NO309815B1 - Derivater av 5-nitrofurfural - Google Patents
Derivater av 5-nitrofurfural Download PDFInfo
- Publication number
- NO309815B1 NO309815B1 NO993313A NO993313A NO309815B1 NO 309815 B1 NO309815 B1 NO 309815B1 NO 993313 A NO993313 A NO 993313A NO 993313 A NO993313 A NO 993313A NO 309815 B1 NO309815 B1 NO 309815B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitrofurfurylidene
- glucopyranose
- deoxy
- amino
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 5-Nitrofurfural Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)O1 SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 34
- -1 NPmR 5 Proteins 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 10
- BRVIAXFAWVYHRO-FFLVSVRWSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-[(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]oxane-2,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1N=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 BRVIAXFAWVYHRO-FFLVSVRWSA-N 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000032823 cell division Effects 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 3
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 61
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 50
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 19
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSXKWKJCZNRMJO-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy-(5-nitrofuran-2-yl)methyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(OC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 HSXKWKJCZNRMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 6
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 5
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N (4ar,7r,8r,8as)-2-phenyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxine-6,7,8-triol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O1)O)O)OC1C1=CC=CC=C1 FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GNYSCNOUXJBUSG-OZRWLHRGSA-N [(3r,4s,5r,6r)-2,3-diacetyloxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O GNYSCNOUXJBUSG-OZRWLHRGSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- CBOJBBMQJBVCMW-NQZVPSPJSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-NQZVPSPJSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCFHQBGMWUEMY-UHFFFAOYSA-N 2-[1,5-bis(5-nitrofuran-2-yl)penta-1,4-dien-3-ylideneamino]guanidine Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)OC=1C=CC(=NN=C(N)N)C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 XQCFHQBGMWUEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100137157 Mus musculus Pou5f1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- XQCFHQBGMWUEMY-ZPUQHVIOSA-N Nitrovin Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)OC=1\C=C\C(=NNC(=N)N)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 XQCFHQBGMWUEMY-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- GNYSCNOUXJBUSG-SCWFEDMQSA-N [(3r,4s,5s,6r)-2,3-diacetyloxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O GNYSCNOUXJBUSG-SCWFEDMQSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical group O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N β-cyclodextrin-benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører derivater av 5-nitrofurfural som er nyttige i kreftbekjempelse, virusbekjempelse, som immunpotensiatorer og/eller midler som kan benyttes til å bekjempe sykdommer som oppstår som følge av forhøyet celledeling og/eller for å bekjempe autoimmune sykdommer. De fleste sammensetningene i henhold til oppfinnelsen er nyskapende i seg selv.
De fleste midler som brukes i behandlingen av kreft i dag har en cytotoksisk virkemåte. Selv om disse midlene har vist gode resultater ved behandling av en del kreftformer som lymfom, leukemi og testikkelkreft, medfører de ofte kraftige og uakseptable bivirkninger som begrenser muligheten til effektiv behandling. Ved forskjellige krefttyper som faste tumorer (karsinom) har kjemoterapi dessuten hittil vist seg å ha begrenset verdi, ettersom de eksisterende cytostatiske medikamentene sjelden forbedrer prognosen for pasienten. Kreftcellenes evne til å utvikle resistens mot cytotoksiske produkter er også en hovedårsak til at disse produktene er så lite virkningsfulle i behandlingen av faste tumorer. Følgelig finnes det et stort behov for nye midler til behandling av kreft som har færre bivirkninger og mer selektiv virkemåte på de ondartede cellene.
Det er kjent, blant annet fra EP-0215395, JP-63264411, JP-8800940, JP-55069510 og EP-0283139 at benzaldehyder og derivater av disse har en selektiv kreftbekjempende virkning. Vi har dessuten tidligere funnet at en del heteroaromatiske aldehydderivater har enda sterkere egenskaper til inaktivering av celler. WO 95/18607 beskriver den kreftbekjempende virkningen til 5-nitrofurfurylidendiacetat. Denne forbindelsen har en sterkere virkning på NHIK 3025-celler enn 3- og 4-nitrobenzyliden-analogene.
Selv om mesteparten av den nåværende kunnskap om hvordan aldehyder reagerer på cellenivå er basert på eksperimenter med benzaldehyd, har vi funnet at mange resultater er gyldige for andre aromatiske og heteroaromatiske aldehyder, inkludert 5-nitrofurfural. Aldehyder reagerer med en rekke O-, S- eller N-nukleofile enheter som hydroksy-grupper, sulfhydryl-grupper og aminogrupper for å danne karbonylkondenseringsprodukter som acetaler, merkaptaler, aminaler osv. Med primæraminer tar reaksjonen imidlertid normalt form av addisjon av Schiff-baser (imin). Det er velkjent at dannelse av Schiff-baser in vivo er involvert i biokjemiske nøkkelprosesser som transaminering, dekarboksylering og andre aminosyremodifiserende reaksjoner påvirket av pyridoksalfosfat, virkningen av aldolase på fruktose-difosfat i glykolysen og kondenseringen av retinal med rhodopsin i synsprosessen. Det er også kjent at karbonylkondenseringsreaksjoner er involvert i signalkommunikasjonen over membranene, for eksempel ved generering av en immunrespons.
Dannelsen av iminer skjer i en totrinns mekanisme. Først tilsettes aminonukleofilen til karbonylgruppen for å danne et karbinolamin- (aminohydrin-)mellomstadium, fulgt av et dehydreringstrinn for å danne dobbeltbindingen C=N. Begge trinnene er reversible, men oppstår lettest ved forskjellige pH-verdier. Som følge av dette skjer reaksjonen etter en karakteristisk klokkeformet kurve i forhold til pH-verdien, der de høyeste reaksjonsverdiene kan finnes ved moderat surhetsgrad.
Det er imidlertid kjent at dannelsen av Schiff-baser skjer lett også ved fysiologiske forhold, og mange karbonylkondenseringsreaksjoner er velkjent in vivo (E. Schauenstein et al., Aldehydes in biological systems. London, Pion Ltd. 1977). Schiff-basen har en tendens til å være reaktiv i seg selv og er utsatt for ytterligere reaksjon som fører til at nukleofile stoffer kommer i tillegg til dobbeltbindingen. Ved visse svovelholdige aminer, særlig aminosyrene cystein og metionin, samt ved glutation, kan Schiff-basen som ble dannet opprinnelig gjennomgå reversibel intern syklisering der sulfhydrylgruppen slutter seg til iminet for å danne tiazolidinkarboksylat (M. Friedman, The chemistry and biochemistry of the sulfhydryl group in amino acids, peptides and proteins, Oxford, Pergamon Press, 1973).
Bevis på reaksjoner mellom karbonylforbindelser og frie aminogrupper av proteiner for å danne reversible Schiff-base-forbindelser ble rapportert av G.E. Means og R.E. Feeney (Chemical Modification of Proteins, side 125-138, San Francisco, Holden-Day, 1971). Aromatiske aldehyder er generelt sett mer reaktive enn mettede alifatiske aldehyder, og Schiff-baser kan bli dannet selv uten at man fjerner vannet som oppstår under reaksjonen (R.W. Layer Chem. Rev. 63 (1963), 489-510). Denne kjensgjerningen er viktig når man vurderer dannelsen av Schiff-baser under fysiologiske forhold. Ved å bruke hemoglobin som kilde til aminogrupper har Zaugg et al. (J. Biol. Chem. 252 (1977), 8542-8548) påvist at aromatiske aldehyder har to til tre ganger høyere reaktivitet enn alifatiske aldehyder ved dannelse av Schiff-baser. En forklaring på den begrensede reaktiviteten til alkanaler kan være det faktum at i vandige løsninger ved nøytral pH-verdi trengs det et svært stort overskudd av fritt aldehyd for å forrykke balansen i retning av dannelse av Schiff-baser (E. Schauenstein et al., Aldehydes in biological systems. London, Pion Ltd. 1977).
Aromatiske og heteroaromatiske aldehyder danner lett Schiff-base-iminer med membran-aminogrupper, og det er målt høye ekvilibriumskonstanter for benzaldehyd i reaksjon med aminer (J.J. Pesek og J.H. Frost, Org. Magnet. Res. 8 (1976), 173-176; J.N. Williams Jr. og R.M. Jacobs, Biochem Biophys Acta. 154, (1968) 323-331). Substitusjonsstoffer i den aromatiske ringen som har den egenskap at de trekker ut elektroner vil føre til at karbonylkarbonet blir mer elektrofilt, og derfor mer tilgjengelig for tilførselsreaksjoner med amino-nukleofiler. De biologiske ringvirkningene av å innføre en nitro-gruppe ble vurdert ved å sammenlikne deuterert og ikke-deuterert 5,6-(3-nitrobenzyliden)-L-askorbat med den usubstituerte analogen zilascorb(<2>H). Det ble påvist at de nitrosubstituerte derivatene gav en langt høyere hemming av proteinsyntesen i NHIK 3025-celler (EP-0493883).
Gjennom radiomerking har vi tidligere vist at benzaldehyd ikke trenger inn i cellen, men fester seg til cellemembranen (Dornish, J.M. og Pettersen, E.O.: Cancer Letters 29
(1985) 235-243). Dette stemmer overens med en tidligere studie som viste at benzaldehyd interagerte med membranproteinene i E. coli (K. Sakaguchi et al., Agric. Biol. Chem. (1979), 43, 1775-1777). Det ble også påvist at både pyridoksal og pyridoksal-5-fosfat beskytter cellene mot det cytotoksiske kreftbekjempende middelet cis-DDP. Cis-DDP virker i kjernen inne i cellen. Mens pyridoksal i prinsippet kan trenge gjennom den lipofile cellemembranen, er dette ikke mulig ved pyridoksal-5-fosfat fordi sistnevnte har en ionisk fosfatgruppe. Pyridoksal-5-fosfat må derfor utøve sin positive virkning fra utenfor cellemembranen. En spektralovergang i absorberingen av pyridoksal-5-fosfat til lavere bølgelengder som ble observert samtidig stemmer overens med at det blir addert Schiff-baser mellom aldehydet og aminogruppene i cellemembranen (J.M. Dornish og E.O. Pettersen, Cancer Lett. 29 (1985), 235-243). Disse resultatene tyder på at aldehyder binder seg til aminer og andre nukleofile enheter på cellemembranen for å danne Schiff-baser og andre kondenseringsprodukter. Det er kjent at stimulering av celledannelse blir påvirket av en rekke hendelser utenfor cellemembranen. På samme måte kan derivatene i denne patentsøknaden virke ved å addere seg til ligander på cellemembranen, som utløser impulser inne i cellen med påvirkning på cellevekstparametre som proteinsyntese og mitose, og på hvordan tumor-suppressorgener og immunresponser kommer til uttrykk. Ettersom kondenseringsreaksjonene er reversible, kan virkninger på cellen moduleres som et resultat av en forrykkelse av ekvilibrium som involverer ligerende enheter. Tilstedeværelsen av dynamiske likevektstilstander på et kjemisk nivå stemmer overens med den reversible virkemåten som er registrert med aldehyddeirvatene.
Oppfinnerne har gjennomført omfattende studier in vitro av hemming av proteinsyntesen gjennom aromatiske eller heteroaromatiske aldehydderivater. Ved faste tumorer kan den reduserte proteinsyntesen resultere i at det oppstår mangel på vitale proteiner, noe som fører til celledød. I normale celler er det en potensiell kapasitet for proteinsyntese som er høyere enn i de fleste kreftceller i faste tumorer. Dette vises ved å sammenlikne cellesyklusens varighet i normale stamceller, som ofte er under 10 timer, med de fleste kreftceller i faste tumorer der varigheten typisk er 30-150 timer (jfr. Gustavo og Pileri i The Cell Cvcle and Cancer, Ed.: Baserga, Marcel Dekker Inc., New York 1971, side 99). Ettersom celler gjennomsnittlig dobler proteininnholdet i løpet av en cellesyklus, betyr dette at oppsamlingen av protein er høyere i vekststimulerte normale celler enn i de fleste typer kreftceller.
I tillegg til denne forskjellen mellom normale celler og kreftceller finnes det en annen forskjell av tilsvarende betydning: mens normale celler reagerer på vekstregulerende stimuli, har kreftceller redusert eller ingen slik respons. Dette betyr at mens normale celler ved normale vekstforhold kan ha et reservepotensial for vekst, har kreftceller liten eller ingen slik reserve. Hvis en hemming av proteinsyntesen skjer kontinuerlig over lengre tid på både normale celler og kreftceller, kan de to celletypene reagere forskjellig: normalt vev kan utnytte en del av sitt reservepotensial for vekst og dermed opprettholde normal celleproduksjon, mens kreftvev har liten eller ingen slik reserve. Samtidig er hastigheten som protein akkumuleres med temmelig lav i de fleste kreftceller (dvs. proteinsyntesen er bare litt høyere enn proteinnedbrytingen). En hemming av proteinsyntesen kan derfor skape en ubalanse i tumoren når det gjelder oppsamling av proteiner, noe som fører til en negativ balanse for visse proteiner. Ved kontinuerlig behandling over flere dager vil dette føre til at cellen blir inaktivert og det oppstår nekrose i tumorvevet, mens normalt vev ikke blir skadet.
Inntil nå omfatter de mest testede forbindelsene som fremkaller reversibel hemming av proteinsyntesen og viser kreftbekjempende aktivitet zilascorb(<2>H) (EP-0283139 samt Pettersen et al., Anticancer Res., vol. 11, side 1077-1082, 1991) og 4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose (M. Kochi et al., Cancer Treat. Rep., vol. 69, nr. 5, side 533-537, 1985 og T. Tatsumura et al., Br. J. Cancer, vol. 62, side 436-439,1990). Forbindelsen 5-nitrofurfurylidendiacetat har også vist kraftig kreftbekjempende aktivitet in vitro. Eksempelvis var hastigheten på proteinsyntesen i en kultur av NHIK 3025 cervikal-karsinomceller ved 1 times eksponering med en konsentrasjon av middelet på 0,1 mM ca. 35 % i forhold til kontrollsubstansen (WO 95/18607). Imidlertid har man med en konsentrasjon på bare omkring 25 uM av 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose, forbindelse 2 i henhold til oppfinnelsen, oppnådd en relativ hastighet på proteinsyntesen på 35 % i forhold til kontrollverdien med denne modellen (se fig. 5A). Det er også påvist forbløffende kraftig virkning ved å måle den overlevende mengden av NHIK 3025-celler etter 20 timers eksponering overfor forbindelse 2 (se fig. 2). Ved en konsentrasjon av medikamentet på 50 (xM blir den overlevende mengden redusert med 4 dekader. Forbindelse 2 viser dermed en kraftigere virkning enn man har målt med noen annen reversibel hemmer for proteinsyntese med denne modellen. Figur 5A viser at forbindelse 2 og 3 er mer effektive som nemmere for proteinsyntesen enn den tidligere kjente forbindelsen, 5-nitrofurfurylidendiacetat, med en faktor på omkring én størrelsesorden for lave medikamentdoser.
Det har lenge vært kjent at enkelte derivater av nitrofuryl og nitroimidazol har sterke antiseptiske egenskaper. Blant de mange 5-nitrofurfuryl-derivatene som er fremstilt har semikarbazon fått bred anvendelse som terapeutisk middel til topisk bruk (US 2 416 234 og US 2 927 110). En beslektet forbindelse med tilsvarende terapeutisk bruk er oksasolidinon-derivatet (US 2 759 931 og US 2 927 110). N-(5-nitrofurfuryliden)-l-aminohydantoin er et kjemoterapeutisk middel som fortsatt er i bruk for å behandle urinveisinfeksjoner (US 2 610 181, US 2 779 786, US 2 898 335 og US 2 927 110). I DE 1 792 459 er hydantoinringen derivatisert ytterligere med en metylmorfolin-bestanddel. Videre er bis(5-nitrofurfuryliden)aceton-guanylhydrazon (Nitrovin) i omfattende bruk som tilsetningsstoff til for. Forbindelsen 5-nitrofurfuryliden-D-glukosamin og dens hemmende virkning på bakterier såvel som på patogene sopper er beskrevet i US 3 122 535. Selv om den kjemiske strukturen er tvetydig uten spesifikk anomerisk stereokjemi, er dette sannsynligvis en forløper til forbindelse 2 i denne patentsøknaden. Alle de andre forbindelsene som beskrives (1 og 3-7 i tabellen) er så langt vi vet nyskapende i seg selv.
Ingen av disse sammensetningene som er beskrevet tidligere er kjent for å ha kreftbekjempende egenskaper, og de er heller ikke kjent for å ha immunstimulerende egenskaper. De er imidlertid velkjente som antibakterielle, soppdrepende eller antiprotozoiske midler. Virkemåten som bakteriostatiske midler er avhengig av hemmingen av vitale enzymsystemer i bakteriene, en mekanisme som er fullstendig forskjellig fra den indirekte virkemåten gjennom stimulering av vertens immunsystem som er beskrevet ved forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Vi har nå overraskende funnet at produktene i henhold til oppfinnelsen har forbausende større virkning (med omkring én størrelsesorden) når det gjelder hemming av proteinsyntesen og celleoverlevelse enn det har vært kjent tidligere (se eksempel 1 og 2). Vi har også funnet at reverserbarheten av virkningen til disse forbindelsene ikke er tydelig, som ved produktene som har vært beskrevet tidligere. Dette kan bety at bindingen av disse aldehydene til celleoverflaten er sterkere enn bindingen til de tidligere kjente stoffene, og følgelig kan gi en mer effektiv terapeutisk behandling ved forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Det er kjent fra britisk patentsøknad 9026080.3 at benzaldehydforbindelser, tidligere kjent som kreftbekjempende midler, kan brukes til å bekjempe sykdommer som skyldes abnormt høy celledeling.
Dermatologiske abnormiteter som psoriasis kjennetegnes ofte av hyppig utskifting av epidermis. Mens normal hud produserer ca. 1250 nye celler/dag/cm av hud bestående av omkring 27.000 celler, produserer psoriatisk hud 35.000 nye celler/dag/cm fra 52.000 celler. Cellene som er involvert i disse lidelsene er imidlertid "normale" celler som reproduseres raskt og gjentatt gjennom celledeling. Mens fornyelsen av en normal hudcelle tar omkring 311 timer, går denne prosessen langt raskere og tar omkring 10-36 timer ved psoriatisk hud.
I dag behandles psoriasis, betennelsestilstander, reumatiske lidelser og andre autoimmune sykdommer med kortikosteroider, NS AID-midler og i alvorlige tilfeller med immunsuppressive midler som cytostatika og cyklosporiner. Alle disse medikamentene kan gi alvorlige bivirkninger. Det finnes derfor et stort behov for effektive produkter som gir færre bivirkninger.
Det er kjent at aromatiske og heteroaromatiske aldehyder og visse acetal-derivater av disse har en hemmende virkning på veksten av celler hos mennesker, og at denne hemmende virkningen i sin natur er reversibel. Hemmingen av veksten som fremkalles av disse forbindelsene skyldes primært en reduksjon av cellenes proteinsyntese (Pettersen et al., Eur. J. Clin. Oncol., vol. 19, side 935-940,1983 og Cancer Res., vol. 45, side 2085-2091,1985). Hemmingen av proteinsyntesen er bare effektiv så lenge disse midlene er til stede i mikromiljøet i cellene.
Dette fører til den virkning at de normale cellene blir værende igjen uskadd etter behandling med de ovennevnte forbindelsene. Forholdet mellom virkninger og bivirkninger (den terapeutiske indeksen) for denne klassen av produkter kan være avhengig av graden av slik reversibilitet, og for å optimalisere de terapeutiske fordelene ved produktene må man ta hensyn til disse egenskapene.
Cellenes evne til å overføre signaler via mekanismer som er avhengige av cellekontakt (adhesjon) har vært studert i mange år. Disse mekanismene er særlig viktige for reaktiviteten til sirkulerende celler som lymfocytter, makrofager osv. og også eksempelvis for metastatiske celler for å forankres i vev og opprette nye tumorer. Muligheten til å endre adhesjonskarakteristikken til celler som registrerer immunrespons eller inflammatorisk respons kan være av stor terapeutisk verdi i behandlingen av mange lidelser som reumatoid artritt, psoriasis, psoriatisk artritt, lupus erythematosus, akne, Bekhterevs artritt, progressiv systemisk sklerose (PSS), seboré og andre autoimmune sykdommer som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom osv.
Immunsystemet er omhyggelig utformet for å identifisere og eliminere eventuelt materiale som gjenkjennes som fremmed, enten det stammer fra en bakterie-, virus- eller protozoainfeksjon eller abnorme celler som kreftceller. For å kunne gi en spesifikk respons på det enorme biotiske variasjonsområdet som inntrengerne representerer, må immunsystemet være svært diversifisert. Overstimulering av dette finstemte systemet kan imidlertid føre til forskjellige allergiske og inflammatoriske reaksjoner og føre til autoimmune sykdommer. Avstøting av gunstige transplantater er også et problem som er vanskelig å løse. Det er derfor en stor terapeutisk utfordring å modulere immunsystemet ved å regulere en bestemt respons enten oppover eller nedover.
I en immunologisk gjenkjennelsesprosess blir et fragment av et fremmedprotein stengt inne i sporet på klasse II MHC-proteinet på overflaten til en antigenpresenterende celle
(APC). Festet til dette MHC-antistoff-komplekset er også reseptoren til en T-hjelpercelle. For å aktivere en T-hjelpercelle må det gis minst to signaler. Det første signalet kommer fra antigenet selv via klasse II MHC-komplekset og blir forsterket av CD4-koreseptorer. Det andre signalet kan gis av et spesielt signalmolekyl bundet i plasmamembranen på overflaten av APCen. Et tilsvarende koreseptor-protein befinner seg på overflaten av T-
hjelpercellen. Begge signalene er nødvendige for at T-cellene skal bli aktivert. Når de er aktivert, vil de stimulere sin egen spredning ved å skille ut interleukin-vekstfaktorer og syntetisere tilsvarende reseptorer på celleoverflatene. Bindingen av interleukiner på disse reseptorene stimulerer så direkte T-cellene til å spre seg. 1 1980-årene ble det oppdaget at et syklodekstrinbenzaldehyd-inklusjonskompleks kunne stimulere immunsystemet ved å forsterke de lymfokinaktiverte drepecellene i en modell hos mus (Y. Kuroki et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 117 (1991), 109-114). Studier foretatt in vitro har senere vist hvilke kjemiske reaksjoner på interaksjonsstedet mellom APC-donoren og T-celler som er ansvarlige for det andre, samstimulerende signalet, og at disse tar form av karbonyl-aminokondenseringer (danning av Schiff-baser). Videre kan disse interaksjonene kopieres gjennom syntetiske kjemiske enheter. Disse funnene åpner for nye terapeutiske muligheter for kunstig potensiering av immunsystemet. WO 94/07479 beskriver bruken av visse aldehyder og ketoner som danner Schiff-baser og hydrazoner med aminogrupper på overflaten av T-cellene. EP 0609606 Al beskriver som foretrukket immunstimulerende stoff 4-(2-formyl-3-hydroksyfenoksymetyl)benzosyre (Tucaresol), en forbindelse som opprinnelig ble utviklet for å kurere sigdcelleanemi. Dette stoffet administreres peroralt og er systemisk biotilgjengelig.
Det er velkjent at glykoproteiner bundet til cellens plasmamembran har evnen til å forbinde seg med sukkermolekyler oppløst i ekstracellulærvæsken. Mottakelighet for slike reseptorer vil bidra til å trekke til seg og forankre sukker/aldehydderivater til celleoverflaten. Reaktivt aldehyd blir frigjort gjennom hydrolyse og blir tilgjengelig for dannelse av Schiff-baser in situ med aminogrupper som stikker frem fra celleoverflaten. I den foreliggende patentsøknaden er 5-nitrofurfural derivatisert med biologisk akseptable karbohydrater som glukose, glukosamin, galaktosamin og andre sukkerarter, deoksysukkerarter og aminosukkerarter, gjennom enten en acetal- eller en imin-binding. Sukker-bestanddelen vil også bidra til å forbedre stabiliteten og øke aldehydfunksjonens biotilgjengelighet for målcellene.
Den immunstimulerende virkningen til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også utnyttes i behandlingen av visse virussykdommer kombinert med annen antivirus-terapi som antivirus-medikamenter eller vaksiner. Mange virustyper inkorporeres med cellekjernen etter første gangs infeksjon og er inaktive over lang tid. Onkogene virus som hepatitt B og C, visse retrovirus og visse papilloma-virus kan føre til utvikling av kreft. I latensperioden for disse er det svært vanskelig å kurere virusinfeksjonen. Slike virus kan ofte bli utløst av immunresponser og forårsake viremi, og gjøre det mulig å bli kvitt
virusinfeksjonen i dette stadiet. Aldehydderivatenes evne til å utløse immunresponsen
kan utnyttes i forbindelse med antivirus-medikamenter eller vaksiner for å utvikle en behandling for disse sykdommene.
Det er et hovedformål med oppfinnelsen å frembringe nye forbindelser for profylakse og/eller behandling av kreft og lidelser knyttet til immunsystemet.
Et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe nye forbindelser som er i stand til å potensiere immunresponser som gir mulighet for å bekjempe infeksjonssykdommer forårsaket av virus, bakterier, sopp og andre mikroorganismer.
Et tredje formål med oppfinnelsen er å frembringe forbindelser for profylakse og/eller behandling av kreft og lidelser knyttet til immunsystemet som ikke gir toksiske bivirkninger.
Et fjerde formål med oppfinnelsen er å frembringe forbindelser for effektiv og gunstig profylakse og/eller behandling av kreft i vev og celler som har reseptorer med tiltrekning overfor tilsvarende sukker-bestanddeler.
Et femte formål med oppfinnelsen er å frembringe forbindelser for behandling av lidelser knyttet til immunsystemet, som psoriasis, mageinflammasjoner, artritt, SLE, PSS osv.
Disse og andre formål med oppfinnelsen blir oppnådd i henhold til de vedlagte patentkravene.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har den generelle formelen (I):
der R! og R2 er H eller D, eller er knyttet sammen for å danne en acetalring med 6 bestanddeler og som omfatter understrukturen (II):
der L er H eller D.
X er valgt blant atomene eller atomgruppene som omfatter H, D, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, NHC(0)R4 eller NC(0)R4R5 der R4 og R5 er alkyl med 1-6 karbonatomer eller sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, og kan være identiske eller forskjellige. X kan alternativt omfatte understrukturen (III):
der L er H eller D;
Ri, R2 og X er interrelatert på en slik måte at hvis Rj og R2 er H eller D, er X da (III). Hvis Ri og R2 er knyttet sammen for å danne understrukturen (II), er X enten H, D, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, NHC(0)R4 eller NC(0)R4R5 der R4 og R5 er definert som ovenfor.
R3 er H, D, alkyl med 1-20 karbonatomer, sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fluoralkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
Det fremgår at enhver stereoisomer i henhold til formelen er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Med unntak av forbindelse 2 er alle forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse nyskapende i seg selv.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen er nærmere beskrevet i det nedenstående gjennom en tabell samt eksempler som viser fremstillingen og biologiske eksempler, samt de vedlagte figurene.
Fremstilling
I henhold til den foreliggende patentsøknaden blir forskjellige sukkerarter, deoksysukkerarter og aminosukkerarter kondensert med 5-nitrofurfural for å danne sukkeracetal- eller sukkerimin-derivater.
Det er velkjent at aldehyder gjennomgår syrefasiliterte kondenseringsreaksjoner med karbohydrater for å danne sukkeracetaler. I stedet for selve aldehydet benyttes oftest et lavere dialkylacetal av aldehydet, og reaksjonen sluttføres ved å fordampe de lavere alkoholene som dannes samtidig under redusert trykk. Ettersom nitrogruppen har en svært deaktiverende virkning på formylgruppen, skjer imidlertid dannelsen av sukkeracetaler med 5-nitrofurfural svært langsomt. Høyere temperaturer og lengre reaksjonstider fører lett til isomerisering og nedbryting av produktet, noe som resulterer i svært komplekse reaksjonsblandinger. Det er derfor mer fordelaktig å benytte beskyttelsesstrategier. 4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose var allerede tilgjengelig hos oss og kan velges som et egnet startmateriale. Ved å acetylere de gjenværende hydroksygruppene og fjerne benzylidengruppen fikk man et høyt utbytte av 1,2,3-tri-O-beskyttet sukker. Acetaliseringen av dette viktige mellomstadiet med 5-nitrofurfural kan nå gjennomføres under mer forserte reaksjonsforhold uten ødeleggende sidereaksjoner. Det nye 5-nitrofurfuryliden-sukkeracetalet (forbindelse 1) ble til slutt frembrakt etter basekatalysert fjerning av de acetylbeskyttende gruppene.
Aminogruppen er tilstrekkelig reaktiv til å tillate at iminkondenseringsreaksjoner finner sted direkte, selv med deaktiverte aldehyder. Forbindelse 2 ble syntetisert i ett trinn ved å regulere pH-verdien i en metanolsk suspensjon av glukosaminhydroklorid og tilsette 5-nitrofurfural.
Forbindelsene i henhold til formel (I) der L er deuterium kan fremstilles som beskrevet ovenfor, dog slik at man begynner med 5-nitrofurfural som er deuterert i formylposisjonen. Fremstillingen av det deutererte aldehydet kan foretas i henhold til ett av eksemplene som er gitt i EP 0 552 880 Al, der C/mpø/img-strategien er den foretrukne metoden. Aldehydet er beskyttet ettersom dets 1,3-ditioacetal, BuLi, tilsettes for å generere litiumsaltet som deretter bråkjøles med D20 og den beskyttende gruppen fjernes. I de påfølgende trinnene benyttes 5-nitrofurfural-di dannet på denne måten som startmateriale analogt med det tilsvarende ikke-deutererte stoffet. Acetaliseringsreaksjonene kan utføres i et dipolært, aprotisk løsemiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, dimetoksyetan eller tilsvarende. For å kunne fjerne vann på en egnet måte foretrekkes imidlertid et azeotropdannende løsemiddel som kloroform, diklormetan eller etylacetat. Katalysatoren kan være en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, en organisk syre, f.eks. para-toluensulfonsyre, et surt ionevekslerresin, f.eks. Amberlyst 15, en Lewis-syre-mineralleire, f.eks. Montmorillonite K-10 eller en resinstøttet supersyre, f.eks. Nafion NR 50.
Reaksjonsforholdene justeres for å gjenspeile karakteristikkene til hver enkelt forbindelse som beskrevet i de nedenstående eksemplene.
Identifikasjon av produktene ble gjennomført ved å benytte 1 H og <13>C NMR-metoder ved protonfrekvenser på 300 eller 400 MHz.
De følgende eksemplene tjener til å illustrere hvordan forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles.
Forbindelse 1: 4, 6- 0-( 5- nitrofurfurvliden)- D- glukopvranose
l,2,3-tri-0-acetyl-4,6-0-benzyliden-D-glukopyranose
4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose (25,0 g, 0,093 mol) ble oppløst i en blanding av eddikanhydrid (370 ml) og pyridin (750 ml) og fikk stå ved 20 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og restmaterialet fortynnet gjentatte ganger med toluen og fordampet. Råproduktet ble rekrystallisert fra heptan/etylacetat. Utbyttet var 32,2 g, 87 % av det teoretiske utbyttet. Identiteten ble bekreftet ved <!>H NMR-spektroskopi.
1,2,3-tir-O-acetyl-D-glukopyranose
l,2,3-tri-0-acetyl-4,6-0-benzyliden-D-glukopyranose (20,4 g, 0,0517 mol) ble oppløst i etylacetat (250 ml) under N2. 10 % Pd på aktivt karbon (1,2 g) ble tilsatt og H2 boblet gjennom ved 1 bar, 20 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet. Råproduktet ble gjentatte ganger fortynnet/fordampet med CHC13 og CH2C12 for å fjerne spor av etylacetat. NMR-analyse indikerte at debenzyleringen var kvantitativ og at forholdet mellom a og P var 1:3. Identiteten ble bekreftet med 'H NMR-spektroskopi.
l,2,3-tri-0-acetyl-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose
1,2,3-tri-O-acetyl-D-glukopyranose (maks. 0,0517 mol) og 5-nitrofurfural (7,3 g, 0,052 mol) ble oppløst i CH2C12 (250 ml) sammen med en katalytisk mengde para-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble kokt i 20 timer og refluksen (80 ml) tappet ut via en molekylsil på 4 Å. En liten mengde trietylamin og silica-gel (90 g, 200-500 \ im) ble tilsatt og løsemiddelet fjernet ved fordamping. Produktet ble kromatografert på silica-gel (1100 ml, 20-45 pim) og eluert med heptan/etylacetat (60/40). Fraksjoner på 250 ml ble samlet og analysert (TLC). Produktet ble funnet i fraksjonene 11-23, som ble kombinert og fordampet. Restmaterialet dannet krystaller og ble vakuumtørret. Utbyttet ble 6,78 g, 31 % av det teoretiske utbyttet. Identiteten ble bekreftet ved <l>H NMR-spektroskopi.
4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose
Til en løsning av l,2,3-tri-0-acetyl-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose (6,78 g, 0,0158 mol) i metanol (400 ml) ble det tilsatt NaOCH3 (0,13 g, 0,0024 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20 °C i 2 timer (TLC indikerte at reaksjonen var bortimot fullført i løpet av 20 minutter) og deretter oppbevart ved 5 °C i 20 timer. Det skjedde en mindre utfelling. Volumet ble redusert til 50 ml ved fordamping og reaksjonsblandingen kjølt ned til 5 °C. Utfellingsproduktet som dermed ble dannet ble filtrert, vasket med kald metanol og tørket in vacuo. Filtratvolumet ble redusert til 15 ml og nok et utfellingsprodukt isolert. Resultatet av de to utfellingsmomentene ble kombinert for å gi 3,96 g av produktet, 83 % av det teoretiske utbyttet.
GC av TMS-derivatene viste et isomerforhold på 2:1, mens NMR-dataene lå nærmere et forhold på 1:1 som indikerte at en isomerisering hadde funnet sted i DMSO-d6-løsningen. I et separat parti var de tilsvarende tallene 4:1 (GC) og 1,7:1 (NMR).
'h og <13>C NMR (400 MHz; DMSO-d6), 8 i forhold til TMS: 7,67 (d, 1H, 02N-CH=Ctf-CH=) 6,89 (dd, 1H, 02N-CH=CH-C#=), 6,85 (d, 0,5H, OH-\ II), 6,58 (d, 0,5H, OH-\ I), 5,79 (s+s, 1H, acetal-tf I+II), 5,29, 5,21, 5,17 og 4,85 (m+d+d+d, 0,5H+0,5H+0,5H+0,5H, 0#-2+Otf-3), 4,95 (t, 0,5H, H- l I), 4,43 (t, 0,5H, H- l II), 4,19-4,06 (m, 1H, H- 6' I+II), 3,83-3,74 (m, 0,5H, H- 5 I), 3,71-3,56 (m, 1,5H, H- 6" I+II og H- 3 I), 3,42-3,29 (m, 5H, H- A I+II, H- 5 II og H20), 3,27-3,21 og 3,03-2,95 (m+m, 0,5H+0,5H, H- 2 I+II); 153,34 og 152,11 (furfuryl =CH-0-CH=), 114,02 og 112,80 (furfuryl =CH-CH=), 98,45, 94,81, 94,70 og 94,07 (acetal C I+II og sukker C-l I+II),
82,47 og 81,68 (sukker C-4 I+II), 76,62 og 73,47 (sukker C-2 I+II), 73,68 og 70,27 (sukker C-3 I+II), 69,18 og 68,82 (sukker C-6 I+II) og 66,16 og 62,46 (sukker C-5 I+II).
Forbindelse 2: 2- deoksv- 2-[( 5- nitrofurfurvliden) arninol- D- glukopvranose
Til en omrørt suspensjon av glukosaminhydroklorid (2,70 g, 12,5 mmol) i metanol
(24 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (2,24 ml, 15,0 mmol) og en løsning ble raskt dannet. 5-nitrofurfural (3,53 g, 25,0 mmol) ble deretter tilsatt porsjons vis og reaksjonsblandingen mørknet raskt til en dyp brun farge etter som aldehydet ble oppløst. Etter omrøring i ca. 20 minutter ved romtemperatur kunne man se at det dannet seg et lyst brunt utfall, og reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring over natten under nitrogen. Blandingen ble deretter filtrert ved hjelp av vannpumpevakuum og vasket med etanol til filtratet var fargeløst (ca. 50 ml) for å gi et beigefarget fast stoff som ble tørket under en strøm av nitrogen (1,95 g, 52 %).
'H NMR 8H (300 MHz; DMSO-d6) 2,88 (t) og 3,10-3,85 (m) (a- og (3- H-2, H-3, H-4, H-5, H-6), 4,46 (t), 4,58 (t), 4,78 (t), 4,86 (d) og 4,95-5,05 (m) (a- og P- H-l, OH-3, OH-4, OH-6), 6,43 (d, a-OH-1), 6,71 (d, p-OH-1), 7,28 (1H, m ArH) og 7,78 (1H, m ArH), 8,16 (s, p-CH=N) og 8,27 (s, a-CH=N).
Forbindelse 3: 2- deoksv- 2-[( 5- nitrofurfurvliden) aminol- B- D- galaktopvranose
Til en omrørt suspensjon av galaktosaminhydroklorid (2,74 g, 12,7 mmol) i metanol
(25 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (2,28 ml, 15,3 mmol) og en løsning ble raskt dannet. 5-nitrofurfural (3,59 g, 25,4 mmol) ble deretter tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen mørknet raskt til en dyp brun farge etter som aldehydet ble oppløst. Etter ca. 1,5 time kunne man se at det dannet seg et visst utfall, og dette tyknet i løpet av den neste halvtimen. Reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring over natten under en atmosfære av nitrogen. Den ble deretter filtrert og det brune restmaterialet vasket med etanol (20 ml) og deretter, mens sugingen fortsatte, tørket under en strøm av nitrogen i 20 minutter for å gi et kremfarget pulver som inneholdt bare P-isomeren (2,45 g, 64 %).
<!>H NMR 5H (300 MHz; DMSO-d6) 3,18 (1H, t, H-3), 3,44-3,72 (5H, m, H-2, H-4, H-5 og H-6), 4,57 (1H, d, enten OH-3 eller OH-4) og 4,60-4,75 (3H, m, H-l, OH-6 og enten OH-3 eller OH-4), 6,63 (1H, d, OH-1), 7,28 (1H, d, ArH), 7,78 (1H, d, ArH) og 8,15 (1H, s, CH=N);13C NMR 6C (75 MHz; DMSO-d6) 60,7 (C-6), 67,0, 71,2, 75,2 og
75,3 (C-2, C-3, C-4, C-5), 95,7 (C-l), 114,0 og 116,4 (arom. CH), 150,4 (CH=N), 151,9 og 152,3 (C-N02 og C-C=N).
Forbindelse 4: 4, 6- Q-(" 5- nitrofurfuryliden)- D- galaktopvranose
4,6-O-benzyliden-D-galaktopyranose (0,093 mmol) oppløses i en blanding av eddikanhydrid og pyridin, og las stå ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen fordampes, og restmaterialet fortynnes gjentatte ganger med toluen og fordampes. Råproduktet rekrystalliseres og strukturen til 1,2,3-tri-O-acetyl-D-galaktopyranose som dermed dannes bekreftes med NMR-analyse. Dette mellomstadiet (0,0517 mol) oppløses i etylacetat under N2. Et støkiometrisk overskudd på 10 % Pd på aktivt karbon tilsettes, og H2 bobles gjennom ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen filtreres og fordampes. Råproduktet fortynnes og fordampes gjentatte ganger med CHC13 og CH2C12 for å fjerne spor av etylacetat. Strukturen av l,2,3-tri-0-acetyl-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose som dermed dannes bekreftes med NMR-analyse. Det 4,6-O-debeskyttede tri-O-acetylsukkeret (maks. 0,0517 mol) og 5-nitrofurfural (0,052 mol) oppløses i CH2C12 sammen med en katalytisk mengde av para-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen kokes over natten og refluksen tappes ut via en molekylsil på 4 Å. En liten mengde trietylamin og silica-gel tilsettes og
løsemiddelet fjernes ved fordamping. Produktet kromatograferes på silica-gel og elueres med heptan/etylacetat. Fraksjoner blir samlet og analysert (TLC), og produktfraksjonene slått sammen og fordampet. Strukturen av l,2,3-tri-0-acetyl-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose bekreftes med NMR-analyse.
Til en løsning av dette i metanol tilsettes NaOCH3 (0,0024 mol) og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur til den er ferdig (overvåkes med TLC). Sluttproduktet som dermed dannes isoleres med egnede metoder og tørkes in vacuo. Strukturen av 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose bekreftes med NMR-analyse.
Forbindelse 5: 4, 6- 0-( 5- nitrofurfurvliden)- D- mannopvranose
Dette produktet syntetiseres som beskrevet ovenfor, bortsett fra at galaktose erstattes av mannose.
Forbindelse 6: 2- deoksv- 4, 6- 0-( 5- nitrofurfuryliden)- D- glukopvranose
Dette produktet syntetiseres som beskrevet ovenfor, med utgangspunkt i 2-deoksyglukose.
Forbindelse 7: 2- acetamido- 2- deoksv- 4, 6- 0-( 5- nitrofurfuryliden)- D- glukopvranose
Dette produktet syntetiseres som beskrevet ovenfor, med utgangspunkt i glukosaminhydroklorid.
Forbindelse 8: 4, 6- 0-( 5- nitrofurfurvliden- d1)- D- glukopvranose
5-nitrofurfural, 1,3-propanetidiol (1 ekv.), para-toluensulfonsyre (kat. mengder) og toluen (2 ml per mmol aldehyd) blandes og kokes under refluks inntil reaksjonen er ferdig (ca. 201). Heksan og en mindre mengde diisopropyleter tilsettes og løsningen kjøles for å utfelle produktet. Krystaller av 5-nitrofurfural-l,3-propanditioacetal filtreres av og tørkes. Identiteten bekreftes med NMR-spektroskopi.
5-nitrofurfural-1,3-propanditioacetal oppløses i tørt tetrahydrofuran (ca. 6 ml per mmol) under argon i en tørr trehalset rundbunnet flaske utstyrt med et septum. Løsningen kjøles med aceton/tørris og 1,6 M butyllitium i heksan (1,5 ekv.) tilsettes langsomt fra en sprøyte mens reaksjonsblandingen holdes under -50 °C. Når reaksjonen er ferdig (ca. 41) tilsettes D20 (1 ml per mmol tioacetal) og reaksjonsblandingen omrøres og tillates å nå romtemperatur. Et utfall av 5-nitrofurfural-l,3-propanditioacetal-d! filtreres av og oppløses i diklormetan. Løsningen vaskes med fortynnet saltsyre og vann, og tørkes deretter. Dette råproduktet kan eventuelt rekrystalliseres fra et passende løsemiddel. Identiteten og deuteriuminnholdet bestemmes med NMR-spektroskopi.
5-nitrofurfural-1,3-propanditioacetal-d!, HgCl2 (2,2 ekv.) og HgO (1,1 ekv.) oppløses i en 9:1-blanding av acetonitril og vann og kokes ved refluks i ca. 2 timer. Etter kjøling filtreres uløselige kvikksølvsalter bort og filtratet vaskes med en 5 % løsning av ammoniumacetat. 5-nitrofurfural-di dannes ved utfelling, filtreres bort og rekrystalliseres fra et egnet løsemiddel. Identiteten bekreftes med NMR-spektroskopi.
1,2,3-tri-O-acetyl-D-glukopyranose prepareres som beskrevet ved fremstilling av forbindelse 1.
fl
l,2,3-tri-0-acetyl-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose fremstilles ved å kondensere 1,2,3-tri-O-acetyl-D-glukopyranose med 5-nitrofurfural-di og tittelforbindelsen til slutt fremstilt ved å fjerne de acetylbeskyttende gruppene i henhold til prosedyren som er beskrevet i eksempel 1.
Forbindelse 9: 2- deoksv- 2- r( 5- nitrofurfurvliden- dj) aminol- D- glukopvranose
5-nitrofurfural-d! fremstilles som beskrevet ovenfor og kondenseres med glukosaminhydroklorid i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2.
Forbindelse 10: 4, 6- 0-( 5- nitrofurfuryliden)- L- glukopvranose
4,6-O-benzyliden-L-glukopyranose
L-glukose (5,14 g, 28,6 mmol) ble oppvarmet i DMF (20 ml) til 95 °C inntil det ble dannet en klar løsning. Reaksjonsflasken ble deretter overført til et vannbad ved 65 °C og p-toluensulfonsyre (33 mg, 0,17 mmol) ble tilsatt. Benzylidendimetylacetal (4,7 ml, 31 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis med sprøyte i løpet av 20 minutter til den omrørte glukoseløsningen under et regulert vannpumpevakuum på 80 mbar. DMF ble deretter fordampet under vakuum (2 mbar) ved 65 °C for å gi en svært blek gul olje som ble tilsatt natriumbikarbonat (345 mg), fulgt av omrøring i 5 minutter. Varmt vann (67 °C, 15 ml) ble tilsatt under omrøring (magnetrører) til oljen ved 65 °C og flasken ristet i varmtvannsbad til oljen så ut til å ha blitt oppløst. Reaksjonsflasken ble deretter plassert under en strøm av kaldt vann i ca. 5 minutter. Etter kun ett eller to minutter dannet det seg en amorf masse. Den vandige blandingen ble plassert i et isvannbad og latt stående i 40 minutter. Et hvitt utfall dannet seg i løpet av denne tiden og ble isolert ved vakuumfiltrering (dekantert fra det amorfe materialet), vasket med kaldt springvann (25 ml) fulgt av kaldt iso-propanol (5 °C, 2 x 5 ml) og tørket under en strøm av nitrogen for å gi 1,85 g av et tørt hvitt pulver. Dette produktet ble silylert og analysert ved gasskromatografi og viste seg å være det ønskede produktet med en renhet på 99 %.
'H NMR, 8 (DMSO-d6) i forhold til TMS: 7,55-7,25 (m, 5H, Ar-H), 6,85 (s, 0,48 H, OH-1-6), 6,55 (s, 0,33H, OH-l-a), 5,25 (d, 0,48 H, OH-3-6), 5,20 (d, 0,49 H, OH-2-6), 5,10 (d, 0,35 H, OH-3-a), 4,98 (d, 0,35 H, H-l-a), 4,82 (d, 0,34 H, OH-2-a), 4,48 (d, 0,51 H, H-l-8), 4,20-4,05 (m+m, 0,53 H +0,42 H, H-6' a+G), 3,85-3,73 (m, 0,44 H, H-5-a), 3,72-3,57 (m, 1,27 H, H-6"-a+B og H-3-a), 3,45-3,20 (m, 7,8 H, H-3-13, H-4-a+B, H-5-6 og H-2-a) og 3,10-2,98 (m, 0,56 H, H-2-B)
Med utgangspunkt i 4,6-O-benzyliden-L-glukopyranose ble tittelforbindelsen fremstilt som beskrevet ved den analoge fremgangsmåten som førte frem til forbindelse 1.
Beskrivelse av figurene
Figur 1: Celleoverlevelse som målt etter kolonidannende evne for cervikal-karsinomceller fra mennesker, NHIK 3025, etter behandling i 4 eller 20 timer med forbindelse 1. Cellene ble behandlet i åpne Petri-skåler av plast inkubert i C02-inkubatorer ved 37 °C. Overlevelsesverdiene som er plottet står for middelverdier fra fem skåler som ble behandlet på samme måte samtidig. Standard avvik er vist med vertikale streker i alle tilfeller der de ligger utenfor symbolene. På bakgrunn av dataene er celleoverlevelsen nede i 20 % etter 4 timers behandling med 1 mM av forbindelse 1. Til sammenlikning får man den samme overlevelsen på 20 % med bare 0,3 mM av forbindelse 1 når behandlingstiden forlenges til 20 timer. På bakgrunn av medikamentdosene er effekten dermed omkring 3 ganger større når behandlingen forlenges fra 4 timer til 20 timer. Figur 2: Celleoverlevelse som målt etter kolonidannende evne for cervikal-karsinomceller fra mennesker, NHIK 3025, etter behandling i 20 timer med forbindelse 2 eller 3. Teknikken og statistikkene er beskrevet ved figur 1. Virkningen av disse to forbindelsene er tilsvarende. Virkningen er sterkere enn for forbindelse 1. En direkte sammenlikning mellom figur 1 og 2 viser at man får 10 % overlevelse etter 20 timers behandling med 500 iM av forbindelse 1 og kun 10 iM av forbindelse 2 og 3. Målt etter konsentrasjon er de to sistnevnte forbindelsene dermed 50 ganger mer effektive enn den førstnevnte. Figur 3: Celleoverlevelse som målt etter kolonidannende evne for cervikal-karsinomceller fra mennesker, NHIK 3025, etter behandling i 20 timer med forbindelse 3 og tukaresol. Teknikken og statistikkene er beskrevet ved figur 1. Dataene tyder på at celleoverlevelsen er omkring 30 % etter behandling med 1000 iM tukaresol sammenliknet med 7 iM av forbindelse 3. Dermed gir forbindelse 3 en sterkere virkning enn tukaresol med en faktor på omkring 140 målt etter medikamentdose. Figur 4: Hastigheten på proteinsyntesen av cervikal-karsinomceller fra mennesker, NHIK 3025, som målt etter mengde av inkorporert [ H]-valin i løpet av en pulsperiode på 1 time med start enten like etter tilsetting av testforbindelsen (i dette tilfellet forbindelse 1) eller med start 3 timer senere med testforbindelsen til stede under pulsen. Cellene ble forhåndsmerket med [<14>C]-valin i minst 4 dager for at alt celleprotein skulle bli merket til metningspunktet. Den inkorporerte mengden av [ H] sto i forhold til den inkorporerte mengden av [<14>C] slik at proteinsyntesen ble beregnet som prosent av den totale mengden av protein. Hastigheten på proteinsyntesen er oppgitt i prosent i forhold til ubehandlet kontroll. Verdiene som er plottet for proteinsyntesen representerer gjennomsnittsverdier fra 4 brønner behandlet samtidig og på samme måte. Standard avvik er vist med vertikale streker i alle tilfeller der de ligger utenfor symbolene. Dataene viser at forbindelse 1 fremkaller en hemming av proteinsyntesen som øker lineært etter som konsentrasjonen av medikamentet øker. Hemmingen av proteinsyntesen virker å være tilsvarende uansett om pulsperioden starter umiddelbart etter medikamentbehandlingen begynner eller 3 timer senere. Figur 5: Hastigheten på proteinsyntesen som målt etter mengde av inkorporert [ H]-valin under en pulsperiode på 1 time med start umiddelbart etter tilsetting av testforbindelsene (i dette tilfellet forbindelse 2 og 3 sammen med tilsvarende data for 5-nitrofurfurylidendiacetat). Cellebehandling, beregning av proteinsyntese og statistikker var som angitt i beskrivelsen av figur 4. Dataene for forbindelse 2 og 3 representerer to forskjellige eksperimenter, ett i panel A og ett i panel B. Merk at panelene A og B er forskjellige når det gjelder skalaen på X-aksen. Dataene indikerer at både forbindelse 2 og 3 er effektive nemmere av proteinsyntese. Begge forbindelsene reduserer proteinsyntesen til et lavt nivå på ca. 35 % av kontrollnivået for en medikamentkonsentrasjon på så lite som omkring 25 iM. I doseringsområdet fra 0 til 25 iM øker hemmingen av proteinsyntesen lineært med medikamentkonsentrasjonen. En ytterligere økning av medikamentkonsentrasjonen utover 25 iM fører ikke til ytterligere økning av responsen. Til sammenlikning reduserer en konsentrasjon av 5-nitrofurfurylidendiacetat på 100 iM hastigheten på proteinsyntesen til omkring 50 %. Som beregnet ut fra den opprinnelige hellingen av kurvene har forbindelse 2 og 3 en effektivitet som hemmer for proteinsyntesen i disse cellene som er omkring én størrelsesorden høyere enn for 5-nitrofurfurylidendiacetat. En sammenlikning mellom figur 4 og 5B indikerer at 4 mM av forbindelse 1 fremmer den samme graden av hemming av proteinsyntesen som 25 iM av forbindelse 2 og 3. De sistnevnte to forbindelsene er følgelig 160 ganger mer effektive enn den førstnevnte basert kun på medikamentdose. Figur 6: Hastigheten på proteinsyntesen som målt etter mengde av inkorporert [ H]-valin under en pulsperiode på 1 time med start umiddelbart etter tilsetting av 25 iM av testforbindelsene (i dette tilfellet forbindelse 2 og 3). Cellebehandling, beregning av proteinsyntese og statistikker var som angitt i beskrivelsen av figur 4. Kontrollverdien på 100 % er plottet som tid 0, ettersom dette er nivået på hastigheten på proteinsyntesen like før medikamentene tilsettes til cellene. Det neste punktet er plottet som 1/2 time, dvs. midtveis i syklusen fra 0-1 timer. Etter 4 timer ble behandlingsmedikamentene fjernet og nytt, friskt, medikamentfritt medium tilsatt til cellene. I den første timen etter fjerning av medikamentet ble den siste pulsen med [<3>H]-valin gitt, og sammenlikning av verdiene som representerer de to siste tidspunktene indikerer hvilken grad av reverserbarhet som gjelder for forbindelsenes hemming av proteinsyntesen. Mens begge forbindelsene viser økt hemming av proteinsyntesen med tid etter behandlingsstart, er begge også i noen grad reversible. Økningen i proteinsyntesen etter fjerning av forbindelsene er imidlertid ikke så rask som den man har observert etter fjerning av benzaldehyd (se Pettersen et al., Eur J Cancer Clin. Oncol. 19 (1983), 935-940).
Figur 7: Relativt tumorvolum som en funksjon av antall dager etter den første i.v.-injeksjonen. Tumorvolumet ble beregnet ut fra formelen volum = (lengde x bredde<2>)/2 der tumorlengde og bredde ble målt med passer to ganger i uken. På dag 1 og hver påfølgende dag ble hvert dyr gitt én i.v.-injeksjon per dag, 7 dager i uken, enten med isotonisk saltoppløsning uten medikamenter (placebo) eller med isotonisk saltoppløsning inneholdende enten 0,125 eller 0,938 mg av forbindelse 1 per ml saltoppløsning. Kroppsvekten til hvert dyr var ca. 25 g, og volumet av hver injeksjon var 0,2 ml, noe som gav en total tilførsel av 1 mg eller 7,5 mg av forbindelse 1 per kg kroppsvekt hver dag. Hvert punkt i eksperimentet representerer gjennomsnittsverdier av tumorvolumer fra 6 dyr der hvert tumorvolum ble målt i forhold til volumet på den samme tumoren på dag 1. Standard avvik er oppgitt som vertikale streker, men representerer i dette tilfellet den biologiske variasjonen i tumorens vekstrate mellom individuelle dyr i tillegg til usikkerheten i målingen. Begge gruppene som ble gitt forbindelse 1 viser en lettere redusert tumorvekst i forhold til gruppen av dyr som ble behandlet med placebo. Virkningen er noe mer fremtredende med 1 mg medikament per kg enn med 7,5 mg/kg, noe som kan tyde på at anti-tumorvirkningen kan være optimal innenfor et visst doseringsområde, med redusert virkning både ved lavere og høyere medikamentdoser.
Biologiske eksperimenter
Eksempel 1
Biologiske materialer og fremgangsmåter som benyttes for å demonstrere virkningen Celledyrkingsteknikker
Celler fra mennesker, NHIK 3025, med opphav i et cervikalkarsinom in situ (Nordbye, K. og Oftebro, R., Exp. Cell Res., 58: 458,1969, Oftebro R. og Nordbye K., Exp. Cell
Res., 58: 459-460, 1969) ble dyrket i Eagel's Minimal Essential Medium (MEM) supplert med 15 % kalvefosterserum (Gibco BRL Ltd). Cellene dyrkes rutinemessig som monolag ved 37 °C i vevskulturflasker. For å holde kontinuerlig eksponentiell vekst på cellene ble cellene trypsinisert og rekulturert tre ganger i uken.
Celleoverlevelse
Celleoverlevelse ble målt som kolonidannende evne. Før kimdannelsen ble de eksponentielt voksende cellene trypsinisert, utfelt som enkeltstående celler og kimet direkte på 5 cm plastskåler. Antallet kimceller ble justert slik at antallet overlevende celler skulle bli omkring 150 per skål. Etter omkring to timers inkubasjon ved 37 °C hadde cellene festet seg til bunnen av skålene. Medikamentbehandling ble deretter påbegynt ved å erstatte mediet med medium som hadde den ønskede konsentrasjon av medikamentet. Etter medikamentbehandling ble cellene renset én gang med varm (37 °C) Hanks balansert saltløsning før det ble tilsatt friskt medium. Etter 10 til 12 dager ved 37 °C i en C02-inkubator ble cellene fiksert i etanol og merket med metylenblått før koloniene ble telt.
Målene på overlevelse som er vist i figurene 1 og 2 indikerer at disse medikamentene inaktiverer celler med økende virkning ved økende medikamentdoser. Virkningen øker også når behandlingstiden øker (figur 1). Forbindelse 2 og 3 er imidlertid langt mer effektive enn forbindelse 1, med en faktor på 50 i forhold til konsentrasjonen (figur 2).
Ut fra figur 3 kan man se at forbindelse 3 skaper en sterkere inaktiverende effekt på cellene enn tukaresol med en faktor på omkring 140 i forhold til medikamentdoseringen.
Eksempel 2
Proteinsyntese
Hastigheten på proteinsyntesen ble beregnet som beskrevet tidligere (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). Kort beskrevet ble celleprotein merket til metningspunktet under en forhåndsinkubering på minst 4 dager med [<14>C]-valin med konstant spesifikk radioaktivitet (0,5 Ci/mol). For å holde den spesifikke radioaktiviteten på et konstant nivå, ble det benyttet en høy konsentrasjon av valin (1,0 mM) i mediet. Ved denne konsentrasjonen av valin kommer fortynningen av [<14>C]-valin som følge av intracellulært valin og proteolyttisk generert valin til å være ubetydelig (Ronning, O.W. et al., Exp. Cell Res. 123: 63-72, 1979). Hastigheten på proteinsyntesen ble beregnet ut fra innholdet av [H<3>]valin i forhold til den totale [<l4>C]-radioaktiviteten i proteinet ved begynnelsen av de aktuelle måleperiodene, og uttrykt i prosent per time (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57,1981).
Forbindelse 1 fremmer en hemming av proteinsyntesen som øker lineært med økende dose opp til 4 mM, som var den høyeste dosen som ble testet (figur 4). Virkningen var den samme uansett om pulsering med [<3>H]-valin ble utført den første eller tredje timen etter behandlingen startet. Forbindelse 1 fører dermed til en hemming av proteinsyntesen som er konstant så lenge forbindelsen er til stede i cellekulturen.
Forbindelse 2 og 3 fremmer hemming av proteinsyntesen ved svært lave konsentrasjoner. En signifikant virkning kan registreres ved konsentrasjoner så lave som 10 uM (figur 5B), og full virkning med et lavt nivå av proteinsyntese på 35 % i forhold til kontrollsubstansen, blir registrert ved konsentrasjoner over 25 uM (figur 5A). Figur 5A viser også at ved lave medikamentdoser som anslått fra de innledende flankene av kurven, har forbindelse 2 og 3 en effektivitet som er omkring én størrelsesorden høyere enn 5-nitrofurfurylidendiacetat som hemmer for proteinsyntesen i NHIK 3025-celler.
Ut fra figur 6 kan man se at både forbindelse 2 og 3 øker hemmingen av proteinsyntesen når behandlingstiden øker. Begge medikamentene viser seg å være til en viss grad reversible, ettersom graden av proteinsyntese øker umiddelbart etter at medikamentene fjernes. Proteinsyntesen blir imidlertid ikke fullstendig restituert under den første timen etter behandlingen, økningen er bare til et nivå på 50 % av kontrollcellene. Det er mulig at en del av cellene blir deaktivert irreversibelt når det gjelder proteinsyntesen, men uten at de blir lysert i løpet av de første 3 timenes behandling. Disse cellene vil da bidra til mengden av [<14>C] men ikke til mengden av [<3>H] i den avsluttende prøven, og dermed maskere den mulige reverserbarheten av hemmingen av proteinsyntesen hos celler som overlever den tre-timers behandlingen.
Eksempel 3
Eksperimenter på xeno<g>rafts fra mennesker på nakenmus
Medikamentene ble testet i behandlingen av tre xenografts av kreftceller fra mennesker implantert i atymiske hunnmus. Cellelinjene som ble benyttet er SK-OV-3 eggstokk-karsinom, A-549 lungekarsinom og Caco-2 kolorektalkarsinom. De ble kjøpt fra American Type Culture Collection og dyrket kort tid in vitro før de ble implantert i nakenmus. Tumorlinjene ble overført som subkutanimplantater på nakenmus. Musene som skulle brukes i eksperimentene var 8-9 uker gamle da tumorene ble implantert. Små tumorbiter ble implantert subkutant på dyrenes venstre side. Dyr med voksende tumorer (tumorvolum 25-110 mm ) ble tilfeldig plassert i medikamentbehandlet gruppe eller kontrollgruppe, der den gjennomsnittlige tumorstørrelsen var omtrent lik mellom gruppene. Antitumor-aktiviteten ble målt ut fra vekstkurver for tumorvolum samt histologisk evaluering av noen tumorer. Under behandlingen ble tumorene målt 2 ganger i uken ved å måle to perpendikulære diametere ved hjelp av passer. Tumorvolumet ble beregnet ut fra formelen volum = (lengde x bredde )/2. Vekstkurvene for tumorvolum ble generert ved å standardisere tumorstørrelsene i de forskjellige gruppene ved å finne frem til relativt tumorvolum (RV) beregnet ut fra formelen RV = Vx/Vl, der Vx er tumorvolumet på dag x og VI er det innledende volumet ved behandlingens start (dag 1), og plotte gjennomsnitts volumet med standard avvik for hver behandlingsgruppe som en funksjon av tiden. En eksponentiell kurve ble benyttet på dataene for relativ vekst i tumorvolum, og intervallet hvor tumorvolumet i hver gruppe økte til to ganger volumet, doblingstiden for tumorvolum (TD) ble beregnet ut fra denne kurven (loge2/fc, der k er den beregnede hastighetskonstanten for prosessen). Histologisk vurdering ble basert på makroskopiske undersøkelser av tumoren og lysmikroskopundersøkelser av små utsnitt av tumoren (6-8 mm tykke) innkapslet i parafin og merket med hematoksylin og eosin.
Figur 7 viser at forbindelse 1 fremkaller en veksthemmende virkning på SKOV-3 eggstokk-karsinom dyrket som xenografts hos nakenmus. Disse dataene indikerer at hemmingen av vekst i tumorvolumet hos disse dyrene er sterkere ved en dagsdose på 1 mg/kg enn ved en dagsdose på 7,5 mg/kg.
Konklusjoner:
Produktene i henhold til denne oppfinnelsen reagerer med aktive grupper på celleoverflaten, f.eks. amino-, hydroksy- eller sulfhydrylgrupper på en betydelig mer effektiv måte enn tidligere kjente produkter, for å danne karbonylkondenseringsprodukter som Schiff-baser, acetaler, merkaptaler, tiazolidener, aminaler osv. på celleoverflaten. Dette kan påvirke signalapparatet i cellene og kan utnyttes i behandlingen av lidelser som kreft, immunologiske lidelser, mikrobeinfeksjoner osv.
Aldehyd-derivatene i henhold til oppfinnelsen reagerer med visse grupper på celleoverflaten, f.eks. med frie aminogrupper for å danne Schiff-baser. Ettersom mange celleprosesser, som proteinsyntese, cellesyklusprogresjon, immunrespons osv. kontrolleres av signaler fra celleoverflaten, endrer disse bindingene oppførselen til cellen. Vi har også påvist at aldehydkomplekset i celleoverflaten endrer cellens adhesjonskarakteristikk. Vi har påvist at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan være nyttige i nye terapier for å bekjempe kreft, autoimmune sykdommer, virusinfeksjoner samt infeksjoner av andre mikroorganismer.
Administrering
De farmasøytiske sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan administreres i kreftbehandling, antivirus-behandling eller i behandling av lidelser som oppstår som følge av abnormt høy celledeling og/eller for å bekjempe autoimmune sykdommer. Disse farmasøytiske sammensetningene kan også administreres som immunpotensiatorer.
Med henblikk på dette kan forbindelsene med formel (I) formuleres på en hvilken som helst egnet måte for administrering til en pasient, enten alene eller blandet med passende farmasøytiske bærestoffer eller adjuvanser.
Det foretrekkes særlig å preparere stoffene til systemisk terapi enten til peroral eller parenteral administrering.
Egnede enterale administrasjonsformer vil være i form av tabletter, kapsler, f.eks. myke eller harde gelatinkapsler, granuler, korn eller pulvere, sirup, suspensjoner, løsninger eller suppositorier. Prepareringen skjer på velkjent måte ved å blande en eller flere av forbindelsene med formel (I) med ikke-toksiske, inerte, faste eller flytende bærestoffer.
Egnede parenterale administrasjonsfomer for forbindelsene med formel (I) er løsninger til injeksjon eller infusjon.
Ved topisk administrering kan forbindelsene med formel (I) være utformet som lotion, salve, krem, gel, tinktur, spray eller liknende inneholdende forbindelsene med formel (I) blandet med ikke-toksiske, inerte, faste eller flytende bærestoffer som er vanlige ved topiske preparater. Det er særlig fordelaktig å benytte en form som beskytter den aktive ingrediensen mot luft, vann og tilsvarende.
Preparatene kan omfatte inerte eller farmakodynamisk aktive ingredienser. Tabletter eller granulater kan f.eks. omfatte en serie av bindemidler, fyllmaterialer, bærestoffer og/eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan eksempelvis være til stede i form av en steril løsning. Kapsler kan inneholde et fyllmateriale eller et fortykningsmiddel i tillegg til den aktive ingrediensen. I tillegg kan også smaksforbedrende tilsetningsstoffer være til stede, samt de stoffer som vanligvis benyttes som konserverende, stabiliserende, fuktighetsbevarende og emulgerende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere og andre tilsetningsstoffer.
Doseringene som preparatene administreres i kan variere i henhold til indikasjonen, bruksmåten og administrasjonsmåten, samt i henhold til pasientens behov. Generelt vil dagsdosen ved systemisk terapi for en voksen gjennomsnittspasient være omkring 0,01-500 mg/kg kroppsvekt én eller to ganger daglig, fortrinnsvis 0,1-100 mg/kg kroppsvekt én eller to ganger daglig, og mest fordelaktig 1-20 mg/kg kroppsvekt én eller to ganger daglig.
Om ønskelig kan det farmasøytiske preparatet av forbindelsene med formel (I) inneholde en antioksidant, f.eks. tokoferol, N-metyl-tokoferamin, butylert hydroksyanisol, askorbinsyre eller butylert hydroksytoluen.
Claims (16)
1. Derivater av 5-nitrofurfural karakterisert ved formelen (I):
der R.! og R2 er H eller D, eller er knyttet sammen for å danne en acetalring med 6 bestanddeler og som omfatter understrukturen (II):
der L er H eller D;
X er valgt fra atomer eller grupper omfattende H, D, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, NHC(0)R4 eller NC(0)R4R5 der R4 og R5 er alkyl med 1-6 karbonatomer eller sykloalkyl med 3-6 karbonatomer og kan være identiske eller forskjellige, eller X kan omfatte understrukturen (III):
der L er H eller D;
Rb R2 og X er interrelatert på en slik måte at hvis R! og R2 er H eller D, er X (III) og hvis R! og R2 er knyttet sammen for å danne understrukturen (II), er X i så fall H, D, OH, OR4, NH2, NHR4, NPmR5, NHC(0)R4 eller NC(0)R4R5 der R4 og R5 er definert som beskrevet ovenfor;
R3 er H, D, alkyl med 1-20 karbonatomer, sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fluoralkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, under forutsetning av at 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose er utelukket, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
2. Derivater av 5-nitrofurfural i henhold til krav 1, karakterisert ved at derivatene er
4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-6-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-mannopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden-di)amino]-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-L-glukopyranose,
eller de tilsvarende L-isomerene,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
3. Derivater av 5-nitrofurfural som er nyttige som terapeutiske midler, karakterisert ved at de nevnte derivatene er definert gjennom formel (I), under forutsetning av at 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose er utelukket, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
4. Derivater av 5-nitrofurfural i henhold til krav 3, karakterisert ved at derivatene er
4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2- [(5-nitrofurfuryliden)amino] -6-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-mannopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose,
2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden-d0amino]-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-L-glukopyranose,
eller de tilsvarende L-isomerene,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
5. Bruk av derivater av 5-nitrofurfural med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av kreft.
6. Bruk i henhold til krav 5 av 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-6-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-mannopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden-d1)amino]-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-L-glukopyranose,
eller de tilsvarende L-isomerene,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av kreft.
7. Bruk av derivater av 5-nitrofurfural med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av infeksjoner forårsaket av virus, protozoer, sopp eller andre mikroorganismer via endringer av immunsystemet.
8. Bruk i henhold til krav 7 av 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-B-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-mannopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden-di)amino]-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-L-glukopyranose,
eller de tilsvarende L-isomerene,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av infeksjoner forårsaket av virus, protozoer, sopp eller andre mikroorganismer via endringer av immunsystemet.
9. Bruk av derivater av 5-nitrofurfural med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av lidelser som skyldes unormalt høy celledeling.
10. Bruk i henhold til krav 9 av 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-B-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-mannopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden-di)amino]-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-L-glukopyranose,
eller de tilsvarende L-isomerene,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av lidelser som skyldes unormalt høy celledeling.
11. Bruk av derivater av 5-nitrofurfural med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av autoimmune sykdommer som revmatoid artritt, psoriasis, psoriatisk artritt, lupus erythematosus, akne, Bekhterevs artritt, progressiv systemisk sklerose (PSS), seboré og andre autoimmune sykdommer som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom.
12. Bruk i henhold til krav 11 av 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-B-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-mannopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2- [(5 -nitrofurfuryliden-d i )amino] -D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-L-glukopyranose,
eller de tilsvarende L-isomerene,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylakse og/eller behandling av autoimmune sykdommer som revmatoid artritt, psoriasis, psoriatisk artritt, lupus erythematosus, akne, Bekhterevs artritt, progressiv systemisk sklerose (PSS), seboré og andre autoimmune sykdommer som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom.
13. Bruk av derivater av 5-nitrofurfural med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylaktisk behandling av kreftformer fremkalt av virus som hepatitt B og C, onkogene papilloma-virus og andre onkogene virus.
14. Bruk i henhold til krav 13 av 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden)amino]-B-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-mannopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden-d1)-D-glukopyranose, 2-deoksy-2-[(5-nitrofurfuryliden-di)amino]-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(5-nitrofurfuryliden)-L-glukopyranose,
eller de tilsvarende L-isomerene,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel til profylaktisk behandling av kreftformer fremkalt av virus som hepatitt B og C, onkogene papilloma-virus og andre onkogene virus.
15. En farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter et derivat av 5-nitrofurfural i henhold til et av de ovenstående patentkravene, samt et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, fortynningsmiddel og/eller eksipient.
16. En fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter et trinn med inkorporering av et derivat av 5-nitrofurfural i henhold til et av de ovenstående patentkravene, i et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, fortynningsmiddel og/eller eksipient.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO993313A NO309815B1 (no) | 1999-07-05 | 1999-07-05 | Derivater av 5-nitrofurfural |
EP00946560A EP1198467A1 (en) | 1999-07-05 | 2000-06-28 | 5-nitrofurfural derivatives |
PCT/NO2000/000226 WO2001002412A1 (en) | 1999-07-05 | 2000-06-28 | 5-nitrofurfural derivatives |
AU60300/00A AU6030000A (en) | 1999-07-05 | 2000-06-28 | 5-nitrofurfural derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO993313A NO309815B1 (no) | 1999-07-05 | 1999-07-05 | Derivater av 5-nitrofurfural |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO993313D0 NO993313D0 (no) | 1999-07-05 |
NO993313L NO993313L (no) | 2001-01-08 |
NO309815B1 true NO309815B1 (no) | 2001-04-02 |
Family
ID=19903539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO993313A NO309815B1 (no) | 1999-07-05 | 1999-07-05 | Derivater av 5-nitrofurfural |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1198467A1 (no) |
AU (1) | AU6030000A (no) |
NO (1) | NO309815B1 (no) |
WO (1) | WO2001002412A1 (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007203244B2 (en) * | 2006-07-13 | 2010-08-12 | Aristocrat Technologies Australia Pty Limited | An electronic gaming machine |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE515245A (no) * | 1950-05-29 | |||
US3122535A (en) * | 1961-06-02 | 1964-02-25 | Benckiser Gmbh Joh A | 5-nitro furfurylidene-d-glucosamine, and process of making same |
US4402965A (en) * | 1982-08-05 | 1983-09-06 | John R. A. Simoons | Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases |
JPS6256423A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 悪液質治療改善剤 |
GB9026080D0 (en) * | 1990-11-30 | 1991-01-16 | Norsk Hydro As | Pharmaceutical compositions |
GB9400047D0 (en) * | 1994-01-04 | 1994-03-02 | Norsk Hydro As | Pharmaceutical compositions |
-
1999
- 1999-07-05 NO NO993313A patent/NO309815B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-28 EP EP00946560A patent/EP1198467A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-28 WO PCT/NO2000/000226 patent/WO2001002412A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 AU AU60300/00A patent/AU6030000A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001002412A1 (en) | 2001-01-11 |
NO993313D0 (no) | 1999-07-05 |
NO993313L (no) | 2001-01-08 |
AU6030000A (en) | 2001-01-22 |
EP1198467A1 (en) | 2002-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5149820A (en) | Deuterated compounds | |
US4690918A (en) | Use of trichostatin compounds for treating tumor cells | |
NO327182B1 (no) | Glukopyranosyloksybenzylbenzen-derivater og medisinske sammensetninger inneholdende det samme | |
IE921728A1 (en) | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents | |
CZ324895A3 (en) | Antitumor preparation | |
US4874780A (en) | Anticancer compounds | |
CA2363670A1 (en) | Chemical compounds | |
Citarella et al. | Activity of a Novel Anthracenyl Bishydrazone, 9, 10-Anthracenedicarboxaldehyde Bis [(4, 5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl) hydrazone] Dihydrochloride, against Experimental Tumors in Mice | |
US5180714A (en) | Adenosine compounds for the treatment of diseases caused by parasitic protozoa | |
EP0792148B1 (en) | Therapeutic quassinoid preparations with antineoplastic, antiviral, and herbistatic activity | |
US5962480A (en) | Drug for ameliorating brain diseases | |
NO309815B1 (no) | Derivater av 5-nitrofurfural | |
JPS5849315A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
US5032610A (en) | Activity against carcinoma and method for the treatment of carcinoma | |
Schurig et al. | Experimental antitumor activity of BMY-28175 a new fermentation derived antitumor agent | |
RU2144540C1 (ru) | Антрациклиновые дисахариды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
Yoshida et al. | Optimal treatment schedule and antitumor spectrum of 4-carbamoylimidazolium 5-olate (SM-108) in murine tumors | |
KR20160115571A (ko) | 알렌드로네이트 결합 금나노입자 | |
JPH11269065A (ja) | 癌細胞のアポトーシス耐性の克服剤 | |
GB2208798A (en) | Anti cancer compositions containing vitamin C and its derivatives | |
KR20010113695A (ko) | 화합물 | |
NO312226B1 (no) | Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft | |
MXPA01009025A (es) | L-arabino-disacaridos de antraciclinas, proceso para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.. | |
JPS59231023A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
NO311004B1 (no) | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner |