MXPA06007242A - Nuevos derivados de quinolina. - Google Patents

Nuevos derivados de quinolina.

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MXPA06007242A
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methyl
quinolin
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Robert Steven Kania
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Abstract

La invencion se refiere a los compuestos representados por la formula (I) (ver formula (I)): y a las sales o solvatos de dichos compuestos, en los que cada uno de A R3-8, X3, X5, m y n son como se han definido en esta memoria descriptiva, la invencion tambien se refiere las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula (I) y a los procedimientos de tratamiento de trastornos hiperproliferativos en un mamifero mediante la administracion de compuestos de formula (I).

Description

NUEVOS DERIVADOS DE QUINOLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud de la patente de Estados Unidos N° 60/532.725, presentada el 23 de diciembre de 2003, que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia. La invención se refiere a los análogos novedosos de quinolina y a los derivados de los mismos, incluyendo los derivados farmacéuticamente aceptables, tales como las sales, y los solvatos. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de las quinasas receptoras tales como VEGFR y PDGRF que se requieren para el crecimiento celular y diferenciación y angiogénesis. Particularmente, los compuestos de esta invención inhiben VEGFR/KDR y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones que están asociadas a la actividad de VEGFR KDR, por ejemplo, cáncer y enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular relacionada con la edad. Esta invención también se refiere a un procedimiento de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una célula se puede hacer cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen (es decir, un gen que tras la activación conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de producir transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosina quinasa proto - oncogénica normal también puede dar como resultado trastornos proliferativos, algunas veces dando como resultado un fenotipo maligno.
Las tirosina quinasas receptoras son un gran número de enzimas que se extienden sobre la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, un dominio transmembrana, y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar un residuo tirosina específico en proteínas y por lo tanto influenciar en la proliferación celular. Las tirosina quinasas se pueden clasificar como quinasas receptoras (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR, y erbB2) o no receptoras (por ejemplo, c-src y brc-abl). Tales quinasas se pueden expresar de manera aberrante en cánceres comunes humanos tales como cáncer de mama, cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia, y de ovarios, cáncer bronquial o pancreático. La actividad de la erbB2 aberrante implicada en cánceres de mama, de ovarios, de pulmón de células no pequeñas, pancreático, gástrico y de colon. Los estudios indican que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) muta o se sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como cánceres de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y de cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides. Así pues, los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras pueden ser útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas de mamíferos. La publicación de la solicitud internacional N° WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de de 1995), incorporada en esta memoria descriptiva como referencia es su totalidad. Los factores de crecimiento polipeptídicos, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que tienen una alta afinidad al receptor que contiene el dominio de inserción de quinasa (KDR) humano o el receptor 1 de la quinasa de hígado fetal murino (FLK - 1) se han asociado a la proliferación de las células endoteliales y más particularmente a vasculogénesis y angiogénesis. Véase la publicación de solicitud internacional PCT N° WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), incorporada en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Los agentes que son capaces de unirse a o modular el receptor KDR/FLK -1 se pueden usar para tratar trastornos relacionados a vasculogénesis o angiogénesis, tales como diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Karposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidérmico. Los compuestos y procedimientos que según se ha reseñado se pueden usar para tratar enfermedades proliferativas se describen en las siguientes patentes y solicitudes: publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 00/38665 (publicada el 6 de julio de 2001), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 98/23613 (publicada el 4 de junio de 1998), solicitud de patente de Estados Unidos N° 09/502.129 (presentada el 10 de febrero de 2000), solicitud de patente de Estados Unidos N° 08/953.078 (presentada el 17 de octubre de 1997), patente de Estados Unidos N° 6.071.935 expedida el 6 de junio de 2000, publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 96/30347 (publicada el 3 de octubre de 1996), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 03/006059 (publicada el 23 de enero de 2003), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 03/035047 (publicada el 1 de mayo de 2003), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 02/064170 (publicada el 22 de agosto de 2002), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 02/41882 (publicada el 30 de mayo de 2002), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 02/30453 (publicada el 18 de abril de 2002), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 01/85796 (publicada el 15 de noviembre de 2001), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 01/74360 (publicada el 11 de octubre de 2001), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 01/74296 (publicada el 11 de octubre de 2001), publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 01/70268 (publicada el 27 de septiembre de 2001), publicación de solicitud de patente europea EP 1086705 (publicada el 28 de marzo de 2001), y publicación de solicitud de patente internacional PCT N° WO 98/51344 (publicada el 19 de noviembre de 1998). Cada una de las patentes y solicitudes anteriormente mencionadas se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En esta memoria descriptiva se describen los compuestos capaces de modular la actividad de las quinasa receptoras tales como VEGFR y PDGRF y los procedimientos para utilizar tal modulación en el tratamiento de cáncer y otros trastornos proliferativos. También se describen los compuestos que median y/o inhiben la actividad de proteinquinasas, y las composiciones farmacéuticas que contiene tales compuestos. También se describe el uso terapéutico o profiláctico de tales compuestos y composiciones, y los procedimientos de tratamiento de cáncer así como otras enfermedades asociadas a angiogénesis y/o proliferación celular no deseada, mediante al administración de cantidades eficaces de tales compuestos. En un aspecto son compuestos novedosos de quinolina. En otro aspecto se proporcionan compuestos que modulan la actividad de las quinosas receptoras tales como la quinasa KDR/VEGFR2 in vitro y/o in vivo. Según un aspecto adicional, se proporcionan compuestos que pueden modular selectivamente la actividad de las quinosas receptoras tales como la quinasa KDR/VEGFR2. Todavía en otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas de tales compuestos que modulan VEGFR2, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía según otro aspecto, se proporcionan esquemas de síntesis para la preparación de tales compuestos que modulan VEGFR2, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía en otro aspecto, se proporcionan procedimientos para modular la quinasa KDRA EGFR2 que comprende poner en contacto los compuestos que modulan VEGFR2, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos en esta memoria descriptiva, con la quinasa KDR? EGFR2. Todavía en otro aspecto, se proporcionan procedimientos para tratar pacientes que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que modula VEGFR2, o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. Todavía en otro aspecto, son las terapias de combinación que implican la administración de un agente antineoplásico y una cantidad eficaz de un compuesto que modula VEGFR2, o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo. En un aspecto son compuestos de fórmula (I) en la que la en la fórmula (I) indica un enlace opcional; se selecciona entre el grupo constituido por la línea indica un enlace opcional; X1es es un enlace o -C(O)NH-; X2 es O, S, o NR9 donde — no es una enlace, o X2 es N o CH donde — es un enlace; R9 es H o -CH3; R1a y R1b se seleccionan entre el grupo constituido por H, -(CR10R11)jCN, -(CR10R11)j - cicloalquilo (C - C8), -(CR10R11)j - cicloalquenilo (C5 - C8), alquenilo (C2 -C6), alquinilo (C2 - C6), -(CR10R11)j - arilo, -(CR10R11)j - heterociclilo, y alquilo (C-, - C8), y donde los átomos de C de R1a y R1b se pueden sustituir opcionalmente con 1 - 3 grupos R12 seleccionados independientemente; R2a y R2b se seleccionan entre el grupo constituido por H, -CH3, -CF3, - CN, -CH2CH3, -OCH3, y -OCF3; R3 y R8 son independientemente F; X3 es O o NH; X5 es C donde — en la fórmula (I) es un enlace, o, donde — en la fórmula (I) no es un enlace, es CH o N; R4y R7se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -CH3 y -CF3; R5y R se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -CF3, - N3, -NO2, -OH, -NH2, -OCF3, -X4(CR10R11)jCN, -X^CR^R11)] - cicloalquilo (C3 - C8), -X4(CR10R11)j - cicloalquenilo (C5 - C8), -X4- alquenilo (C2 - C6), -X4- alquinilo (C2 - C6), -X4(CR10R11)j - arilo, -X4(CR10R11)j - heterociclilo, heterociclilo, y -X4 - alquilo (Ci - C8), y donde los átomos de C y N de R5 y R6 se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos R13 seleccionados independientemente, o donde R5 y R6 tomados juntos pueden formar un resto cíclico seleccionado entre el grupo constituido por un carbociclilo de 4 - 10 eslabones y un heterociclilo de 4 - 12 eslabones que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R13 seleccionados independientemente; X4 se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, NH, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH, y S; cada R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, F, y alquilo (C1 - C6), o R10 y R11 tomados juntos pueden formar un carbociclilo, o dos grupos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclilo; cada R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)R14, -C(O), -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR14, -OC(O)NR14R15, -NHC(O)R14, -NHC(OH)NH2, -NHC(O)NHR14, -NHC(O)NR14R15, -C(O)OH, -C(O)OR14, -C(O)NH2, -C(O)NHR14, -C(O)NR14R15, -P(O)3H2, -P(O)3(R14) 2, -S(O)3H, -S(O)mR14, -R14, -OR14, -OH, -NH2, -NH, -NHR14, -NR14, - NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(NOH)NH2, -N-morfolino, alquilo (C2 -C6), donde cualquiera de los átomos de C se pueden sustituir opcionalmente con un átomo de O, alquenilo (C2 - Ce), alquinilo (C2 - C6), haloalquilo (C1 - Ce), haloalquenilo (C2 - C6), haloalquinilo (C2 - C6), haloalcoxi (d - C6), -(CR16R17)rNH2, -(CR16R17)rNHR14, -CR14R15, -(CR16R17)rNR14R15, y S(O)m(CF2)qCF3; o cualquier grupo de dos R12 o cualquiera de dos R13 unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para ser - O[C(R16)(R17)]rO- u -O[C(R16)(R17)]r + 1-; o cualquier grupo de dos R12 o cualquiera de dos R13 unidos a los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclilo o heterociclilo; cada R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo (Ci - C?2), cicloalquilo (C3 - C8), arilo (C6 - C ), heterociclilo de 4 - 12 eslabones, -(CR10R11)j - arilo (C6 - Cío), y -(CR10R11)j - (heterociclilo de 4 - 12 eslabones); cada R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci - C-?2), arilo (Ce - Cu), heterociclilo de 4 - 12 eslabones, -(CR10R11)j - arilo (C6 - C10), y -(CR10R11)j - (heterociclilo de 4 - 12 eslabones); y donde cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados comprendiendo un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO2 o a un átomo de N, O o S opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidroxí, halógeno, alquilo (C1 - C4), alcoxi (C1 - C4), y - N[alquilo (C-i - C4)][alquilo (C1 - C4)]; y donde j es 0, 1 , 2, ó 3 y cuando j es 2 ó 3, cada unidad CR10R11 puede ser la misma o diferente; y donde n es 0, 1 , 2, ó 3, y m es 0, 1 , ó 2; y donde q es un número entero entre 0 y 5, y r es un número entero entre 1 y 4; o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. En una realización son compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), en la que en la que R1a, R2a, X2 y X3 son como se han definido en relación a la fórmula (I). En las realizaciones adicionales se proporcionan compuestos donde (a) n y m son ambos 0; X4 es O; R6 y R7son ambos H; (d) R2aes CH3; (3) R4 y R7son ambos H, R2a es CH3, y n y m son ambos 0 (y además, donde X2 es bien O o S); (f) X2 es bien O o S; o (g) R4, R5, y R7 son todos H. Donde R4, R5, y R7 son H, una relación alternativa se refiere a compuestos en los que R2a es CH3, n y m son ambos 0, y X2 es bien O o S; esta realización puede además incluir compuestos, en los que (1) R6 es -X4(CR10R11) heterociclilo, y X4 es un enlace u O; o (2) R6 es -X4 alquilo (d - C8)j, y X4 es un enlace u O. En otra realización se proporcionan compuestos que tiene la fórmula estructural (I), en la que es: en la que R1a, R2a y X2 son como se han definido en relación a la fórmula (I) y j es 0. En una realización adicional de tales compuestos, R1a se selecciona entre el grupo constituido por -cicloalquilo (C3 - C8), -arilo, -heterociclilo, y -alquilo (C1 - C8) todos los cuales se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos R12 seleccionados independientemente. En otra realización son compuestos que tiene la estructura de la fórmula (I), en la que en la que X1, R1b, R2b y R9 son como se han definido en relación a la fórmula OJ- En una realización adicional son compuestos en los que X3 es NH. Todavía en realizaciones adicionales son compuestos en los que (a) X1 es - C(O)NH-, (b) R2a es -CH3; o (c) R2b es CH3 y n y m son ambos 0. Donde R2b es CH3 y n y m son ambos O, otra realización se refiere a compuestos en los que X1 es -C(O)NH-. Esta realización puede además incluir compuestos en los que (1) R6 es -X4(CR10R11)j - heterociclo, y X4 es un enlace u O; o (2) R6 es -X4 alquilo (Ci - C8), y X4 es un enlace u O. En otra realización son compuestos que tiene la estructura de fórmula (I) seleccionados entre los siguientes grupos constituidos por: 5-[(7-cloroquinazoliní-4-il)amino]-N,2-d¡metil-1H-indol-1-carboxam¡da, 6-[(7-yodoquinolín-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxam¡da, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-3-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N-2-dimetil-5-[(7-piridin-4-ilquinolin-4-il)amino]-1 H-indol-3-carboxamida, N,2-dimetil-5-[(7-piridin-3-ilquinolin-4-il)amino]-1H-indol-3-carboxamida, 6-{[7-(2-furil)quinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-3-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzotiofeno-3- carboxamida, 6-[(7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]cabonil}quinolin-4-¡l)oxi]-N,2- dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]cabonil}quinolin-4-il)oxi]-N,2- dimetil-1 -benzotiofeno-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-[(7-pirim¡din-2-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N,2-dimetil-6-[(7-pirimidin-2-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-bromoquinolín-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-bromoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotifeno-3-carboxamida, 6-[(6-yodoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotifeno-3-carboxamida, 6-[(6-yodoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-[(6-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(6-metoxiquínol¡n-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(6-hidroxiquínolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-({6-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-quinolin-4-il}oxi)-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-metox¡quinolina-4-¡l)oxi]-N,2-d¡metil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiqu¡nolina-4-¡l)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{(7-1 ,3-tiazol-2-il)quinolin-4-il)oxi}-1-benzofuran-3- carboxamida, N,2-dimetil-6-[(7-piridin-2-il)quinol¡n-4-il)ox¡}-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N,2-dimetil-5-[(7-piridin-2-il)quinolin-4-il)amino}-1 H-indol-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(2-piper¡din-1-iletoxi)quinolin-4-il)oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimet¡i-6-{[7-(tiazol-2-ilmetoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinol¡n-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-({7-[2-(dimetilamino)etoxi]quinolin-4-il)oxi]-N,2-dimet¡l-1-benzofuran-3-carboxamida, N-butil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolín-4-il)oxi]-2-metil-N-pir¡din-2-il-1-benzofuran-3-carboxamida, N-butil-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-{[7-(aliloxi)quinslin-4-il]oxi}-N,2-dimetil-1-benzofuran-3- carboxamida, N-isopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, N-butil-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran- 3-carboxamída, N-butíl-2-metil-6-{[7-(2-morfolín-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran- 3-carboxamida, N-butil-6-({7-[2-(dimetilamino)etoxi)quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1 - benzofuran- 3-carboxamida, N-butil-2-metil-6-{(7-[2-piperidin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran- 3-carboxamida, N-ciclopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzotíofeno-3-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1- benzotiofeno-3-carboxamida, [(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-propil-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N-[3-(dimetilamino)propil]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1- benzotiofeno- 3-carboxamida, N-ciclohexil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-ciclopentil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiqu¡nol¡n-4-il)oxi]-2-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-propil-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-met¡l-1- benzotiofeno-3-carboxamida, N-ciclopentil-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-[3-(dimetiíaminopropil]-6-[(7-hidroxiquinolin-4-¡l)oxi]-2-metil-1 - benzotíofeno-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N,2-d¡metil-6-{[7-(2-trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}-1-benzot¡ofeno-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 - benzotiofeno-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-[(7-metox¡quinolin-4-¡l)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metox¡quinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1- benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metox¡quinol¡n-4-il)ox¡]-2-metil-N-(piridin-2-ilmetil)-1-benzofuran-3-carboxamida, (3-dimetilaminopropil)amida del ácido 6-[(7-metoxiquinolin-4-iI)oxi]-2- metil-benzofuran-3-carboxílico, N-(3-hidroxipropil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-(5-hidrox¡-1 H-pirazol-3-il)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N-isopropil-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N-isopropil-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-isopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamída, [(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida, N-isopropil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinolin-4-il]oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinol¡n-4-il]oxi]-1-benzofuran- 3-carboxamida, N-butil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinolin-4-il]oxi]-1-benzofuran-3-carboxamída, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-N,1 ,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida N,1 ,2-trimetil-6-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1H-indol-3-carboxamida, N,1 ,2-trimetil-6-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 H-indol-3-carboxamida, N-(2-hidroxipropil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-(2-hidroxibutil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-(3-hidroxibutil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N, 1 ,2-trimetil-6-{[7-(2-p¡peridin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-{[7-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetoxi)quinolin-4-il]oxi}-N,2-dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)ox¡]-2-metil-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?V-[etoxietil]-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-V-[2-metoxi-1 -metiletil]- 1 - benzofuran-3- carboxamida, N-(2-metoxiet¡l)-6-[(7-metox¡quinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, N-ciclopropil-2-met¡l-6-[(7-p¡rimidin-2-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxamída, N-ciclopropíl-2-met¡l-6-({7-[2-(metilamino)etoxi]quinolin-4-il}ox¡)-1- benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2-(dietanolamina)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-met¡l-6-({7-[2-h¡droxietoxi]quinolin-4-il}oxi)-1 -benzofuran- 3-carboxamida, 6-{[7-(2-(bromoetoxi)quinolin-4-il]oxi}-N-ciclopropil-2-metil-1-benzofuran- 3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{7-[2-(4-etilpiperazin-1il)etoxi]quinolin-4-ilox¡}-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-({7-[2-(isopropilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-[(7-{2-[(2-metoxi-1 -metiletil)amino]etoxi}quínolin-4-il)oxi]- 2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-({7-[2-(terc-butilamino)etoxi]quinolin-4-il}ox¡)-N-cicloprop¡l-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1- benzofuran-3-carboxamida, 6-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-N-ciclopropil-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-([7-(benciloxi)quinolin-4-il]oxi}-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-(4,6-dimet¡lpiridin-2-il)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1- benzofuran-3-carboxamida, N-(4,6-d¡metilpiridín-2-il)-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-met¡l-1 - benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)qu¡nolin-4-il]oxi}-1- benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1- benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-{[7-(2-(dimetilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-met¡l-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-{6-[(3-metilbutil)amino]piridin-3-il}- 1-benzofuran-3-carboxamida, 7-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetilimidazo[1 ,2-a]piridina-3- carboxamida, N,2-dimetil-7-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-¡l]oxi}imidazo[1 ,2- a]piridina-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-({7-[(2-oxo-1 ,3-d¡oxolan-4-il)metoxi]quinolin-4-il}oxi)-1-benzofuran-3-carboxamida, N-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-(trifluorometil)quinolina-4-amina, 8-cloro-N-(2-metil-1H-indol-5-il)quinolin-4-amina, N-(2-metil-1 H-indol-5-il)quinolin-4-amina, 6-hidroxi-?/,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, /V,2-dimetil-6-[(6-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzotiofeno-3- carboxamida, ?/-ciclopropil-6-({7-[2-(etilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1 - benzofuran-3-carboxamida, ?/-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-piperidin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 - benzofuran- 3-carboxamida, 7-fluoro-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-/\/-(6-morfo!in-4-ilpiridin-3-il)- 1- benzofuran-3-carboxamída, 7-fluoro-6-[(7-metoxiqu¡nolin-4-il)oxi]-2-metil-/V-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-benzofuran-3-carboxamida, /V-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1- benzofuran-3-carboxamida, 6-{[7-(2,3-díhidroxipropox¡)quinol¡n-4-il]oxi}-?/,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, /V-[5-(aminometil)piridin-2-il]-6-[(7-metoxiquinol¡n-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, ?/-[6-(aminometil)p¡ridin-3-il]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, ácido 4-{[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1 -benzofuran-6- il}oxi)quinolin-7-il]oxi}butanoico, ácido {[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1-benzofuran-6-il}oxi)quinolin- 7-il]oxi}acético, ?y-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-4- il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, 2-metil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran-3- carboxilato de metilo, 6-({7-[2-hidroxi-3-(metilamino)propoxi]quinolin-4-il}oxi)-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, y 4-{[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1-benzofuran-6-il}oxi)quinolin-7-il]oxi}butanoato de metilo, o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización son compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) seleccionados entre el grupo constituido por: o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización son procedimientos para producir un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), en la que comprendiendo (a) tratar un ácido carboxílico que tiene la fórmula con un agente activador; y (b) poner en contacto el correspondiente producto con H2NR1a. En una realización adicional de tales procedimientos, el agente activador se selecciona entre el grupo constituido por cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU). En otra realización son procedimientos para producir un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), en la que comprendiendo tratar un compuesto de quinolina que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de un ácido. En una realización adicional de tales procedimientos, X3 es NH y dicho ácido es HCl. En otra realización son procedimientos para producir un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), en la que comprendiendo tratar un compuesto de quinolina que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de una base.
Los pacientes que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según los procedimientos de esta invención, por ejemplo, los pacientes que se han diagnosticado por tener psoriasis, hipertrofia prostética benigna (BHP), cáncer de pulmón, cáncer de ojos, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y del cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer del tiroides, paratiroídes o glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales carcinoma de la pelvis renal), o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la columna vertebral, gliomas del tronco cerebral o adenomas de la pituitaria). La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos de dichos compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, de pulmón, oftálmico, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de ovario, de próstata, colorrectal, de esófago, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis o hipertrofia de la próstata (por ejemplo hipertrofia de la próstata benigna (BHP)). La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de implante de blastocitos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades cutáneas tal como psoriasis, eccema, y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y de epidermis. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En una realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, oftálmico, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, de esófago, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñon, de ovario, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de la próstata (por ejemplo, BPH). La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, y antiandrógenos. El tratamiento de un trastorno hiperproliferativo es un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la tirosina quinasa receptora VEGF puede conducir a un incremento sostenido de la presión sanguínea. Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto a un agente antihipertensivo, tal como NORVASC o PROCARDIA XL, comercialmente disponible de Pfizer, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto sal, o solvato de un agente antihipertensivo, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de un inhibidor del factor alfa de necrosis tumoral, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con angiogénesis no deseada, migración celular endotelial o proliferación celular endotelial en un mamífero que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de un inhibidor de la oxidasa NADPH, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que es eficaz en la inhibición de la farnesil protein transferasa, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en combinación con una cantidad de un compuesto quimioterapéutico, en la que las cantidades del compuesto, sal, o solvato, y del compuesto quimioterapéutico son eficaces juntos en la inhibición del crecimiento anormal de células. Muchos compuestos quimioterapéuticos se conocen actualmente en la técnica. En una realización, el compuesto quimioterapéutico se selecciona entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, por ejemplo, antiandrógenos. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se pueden usar en un procedimiento para prevenir o reducir el crecimiento de células tumorales que expresan los receptores VEGF - 1 funcionales mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de los receptores VEGF - 1 de molécula pequeña para inhibir la estimulación autocrina y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con un inhibidor selectivo de la COX - 2 para uso simultáneo, separado o secuencial. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con un receptor Flkl/KDR truncado, soluble para tratar un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado a WEGF. Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar junto con un segundo ingrediente activo que disminuye la actividad de, unirse a, o inhibir el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcíonalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar para inhibir la angiogénesis mediada por VEGF en un tejido mediante varios procedimientos incluyendo pero sin limitación, contacto del tejido con un inhibidor de la NADPH oxidasa y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), poniendo en contacto el tejido con un inhibidor de la especie de oxígeno reactiva (ROS) y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o poniendo en contacto el tejido con un inhibidor de la superóxido dismutasa (SOD) y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con moléculas que específicamente se unen al factor de crecimiento de la placenta con el fin de suprimir o prevenir la angiogénesis patológica inducida por el factor de crecimiento de la placenta, permeabilidad vascular (edema) hipertensión pulmonar, formación de tumores y/o trastornos inflamatorios. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar junto con moléculas elegidas entre el grupo constituido por: un anticuerpo o un fragmento del mismo que específicamente se una al factor de crecimiento de la placenta, una molécula pequeña que específicamente se une al factor de crecimiento de la placenta o al receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular, antagonistas del receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular o un fragmento del mismo, una ribozima contra los ácidos nucleicos que codifica el factor de crecimiento de la placenta o el receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular, y ácidos nucleicos de polaridad opuesta que se hibridan con ácidos nucleicos que codifican el factor de crecimiento de la placenta o el receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular. Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en un procedimiento de inhibición del crecimiento de células tumorales no sólidas que se estimulan mediante un ligando del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (incluyendo pero sin limitación la quinasa VEGFR2) en mamíferos, el procedimiento comprendiendo el tratamiento de los mamíferos con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se pueden usar en un procedimiento de inhibición del crecimiento de tumores no sólidos que están estimulados por un ligando del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (incluyendo pero sin limitación la quinasa VEGFR2) en mamíferos, el procedimiento comprendiendo el tratamiento de los mamíferos con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en combinación con radiación. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar junto con agentes G2/M y con agentes terapéuticos cuya eficacia terapéutica depende, al menos en parte, de la presencia de una estructura de la superficie celular internalizante sobre la célula diana. Tales agentes G2/M incluyen pero sin limitación tartrato de vinorrelbina, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, doxorrubicina, 5FU, docetaxel, vinblastina, vincristina, ciclofosfamida, apigenina, genistina, cicloxazolina. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con sustancias que inhiben la transducción de señales mediada por el receptor Flt - 1 de VEGF. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar tratar o prevenir una enfermedad mediada por el factor de necrosis tumoral que comprende la co - administración de un antagonista del factor alfa de necrosis tumoral y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un paciente. Las enfermedades contempladas mediadas por el factor de necrosis tumoral incluyen pero sin limitación enfermedad autoinmune, enfermedad inmune aguda o crónica, enfermedad inflamatoria y enfermedad neurodegenerativa. Esta invención también se refiere a un procedimiento para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero dicho procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en combinación con terapia de radiación, en la que la cantidad del compuesto, sal, o solvato es en combinación con la terapia de radiación eficaz en la inhibición de crecimiento anormal de células en el mamífero. Las técnicas para la administración de terapia de radiación se conocen en la técnica, y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en esta memoria descriptiva. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe en esta memoria descriptiva.
Se cree que los compuestos de fórmula (I) pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación para los propósitos de matar y/o inhibir el crecimiento de tales células. De acuerdo a lo anterior, esta invención además se refiere a un procedimiento para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dicha cantidad es eficaz en la sensibilización de células anormales a o potenciar los efectos del tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal, o solvato de fórmula (I) en este procedimiento se puede determinar según los medios para determinar las cantidades eficaces de tales compuestos descritos en esta memoria descriptiva. La invención también se refiere a un procedimiento y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o un derivado marcado con isótopos de los mismos, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes de angiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal, y agentes antiproliferatívos. Los agentes antigiogénesis, tales como los inhibidores MMP - 2 (metaloproteinasa 2 de la matriz), inhibidores de la MMP - 9 (metaloproteinasa 9 de la matriz), e inhibidores de la COX - II (ciclooxigenasa II), se pueden usar junto con un compuesto de fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de inhibidores de la COX - II incluyen CELEBREX ™ (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Los ejemplos de los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz útiles se describen en el documento WO 96/33172 (publicado en 24 de octubre de 1996), documento WO 96/27583 publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea N° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea N° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), el documento WO 98/30566 publicado el 16 de julio de 1998), la publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), el documento WO 90/05719 publicado el 31 de mayo de 1990), el documento WO 99/52910 publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/52889 publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 publicado el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT N° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea N° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente de Gran Bretaña N° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/148464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de Estados Unidos N° 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), la patente de Estados Unidos N° 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y la publicación de patente europea (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva en sus totalidades como referencia. Los inhibidores preferidos de MMP - 2 y MMP - 9 son los que tienen poca o ninguna actividad inhibitoria de la MMP - 1. Se prefieren más, los que inhiben selectivamente la MMP - 2 y/o la MMP - 9 con relación a otras metaloproteinasas de la matriz (es decir, MMP - 1 , MMP - 3, MMP - 4, MMP - 5, MMP - 6, MMP - 7, MMP -8, MMP - 10, MMP - 11 , MMP - 12, y MMP - 13). Algunos ejemplos específicos de los inhibidores de las MMP útiles en la presente invención son Prinomastat, RO 32 - 3555, RS 13 - 08330, y los compuestos indicados en la siguiente lista: Ácido 3-[[-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidrox¡carbamoilciclopentil)amino]propiónico; hidroxamida del ácido 3-exo-3-[4- (4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4- fluorobencilenoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico; hidroxamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-4-carboxílico; ácido 3-[[-4-(4- fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)amino]-propiónico; hidroxamida del ácido 4-[4-(4- clorofenoxi)bencenosulfoniIamino]tetrahidropiran-4-carboxílico; hidroxamida del ácido (R) 3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3- carboxílico; hidroxamida del ácido (2R, 3R) 1 -[4-(4-fluoro-2- metilbenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidrox¡-3-metilpiperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-1- metiletil)amino]propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4- hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propiónico; hidroxamida del ácido 3- exo-3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico; hidroxamida del ácido 3-endo-3-[4-(4- fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e hidroxamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos. Otros agentes anti - angiogénesis, incluyendo otros inhibidores de la COX - II y otros inhibidores de las MMP, también se pueden usar en la presente invención. Esta invención además se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti - hipertensivo. Un compuesto de fórmula (I) también se puede usar con inhibidores de transducción de la señal, tales como agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF, y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores del VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial), tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor VEGF; e inhibidores de los receptores erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN ™ (Genentech, Inc. de South San Francisco, California, Estados Unidos). Los inhibidores de EGFR se describen en, por ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), el documento 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), el documento 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y la patente de Estados Unidos N° 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y tales sustancias se pueden usar en la presente invención como se describe en esta memoria descriptiva. Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y anti - EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de Nueva York, Nueva York, Estados Unidos), los compuestos ZD -1839 (AstraZeneca), BIBX - 1382 (Boehringer Ingelheim), MDX - 447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, Estados Unidos), y OLX - 103 (Merck y Co. of Whitehouse Station, New Jersey, Estados Unidos), VRCTC - 310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. Hopkinton, Massachusetts). Éstos y otros agentes de inhibición de la EGFR se pueden usar en la presente invención. Los inhibidores de VEGFR, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, Estados Unidos), también se pueden combinar con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores de VEGFR se describen en, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/07797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en el documento WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), el documento WO 99/61442 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de Estados Unidos N° 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), el documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de Estados Unidos N° 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos N° 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos N° 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos N° 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), el documento WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), el documento WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), el documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), el documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), el documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y el documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales están incorporados en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGFR útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal anti -VEGFR de Genentech, Inc. de South San Francisco, California; y la angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado), y Chiron (Emeryville, California). Éstos y otros inhibidores de VGEFR se pueden usar en la presente invención como se describe en esta memoria descriptiva.
Los inhibidores de los receptores ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B - 1 (Chiron), se pueden además combinar con el compuesto de la invención, por ejemplo los indicados en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1997), la patente de Estados Unidos N° 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996), y la patente de Estados Unidos N° 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), todas las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva en sus totalidades como referencia. Los inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención también se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/117.341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, ambas se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en sus totalidades. Los compuestos inhibidores del receptor erbB2 y la sustancia descrita en las solicitudes PCT mencionadas anteriormente, las patentes de Estados Unidos, y las solicitudes provisionales de Estados Unidos, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, se pueden usar con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención también se pueden usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento de células anormales, incluyendo pero sin limitación, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como los anticuerpos CTL44 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y los agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil protein transferasa, y similares. Los anticuerpos CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/113647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora como referencia en su totalidad, sin embargo se pueden usar otros anticuerpos CTLA4 en la presente invención. La invención sujeto también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I), pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C están incorporados, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos de sustratos. Los isótopos tritiados, es decir 3H, y con carbono 14, es decir 14C, son los indicados por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo incremento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se pueden usar en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) de esta invención se pueden en general preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, se puede usar cada uno de ellos independientemente en una terapia de neo -adyuvantes/adyuvantes en el alivio de síntomas asociados a las enfermedades indicadas en esta memoria descriptiva así como los síntomas asociados al crecimiento de células anormales. Tal terapia puede ser una monoterapia o puede estar en combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia. Si los propios sustituyentes no son compatibles con los procedimientos sintéticos de esta invención, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que es estable a las condiciones de reacción usados en estos procedimientos. El grupo protector se puede retirar en un momento adecuado de la reacción en la secuencia de reacción del procedimiento para proporcionar un intermedio deseado o compuesto diana. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger los sustituyentes diferentes que usan tales grupos protectores adecuados los conocen bien los expertos en la técnica; cuyos ejemplos se pueden encontrar en T. Greene y col., P. Wuts, Protectinq Groups ¡n Chemical Svnthesis (3a edición), John Wiley y Sons, NY (1999), que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. En algunos casos, un sustituyente se puede seleccionar específicamente para que sea reactivo en las condiciones de reacción usadas en los procedimientos de esta invención. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil bien como compuesto intermedio en los procedimientos de esta invención o es un sustituyente deseado en un compuesto diana. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas de diastereómeros y enantiómeros puros se consideran parte de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden en ciertos casos existir en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos isómeros y las mezclas de los mismos. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que es al menos 90% ópticamente puro, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un isómero sencillo (80% de exceso enantiómerico ("e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e.")), más preferiblemente al menos 95% (90% de e.e. o d.e.), incluso más preferiblemente 97,5% (95% de e.e. o d.e.), y lo más preferiblemente al menos 99% (08% de e.e. o d.e.). Adicionalmente, las fórmulas se propone que cubran las formas solvatadas como las no solvatadas de estructuras idénticas. Por ejemplo, la fórmula I incluye los compuestos de la estructura indicada tanto en la forma hidratada como la no hidratada. Los ejemplos adicionales de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. En el caso de agentes que son sólidos, los expertos en la técnica entienden que los compuestos de la invención y las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se proponen que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Definiciones Como se usa en esta memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los siguientes significados, salvo que expresamente se indique otra cosa. El término "comprendiendo" e "incluyendo" se usa en su sentido amplio, no limitante. Las expresiones "crecimiento anormal de células" y "trastorno hiperproliferativo" se usan intercambiablemente en esta solicitud. "Crecimiento anormal de células" se refiere al crecimiento de células que depende de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto), incluyendo el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales Esto incluye, pero sin limitación, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, expresión de un encogen Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en los que la proteína ras se activa como resultado de mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de Ras aberrante. Los ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas son psoriasis, hipertrofia prostética benigna, virus de papiloma humano (HPV), y reestenosís. "Crecimiento anormal de células" también se refiere e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, que se producen de la actividad de la enzima farnesil protein trasnferasa. El término "acilo" ¡ncluye los sustituyentes alquilo, arilo, o heteroarilo unidos a un compuesto mediante una funcionalidad carbonilo (por ejemplo, -C(O)- alquilo, -C(O)-arilo, etc.). El término "acilamino" se refiere a un radical acilo anexado a un grupo amino o alquilamino, e incluye los grupos -C(O)-NH2 y -C(O)-NRR' donde R y R' son como se han definido junto con alquilamino. El término "aciloxi" se refiere al grupo éster -OC(O)-R, donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo. El término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono, incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo. El término también ¡ncluye restos cícloalquilo que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono, es decir, cicloalquenilo. Los ejemplos de los radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1 ,4-butadienilo, ciclopenteilo, ciclohexenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2- enilo, y similares. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquenileno" se refiere a un grupo alifático divalente saturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que contiene al menos un doble enlace carbono - carbono, e incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alqueníleno. Un grupo alquenileno puede estar opcionalmente sustituido. El término "alcoxi" significa un grupo O-alquilo. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso- butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "alquilo" significa radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Un grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono - carbono opcional donde el grupo alquilo comprende al menos dos átomos de carbono. Los restos cicloalquilo requieren al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo lineales o ramificados incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, tere-butilo, terc-amilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquilamino" se refiere al grupo -NRR', donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno (sin embargo, R y R' no pueden ser ambos hidrógeno), grupos alquilo, y arilo; o R y R', tomados juntos, pueden formar un sistema de anillos cíclico. El término "alquileno" se refiere a un grupo alifático divalente saturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico. Este último grupo también se puede referir más específicamente agrupo cicloalquileno. Un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquiltio" solo o en combinación, se refiere a un radical alquiltio opcionalmente sustituido, alquil-S-. El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que tiene entre dos y doce átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 6 carbonos, y más preferiblemente entre 2 y 4 carbonos. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2- inilo, hex-2-inilo, y similares. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "amida" se refiere al radical -C(O)N(R')(R") donde R' y R" se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo como se han definido anteriormente; o R' y R" se ciclan junto con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2. El término "agente antineoplásico" se refiere a los agentes capaces de inhibir o prevenir el crecimiento de neoplasmas, o comprobando la maduración y proliferación de células malignas (cáncer). El término "aromático" se refiere a los compuestos o restos que comprenden dobles enlaces conjugados múltiples. Los ejemplos de restos aromáticos incluyen, sin limitación, sistemas de anillos arilo o heteroarilo. El término "arilo" Ar significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los grupos arilo preferidos tienen entre 4 y 20 átomos en el anillo, y más preferiblemente entre 6 y 14 átomos en el anillo. Cualquier grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: similares. El término "ariloxí" significa aril-O-. El término "ariltio" significa un radical aril tio, aril-S-. El término "carbamoílo" o "carbamato" se refiere al grupo -O-C(O)-NRR" donde R y R" se seleccionan independientemente entre grupos hidrógeno, alquilo, y arilo; y R y R" tomados juntos pueden formar un sistema de anillos cíclico. El término "carbociclilo" incluye restos cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos. El término "carbociclilo" también incluye restos cicloalquenilo que tienen < al menos un doble enlace carbono - carbono. El término "esteres de carboxi" se refiere a -C(O)OR donde R es alquilo o arilo.
El término "cialoalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solamente carbono e hidrógeno, y puede estar saturado, parcialmente saturado, o totalmente insaturado. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los grupos que tienen entre tres y doce átomos en el anillo, más preferiblemente entre 5 y 10 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo incluyen los restos siguientes: 00- 00 - 00 y los compuestos similares. El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos preferidos halo son fluoro, cloro y bromo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen las estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi, que están sustituidos con uno o más grupos halo o con las combinaciones de los mismos.
Los términos "heteroalquilo" "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos en la cadena del esqueleto seleccionados entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o las combinaciones de los mismos. El término "heteroarilo" (heteroAr) se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. Los ejemplos ilustrativos de los grupos arilo incluyen los siguientes restos: c o y similares El término "heterociclilo" se refiere a los grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contiene entre uno y cuatro heteroátomos cada uno de ellos seleccionado entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene entre 4 y 10 átomos en el sistema de anillos, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos adyacentes de O y S. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen al menos 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 eslabones es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 eslabones en tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 eslabones es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 eslabones en quinolínilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihídrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotipiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepanilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H- píranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxalanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihídrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazplilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benziotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos indicados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo (=O) tales como pirrolidin-2-ona. Un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "heterocíclico" comprende tanto grupos heterociclioalquilo como heteroarilo. Un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heterocicloalquilo incluyen Los términos "heterocíclico de 5 eslabones", "heterocíclico de 5 ó 6 eslabones", "heterocíclico de 5 ó 8 eslabones", "heterocíclico de 5 a 10 eslabones" o "heterocíclico de 5 a 13 eslabones" incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen entre uno y cuatro heteroátomos cada uno seleccionados entre O, S, y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene entre 5, 6, 5 a 8, 5 a 10 ó 5 a 13 átomos en su sistema de anillos, respectivamente. El término "anillo de eslabones" puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "de eslabones" significa que designa el número de átomos en el esqueleto que constituyen el anillo. Así pues, por ejemplo, ciciohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 eslabones y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 eslabones. El término "neoplasma" se define en el diccionario médico de Stedman, edición 25 (1990) y se refiere a un tejido anormal que se desarrolla mediante proliferación celular más rápidamente que la normal y continúa creciendo después de que los estímulos que iniciaron el nuevo crecimiento cesa. Los neoplasmas muestran carencia parcial o completa de organización estructural y coordinación funcional comparada con tejido normal, y usualmente forman una masa distinta de tejido que puede ser bien benigna (tumor benigno) o maligna (cáncer). Los grupos "opcionalmente sustituidos" pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los siguientes grupos o subconjuntos designados de los mismos: alquilo (Ci - C6), alquenilo (C2 - C6), alquinilo (C2 - C6), heteroalquilo (Ci -C6), haloalquilo (Ci - C6), haloalquenilo (C2 - C6), haloalquinilo (C2 - C6), cicloalquilo (C3 - CQ), fenilo, alcoxi (C-i - C6), fenoxi, haloalcoxi (C1 - C6), amino, alquilamino (C1 -C6), alquiltio (C1 - C6), fenil- S-, oxo, carboxiéster (C1 - CQ), carboxamido (C1 - Ce), aciloxi (d - C6), H, halógeno, CN, NO2, NH2, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato (C1 - Ce), y urea (C1 - Ce). Un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (por ejemplo, -CH2CH3), totalmente sustituido (por ejemplo, - CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, CH2CH2F), o sustituido a un nivel en cualquier lugar entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, - CH2CF3). El término "oxo" significa un grupo "O". El término "perhalo" se refiere a los grupos en los que cada enlace C - H se ha reemplazado con un enlace C - halo o un grupo alifático o arilo. Los ejemplos de los grupos perhaloalquilo incluyen -CF3 y -CFCI . El término "sustituido" significa que el grupo en cuestión, por ejemplo, grupo alquilo, etc., puede llevar una o más sustituyentes. El término "ureílo" o "urea" se refiere al grupo -N(R)-C(O)-NR'R" donde R, R', y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo; y donde cada uno de R-R\ R'-R", o R-R" tomados juntos pueden formar un sistema de anillos cíclicos. Formulaciones y composiciones farmacéuticas Además de los compuestos de fórmula I, la invención ¡ncluye N-óxidos, los solvatos farmacéuticamente aceptables, y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y solvatos. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se está administrando el agente. Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva, o a las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológicamente aceptables. El propósito de una composición farmacológica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Un "vehículo fisiológicamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no produce irritación significativa o de otra manera a un organismo y no revoca inaceptablemente la actividad biológica y propiedades del compuesto administrado. Un "excipiente" generalmente se refiere a una sustancia, a menudo una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otra manera como un vehículo para facilitar además la administración de un compuesto. Los ejemplos de los excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Una "sal farmacéuticamente aceptable" propone significar una sai que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es biológicamente o de otra manera indeseable. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, o suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y de acuerdo a lo anterior reaccionar con cualquier número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales como sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos ácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tatratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucuróníco o ácido galacturónico, un alfahídroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido , tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si ei compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen las sales derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y amina cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y las sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden, como alternativa o además de un compuesto de la fórmula (I), comprender como un ingrediente activo las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Tales compuestos y sales son algunas veces denominadas en esta memoria descriptiva colectivamente "agentes activos" o "agentes". Se apreciará que cualquier forma de solvato (por ejemplo, hidrato) de los compuestos de fórmula (I) se puede usar para el propósito de la presente invención.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes activos se pueden usar para tratar enfermedades mediadas mediante modulación o regulación de las proteinquinasas. Una "cantidad eficaz" propone significar la cantidad de un agente que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la des - diferenciación de una célula eucariótica, por ejemplo, una célula de mamífero, de insecto, de planta o fúngica, y es eficaz para la utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico específico. Las composiciones que contienen el (los) compuesto (s) descrito (s) en esta memoria descriptiva se pueden administrar para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece un trastorno o afección proliferativa (incluyendo, pero sin limitación, cáncer), como se ha descrito anteriormente, en una cantidad suficiente para curar o detener al menos parcialmente los síntomas del trastorno o afección proliferativa. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad o dosis terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para esto dependerán de la gravedad y del curso del trastorno o de la afección proliferativa, de la terapia anterior, del estado de la salud del paciente y de la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico de tratamiento. En las aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se administran a un paciente susceptible o de otra manera en riesgo de un trastorno o afección proliferativa particular. Tal cantidad se define que es una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, del peso, y similares. Se considera dentro de la práctica de la técnica el determinar tales cantidades terapéuticamente eficaces o profilácticamente eficaces mediante experimentación rutinaria (por ejemplo, ensayo clínico a escala de dosis). Los términos "potencia" o "potenciación" significan incrementar o prolongar bien en eficacia o duración un efecto deseado. Así pues, con relación a la potenciación del efecto de los agentes terapéuticos, el término "potenciación" se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, bien en eficacia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema (por ejemplo, una célula tumoral). Una "cantidad potenciadora eficaz", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado (incluyendo, a modo de ejemplo solamente, una célula tumoral en un paciente). Cuando se usa en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y curso del trastorno proliferativo (incluyendo, pero sin limitación, cáncer), de la terapia previa, del estado de la salud del paciente y de la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico de tratamiento. Se considera dentro de la práctica de la técnica el determinar tales cantidades potenciadoras de la eficacia mediante experimentación rutinaria. Una vez que se ha producido la mejoría de las afecciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene la mejoría del trastorno o afección proliferativa. Cuando se han aliviado los síntomas hasta el nivel deseado, puede cesar el tratamiento. Sin embargo, los pacientes, pueden requerir tratamiento intermitente o una de largo plazo basándose en cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, afección patológica y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped en necesidad del tratamiento, pero no obstante se puede determinar rutinariamente de una manera conocida en la técnica según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se está administrando, la vía de administración, la afección que se está tratando, y el sujeto o huésped que se está tratando. "Tratando" propone significar al menos el alivio de una afección patológica en un sujeto tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que está afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más quinasas, por ejemplo, las protein quinasas tales como las tirosina quinasas, e incluye: prevención de la afección patológica que se produce en un mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra que está predispuesto para tener la afección patológica pero que todavía no se ha diagnosticado como que la tiene; modulando y/o inhibiendo la afección patológica; y/o aliviando la afección patológica. Se prefieren los agentes que potencialmente regulan, modulan, o inhiben la proliferación celular. Para ciertos mecanismos, se prefieren la inhibición de la actividad de la protein quinasa asociada a los complejos CDK, entre otros, y los que inhiben la angiogénesis y/o inflamación tumoral. La presente invención se refiere además a los procedimientos de modulación o inhibición de la actividad de la protein quinasa, por ejemplo, en tejido de mamíferos, mediante la administración de un compuesto de fórmula (I). La actividad de los agentes como antiproliferativos se mide fácilmente mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de cultivos celulares globales en un ensayo de MTT. La actividad de los compuestos de fórmula (I) como moduladores de la actividad de la protein quinasa, tal como la actividad de quinasas, se puede medir mediante cualquiera de los procedimientos disponibles para los expertos en la técnica, incluyendo ensayos in vivo y/o in vitro. Los ejemplos de ensayos adecuados para mediciones de actividad incluyen los descritos en la publicación internacional N° WO 99/21845; Parast, y col., Biochemistry, 37, 16788 - 16801 (1998); Connell - Crowley y Harpes, Cell Cvcle: Material and Methods. (Michele Pagano, ed. Springer, Berlín, Alemania) (1995); publicación internacional N° WO 97/34876; y la publicación internacional N° WO 96/14843. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, mediante el uso de uno o más de ios procedimientos de ensayo biológicos establecidos en los ejemplos más adelante.
Los agentes activos de la invención se pueden formular en las composiciones farmacéuticas como se describe más adelante. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad moduladora, reguladora, o inhibidora eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. En una realización de las composiciones farmacéuticas, se proporcionan niveles eficaces de los compuestos de fórmula (I) de manera que proporcionen beneficios terapéuticos que implican capacidad antiproliferativa. "Niveles eficaces" significan niveles en los que se inhibe o se controla la proliferación. Estas composiciones se preparan en una forma de dosificación apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración oral o parenteral. Un compuesto de fórmula (I) se puede administrar en una forma de dosificación convencional preparada mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) como ingrediente activo con vehículos o diluyentes farmacéuticamente apropiados según procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes activos apropiados para la preparación deseada. El vehículo farmacéutico apropiado puede ser bien un sólido o líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y los similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son sirope, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y los similares. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir material retardado con el tiempo o de liberación con el tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y los similares. Se puede emplear una diversidad de formas farmacéuticas. Así pues, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede estar en forma de comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulo o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero en general estará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de sirope, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosis estable soluble en agua, se puede disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en una solución acuosa de un ácido orgánico o ácido inorgánico, tal como solución 0,3 M de ácido succínico o de ácido cítrico. Si no se dispone de una forma de sal soluble, el agente se puede disolver en un codisolvente adecuado o las combinaciones de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían entre 0 - 60% del volumen total. En una realización ejemplar, se disuelve un compuesto de fórmula I en DMSO y se diluye con agua. La composición también puede estar en forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán según el complejo particular que se está usando, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, huésped y enfermedad que se está tratando. Las dosificaciones óptimas para un conjunto de afecciones dadas las pueden determinar los expertos en la técnica usando ensayos de determinación de dosificación convencionales en vista de los datos experimentales para un agente. Para administración oral, una dosis diaria ejemplar empleada está entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetido a intervalos apropiados.
Las composiciones de la invención se pueden fabricar de formas generalmente conocidas para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inmovilización o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar a partir de excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks. La solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosal, se usan en la formulación los penetrantes apropiados de la barrera a pernear. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. Para administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen en forma de comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, siropes, pastas finas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente), opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y tratando la mezcla de granulos después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato sódico. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir materiales colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas para la identificación o para la caracterización de las diferentes combinaciones de agentes. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas ajustadas por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los agentes en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los agentes se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones toman la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera convencional. Para la administración por vía intranasal o mediante inhalación, los compuestos para uso según la presente invención se distribuyen convenientemente en forma de una presentación de pulverizador aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y los similares se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar forma tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o de dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los agentes en forma hidrosoluble. Adicionalmente, las suspensiones de los agentes se pueden preparar en forma de suspensiones oleosas apropiadas para inyección. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oletato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetílcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Para la administración al ojo, el agente se distribuye en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de manera que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre la córnea y las regiones internas del ojo, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vitreo, el humor acuoso, el humor vitreo, la córnea, el iris/ciliar, el cristalino, el coroides/la retina y la esclera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal, o un material de encapsulación. Un compuesto de la invención también se puede inyectar directamente en humor vitreo y acuoso. Los agentes también se pueden administrar junto con otros tratamientos de enfermedades oftálmicos aceptados, tales como terapia fotodinámica (PDT). Como alternativa, los agentes pueden estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los agentes se pueden formular en forma de una preparación prolongada. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así pues, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble. Un vehículo farmacéuticamente soluble para compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codísolvente de VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% en p/v de tensioactivo no polar polisorbato 80, y polietilenglicol 300 al 65% en p/v, completada hasta volumen con etanol absoluto. El sistema codisolvente de VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1 :1 con dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema codisolvente también disuelve los compuestos hidrófobos, y él mismo produce una baja toxicidad tras administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema codisolvente se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, se puede variar la identidad de los componentes del codisolvente, por ejemplo: se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de fracción de polietilenglicol se puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar el polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y la dextrosa se puede sustituir por otros azúcares o polisacáridos. Como alternativa, se pueden emplear otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de portadores o vehículos de distribución para fármacos hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque usualmente con el coste de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden distribuir usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y los conocen los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas pocas semanas hasta por encima de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase de gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato calcico, fosfato calcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles. Algunos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con muchos ácidos, incluyendo, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que están en las formas de base libre correspondientes. Los agentes de la invención pueden ser útiles en combinación con tratamientos anti cáncer conocidos tales como agentes interactivos de ADN tales como cisplatina o doxorrubicina; los inhibidores de la topoisomerasa II tal como etopósido; los inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT - 11 o topotecan; los agentes que interactúan con la tubulina tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas; los agentes hormonales tal como tamoxifen; los inhibidores de la timidilato sintasa tal como 5-fluorouracilo; y los antimetabolitos tal como metotrexato. Éstos se pueden administrar juntos o secuencialmente, y cuando se administran secuencialmente, los agentes se pueden administrar bien antes o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido. El término "agente quimioterapéutico" como se usa en esta memoria descriptiva incluye, por ejemplo, agentes hormonales, antimetabolitos, agentes interactivos de ADN, agentes interactivos de tubulina, y otros tales como asparaginasa o hidroxiureas. Los agentes interactivos de ADN incluyen agentes alquilantes, tales como cisplatina, ciclofosfamida, altretamina; agentes de rotura de cadenas de ADN, tal como bleomicina; los inhibidores intercalantes de la topoisomerasa II, por ejemplo, dactinomicina y doxorrubicina); los inhibidores no intercalantes de la topoisomerasa II tal como, etopósido y tenipósido; y el ligando del surco menor de DNA plicamidina, por ejemplo. Los agentes alquilantes pueden formar aducios químicos covalentes con ADN, ARN, o moléculas de proteínas celulares, o con aminoácidos pequeños, glutatión, o compuestos químicos similares. Los ejemplos de agentes alquilantes típicos incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas, tal como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, mefalan, mostaza de uracilo; aziridina tal como tiotepa; esteres de metanosulfonato tales como busulfan; nitrosoureas, tales como carmustina, lomustina, estreptozocina; complejos de platino, tales como cisplatina, carboplatina; alquilante biorreductor, tales como mitomicina y procarbazina, dacarbazina y altretamina. Los agentes destructores de cadenas de ADN incluyen, por ejemplo bleomicina. Los inhibidores de la ADN topoisomerasa II pueden incluir intercalantes tales como los siguientes: amsacrina, dactinomicína, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, y mitoxantrona; así como no intercalantes tales como etopósido y tenipósido. Un ejemplo de ligando de las surcos menores de DNA es la plicamicina. Los antimetabolitos generalmente interfieren con la producción de ácidos nucleicos y por lo tanto el crecimiento de las células mediante uno de los dos mecanismos principales. Ciertos fármacos inhiben la producción de los trifosfatos de desoxirribonucleósídos que son los precursores de la síntesis de ADN, por lo tanto inhibiendo la replicación de ADN. Los ejemplos de estos compuestos son análogos de purinas y pirimidinas y se incorporan en las rutas anabólicas de nucleótidos.
Después estos análogos se sustituyen en el ADN o ARN en lugar de sus homólogos normales. Los antimetabolitos útiles como agentes quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitación: los antagonistas de folato tales como metotrexato y trimetrexato; los antagonistas de pirimidina, tales como fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina, y floxuridina; los antagonistas de purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; y los inhibidores de la ribonucleótido reductasa tal como hidroxiurea. Los agentes interactivos de tubulina actúan mediante la unión a sitios específicos sobre la tubulina, una proteína que se polimeriza para formar microtúbulos celulares. Los microtúbulos son unidades estructurales celulares críticas y se requieren para división celular. Estos agentes terapéuticos interrumpen la formación de microtúbulos. Los agentes interactivos de la tubulina ejemplares incluyen vincristina y vinblastina, ambos alcaloides y paclitaxel (Taxol). Los agentes hormonales son también útiles en el tratamiento de cánceres y tumores, pero solamente y raramente en el caso de malignidades de las células B. También se usan en tumores susceptibles hormonalmente y derivados usualmente de fuentes naturales. Los agentes hormonales incluyen, pero sin limitación, estrógenos, estrógenos conjugados y etidinil estradiol y dietilestilbesterol, clortrianisen e idenestrol; progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, y megestroi; y andrógenos tales como tetosterona, propionato de testosterona; fluoximesterona, y metiltestosterona. Los corticosteroides adrenales se derivan de cortisol adrenal natural o hidrocortisona y se usan para tratar malignidades de las células B. Éstos se usan debido a sus beneficios antiinflamatorios así como a la capacidad de algunos de inhibir las divisiones mitóticas y detener la síntesis de ADN. Estos compuestos incluyen, pero sin limitación, prednisona, dexametasona, metilprednisolona, y prednisolona. Los agentes hormonales que liberan la hormona luteinizante o los antagonistas hormonales que liberan la gonadotropina se usan principalmente para el tratamiento de cáncer de próstata. Éstos incluyen acetato de leuprolida y acetato de goserelina. Éstos previenen la biosíntesis de esferoides en los testículos. Los agentes antihormonales incluyen, por ejemplo, los agentes antiestrogénicos tal como tamoxifen, los agentes antiandrogénicos tales como flutamida; y los agentes antiadrenales tales como mitotano y aminoglutetimida. Otros agentes incluyen hidroxíurea (que parece que actúan principalmente mediante la inhibición de la enzima ríbonucleótído reductasa), y asparaginasa (una enzima que convierte la asparagina en ácido aspártico y por lo tanto inhibe la síntesis de proteínas). Incluidos dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer están los anticuerpos marcados con isótopos radiactivos, incluyendo pero sin limitación, Zevalin ™ (IDEC Phramaceuticals Corp.) y Bexxar ™ (Corixa, Inc.); el uso de cualquier otro radioisótopo (por ejemplo, 90Y e 131l) acoplado a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que reconoce un antígeno expresado por un neoplasma; la radiación por rayos externos o cualquier otro procedimiento para la administración o radiación a un paciente. Además incluidos dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer están las citotoxinas, incluyendo pero sin limitación un anticuerpo o fragmento de anticuerpo unido a una citotoxina, o cualquier otro procedimiento para distribuir selectivamente un agente citotóxico para una célula tumoral. Además incluidos dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer están los procedimientos selectivos para destruir ADN, o cualquier otro procedimiento para suministrar calor a una célula tumoral, incluyendo a modo de ejemplo solamente nanopartículas. Además incluido dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer está el usó de anticuerpos no marcados o fragmentos de anticuerpos capaces de matar o eliminar células tumorales, incluyendo a modo de ejemplo solamente, Rituxan™ (IDEC Parmaceuticals Corp.) y Herceptin ™ (Genentech).
Los agentes se pueden preparar usando las vías de reacción y esquemas de síntesis como se describe más adelante, empleando las técnicas generales conocidas en la técnica gsando los materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de los compuestos preferidos de la presente invención se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el técnico reconocerá que las reacciones descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar numerosos otros antiproliferativos o inhibidores de la protein quinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados según la invención se puede realizar con éxito medíante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la protección apropiada de grupos de interferencia, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o mediante la realización de modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones descritas en esta memoria descriptiva o generalmente conocidas en la técnica se reconocerán por tener aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) pueden actuar como antagonistas del VEGFR2. Sin estar unido a ninguna teoría particular, los anillos unidos se cree que proporcionan relleno de espacio y complementariedad electrostática favorable en el sitio activo de la proteína diana: la presencia de un resto de quinolina ofrece ventajas estructurales ejemplificadas mediante la introducción de grupos solubilizantes unidos a éter en la posición 6- ó 7 del anillo de quinolina (descrito más adelante): Además, y sin estar unido a ninguna teoría particular, los cambios fisicoquímícos que se producen de la introducción de sustituyentes en las posiciones 6 y 7 del anillo de quinolina incluyen pero sin limitación: aumento de la solubilidad en agua y selectividad (contra FGF) de los compuestos preparados y un cambio favorable en las propiedades farmacocinétícas, dinámicas y metabólicas (PDM). En los ejemplos descritos más adelante, salvo que se indique otra cosa, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos se compran en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin purificación adicional salvo que se indique otra cosa. Tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), díclorometano, tolueno, y dioxano se compraron en Aldrich en botellas selladas seguras y se usaron como se recibieron. Todos los disolventes se purificaron usando procedimientos habituales fácilmente conocidos por los expertos en la técnica, salvo que se indique otra cosa. Las reacciones expuestas más adelante se realizaron generalmente bajo una presión positiva de argón o de nitrógeno o con un tubo seco, a temperatura ambiente (salvo que se indique otra cosa), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se taparon con tapones de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. La cristalería se secó en un horno y/o se secó por calor. La cromatografía en capa finas analítica (TLC) se realizó sobre placas de gel de sílice con la parte posterior de vidrio 60 F 254 de Analtech (0,25 mm) y se eluyeron con la relaciones de disolventes apropiadas (v/v), y se indican cuando es apropiado. Las reacciones se analizaron mediante TLC y se terminaron según se juzga por el consumo del material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con un reactivo de pulverización de p-anisaldehído o reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical al 20% en peso en etanol) y se activaron con calor. Los tratamientos complementarios se realizaron típicamente doblando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o disolvente de extracción y después lavando con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracción salvo que se indique lo contrario. Las soluciones de producto se secaron sobre Na2SO4 antes de la filtración y la evaporación de los disolventes a presión reducida en un evaporador rotatorio y se indicaron como disolventes retirados a vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna (Still y col., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) se realizó usando gel de sílice ultrarrápido de calidad Baker (47 - 61 µm) y un gel de sílice: relación de material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 salvo que se indique lo contrario. La hidrogenolisis se realizó a la presión indicada en los ejemplos o a presión ambiental. Los espectros de 1H - RMN se registraron en un instrumento Bruker operando a 300 MHz y los espectros de 13C - RMN se registraron operando a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones de CDCL3 (indicados en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD3OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o internamente tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando sea apropiado. Se usaron otros disolventes de RMN según se necesitaron. Cuando se indican multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas, s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en hercios (Hz). Los espectros infrarrojos (IR) se registraron sobre un espectrómetro FT - IR de Perkin - Elmer como aceites puros, como granulos de KBr, o como soluciones de CDCL3, y cuando se proporcionan se indican en números de longitudes de onda (cm" 1). Los espectros de masas se obtuvieron usando LSIMS o electropulverización. Todos los puntos de fusión (p. de f.) están sin corregir.
ESQUEMAS DE SÍNTESIS GENERAL USADOS PARA LA PREPARACIÓN DE ANÁLOGOS DE QUINOLINA ESQUEMA 1: PREPARACIÓN GENERAL DE ANÁLOGOS DE 4-CLOROQUINOLINA (I - F) I-A l-B l-C l-D l-E I-F En este esquema R es un sustituyente R6 como se define en relación a la fórmula (I). Referencia: 1) J. Am. Chem. Soc, 68, 1204 - 1208, (1946). J. Am. Chem. Soc, 68, 113 - 116, 1946. A. Preparación del compuesto I - D Una mezcla de una anilina sustituida I - A (1 eq.) y malonato de dietilo (etoximetileno) I - B (1 eq.) se colocó en un matraz de fondo redondo y se calentó en un baño de aceite. Cuando la temperatura del baño de aceite alcanzó aproximadamente 135°C se generó EtOH y se recogió con un condensador. La reacción se calentó a 160°C durante 40 minutos para proporcionar I - C. El matraz de reacción se retiró del baño de aceite. Se añadió feniléter (aproximadamente dos veces el volumen de la mezcla de reacción) al matraz. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite, que se precalentó hasta 270°C. La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 240 - 245°C (temperatura de los reactivos dentro del matraz) durante 15 minutos. El matraz de reacción se retiró del calentamiento y se vertió lentamente en hexano. El compuesto I - D se recogió mediante filtración y se lavó con hexano para retirar el feniléter. Los rendimientos de las reacciones comenzando por el compuesto I - A al compuesto I - D estaban usualmente en el intervalo entre 60 y 90%. B. Preparación del compuesto I - E Una solución del compuesto I - D (5 g) y KOH (3 eq.) en 60 ml de H2O/OH (CH2) 2OH (1 :1 ) se colocó en un recipiente sellado (recipiente XP - 500 Plus). La reacción se calentó mediante un horno microondas (MARS 5 Microwave system) a 200°C, a 220 - 240 psi (1517,2 - 1655,2 kPa) de presión durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O (100 ml). La solución se acidificó con HCl 2 N hasta pH aproximadamente 6, se saturó con NaCI y se extrajo con THF (3 x 200 ml). La fase oleosa combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto I - E (rendimiento > 80%). C- Preparación del compuesto I - F El compuesto 1 - E se disolvió en POCI3 puro (exceso). La solución se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La cantidad en exceso de POCI3 se retiró mediante evaporación a vacío. El residuo se basificó con HH4OH y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 3:1 a 1 :1 de hexano/EtOAc para proporcionar el compuesto I - F (70 - 90%).
ESQUEMA II: PREPARACIÓN GENERAL DE ANÁLOGOS DE (QUINOLIN-4- IL)OXI-1 -BENZOFURAN (O BENZOTIOFENO, O INDOL) (II - C) Una solución de 4-cloroquinolína II - A (1 eq.), 4-hidroxilbenzofuran (donde X = O) II - B (1 eq.) y Cs2CO3 (1,5 - 2 eq.) en DMSO seco se calentó hasta 120 - 130 °C durante 2 horas. La solución marrón oscura se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 2 - 5% en CH2CI2 para proporcionar el compuesto II - C con un rendimiento de 50 - 90%. ESQUEMA III: PREPARACIÓN GENERAL DE ANÁLOGOS DE (INDOL-5IL)- 4-AMINA III - C) Una solución de 4-cloroquinolina III - A (1 eq.), 5-amino-N,2-dimetil-1H- indol- 1 -carboxamida III - B (1 eq.) y HCl en dioxano (1 , 0 eq.) en una mezcla de disolventes de ETOH/CICH2CH2CI (1:1) se calentó hasta 80 - 90°C durante 2 a 6 horas. La solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 2 - 5% en CH2CI2 para proporcionar el compuesto III - C con un rendimiento de 50 - 90%. ESQUEMA IV: PREPARACIÓN GENERAL DE ANÁLOGOS DE CARBOXAMIDA (IV - B) (i) Procedimiento IV (i) El compuesto IV - A (1 eq.) se calentó a reflujo en SOCI2 puro (exceso) durante 2 minutos. La cantidad en exceso de SOCI2 se retiró mediante evaporación a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. A esta solución se añadieron EtsN (3 eq.) y la amina correspondiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se extrajo con EtOAc, se lavó (salmuera) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 2 -10%/CH2CI2 o mediante HPLC (CH3CH al 20 - 70%/H2O) para proporcionar el compuesto IV - B. (¡i) Procedimiento IV (ii) A una solución del compuesto IV - A (1 eq.) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (5 eq.) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. A esta solución se añadieron Et3N (3 eq.) y la amina correspondiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se extrajo con EtOAc, se lavó (salmuera) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 2 - 10%/CH2CI2 o mediante HPLC (CH3CH al 20 - 70%/H2O) para proporcionar el compuesto IV - B. (iii) Procedimiento IN (ii) A una solución del compuesto IV - A (1 eq.) en DMF se añadió Et3N (1 ,5 eq.) y HATU (1,2 eq.) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos se añadió a la solución la amina correspondiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se extrajo con EtOAc, se lavó (salmuera) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 2 - 10%/CH2CI2 o mediante HPLC (CH3CH al 20 - 70%/H2O) para proporcionar el compuesto IV - B.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de N-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-(trifluorometil)quinolina-4-amina Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una solución de 4-cloro-7-(trifluorometíl)quinolina 1 - A (158 mg, 0,68 mmoles), 2-metil-1H-indol-5 amina 1 - B (100 mg, 0,68 mmoles) y HCl 4 N en dioxano (0,25 ml, 1,0 ml) en una mezcla de disolventes (EtOH / diclorometano), 1:1, 6 ml) se calentó hasta 90°C en un tubo sellado durante toda una noche. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en 2 ml de DMSO. La solución se purificó mediante HPLC (Dionex System, CH3CN al 20 - 60%/H20 durante 30 minutos). Se obtuvieron 40 mg de ?/-(2-metil-1 H-indol-5-il)- 7-(trifluorometilquinolin-4-amina 1. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,50 (s, 3 H), 6,26 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 5,46 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 11,14 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 342,1 (M+H). Ejemplo 2 Preparación de 8-cloro-N-(2-metil-1 H-indol-5-il)-quinolin-4-amina Este compuesto se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-dß, 300 mHz) d ppm 2,58 (s, 3 H), 6,33 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 5,46 Hz, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 8,59 (m, 2 H), 9,21 (s, 1 H), 11 ,21 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 308,1 (M+H). Ejemplo 3 Preparación de N-(2-metil-1H-indol-5-il)quinolin-4-amina Este compuesto se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 y el esquema III. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,15 (s, 3 H), 5,89 (s, 1 H), 6,32 (m 1 H), 6,73 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 6,97 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,11 (m, 2 H), 8,64 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 274,1 (M+H). Ejemplo 4 Preparación de 5-[(7-cloroquinazolini-4-il)amino]-N,2-dimetil-1 H-indol-1 -carboxamida Este compuesto se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 y el esquema III. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,44 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 7,40 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 9,42 Hz, 1 H), 9,88 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 366,1 (M+H). Ejemplo 5 Preparación de 6-hidroxi-? ,2-dimetil-1-benzofuran-3- carboxamida Este compuesto se preparó mediante el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación. 5_A S-B 70% Cul. Pd (ll) 5-C 6% l2 (40,9 g, 16,1 mmoles) se disolvió en CHCI3 (850 ml) con agitación durante 1 hora. La solución se añadió lentamente en una mezcla de reacción de 3-metoxifenol 5 - A (20 g, 161,1 mmoles) y trifluoroacetato de plata en 200 ml de CHCI3 durante 1,5 horas. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se retiraron los sólidos por filtración. El filtrado se lavó con Na2S2?3 (500 ml), NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La mezcla bruta se trituró con tetracloruro de carbono para proporcionar 2-yodo-5-metoxifenol 5 - B (13,6 g) en forma de un sólido blanco. Los productos brutos restantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con CH2CI2 para proporcionar 28,2 g del compuesto 5 - B. Una solución del compuesto 5 - B (14,6 g, 58,5 mmoles), Cul (0,56 g, 2,9 mmoles), /V,/V,/V' ?/-tetrametilguanidina (74 ml, 585 mmoles) y diclorob¡s(trifenilfosfina) paladio (II) (3,9 g, 5,5 mmoles) en 200 ml de DMF anhidro se enfrió hasta -78°C. Se burbujeó gas propino durante 25 minutos. Se colocó un globo para coger propino. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, dejando que la temperatura pasara de -78°C a temperatura ambiente. La solución se vertió en 200 ml de agua y se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO . La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con hexano/ acetato de etilo (9:1) proporcionó 6-metoxi-2-metil-1 - benzofurano 5 - C (4,4 g, 46% de rendimiento). Una suspensión de AICI3 (18 g, 135 mmoles) en diclorometano (250 ml) se enfrió hasta 0°C. A esta suspensión se añadió cloruro de oxalilo (12 ml, 135 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió después una solución de 5 - C (4,38 g, 27 mmoles) en 100 ml de de diclorometano durante 10 minutos. Se retiró el baño de hielo. La reacción se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaCI saturado / hielo y se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar una mezcla bruta del compuesto 5 - D (6,5 g). Sin purificación el 5 - D bruto (6,5 g) se disolvió en 50 ml de THF. A esta solución se añadió una solución de metilamina (68 ml, 2,0 M en THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con CH2CI2/EtOAc (2:1) para proporcionar el compuesto 5 - E (3,38 g, 57% de rendimiento a partir de 5 - C). Una solución de 5 - E (3,38 g, 15,4 mmoles) en 50 ml de díclorometano se enfrió hasta -5°C. A esto se añadió una de solución BBr3 (31 ml, 30,8 mmoles) en CH2CI2 (1,0 M). Se añadieron 15 ml de solución de BBr3 y la reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. La solución se vertió en NaHCO3 saturado / hielo. Después se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título 5 (3,16 g, 99%) en forma de un sólido. Referencia: Het 45 (6), 1997, 1137. Ejemplo 6 Preparación de 6-[(7-yodoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida ESte compuesto se preparó mediante el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una mezcla de 3-yodoyodoanilina 6 - A (10 g, 45,6 mmoles) y malonato de dietilo (etoximetileno) 6 - B (10 g, 45,6 mmoles) se calentó en un baño de aceite hasta 150°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de EtOH lentamente con agitación. Se recogió {[(3- yodofenil)amino]metileno}malonato de dietilo 6 - C (14,5 g, 88% de rendimiento) en forma de un precipitado blanco mediante filtración. El compuesto 6 - C (14,5 g) se colocó en un matraz de fondo redondo equipado con una trampa para recoger el EtOH generado durante la reacción. Se añadió feniléter (60 ml) al matraz. Cuando la suspensión se calentó hasta 230°C la solución se volvió transparente y se generó EtOH. La mezcla de reacción se dejó en reposo a 240°C - 250°C durante 45 minutos, se enfrió hasta 160°C y se vertió lentamente en 600 ml de hexano. Se precipitó 4- hidroxi-7-yodoquinolina-3-carboxilato de etilo 6 - D (11 ,1 g, 87% de rendimiento), se precipitó, se filtró, se lavó con hexano (2 veces) y se secó. El compuesto 6 - D (6,0 g) se trató con LiOH al 20% (100 ml) en una mezcla de disolventes de MeOH (100 ml) y THF (30 ml) a temperatura ambiente durante toda una noche. La solución se acidificó con AcOH. Se obtuvo ácido 4-hidroxi-7-yodoquinolina-3-carboxílico 6 - E (5,6 g, 100% de rendimiento) en forma de un sólido mediante filtración. El compuesto 6 - E (5,5 g) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se calentó en atmósfera de N2 en un baño de aceite hasta 280°C durante 15 minutos. Se obtuvo 7-yodoquinolin-4-ol 6 - F (4,6 g, 99% de rendimiento) en forma de un sólido. El compuesto 6 - F (4,5 g) se disolvió en 30 ml de POCI3. La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La cantidad en exceso de POCI3 se retiró mediante evaporación a vacío. El residuo se basificó con NH4OH y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para proporcionar 3,95 g (80% de rendimiento) de 4-cloro-7-yodoquinolina 6 - G en forma de un sólido amarillo. Una mezcla del compuesto 6 - G en (500 mg, 1,7 mmoles), 6-hidroxi- ?/,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida 6 - H (354 mg, 1 ,7 mmoles) (el producto del ejemplo 5) y Cs2CO3 (920 mg, 2,6 mmoles) en DMSO (5 ml) se calentó hasta 120°C durante 1 hora. La solución se extrajo con cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (3:1 a 1 :1) proporcionó el compuesto del título 6 (427 mg, 54% de rendimiento). 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 2,67 (s, 3 H), 3,00 (d, J = 4,90 Hz, 3 H), 5,82 (s, 1 H), 6,48 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,76, 1,60 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 1 ,32 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 459,0 (M+H). Ejemplo 7 Preparación de ?/,2-dimetil-6-[(7-piridin-4-ilquinollin-4-il)oxi]-1 - benzof u ran -3-carboxam ida Este compuesto se preparó mediante el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una solución de 6-[(7-yodoquinol¡n-4-il)ox¡]-/V,2-dimet¡l-1-benzofuran-3-carboxamida 7 - A (60 mg, 0,13 mmoles), ácido pirídin-4-ilborónico 7 - B (18 mg, 0,14 mmoles), solución de K2CO3 2 M (0,2 ml, 0,39 mmoles) y [(C6H5)3Pj4Pd (10 mg) en DMF (2 ml) se calentó hasta 90°C durante 4 horas. La solución se filtró y se purificó mediante HPLC (Dionex System) usando 40 - 80% de CH3CH/H2O (ACOH al 0,1%) durante 30 minutos para producir el compuesto del título 7 (13 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,59 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,58 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,48 Hz, 2,07 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 7,94 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,85, 1,70 Hz, 1 H), 8,42 (m, 2 H), 8,67 (m, 3 H). CL/EM (IQPA, pos.): 410,1 (M+H).
Ejemplo 8 Preparación de N,2-dimetil-6-[(7-piridin-3-ilquinollin-4-il)oxi]-1 - benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 7, usando el ácido borónico apropiado (ácido piridin-3- ilborónico). 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,58 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,57 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,48 Hz, 2,07 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,91 , 4,71 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 8,67, 1,70 Hz, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 8,33 (dd, J = 1 ,51 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 4,90, 1,51 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 9,05 (d, J = 2,26 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 410,1 (M+H). Ejemplo 9 Preparación de ?/,2-dímet¡l-6-[(7-piridin-2-ilquinollin-4-il)oxi]-1- benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó mediante el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una solución de 6-[(7-yodoquinolin-4-il)oxi]-?/,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida 9 - A (60 mg, 0,13 mmoles), 2-(tribut¡lestannil)piridina 9 - B (16 mg, 0,14 mmoles) y [(C6H5)3)P]4 d (10 mg) en DMF (2 ml) se calentó hasta 100°C durante 3 horas. La solución se filtró y se purificó mediante HPLC (Dionex System) usando 40 -80% de CH3CH/H2O (ACOH al 0,1 %) durante 30 minutos para producir el compuesto del título 9. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,59 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,55 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,48 Hz, 2,07 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,06, 5,18 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 8,18 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,39 (s, 2 H), 8,66 (m, 2 H), 8,71 (m, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 410,1 (M+H). Ejemplo 10 Preparación de ?/,2-dimet¡l-6-[(7-piridin-4-ilquinollin-4-il)oxi]-1- benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos de los esquemas I, II y IV y los procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos 5 a 7. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,55 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,53 Hz, 3 H), 6,60 (d, J = 4,91 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,482,07 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,87 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 4,91 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 5,10, 3,59 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 9,82, 5,67 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 426,0 (M+H). Ejemplo 11 Preparación de ? ,2-dimetil-5-[(7-piridin-4-ilquinollin-4-il)ox¡]-1 H-indol-1-carboxamida Este compuesto se preparó según los esquemas de síntesis mostrados y descritos a continuación.
Una solución de 4-cloro-7-yodoquinolina 11 - A (500 mg, 1,73 mmoles), ácido piridín-4-ilborónico 11 - B (212 mg, 1,73 mmoles), solución de K2CO3 2 M (2,6 ml, 5,19 mmoles) y [(CeHeísP^Pd (100 mg) en DMF (5 ml) se calentó hasta 90°C durante 4 horas. La solución se filtró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano / EtOAc (1/1) para proporcionar 193 mg del compuesto 11 - C. Una mezcla del compuesto 11 - C (70 mg, 0,29 mmoles), 5-amino-?/,2- dimetil-1H-indol-1 -carboxamida 11 - D (59 mg, 0,29 mmoles) y HCl 2 N (0,2 ml, 0,34 mmoles) en 3 ml de una solución mezclada de EtOH/CI (CH2)2CI (1/1) se calentó hasta 80°C durante 1 hora. El compuesto del título 11 (20 mg) se aisló mediante HPLC (Dionex System) usando CH3CN al 30 - 60%/H20 (0,1% de AcOH) durante 30 minutos. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,44 (s, 3 H), 2,83 (d, J = 4,53 Hz, 3 H), 6,33 (s, 1 H), 6,63 (d, J = 5,67 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 5,68 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 4,53 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,29 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 9,07 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 5,67 Hz, 2 H), 9,07 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 408,1 (M+H). Ejemplo 12 Preparación de ?/,2-dimetil-5-[(7-piridin-3-ilquinollin-4-il)amino]-1W-indol-1- carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado a continuación y usando los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 11. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,45 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,29 Hz, 3 H), 6,36 (s, 1 H), 6,62 (d, J = 5,81 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,08, 4,80 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,72, 1 ,64 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 8,62 (m, 2 H), 9,03 (dd, J = 2,02 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 408,1 (M+H). Ejemplo 13 Preparación de 6-{[(7-(2-furil)quinol¡n-4-il]ox¡}-N,2-dimet¡l-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando los procedimientos análogos a los descritos para preparar los ejemplos 7 - 9. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,58 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4,55 Hz, 3 H), 6,49 (m, 1 H), 6,64 (dd, J = 3,54, 1,77 Hz, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,82 (m, 2 H), 7,95 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 1 ,52 Hz, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,61 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 408,1 (M+H). Ejemplo 14 Preparación de ? 2-dimet¡l-6-[(7-piridin-3-ilquinolin-4-il)oxi]-1- benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una solución de 4-cloro-7-yodoquinolina 14 - A (500 mg, 1,73 mmoles), ácido piridin-3-ilborónico 14 - B (212 mg, 1 ,73 mmoles), solución de K2CO3 2 M (2,6 ml, 5,19 mmoles) y [(C6H5)3P]4P (100 mg) en DMF (5 ml) se calentó hasta 90°C durante 4 horas. La solución se filtró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano / EtOAc (1/1) para proporcionar 234 mg del compuesto 14 - C. Una mezcla del compuesto 14 - C (70 mg, 0,29 mmoles), 6-hidroxi-? ,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida 14 - D (64 mg, 0,29 mmoles) y CS2CO3 (141 mg, 0,43 mmoles) en 3 ml de una solución mezclada de EtOH/CI(CH2)2CI (1/1) se calentó hasta 120°C durante 2 horas. El compuesto del título 14 (20 mg) se aisló mediante HPLC (Dionex System) usando CH3CN al 40 - 70%/H20 (0,1% de AcOH) durante 30 minutos. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,53 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4,80 Hz, 3 H), 6.56 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,72, 1 ,89 Hz, 1 H), 8,23 ( , 2 H), 8,31 (d, J = 1 ,52 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 9,03 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 426,1 . Ejemplo 15 Preparación de 6-[(7-{[(2S)-2-(metoximetil)p¡rrol¡din-1-il]carbonil>quinolin- 4- il)oxi]- ? -2-dimetil-]-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
En una solución de 15 - A (1 g, 4,1 mmoles), Pd(OAc)2 (46 mg, 0,2 mmoles), dppf (455 mg, 0,82 mmoles) y KOAc (1,6 g, 16,4 mmoles) en DMSO (20 ml) se burbujeó gas CO a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se calentó y se agitó a 65°C en gas CO (se usó un globo lleno con gas CO) durante 3 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo/AcOH (70:30:1) para producir el compuesto 15 - B (120 mg). Una solución del compuesto 15 - B (120 mg, 0,57 mmoles) en SOCI2 puro (exceso) se calentó a reflujo durante 2 minutos. El SOCI2 se retiró mediante evaporación a vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2. A la solución se añadió Et3N (87 mg, 0,86 mmoles) y (2S)-2-(metoxímetil)pirrolidina 15 - C (78 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El compuesto 15 - D (140 mg) se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1 :1 ). Una solución del compuesto 15 - D (70 mg, 0,23 mmoles), 15 - E (47 mg, 0,23 moles) y Cs2CO3 (90 mg, 0,27 mmoles) en DMSO (2 ml) se calentó hasta 120°C durante 2 horas. El compuesto del título 15 se aisló mediante HPLC (Dionex System) usando CH3CN al 40 - 80%/H2O (0,1 % de AcOH) durante 30 minutos. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1 ,84 (m, 4 H), 2,58 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4.33 Hz, 3 H), 2,97 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 5,09 Hz, 2 H). CL/EM (IQPA, pos.): 474,2 (M+H). Ejemplo 16 Preparación de 6-[(7-{[(2S)-2-(metoximet¡l)pirrolidin-1-il]carbonil}quinolin- 4-il)oxi]-?f-2-dimetil-]-1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos descritos en el ejemplo 15, sustituyendo el intermedio de benzofuran (15 - E) por el intermedio de benzotiofeno apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,92 (m, 4 H), 2,56 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 2,97 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 6,59 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,76, 1,98 Hz, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 490,2 (M+H). Ejemplo 17 Preparación de ?/-2-d¡metil-6-[7-pirimidin-2-ilquinol¡n-4-il)oxi]-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una solución de 4-cloro-7-bromoquinolina 17 - A (1 g, 4,1 mmoles), (véase el esquema I: preparación general de quinolinas) hexametildiestannano 17 - B (1,35 g, 4,1 mmoles) y [(C6H5)3P]4P (237 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó hasta 105 - 110°C durante 2 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente. La cromatografía en columna (hexano / EtOAc 5:1) proporcionó 4-cloro-7- (trimetilestannil)quinolina 17 - C (1,26 g, 94%). Una mezcla del compuesto 17 - C (500 mg, 1,5 mmoles), 2- bromopirimidina 17 - D (366 mg, 2,3 mmoles) y [(C6H5)3P]4Pd (87 mg) en 1,4- dioxano (5 ml) se calentó hasta 110°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se cristalizó con dioxano para proporcionar 308 mg de 4-cloro-7-pirimidin-2-ilquinolina 17 - E. Una mezcla de 17 - E (70 mg, 0,29 mmoles), 6-hidroxi-/V,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida 17 - F (60 mg, 0,29 moles) y Cs2CO (141 mg, 0,43 mmoles) en 2 ml de DMSO se calentó hasta 120°C durante 2 horas. El compuesto del título (23 mg) se aisló mediante HPLC (Dionex System) usando CH3CN al 20 -90%/H2O (0,1 % de AcOH) durante 30 minutos. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,59 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,14 Hz, 3 H), 6,59 (d, J = 4,90 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,81 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,07 (m, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 11,30 Hz, 2 H), 8,69 (d, J = 4,71 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1H), 9,31 (s, 2H). CL/EM (IQPA, pos.): 411,1 (M+H). Ejemplo 18 Preparación de ?/,2-d¡metil-6-[(7-pirimidin-2-ilquinol¡n-4-il)oxi]-1- benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 17, sustituyendo el intermedio de benzofuran (17 - F) por el intermedio de benzotiofeno apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,56 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,61 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,67, 1,70 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 4,71 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 9,31 (s, 2 H). CL/EM (IQPA, pos.): 427,1 (M+H). Ejemplo 19 Preparación de 6-[(7-bromoquinolin-4-il)oxi]-N-2-dimetil-]-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando los procedimientos descritos en los ejemplos 5 y 6. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,58 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 6,56 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,29 Hz, 3 H), 7,60 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 14,51, 8,85 Hz, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 411,0 (M+H). Ejemplo 20 Preparación de 6-[(7-bromoqu¡nolin-4-il)oxi]-N-2-dimetil-]-1 -benzotiofeno- 3-carboxamída Este compuesto se preparó usando los procedimientos descritos en los ejemplos 5 y 6. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,55 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,58 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,67, 2,26 Hz, 1 H), 7,77 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,22 (m, 3 H), 8,64 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 428,0 (M+H).
Ejemplo 21 Preparación de 6-[(6-yodoquinolin-4-il)oxi]-/V-2-dimetil-1- benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una mezcla de 4-yodoanilina 21 - A (14,5 g, 66,2 mmoles) y malonato de dietilo (eyoximetileno) 21 - B (14,5 g, 66,2 mmoles) se calentó en un baño de aceite hasta 170°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 200 ml de EtOH lentamente con agitación. Se recogió {[(4- yodofenil)amino]metileno}malonato de dietilo 21 - C (23,5 g, 91%) en forma de un sólido blanco. El compuesto 21 - C (23,5 g) se colocó en un matraz de fondo redondo. Cuando la suspensión se calentó hasta 230°C la solución se volvió transparente y se generó EtOH. La reacción se dejó en reposo a 250°C durante 45 minutos, se enfrió hasta 160°C y se vertió lentamente en 500 ml de hexano. Se precipitó 4-hidrox¡-6-yodoquinolina-3-carboxilato de etilo 21 - D (18,2 g, 86% de rendimiento), se precipitó, se filtró, se lavó con hexano (2 veces) y se secó. El compuesto 21 - D (6,0 g) se trató con NaOH al 20% (100 ml) en una mezcla de disolventes de MeOH (200 ml) y THF (80 ml) a temperatura ambiente durante toda una noche. La solución se acidificó con HCl 2 N hasta pH aproximadamente 6.
Se obtuvo ácido 4-hidroxi-6-yodoquinolina-3- carboxílico 21 - E (13,3 g) en forma de un sólido mediante filtración. El compuesto 21 - E (5,5 g) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se calentó en atmósfera de N2 en un baño de aceite hasta 280°C durante 10 minutos. Se obtuvo 6-yodoquinolin-4-ol 21 - F (9,9 g, 69% de rendimiento de 21 - D) en forma de un sólido. El compuesto 21 - F (4,5 g) se disolvió en 50 ml de POCI3. La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. El exceso de POCI3 se retiró mediante evaporación a vacío. El residuo se neutralizó con NH OH hasta pH aproximadamente 7 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (3:1) para proporcionar 7,1 g (66% de rendimiento) de 4-cloro-6-yodoquinolina 21 - G en forma de un sólido amarillo. Una mezcla del compuesto 21 - G en (70 mg, 0,24 mmoles), 6-hidroxi- ?/,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida 21 - H (54 mg, 0,24 mmoles) y Cs2CO3 (117 mg, 0,36 mmoles) en DMSO (2 ml) se calentó hasta 120°C durante 2 horas. La solución se extrajo con EtOAc y se purificó mediante HPLC (Dionex System) usando CH3CN/H2O al 40 - 80% durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título 21. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,55 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,55 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 16,39, 8,85 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,63 (m, 2 H). CL/EM (IQPA, pos.): 475,0 (M+H). Ejemplo 22 Preparación de 6-[(6-yodoquinolin-4-il)oxi]-?/,2-dimet¡l-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 21 , sustituyendo el intermedio de benzotiofeno 21 - H por el intermedio de benzofuran apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,58 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,54 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 4,33 Hz, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 8,62 (m, 2 H). CL/EM (IQPA, pos.): 459,0 (M+H). Ejemplo 23 Preparación de yV-2-dimet¡l-6-[(6-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]- 1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado a continuación. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,62 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,66 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H), 7,91 (m, 3 H), 8,00 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,28 (m, 2 H), 8,72 (m, 4 H). CL/EM (IQPA, pos.): 426,1 (M+H). Ejemplo 24 Preparación de ?/-2-dimetil-6-[(6-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]- 1 - benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 23, sustituyendo el intermedio de benzotiofeno 23 - C por el intermedio de benzofuran apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,62 (s, 3 H), 2,84 (m, 3 H), 2,85 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,66 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H), 7,91 (m, 3 H), 8,00 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,28 (m, 2 H), 8,72 (m, 4 H). CL/EM (IQPA, pos.): 410,10 (M+H). Ejemplo 25 Preparación de /-2-dimetil-6-({6-[2-(1-metilpirrolid¡n-2- il)etoxi]quinolin- 4-il}oxi]-1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación. 25-A 25-B A una solución de 25 - A (100 mg, 0,8 mmoles) en diclorometano (4 ml) se añadió Br2P(Ph)3 (330 mg, 0,8 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se vertió en agua, se acidificó con Hal hasta pH aproximadamente 2 y se extrajo con Teac. La fase acuosa se basificó con NH OH hasta pH aproximadamente 9 y se extrajo con Teac, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto bruto 25 - B (110 mg). Una mezcla del compuesto 25 - C (500 mg, 2,6 moles), 6-hidroxi-#V,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida 25 - D (573 mg, 2,6 moles) y Cs2CO3 (1,3 g, 3,9 moles) en 6 ml de DMSO se calentó hasta 120°C durante 2 horas. El residuo concentrado se purificó mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/Teac (2/1 a Teac al 100%) para deparar 6-[(6- metoxiquinolin-4- il)oxi]-?/,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida 25 - E (361 mg, 37% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. A una soluciónn de 25 - E (320 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió 1 ,7 ml de solución de BBr3 (1 M en díclorometano) a -78°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivo con MeOH. El residuo concentrado se purificó mediante una columna de gel de sílice usando MeOH al 5% en CH2CI2 para proporcionar 6-[(6-hidroxiquinolin-4- ¡l)oxi]-?/,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida 25 - F (250 mg, 77% de rendimiento). Una solución de 25 - F (70 mg, 0,19 mmoles), 2-(2-bromoetil)-1-metilpirrolidina 25 - B (110 mg bruto y Cs2CO3 (94 mg, 1,5 mmoles) en DMSO (2 ml) se calentó hasta 120°C durante 2 horas. El compuesto de título, ?/,2- dimetil-6-({6-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]quinolin-4-il}oxi-1-benzotiofeno-3-carboxamida 25 (21 mg) se aisló mediante HPLC (Dionex System) usando CH3CN/H2O al 20 - 60% (AcOH al 0,1%) durante 30 minutos. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1 ,60 - 1 ,84 (m, 4 H), 2,06 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 3,29 (m, 2 H), 4,12 (m, 5 H), 4,77 (m, 5 H), 6,50 (dd, J = 8,67, 3,58 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,84 (m, 3 H), 8,22 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,09 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 376,20 (M+H). Ejemplo 26 Preparación de 6-[(6-metoxiquinolin-4-il)ox¡]-/V,2-dimet¡l-1 -benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en el ejemplo 25. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,55 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 6,50 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,76, 2,17 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 9,23, 2,83 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,83 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 5,09 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 379,10 (M+H). Ejemplo 27 Preparación de 6-[(6-h¡droxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1 -benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en el ejemplo 25 usando el intermedio de 4- cloroquinolina apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,61 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,55 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,14, 2,73 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 7,88 (m, 3 H), 8,28 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 4,90 Hz, 1 H), 10,14 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 365,10 (M+H). Ejemplo 28 Preparación de 6-[(7-hidroxiquinolina-4-il)oxi]-N-2 -dimetil-1- benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
Una mezcla de 3-metoxianilina (25 g, 204 mmoles) 28 - A y malonato de dietilo (etoximetileno) (44 g, 204 mmoles) 28 - B se calentó en un baño de aceite hasta 150°C durante 40 minutos. Se generó EtOH cuando la temperatura alcanzó 132°C y se recogió. El matraz de reacción se retiró del baño de aceite y se añadió feniléter (70 ml) en la mezcla de reacción. El baño de aceite se precalentó hasta 270°C. La reacción se calentó a 270°C (temperatura del baño de aceite) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 800 ml de hexano con agitación. Se precipitó 4-hidroxi-7- metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 28 - C, se filtró, se lavó con hexano y se secó (28,4 g, 56% de rendimiento). Una solución del compuesto 28 - C (4,2 g) y KOH (3 g, 3 eq.) en 40 ml de EtOH/H2? (1 :1) se calentó mediante un microondas hasta 180°C durante 50 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml), se neutralizó con AcOH hasta pH 7 y se saturó con NaCl. La solución se extrajo con THF (3 x 300 ml) y se concentró para producir 3,1 g de 7- metoxiquinolin-4-ol 28 - D en forma de un sólido.
El compuesto 28 - D (7,4 g) se disolvió en 20 ml de POCI3. La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La cantidad en exceso de POCI3 se retiró mediante evaporación a vacío. El residuo se neutralizó con NH4OH hasta pH de aproximadamente 7 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1 :1) para proporcionar 6,5 g de 4-cloro-7- metoxiquinolina como 28 - E en forma de un sólido amarillo. Una mezcla de 28 - E (1 ,4 g, 7,3 mmoles), 6-hidroxi-?/,2-dimetil-1- benzofuran-3-carboxamida 28 - F (1 ,5 g, 7,3 mmoles) y Cs2CO3 (3,6, 11 mmoles) en 12 ml de DMSO se calentó hasta 120 °C durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 2%/CH2Cl2 deparó 1 ,4 g de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-?/,2-dimetil-1- benzofuran-3-carboxamida 28 - G. A una suspensión de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-A/,2-dimetil-1- benzofuran-3-carboxamida 28 - G (1 ,4 g, 3,8 mmoles) en CH2CI2 se añadieron 10 ml de BBr3 (1 M en CH2CI2) a 78°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución se añadieron 20 ml de tolueno, se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta 0°C y se inactivo con agua, se extrajo con EtOAc y se concentró para proporcionar el compuesto del título 28 (1 ,2 g) en forma de un sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,56 (d, J - 7,35 Hz, 3 H), 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 6,28 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 10,23 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 349,10 (M+H). Ejemplo 29 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolina-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 28. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,57 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 3,87 (s, 3H), 6,37 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,35 (dd, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 363,10 (M+H). Ejemplo 30 Preparación de N,2-dimetil-6-[(7-1,3-tiazol-2-il)quinolin-4-il)oxi]-1- benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos 7 - 9, 13, y 17. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,59 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 4,33 Hz, 3 H), 7,23 (d, J = 9,61 Hz, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,89 (d, 2 H), 8,00 (d, J = 2,83 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 426,10 (M+H). Ejemplo 31 Preparación de N,2-dimetil-6-[(7-piridin-2-il)quinolin-4-il)oxi]-1- benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 10. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,56 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 7,30 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,54, 4,71 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 8,18 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 4,90 Hz, 1 H), 8,38 (s, 2 H), 8,67 (m, 2 H), 8,71 (dd, J = 4,80, 0,85 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 426,10 (M+H). Ejemplo 32 Preparación de N,2-dimetil-5-[(7-piridin-2-il)quinolin-4-il)amino]-1H-indol- 1-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 11. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,43 (s, 3 H), 2,83 (d, J = 4,33 Hz, 3 H), 6,36 (s, 1 H), 6,62 (d, J = 6,03 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,76, 1,98 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 8,17 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 6,03 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,71 (m, 1 H), 9,71 (s, 1 H). CL EM (IQPA, pos.): 408,20 (M+H). Ejemplo 33 Preparación de /V,2-d¡metil-5-{[7-(pir¡din-2-ilmetoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3- carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de reacción mostrado a continuación. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,57 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 5,35 (s, 2 H), 6,39 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 5,84 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1 ,88 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,53 (m, 3 H). CL/EM (IQPA, pos.): 441 ,20 (M+H). Ejemplo 34 Preparación de ?/,2-dimetil-6-{[7-(t¡azol-2-ilmetoxi)q??inolin-4-¡l)oxi}-1 - benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos mostrados en el ejemplo 33, sustituyendo el intermedio de piridilo (33 - B) por el intermedio de tiazolilo apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,57 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4.52 Hz, 3 H), 5,23 (s, 2 H), 6,38 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 9,04, 2,45 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 461 ,20 (M+H). ESQUEMA DE SÍNTESIS GENERAL PARA LA PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LOS EJEMPLOS 35 A 38 Una solución de la amina B (0,27 mmoles) y CS2CO3 (175 mg, 0,54 mmoles) en DMSO (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se añadió una solución de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-/V,2- dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida A (70 mg, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml). La solución se calentó hasta 120°C durante 2 horas. Se retiraron los sólidos mediante filtración. El residuo se purificó mediante HPLC usando CH3CN al 20 - 60%/H2O (0,1 % de AcOH) durante 30 minutos para proporcionar el compuesto C.
Ejemplo 35 Preparación de ?/,2-dimetil-6-{[7-(2-pirrolidin-1 -iletox¡)quinolin-4-il]oxi}-1 • benzofuran-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,63 (m, 4 H), 2,45 (m, 4 H), 2,79 (m, 5 H), 4,19 (d, J = 5,75 Hz, 2 H), 6,37 (d, J - 5,27 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,52 (d, J= 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 447,25 (M+H). Ejemplo 36 Preparación de ?/,2-dimetil-6-{[7-(2-morfolin-4-¡letoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 - benzofuran-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,57 (s, 3 H), 2,73 (m, 5 H), 3,30 (m, 4 H), 3,53 (m, 4 H), 4,21 (d, J = 5,37 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,37 (dd, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 1 ,88 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 4,33 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 462,10 (M+H). Ejemplo 37 Preparación de 6-({7-[2-(dimetilamino)etox¡]quinolin-4-il}oxi)-?/,2-dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,18 (d, J = 5,84 Hz, 6 H), 2,58 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 2,76 (dd, J = 4,52 Hz, 3 H), 4,17 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,09 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 420,20 (M+H). Ejemplo 38 Preparación de N,2-dimetil-6-{[7-[2-piperid¡n-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos 33 - 37. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,32 (m, 2 H), 1,45 (m, 4 H), 2,42 (m, 4 H), 2,57 (s, 3 H), 2,67 (d, J = 5,84 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 4,52 Hz, 3 H), 4,18 (t, J = 5,84 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 4,71 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,09 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 460,20 (M+H). Ejemplo 39 Preparación de ?/-butil-6-[(7-metoxiquinol¡n-4-il)oxi]-2-metil-1- benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos 33 - 38. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 0,76 (t, J = 7,45 Hz, 3 H), 1,22 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 6,27 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 405,20 (M+H). Ejemplo 40 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-rV-piridin-2-il-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos 33 - 39. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,64 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 6,40 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 8,32 (dd, J = 4,80, 1,01 Hz, 1 H), 8,53 (t, J = 4,29 Hz, 1 H), 10,53 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 426,10 (M+H). Ejemplo 41 Preparación de ^butil-6-[(7-hidroxiquinolin-4-¡l)ox? 2-met¡l-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 28. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 0,86 (t, J = 7,45 Hz, 3 H), 1,31 (m, 2 H), 1 ,47 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 3,23 (m, 2 H). 6,28 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,19 (dd, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,99 (t, J = 5,68 Hz. 1 H), 8,11 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,45 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 10,19 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 391 ,20 (M+H). Ejemplo 42 Preparación de /V-butil-6-{[7-(aliloxi)quinolin-4-il]oxi}-A^2-dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 33 - 40. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,65 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,55 Hz, 3 H), 4,78 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 10,61 Hz, 1 H), 5,49 (m, 1H), 6,13 (m, 1 H), 6,45 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 389,10 (M+H). Ejemplo 43 Preparación de /V-isopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 33 - 40 y 42. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1,20 (m, 6 H), 2,62 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,14 (m, 1 H), 6,44 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 8,60 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 391,10 ( +H)- Ejemplo 44 Preparación de ? -butil-2-metil-6-{[7-(2-pirrolin-1-iletox¡)qu¡nol¡n-4- iljoxi}-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 33 - 40 y 42 - 43. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 0,94 (t, J = 7,33 Hz, 3 H), 1,37 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1 ,71 (m, 4 H), 2,57 (m, 4 H), 2,64 (s, 3 H), 2,89 (t, J = 5,68 Hz, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 4,27 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 6,06 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 488,20 (M+H). Ejemplo 45 Preparación de ?/-butil-2-metil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 33 - 40 y 42 - 44. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 0,86 (t, J = 7,33 Hz, 3 H), 1 ,31 (m, 2 H), 1 ,48 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,72 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,53 (m, 4 H), 4,21 (L J = 5,68 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 9,35, 2,53 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,01 (t, J = 5,81 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 504,20 (M+H). Ejemplo 46 Preparación de ? -butil-2-metil-6-({7-[2-(dimetilamino)etoxi]quinolin- 4-il}oxi)-2-met¡l-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 33 - 40 y 42 - 45. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 0,86 (t, 3 H), 1,32 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H), 2,18 (s, 6 H), 2,40 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,63 (t, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 755 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,01 (t, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 462,20 (M+H). Ejemplo 47 Preparación de A -butil-2-metil-6-{[7-[2-piperidin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 33 - 40 y 42 - 46. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 0,86 (t, J = 7,45 Hz, 3 H), 1 ,31 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 2,18 (s, 6 H), 2,56 (s, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 4,17 (t, J = 5,68 Hz. 2 H), 6,37 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 5,56 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA. pos.): 502,20 (M+H). Ejemplo 48 Preparación de ?/-ciclopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2 -metoxi- 1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según el esquema de síntesis mostrado y descrito a continuación.
A una solución de ácido 6-metoxi-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxílico 48 - A (5 g, 22,5 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) se añadió BBr3 (33 ml, solución de CH2CI2 1 M) a -78°C. Después de agitarse durante 1 hora se retiró el baño de enfriamiento. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivo con agua a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se recogió el material insoluble mediante filtración para producir 2,1 g de ácido 6- hidroxi-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxílico (B). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar 2,7 g de 48 - B. Una mezcla de 48 - B (1,5 g, 7,2 mmoles), 4-cloro-7-metoxiquinolina 48 - C (1 ,4 g, 7,2 mmoles) y Cs2CO3 (7 g, 21 ,6 mmoles) en 40 ml de DMSO se calentó hasta 120 °C durante 2 horas, se vertió en agua, se acidificó con AcOH hasta pH de aproximadamente 6 y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOH al 5% en EtOAc para deparar 1,4 g de ácido 6-[(7- metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxílico 48 - D. El compuesto 48 - D (90 mg, 0,24 mmoles) se disolvió en SOCb (2 ml). La solución se calentó a reflujo durante 5 minutos. El SOCI2 se retiró a vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de CH2CI2 y se añadió ciclopropanamina 48 - E (34 mg, 0,6 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El compuesto del título 48 (79 mg) se aisló mediante columna de gel de sílice usando MeOH al 5% en CH2CI2. H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 0,51 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,83 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 6,67 (d, J = 6,41 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,76, 2,17 Hz, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 4,33 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 6,41 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 405,10 (M+H). Ejemplo 49 Preparación de ?/-[2-(dimet¡lamino)etil]-6-[(7-metoxiquinolin-4- il)oxi]-2- metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos mostrados y descritos con relación al ejemplo 48, sustituyendo la ciclopropilamina (48 - E) por el intermedio de amina apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,25 (s, 6 H), 2,63 (s, 3 H), 3,33 (m, 2 H), 3,43 (c, J = 6,15 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 6,49 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,43 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 8,23 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,30 (t, J = 5,37 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 436,10 (M+H). Ejemplo 50 Preparación de [(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-propil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos con relación al ejemplo 48, sustituyendo la ciclopropilamina (48 - E) por el intermedio de amina apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,58 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 3,28 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 6,46 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,38 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 407,10 (M+H). Ejemplo 51 Preparación de ?/-[3-(dimet¡lamino)propil]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2- metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos con relación al ejemplo 48, sustituyendo la ciclopropilamina (48 - E) por el intermedio de amina apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1 ,80 (m, 2 H), 2,36 (s, 6 H), 2,58 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 3,34 (m, 2 H), 3„95 (s, 3 H), 7,30 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 8,61 (m, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 451 ,20 (M+H). Ejemplo 52 Preparación de ?/-ciclohexi-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos con relación al ejemplo 48, sustituyendo la ciclopropilamina (48 - E) por el intermedio de amina apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1 ,33 (m, 4 H), 1 ,61 (m, 2 H), 1 ,75 (m, J = 2,78 Hz, 2 H), 1 ,93 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 3,84 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 6,68 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 6,06 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 447,10 (M+H). Ejemplo 53 Preparación de ?/-ciclopent¡l-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos con relación al ejemplo 48, sustituyendo la ciclopropilamina (48 - E) por el intermedio de amina apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1,57 (m, 4 H), 1 ,71 (m, 2 H), 1 ,93 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,31 (m, 1 H), 6,46 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,43 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 433,10 (M+H). Ejemplo 54 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-íV-(piridin-3- ilmetil)- 1 -benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos con relación al ejemplo 48, sustituyendo la ciclopropilamina (48 - E) por el intermedio de amina apropiado. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,63 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,57 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,97 (t, J = 5,94 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 456,10 (M+H). Ejemplo 55 Preparación de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?/-propil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-dß, 400 mHz) d ppm 0,99 (c, J = 7,16 Hz, 3 H), 1 ,62 (m, 2 H), 2,65 (d, J = 6,06 Hz, 3 H), 3,32 (m, 2 H), 6,41 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 2 H), 7,86 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,57 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 10,29 (d, J = 6,32 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 393 (M+H). Ejemplo 56 Preparación de ?/-ciclopentil-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2 -metil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1,50 (m, 4 H), 1,61 (m, 2 H), 1 ,85 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 4,23 (m, 1H), 6,30 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,97, 2,40 Hz, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,73 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 10,18 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 419,1 (M+H). Ejemplo 57 Preparación de W-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(7-hidroxiquinolin-4- il)oxi]-2- metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (CLOROFORMO-d, 400 mHz) d ppm 2,46 (d, J = 4,04 Hz, 6 H), 2,68 (d, J = 4,55 Hz, 3 H), 2,83 (s, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,37 (s, 2 H), 7,49 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 8.34, 4,80 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 4,04 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 422,1 (M+H). Ejemplo 58 Preparación de JV-[(3-(dimetilamino)propil]-6-[(7-hidroxiquinolin-4- il)oxi]- 2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1.74 (m, 2 H), 2,43 (s, 6 H), 2,56 (s, 3 H), 2,62 (m, J = 6,32 Hz, 2 H), 3,29 (m 2 H), 6,30 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 9,10, 2,27 Hz, 1 H), 7,22 (m, 3 H), 7,78 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,36 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 10,19 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 422,1 (M+H). Ejemplo 59 Preparación de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?/-(piridin-3-ilmetiI)-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,56 (s, 3 H), 4,49 (d, J = 6,06 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8.97, 1,64 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,84, 1 ,77 Hz. 1 H), 7,34 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,89 (t, J = 6,06 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 422,1 (M+H). Ejemplo 60 Preparación de /V,2-c //neí//-6-{[7-(trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en el esquema I y el ejemplo 21 , usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,63 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 4,93 Hz, 3 H), 6,78 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,84, 1 ,52 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,27 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA. pos.): 417,1 (M+H).
Ejemplo 61 Preparación de ?/,2- ///neí/7-6-{[7-(trifluoromet¡l)quinolin-4-il]oxi}-1 - benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los descritos en los esquemas I y II y los ejemplos 5 y 6 usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (CLOROFORMO-d, 400 mHz) d ppm 2,75 (t, J = 1,77 Hz, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 5,90 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 401 ,1 (M+H). Ejemplo 62 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il]oxi]-2-metil-?/-(3-morfolin-4- ilpropil)-1-benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1 ,99 (m, 2H), 2,66 (s, 3 H), 3,19 (m, J = 12,43 Hz, 4 H), 3,41 (m, 6 H), 3,65 (t, J = 11 ,68 Hz, 2 H), 4,00 (m, 3 H), 6,64 (d, J = 5,84 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,76, 2,35 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,67 Hz. 1 H), 8,03 (d, J = 2,26 Hz. 1 H), 8,37 (d. J = 9,04 Hz, 1 H), 8,52 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 5,46 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 491,2 (M+H). Ejemplo 63 Preparación de ?/-ciclopropil-6-[(7-metoxiquinol¡n-4-il]oxí]-2-metil-1 - benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 0,55 (m, J = 3,86, 3,86 Hz, 2 H), 0,65 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,80 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 6,36 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H), 7,35 (d. J = 2,45 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,12 (t, J = 3,77 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9.23 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5.09 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 389,1 (M+H). Ejemplo 64 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?/-(3-morfolin-4- ilpropil)-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,83 (m, 2 H), 2,42 (m, J = 24,11 Hz, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 3,66 (m. 4 H), 4,04 (s, 3 H), 6,54 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 476,2 (M+H). Ejemplo 65 Preparación de (3-dimetilaminopropil)amida del ácido 6-[(7-metoxiqu¡nol¡n-4-il)oxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,70 (m, 2 H), 2,15 (d, J = 3,96 Hz, 6 H), 2,65 (s, 3 H), 3,32 (m, 4 H), 3,95 (s, 3 H), 6,45 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H), 7,42 (d. J = 2,64 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 5,46 Hz, 1 H). 8,24 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 434,2 (M+H). Ejemplo 66 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?/-(piridin-2- ilmetil)-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,63 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,56 (d, J = 5,84 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,21 (m, 3 H), 7,35 (m, J = 1 ,88 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,05, 0,85 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 8,58 (m, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 440,1 (M+H). Ejemplo 67 Preparación de /V-(3-hidroxipropil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2- metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,75 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 3,34 (m, 4 H), 3,94 (s, 3 H), 4,57 (s, 1 H), 6,44 (d, J = 5,27 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 9,04, 2,64 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 1 ,88 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 5,46 Hz, 1 H), 8,24 (m, J = 9,04 Hz. 1 H), 8,59 (m, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 407,1 (M+H). Ejemplo 68 Preparación de ?/-(5-hidroxi-1Hpirazol-3-il)-6-[(7-metoxiquinolin-4- il)oxi]-2- metil-1 -benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,54 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,87 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 5,27 Hz, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 447,0 (M+H). Ejemplo 69 Preparación de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N-isopropil-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1 ,02 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 2,42 (s, 3 H), 3,96 (m, 1 H), 6,16 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,02 (m, 3 H), 7,07 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 5,09 Hz. 1 H), 10,10 (s, 1 H). CIJEM (IQPA, pos.): 477,1 (M+H). Ejemplo 70 Preparación de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-?-isoprop¡l-2-metil-1 -benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,17 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 2,57 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 4,14 (m, 1 H), 6,35 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 7,79 (d. J= 8,67 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 7,72 Hz, 2 H), 8,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 10,31 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 393,1 (M+H). Ejemplo 71 Preparación de V-isopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos a los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1 ,27 (d. J = 6,41 Hz, 6 H), 2,67 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 4,22 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 9,04 Hz, 2 5 H), 8,35 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 407,1 (M+H). PREPARACIÓN GENERAL DE LOS COMPUESTOS DE LOS EJEMPLOS 72 A 74 Estos compuestos se prepararon según el esquema de reacción mostrado a 10 continuación y usando los procedimientos análogos a los descritos en relación a los esquemas I y IV (descritos en esta memoria descriptiva anteriormente).
Ejemplo 72 Preparación de ?Msopropil-2-metil-6-{[7-(tr¡fluorometoxi)quinoIin-4-2. iI]oxi}-1 -benzof uran-3-carboxamida 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 1,33 (d, J = 6,41 Hz, 6 H), 2,74 (s, 3 H), 4,36 (m, J = 6,41 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 4,90 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 9,23 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 4,71 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 445,0 (M+H). Ejemplo 73 Preparación de ? -ciclopropil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinolin- 4- il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida 1H RMN (CLORÓFORMO-d, 300 mHz) d ppm 0,69 (m, 2 H), 0,93 (m, J = 6,97, 5,46 Hz, 2 H), 2,75 (s, 3 H), 2,94 (m, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 6,53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9,14, 1,79 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 443,0 (M+H). Ejemplo 74 Preparación de /V-butil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinol¡n-4- il]oxi}-1- benzofuran-3-carboxamida 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 1 ,00 (t, J = 7,33 Hz, 3 H), 1 ,47 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 5,87 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,46, 1 ,89 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 4,04 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 459,0 (M+H). PREPARACIÓN GENERAL DE LOS COMPUESTOS DE LOS EJEMPLOS 75 A 77 Estos compuestos se prepararon según el esquema de síntesis mostrado a continuación y usando los procedimientos análogos a los decritos en relación al esquema II. 77 76 Ejemplo 75 Preparación de [(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-? -1,2-trimetil-1H-indol-3- carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,61 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 6,36 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz. 1 H), 7,29 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). EM (IQPA, m/z.): 376,1 (M + 1), Anal. (C22H2i 13O3_ 1,3 H2O). Ejemplo 76 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-W-1,2-trimetil-1W-indol- 3- carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,60 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,27 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,67, 2,07 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,55 (m, J = 4,52 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 10,21 (s, 1 H). EM (IQPA, m/z.): 362,1 (M + 1), Anal. (C2iH?9N3?3_ 0,7 H2O). Ejemplo 77 Preparación de ?/-1,2-trimetil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4- iljoxi}- 1 H-indol-3-carboxamida 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 2,63 (d, J = 4.71 Hz, 2 H), 2,65 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 2,75 (s, 3 H), 2,92 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,08 (d, J = 4,90 Hz, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,76 (d, J = 4,71 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 5,89 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,67, 2,07 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). EM (IQPA, m/z.): 475,1 (M + 1), Anal. (C27H3oN4O4_ 0,5 H2O a 0,5 CH3COOH). Ejemplo 78 Preparación de JV-1,2-trimetil-6-{[7-(2-pirrol¡d¡n-1-iletoxi)quinolin-4- iljoxi}- 1 /- -indol- 3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los usados para preparar los compuestos del ejemplo 75 al ejemplo 77. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 1,70 (m, 4 H), 2,60 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 2,87 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,25 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 6,35 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,48, 1,88 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 1 ,88 Hz, 1 H), 7,56 (c, J = 4,46 Hz, 1 H), 7,84 (d. J = 8,67 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). EM (IQPA, m/z.) 459,1 (M + 1), Anal. (C27H3oN4?3_ 0,5 H2O _ 1 CH3COOH). Ejemplo 79 Preparación de ?/-1,2-trimetil-6- [7-(2-piperidin-1-iletoxi)quinolin-4- il]oxi}- 1H-indol- 3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los usados para preparar los compuestos del ejemplo 75 al ejemplo 77. 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 1,49 (m, 2 H), 1 ,76 (s, 4 H), 2,68 (s, 3 H), 2,80 (s, 4 H), 3,01 (d, J = 4,90 Hz, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 4,40 (m, 2 H), 5,81 (m, 1 H), 6,32 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,76, 1 ,60 Hz, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 2.07 Hz, 1 H). 7,36 (d, J = 1 ,88 Hz. 1 H), 7,71 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). EM (IQPA, m/z.): 473,1 (M + 1), Anal. (C28H32N4?3_ 1,25 H2O _ 0,5 CH3COOH). Ejemplo 80 Preparación de ?/-(2-hidroxipropil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2- metil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 1 ,31 (m, 3 H), 2,71 (d, J = 13,94 Hz, 3 H), 3,38 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 4,13 (m, 1 H), 6,34 (m, 1 H), 6,42 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). Ejemplo 81 Preparación de ?/-(2-hidroxibutil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-¡l)ox¡]-2- metil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 1 ,05 (t, J = 7,44 Hz, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 3,40 (m, 1 H), 3,81 (m, J = 14,32 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 6,31 (m, 1 H), 6,42 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,22 (m 2 H), 7,43 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 8,00 (d. J = 8,85 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). Ejemplo 82 Preparación de ?/-(3-hidroxibutil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2- metil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (CLOROFORMO-d, 300 mHz) d ppm 1 ,29 (d, J = 6,41 Hz, 1 H), 1 ,76 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 3,41 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4,01 (m, 2 H), 6,42 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). Ejemplo 83 Preparación de 6-{[7-(1,3-dioxan-2-ilmetoxi)quinolin-4-il]oxi}-/V,2- dimetil- 1 -benzof uran-3 -carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz) d ppm 2,57 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), 3,84 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 3,77 Hz, 2 H), 5,24 (m, 1 H), 6,38 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 9,04, 2,45 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1 ,88 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 4.33 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,09 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 435,1 (M+H). Ejemplo 84 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-met¡l-? -[(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1,70 (m, 1 H), 1,97 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 3,42 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 3,73 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 4,09 (m, 1 H), 6,51 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8.19 (t, J = 5,94 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 433,1 (M+H). Ejemplo 85 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-¡l)oxi]-2-metil-?/-[(2S)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en ios ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados.
H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,84 (m, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 3,29 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,74 (m. 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,96 (m, 1 H), 6,38 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 8,17 (d. J = 9,09 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5.31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 433,1 (M+H). Ejemplo 86 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-? -[etoxietil]-1 - benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1 ,21 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 3,55 ( , 6 H), 4,01 (s, 3 H), 6,51 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 421 ,10 (M+H). Ejemplo 87 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?/-[2-metoxi-1- etil]-1- benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 1 ,11 (t, J = 6,82 Hz, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,27 (m, 5 H), 3,38 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,16 (m, J = 14,40, 6,57 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 9,35, 2,53 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 421,10 (M+H). Ejemplo 88 Preparación de ? -(2-metoxietil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil- 1- benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó según los procedimientos análogos para los mostrados y descritos en los ejemplos 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz) d ppm 2,46 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 3,32 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 6,27 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 9,35, 2,53 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,53 Hz. 1 H), 7,45 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,59 Hz. 1 H), 7,93 (t, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 407,1 (M+H). Ejemplo 89 Preparación de ?/-ciclopropil-2-metil-6-[(7-piridin-2-ilquinolin-4-il)oxi]-1- benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,56 (m, 2 H) 0,66 (m, 2 H) 2,54 (s, 3 H) 2,81 (m, 1 H) 6.57 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 1 ,52 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,13 (m, 1 H) 8,43 (d, J = 9,09 Hz. 1 H) 8.60 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 8,69 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 8,96 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 8,98 (m, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 437,1 (M+H). Ejemplo 90 Preparación de ?/-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2-(metilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-1 -benzof uran-3-carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación Se preparó 7-(benciloxi)-4-cloroquinolina 90-B (véase el Esquema I de síntesis general) a partir del compuesto disponible en el mercado 90-A (de Aldrich). Una mezcla de 90-B (2,8 g, 10,4 mmol), ácido 6-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílico 90-C (2 g, 10,4 mmol) y Cs2CO3 (10,1 g, 31 ,4 mmol) en DMSO (70 ml) se calentó a 130°C durante 2 horas. La solución se vertió en agua, neutralizada con AcOH y se extrajo con EtOAc. El residuo concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 2-5% en CH2CI2 dando ácido 6-{[7- (benciloxi)quinolin-4-il]oxi}-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílico 90-D (4,2 g, rendimiento del 94%) en forma de un sólido. El compuesto 90-D (2,4 g) se trató con TFA (net) calentando a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgS?4) y se concentró dando ácido 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílico 90-E (1 ,4 g, rendimiento del 86%). Una solución de 90-E (1 ,6 g, 4,8 mmol), HATU (2,1 g, 5,7 mmol) y trietilamina (970 mg, 9,6 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la solución se le añadió ciclopropanamina 90-F (547 mg, 9,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 5% en CH2CI2 produce A/-ciclopropil-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida 90-G (1 ,4 g, rendimiento del 77%) en forma de un sólido. Una solución de 90-G (1,4 g, 3,7 mmol), Br(CH2)2Br 90-H (2,1 g, 11,2 mmol) y K2CO3 (1 ,5 g, 11 ,2 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 50°C durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 5%/CH2CI2 produciendo 6-{[7-(2-bromoetoxi)quinolin-4-il]oxi}-?/-ciclopropil-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida 90-I (1 ,1 g, 61%). Una solución de compuesto 90-I (100 mg, 0,21 mmol) y 0,3 ml de metilamina 90-J (R'=CH3, R'=H) en THF (2 N) en DMSO (2 ml) se calentó a 60°C durante 1 hora.
La mezcla de reacción se purificó por HPLC (Dionex System) usando CH3CN 10-50% /H20 + AcOH al 0,1% durante 30 minutos dando ?/-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2- (metilamino)etoxi]qu¡nolin-4-il}oxi)-1-benzofuran-3-carboxamida 90 (42 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,55 (m, 2 H) 0,65 (m, J = 7,07, 4,55 Hz, 2 H) 2,30 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,80 (m, 1 H) 2,84 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 4,13 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 432,1 (M+H). Ejemplo 91 Preparación de ?/-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2-(dietilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 0,93 (t, J = 7,07 Hz, 6 H) 2,52 (m, 4 H) 2,53 (s, 3 H) 2,79 (m, 3 H) 4,14 (t, J = 6,06 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,53 Hz. 1 H) 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 474,2 (M+H). Ejemplo 92 Preparación de ?/-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2-hidroxi-etoxi]quinolin-4-il}oxi)-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,55 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 2,81 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 3,75 (s, 2 H) 4,11 (t, J = 5,05 Hz, 2 H) 4,89 (m, 1 H) 6,36 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 419,1 (M+H). Ejemplo 93 Preparación de 6-{[7-(2-bromoetoxi)quinolin-4-¡l]oxi}-/V-ciclopropil-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0.65 (m, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 2,80 (m, 1 H) 3,84 (m, 2 H) 4,47 (m. 2 H) 6,38 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 481,0 (M+H).
Ejemplo 94 Preparación de ?/-ciclopropil-2-metil-6-{7-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etoxi]quinol¡n- 4-iloxi}-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,43 (m, 2 H) 0,53 (m, 2 H) 0,80 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,12 (q, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,30 (m, 8 H) 2,41 (s, 3 H) 2,59 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 2,68 (m, 1 H) 4,07 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,23 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CIJEM (IQPA, pos.): 515,2 (M+H). Ejemplo 95 Preparación de ?/-ciclopropil-6-({7-[2-(isopropilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-l-benzofuran-3 -carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 0,95 (d, J = 6,32 Hz, 6 H) 2,53 (s, 3 H) 2,73 (m, J = 12,38, 6,06 Hz, 1 H) 2,80 (m, J = 7,20, 3,92 Hz, 1 H) 2,89 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 4,12 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 460,1 (M+H). Ejemplo 96 Preparación de /V-ciclopropil-6-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)- 2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,02 (m, 2 H) 0,16 (m, 2 H) 0,37 (m, 2 H) 0,47 (m, 2 H) 1 ,94 (m, 1 H) 2,36 (s, 3 H) 2,64 (m, 1 H) 2,79 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 3,96 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,18 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,06 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,16 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 458,1 (M+H). Ejemplo 97 Preparación de ?/-ciclopropil-6-[(7- 2-[(2-metox¡-1 -metiletil)amino]etoxi}quinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 0,91 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,81 (m, 2 H) 2,92 (m, 2 H) 3,15 (m, 2 H) 3,18 (m, 4 H) 3,20 (m, 3 H) 4,13 (m, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 490,1 (M+H). Ejemplo 98 Preparación de 6-({7-[2-(ferc-butilamino)etoxi]qu¡nolin-4-il}oxi)-?/-ciclopropil-2-metiM-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamína (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,56 (m, 2 H) 0,67 (m, 2 H) 1 ,04 (s, 9 H) 2,55 (s, 3 H) 2,82 (m, 1 H) 2,91 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 4,14 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,46, 2.15 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 2,27 Hz. 1 H) 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL EM (IQPA, pos.): 474,1 (M+H). Ejemplo 99 Preparación de ?/-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,04 (m, 2 H) 1 ,15 (m, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 3,21 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,30 (m, 1 H) 3,76 (m, 4 H) 4,03 (m, 4 H) 4,71 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,85 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,62 (m, 1 H) 8,65 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 9,01 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 488,1 (M+H). Ejemplo 100 Preparación de 6-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]qu¡nolin-4-il}oxi)-??ciclopropil-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 1 ,56 (m, 4 H) 2 05 (m, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 2,81 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 3,36 (m, 1 H) 4,08 (m, J = 5,68, 5,68 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 505 Hz, 1 H). CLJEM (IQPA, pos.): 472,1 (M+H).
Ejemplo 101 Preparación de ? -ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,53 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 1 ,63 (m, 4 H) 2,50 (m, 3 H) 2,53 (m, 3 H) 2,80 (m, 4 H) 4,19 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,12 (m. 1 H) 8,15 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 472,1 (M+H). Ejemplo 102 Preparación de /V-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-piperaz¡n-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-)benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 2,38 (m, 2 H) 2,66 (m, 4 H) 2,81 (m, 1 H) 3,12 (m, 4 H) 4,19 (t, J = 5,68 Hz; 2 H) 6,36 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 7,21 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = 7,20, 2,15 Hz, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,14 (m, 2 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 487,1 (M+H). Ejemplo 103 Preparación de V-ciclopropil-6-({7-[2-(etilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamína (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0,66 (m, 2 H) 0,98 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,58 (m, 2 H) 2,80 (m, 1 H) 2,89 (m, 2 H) 4,13 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 446,1 (M+H). Ejemplo 104 Preparación de N-ciclopropil-2-metll-6-{[7-(2-piperidin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,55 (m, 2 H) 0,66 (m, J = 5,05 Hz, 2 H) 1,35 (m, 2 H) 1 ,45 (m, 4 H) 2,60 (m, 2 H) 2,67 (m, 2 H) 2,81 (m, 2 H) 4,19 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 10,36 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,13 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 486,1 (M+H). Ejemplo 105 Preparación de N-ciclopropil-6-({7-[2-(d¡metilamino)etoxi]qu¡nol¡n-4-¡l}oxi)-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, usando la amina apropiada en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0,58 (m, 2 H) 0,75 (m, 2 H) 2,33 (s, 6 H) 2,53 (s, 3 H) 2,79 (m, 1 H) 2.84 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 4,21 (t, J = 5,31 Hz. 2 H) 6,40 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 H) 7,29 (m, J = 8,46, 2,15 Hz, 2 H) 8,21 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 446,1 (M+H). Ejemplo 106 Preparación de 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?/-{6-[(3-metilbutil)amino]piridin-3-il}-1-benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación: A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina 106-A y EtN3 (4,7 g, 46,5 mmol) en CH3CN (150 ml) se le añadió ?/,?/-dimetilendiamina 106-B (4,1 g, 46,5 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se extrajo con EtOAc, se lavó (salmuera), se secó (MgSO_?) y se concentró dando N.N-dimetil-N'-íd-nitropiridin-2-il)etan-1,2-diamina 106-C (5,2 g) en forma de un sólido amarillo. La hidrogenación de compuesto 106-C (5,2 g) (con Pd al 10%/C) en EtOH (150 ml) en una atmósfera de [H2] (40 psi (275,79 kPa)) a temperatura ambiente durante 15 horas dio compuesto 106-D (4,7 g) en forma de un aceite pardo oscuro. A una solución de compuesto 106-D (120 mg) en DMF se le añadió Et3N (1,5 equiv.) y HATU (1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 10 minutos, a la solución se le añadió ácido 6-[(6-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílico 106-E (1,0 equiv.) La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se extrajo con EtOAc, se lavó (salmuera) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (CH3CN 10-40%/H2O, durante 30 minutos) dando el compuesto del título 106. H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,38 (s, 6 H) 2,69 (m, 2 H) 2,79 (s, 3 H) 3,46 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,98 (s, 3 H) 6,43 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,44 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,79 (m, 2 H) 8,17 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,27 (m, 1 H) 8,60 (m, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 512,1.1 (M+H). Ejemplo 107 Preparación de 6-{[7-(benciloxi)quinolin-4-il]oxi}-/V-(4,6-d¡met¡lpirid¡n-2-il)-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos ilustrados y descritos en el Ejemplos 106, 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,42 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,61 (d, J = 6,22 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,22 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,41 (m, 5 H) 7,54 (m, 2 H) 8,03 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,09 (m, 1 H) 8,39 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,59 (d, J = 6,22 Hz, 1 H). MS (IQPA, m/z) 530,1 (M+1) EMAR Masa Calculada para C33H27N304(M+): 530,2075 Masa Observada (M+): 530,2091 Error de Masa: 3,08 ppm Ejemplo 108 Preparación de V-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplos 106, 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,31 (s, 3 H) 2,39 (s, 3 H) 2,68 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,46 (d, J = 4,33 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,25 (d, J = 9,98 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 9,61 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,59 (d, J = 4,14 Hz, 1 H) 10,46 (s, 1 H) MS (IQPA, m/z) 454,1 (M+1) EMAR Masa Calculada para C27H23N3O4(M+): 454,1762 Masa Observada (M+): 454,1769 Error de Masa: 1,66 ppm Ejemplo 109 Preparación de ?/-(4,6-dimetilpir¡din-2-il)-6-[(7-h¡droxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos ilustrados y descritos en el Ejemplos 106, 48, 33 y 28, usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,32 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,70 (s, 3 H) 5,75 (s, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,29, 1,51 Hz, 1 H) 7,45 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,88 (d, J = 6,03 Hz, 2 H) 8,48 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,85 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 10,56 (s, 1 H) MS (IQPA, m/z) 440,1 (M+1) EMAR Masa Calculada para C26H21N304(M+): 440,1605 Masa Observada (M+): 440,1617 Error de Masa: 2,89 ppm Ejemplo 110 Preparación de /V,2-dimetil-6-({7-[(2-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il)metoxi]quinolin-4-il}oxi)-1-benzofuran-3-carboxamida 110 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ¡lustrado y descrito a continuación.
Una solución de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida 110-A (500 mg, 1,43 mmol), 2-(bromometil)oxirano (286 mg, 2,1 mmol) y K2CO3 (386 mg, 2,8 mmol) en DMF(15 ml) se tagitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se extrajo posteriormente con EtOAc. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 0-5%/CH2Cl2 dando ?/,2-dimetil-6-({7-[(2-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il)metox¡]quinolin-4-il}oxi)-1-benzofuran-3-carboxamida 110 (323 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,75 (s, 3 H) 3,08 (d, J = 4,80 Hz, 3 H) 4,33 (dd, J = 10,86, 3,54 Hz, 1 H) 4,47 (m, 1 H) 4,61 (dd, J = 8,59, 6,06 Hz, 1 H) 4,69 (t, J = 8,59 Hz, 1 H) 5,16 (m, J = 8,34, 5,81 Hz, 1 H) 5,88 (s, 1 H) 6,49 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,31 (m, 2 H) 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,34 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 5,31 Hz. 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 449,1 (M+H). Ejemplo 111 Preparación de 7-[(7-hidrox¡quinolin-4-¡l)ox¡]-?/,2-d¡metilimidazo[1,2-a]pir¡din-3-carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ¡lustrado y descrito a continuación.
TFA raflux jo?H La primera etapa de la reacción se realizó de acuerdo con el Esquema II discutido previamente produciendo 7-{[7-(benciloxi)quinolin-4-iI]oxi}-N,2-dimetilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxamida 111-C. Después de la adición de TFA y calentamiento a reflujo, se obtuvo 7-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxam¡da 111. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,50 (s, 3 H) 2,79 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 6,75 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J = 7,58, 2,53 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J = 9,10, 2,27 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,73 (q, J = 4,38 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 10,55 (s, 1 H). EMCL (IQPA, pos.): 349,1 (M+H). Debe apreciarse que la 7-hidroxi-N,2-dimetilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxamida 111-B se obtuvo mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-metoxipiridin-2-amina (preparada como en Org. Prep. & Proc. Int., 29, 1 , 117-122, 1997) 2,8 g, 22,6 mmol en etanol (100 ml) se le añadió 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (6,2 ml, 45,2 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Los disolventes se retiraron al vacío y el sólido amarillo se valoró con diclorometano extrayendo el producto en bruto. Los extractos de diclorometano se concentraron y purificaron por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo) produciendo 7-metoxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo, 2 g, 38%, en forma de un sólido amarillo. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 9,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,7, 7,8 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz). IQPA (pos) m/z: 235,1 [MH+]. A una solución de 7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a)piridin-3-carboxilato de etilo (1 ,8 g, 7,7 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (50 ml) se le añadió NaOH acuoso (11,5 ml, 2 M, 23,1 mmol) y la emulsión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después se añadió un alícuota adicional de NaOH (3,8 ml, 2 M, 7,7 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante 2 horas más. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se acidificó con HCl 1 ,5 N a pH 3 y el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío produciendo ácido 7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxílico, 1 ,2 g, 76%, en forma de sólido blanquecino. 1H RMN 400 MHz (DMSO D6) d 12,76 (1H, sa), 9,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 2,6, 7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 2,45 (3H, s). IQPA (pos) m/z: 207,1 [MH+]. A una solución agitada de ácido 7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxílico (1 ,2 g, 5,82 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió EDCI (1,23 g, 6,41 mmol), HOBt (0,87 g, 6,41 mmol), N-metilmorfolina (767 µl, 11 ,64 mmol), metilamina (2 M en THF, 6 ml, 11 ,64 mmol) y DMAP (70 mg, 0,58 mmol) secuencialmente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución resultante se concentró al vacío y se pre-absorbió en SiO2 y después se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con MeOH al 5 - 8%/ DCM) produciendo 7-metoxi-N, 2-dimetilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxamida, 1 ,11 g, 87%, en forma de sólido blanco. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 9,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,5, 7,5 Hz), 5,70 (1H, sa), 3,86 (3H, s), 3,03 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,64 (3H, s). IQPA m/z: 220,1 [MH+]- A una solución de 7-metoxi-?/,2-dimetilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxamida (985 mg, 4,49 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió tioetilato sódico (puro al 80%, 1 ,86 g, 18 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó a pH 6 con HCl 1 N y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH / H2O, se pre-absorbió en SiO2 y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 90/10/1 — 80/20/5, DCM/MeOH/cNH3) produciendo el producto en bruto en forma de sólido amarillo, que se valoró con MeOH produciendo 7-hidroxi-N, 2-d¡metilim¡dazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 111-B, 700 mg, 78%, en forma de sólido amarillo pálido. 1H RMN 400 MHz (DMSO d6) d 10,44 (1H, sa), 8,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,5, 7,3 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,46 (3H, s). IQPA m/z: 206,1 [MH+]. Ejemplo 112 Preparación de ?/,2-dimetil-7-{[7-(2-morfolin-4-¡letox¡)quinolin-4-il]oxi}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación.
Debe apreciarse que la 7-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxamida 112-A se preparó de acuerdo con Ejemplo 111. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,49 (s, 3 H) 2,70 (m, 2 H) 2,78 (d, J = 4,80 Hz, 3 H) 3,54 (m, 4 H) 4,23 (m, 2 H) 6,75 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J = 7,58, 2,53 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 2,02 Hz. , , = , z, ,07 (d. J = 9,09 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 9,07 (d, J = 7,58 Hz, 1 H). CL/EM (CPI, pos.): 462,2 (M+H). Ejemplo 113 Preparación de 7-fluoro-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?/-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación. 113-A 113-B 113-C 113-D 113-E 113-F 113 2-fluoro-3-metoxifenol 113-A, que se preparó de forma similar a un procedimiento publicado (Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 10; 18; 2000; 2115 — 2118), se disolvió en THF anhidro (75 ml) al cual se le añadió NaH (3,8 g, 95,0 mmol) y se agitó durante 0,5 horas a 0 °C. Después, se añadió a la mezcla de reacción ácido 3-bromo-2-oxopropanoico 113-B. Debe apreciarse que el ácido 3-bromo-2-oxopropanoico se preparó de acuerdo con a procedimiento publicado (J. Biol. Chem.; 164; 1946: 437) excepto que se usó NBS en lugar de bromo. La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante 1,5 horas. La solución se diluyó con 100 ml de EtOAc y se dividió entre H2O (50 ml). La fase acuosa se neutralizó con HCl 3 N a un pH de aproximadamente 2, después de lo cual se añadieron 100 ml de EtOAc y se extrajo con más EtOAc (2 X 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando ácido 3-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)-2-oxobutanoico 113-C. El residuo se recogió en 50 ml de CH CI2 y MSA (2,0 ml, 30,4 mmol) y se agitó durante 10 horas. Después se añadió H2O (50 ml) a la solución y se dividió con EtOAc (50 ml) seguido de concentración de la fase orgánica. El producto en bruto se disolvió posteriormente en 20 ml de éter dietílico (20 ml) y se añadió n-heptano (50 ml) a la mezcla dando ácido 7-fluoro-6-metoxi-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílico 113-D (1 ,86 g, 28%) en forma de un sólido blanco. HPLC: R, 3,76 min. (área 95 %). 1H RMN (DMSO-d3, 400MHz) d: 13,12 (1H, sa), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23, (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,75 (3H, s). EMBR (IEN) (M + H+) m/z: 223,1. Se disolvió 113-D (0,78 g, 3,49 mmol) en CH2CI2 (10 ml) y se enfrió a 0°C. Después se añadió gota a gota BBr3 (7,0 ml, 7,0 mmol, 1 ,0 M en CH2CI2) a la solución y se agitó durante 1 hora formándose un precipitado. La reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se filtró produciendo ácido 7-fluoro-6-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílíco 113-E (0,65 g, 89%) en forma de un sólido castaño. HPLC: R, 3,17 min. (área 98 %).
H RMN (DMSO-d3, 400 MHz) d: 13,01 ( H, sa), 10,01 (1H, sa), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95, (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,08 (3H, s). EMBR (IEN) (M + H+) m/z: 209,2. Después se añadió 4-cloro-7-metoxiquinolina 113-F (preparada de acuerdo con el Esquema I descrito previamente) de acuerdo con el Esquema II descrito previamente produciendo ácido 7-fluoro-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílico 113-G. Después se añadió 6-morfolin-4-ilpiridin-3-amina 113-H, que están disponible en el mercado en BIONET, de acuerdo con el Esquema IV(iii) produciendo el producto final 7-fluoro-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-/V-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1-benzofuran-3-carboxamida 113. 1H RMN (DMSO-d3l 400 MHz) d: 10,05 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,40 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 9,0, 1 ,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38-7,34 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 9,1 , 2,5 Hz), 6,83 (1H, d. J = 9,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3 34 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,66 (3H, s). EMAR (IEN) C29H26FN4O5 (M + H+) m/z: Calc.529,1887; Encontrado: 529,1888. Anal. (C29H26FN4O51 ,0 H2O) Caled: C, 63,73; H, 4.98: N. 10,25. Encontrado C, 63,49; H, 4,75; N, 9,94. Ejemplo 114 Preparación de 7-fluoro-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-/V-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-benzofuran-3-carboxamida 114 Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 113, pero se añadió la amina apropiada (disponible en el mercado en ALDRICH) en lugar de 113-H. 1H RMN (DMSO-d3, 400 MHz) d: 1H RMN (DMSO-d3. 400 MHz) 8: 8,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,30 (1H, d, J ~ 9,1 Hz), 8,20 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,64 (1H, d. J = 8,6 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,34 (1H dd, J = 9,4, 2,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,58 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,46-3,30 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,61 (4H, t, J = 6,6 Hz). EMAR (IEN) C27H29FN3O5 (M + H+) m/z: Cale. 494,2091 ; Encontrado: 494,2103. Anal. (C27H28FN3O51,2 H2O) Cale: C, 62,95; H, 5,95; N, 8,16. Encontrado: C, 62,59; H, 5,56; N, 8,09. Ejemplo 115 Preparación de ?/-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-piperazin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-ibenzofuran-3-carboxamida 115 Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 90, en los que se usó la amina apropiada (disponible en el mercado en ALDRICH) en lugar de metilamina (90-J). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 2,38 (m, 2 H) 2,66 (m, 4 H) 2,81 (m, 1 H) 3,12 (m, 4 H) 4,19 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 7,21 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = 7,20, 2,15 Hz, 1 H) 7.68 (m, 1 H) 8,14 (m, 2 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 487,1 (M;-H). Ejemplo 116 Preparación de 6-{[7-(2,3-dihidroxipropoxi)quinolin-4-il]oxi}-?/;2-dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación. 120 mg de ?/,2-dimetil-6-({7-[(2-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il)metoxi]quinolin-4-il}oxi)-1-benzofuran-3-carboxamida 116-A (preparada como en el Ejemplo 110) se trató con NaOH al 20% (0,5 ml) en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se extrajo posteriormente con EtOAc. El residuo concentrado se purificó por HPLC usando CH3CN al 10-40%/H2O durante 30 min. dando 6-{[7-(2,3-dihidroxipropoxi)quinolin-4-il]oxi}-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,57 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 3,44 (t, J = 5,56 Hz. 2 H) 3,82 (m, 1 H) 3,98 (dd, J = 10,11 , 6,32 Hz, 1 H) 4,13 (dd, J = 10,11 , 4,04 Hz, 1 H) 4,68 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 4,99 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 6,37 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,17 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 423,0 (M+H)-Ejemplo 117 Preparación de N-[5-(aminometil)piridin-2-il]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil- -benzofuran-3-carboxamida 117 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación. *lC"~f 1.BH3-THF(7 ßq.),ta 1 h '^T^l (Boc)2Q B8 N "~TÍ!! 1 ^?NH2 — - H?N \Hi THF VS NH2 117-A 117-a 117-C A una solución de 6-aminonicotinonitrilo 117-A (5,0 g, 42 mmol) se le añadió una solución de BH3-THF 1 M (294 ml, 294 mmol) a 0°C (preparada como en J. Org. Chem., Vol. 38, N° 5, 1973). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua refrigerada con hielo. Se añadieron 100 ml de HCl 4 N y se agitó durante 20 minutos. La solución se basificó con NH4OH a un pH de aproximadamente 11 y después se concentró. Se añadió THF (300 ml x 2) a la mezcla seguido de adición de KOH sólido (en exceso). La suspensión se agitó. La fase de THF se recogió por filtración y se concentró dando 5-(aminometil)piridin-2-amina 117-B (4,3 g).
Una solución de 117-B (4 g, 32,5 mmol), (Boc)2O (7 g, 32,5 mmol) y Et3N (6,5 g, 64,5 mmol) en THF (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se aislaron 2,1 g de (6-aminopiridin-3-il)metilcarbamato de ferc-butilo 117-C por cromatografía sobre gel de sílice(MeOH 0-5%/CH2Cl2). 117-C se unió a ácido 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxílico 117-D (preparado como en Esquema II descrito previamente). Después del tratamiento la mezcla se trató con TFA al 50% en CH2CI2 dando N-[5-(aminometil)piridin-2-il]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida 117-E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,65 (s, 3 H) 3,93 (d, J = 10,61 Hz, 3 H) 4,02 (q, J = 5,56 Hz: 2 H) 6,70 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,47 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 8,17 (m, 4 H) 8,39 (m, 1 H) 8,79 (d. J = 6,06 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 455,1 (M+H). Ejemplo 118 Preparación de ??-[6-(aminometil)p¡ridin-3-il]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida 118 Este compuesto se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los ilustrados y descritos en el Ejemplo 117 usando materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,65 (d, J = 8,84 Hz, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,13 (m, 2 H) 6,65 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,45 (m, 3 H) 7,76 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 8,34, 2,53 Hz, 1 H) 8,22 (m, 2 H) 8,36 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,78 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 10,41 (s, 1 H) CL/EM (IQPA, pos.): 455,1 (M+H). Ejemplo 119 Preparación de ácido 4-{[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1-benzofuran-6-il)oxi)quinolin-7-il]oxi)butanoico 119 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación.
Una solución de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-?/,2-dimetiM-benzofuran-3-carboxamida 119-A (200 mg, 0,57 mmol), 4-bromobutanoato de metilo (155 mg, 0,85 mmol), y Cs2CO3 (433 mg, 1 ,14 mmol) en disolvente mixto de CH3CN (4 ml) / DMF(1 ml) se calentó a 65°C durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se concentró y se disolvió en 5 ml de MeOH. A la solución se le añadió NaOH 1 N (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 60°C durante 2 horas. La solución se acidificó con AcOH a un pH de aproximadamente 6 y se extrajo con EtOAc. El residuo concentrado se purificó por HPLC usando CH3CN al 20-60%/H2O durante 30 min. dando ácido 4-{[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1 -benzofuran-6-il}oxí)quinolin-7-il)oxi}butanoico 119. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,27 (m, 2 H) 2,69 (t, J = 7,20 Hz, 2 H) 2,88 (s, 3 H) 3,06 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 4,42 (t, J = 6,44 Hz, 2 H) 6,67 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 12,41 (s, 1 H). CL EM (IQPA, pos.): 435,1 (M+H). Ejemplo 120 Preparación de ácido {[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1-benzofuran-6-il}oxi)quinoiin-7-il]oxi}acético 120 Este compuesto se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a aquellos ilustrados y descritos en el Ejemplo 119, excepto que se usa 2-bromoetanoato de metilo en lugar de 4-bromobutanoato de metilo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,72 (s, 3 H) 3,04 (d, J = 4,04 Hz, 2 H) 4,85 (s, 2 H) 6,56 (m, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,47 (dd, J = 9,35, 2,27 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,38 (m, 1 H) 8,54 (m, 1 H). CLJEM (IQPA, pos.): 407,0 (M+H). Ejemplo 121 Preparación de N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida 121 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación.
Una solución de 6-{[7-(benciloxi)quínolin-4-il]oxi}-2-metil-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo 121 -C (9,38 g) en TFA (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El TFA se retiró por evaporación al vacío. El residuo se extrajo con EtOAC, se lavó (NaCl. sat.), se secó sobre MgS?4 y se concentró. El 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo 121-D (6,4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 5% en CH2CI2.. A una solución de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo 121-D (2,4 g, 7,2 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió K2CO3 (5 g, 35,8 mmol) y dibromoetano (2,7 g, 14,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía en columna dio 6-{[7-(2-bromoetoxi)quinol¡n-4-il]oxi}-2-metil-1-benzofuran-3-carboxiiato de metilo 121-E (1 ,5 g). Una solución de compuesto 121 -E (750 mg) y pirrolidina (351 mg) en DMF (3 ml) se calentó a 60°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. El 2-metiI-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)qu¡nolin-4-¡l]oxi}-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo 121 -F (110 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 5-10%/CH2CI2. El compuesto 121-F (110 mg) se trató con NaOH al 20% (1 ml) en MeOH (1 ml) durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH y se extrajo con EtOAc. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 0-10% en CH2CI2 dando ácido 2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxílíco 121-G (100 mg). Una solución de 121-G (43 mg), 4,6-dimet¡lpiridin-2-am¡na (25 mg), HATU (132 mg) y Et3N (47 mg) en DMF (2 ml) se calentó a 70°C durante 4 horas. Se observó una pequeña cantidad de producto por CCF. La reacción se dejó en reposo otras 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC (CH3CN al 20-60%/H2O, AcOH al 0,1% durante 30 min.) dando ?/-(4,6-d¡metilpirid¡n-2-¡l)-2-metil-6-{[7-(2-pirrolid¡n-1-iletoxi)quinolin-4-¡IJoxi}-1-benzofuran-3-carboxam¡da 121. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,87 - 1 ,97 (m, 4 H) 2,38 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,82 (s, 3 H) 2,79 - 2,89 (m, 4 H) 3,08 - 3,20 (m, 2 H) 4,35 (t, 2 H) 6,45 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 7,21 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,29 (dd, 1 H) 7,33 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 9,35 Hz, 2 H) 8,60 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) EMCL: (IQPA) m/z (M+1) 537,1 EMAR (Observada) 537,2492 (Calculada) 537,2497. Error de Masa -0,92 ppm Ejemplo 122 Preparación de 2-metil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzof uran-3-carboxilato de metilo 122 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación. 1 ?? RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,77 - 2,82 (m, 3 H) 2,82 - 2,95 (m, 3 H) 3,03 - 3,18 (m, 3 H) 3,82 - 3,94 (m, 4 H) 3,95 - 4,01 (m, 3 H) 4,42 - 4,55 (m, 2 H) 6,54 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 8,06 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) EMCL: (IQPA) m/z (M+1) 463,1 Ejemplo 123 Preparación de 6-({7-[2-hidroxi-3-(metilamino)propoxi]quinolin-4-il}oxi)-? ,2-dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida 123 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ilustrado y descrito a continuación.
Una solución de 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida 123-A (1 g, 2,9 mmol), 2-(bromometil)oxirano (467 mg, 3,4 mmol) y Cs2CO3 (1,4 g, 4,2 mmol) en CH3CN (25 ml) se calentó a 65°C durante 3 horas. La solución se extrajo con EtQAc. La ?/,2-dimetil-6-{[7-(oxiran-2-ilmetoxi)qu¡nolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida 123-B (1,1 g) se aisló con una columna de gel de sílice usando MeOH al 1-5% en CH CI2. A una solución de 123-B (150 mg, 0,35 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una solución de metilamina en MeOH (1 N, 1 ml) La solución se calentó a 65°C durante 2 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC (CH3CN al 10-40% /H2O durante 30 min.) dando 6-({7-[2-hidroxi-3-(metilamino)propoxi]quinolin-4-il}oxi)-?/,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida 123. 1H RMN (400 MHz, Disolvente) d ppm 1 ,80 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H) 2,88 (s, 3 H) 3,03 (m, 2 H) 3,21 (m, 3 H) 4,10 (m, 2 H) 4,22 (m, 1 H) 6,42 (m, 1 H) 7,09 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,28 (m, 3 H) 7,74 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,23 (m, 1 H) 8,44 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 436,1 (M'+ H). Ejemplo 124 Preparación de 4-{[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1 -benzofuran-6-il}oxi)quinolin-7-il]oxi}butanoato de metilo 124 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético ¡lustrado y descrito a continuación.
I-< 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,03 (m, 2 H) 2,49 (t, J = 7,20 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 3,56 (s, 3 H) 4,17 (t, J = 6,19 Hz, 2 H) 6,62 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 11,87 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,66 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,34 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,72 (d, J = 6,06 Hz, 1 H). CL/EM (IQPA, pos.): 450,1 (M+H). Ejemplo 125 Preparación de 7- etoxi-4-(2-metil-benzofuran-6-iloxi)-quinolina Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema sintético descrito a continuación.
J3 CH3 ?^S even 125-A 125-B A una solución agitada de 6-Metoxi-2-metil-benzofurano 125-A (1,76 g, 10,85 mmol) en 45 ml de CH2CI2 a -5°C se le añadió BBr3 (24 ml de BBr3 1 M en CH2CI2) 16,28 mmol). La reacción se dejó calentar a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 ,5 horas. La reacción se vertió en una mezcla de hielo y NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4) y se concentraron a presión reducida a un aceite pardo. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo CH2CI2 dando 872 mg (54%) de 6-Hidroxi-2-metil-benzofurano 125-B. Anal. Caled, para C9H802: C, 72,96; H, 5,44. Encontrado: C, 72,72; H, 5,43. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,31 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,64 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 6,38 (s, 1 H) 2,35 (s, 3 H). 125-B 12S A una solución desgasificada de 4-Cloro-7-metoxi-quinolina 125-C (76 mg, 0,39 mmol) y 6-Hidroxi-2-metil-benzofurano 125-B (58 mg, 0,39 mmol) en 1,5 ml de DMSO, se le añadió carbonato de cesio (320 mg, 0,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 1,5 horas, se enfrió, se vertió en una solución acuosa saturada de NaCI y se extrajo con EtOAc y Et2?. Los extractos combinados se lavaron otra vez con una solución acuosa saturada de NaCI, se secaron (MgSO ) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo un gradiente de 9% a 10% de EtOAc en CH2CI . De esta forma, se preparó 7-metoxi-4-(2-metil-benzofuran-6-iloxi)-quinolina 125 en forma de un sólido amarillo (70 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,57 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,41 (d, J - 5,31 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H). La actividad biológica de este compuesto se indica con los siguientes resultados de ensayo: FLVK: 68% de inhibición @ 1 µM; FGF: 32% inhibición @ 1 µM. Véanse también los resultados mostrados en la Tabla 1. Ejemplo 126 Preparación de 4-(2-metil-benzofuran-6-iloxi)-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina 126 Este compuesto se preparó de acuerdo con el esquema descrito a continuación: Usando el procedimiento general mostrado en el Ejemplo 125, usando 6-hidroxi-2-metil-benzofurano 126-A y 7-benciloxi-4-cloro-quinolina 126-B, se preparó 7-benciloxi-4-(2-metil-benzofuran-6-iloxi)-quinolina 126-C con un rendimiento del 82%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,56 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,46 - 7,57 (m, 4 H) 7,42 (t, J = 733 Hz. 2 H) 7,29 - 7,39 (m, 2 H) 7,11 (dd. J = 8,46, 2,15 Hz. 1 H) 6,64 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 2,45 (s, 3 H).
Una solución de 7-benciloxi-4-(2-metil-benzofuran-6-iloxi)-quinolina 126-C (349 mg, 0,91 mmol) en TFA (1 ,5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Los materiales volátiles se retiraron a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado y después salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con TBME y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 126-D 126 Una suspensión de clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (153 mg, 0,82 mmol) y carbonato de cesio (537 mg, 1,65 mmol) en CH3CN (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 4-(2-meti'-benzofuran-6-ilox¡)-quinolín-7-ol 126-D (120 mg, 0,41 mmol) en CH3CN (2 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción amarilla clara se enfrió, se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en EtOAc/CH2Cl2 (1 :1). Esto dio un material ligeramente impuro que se re-purificó por HPLC dando 110 mg (42%) de 4-(2-metil-benzofuran-6-¡loxi)-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina 126 en forma de la sal TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,77 - 10,27 (s ancha, 2 H) 8,85 (ninguno, 1 H) 8,76 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 6,61 - 6,73 (m, 2 H) 4,60 (d, J = 4,29 Hz, 2 H) 3,06 - 4,18 (m, 10 H) 2,38 - 2,49 (m, 3 H). La actividad biológica de este compuesto se indica con los siguientes resultados de ensayo: FLVK: Ki = 32 nM; FGF: inhibición de 38% @ 1 µM. PRUEBAS BIOLÓGICAS - ENSAYOS ENZIMÁTICOS La estimulación de la proliferación celular mediante factores de crecimientos tales como VEGF, FGF, y otros depende de su inducción de autofosforilación de cada una de sus tirosina quinasas del receptor respectivo. Por lo tanto, la capacidad de un inhibidor de proteína quínasa para bloquear la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento se correlaciona directamente con su capacidad para bloquear la autofosforilación del receptor. Para medir la actividad de inhibición de la proteína quinasa de los compuestos, se elaboraron las siguientes construcciones, (i) Construcción de VEGF-R2 para ensayo Esta construcción determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la tirosina quinasa. Una construcción (VEGF-R2D50) del dominio citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF-R2) que carece de los 50 residuos centrales de los 68 residuos del dominio de inserción de quinasa se expresó en un sistema baculovirus/célula de insecto. De los 1356 residuos de VEGF-R2 de longitud completa, VEGF-R2D50 contiene los residuos 806-939 y 990-1171 , y también un punto de mutación (E990V) en el dominio de inserción de quinasa con relación a VEGF-R2 de tipo silvestre. La autofosforilación de la construcción purificada se realizó por incubación de la enzima a una concentración de 4 mM en presencia de ATP 3 mM y MgCI2 40 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, que contiene glicerol al 5% y DTT 5 mM, a 4°C durante 2 horas. Después de la autofosforilación. se ha demostrado que esta construcción posee actividad catalítica esencialmente equivalente a la de la construcción del dominio quinasa autofosforilado de tipo silvestre. Véase Parast y col., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998). (ii) Construcción de FGF-R1 para ensayo El dominio quinasa ¡ntraceiular de FGF-R1 humano se expresó usando el sistema del vector de expresión de baculovirus que comienza desde el residuo 456 de metionina endógeno al glutamato 766, de acuerdo con el sistema de numeración de residuos de Mohammadi y col., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996). Además, la construcción también tiene las siguientes 3 sustituciones de aminoácidos: L457V, C488A y C584S. Ejemplo A Ensayo de VEGF-R2: Ensayo Espectrofotométrico Acoplado (FLVK-P) La producción de ADP a partir de ATP que acompaña la transferencia de fosforilo se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y a un sistema que tiene piruvato quinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH). La oxidación de NADH se controló siguiendo la disminución de la absorvancia 340 nm (ß48o = 6,22 cm"1 mM'1) usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2D50 fosforilado (indicado como FLVK-P en las tablas que se muestran más adelante) fueron las siguientes: PEP 1 mM, NADH 250 mM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; pol¡(E Y?) 5,1 mM; ATP 1 mM; y MgCI2 25 mM en HEPES 20 mM, pH 7,5. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2D50 no fosforilado (indicado como FLVK en las tablas) fueron las siguientes: PEP 1 mM, NADH 250 mM, 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM, poli(E4Y?) 20 mM; ATP 3 mM y MgCI2 60 mM y MnCI2 2 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Los ensayos se iniciaron con 5 a 40 nM de enzima. Los valores de K¡ se determinaron midiendo la actividad enzimática en presencia de varias concentraciones de compuestos de ensayo. El porcentaje de inhibición a 50 nM (% inhibición @ 50 nM) se determinó mediante análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados de absorbancia como una función de tiempo. Las inhibiciones de unión correspondían con la ecuación como se describe por Morrison. Los datos se analizaron usando un software Enzyme Kinetic and Kaleidagraph. Ejemplo B Ensayo de FGF-R El ensayo espectrofotométrico se realizó como se ha descrito anteriormente para VEGF-R2, excepto para los siguientes cambios en la concentración: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, y poli(E4Y1 ) = 15 mM. Ejemplo C Ensayo de Proliferación de HUVEC + VEGF Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endoteliales de vena de cordón umbilical humano ("HUVEC"). Las células HUVEC (passage 3-4, Clonetics, Corp.) se descongelaron en medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en matraces T75. 24 horas después se añadió medio EGM2 reciente a los matraces. Cuatro o cinco días después, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio F12K suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS), 60 mg/ml del suplemento del crecimiento celular endotelial (ECGS), y 0,1 mg/ml de heparina). Se usaron células HUVEC que crecían exponencialmente en experimentos posteriores.
Se colocaron de diez a doce mil células HUVEC en placas de 96 pocilios en 100 ml de medio de cultivo rico (descrito anteriormente). Se dejó que las células se unieran durante 24 horas en este medio. Después el medio se retiró por aspiración y se añadieron a cada pocilio 105 ml de medios de privación (F12K+FBS al 1%). Después de 24 horas, se disolvieron 15 ml de agente de ensayo en DMSO al 1% en medio de privación o este vehículo se añadió solo en cada pocilio de tratamiento. La concentración de DMSO final fue del 0,1%. Una hora después, se añadieron 30 ml de VEGF (30 ng/ml) en medio de privación a todos los pocilios excepto los que contenían controles no tratados; la concentración de VEGF final de 6 ng/ml. La proliferación celular se cuantificó 72 horas después por reducción del tinte MTT momento en el que las células se expusieron durante 4 horas a MTT (Promega Corp.). La reducción del tinte se interrumpió por la adición de una solución de interrupción (Promega Corp.) y la absorbancia a 595 nm se determinó en un lector de placas espectrofotométrico de 96 pocilios. Ejemplo D Ensayo de PK de Ratón La farmacocinética (por ejemplo, absorción y eliminación) de fármacos en ratones se analizó usando el siguiente experimento. Se formularon compuestos de ensayo en forma de una suspensión en un vehículo 30:70 (PEG 400: H2O acidificado). Esta solución se administró por vía oral (p.o.) y por vía intraperitoneal (i.p.) a 50 mg/kg a dos grupos distintos (n=4) de ratones hembra B6. Las muestras de sangre se recogieron mediante una extracción orbital de sangre a intervalos de tiempo: 0 horas (pre-dosis), 0,5 horas, 1,0 horas, 2,0 horas, y 4,0 horas después de la dosis. El plasma se obtuvo a partir de cada muestra por centrifugación a 2500 rpm durante 5 minutos. El compuesto de ensayo se extrajo del plasma mediante un procedimiento de precipitación proteica orgánica. Para cada período de extracción de sangre, se combinaron 50 µl de plasma con 1 ,0 ml de acetonitrilo, se creó un vórtice durante 2 minutos y después se centrifugó a 4000 rpm durante 15 minutos para precipitar la proteína y extraer el compuesto de ensayo. Después, el sobrenadante de acetonítrilo (el extracto que contiene el compuesto de ensayo) se vertió en nuevos tubos de ensayo y se evaporó en una placa caliente (25°C) en una corriente de gas N2. A cada tubo que contenía el extracto del compuesto de ensayo seco, se le añadieron 125 µl de fase móvil (60:40 NH4H2PO4 0,025 M + 2,5 ml/l deTEA:acetonitrilo). El compuesto de ensayo se resuspendió en la fase móvil mediante creación de un vórtice y se retiró más proteína mediante centrifugación a 4.000 rpm durante 5 minutos. Cada muestra se vertió en un vial de HPLC para el análisis del compuesto de ensayo en HPLC de la serie 1100 Hewlett Packard con detección de UV. A partir de cada muestra, se inyectaron 95 µl en una columna C-18 de 150 X 3,2 mm de fase inversa Phenomenex-Prodigy y se eluyó con un gradiente de acetonitrilo al 45-50% durante 10 minutos. Las concentraciones de plasma del compuesto de ensayo (µg/ml) se determinaron mediante una comparación con la curva convencional (área pico) vs. conc. µg/ml) usando concentraciones conocidas del compuesto de ensayo extraído de las muestras de plasma de la forma descrita anteriormente. Junto con los compuestos convencionales y desconocidos, se realizaron tres grupos (n=4) de controles de calidad (0,25 µg/ml, 1 ,5 µg/ml y 7,5 µg/ml) para asegurar la consistencia del análisis. La curva patrón tenía un R2 > 0,99 y los controles de calidad estaban todos en el 10% de sus valores esperados. Las muestras del ensayo cuantificadas se representaron gráficamente para la representación visual usando el software Kalidagraph y sus parámetros farmacocinéticos se determinaron usando el software WIN NONLIN. Ejemplo E Ensayo de Microsoma de Hígado Humano (HLM) El metabolismo del compuesto en microsomas de hígado humano se midió mediante procedimientos de epsayo analítico CL-EM como se muestra a continuación. Primero, los microsomas de hígado humano (HLM) se descongelaron y se diluyeron a 5 mg/ml con tampón fosfato potásico (KPO4) 100 mM frío. Las cantidades apropiadas del tampón KPO4, la solución que regenera NADPH (que contiene B-NADP, glucosa-6-fosfato, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y MgCI2) y HLM se pre-incubaron en tubos de vidrio de 13 x 100 mm a 37°C durante 10 minutos (3 tubos por compuesto de ensayo-triplicado). El compuesto de ensayo (5 µM final) se añadió a cada tubo para iniciar la reacción y se mezcló mediante la creación de un ligero vórtice, seguido de incubación a 37°C. A t=0 y 2 horas, una muestra de 250 µl se retiró de cada tubo de incubación para separar los tubos de vidrio de 12 x 75 mm que contenían 1 ml de acetonitrilo enfriado con hielo con reserpina 0,05 µM. Las muestras se centrifugaron a 4000 rpm durante 20 minutos para precipitar las proteínas y la sal (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, N° 634). El sobrenadante se transfirió a nuevos tubos de vidrio de 12 x 75 mm y se evaporó por el evaporador al vacío centrifugado Speed-Vac. Las muestras se reconstituyeron en 200 µl de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo (90/10) y se creó un vórtice vigorosamente a disolver. Después, las muestras se transfirieron para separar tubos de microcentrífuga de polipropileno y se centrifugaron a 14000x g durante 10 minutos (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Para cada replicación (N° 1-3) en cada período de tiempo (0 y 2 h), se combinó una muestra de alícuota de cada compuesto de ensayo en una única inserción de vial de HPLC (6 muestras en total) para el análisis CL-EM, que se describe más adelante. Las muestras combinadas del compuesto se inyectaron en el sistema CL-EM, compuesto por un detector de HPLC de serie de diodos Hewlett-Packard y un espectrómetro de masas triple cuádruple Micromass Quattro II que funciona en el modo SIR de electronebulización positiva (programado para explorar especialmente el ion molecular de cada compuesto de ensayo). Cada pico del compuesto de ensayo se integró en cada período de tiempo. Para cada compuesto, se calculó la media del área pico en cada período de tiempo (n=3) y este área pico medio a las 2 horas se dividió por el área pico medio a las 0 horas para obtener el porcentaje del compuesto de ensayo que quedaba a las 2 horas. Ejemplo F Fosforilación de KDR (VEGFR2) en el Ensayo de Células PAE-KDR Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la autofosforilación de KDR en células endoteliales de la aorta porcinas (PAE)-KDR. En este ensayo se usaron células PAE que sobre-expresan KDR humano. Las células se cultivaron en medios F12 de Ham suplementados con suero bovino fetal al 10% (FBS) y 400 µg/ml de G418. Se cultivaron treinta mil células y cada pocilio de una placa de 96 pocilios en 75 ml de medios de crecimiento y se dejó que se unieran durante 6 horas a 37°C. Después, las células se expusieron a medios de privación (medios F12 de Ham suplementados con FBS al 0,1%) durante 16 horas. Una vez finalizado el período de privación, se añadieron 10 ml del agente de ensayo en DMSO al 5% en medios de privación a los pocilios de ensayo y se añadieron en los pocilios de control 10 ml del vehículo (DMSO al 5% en medios de privación). La concentración final de DMSO en cada pocilio fue del 0,5%. Las placas se incubaron a 37°C durante una hora y después, las células se estimularon con 500 ng/ml de VEGF (disponible en el mercado en R & D System) en presencia de Na3V04 de 2 mM durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con Na3V04 1 mm en HBSS y se lisaron añadiendo 50 ml por pocilio de tampón de lisis. Después, se añadieron cien ml de tampón de dilución a cada pocilio y el lisado celular diluido se transfirió a una placa recubierta de cabra anti-conejo de 96 pocilios (disponible en el comercio en Pierce) que se preincubó con anticuerpo C-20 de conejo anti-humano anti-flk-1 (disponible en el mercado en Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1% en PBS. HRP-PY20 (disponible en el mercado en Santa Cruz) se diluyó y se añadió a la placa durante un período de incubación de 30 minutos. Después, las placas se volvieron a lavar y se añadió sustrato de peroxidasa TMB (disponible en el mercado en Kirkegaard & Perry) durante un período de incubación de 10 minutos. Se añadieron cien ml de H2S04 0,09 N a cada pocilio de las placas de 96 pocilios para interrumpir la reacción. El estado de la fosforilación se evaluó por un lector espectrofotomético a 450 nm. Los valores de Cl50 se calcularon estableciendo la curva usando un análisis de cuatro parámetros. Ejemplo G Fosforilación de PAE-PDGFRb en el ensayo de células PAE-PDGFRB Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la autofosforilación de PDGFRb en células endoteliales de aorta porcinas (PAE)-PDGFRb. En este ensayo se usaron células PAE que sobre-expresan PDGFRb humano. Las células se cultivaron en medios F12 de Ham suplementados con suero bovino fetal al 10% (FBS) y 400 µg/ml de G418. Se cultivaron veinte mil células en cada pocilio de una placa de 96 pocilios en 50 ml de medios de crecimiento y se dejó que se unieran durante 6 horas a 37°C. Después, las células se expusieron a los medios de privación (medios F12 de Ham suplementados con FBS al 0,1%) durante 16 horas. Una vez finalizado el período de privación, se añadieron 10 ml del agente de ensayo en DMSO al 5% en medios de privación a los pocilios de ensayo y se añadieron en los pocilios de control 10 mi del vehículo (DMSO al 5% en medios de privación). La concentración de DMSO final en cada pocilio fue del 0,5%. Las placas se incubaron a 37°C durante 1 hora y después las células se estimularon con 1 mg/ml de PDGF-BB (R & D System) en presencia de Na3VO4 2 mM durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con Na3V04 1 mm en HBSS y se lisaron añadiendo 50 ml por pocilio de tampón de lisis. Después se añadieron cien ml de tampón de dilución a cada pocilio y el lisado celular diluido se transfirió a una placa recubierta de cabra anti-conejo de 96 pocilios (Pierce), que se pre-recubrió con anticuerpo de conejo anti PDGFRb humano (Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1% en PBS. HRP-PY20 (Santa Cruz) se diluyó y se añadió a la placa durante un período de incubación de 30 minutos. Después, las placas se volvieron a lavar y se añadió sustrato de peroxidasa TMB (Kirkegaard & Perry) durante un período de incubación de 10 minutos. Se añadieron cien ml de H2SO4 0,09 N en cada pocilio de la placa de 96 pocilios para interrumpir la reacción. El estado de fosforilación se evaluó por lectura del espectrofotómetro a 450 nm. Los valores de CI50 se calcularon estableciendo la curva usando un análisis de cuatro parámetros. Los resultados del ensayo de los compuestos usando diversos ensayos se resumen en la Tabla 1. 10 15 20 25 10 15 20 25 EJEMPLOS DE FORMULACIONES FARMACÉUTICAS La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral tal forma de un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en forma de dosificación unitaria adecuada para una única administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención en forma de ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc farmacéuticos o médicos. Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Si se desea, tales formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta forma, para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco suelen ser útiles para propósitos de comprensión. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina cargadas duras y blandas. Por lo tanto, los materiales preferidos se incluyen lactosa, o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral, el compuesto activo en el mismo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias de coloración o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidas, o será evidentes, para los especialistas en esta técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company Easter, Pa., 15a Edición (1975). Los compuestos ilustrativos descritos anteriormente pueden formularse en composiciones farmacéuticas de acuerdo con los siguientes ejemplos generales. Ejemplo I: Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración mediante inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula I en DMSO y después se mezcla con 10 ml de solución salina al 0,9%. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosificación adecuada para administración mediante inyección. Ejemplo II: Composición Oral Para preparar una composición farmacéutica para liberación oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula I con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral. Se entenderá que la anterior descripción es de naturaleza ilustrativa y explicativa, y pretende ilustrar la invención y sus realizaciones preferidas. Mediante experimentación habitual, el especialista reconocerá modificaciones y variaciones evidentes que pueden realizarse si alejarse del espíritu de la invención. De esta forma, la invención no pretende definirse mediante la descripción anterior y sino mediante las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I): en la que la en la fórmula (I) indica un enlace opcional; se selecciona entre el grupo constituido por la línea — indica un enlace opcional; X1es es un enlace o -C(O)NH-; X2 es O, S, o NR9 donde — no es una enlace, o X2 es N o CH donde — es un enlace; R9 es H o -CH3; Ria y Rib se se|ecc¡onan entre el grupo constituido por H, -(CR10R11)jCN, -(CR10R11)j - cicloalquilo (C3 - C8), -(CR10R11)j - cicloalquenilo (C5 - C8), alquenilo (C2 - C6), alquinilo (C2 - C6), -(CR10R11)j - arilo, -(CR10R11)j - heterociclilo, y alquilo (d - CB), y donde los átomos de C de R1a y R1b sé pueden sustituir opcionalmente con 1 - 3 grupos R12 seleccionados independientemente; R2a y R2b se seleccionan entre el grupo constituido por H, -CH3, -CF3, - CN, -CH2CH3, -OCH3, y -OCF3; R3y R8 son independientemente F; X3 es O o NH; X5 es C donde — en la fórmula (I) es un enlace, o, donde — en la fórmula (I) no es un enlace, es CH o N; R4y R7 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -CH3 y -CF3; R5y R6 sé seleccionan independientemente entre H, halógeno, -CF3, - N3, -NO2, -OH, -NH2, -OCF3, -X4(CR10R11)jCN, -X4(CR10R1 )j - cicloalquilo (C3 - Cß), -X4(CR10R11)j - cicloalquenilo (C5 - C8), -X4 - alquenilo (C2 - Cß), -X4 - alquinilo (C2 - Ce), -X4(CR10R11)j - arilo, -X4(CR10R11)j - heterociclilo, heterociclilo, y -X4 - alquilo (C1 - C8), y donde los átomos de C y N de R5 y R6 se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos R13 seleccionados independientemente, o donde R5 y R6 tomados juntos pueden formar un resto cíclico seleccionado entre el grupo constituido por un carbociclilo de 4 - 0 eslabones y un heterociclilo de 4 - 12 eslabones que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R13 seleccionados independientemente; X4 se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, NH, -C(O)-, - NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH, y S; cada R 0 y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, F, y alquilo (C-i - C6), o R10y R11 tomados juntos pueden formar un carbociclilo, o dos grupos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclilo; cada R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)R14, -C(O), -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, - C(OH)(CF3)2> -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR14, -OC(O)NR 4R15, -NHC(O)R14, -NHC(OH)NH2, - NHC(O)NHR14, -NHC(O)NR14R15, -C(O)OH, -C(O)OR14, -C(O)NH2, -C(O)NHR14, -C(O)NR14R15, -P(O)3H2, -P(O)3(R14) 2, -S(O)3H, -S(O)mR14, -R14, -OR14, -OH, -NH2, -NH, -NHR14, -NR14, - NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(NOH)NH2, -N-morfolino, alquilo (C2 -Ce), donde cualquiera de los átomos de C se pueden sustituir opcionalmente con un átomo de O, alquenilo (C2 - C6), alquinilo (C2 - C6), haloalquilo (C1 - C6), haloalquenilo (C2 - C6), haloalquinilo (C2 - C6), haloalcoxi (C1 - C6), -(CR16R17)rNH2, -(CR16R17)rNHR14, -CR14R15, -(CR16R17)rNR14R15, y S(O)m(CF2)qCF3; o cualquier grupo de dos R12 o cualquiera de dos R13 unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para ser - O[C(R16)(R17)]rO- u -O[C(R16)(R17)]r + ?-; o cualquier grupo de dos R12 o cualquiera de dos R13 unidos a los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclilo o heterociclilo; cada R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1 - C12), cicloalquilo (C3 - C8), arilo (C6 - C14), heterociclilo de 4 - 12 eslabones, -(CR10R11)j - arilo (C6 - C10), y -(CR10R11)j - (heterociclilo de 4 - 12 eslabones); cada R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci - C?2), arilo (C6 - Cu), heterociclilo de 4 - 12 eslabones, -(CR10R11)j - arilo (C6 - C10), y -(CR10R11)j - (heterociclilo de 4 - 12 eslabones); y donde cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados comprendiendo un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO2 o a un átomo de N, O o S opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, alquilo (C1 - C4), alcoxi (C1 - C4), y - N[alquilo (C1 - C )][alquilo (C1 - C4)]; y donde j es 0, 1 , 2, ó 3 y cuando j es 2 ó 3, cada unidad CR10R11 puede ser la misma o diferente; y donde n es 0, 1 , 2, ó 3, y m es 0, 1 , ó 2; y donde q es un número entero entre 0 y 5, y r es un número entero entre 1 y 4; o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R a es CH3.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R4, R5, y R7 son H; R2a es CH3; y n y m son ambos 0.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que X2 es bien O, N o S.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R6 es - X4(CR10R11)j - heterociclilo, y X4 es un enlace u O.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo constituido por: 5-[(7-cloroquinazolini-4-il)amino]-N,2-dimetil-1H-indol-1-carboxamida, 6-[(7-yodoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-3-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-d¡metil-6-[(7-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-pirid¡n-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N-2-dimetil-5-[(7-piridin-4-ilquinolin-4-il)amino]-1H-indol-3-carboxamida, N,2-dimetil-5-[(7-piridin-3-ilquinolin-4-il)amino]-1H-indol-3-carboxamida, 6-{[7-(2-furil)quinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-2-dimetil-6-[(7-piridin-3-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzotiofeno-3- carboxamida, 6-[(7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]cabonil}quinolin-4-il)oxi]-N,2- dimetil-1 -benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]cabonil}quinolin-4-il)oxi]-N,2- dimetil-1 -benzotiofeno-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-[(7-pirimidin-2-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N,2-dimetii-6-[(7-pirimidin-2-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-bromoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamída, 6-[(7-bromoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotifeno-3-carboxamida, 6-[(6-yodoquinolin-4-¡l)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotifeno-3-carboxamida, 6-[(6-yodoquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetíl-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-[(6-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(6-metoxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(6-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-({6-[2-(1-metilpirrolídin-2-il)etoxi]-quinolin-4-il}oxi)-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolina-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolina-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{(7-1,3-tiazol-2-il)quinolin-4-il)oxi}-1-benzofuran-3- carboxamida, N,2-dimetil-6-[(7-piridin-2-il)quinol¡n-4-il)oxi}-1 -benzotiofeno-3- carboxamida, N,2-dimetil-5-[(7-p¡ridin-2-il)quinolin-4-il)amino}-1H-indol-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(2-piperidin-1-iletoxi)quinolin-4-il)oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(tiazol-2-ilmetoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-({7-[2-(dimetilamino)etoxi]quinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-butil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-íl)oxi]-2-metil-N-piridin-2-il-1-benzofuran-3-carboxamida, N-butil-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-{[7-(aliloxi)quinolin-4-il]oxi}-N,2-dimetil-1-benzofuran-3- carboxamida, N-isopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, N-butil-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran- 3-carboxamida, N-butil-2-metíl-6-{[7-(2-morfol¡n-1-¡letoxi)quinol¡n-4-il]oxi}-1 -benzofuran- 3-carboxamida, N-butil-6-({7-[2-(dimetilamino)etoxi)quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1- benzofuran- 3-carboxamida, N-butil-2-metil-6-{(7-[2-piperidin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 -benzofuran- 3-carboxamida, N-ciclopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1- benzotíofeno-3-carboxamida, [(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-propil-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N-[3-(dimetilamino)propil]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1- benzotiofeno-3-carboxamida, N-ciclohexil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-ciclopentil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-propil-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1 - benzotiofeno-3-carboxamida, N-ciclopentil-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3- carboxamida, N-[3-(dimetilaminopropil]-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1- benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolin-4-¡l)oxi]-2-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N,2-dimetil-6-{[7-(2-trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N^-dimetil-ß-í^-ítrifluorometi quinolin^-ilJoxiJ-l-benzofuran-S- carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1- benzotiofeno-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1- benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(piridin-2-¡lmetil)-1-benzofuran-3-carboxamida, (3-dimetilaminopropil)amida del ácido 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2- metil-benzofuran-3-carboxílico, N-(3-hidroxipropil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-6-[(7-metox¡qu¡nolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, 6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N-isopropil-2-metil-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-hidrox¡quinolin-4-il)oxi]-N-isopropil-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-isopropil-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, [(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida, N-isopropil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinolin-4-il]oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinolin-4-il]oxi]-1-benzofuran- 3-carboxamida, N-butil-2-metil-6-{[7-(trifluorometoxi)quinolin-4-il]oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-N, 1 ,2-trimetil-1 H-indol-3-carboxamida N, 1 ,2-trimetil-6-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 H-indol-3-carboxamida, N,1,2-trimetil-6-[(7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1H-indol-3-carboxamida, N-(2-hidroxipropil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-(2-hidroxibutil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N-(3-hidroxibutil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzotiofeno-3-carboxamida, N, 1 ,2-trimetil-6-{[7-(2-piperidin-1 -iletoxí)quinolin-4-¡l]oxi}-1 H-indol-3-carboxamida, 6-{[7-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)quinolín-4-il]oxi}-N,2-dimet¡l-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-[etoxietil]-1-benzofuran-3- carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-[2-metoxi-1 -metiletil]-1 - benzofuran-3- carboxamída, N-(2-metoxietil)-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-[(7-p¡rimidin-2-ilquinolin-4-il)oxi]-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2-(metilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-1- benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2-(dietanolam¡na)etoxi]qu¡nolin-4-¡l}oxi)-1-benzofuran-3- carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-({7-[2-hidroxietoxi]quinolin-4-il}oxi)-1-benzofuran- 3-carboxamida, 6-{[7-(2-(bromoetoxi)quinolin-4-il]oxi}-N-ciclopropil-2-metil-1-benzofuran- 3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{7-[2-(4-etilpiperazin-1 il)etoxi]quinolin-4-iloxi}-1 -benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-({7-[2-(isopropilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-[(7-{2-[(2-metoxi-1-metiletil)amino]etoxi}quinolin-4-¡l)oxi]- 2-metíl-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-({7-[2-(terc-butílamino)etoxi]quinolin-4-il}ox¡)-N-c¡clopropil-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 - benzofuran- 3-carboxamida, 6-({7-[2-(ciclobutilam¡no)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-N-ciclopropil-2-metíl-1- benzofuran-3-carboxamida, 6-([7-(benciloxi)quinolin-4-il]oxi}-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-6-[(7-metoxiquinolin-4-¡l)oxi]-2-metil-1- benzofuran-3-carboxamida, N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-6-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1- benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 - benzofuran-3-carboxamida, N-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1- benzofuran- 3-carboxamida, N-ciclopropil-6-{[7-(2-(dimetilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, 6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-{6-[(3-metilbutil)amino]piridin-3-il}- 1-benzofuran-3-carboxamida, 7-[(7-hidroxiquinolin-4-il)oxi]-N,2-dimetilimidazo[1,2-a]piridína-3- carboxamida, N,2-dimetil-7-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}imidazo[1 ,2- a]piridina-3-carboxamida, N^-dimetil-ß-^- -oxo-I.S-dioxolan^-ilJmetoxiJquinolin^-ilJoxiJ-l-benzofuran-3-carboxamida, N-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-(trifluorometil)quinolina-4-amina, 8-cloro-N-(2-metil-1H-indol-5-il)quinolin-4-amina, N-(2-metil-1H-indol-5-il)quinolin-4-amina, 6-hidroxi-?/,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, ?y,2-dimetil-6-[(6-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxi]-1 -benzotiofeno-3- carboxamida, ?-ciclopropil-6-({7-[2-(etilamino)etoxi]quinolin-4-il}oxi)-2-metil-1- benzofuran-3-carboxamida, V-ciclopropil-2-met¡l-6-{[7-(2-p¡peridin-1 -íletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1 - benzofuran-3-carboxamida, 7-fluoro-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-?y-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)- 1-benzofuran-3-carboxamida, 7-fluoro-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-benzofuran-3-carboxamida, ?y-ciclopropil-2-metil-6-{[7-(2-piperazin-1 -iletoxi)quínolin-4-il]oxi}-1 - benzofuran-3-carboxamida, 6-{[7-(2,3-dihidroxipropoxi)quinolin-4-il]oxi}-?/,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamída, ?-[5-(aminometil)piridin-2-il]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, ?/-[6-(aminometil)piridin-3-il]-6-[(7-metoxiquinolin-4-il)oxi]-2-metil-1-benzofuran-3-carboxamida, ácido 4-{[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1-benzofuran-6- il}oxi)quinolin-7-il]oxi}butanoico, ácido {[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1-benzofuran-6-il}oxi)quinolin- 7-iljoxijacético, ?/-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-metil-6-{[7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)quinolin-4- il]oxi}-1 -benzofuran-3-carboxamida, 2-metil-6-{[7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-4-il]oxi}-1-benzofuran-3- carboxilato de metilo, 6-({7-[2-hidroxi-3-(metilamino)propoxi]quinolin-4-il}ox¡)-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida, y 4-{[4-({2-metil-3-[(metilamino)carbonil]-1-benzofuran-6-il}oxi)quinolin-7-il]oxi}butanoato de metilo, o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el siguiente grupo: o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  9. 9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer.
  11. 11. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de la reivindicación 1 en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre en grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, y antiandrógenos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesís en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de la reivindicación 1, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de un agente antihipertensivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de la reivindicación 1.
  14. 14. El procedimiento de la reivindicación 22 en el que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer.
  15. 15. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de la reivindicación 1 en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre en grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, y antiandrógenos.
  16. 16. Un procedimiento para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, o solvato de la reivindicación 1 junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo.
  17. 17. Un procedimiento de producción de un compuesto que tiene la fórmula de la reivindicación 1 , en el que comprendiendo: (a) tratar un ácido carboxílico que tiene la fórmula con un agente activador; y (b) poner en contacto el correspondiente producto con H2NR1a.
  18. 18. El procedimiento de producción de un compuesto que tiene la fórmula de la reivindicación 1 , en el que comprendiendo: tratar un compuesto de quinolina que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de gna base.
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