JPH06504294A

JPH06504294A - 免疫刺激剤としてのキノリン誘導体

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Publication number: JPH06504294A
Application number: JP5503553A
Authority: JP
Inventors: モイヤー，マイケル・ピー; マクファーランド，ジェームズ・ダブリュー
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1991-08-02
Filing date: 1992-07-01
Publication date: 1994-05-19
Also published as: PT100751A; CA2114727C; FI940469A; FI940469A0; CA2114727A1; EP0597003A1; IE922485A1; US5506235A; WO1993003030A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】免疫刺激剤としてのキノリン誘導体本発明は、免疫刺激剤としての活性を有する、新規なキノリン誘導体に関する。

宿主の免疫応答を改良することによって、本発明の化合物は細菌、真菌類等による感染又は侵入に対する宿主の抵抗を高める。それ故、本発明の化合物は単独で又は抗感染療法と組合せて、感染性疾患の予防又は治療処置に有用である。

ノルヴイッチ　イートン　ファーマス−ティカルス社（Ｎｏｒｗｉｃｈ　Ｅａｔｏｎ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、　Ｉｎｃ、　）に譲渡された米国特許第４．７１６．１６８号は他のキノリン誘導体、より詳しくはイミダゾ（４，５−ｆ）キノリンに関し、このような化合物が哺乳動物の免疫応答系の強化に有用であると述べている。

本発明は式：で示される化合物に関する、式中、Ｒ１は（Ｃｓ　Ｃ＋　ｓ　）アルキル；或いは（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ　Ｃｓ）アルコキシ、ハロ、シアノ、シクロアルキル部分が１〜３個の（ＣＩ　Ｃ＠）アルキル基によって置換されうる（Ｃ３Ｃｇ）シクロアルキル−（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシ−（ＣＩ　ＣＪアルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ及びＱが（ＣＩ　Ｃ４）アルキルである一ＣＯＮＨＱＣＯＯＨから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり：Ｒ２は水素、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（Ｃｓ−Ｃｔ）シクロアルキル、フェニル又はフェニル−（ＣＩ　Ｃｏ）アルキルであり、　前記フェニルと前記フェニル−（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルとのフェニル部分は（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（ＣＩ　Ｃｓ）アルコキン、ハロ、シアノ及びベンジルオキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される：Ｒ３とＲ５の各々は水素であり；Ｒ５は水素、アミノ、ヒドロキシル、５−ピラゾリル、グアニジノ、ヒドロキシ −（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＲ’）Ｒ９、−Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ” 　、ＮＨＣＯＲＩ　２又はウレイドである；又はＲ４とＲ５は、それらが結合する炭素と共に、式：て示される基を形成する、式中、星印（＊）で標識されたＡ基炭素はＲ４のキノリン核への結合位置を表し、これに隣接するＡ基炭素はＲ５のキノリン核への結合位置を表す。

Ｒ６は水素、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ”）Ｒ’。

−ＮＨＣＯＲ＋３、　Ｎ　ＨＳ　０２　Ｒ’　”、又はウレイドであり。

Ｒ７は水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ’）Ｒ’、−Ｎ　Ｈ５ｏ２Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ”、ウレイド又はグアニジノであり：Ｒ８とＲ９は水素、フェニル及び（ＣＩ　Ｃｏ）アルキルから独立的に選択され；Ｒ目、Ｒｌ　２、Ｒ１３及びＲＩ４は（ＣＩ−Ｃ６）アルキルルキル又は（Ｃ，−Ｃ．）アルコキシによって任意に置換されるフェニルとから独立的に選択される。

但し、６−アミノ−４−アニリノ−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６− アミノ−４−（ｍ−アニシジン）−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６− アミノ−４−シクロへキシルアミノ−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６ −アミノ−４−（ｍ−アニシジン）−２−メチルキノリンメタンスルホネート、６〜アミノ−４−（ｐ−トルイジノ）−２−メチルキノリンメタンスルホネート、９−（ｐ−アニシジン）−２−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３．４−ｆ］キノリンヒドロクロリド、９−（シクロへキシルアミノ’）　−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンメタンスルホネート、９−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ− ピラゾロ［３．４−ｆ］キノリンメタンスルホネート、４−（フェニルアミノ） −２−フェニルキノリン−６−オールヒドロプロミド、４−（ブチルアミノ）− ２−フェニルキノリン−６−オールヒドロプロミド、４−　［　（３−メトキシフェニルトンアミノ］−２−メチルキノリン−７−オールヒドロクロリドクロロフェニル）アミノコ−２−メチルキノリン−７−オールヒドロプロミド、４−（シクロへキシルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オールヒドロクロリド、４ −［（３−メトキシフェニンリアミノ］キノリン−６、８−ジオールヒドロクロリド、及び４−（シクロへキシルアミノ）キノリン−８−オールヒドロクロリドを例外とする。

本発明はまた、式Ｉ化合物の薬剤学的に受容される酸付加塩及びカチオン塩にも関する。

他に指定しない限り、ここで用いる“ハロ”なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

他に指定しない限り、ここで用いる“アルキル”なる用語は直鎖、分枝鎖又は環状であることができ、直鎖と環状部分並びに分枝鎖と環状部分を含むことができる。

式Ｉ化合物はキシル中心を有することができ、それ故、種々の立体異性体の形態で生ずることができる。本発明はこのような式■化合物のあらゆる立体異性体を含み、これらの混合物をも含む。

本発明は式Ｉ化合物のあらゆる放射能標識形にも関する。このような放射能標識化合物は代謝薬物動態の研究と、動物とヒトの両方における結合分析とにおける研究及び診断のツールとして有用である。

本発明はまた、ヒト、ウシ、ブタ及び家禽を含めたを推動物の免疫応答を刺激又は強化するための薬剤組成物であって、免疫応答を刺激又は強化する量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物にも関する。

本発明はまた、ヒト、ウシ、ブタ及び家禽を含めたを推動物の免疫応答を刺激又は強化するための方法であって、免疫応答を刺激又は強化する量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩をを推動物に投与することを含む方法に関する。

　本発明の好ましい化合物は、Ｒ３、Ｒ＠及びＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ３がそれらが結合する炭素と共に式：［式中、星印（＊）で標識されたＡ基炭素はキノリン核へのＲ４の結合位置を表し、これに隣接するＡ基炭素はキノリン核へのＲ５の結合位置を表す］て示される基を形成する式■化合物である。

本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であり、Ｒ５がアミノ、−Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ目、−ＮＨＣＯＲ”又はヒドロキシである式■化合物である。

本発明の特に好ましい化合物を次に挙げる：９−（ｍ−アニンジノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド：９−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（シクロへキシルアミノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−　（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；６−アミノ−４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−２−フェニルキノリン：６−アミノ−４−（ｐ−クロロアニリノ）−２−フェニルキノリン；４−（ｐ− シクロへキシルメトキシアニリノ）−６−メチルスルホンアミド−２−フェニルキノリン：４−デシルアミノ−２−メチルキノリン−６−オール：４−テトラデシル−２− メチルキノリン−６−オール：４−（ドデシルアミノ）キノリン−６−オール。

本発明の他の化合物を次に挙げる：９−（ｐ−ブトキシアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆｌキノリン；９−（ｐ−クロロアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆｌキノリン；９−（ｐ−ベンジルオキシアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４− ｆ］キノリン；９−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン：９−（ｍ−アニンジノ）−７−メチル−ＩＨ−トリアゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（ｍ−アニンジノ）−１Ｈ−ピラゾｌ：ｌ　［３，４−ｆ］キノリン；９− （ｐ−クロロアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；６−アミノ −４−（ｐ−ブトキシアニリノ）−２−フェニルキノリン；６−アミノ−４−（ｐ−アニンジノ）−２−フェニルキノリン：４−（ｍ−アニンジノ）−２−メチル−６−（５−ピラゾロ）キノリン；４−　（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−２−メチル−６−（５−ピラゾロ）キノリン；９−（４−エチルアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン：７−メチル−９−（４−プロピルアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン：７−メチル−９−（４−トルイジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン：９−シクロペンチルアミノ−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン：９−（４−エトキシアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９− （４−エチルアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（４− プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（４−ブチルアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（ｐ−１−ルイジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（４−ブトキシアニリノ）− １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；６−アミノ−４−（ｍ−アニンジノ）キノリン；６−アミノ−４−（ｐ−ブトキシアニリノ）キノリン：６−アミノ− ４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−フェニルキノリン；４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−２−フェニル−６−ウレイトキノリン：６−アセトアミド−４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−２−フェニルキノリン。

Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル］−２−メチルキノリン− ４，８−ジアミン；４−（４−ブチルフェニルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オール；４−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オール：４−（４−クロロフェニルアミノ）−２−フェニルキノリン−６−オール；２−メチル−４− オクチルアミノキノリン−６−オールヒドロブロミド；４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコ−２−メチルキノリン−６−オール：４−（３−メトキシフェニルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オール；４− へキシルアミノ−２−メチルキノリン−６−オール：４−ドデシルアミノ−２− メチルキノリン−６−オール；４−［（３−メトキシフェニル）アミノコキノリン−６−オール；４−［（４−シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノ］キノリン−６−オール；４−（シクロへキシルアミノ）キノリン−６−オール；４−（デシルアミノ）キノリン−６−オール；４−（４−ブチルフェニルアミノ）−２−メチルキノリン −７−オール；４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコ −２−メチルキノリン−７−オール；４−（ドデシルアミノ）−２−メチルキノリン−７−オール；４−（デシルアミノ）−２−メチルキノリン−７−オール；４−（４−ブチルフェニルアミノ）キノリン−８−オール；４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコキノリン−８−オール；４−（ドデシルアミノ）キノリン−８−オール；４−［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコキノリン−６゜８−ジオール；及び４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコキノリン−６− メタノール。

式■の他の化合物の例を次に挙げるニア−メチル−９−（４−ピロリジノアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］ −キノリンヒドロクロリド。

９−（４−アミノヒブロイル）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］− キノリンヒドロクロリド：９−（４−カルボキンアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］ −キノリンヒドロクロリド：９−（ｍ−アニシジン）−７−シクロへキシル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］ −キノリンヒドロクロリド：４−（ｍ−アニシジン）−６−フェニルスルホンアミドキノリンヒドロクロ１ノド：４−（ｍ−アニシジン）−７−メチルスルホンアミドキノリンヒドロクロリド４ −（ｍ−アニシジン）−８−メチルスルホンアミドキノリンヒドロクロ１ノド４ −　（ｐ−エトキンアニリノ）−６−ゲアニジノキノリンヒドロクロ；ノド；４ −（ｐ−ン知ヘキシルメトキシアニリノ）−６−グアニジノキノ１ノンヒドロクロリド：４−（ｐ−エトキシアニリノ）−７−グアニジノキノ１ルヒドロクロ１ノド：４ −（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−７−グアニジノキノ１ノンヒドロクロリド：４−（ｐ−エトキシアニリノ）−計グアニジノキノリンヒドロクロＩノド：４− （ｐ−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−８−グアニジノキノ賃ノンヒドロクロリド。

６−アセトアミジノ−４−（ｍ−アニシジン）キノリンヒドロクロ１ノド；７− アセトアミジノ−４−（ｍ−アニシジン）キノリンヒドロクロ１ノド。

８−アセトアミジノ−４−（ｍ−アニシジン）キノリンヒドロクロ１ノド；７− アミノ−４−（ｍ−アニシジン）キノリンヒドロクロリド；４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−７−ウシイトキノ１ノンヒドロクロリド：４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−８−ウレイドキノリンヒドロ下記の反応機構は本発明の化合物の合成を説明する。以下の反応工程と考察とにおいては、他に記載する場合を除いて、式Ｉと置換基Ｒ１〜Ｒ＋’は上記のように定義する。

↓ 上記反応工程は式■化合物の製造方法を説明する。Ｒ２が水素以外である式Ｉ化合物に対しては、式ＩＩの置換アミンを式：［式中、Ｒｌ　５はメチル又はエチルである］て示される、適当に官能化されたベーターケトエステルと反応させることによって、初期縮合反応を実施する。この反応は一般に、例えばエチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、アセトニトリル又は低級アルコール（好ましくはエタノール）のような不活性溶剤中でほぼ周囲温度力１ら溶剤のほぼ還流温度まで、好ましくは約４０°Ｃ〜約１００℃の温度において実施す　。

る。例えば、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又は硫酸カルシウム（好ましくは、硫酸カルシウム）を用いて、反応中に形成される水を除去し、少量の酸（例えば、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸又はリン酸）、好ましくは酢酸によって反応に触媒作用を及ぼすことが好ましい。

Ｒ２が水素である化合物に対しては、式ＶＩＩ：Ｅ式中、各Ｒｌ　５はメチル及びエチルから独立的に選択される］で示されるマロネートを式ＩＴのアミンと、不活性な溶剤、好ましくはトルエン中でほぼ周囲温度から溶剤のほぼ還流温度まで、好ましくは約り０℃〜約１２０℃の温度において反応させることによって、縮合反応を実施する。

上記反応において製造される式ＩＮ■化合物は、これを高沸点不活性溶剤（例えば、キシレン、メシチレン又はジフェニルエーテル）、好ましくはジフェニルエーテル／ビフェニル［ダウンサーム（Ｄｏｗｎｔｈｅｒｍ）　、商標］中で約り４０℃〜約２７０℃の温度、好ましくは約２５０℃において加熱することによって、環化させることができる。式ＩＩのアニリンの置換が非対称である場合には、環化は式ＩＶ化合物を異性体の混合物として生成する。これらの異性体は当業者に周知の幾つかの精製方法（例えば、クロマトグラフィー、結晶化等）によって分離することができる。

式Ｖｌｌ化合物を用いる縮合反応とその後の上記環化反応とは、Ｒ３が−ＣＯＯＲ＋５である化合物を生成する。これらのエステルは対応するカルボン酸に転化させることができ、生成する酸を脱炭酸して、Ｒ３が水素である対応化合物を形成することができる。加水分解反応は典型的に、水、低級アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、アセトニトリル又はこれらの溶剤の水性混合物中でアルカリ金属水酸化物を用いて実施する。水酸化ナトリウム水溶液中で実施することが好ましい。この反応ために適した温度はほぼ室温から溶剤のほぼ還流温度までの範囲である。還流温度が好ましい。脱炭酸は一般に、酸を不活性溶剤（例えば、キナルジン、ジフェニルエーテル又はメシチレン）、好ましくはジフェニルエーテル／ビフェニル（ダウンサーム、商標）中で約り５０℃〜約２８０℃の温度、好ましくは約２５０℃において加熱することによって実施する。

Ｒ２が水素である式ＴＶ化合物は好ましくは、文献に記載の方法に従って、式ＴＩの適当なアニリンを５−（アルコキシメチレン）−２，２−ジメチル−１゜３ −ジオキサン−４，６−ジオンと縮合させ、次にこのようにして得られた５−（アニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを２００℃〜約２７０℃の温度において加熱することによって製造する。［マクナブ０１ｃＮａｂ）等、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１．８５３−８６８　（１９８８）；クルバートソン（Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ）等、Ｊ、Ｈｅｔｅｒ。

ｃｙｃｌ　ｉｃ　Ｃｈｅｍ、、２４．１５０９−１５２０　（１９８７）；マチウス（Ｍａｔｙｕｓ）等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２０．２２２５−２２２８　（１９８３）、ビールマイヤー（Ｂｉｈｌｍａｙｅｒ）等、Ｍｏｎｔａｓｈ、Ｃｈｅｍ、、９８，５８４−５７８　（１９６７）：及びスターリング　ドラッグ社（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｃ、　）への英国特許第１，１４７．７６０号（１９６６）を参照のこと。］式ＩＶ化合物の五塩化リン、オキシ塩化リン又は両方による処置は、対応する式Ｖ化合物を生成する。反応温度は約− １０℃〜約１８０℃の範囲である。好ましくは、式ＩＶ化合物をオキシ塩化リンとＤＭＦとによって約り℃〜約７５℃の温度において処理する。

式Ｖ化合物は、これらをそのままの又は例えば低級アルコール、ハロゲン化炭化水素もしくは（ＤＨＦ）　、好ましくはエタノールのような不活性溶剤中の式ＨＮＲＩの適当なアミンと、特定のアミンの反応性に依存してほぼ周囲温度から約１８０℃までの温度において反応させることによって、式Ｉの対応化合物に転化させる。好ましい溶剤はエタノールである。

Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がアミノである式Ｉ化合物は、技術上周知の方法を用いた、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がそれぞれニトロである対応化合物の還元によって製造することができる。　［マーチ（Ｍａｒｃｈ）、−Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、１１２５−１１２６頁、マグロ−ヒル　ブック　カンパニー（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏｌ１ｐａｎｙ）、ニューヨーク、１９７７を参照のこと。］　炭素担体付きパラジウムの存在下で約１気圧の圧力において水素ガスを用いること、及びこの反応を低級アルコール溶剤中のほぼ室温において実施することが好ましい同様ニ、Ｒ’が−ＮＨＣ（＝ＮＲ’）Ｒ’、　Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ”、グアニジノ又はウレイドであるか、又はＲ６が−ＮＨＣＯＲ＋３、−ＮＨＣ（＝ＮＲ＠）Ｒ”、　ＮＨＳ　０２ＲＩ３、グアニジノ又はウレイドであるか、又はＲ７が−ＮＨＣ（＝ＮＲ’）Ｒ・、−ＮＨ３Ｏ２Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ”、ウレイド又はグアニジノである式■化合物は、当業者に周知の方法を用いて、対応アミノ化合物から製造することができる。［アミドの製造に関しては、マーチ、　“Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、３９２−３９３頁、マグロ−ヒルブック　カンパニー、ニューヨーク、１９７７を参照のこと。スルホンアミドの製造に関しては、マーチ、”Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、４５１−４５２頁、マグロ−ヒル　ブック　カンパニー、ニューヨーク、１９７７を参照のこと。アミジンの製造に関しては、マーチ、　“Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、８２３−８２４頁と８９１頁、マグロ−ヒル　ブック　カンパニー、ニューヨーク、１９７７を参照のこと。

尿素の製造に関しては、マーチ、”Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、８２３頁、マグロ−ヒル　ブック　カンパニー、ニューヨーク、１９７７を参照のこと。グアニジンの製造に関しては、スコツト等、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、７５．４０５３　（１９５３）　、パンナート（Ｂａｎｎａｒｄ）、　Ｒ，Ａ、　Ｂ、等、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、３６．１５４１　（１９５８）及びボダンスキ−（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）、　Ｍ、　、Ｊ、　Ａｍｅ　ｒ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、８６．　４４５２　（１９６４）を参照のこと。］Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がヒドロキシであるか、又はＲ５とＲ６もしくはＲ５とＲ７が両方ともヒドロキシである式Ｉ化合物は、対応するメトキシ化合物を製菓化水素又は濃ヨウ化水素によって処理することによって、又は還流加熱したトルエンのような、適当な溶剤中でこれらを塩化アルミニウムと共に加熱することによって製造することができる。或いは、下記に例示すように、対応するメトキシ中間体を三臭化ホウ素又は三臭化ホウ素−硫化メチル複合体によって、例えば塩化メチレン又は１．２−ジクロロエタンのような適当な溶剤中で処理することができる。

生ずるヒドロキシ化合物を次に、上述したように、適当なアミンと反応させて、５．６及び／又は７位置において置換した、所望の構造式Ｉ化合物を製造することができる。

Ｒ４が５−ピラゾリルである式Ｉ化合物は実施例１７に述べるように製造する。

　他に記載する場合を除いて、上記反応のいずれにおいても、圧力は決定的ではない。上記反応のために好ましい温度は、分かる場合には、述べた。一般に、各反応のために好ましい温度は生成物が形成される最低温度である。

式■の薬剤学的に受容される酸付加塩は、通常の方法で、式Ｉの遊離塩基の溶液又は墾濁液をほぼ１化学当量の薬剤学的に受容される酸によって処理することによって製造する。塩の単離には、通常の濃縮方法と再結晶方法を用いる。薬剤学的に受容される酸の例としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、桂皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸及びスルホン酸が挙げられる。

本発明の活性化合物とそれらの薬剤学的に受容される酸付加塩は宿主のを椎動物の免疫応答を刺激、修復又は強化するので、細菌、ウィルス、真菌類等による感染又は侵入に対する宿主の抵抗を高めることに有用である。それ故、これらは感染性疾叡の予防又は治療処置に単独で、又は抗感染療法と組合せて有用である。

　免疫刺激剤としての本発明の化合物の活性は下記手順によって測定することができる。

対照群のマウス（すなわち、薬物を投与されないマウス）［バーラン　スブラーグ　ダウレイ（Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）、雌］と実験群のマウスとに腹腔内注入によって大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）５１　Ａ　７６０　（２ｘ　１０’コロニ一形成単位）で感染させる。［このような注入の０．５．４及び２４時間後に実験群と対照群との両方のマウスに準治療１（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｄｏｓｅ）のゲンタマイシン（０，５ｍｇ／ｋｇ）を任意に皮下投与する］　大腸菌注入の２４時間前に、発熱物質を含まない生理食塩水中に溶解又は懸濁した薬物を実験群のマウスに皮下投与する。このような感染の９６時間後に対照群と実験群との生存マウス数を記録する。実験群の生存マウス数が対照群の生存マウス数よりも有意に大きいならば、化合物を活性と見なす。

本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、予定投与経路と標準の製剤方法とに関して選択される薬剤学的キャリヤーとの混合物として投与する。これらは例えば筋肉内、静脈内又は皮下投与のように、非経口的に注入することができる。非経口投与のためには、これらは他の溶質、例えば溶液を等両性にするために充分な塩又はグルコースをも含むことができる無菌水溶液として用いるのが最適である。ヒト以外のを椎動物の場合には、この化合物を１日１回量として、又は３回までの分割量として投与される約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、筋肉内又は皮下投与することができる。

本発明の化合物はヒトに細菌性疾患の治療のために非経口経路で投与することができる。筋肉内又は静脈内投与に関しては、投与量レベルは約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉内投与は１回量又は３回までの分割量で実施することでき、静脈内投与は連続ドリップで実施することができる。当業者に理解されるように、治療を受ける対象の体重と状態及び選択される特定の投与経路に依存して、変更が必然的に生ずる。

下記実施例によって、本発明を説明する。しかし、本発明がこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことは理解されるであろう。融点は未修正である。デュテロジメチルスルホキシド（ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）中の溶液としてのプロトン核磁気共鳴スペクトル（’ＨＮＭＲ）と１３０核磁気共鳴スペクトル（”ＣＮＭＲ）とを測定し、ピーク位置をテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールドの１００万分量（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表す　Ｓ。

−重項：ｄ、二重項：ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広い；Ｃ９−（ｍ−アニシジン）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリドＡ、９−ヒドロキシ−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン無水エタノール（５００ｍｌ）中の６−アミノインダゾール（４０，０ｇ、０３０モル）の懸濁液に、エチルアセトアセテート（７０，３７ｇ、５４モル）と硫酸カルシウム（ＣａＳＯ＜）（２０ｇ）と酢酸（２ミリ）とを加えた。この反応混合物を還流加熱し、２４時間後にさらに硫酸カルシウム（Ｌｏｇ）とエチルアセトアセテート（１９ｍｌ）とを加え、還流をさらに２４時間続けた。６−アミノインダゾールの生成物への転化を完成するためには、さらに硫酸カルシウム（５ｇ）とエチルアセトアセテ−）（１０ｍｌ）とを加えて、反応混合物をさらに２４時間還流させることが必要であった。固体を濾別し、濾液を回転蒸発させた。エタノールを加え、このスラリーを冷蔵庫で冷却した。固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、環化先駆体のエチル３−（インダシルー６−イルアミノ）ブドー２−エノエートを淡褐色固体（６２，１９ｇ、８４％）として得た。

この物質の一部（３０，００ｇ、領　１２モル）を沸騰するジフェニルエーテル／ビフェニル（ダウサーム、商標）（すなわち、ビフェニルとジフェニルエーテルとの混合物）（６００ｍｌ）に少量ずつ加えた。添加の終了時に、反応をさらに６分間続けた。反応を冷却すると、沈殿が形成され、この沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンによって完全に洗浄して、９−ヒドロキシ−７−メチル−ＩＨ −ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンを黄褐色固体（２３ｇ、９４％）として得た。

’ＨＮＭＲ６２，４０（ｓ、３Ｈ）、６．１０　（ｓ、ＩＨ）、７．２２　（ｄ、Ｈ（、Ｊ＝８）、７．８４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、８．０８　（ｓ、ＩＨ）。

Ｂ　旦二２Ｂロー７−メチルー１川二ｙ之ノＯ［３，４−ｆ］キノリンオキシ塩化リン（６１，６ｇ、０．４０モル）中の９−ヒドロキシ−７−メチル−ＩＨ− ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（８，ＯＯｇ、領　０４ミリモル）の懸濁液に、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（４０ｍｌ）を徐々に加えた。

添加が終了した後に、反応混合物を８０℃に１時間加温し、次に室温に冷却させた。反応を水上に注入し、水中に溶解しく全量２リツトル）、２０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）によってｐＨ７に中和した。中和時に形成された沈殿を濾過によって回収し、水によって洗浄し、真空下で乾燥させて、９−クロロ−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンを白色固体（８，０７ｇ、９２％）として得た。

’ＨＮＭＲ：６２．　６６　（ｓ、３Ｈ）、７．　６１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、７゜７２（ｓ、ＩＨ）、８．０７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．３３（ｓ、ＩＨ）。

エタノール（６０ｍｌ）中の９−クロロ−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３゜４ −ｆ］キノリン（１，６３ｇ、７．　５ミリモル）の溶液に、ｍ−７ニシ’）ン（１、ｌ１ｇ、９．　０ミリモル）を加え、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をメタノール中に溶解し、脱色用の炭素によって処理した。ケイソウ土［セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）、商標］に通して濾過した後に、濾液を回転蒸発させ、生ずる淡黄色固体をメタノール／エチルエーテルから再結晶して、９−（ｍ−アニシジン）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４− ｆ］キノリンヒドロクロリド（２，３５ｇ、９２％）を淡黄色針状結晶（ｎｅｅｄｌｅ）として得た。

’ＨＮＭＲ：６２．　７２　（ｓ、３Ｈ）、３．　８５　（ｓ、３Ｈ）、７．　０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）　７．　１．２　（ｓ、ＩＨ）、７．　１４−７．　１８　（ｍ、２Ｈ）、７、　５０　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８）、７．　７２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．　３４　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．８４　（ｓ、　ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３０４　（Ｍ’、１００）。

分析：　Ｃ２４Ｈ２ａＮ４０−ＨＣｌ・１．５Ｈ，Ｏとしての計算値：Ｃ，５８，７８；Ｈ，５，４８；Ｎ、１５．２３％。実測値：Ｃ，５９，１９；Ｈ，５，５１；Ｎ、１４．９６％。

実施例２〜６の標題化合物は、実施例１に述べた方法によって、９−クロロ−７ −メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンと必要なアニリン誘導体との反応によって製造した。

９−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−７−メチル−Ｈ（−ピラゾロし ’ＨＮＭＲ６１，１−１，４（ｍ、５Ｈ）、１．　７−２．　０　（ｍ、６Ｈ）。

２．６４　（ｓ、３Ｈ）、３．８３　（ｄ、２ｆＬ　Ｊ＝６）、６．８６　（Ｓ、ＬＨ）、７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）、７．４５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）、７．６９（ｄ、１．Ｈ，Ｊ＝９）　、８．　３０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．　８３　（ｓ、］、ＩＨ。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３８６　（Ｍ”、４０）。

高分解質量スベクｌ−ル：　Ｃ２４Ｈ２ａＮ４０としての計算値＝３８６．２１０７　：実測値：３８６．２０７７゜実施例３一トーμ円−ブ上土乞ヱ巳’Ｊ−／）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４− ｆ］キノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲ：δ０．　９６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）、１．　４６　（ｍ、２Ｈ）、１゜７２　（ｍ、２Ｈ）、２．６６　（ｓ、３Ｈ）、４．０４　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６）、６、　８６　（ｓ、ＩＨ）、７．　１１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−９）、７．　４６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−９）、　７．７０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８）、　８．３０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８）、　８゜８２　（ｓ、ＬＨ）　ＯＭ、Ｓ、：ｍ／ｅ３４６　（Ｍ”、９０）。

’ＨＮＭＲ：６２．６８　（ｓ、３Ｈ）、７．０６　（ｓ、ＬＨ）、７．６２　（ｍ、４１１）、７．　６８　（ｄ、［１，Ｊ＝９）、８．　２８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８８０　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ　Ｓ、：ｍ／ｃ３０９　（Ｍ’、１００）。

分析　Ｃ＋７１ＢｚＮ４Ｃ１−ＨＣｌ　−Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，５６，２１，；Ｈｌ、４１・１；Ｎ、１５　・１２％。実測値・Ｃ，５６，２１；比　４．４０：Ｎ。

１５．２４９６゜実施例５９−（ｐ−ベンジルオキシアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４− ｆ］キノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲ：６２．　６４　（ｓ、３Ｈ）、５．　１８　（ｓ、２Ｈ）、６．　８６　（ｓ、ＩＨ）、７．　１．９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７．　３−７．　５（ｍ、７Ｈ）、７゜６５（ｄ。ＩＨ，Ｊ＝１０）、８．２８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０）、８．８０　Ｃ８，１Ｈ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３８０　（Ｍ″″、２５）。

分析（遊離塩基）：Ｃ２４Ｈ２゜Ｎ、Ｏ・領　５Ｈ７０としての計算値：Ｃ，７４゜０２；Ｈ，５，４４；Ｎ、１４．３９％。実測値：Ｃ，７４，３２；Ｈ，５，０８：Ｎ、１４．２６％。

実施例６９−（ｐ−ヒドロキシアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲ：６２．　６６　（ｓ、３Ｈ）、６．　８４　（ｓ、ＩＨ）、６．　９６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、、　７．３４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　７．６６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０）、８．３０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０）、８．８２　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２９０　（Ｍ’、１００）。

分析：　Ｃ＋ｄ（ｕＮ４０・ＨＣＩとしての計算値：Ｃ，６２，４８；Ｈ，４，６３；Ｎ、１７．１４％。実測値：Ｃ，６１，９１；Ｈ，４，４３；Ｎ、１６．　９３％。

実施例７９−（シクロへキシルアミノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド９−クロロ−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（領　４４ｇ、２．　０ミリモル）とシクロヘキシルアミン（０，７９ｇ、８．　０ミリモル）とを密封可能な反応器に入れ、この反応器を窒素でフラッシュしてから、密封した。反応を１７５℃浴に入れ、−晩加熱した。過剰なシクロヘキシルアミンを回転蒸発によって除去し、残渣をメタノール中に溶解し、脱色用の炭素によって処理した。ケイソウ上（セライト商標）に通して濾過した後に、メタノールを回転蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルと水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液とに分配した。有機層を水によって洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去して、白色固体を得た。この固体をエーテルによって洗浄して、９−（シクロへキシルアミノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンを白色針状結晶（０，３８ｇ、６８％）として得た。この遊離塩基を無水塩化水素（ＨＣＩ）／エーテルによる処理によって対応塩酸塩に転化させた。

’ＨＮＭＲ：６１．　３−２．　２　（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．　７４　（ｓ、３Ｈ）、４゜０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．１２（ｓ、ＬＨ）、７．６４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８）、８．　２６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）　、８．　８０　（ｓ、ＩＨ）　、９．　４１　（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝６）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２８０　（Ｍ”、５５）。

分析：　Ｃｌ７Ｈ２ＯＮ４　・ＨＣＩとしての計算値：Ｃ，６４，４５；Ｈ，６，６８：Ｎ、１７．６８％。実測値：Ｃ，６３，９８；Ｈ，６，４６；Ｎ、１７．　４３％。

この標題化合物は実施例１に述べた方法によって、但し、６−アミノインダゾールの代わりに出発物質として５−アミノベンゾトリアゾールを用いて製造した。

　’ＨＮＭＲ：６２．７６　（ｓ、３Ｈ）、４．８５　（ｓ、３Ｈ）、７．００　（６、１比　Ｊ＝８）、７．２０　（見かけのｓ、３Ｈ）、７．　５０　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８）、８．　１９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．１９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）　、８゜４４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９）。

高分解質量スペクトル：Ｃ，ＨいＮ５０としての計算値＋３０５．１２７７゜実測値：３０５．１２７８゜実施例９９−（ｍ−アニシジン）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリ６−アミノ−インダゾール（１０，ＯＯｇ、７５ミリモル）をトルエン（１５０ｍ１）中に懸濁させ、これに次にジエチルエトキシメチレンマロネート（１９，４５ｇ、９０ミリモル）を加え、反応混合物を還流加熱した。３時間後に、熱を除去し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣にヘキサンを加えて磨砕した。この黄褐色固体を濾過によって回収し、ヘキサンによって洗浄し、風乾させて、目的生成物のエチル３−Ｎ−（６−インダゾリル）アミノ−２−エトキシカルボニル−２−プロペノエート（１９，２６ｇ、８５％）を得た。

’ＨＮＭＲ：６１．２（重複ｔ、６Ｈ）　、４．　１５　（重複Ｑ、４Ｈ）　、７．　０８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６）、７．　４２　（ｓ、ＩＨ）、７．　７０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６）、７．　９８　（ｓ、ＩＨ）、８．　４２　（重複ｓ、２Ｈ）。

沸騰するジフェニルエーテル／ビフェニル（ダウサーム、商標）　（３２０ｍ　ｌ）に、エチル３−Ｎ−（６−インダゾリル）アミノ−２−エトキシカルボニル −２−プロペノエート（１７，２６ｇ、５７ミリモル）を滴加した。添加が終了した後に、反応をさらに１５分間続け、その後室温に冷却させた。冷却時に形成された沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンによって完全に洗浄して、８−カルボエトキシ−９−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンを淡褐色粉末（１３，３１ｇ、９１％）を得た。

８−カルボエトキシ−９−ヒドロキシ−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（１２，３１ｇ、４７．８ミリモル）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（９６ｍｌ）との混合物を８時間還流させたときに、暗色溶液を脱色用炭素によって処理し、ケイソウ上（セライト、商標）に通して濾過した。濾液を６Ｍ　ＨＣＩによって中和し、生ずる沈殿を濾過によって単離した。この淡褐色固体を風乾させて、８−カルボキシ−９−ヒドロキソ−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆｌキノリン（１０，０８ｇ、９２％）を得た。

宣ＨＮＭＲ：　δ７．　４８　（ｄ、１　比　Ｊ＝８）、８．　１９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、８．２６　（ｓ、ＬＨ）、８．９０　（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ，９−ヒドロキシ−１’　Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン８−カルボキシ−９−ヒドロキシ−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（５，００ｇ、２１．８ミリモル）とキナルジン（５０ｍｌ）との混合物を２０時間還流させた。

冷却後に、沈殿を濾過によって回収し、エーテルによって完全に洗浄して、９− ヒドロキシ−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（２，９７ｇ、７４％）を得た。

ＩＨＮＭＲ・６６、　２４　（ｄ、Ｈ（、Ｊ＝７）　、７．　２４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、７．　９６　（ｍ、２Ｈ）、８．　１０　（ｓ、ＩＨ）。

Ｄ、９−クロロ−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン９−ヒドロキシ−ＩＨ −ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（２，９７ｇ、１６０ミリモル）とオキシ塩化リン（２４，５８ｇ、１６０ミリモル）との混合物に０℃においてジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）（１５，４ｍ１）を滴加した。添加の終了後に、粘稠な反応混合物を室温に温度上昇させ、−晩撹拌した。

この混合物を次に氷上に注入し、生ずる暗褐色溶液を脱色用炭素によって処理し、濾過し、褐色濾液をＩＯＭ　ＮａＯＨによって中和した。得られた淡褐色固体を濾過によって回収し、風乾させて、９−クロロ−】Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（１，７３ｇ、５３％）を得た。

’ＨＮＭＲ：６７．６５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）　、　７．７６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５）、８．　０８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．　３４　（ｓ、ＩＨ）、８．　７８　（ｄ、１無水エタノール（５０ｍｌ）中の９−りＣｌ０−ＩＨ− ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン（１，１０ｇ、５．　４ミリモル）の懸濁液に、ｍ−アニシジン（０，７９ｍ１，７．１ミリモル）を加え、反応混合物を４８時間還流加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を沸騰メタノール中に溶解し、脱色用炭素によって処理し、濾過して、淡黄色溶液を得た。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をメタノール／エーテルから再結晶して、９−（ｍ− アニシジン）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド（１，０４ｇ、５９％）を乳白色結晶として得た。

’ＨＮＭＲ：δ３．８６　（ｓ、　３Ｈ）、　６．９８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６）、　７゜１６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６）、７．４８（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６）、　７．６８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６）、　８．３０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．５０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６）、８．　８４　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２９０　（Ｍ”、１００）。

分析（メシレート塩）：　Ｃｌ４Ｈ１４Ｎ４０−ＣＨｓＳＯｓＨとして（７）計算（［：　Ｃ。

５５．５５；Ｈ，４，５７；Ｎ、１４．１６％。実測値：Ｃ，５５，９５；Ｈ。

４．７０；Ｎ、１４．５０％。

実施例１０と１１の標題化合物は、実施例９に述べた方法によって、９−クロロ −ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆｌキノリンと必要なアニリン誘導体との反応によって製造した。

実施例１０９−　（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−１０−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲ：６０．９−１．３　（ｍ、　５Ｈ）　、　１．６−１．９　（ｍ、　６Ｈ）　。

４、８２（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６）、　６．９４（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　７．０８（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７）、７．４４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）、７．６８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．３０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、８．４６（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．８２（ｂｒｓ、ｌＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３７１　（Ｍ’、３０）。

実施例１１９−　（ｐ−クロロアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆｌキノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲ：６７．　１８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）、７．６−７．７　（ｍ、　５Ｈ）、　８．３７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．５４　（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝７）、　８．８７　（ｓ、ＬＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２９４　（Ｍ”、１００）。

ヒドロキシ−６−ニトロ−２−フェニルキノリン（１０，００ｇ、３８ミリモル）を０℃においてオキシ塩化リン（ＰＯＣＩｓ）（５７，５８ｇ、３８０ミリモル）中に呼局させた。ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）（４５ｍｌ）を滴加し、生じた混合物を７０℃において５時間加熱した。反応を冷却してから、氷上に注入した。水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを６に調節し、沈殿を真空濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させて、４−クロロ−６−二トロー２ −フェニルキノリン（１０，９５ｇ、１０２％）を黄色粉末として得た。

Ｍ、））、＋１６６−１６７℃ ’ＨＮＭＲ６７、５−７，６（ｍ、３Ｈ）、８．　３−８．　４　（ｍ、３Ｈ）。

８、　５２　（ｓ、ＩＨ）、８．　６１　（ｄｄ、０１．　Ｊ＝９．　３）、９．　１．０　（ｄ。

無水エタノール（２５ｍｌ）中の４−クロロ−６−ニトロ−２−フェニルキノリン（０，５７ｇ、２．　０ミリモル）の懸濁液に、４−ブトキシアニリン（０゜４０ｇ、２．４ミリモル）を加え、混合物を４時間、還流加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をメタノール中に再溶解し、脱色用炭素によって処理し、ケイソウ上（セライト、商標）に通して濾過した。溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をメタノール／エーテルから再結晶して、４−（ｐ−ブトキシ） −６−二トロー２−フェニルキノリン（０，６１ｇ、６９％）を得た。

ＩＨＮＭＲ：δ１．　００　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）、１．　５　（ｍ、２Ｈ）、１．　７５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２１（、Ｊ＝６）、７．００（ｓ、ＩＨ）、７゜１８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）、７．　５０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）、７．　６３　（ｍ、３Ｈ）、　７．９６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６）、　８．５４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８）、　８．７６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）　、９．　８４　（ｓ、ＩＨ）。

メタノール（２５ｍｌ）中の４−（ｐ−ブトキシ）−６−ニトロ−２−フェニルキノリン（０，４２ｇ、０．９４ミリモル）の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（０、５９ｇ、９．　４ミリモル）と、最後に、炭素担体付き１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（５０ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間、還流加熱した。反応を熱い中にケイソウ上（セライト商標）に通して濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留固体を水によって完全に洗浄してから、メタノール／エーテルから再結晶した。得られた黄色結晶（０，１６ｇ、４０％）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、エーテル中のＨＣＩ　（ＬＭ、８ｍ１）によって処理した。溶媒を除去し、残渣をメタノール／エーテルから２回再結晶して、６−アミノ−４−（ｐ−ブトキシアニリノ）−２−フェニルキノリンヒドロクロリド（領　０８ｇ。

４８％）を黄色固体として得た。

’ＨＮＭＲ：δ１．　００　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）、１．　４８　（ｍ、２Ｈ）、１゜７６（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５）、６．７６（ｓ、ＩＨ）、７、　１２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）　、７．　４４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）　、７．　５２　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝６）、７．６−７．７　（ｍ、４Ｈ）　、７．　８４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６）、８．　１６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３８３　（Ｍ”、７０）。

分析・Ｃ２５ＨｚｓＮ、０・２ＨＣＩ　−Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，６３，２９，）Ｔ、６．　１６；Ｎ、８．８６％；実測値：Ｃ，６２，９１；比　６．　３６；Ｎ、８６３％。

実施例１３〜１５の標題化合物は、実施例１２に述べた方法に従って、４−クロロ−６−二トロー２−フェニルキノリンと必要なアニリン誘導体との反応によって製造した。

実施例１３６−アミノ−４−（ｐ−クロロへキシルメトキシアニリノ）−２−フェニルキノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲδ１．１−１．２（ｍ、５Ｈ）、１．６−１．８　（ｍ、６Ｈ）。

３、８１．　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６）、　６．７０　（ｓ、　ＩＨ）、　７．０７　（ｄ、　２Ｈ。

Ｊ＝９）、　７．４−７．５　（ｍ、　３Ｈ）、　７．７８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　８゜０７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、１０．３１　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ４２３　（Ｍ”、６０）。

分析：　ＣｚｓＨ２ｏＮｓ０・２ＨＣＩ・Ｑ、５Ｈ２０としての計算値：Ｃ，６６、’５３　：）−１，６，３８；Ｎ、８．　３１％：実測値・Ｃ，６６，５４；比　５．９３；’ＨＮＬｉＲδ６．　９４　（ｓ、ＩＨ）、７．　５−７．　６　（ｍ、９Ｈ）、７．　８６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６）、　８．１４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　１０．４４　（ｓ、　１１（）、。

Ｍ、Ｓ　：ｍ／ｅ３４５　（Ｍ”、１００）。

分析　Ｃ２１Ｉ　（＋　６Ｎ　３　ＣＩ・２Ｈ２０・ｌ、５ＨＣ１としての計算値：Ｃ，５７゜３２；Ｈ，４，４９；Ｎ、９．４０％、実測値：Ｃ，５７，７８；Ｈ，４，９６：Ｎ、９．　６３％。

４３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７．５−７．８　（ｍ、７Ｈ）、８．１３　（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝９）、１０．４２　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３４１　（Ｍ”、１００）。

分析：Ｃ２□ＨＩ９Ｎ３０・２ＨＣ１・１．５Ｈ２０としての計算値ＩＣ，５９，８７；比　５．４８；Ｎ、９．０８％；実測値：Ｃ，５９，６６；Ｈ，５，４４；Ｎ、９．５２％。

実施例１６４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−６−メチルスルホンアミド−２ −フェニルキノリンヒドロクロリド無水ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の６−アミノ−４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）−２−フェニルキノリンヒドロクロリド（０，２１ｇ、０．　５ミリモル）の懸濁液に、０℃においてメタンスルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．６ミリモル）を加え、次にトリエチルアミン（６１ｍｇ、Ｑ、５ミリモル）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温度上昇させ、−晩撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と１Ｍ塩酸とに分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ、Ｓｏ。

）、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗物實を熱メタノール中に溶解し、エーテル中のＩＭ　ＨＣＩによ、て処理した。室温における２時間後に、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をメタノール／エーテルから再結晶して、４−　（ｐ　−シクロへキシルメトキシアニリノ）−６−メチルスルホンアミド−２−フェニルキノリンヒドロクロリド（３８％）を淡黄色固体として得た。

’ＨＮＭＲ：６０．　６−１．　３　（ｍ、５Ｈ）　、１．　６−１．　８　（ｍ、６Ｈ）　。

３、　２４　（ｓ、３Ｈ）　、３．　８２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６）　、６．　７８　（ｓ、ＬＨ）、７．　０９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）　、７．　４４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）　、７．　６　（ｍ、３Ｈ）、７．８３　（ｍ、３Ｈ）、８．３４　（ｍ、２Ｈ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ５０２　（Ｍ４．１０）。

実施例１７４−（ｍ−アニシジン）−２−メチル−６−（５−ピラゾロ）キノリンヒドロクとＷ上無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の４−ニトロアセトフェノン（８，２６ｇ、５０ミリモル）の溶液に、０℃においてエタノール中のナトリウムエトキシド（エタノール２６ｍ１中のナトリウム１．２７ｇ（５５ミリモル）から製造）を徐々に加えた後に、ギ酸エチル（５，５６ｇ、７５ミリモル）を加えた。この反応を室温に徐々に温度上昇させ、−晩撹拌した。反応を水（８００ｍｌ）によって希釈し、エーテルによって洗浄した。水層を濃塩酸（ＨＣＩ）によって酸性化しくｐＨ１〜２）、混合物を酢酸エチルによって抽出した。−緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、溶媒を回転蒸発によって除去して、４−ニトロベンゾイルアセトアルデヒド（２，６９ｇ、２８％）を橙色固体として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：６６．２４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３）　、　８．０２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）、８．４４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３）。

８．４−（５−ビラジイル）ニトロベンゼンメタノール（１００ｍｌ）中の４− ニトロベンゾイルアセトアルデヒド（２゜７５ｇ、１４．２ミリモル）の懸濁液に、０℃においてヒドラジン水化物（０゜５０ｇ、１５．７ミリモル）を加えた。得られた赤紫色溶液を０℃において２゜５時間撹拌した時に、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。水層をさらに酢酸エチルによって抽出し、−緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、溶媒を回転蒸発によって除去して、４−（５−ピラジイル）ニトロベンゾン（２，３２ｇ、８６％）を橙色固体として得た。

’ＨＮＭＲ：　６６、　９０　（ｓ、ＩＨ）、７．　８４　（ｓ、ＩＨ）、８．　０４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９）　、　８．２２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９）。

Ｃ，４−ヒドロキシ−２−メチル−６−（５−ピラゾリル）キノリンメタノール（６０ｍｌ）中の４−（５−ビラジイル）ニトロベンゾン（１，２５ｇ、６．　６ミリモル）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１３ｇ）を加え、混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で２時間振とうした。反応をケイソウ±（セライト、商標）に通して濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去して、４−（５−ビラジイル）アニリンを褐色油として得て、これを次の反応に直接用いた。

無水エタノール（２０ｍｌ）中の４−（５−ビラジイル）アニリン（１，０５ｇ、６．　６ミリモル）の溶液に、硫酸カルシウム（２，０ｇ）と数滴の酢酸を加え、混合物を４８時間還流加熱し、１２時間後と３６時間後に、さらに硫酸カルシウム（２，０ｇ）とアセト酢酸エチル（０，８３ｇ）とを加えた。次に反応を室温に冷却し、濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣にメタノールを数回加えて磨砕し、メタノールフラクションを一緒にし、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、塩化メチレン（ＣＨ、Ｃｌ２）中２０％酢酸エチル〜ＥｔＯＡｃ中５％メタノール（ＣＨ，ＯＨ）］処理して、縮合生成物を黄色油状物（０，ｆｉｇ、７％）として得た。これを沸騰するジフェニルエーテル／ビフェニル（ダウチーム。商標）（１０ｍｌ）に少量ずつ加えることによって環化した。添加が終了した後に、反応をさらに１０分間続りてから、室温に冷却させた。形成された沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンによって充分に洗浄し、真空下で乾燥させて、４−ヒドロキシ−２−メチル−６ −（５−ビラジイル）キノリン（６３％）を褐色固体として得た。

’ＨＮＭＲ：６２．　３２　（ｓ、３Ｈ）、５．　９０　（ｓ、ＩＨ）、６．　７２　（Ｓ、　ＩＨ）、　７．５０（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７）、　７．７８（ｓ、　ＩＨ）、　８．０６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）、８．３８　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２２５　（Ｍ”、１００）。

Ｄ、４−クロロ−２−メチル−６−（５−ビラジイル）キノリン水浴中で冷却した、オキシ塩化リン（０，８５ｇ、５．　５ミリモル）中の４−ヒドロキシ−２ −メチル−６−（５−ピラジイル）キノリン（０，１３ｇ、０゜５５ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）を滴加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。この反応混合物を氷上に注入し、溶液をＩＯＮ　ＮａＯＨによって中和した。形成された沈殿を濾過し、水によって洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−２−メチル−６−（５−ビラジイル）キノリン（０，１２ｇ、８６％）を淡褐色固体として得た。

ＩＨＮＭＲ：６２．　６６　（ｓ、３Ｈ）、６．　８６　（ｓ、ＩＨ）、７．　７０　（ｓ、ＬＨ）、７．８４（ｓ、ＩＨ）、８．００（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、８．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、８．５０　（ｓ、ＩＨ）。

無水エタノール（７，５ｍ１）中の４−クロロ−２−メチル−６−（５−ビラジイル）キノリン（０，Ｌｏｇ、０．４１ミリモル）の溶液に、ｍ−アニシジン（６１ｍｇ、０．４９ミリモル）を加え、反応を一晩還流させた。残渣をメタノール中に再溶解し、脱色用炭素によって処理し、ケイソウ±（セライト、商標）に通して濾過した。次に溶媒を回転蒸発によって除去した。粗生成物をメタノール／エーテルから再結晶して、４−（ｍ−アニシジン）−２−メチル−６−（５− ビラゾイル）キノリンヒドロクロリド（９２ｍｇ、６１％）を黄色針状結晶として得た。

ＩＨＮＭＲ：δ２．６０　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８１　（ｓ、　３Ｈ）、　６．　７４　（ｓ、　ＩＨ）、　６．９８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８）、　７．０５（ｍ、　３Ｈ）、　７．４７（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８）、　７．８６　（ｓ、　ＩＨ）、　８．０５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８）。

８、４６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８）　、　９．１６　（ｓ、　ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３３０　（Ｍ′″、１００）。

分析、Ｃ２゜ＨＨＮ４０−ＨＣｌ・０．２５Ｈ，Ｏとしての計算値：Ｃ，６４，６９：８．５．２９；Ｎ、１５．０９％；実測値：Ｃ，６４，５８；Ｈ，５，０１：Ｎ、１５．１０％。

実施例１８ ±二沃且フクロヘキシルメトキシアニリノ）−２−メチル−６−（５−ピラゾロ）キノリンヒドロクロリドト１−クロロー２−メチル−６−（５−ビラジイル）キノリンを、実施例１７に述べた方法を用いて、ｐ−クロロヘキシルメトキシアニリンによって処理して、４−（ｐ−クロロへキシルメトキシアニリノ）−２−メチル−６−（５−ピラゾロ）キノリンヒドロクロリドを得た。

’ＨＮＭＲ：＋１１．　０−１．　３　（ｍ、５Ｈ）　、１．　６−１．　９　（ｍ、６Ｈ）　。

２、　４８　（ｓ、３Ｈ）　、３．　８４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６）　、６．　５２　（ｓ、ＩＨ）、７．０２（ｓ、ＩＨ）、７．０８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）、７．３６（ｄ、２１４、Ｊ＝９）、７．８６（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）、８、　４２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）　、９．　１０　（ｓ、Ｈ（）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ４１２　（Ｍ”、１５）。

高分解質量スペクトル：Ｃ！。Ｈ，、Ｎ、Ｏとしての計算値：４１２．２２６３；実測値：４１２．２２４３゜下記化合物は実施例６の方法と同様な方法によって製造した。

実施例１９９−（４−エチルアニリノ）−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンメシレートＩＨＮＭＲ：δ１．　２４　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７）　、２．　６−２．　７　（ｍ、５Ｈ）、７．０４　（ｓ、ＩＨ）、７．４２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７．４８　（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．５３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．３４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）。

８、　８６　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３０２　（Ｍ”、９５）。

分析：Ｃ１９）（１！ｌＮ４・ＣＨ３Ｓ　Ｏｓ　Ｈ・０．７５Ｈ２０としての計算値：Ｃ，５８３１；Ｈ，５，７５；Ｎ、１３．　６０％：実測値：Ｃ，５８，３０：Ｈ，５゜３７；Ｎ、１６．２１％。

ＩＨＮＭＲ：δ０．　９３　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７）、１．　６４　（ｍ、２Ｈ）、２゜５３（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｓ、ＩＨ）、７．３９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７、４７（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　７．７０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．３１（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝９）、８．８３　（ｓ、ＬＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３１６　（Ｍ”、７０）。

分析：　Ｃ２ｏＨ２ｏＮ４・ＨＣＩ　・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，６４，７７＋Ｈ，６、２５；Ｎ、１５．１１％：実測値：Ｃ，６４，４３；Ｈ，６，０３；Ｎ、１４７−メチル−９−（４−トルイジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆｌキノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲ：６２．４２　（ｓ、３Ｈ）、２．７０　（ｓ、３Ｈ）、７．０１　（ｓ、］Ｈ）、７．４１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　７．４４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　７、７２　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９）、　８．３４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．８６　（ｓ。

ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２８８　（Ｍ”、１００）。

分析：　Ｃｌ８ＨＩ＠Ｎ４　・ＨＣｌ−Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，６３，０６；Ｈ，５，５９；Ｎ、１６．３４％：実測値：Ｃ，６２，９０；Ｈ，５，３７；Ｎ、１６９−シクロペンチルアミノ−７−メチル−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｆｌキノリンヒドロクロリド ’ＨＮＭＲ：６２．　６−２．　８　（ｍ、６Ｈ）　、２．　２　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３２（ｓ、３Ｈ）、２．　６８　（ｓ、３Ｈ）、４．　３４　（ｍ、ＩＨ）、７．　０４　（ｓ。

ＬＨ）、７．４４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）、８．２４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８゜７８　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２６６　（Ｍ”、９５）。

分析：　Ｃｌ８ＨＩＳＮ４’ＣＨｓＳＯ３Ｈ’　０．２５８２０としての計算値：Ｃ，５５，６６：Ｈ，６，１８＋Ｎ、１５．２７％；実測値ＩＣ，５５，５３；Ｈ，５゜９６；Ｎ、１５．２０％。

実施例２３〜２８の標題化合物は、実施例１に述べた方法と同様な方法によって製造した。

一トＩＨＮＭＲ：δ１．　３８　ｃｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）　、２．　３２　（ｓ、３Ｈ）　、４゜１２　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝６）、７．　００　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６）、７．　１４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７．５０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７．５８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．　３６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）　、８．　５０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６）　、８．　８８　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、＋ｍ／ｅ３０４　（Ｍ”、９５）。

実施例２４９−（４−エチルアニリノ）−１８−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンメシレート ’ＨＮＭＲ：　６１．　２４　ｃｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７）、　２．　３４　（ｓ、　３Ｈ）、　２゜７０　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７）、　７．　１４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７）、　７．　４２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７）、　７．　４８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７）、　７．　５６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．　３６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．　５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６）、　８．　８８　（ｓ、　ＩＨ）　。

Ｍ、　Ｓ、　：ｍ／ｅ２８８　（Ｍ”、　９５）　。

分析：Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ４・ＣＨｓ　Ｓ　Ｏｓ　Ｈ・１．２５ＨｚＯとしての計算値：Ｃ，５５，０８；Ｈ，５，５７；Ｎ、１３．７７％；実測値：Ｃ，５５，７２；Ｈ，４゜８９：Ｎ、　１３．　５７％。

実施例２５９−（４−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンメシレート ’ＨＮＭＲ：　δ０．　９４　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７）、１．　６２　（ｍ、２Ｈ）、２゜３６　（ｓ、３Ｈ）、２．　６４　ｃｔ、２Ｈ，Ｊ＝７）　、７．　１２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、７．　４０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６）、７．　４８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６）、７．　５６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．３６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．５０（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、８．　８８　（ｓ、ＩＨ）　。

Ｍ、Ｓ、　：ｍ／ｅ３０２　（Ｍ”、８０）　。

分析：　Ｃｌ９ＨＩ８Ｎ４　・ＣＨ３５Ｏ３Ｈ・５ＨｚＯとしテノ計算値：Ｃ，５８，９５；Ｈ，５，６９；Ｎ、１３．７５％：実測値：Ｃ，５９，１５；Ｈ，５，３２；Ｎ、１３．６３％。

’ＨＮＭＲ：δ０．　９６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）、１．　３５　（ｍ、２Ｈ）、１゜６２　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３６　（ｓ、３Ｈ）、２．６８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６）、７、　１６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）、７．　４４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）、７．　５０　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７）、７．　６０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．　４０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、　８．　５４　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）、　８．９２　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、＋ｍ／ｅ３１６　（Ｍ”、７０）。

’ＨＮＭＲ：６２．　４０　（ｓ、３Ｈ）、７．　０８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）、７゜３８（ｄ、２１−１．Ｊ＝７）、７．４６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）、７．７０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．３４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．４８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）、８．８６　（ｓ、ＬＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２７４　（Ｍ’、１００）。

分析　Ｃｌ７８１４Ｎ４・ＣＨ３Ｓ０３Ｈ・１．２５Ｈ２０としての計算値：Ｃ，５５，０２；Ｈ，５，２６：Ｎ、１．４．２６％；実測値：Ｃ，５５，１５；Ｈ，５゜０１；Ｎ、１４．１．３％。

’ＨＮＭＲ：δ０．　９４　ｃｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）、１．　４２　（ｍ、２Ｈ）、１゜７０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０２　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝５）、　６．９４　（ｓ、　ＩＨ，Ｊ＝７）、７．１０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、７．　４４　（ｄ、２１−１．　Ｊ＝８）、７．　６６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．３２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．４４（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝７）、８．８４　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、＋ｍ／ｅ３３２　（Ｍ”、１００）。

この標題化合物は対応する６−ニトロ化合物からニトロ基の接触還元と、次のエーテル中ＨＣＩによる処理によって製造した。６−ニトロ−４−（ｍ−アニンジン）キノリン化合物は実施例９と同様な方法で、但し出発物質として６−アミノインダゾールの代わりに４−ニトロアニリンを用いて製造した。

’ＨＮＭＲ：６３．　７９　（ｓ、３Ｈ）、６．　７８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）、６゜９−７．　０　（ｍ、３Ｈ）　、７．　３−７．　５　（ｍ、２Ｈ）　、７．　７０　（ｓ、ＩＨ）、７．　９２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ２６５　（Ｍ”、１００）。

実施例３０６−アミノ−４−（ｐ−ブトキシアニリノ）キノリンヒドロクロリドこの標題化合物は対応する６−二トロ化合物からニトロ基の接触還元と、次のエーテル中ＨＣＩによる処理によって製造した。６−ニトロ−４−（ｐ−ブトキンアニリノ）キノリン化合物は実施例９と同様な方法で、但し出発物質として６−アミノインダゾールの代わりに４−ニトロアニリンを用い、４−クロロ置換基の置換にｍ− アニンジンの代わりにｐ−ブトキシアニリンを用いて製造した。

ＩＨＮＭＲ：δ０．　９６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６）、１．、　４４　（ｍ、２Ｈ）、１゜７２（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６）、６．５２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）、７．　０８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７．　３２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８）、７．　５０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、７．　７２　（ｓ、ＩＨ）、７．　８８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、８．　２２　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３０７　（Ｍ”、１００）。

６−アミノ−４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−フェニルキノリンヒトこの標題化合物は実施例１２に述べた方法と同様な方法によって製造した。

’ＨＮＭＲ：６６．　９８　（ｓ、ＩＨ）　、７．　４−７．　８　（ｍ、８Ｈ）　、７．　９０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）、８．　２０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ３４７　（Ｍ”、１００）。

分析：　Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｆ！・２ＨＣＩとしての計算値：Ｃ，６０，Ｏｆ　；ｔｉ、４゜０８：Ｎ、１０．００％；実測値：Ｃ，６０，０７；比　４．　２１；Ｎ、９．　７９％。

この化合物は対応６−アミノ−４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）− ２−フェニルキノリンからＴＨＦ中のトリクロロアセチルイソシアナートによる処理と、次のメタノール／硫酸によるトリクロロアセチル基の開裂によって製造した。ヒドロクロリド塩はエーテル中のＨＣＩによる処理によって形成した。

’ＨＮＭＲ：６１．　０−１．　３　（ｍ、５Ｈ）、１．　６−１．　９　（ｍ、６Ｈ）。

：３．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５）、６．２８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ。

ＩＨ）、　７．０６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　７．３８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　７゜６（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９）、８゜１０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．５８　（ｓ、ＩＨ）、９．３２　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、＋ｍ／ｅ４６６　（Ｍ’、３０）。

高分解質量スペクトル：　Ｃ２９Ｈ３ＯＮ４０２としての計算値：４６６．２３６９；実測値：４６６．２３９６゜この化合物は対応６−アミノ−４−（ｐ−シクロへキシルメトキシアニリノ）− ２−フェニルキノリンから、塩化メチレン中の無水酢酸、ＤＭＡＰ及びトリエチルアミンによる処理と、その後のヒドロクロリド塩を形成するためのＨＣＩによる処理から製造した。

’ＨＮＭＲ：δ１．　０−１．　３　（ｍ、５Ｈ）、１．　６−１．　９　（ｍ、６Ｈ）。

２、Ｌ８　（ｓ、３Ｈ）、３．　８２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６）、６．　８０　（ｓ、ＩＨ）、７．　０８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）　、７．　４２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９）　、７．　６　（ｍ、３Ｈ）、７．８３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）、７．９６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．２６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９）、８．９５　（ｓ、ＩＨ）。

Ｍ、Ｓ、：ｍ／ｅ４６５　（Ｍ”、１００）。

高分解質量スペクトル：　Ｃｓ　ａ　Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏ！としての計算値：４６５．２４１６；実測値：４６５．２４３４゜実施例３４Ｎ’−［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル］−２−メチルキノリン４−クロロ−２−メチル−８−ニトロキノリン（１，０ｇ、４．５ミリモル）と４−（シクロヘキシルメチルオキシ）アニリン（１，０ｇ、４．　９ミリモル）とエタノール（３０ミリ）との溶液を５時間、還流加熱した。室温に冷却した後に、反応溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過して、Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル］−２−メチルー８−ニトロキノリン−４−アミンヒドロクロリド水和物（ｍ、ｐ、２１１−２１４℃（未補正））（２，０ｇ、９９％）を得た。

分析：　Ｃ＊５ＨｘｓＮ、Ｏｓ・ＨＣＩ・ＨｚＯ（４４５，９４）としての計算値：Ｃ，６１，９４；Ｈ，６，３３；Ｎ、９．４３；実測値：Ｃ，６２，２４；比　６エタノール（１００ｍｌ）と直前に述べたニトロキノリン（１，８ｇ、４．　０ＥＩＪモル）との溶液に、炭素担体付きパラジウム（５％物質、１８０ｍｇ）を加；ｔｆニー。次に、この混合物をパー（Ｐａｒｒ）装置中で水素３気圧下で１時間振とうした３、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、Ｎ４−　［４−（シクロへキ／ルメヂルオキシ）フェニル］−２−メチルキノリン−４，８−ジアミンヒドロクロリド１７′２水和物（ｍ、ｐ、２７４−２７７℃）（１，０ｇ、６１％）を得た。分析のために、少量を酢酸から再結晶した（ｍ、ｐ、２８０−２８４℃）。

分析・Ｃ２ａＨｚｔｌ’ｈＯ・ＨＣＩ・０．５Ｈ２０（４０６，９４５）としての計算値：Ｃ，６７，８８；比　７．１８：Ｎ、ｉｏ、３３；実測値ＩＣ，６７、９１：Ｈ，６，８９；Ｎ、１．０．　２１゜１００ｍ１−３つ日丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下において、電磁気撹拌しながら、１１−クロロ−６−メドキシー２−メチルキノリン（５０２ｍｇ、２．４２ミリモル）と４−ブチルアニリン（４５０ｍｇ、３．０２ミリモル）とエタノール（２５ミリ）との溶液を１時間、還流加熱した。この反応溶液を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これを次にシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤９１クロロホルム−メタノール）処理し、所望の生成物（５１１ｍｇ）を得り。、このサンプルをエタノール−水から再結晶して、純粋なＮ−（４−ブチルフェニル）−６−メドキノー２−メチルキノリン−４−アミン（ｍ、ｐ、２００−２（１１”Ｃ）（３２０ｍｇ、４１％）を得た。

分析：　Ｃ２＋Ｈ２＜ＮｚＯ（３２０，４２２）としての計算値・Ｃ，７８，８２；１■、７．　５６　：　Ｎ、８．　７５　＋実測値　Ｃ，７８，４５：比　７．　４５；Ｎ、８７１、。

ドロプロミド水和物窒素雰囲気下において、電磁気撹拌しながら、４８％臭化水素酸（１７，５ｍ１）とＮ−（４−ブチルフェニル）−６−メドキシー２−メチルキノリン−４−アミン（１４２ｍｇ、０．４４２ミリモル）との溶液を一晩、還流加熱した。反応混合物を室温に冷却させた時に、沈殿が形成された。混合物を濾過し、酢酸エチルによって洗浄し、固体物質９２ｍｇを得た。これを２−プロパツールがら再結晶して、４−（４−ブチルフェニルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オールヒドロプロミド水和物（ｍ、ｐ、２６４−２６５℃）（５５ｍｇ、３１％）を得た。

分析：Ｃ２ｏＨｉｚＮ２０・ＨＢｒ　”ＨｔＯ（４０５，３２４）とし”Ｃ（１）計算値：Ｃ，５９，２７；Ｈ，６，２２；Ｂｒ、１９．７１　；Ｎ、６．９１；実測値：ｃ。

５９．５２：Ｈ，６，３１；Ｂｒ、１９．３２；Ｎ、６．８４゜実施例３６４−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オールヒトロブ実施例３５、パートＡに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−６−メドキシー２−メチルキノリンと４−クロロアニリンとから、Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メドキシー２−メチルキノリン−４−アミンヒドロクロリド（ｍ、ｐ、３０５−３０７℃）を形成した。

分析：　Ｃ＋ｔＨ＋５ＣＩＮｚＯ・ＨＣｌ　（３３５，２２５）　としての計算値：ｃ。

６０．９０：Ｈ，４，８１：Ｎ、ｓ、３６；実測値：Ｃ，ｅｏ、９２；Ｈ，４゜実施例３５、バートＢに述べた方法と同様な方法で、Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メドキシー２−メチルキノリン−４−アミンヒドロクロリドから櫟題化合物（ｍ、ｐ、３０８−３１０℃）を形成した。

分析：　Ｃ２＋Ｈ＋５ＣＩＮｚＯ・ＨＢｒ−Ｈ，ｏ　（３８３，６６５）としての計算値Ｃ，５０，０９；Ｈ，４，２０；Ｎ、７．３０；実測値：Ｃ，４９，６８；Ｈ，４，０９：Ｎ、７．１７゜実施例３５、パートＡに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−６−メドキシー２−フェニルキノリンと４−クロロアニリンとから、標題化合物（ｍ、ｐ。

〉２５０℃）（１，２ｇ、８０％）を形成した。

分析：　ＣｚｚＨｎＣＩＮｔＯ−ＨＣＩ・ｔｔ、Ｏ（４１５，３０６）としての計算値：Ｃ，６３，６２：Ｈ，４，８５；Ｎ、６．７５；実測値：Ｃ，６３，６８，Ｈ，４，８６；Ｎ、６．７７゜実施例３５、パートＢに述べた方法と同様な方法で、Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メドキシー２−フェニルキノリン−４−アミンヒドロクロリド水和物から標題化合物（ｍ、ｐ、１８０−１８５℃（分解））を形成した。

分析：Ｃ２＋Ｈ＋５ＣＩＮｚＯ”ＨＢｒ　・２ＨｚＯ（４６３，７４７）としての計算値：Ｃ，５４，３９：比　４．３５；Ｎ、６．０４；実測値：Ｃ，５４，１４：Ｈ，３，８２；Ｎ、５．　９１゜１００ｍ１−３つ日丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下において、電磁気撹拌しながら、４−クロロ−６−メドキシー２−メチルキノリン（１，０ｇ、４．　８ミリモル）とｎ−オクチルアミン（１０ｍｌ）との溶液を３時間、還流加熱した。

室温に冷却した時に、反応混合物からガラス状固体が形成され、これを濾過した。これをイソプロピルエーテル下で磨砕し、濾過し、さらにエーテルで洗浄した。この固体に水と酢酸エチルとの混合物を加えて撹拌し；不溶物を濾過して、捨てた；酢酸エチル層から結局、６−メドキシー２−メチル−Ｎ−オクチルキノリン−４−アミンヒドロクロリド（ｍ、ｐ、１７８−１７９℃）（５００ｍｇ）が得られた。さらに精製することなく、この物質（３５０ｍｇ、１．０４ミリモル）と４８％臭化水素酸（４２ｍｌ）との溶液を１８時間、還流加熱した。冷却時に、反応溶液から生じた沈殿を濾過した。濾液を蒸発させ、固体残渣を得た。− 緒にした固体を熱水から再結晶して、２−メチル−４−オクチルアミノキノリン −６−オールヒドロプロミド１／２水和物（ｍ、ｐ、１７６−１７８℃）（４５、ｍｇ、１２％）を得た。

分析：Ｃ＋５ＨｚｓＮ２０−ＨＢｒ　・０．５ＨｇＯ（３７６，３２８）としての計算値：Ｃ，５７，４４；Ｈ，’ｙ、５０；Ｎ、７．４５；実測値：Ｃ，５７，２３；Ｈ，７，４０；Ｎ、７．　２３゜冷却管と電磁気スターターとを装備した、５００ｍ１−１つロ丸底フラスコ内の窒素雰囲気下において、４−クロロ−６−メドキシー２−メチルキノリン（２００ｇ、９．６２ミリモル）と４８％臭化水素酸（１５０ｍｌ）との溶液を９０分間、還流加熱した。室温に冷却した後に、この反応溶液を減圧下で蒸発させて、固体残渣を得た。この残渣をクロロホルム中でスラリー化し、濾過し、クロロホルムによって洗浄した。この固体を次に飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの混合物中で１５分間スラリー化し、濾過し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルによって連続的に洗浄した。風乾させた後に、４−クロロ−２− メチルキノリン−６−オール（ｍ、ｐ、２３３℃）（７４１ｍｇ、４０％）を得た。

分析：ｃ、、ＨｓＣＩＮＯ（１９３，６２７）としての計算値：Ｃ，６２，０３：比　４．１６；Ｎ、７．２４；実測値：Ｃ，６２，０７；Ｈ，４，０７；Ｎ。

電磁気スターターと冷却管とを装備した、１００ｍ１−３つロ丸底フラスコ内の窒素雰囲気下において、４−クロロ−２−メチルキノリン−６−オール（５８０ｍｇ、３．０ミリモル）と４−（シクロヘキシルメチルオキシ）アニリン（７０７ｍｇ、３．４５ミリモル）とエタノール（３５ｍｌ）との溶液を３時間、還流加熱した。室温に冷却させた時に、沈殿が形成された。これを濾過し、エタノールによって洗浄し、乾燥させた。固体（１，０ｇ）が得られ、この固体をｎ−ブタノールから再結晶して、標題化合物（８１１ｍｇ、６５％）を黄色結晶（ｍｐ、３１８−３２２℃（未補正））として得た。

分析：　Ｃｘ３Ｈ２ｓＮｘ０２・ＨＣＩ・Ｈ，０（４１６，９３５）としての計算値：Ｃ，６６，２５：Ｈ，７，０１；Ｎ、６．７２：実測値：Ｃ，６６、１８：Ｈ。

６、　７４：Ｎ、６．　７５゜実施例３９．パートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−２−メチルキノリン−６−オールとｍ−アニンジンとから標題化合物（ｍ、ｐ、３０９−３１１℃）を得た。

分析・ＣＩ　７　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２０２・ＨＣＩ　（３１６，７７９）としての計算値二Ｃ１６４，４５＋Ｈ，５，４１；Ｎ、８．８５；実測値：Ｃ，６４，１５；Ｈ，５，５４肺実施例３９．パートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−２−メチルキノリン−６−オールとヘキシノげミンとから標題化合物（ｍ、ｐ、２３４−２３６℃）を得た。

分析：Ｃ＋５Ｈ２ｚＮｚＯ・ＨＣｌ−ｏ、２５ＨｚＯ（２９９，３２１）としての計算値：Ｃ，６４，２０；Ｈ，７，９１；Ｎ、９．２６；実測値：Ｃ，６４，４０；Ｈ，７，９４：Ｎ、９．　４０゜実施例４２４−ドデシルアミノ−２−メチルキノリン−６−オールヒドロクロリド水和物実施例３９．パートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−２−メチルキノリン−６−オールとドデシルアミンとがら標題化合物（ｍ、ｐ、１９８−２０３ ℃）を得た。

分析：ＣｚｔＨｓｓＮｚＯ・ＨＣＩ　・Ｈ２Ｏ（３９６，９８９）　としテノ計算値二０、　６６、　５６　：Ｈ，９，３９；Ｎ、７．　０６　：実測ｍ：Ｃ，６６、５０；Ｈ，９、４１；Ｎ、６．　９８゜実施例４３４−ドデシルアミノ−２−メチルキノリン−６−オールメタンスルホネート実施例４２に述べたヒドロクロリド塩（１，２ｇ、３．　０ミリモル）と酢酸エチルと水との撹拌混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８に調節した。有機相を減圧下で蒸発させ、遊離塩基（１，０ｇ、２．９ミリモル）を黄色固体として得た。これを当量のメタンスルホン酸によって処理した。得られた固体にイソプロピルエーテルを加えて磨砕し、次にアセトニトリルがら再結晶して、標題化合物（６００ｍｇ）を金色針状結晶（ｍ、ｐ、１２３−１．２５℃）として得た。

分析：　ＣｚｚＨｓ４ＮｚＯ・ＣＨ３５ＯｓＨ（４３８，６２）としての計算値：Ｃ１６２，９８：Ｈ，ｓ、７３：Ｎ、６．３８；実測値：Ｃ，６３，０５；Ｈ，ｓ。

７３：Ｎ、６．４６゜実施例４４実施例３９．バートＢ及び実施例４３に述べた方法と同様な方法で、４−クロロ −２−メチルキノリン−６−オールとデシルアミン（ニート、１３０℃）から標題化合物（ｍ、ｐ、１００−１．０２℃）を得た。

分析：Ｃ２゜Ｈ８゜Ｎ、０−ＣＨ５ＳＯ３Ｈ（４１０，５７）としての計算値：Ｃ１６１，４３：Ｈ，ｓ、３４；Ｎ、６．８２；実測値：Ｃ，６１，３６；Ｈ，ｓ。

３９；Ｎ、６．７３゜４−クロロ−２−メチルキノリン−６−オール（１５０ｍｇ、０．７８ミリモル）とｎ−テトラデシルアミン（１７４ｍｇ、１８１ミリモル）とｎ−ブタノール（５ｍｌ）との溶液を２４時間、還流加熱した。過剰なブタノールをシクロヘキサンとの共蒸留（ｃｏｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって除去した。残渣を次にシリカゲル３０ｇ上でクロマトグラフィー（溶離剤１：９メタノール−ジクロロメタン）処理し、粗生成物を得た。これをメタノール中に入れ、この溶液を乾燥塩化水素ガスによって処理した。この溶液を減圧蒸発させて、標題化合物を結晶質物質（ｍ、ｐ、１．８０−１８３℃）として得た。

分析：Ｃ２４ＨｓｓＮｚＯ・ＨＣｌ弓（２０（４２５，０４）としての計算値：Ｃ１６７，８２；Ｉ上　９．７２：Ｎ、６．５９；実測値：（：、６７、　７３；Ｈ，９゜３５；Ｎ、６．６４゜ゴム中隔（ｒｕｂｂｅｒ　ｓｅｐｔｕｍ）とメカニカルスターラーとを備えた、火炎乾燥した５０ｍ１−３つ日丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、室温において、４−クロロ−８−メトキシキノリン（７２７ｍｇ、３．７５ミリモル）とジクロロメタン（５，０ｍ１）との溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍ三臭化ホウ素［アルドリッヒ　ケミカル社（＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）］　（４，０ｍ　ｌ　）を気密な注射器によって滴加した。直ちに、濃厚な（ｔｈｉｃｋ）固体が形成され、０．５時間撹拌した後に、さらに三臭化ホウ素溶液４．０ｍｌ量を加え、撹拌を一晩続けた。この反応混合物にメタノールを滴加した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣にジクロロメタンを加えて、磨砕し、濾過して、標題化合物（ｍ、ｐ、２４３−２４４℃）（８４４ｍｇ、８６％）を得た。

分析：Ｃ，Ｈ，ＣｌＮ０−ＨＢｒ　（２６０，５１）としての計算値：Ｃ，４１゜４９：Ｈ，２，７１＋Ｎ、５．３８；実測値：Ｃ，４１，４６；比　２．６３；４−クロロキノリン−６−オールヒドロプロミド（２４５ｍｇ、０．９４ミリモル）とｍ−アニシジン（０，３ｍ１．２．７２ミリモル）とエタノール（３０ｍｌ）との溶液を１時間、還流加熱した。反応溶液を減圧下で蒸発させて、固体残渣を得て、これを最初はジエチルエーテル中で、次にアセトン中でスラリー化した。固体を熱アセトンから再結晶して、標題生成物（ｍ、ｐ、２４１−２４３ ’Ｃ）（２００ｍｇ、６５％）を得た。

分析：　Ｃｒ　ｍ　ＨＩａ　Ｎ　ｔ　Ｏ！・Ｑ、５ＨＢｒ・０．４ＨＣ１（３２９，４２）としての計算値：Ｃ，５８，３３；）（，４，５９；Ｂｒ、１４．５５＋ＣＩ、４．３０；Ｎ、８．　５１；実測値：Ｃ，５７，６８；Ｈ，４，５２：Ｂｒ、１４．１７：Ｃ１，４，３７；Ｎ、ｓ、ｓｏ。

実施例４６．バートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロキノリン−６− オールヒドロプロミドと４−（シクロヘキシルメチルオキシ）アニリンとから標題化合物（ｍ、ｐ、２３５−２３８℃）（２６７ｍｇ、６７％）を得た。

分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２０２”０．９ＨＢｒ・Ｏ，ｌＨＣｌ　（４２４，９０）としての計算値：Ｃ，６２，１８；Ｈ，５，９３；Ｎ、６．５９：実測値：Ｃ，６２゜２３：比６．３２；Ｎ、　６．５６゜実施例４８４−（シクロへキンルアミノ）キノリン−６−オールヒドロブロミド水和物４− クロロキノリン−６−オールヒドロプロミド（２４５ｍｇ、０．９４ミリモル）とシクロヘキシルアミン（１，０ｍ１）との溶液を一晩、還流加熱した。

反応混合物の過剰な揮発性成分を減圧下で蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテルによってスラリー化してから、濾過した。固体を熱酢酸から再結晶して、標題化合物（ｍ、ｐ、２８０−２８５℃（分解））（１２９ｍｇ、４０％）を得た。　分析　ＣｌｓＨ＋５ＮｚＯ□・ＨＢｒ　・Ｈ２０（３４１，２４）としての計算値：Ｃ，５２，７９；Ｈ，６゜２０：Ｎ、７．６８；実測値：Ｃ，５２，８５：Ｈ。

６、　３３：Ｎ、８．　１．２゜４−クロロ−６−メトキシキノリン（４，９９ｇ、１８．１ミリモル）と４８％臭化水素酸（５０ｍｌ）との溶液を７時間、還流加熱した。室温に冷却した時に、反応溶液から形成された暗色固体を水中でスラリー化した。混合物の水溶液を４Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐ　Ｈ１，０に調節した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、風乾させて、４−クロロキノリン−６−オール（ｍ、ｐ、２２３℃）（１，８３ｇ、５６％）を得た。

Ｂ、、４−　（ドデシルアミノ）キノリン−６−オールメタンスルホネート４− クロロキノリン−６−オール（８００ｍｇ、４．４ミリモル）とドデシル７ミン（４，１２ｇ、２２．２ミリモル）との混合物を１３０℃において９時間加部し５た。室温に冷却した後に、暗色反応混合物をイソプロピルエーテルによってスラリー化してから、濾過した。固体に水を加えて沸騰させ、濾過し、風乾させて、ワックス状遊離塩基（４４１ｍｇ、３０％）を得た。この遊離塩基とメタンスルホン酸（９２μｌ）とメタノールとの溶液から標題化合物（５５０ｍｇ。

２９％）を結晶（ｍ、ｐ、１４８−１４９℃）として得た。

分析：　ＣＨＨ３□Ｎ、０−ＣＨ５ＳＯ３Ｈ（４２４，５９）としての計算値：Ｃ２６２，２３：Ｈ，ｓ、４８；Ｎ、６．５９；実測値：Ｃ，６２，２３；Ｈ，８゜実施例４９．バートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロキノリン− ６−オールとデシルアミンとから、標題化合物をヒドロクロリド塩（ｍ、ｐ、１９７−１９９℃）として得た。

分析：　Ｃ＋＊ＨｔｓＮｚＯ・ＨＣＩ　（３３６，８９）としての計算値＋Ｃ，６７゜７４：Ｈ，ｓ、６７：Ｎ、８．３１；実測値：Ｃ，６７，９３；Ｈ，ｓ、９２；実施例３５．バートＡに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−７−メドキンー２−メチルキノリンと４−ブチルアニリンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、２４５−２４６℃）を得た。

分析：　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０・ＨＣＩ　（３５６，８８３）としての計算値：Ｃ，７０，６７：比　７．０６：Ｎ、７．８５＋実測値：Ｃ，７０，５１；Ｈ，６，９３実施例３５．パートＢに述べた方法と同様な方法で、Ｎ−（４−プチルフエニル）−７−メドキシー２−メチルキノリン−４−アミンヒドロクロリドから、標題化合物（ｍ、ｐ、３２８−３３０℃）を得た。

分析：ＣｚｏＨｚｚＮｔＯ・ＨＢｒ　・０．５ＨｚＯ（３９６，３１６）としての計算値：Ｃ，６０，９２；Ｈ，６，１０；Ｎ、７．０７；実測値：Ｃ，６ｏ、９２；比５．６３；Ｎ、　７．０４゜実施例５２４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコ−２−メチルキノリン−７−オールヒドロプロミドとヒドロクロリド複合環Ａ、４−クロロ−２ −メチルキノリン−７−オールヒドロブロミド実施例４６．バートＡに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−７−メドキシー２−メチルキノリンから、標題生成物（ｍ、ｐ、＞ａｏｏ℃）を得た。

分析、Ｃ０゜ＨａＣＩＮＯ−ＨＢｒ　（２７４，５４）としての計算値：Ｃ，４３，７５：比　３．３０；Ｎ、５．１０＋実測値：Ｃ，４４，１５；Ｈ，３，２１、Ｎ、４．　９８゜８、　４−クロロ−２−メチルキノリン−７−オール上記ヒドロプロミド塩（２，３３ｇ、８．４９ミリモル）と酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液との混合物を１時間撹拌した。次に、有機相を飽和ＮａＣ１水溶液によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ水濾過し、蒸発させて、４−クロロ−２−メチルキノリン−７−オール（１，６ｇ、１００％）を得た。

Ｃ，４−［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコ−２−メチルキノリン−７−オールヒドロプロミドとヒドロクロリド複合環実施例４６．パートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−２−メチルキノリン−７−オールヒドロプロミドと４−（シクロヘキシルメチルオキシ）アニリンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、３３０−３３３℃）を得た。

分析：ＣＨＨｚｓＮ２０ｚ”０．５ＨＢｒ−０，５ＨＣ１（４２１，１４）としての計算値：Ｃ，６５，５９＋Ｈ，６，４６；Ｎ、６．６５；実測値：Ｃ，６５゜５１　；Ｈ，６，２６；Ｎ、６．　５５゜実施例５３実施例４９．バートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−２−メチルキノリン−７−オールとドデシルアミンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、１８６−１８７℃）を得た。

分析：　ＣｘｔＨｓａＮｚＯ−ＣＨｓＳＯｓＨ（４３８，６２）としての計算値：Ｃ９６２，９８；Ｈ，ｓ、７３；Ｎ、ｅ、３８；実測値：Ｃ，６２，９０；Ｈ，ｓ。

５５；Ｎ、６．３４゜実施例４９．バートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−２−メチルキノリン−７−オールとデシルアミンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、１８８−１８９℃）を得た。

分析：Ｃ２゜Ｎ３゜Ｎ、Ｏ・ＣＨｓＳＯｓＨ（４１０，５７）としての計算値：Ｃ９６１、４３；Ｈ，ｓ、３４；Ｎ、６．８２；実測値：Ｃ，６１，５３；Ｈ，ｓ。

５１；Ｎ、６．７５゜実施例５５４−（４−ブチルフェニルアミノ）キノリン−８−オールヒドロクロリド水和物実施例３５．バートＡに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−８−メトキシキノリンと４−ブチルアニリンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、１３２−１３４℃ ）を得た。

分析二０２゜Ｈ，２Ｎ２０・ＨＣｌ　−ＨｌＯ（３６０，８７）としての計算値：Ｃ９６６，５６；Ｈ，６，９８；Ｎ、７．７６；実測値：Ｃ，６６、１６；Ｈ，６゜８５；Ｎ、’ｙ、８２゜ディーンースターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）　トラップと冷却管とを装備した、火炎乾燥した１つロ丸底フラスコ内で、Ｎ−（４−ブチルフェニル）−８−メトキシキノリン−４−アミンヒドロクロリド（１，０ｇ、２．　９ミリモル）とトルエン（２０ｍｌ）との溶液を無水塩化アルミニウム（１，９ｇ、１４．　５ミリモル）によって処理した。これを５時間、還流加熱してから、室温に冷却させた。この反応溶液に粘着性固体が形成されるまで水を滴加した。結局、この混合物の最終処理によって粗生成物（７０９ｍｇ）が得られた。これを水−ギ酸から再結晶して、標題化合物（ｍ、ｐ、２６９℃）（３４０ｍｇ、３４％）を得た。

分析：Ｃ１ｇＨ２゜Ｎ２０・ＨＣＩ・Ｈ２Ｏ（３４６，８４７）としての計算値：Ｃ，６５，７９；Ｈ，６，６８；Ｎ、ｓ、０７；実測値：Ｃ，６５，３４：Ｈ，６，２９：Ｎ、７．８４゜実施例５６４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコキノリン−８− オ実施例４６．バートＡに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−８−メトキンキノリンから、標題生成物（ｍ、ｐ、２３２−２３３℃）を得た。

８、　４−クロロ−キノリン−８−オール該ヒドロプロミド塩（１，３ｇ）と水（５０ｍｌ）との溶液を４Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ９に調節した。得られた沈殿を濾過し、水によって洗浄し、風乾させて、標題化合物（ｍ、ｐ、１４３−１４５℃）（７９０ｍｇ、５２％）を得た。

実施例４６．バートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−キノリン−８ −オールヒドロプロミドと４−（シクロヘキシルメチルオキシ）アニリンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、２８６−２８８℃）（メタノール−アセトニトリルから）を得た。

分析：Ｃ２□Ｈｔ　４　Ｎ　！・ＨＣＩ・ＨｔＯ（４０２，８９）としての計算値：Ｃ１６５，５８；Ｈ，６，７５；Ｎ、６．９５；実測値：Ｃ，６５，８２；Ｈ，ｅ、１９；Ｎ、ｅ、９０゜実施例４９．バートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロキノリン−８− オールとｎ−ドデシルアミンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、１８９−１９０℃）を得た。ｍ／ｅ３２８（分子イオン）、ＮＭＲスペクトルは割り当てた構造に還流冷却管とメカニカルスターラーとを装備した、３つロ丸底フラスコ内で、２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン［メルドラム（麗ｅｌｄｒｕｍ）の酸］　（１０，０ｇ、６９．３ミリモル）とトリエチルオルトホルメート（４６ｍ１．２７７ミリモル）との溶液を２．４−ジメトキシアニリン（１１，１ｇ、７２．７ミリモル）によって処理した。混合物を８５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をイソプロピルエーテルによりて希釈し、濾過して、５−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノメチレン］−２，２− ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１８，７ｇ）を明るい橙色固体として得た。この固体を次にビフェニルとジフェニルエーテル／ビフェニル（ダウサーム、商標）との沸騰溶液（８０ｍ　ｌ　）に少量ずつ加えた。最終の添加後に、加熱を丁度５分間続けた。室温に冷却した後に、反応混合物を冷蔵庫に一晩保存し、次にイソプロピルエーテルを加えて１時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロピルエーテルによって洗浄して、６．８−ジメトキシキノリン−４− オール（ｍ、ｐ、２２１−２２４℃）（１１，８ｇ、８３％）を得た。

６．８−ジメトキシキノリン−４−オール（６，５ｇ、３１．６ミリモル）とオキシ塩化リン（２９ｍ１．３１６ミリモル）とＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２，６ｍ１）との溶液を室温において７時間撹拌した。反応溶液を氷と水との撹拌混合物中に注入した。この水性混合物を酢酸エチル３００ｍ１ずつで３回洗浄してから、固体炭酸ナトリウムの添加によってｐＨ６に調節した。このようにして、４−クロロ−６，８−ジメトキシキノリンが無色固体（収量５．　７３ｇ。

８１％）として得られた。この生成物を熱水から再結晶して分析した：ｍ、ｐ。

１１５−１１６℃。

分析＋　Ｃ＋＋Ｈ＋ａＣＩ　ＮＯｘ　（２２３，６６）としての計算値：Ｃ，５９，０７；Ｈ，４，５０；Ｎ、ｅ、２６；実測値：Ｃ，５８，９８：Ｈ，４，２４；Ｎ。

実施例４６．バートＡに述べた方法と同様な方法で、４−クロロ−６，８−ジメトキシキノリンから、４−クロロキノリン−６，８−ジオール１／２水和物（ｍ、ｐ、２０９−２１１℃）を得た。

分析：　ＣｅＨｓＣＩＮＯｚ・０．５Ｈ２０（２０４，６１）としての計算値：Ｃ１５２，８３；比　３．　４４　；Ｎ、　６．８４　；実測値：Ｃ，５２，９５；Ｈ，２゜９０：Ｎ、６．８１゜実施例３９．パートＢに述べた方法と同様な方法で、４−クロロキノリン−６，８−ジオール１／２水和物と４−（シクロヘキシルメチルオキシ）アニリンとから、標題化合物（ｍ、ｐ、２９４℃（分解））を得た。

分析、Ｃ２□Ｈ＋ｕＮ２０ｘ・ＨＣＩ　（４００，８９）としての計算値：Ｃ，６５゜９１：比　６．２５；Ｎ、６．９８；実測値：Ｃ，６５，６３；Ｈ，６，０２；４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコキノリン −６−メタノールメタンスルホネート実施例５８．パートＡに述べた方法と同様な方法で、２．２−ジメチル−１゜３ −ジオキサン−４，６−シオン（１，０ｇ、６９ミリモル）とエチル４−アミノベンゾニー１−　（１１，４ｇ、６９ミリモル）とから、標題生成物（ｍ、ｐ、２３３−２３４℃）（収量１０．８６ｇ、７２％）を得た。

分析：　Ｃ＋ｔＨｕＮＯｓ　（２１７，２２）としての計算値：Ｃ，６６、３５；Ｈ，５，１０；Ｎ、６．４５；実測値：Ｃ，６６、０４；Ｈ，４，９２；Ｎ、６゜３９゜Ｂ、エチル４−クロロキノリン−６−カルボキシレート実施例５８．バートＢに述べた方法と同様な方法で、エチル４−ヒドロキシキノリン−６−カルボキシレート（７，３４ｇ、３３．７ミリモル）から、標題化合物（ｍ、ｐ、８４−８５ ℃）（収量４．９ｇ、６２％）を得た。

分析：　Ｃ＋ｚＨ＋ｏＣＩ　Ｎｏｚ　（２３５，６６）としての計算値：Ｃ，ｅｉ、１６、Ｈ，４，２７；Ｎ、５．　９４；実測値：Ｃ，６１，３５；Ｈ，４，２８；Ｎ。

実施例３９．バートＢに述べた方法と同様な方法で、エチル４−クロロキノリン −６−カルボキシレート（２，０ｇ、８．　４８ミリモル）と４−（シクロヘキシルメチルオキシ）アニリン（１，７４ｇ、８．４８ミリモル）とから、標題化合物（ｍ、ｐ、２５１−２５３℃）（収量３．４１ｇ、９２％）を得た。

分析：　ＣｉｓＨｔＣ１５Ｈｔ・ＨＣＩ　（４４０，９６）としての計算値：Ｃ，６８゜０９；Ｈ，６，６２；Ｎ、６．３５；実測値：Ｃ，６８，００；Ｈ，６，４０；水中の上記パートＣの化合物（５１９ｍｇ、１．１８ミリモル）の懸濁液を４Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ１２に調節し、３０分間撹拌した。この水性混合物を次にジクロロメタン２５０ｍ１ずつで３回抽出した。−緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を真空オーブン内で７２時間乾燥させ、次にジクロロメタン（７ｍｌ）中で電磁気撹拌しながらスラリー化した。室温において、このスラリーにジクロロメタン中の１．０Ｍボラン −メチルスルフィド（アルドリッヒ）（１，５ｍ１）を加えた。この反応混合物を４時間、還流加熱してから、冷却させた。この反応混合物にメタノールを滴加し、撹拌を１時間続けた。この反応混合物から揮発性成分を蒸発させ、残渣をシリカゲル５０ｇ上でクロマトグラフィー（溶離剤：５：９５メタノール−ジクロロメタン）処理し、粗４−　［４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアミノコキノリン−６−メタノールを得た。さらにクロマトグラフィー処理して、純粋な遊離塩基４０ｍｇを得た。この遊離塩基のメタノール溶液に、メタンスルホン酸（１０μｍ）を加えた。メタノールを除去して得られた黄色油状物を２− プロパツールとイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物（ｍ、ｐ、１５８−１６０℃）（収量１５ｍｇ、３％）を得た。ｍ／ｅ３６２　；ＮＭＲ（デュテロクロロホルム）は６４．６９ｐｐｍ　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）に新たなピークを示し、エトキシ基の存在を実証するピークを示さなかった。

国際調査報告国際調査報告ＵＳ　９２０５４３５Ｓ＾　６３２７０フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号／／Ａ６１に３１／４７　ＡＢＤ　９３６０−４ＣＤＺＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ１８）アルキル；或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、シアノ、シクロアルキル部分が１〜３個の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基によって置換されうる（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ及びＱが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである−ＣＯＮＨＱＣＯＯＨから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記フェニルと前記フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとのフェニル部分は（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、シアノ及びベンジルオキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されうる；Ｒ３とＲ４の各々は水素であり；Ｒ５は水素、アミノ、ヒドロキシル、５−ピラゾリル、グアニジノ、ヒドロキシ −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、 −ＮＨＣＯＲ１２又はウレイドである；又はＲ４とＲ５は、それらが結合する炭素と共に、式：▲数式、化学式、表等があります▼Ａ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ（式中、星印（＊）で標識されたＡ基炭素はＲ４のキノリン核への結合位置を表し、これに隣接するＡ基炭素はＲ５のキノリン核への結合位置を表す）で示される基を形成する；Ｒ６は水素、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）Ｒ９、 −ＮＨＣＯＲ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、又はウレイドであり；Ｒ７は水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、 −ＮＨＣＯＲ１４、ウレイド又はグアニジノであり；Ｒ８とＲ９は水素、フェニル及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立的に選択され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシによって任意に置換されるフェニルとから独立的に選択される：但し、６−アミノ−４−アニリノ−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６− アミノ−４−（ｍ−アニシジノ）−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６− アミノ−４−シクロヘキシルアミノ−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６ −アミノ−４−（ｍ−アニシジノ）−２−メチルキノリンメタンスルホネート、６−アミノ−４−（ｐ−トルイジノ）−２−メチルキノリンメタンスルホネート、９−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド、９−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｆ］キノリンメタンスルホネート、９−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンメタンスルホネート、４−（フェニルアミノ）−２ −フェニルキノリン−６−オールヒドロブロミド、４−（ブチルアミノ）−２− フェニルキノリン−６−オールヒドロブロミド、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチルキノリン−７−オールヒドロクロリド、４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチルキノリン−７−オールヒドロブロミド、４ −（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オールヒドロクロリド、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−６，８−ジオールヒドロクロリド、及び４−（シクロヘキシルアミノ）キノリン−８−オールヒドロクロリドを例外とする］で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
２．Ｒ３、Ｒ６及びＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がそれらが結合する炭素と共に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ［式中、星印（＊）で標識されたＡ基炭素はキノリン核へのＲ４の結合位置を表し、これに隣接するＡ基炭素はキノリン核へのＲ５の結合位置を表す］で示される基を形成する請求項１記載の化合物。
３．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が水素であり、Ｒ５がアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＲ１２又はヒドロキシである請求項１記載の化合物。
４．下記化合物：９−（ｍ−アニシジノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（ｐ−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド；９−（ｐ−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；６−アミノ−４−（ｐ−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−２−フェニルキノリン；６−アミノ−４−（ｐ−クロロアニリノ）−２−フェニルキノリン；４−（ｐ− シクロヘキシルメトキシアニリノ）−６−メチルスルホンアミド−２−フェニルキノリン；４−デシルアミノ−２−メチルキノリン−６−オール；４−テトラデシル−２− メチルキノリン−６−オール；４−（ドデシルアミノ）キノリン−６−オールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
５．脊椎動物の免疫応答を刺激又は強化するために有効量の請求項１記載の化合物と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
６．前記脊椎動物に免疫応答を刺激又は強化する量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、脊椎動物の免疫応答を刺激又は強化する方法。
７．請求項１記載の化合物の放射能標識化合物。
８．放射能標識化合物が、１個以上の水素原子がトリチウムによって置換された又は１個以上の炭素原子がそのＣ−１４同位体によって置換された、請求項１記載の化合物である、請求項８記載の放射能標識化合物。
９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ１８）アルキル；或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、シアノ、シクロアルキル部分が１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されうる（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ及びＱが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである−ＣＯＮＨＱＣＯＯＨから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記フェニルと前記フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとのフェニル部分は（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、シアノ及びベンジルオキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されうる；Ｒ３とＲ４の各々は水素であり；Ｒ５は水素、アミノ、ヒドロキシル、５−ピラゾリル、グアニジノ、ヒドロキシ −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、 −ＮＨＣＯＲ１２又はウレイドである；又はＲ４とＲ５は、それらが結合する炭素と共に、式：▲数式、化学式、表等があります▼Ａ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ（式中、星印（＊）で標識されたＡ基炭素はＲ４のキノリン核への結合位置を表し、これに隣接するＡ基炭素はＲ５のキノリン核への結合位置を表す）で示される基を形成する；Ｒ６は水素、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）Ｒ９、 −ＮＨＣＯＲ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、又はウレイドであり；Ｒ７は水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、 −ＮＨＣＯＲ１４、ウレイド又はグアニジノであり；Ｒ８とＲ９は水素、フェニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立的に選択され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって任意に置換されるフェニルとから独立的に選択される；但し、６−アミノ−４−アニリノ−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６− アミノ−４−（ｍ−アニシジノ）−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６− アミノ−４−シクロヘキシルアミノ−２−フェニルキノリンヒドロクロリド、６ −アミノ−４−（ｍ−アニシジノ）−２−メチルキノリンメタンスルホネート、６−アミノ−４−（ｐ−トルイジノ）−２−メチルキノリンメタンスルホネート、９−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド、９−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｆ］キノリンメタンスルホネート、９−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンメタンスルホネート、４−（フェニルアミノ）−２ −フェニルキノリン−６−オールヒドロプロミド、４−（ブチルアミノ）−２− フェニルキノリン−６−オールヒドロプロミド、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−２−メチルキノリン−７−オールヒドロクロリド、４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチルキノリン−７−オールヒドロブロミド、４ −（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルキノリン−６−オールヒドロクロリド、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］キノリン−６，８−ジオールヒドロクロリド、及び４−（シクロヘキシルアミノ）キノリン−８−オールヒドロクロリドを例外とする］で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造方法において、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式Ｈ２ＮＲ１［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］のアミンと反応させることを含む方法。
１０．Ｒ３、Ｒ６及びＲ７が水素であり、Ｒ４とＲ５がそれらが結合する炭素と共に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ［式中、星印（＊）で標識されたＡ基炭素はキノリン核へのＲ４の結合位置を表し、これに隣接するＡ基炭素はキノリン核へのＲ５の結合位置を表す］で示される基を形成する請求項９記載の方法。
１１．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素であり、Ｒ５がアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＲ１２又はヒドロキシである請求項９記載の方法。
１２．形成される化合物が、９−（ｍ−アニシジノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（ｐ−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；９−（シクロヘキシルアミノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリンヒドロクロリド；９−（ｐ−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン；６−アミノ−４−（ｐ−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−２−フェニルキノリン；６−アミノ−４−（ｐ−クロロアニリノ）−２−フェニルキノリン；４−（ｐ− シクロヘキシルメトキシアニリノ）−６−メチルスルホンアミド−２−フェニルキノリン；４−デシルアミノ−２−メチルキノリン−６−オール；４−テトラデシル−２− メチルキノリン−６−オール；４−（ドデシルアミノ）キノリン−６−オールである請求項９記載の方法。