KR100954625B1 - 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물 - Google Patents

선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100954625B1
KR100954625B1 KR1020047006101A KR20047006101A KR100954625B1 KR 100954625 B1 KR100954625 B1 KR 100954625B1 KR 1020047006101 A KR1020047006101 A KR 1020047006101A KR 20047006101 A KR20047006101 A KR 20047006101A KR 100954625 B1 KR100954625 B1 KR 100954625B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inhibitor
pharmaceutically acceptable
fluoro
methyl
chloro
Prior art date
Application number
KR1020047006101A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040048992A (ko
Inventor
잉-난 판 첸
피터 라쏘타
알렉산더 웰리스 우드
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20040048992A publication Critical patent/KR20040048992A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100954625B1 publication Critical patent/KR100954625B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 전암성 결장 병변 (예를 들어, 폴립) 및 결장암 및 그밖의 다른 악성종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 병용 요법에 관한 것이다. 환자는 사이클로옥시게나제-2 억제제, 및 미세소관 저해제, 상피성 성장 인자 수용체 티로신 단백질 키나제 억제제 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 병용 치료된다.

Description

선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물{COMBINATIONS COMPRISING A SELECTIVE CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR}
본 발명은 (a) 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제 ("COX-2 억제제") 및 (b) 미세소관 저해제 (microtubule interfering agent; "MIA"), 비-공유결합성 상피 성장 인자 수용체 티로신 단백질 키나제 억제제 ("EGFR 억제제") 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제 ("VEGF 억제제")로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 제제의 조합물을 사용하여 온혈동물, 특히 포유동물, 특별히 인간에게서 전암성 결장 병변 (예를 들어, 폴립 (polyps)) 및 결장암 및 그밖의 악성종양을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 (a) COX-2 억제제 및 (b) MIA, EGFR 억제제 및 VEGF 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 (c) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, (a) COX-2 억제제의 제약 제제 및 (b) MIA, EGFR 억제제 및 VEGF 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 제약 제제를 포함하는 동시, 병용, 개별 또는 순차적 사용을 위한 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.
비-스테로이드성 항염증제는 효소 사이클로옥시게나제의 억제에 의해서 프로스타글란딘 합성을 차단하는 것으로 공지되어 있다. 사이클로옥시게나제는 구성적 이소형태인 사이클로옥시게나제-1 ("COX-1") 및 유도성 이소형태인 사이클로옥시게나제-2 ("COX-2")를 포함하는 것으로 알려져 있다.
COX-2 억제제는 사이클로옥시게나제-1의 감지할 수 있는 억제가 없이 사이클로옥시게나제-2를 선택적으로 억제하는 화합물로 본 기술분야에서 공지되어 있다. 사이클로옥시게나제-1 및 -2의 억제를 측정하는 방법은 본 기술분야에서 공지되어 있다.
어떤 특정한 이론에 얽매임이 없이, COX-2 억제제와 VEGF 억제제를 포함하는 조합물에 의해서 나타나는 개선된 효능은 다음과 같은 발견을 기초로 하는 것으로 가정된다. 사이클로옥시게나제-2는 인간의 결장, 유방, 전립선 및 폐 조직에 존재하는 상피 암세포에서뿐만 아니라 종양 혈관신생 중의 내피 세포에서 나타난다. COX-2에 의해서 생성된 프로스타글란딘 E2 또는 I2는 내피 세포에서 VEGF 수용체를 유도하고 혈관형성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 영양소를 제공하기 위한 새로운 혈관의 형성은 고형 종양의 성장을 위한 주된 필요조건이다. VEGF 억제제는 또한 혈관내피 성장 인자 수용체의 억제에 의해서 혈관신생을 억제한다. 따라서, 성분들의 조합물은 혈관내피 성장 인자 수용체의 수를 감소시키고 존재하는 이들 수용체를 억제하는 둘다에 의해서 혈관신생 및 종양 활성을 상승적으로 억제한다.
공지의 COX-2 억제제 중에서 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체가 본 발명에서 특히 유용하다. 이러한 화합물, 그들의 용도, 제조방법 및 이러한 화합물을 포함하는 갈레노스 제제는 본 발명에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,291,523호에 기술되어 있다.
미국 특허 제6,291,523호에 기술된 유용한 COX-2 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 (prodrug) 에스테르로 표시된다:
Figure 112004016901588-pct00001
상기 식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고;
R1은 클로로 또는 플루오로이며;
R2는 수소 또는 플루오로이고;
R3는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이며;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 클로로 또는 플루오로이며; R2가 수소이고; R3가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 히드록시이며; R4가 수소이고; R5가 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르에 관한 것이다.
바람직한 실시양태는 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이며; R2가 수소이고; R3가 수소, 플루오로 또는 히드록시이며; R4가 수소이고; R5가 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이며; R2가 수소 또는 플루오로이고; R3가 수소, 플루오로, 에톡시 또는 히드록시이며; R4가 수소 또는 플루오로이고; R5가 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르에 관한 것이다.
추가로 바람직한 것은 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이며; R2-R4가 수소 또는 플루오로이고; R5가 클로로 또는 플루오로인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R이 메틸 또는 에틸이고; R1이 플루오로이며; R2가 플루오로이고; R3가 수소, 에톡시 또는 히드록시이며; R4가 플루오로이고; R5가 플루오로인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R이 메틸이고; R1이 플루오로이며; R2가 수소이고; R3가 수소 또는 플루오로이며; R4가 수소이고; R5 가 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태는
(a) R이 메틸이고, R1이 플루오로이며, R2가 수소이고, R3가 수소이며, R4가 수소이고, R5가 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르;
(b) R이 메틸이고, R1이 플루오로이며, R2가 수소이고, R3가 플루오로이며, R4가 수소이고, R5가 클로로인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르;
(c) R이 에틸이고, R1이 플루오로이며, R2가 플루오로이고, R3가 수소이며, R4가 플루오로이고, R5가 플루오로인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르; 및
(d) R이 에틸이고, R1이 클로로이며, R2가 수소이고, R3가 클로로이며, R4가 수소이고, R5가 메틸인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 일반적 정의는 본 발명의 범위내에서 다음의 의미를 갖는다.
제약상 허용되는 프로드럭 에스테르는 가용매분해에 의해서 또는 생리적 조건하에서 화학식 I의 유리 카르복실산으로 전환될 수 있는 에스테르 유도체이다. 이러한 에스테르는 예를 들어, 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르), 카르복시메틸 에스테르와 같은 카르복시-저급 알킬 아스테르, 니트로옥시-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 4-니트로옥시부틸 에스테르) 등이다. 바람직한 것은 하기 화학식 Ia의 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세톡시아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112004016901588-pct00002
상기 식에서, R 및 R1-R5는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
제약상 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 금속염, 및 디에틸암모늄염과 같이 예를 들어, 암모니아 및 모노- 또는 디-알킬아민에 의해서, 및 아르기닌 및 히스티딘 염과 같이 아미노산에 의해서 형성된 암모늄염을 나타낸다.
화합물 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염이 본 발명에서 사용하기에 특히 유용한 COX-2 억제제이다.
따라서, 본 발명은 포유동물을 (a) 선택적 COX-2 억제제 및 (b) VEGF 억제제의 조합물로 병용 치료하는 것을 포함하는, 포유동물에서 전암성 결장 병변 또는 결장암, 또는 그밖의 다른 악성종양을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물을 (a) R이 메틸 또는 에틸이고, R1가 클로로 또는 플루오로이며, R2가 수소 또는 플루오로이고, R3가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이며, R4가 수소 또는 플루오로이고, R5가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸인 화학식 I의 선택적 COX-2 억제제, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르; 및 (b) MIA, EGFR 억제제 및 VEGF 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 조합물로 병용 치료하는 것을 포함하여 포유동물에서 전암성 결장 병변 또는 결장암, 또는 그밖의 다른 악성종양을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (a) 선택적 COX-2 억제제 및 (b) VEGF 억제제 (여기에서 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (a) R이 메틸 또는 에틸이고, R1이 클로로 또는 플루오로이며, R2가 수소 또는 플루오로이고, R3 가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이며, R4가 수소 또는 플루오로이고, R5가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸인 화학식 I의 선택적 COX-2 억제제, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르; 및 (b) MIA, 비-공유결합성 EGFR 억제제 및 VEGF 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 (여기에서 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
바람직한 조합물은 특히,
ㆍ화학식 I의 선택적 COX-2 억제제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물,
ㆍ조합 파트너 (b)가 콜치신, 포도필로톡신, 탁산, 디스코데르몰라이드 화합 물, 빈카 알카로이드 또는 에포틸론으로부터, 특히 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 B 및 (+)-디스코데르몰라이드로부터 선택된 미세소관 저해제인 조합물;
ㆍ(a) COX-2 억제제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, (b)가 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물이다.
본 발명에 기술된 조합물은 특히 증식성 질환의 치료에 사용 및 전암성 결장 병변 또는 결장암의 예방 또는 치료에 사용하는데 적합하다.
본 발명에 따르면, 환자는 예를 들어, 개개 성분에 적절한 투약 스케쥴에 따라서 폴립과 같은 전암성 결장 병변, 또는 결장암 또는 또 다른 악성종양을 예방 또는 치료하기 위해서 COX-2 억제제 및 MIA, EGFR 억제제 및 VEGF 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 병용하여 치료한다. 예를 들어, COX-2 억제제는 1일에 1회 또는 그 이상 투여 될 수 있으며, MIA는 격일로, 또는 COX-2 억제제 부재하에서 사용하는 경우에 MIA 제제에 적절한 것인 몇가지 다른 스케쥴에 따라서 1일에 1회 투여될 수 있다.
MIA 화합물은 공지되어 있으며, 암의 치료를 위해서 임상적으로 사용되고 있다. 이러한 화합물에는 콜치신, 에토포사이드 및 테니포사이트와 같은 포도필로톡신, 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산, (+)-디스코데르몰라이드 및 (+)-디스코데르몰라이드의 유사체 및 유도체를 포함하는 디스코데르몰라이드 화합물, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노 렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 및 에포틸론 A, B, C 및 D 및 그의 유사체 및 유도체와 같은 에포틸론, 예를 들어 WO 99/02514에 기술된 화합물, 특히 [1S-[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-비사이클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온 (실시예 3)이 포함된다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어, 상품명 빈블라스틴 (VINBLASTIN) R.P.™으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어, 상품명 파미스틴 (FARMISTIN™)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰라이드는 예를 들어,미국 특허 제4,939,168호 및 제5,618,487호 (Harbor Branch Oceanographic Institute)에 기술된 바와 같이, 또는 예를 들어 GB 2280677, WO 98/24429 및 미국 특허 제5,789,605호 및 제6,031,133호 (본 발명에 참고로 포함됨)에 기술된 바와 같은 화학적 합성방법에 의해서 수득될 수 있다. 에토포사이드는 예를 들어, 상품명 에토포포스 (ETOPOPHOS™)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포사이드는 예를 들어, 상품명 VM 26-브리스톨 (VM 26-BRISTOL™)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
디스코데르몰라이드 및 그의 유사체 및 유도체는 특히 유용한 MIA 화합물이다. 디스코데르몰라이드 및 그의 제조방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 유사체 및 유도체의 제조방법도 문헌에 보고되어 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 에포틸론은 하기 화학식 II로 나타낼 수 있다:
Figure 112004016901588-pct00003
상기 식에서,
A는 O 또는 NRN을 나타내며, 여기에서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이며;
R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 메틸티오이고;
Z는 O 또는 단일 결합이다.
달리 기술되지 않는 한, 본 발명에서 "저급"이라고 칭한 유기 래디칼 및 화합물 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함한다.
A가 O이고, R이 수소이며, R'가 메틸이고 Z가 O인 화학식 II의 화합물은 에포틸론 A로 공지되어 있으며; A가 O이고, R이 메틸이며, R'가 메틸이고 Z가 O인 화학식 II의 화합물은 에포틸론 B로 공지되어 있고; A가 O이고, R이 수소이며, R'가 메틸이고 Z가 단일 결합인 화학식 II의 화합물은 에포틸론 C로 공지되어 있으며; A가 O이고, R이 메틸이며, R'가 메틸이고 Z가 결합인 단일 화학식 II의 화합물은 에포틸론 D로 공지되어 있다.
A가 O 또는 NRN이고, 여기에서 RN이 수소 또는 저급 알킬이며, R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'가 메틸이고 Z가 O 또는 단일 결합인 화학식 II의 에포틸론 유도체 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조방법은 특히, 특허 및 특허출원 WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에, 각 경우에 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에 일반적으로 및 구체적으로 기술되어 있다 (여기에서, 이들 문헌의 내용은 이들을 참고로 함으로써 본 발명에 포함되어 있음). 마찬가지로, 이들에 기술되어 있는 상응하는 입체이성체 및 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다. 화학식 II의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B는 WO 99/39694에 기술된 제약 조성물의 일부분으로 투여될 수 있다.
A가 O 또는 NRN이고, 여기에서 RN이 수소 또는 저급 알킬이며, R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'가 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 메틸티오이고 Z가 O 또는 결합인 화학식 II의 에포틸론 유도체 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조방법은 특히, 본 출원에 참고로 포함되어 있는 특허출원 WO 99/67252에 일반적으로 및 구체적으로 기술되어 있다. 마찬가지로, 이들에 기술되어 있는 상응하는 입체이성체 및 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다.
에포틸론 B의 상응하는 락탐으로의 변환은 WO 99/02514의 반응식 21 (31면, 32면) 및 실시예 3 (48-50면)에 기술되어 있다. 에포틸론 B와는 상이한 화학식 II 의 화합물의 상응하는 락탐으로의 변환도 유사하게 수행될 수 있다. RN이 저급 알킬인 화학식 II의 상응하는 에포틸론 유도체는 RN이 수소인 에포틸론 유도체를 출발물질로 하는 환원적 알킬화 반응과 같이 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
파클리탁셀, 디스코데르몰라이드, 콜치신 및 빈블라스틴과 같은 MIA 화합물은 COX-2의 상향조절 (upregulation)을 통해서 프로스타글란딘 E2의 수준을 상승시키는 것으로 알려져 있다. 특정한 가설에 얽매임이 없이, 이 효과는 부분적으로 MIA 화합물의 항증식성 효과를 저해할 수 있는 것으로 가정된다. 따라서, COX-2의 억제에 의한 MIA의 항종양 활성의 증진은 본 발명에 따라서, COX-2 억제제를 MIA를 갖는 암 치료 처방계획 (regimen)에 첨가하는 경우에 관찰된 개선된 효과에 대한 근거일 수 있다. 부가된 이점으로, COX-2 억제제는 암-관련된 통증 및 염증을 관리하는데 도움을 줄 수 있다.
한가지 관점에서, 본 발명은 환자를 (a) 미국 특허 제6,291,523호의 COX-2 억제제 및 (b) MIA의 조합물로 병용 치료하는 것을 포함하여 포유동물, 바람직하게는 인간에게서 전암성 결장 병변 (예를 들어, 폴립) 및 결장암 및 그밖의 악성종양을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
전암성 결장 병변 (예를 들어, 폴립) 및 결장암의 예방 및 치료 이외에, 본 발명의 병용 요법은 본 발명에서 MIA 화합물에 의한 치료에 감수성이 있는 악성종양, 예를 들어 유방암, 폐암, 난소암, 림프종, 두경부암 및 식도, 위, 방광, 전립 성, 자궁 및 경부의 암으로 정의되는 "그밖의 악성종양"을 치료하는데 유용성을 갖는다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 환자를 (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 억제제; 및 (b) 콜치신, 포도필로톡신, 탁산, 디스코데르몰라이드 화합물, 빈카 알칼로이드 및 에포틸론으로 이루어진 군으로부터 선택된 MIA의 조합물로 병용 치료하는 것을 포함하여 인간 환자에서 전암성 결장 병변, 결장암, 또는 또 다른 악성종양을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, MIA는 탁산, 에포틸론 또는 디스코데르몰라이드 화합물이며, 바람직하게는 MIA는 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 B 또는 (+)-디스코데르몰라이드, 특히 (+)-디스코데르몰라이드이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 결장암을 예방 또는 치료하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상술한 바와 같은 또 다른 악성종양을 치료하는 방법이다.
바람직하게는, 미국 특허 제6,291,523호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 COX-2 억제제를 사용한 치료를 콜치신, 포도필로톡신, 탁산, 디스코데르몰라이드 화합물, 빈카 알칼로이드 및 에포틸론으로부터 선택된 MIA를 사용한 치료와 병용한다. 바람직하게는 MIA는 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 B 또는 디스코데르몰라이드이다.
EGFR 억제제 및 암의 치료제로서의 그들의 용도도 또한 본 기술분야에서 공지되어 있다. 본 발명에서 유용한 비-공유결합성 EGFR 억제제는 특히, 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제6,140,332호에 기술된 것과 같은 7H-피롤로{2,3-d}피리미딘 유도체를 포함한다. 7H-피롤로{2,3-d}피리미딘 유도체의 염 및 용매화물은 본 발명에서 유용한 EGFR 억제제에 포함된다.
화합물 (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본 발명에서 사용하기에 바람직한 7H-피롤로{2,3-d}피리미딘 유도체이다.
따라서, 또 다른 관점에서 본 발명은 환자를 (a) 미국 특허 제6,291,523호의 COX-2 억제제; 및 (b) 미국 특허 제6,140,332호의 비-공유결합성 EGFR 억제제의 조합물로 병용 치료하는 것을 포함하여 인간 환자에서 전암성 결장 병변 (예를 들어, 폴립) 및 결장암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 미국 특허 제6,291,523호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 COX-2 억제제를 사용한 치료를 미국 특허 제6,140,332호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 EGFR 억제제를 사용한 치료와 병용한다.
또 다른 관점에서, 미국 특허 제6,291,523호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 COX-2 억제제를 사용한 치료를 (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 억제제를 사용한 치료와 병용한다.
다른 관점에서는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 억제제를 사용한 치료를 미국 특허 제6,140,332호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 EGFR 억제제를 사용한 치료와 병용한다.
전암성 결장 병변 (예를 들어, 폴립) 및 결장암의 예방 및 치료 이외에도, 본 발명의 병용 요법은 본 발명에서 EGFR 억제제에 의한 치료에 감수성이 있는 악성종양, 예를 들어 유방암, 폐암, 난소암, 림프종, 두경부암 및 식도, 위, 방광, 전립성, 자궁 및 경부의 암으로 정의되는 "그밖의 악성종양"을 치료하는데 유용성을 갖는다.
본 발명에 따르면, 환자는 폴립과 같은 전암성 결정 병변 또는 결장암 또는 또 다른 악성종양을 예방 또는 치료하기 위해서 COX-2 억제제 및 EGFR 억제제로 각각 개개 제제에 적합한 투여 스케쥴에 따라서 병용 치료한다. 예를 들어, COX-2 억제제는 1일에 1회 또는 그 이상 투여할 수 있으며, EGFR 억제제는 격일로 또는 그밖의 다른 몇가지 스케쥴로 1일에 1회 투여될 수 있다.
VEGF 억제제 및 암의 치료를 위한 그들의 용도는 본 기술분야에서 공지되어 있다. 중요한 VEGF 억제제는 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제6,258,812호에 기술된 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체이다. 특정의 실시양태에서, 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체는 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)-프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 인간에서의 연구는 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진이 우수한 내성이 있고 종양 혈관 투과성을 감소시키는 것으로 나타났다.
따라서, 하나의 관점에서 본 발명은 포유동물을 (a) 미국 특허 제6,291,523호의 COX-2 억제제 및 (b) 미국 특허 제6,258,812호의 4-피리딜메틸-프탈라진 VEGF 억제제의 조합물로 병용 치료하는 것을 포함하여 포유동물, 바람직하게는 인간 환자에게서 고형 종양을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 광범위한 개념에서, 용어 VEGF 억제제에는 VEGF의 활성을 감소시키며, 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물, VEGF 수용체를 억제하는 화합물 및 VEGF에 결합하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 모든 형태의 활성 성분이 포함된다. VEGF의 활성을 감소시키는 이러한 활성 성분은 특히, 각각의 경우에 실시예의 제약 제제 및 최종 생성물로서 WO 00/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 및 EP 0 769 947에 일반적으로 및 구체적으로 기술되고, 문헌 [M. Prewett et al., Cancer Research 59 (1999) 5209-5218; F. Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996; Z. Zhu et al., Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214; 및 J. Mordenti et al., Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp. 14-21, 1999]에 기술된 이들 화합물, 단백질 및 모노클로날 항체, WO 00/37502 및 WO 94/10202에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 물질; 및 문헌 [M. S. O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328 (Angiostatin™); 및 M. S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285 (Endostatin™)]에 기술된 물질들 중의 하나이다 (이들 문헌은 본 발명에 대한 참고로 본 원에 포함됨). 마찬가지로, 이들 문헌에 기술된 상응하는 입체이성체 및 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다. 본 발명에 기술된 조합물에서 활성 성분으로 사용된 화합물은 각각 언급된 문헌에 기술된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
한가지 관점에서, 미국 특허 제6,291,523호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 COX-2 억제제를 사용한 치료는 미국 특허 제6,258,812호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 VEGF 억제제를 사용한 치료와 병용된다.
또 다른 관점에서, 미국 특허 제6,291,523호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 COX-2 억제제를 사용한 치료는 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 VEGF 억제제를 사용한 치료와 병용된다.
다른 관점에서는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 억제제를 사용한 치료가 미국 특허 제 6,258,812 호에 기술된 바람직한 부류의 하나의 범위에 속하는 VEGF 억제제를 사용한 치료와 병용된다.
하나의 관점에서, 본 발명은 환자를 (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 억제제; 및 (b) 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 VEGF 억제제의 조합물로 병용 치료하는 것을 포함하여 포유동물 환자, 특히 인간 환자에서 전암성 결장 병변 또는 결장암, 및 또 다른 악성종양을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
전암성 결장 병변 (예를 들어, 폴립) 및 결장암의 예방 및 치료 이외에도, 본 발명의 조합요법은 본 발명에서 VEGF 억제제에 의한 치료에 감수성이 있는 악성종양, 예를 들어 유방암, 폐암, 난소암, 림프종, 두경부암 및 식도, 위, 방광, 전 립성, 자궁 및 경부의 암, 특히 전립선암으로 정의되는 "그밖의 악성종양"을 치료하는데 유용성을 갖는다.
본 발명에 따르면, 환자는 폴립과 같은 전암성 결장 병변 또는 결장암 또는 또 다른 악성종양을 예방 또는 치료하기 위해서 COX-2 억제제 및 VEGF 억제제로 각각 개개 제제에 적합한 투약 스케쥴에 따라서 병용 치료한다. 예를 들어, COX-2 억제제는 1일에 1회 또는 그 이상 투여할 수 있으며, VEGF 억제제는 격일로 또는 그밖의 다른 몇가지 스케쥴로 1일에 1회 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 지정되는 활성 성분의 구조는 표준 서적 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현재 판으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴트 인터내셔날 (Patents International)(예를 들어, IMS World Publications)로부터 채택될 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본 발명에 참고로 포함된다.
본 발명은 추가로, 상기 정의된 바와 같은 조합 파트너 (a) 및 (b)를 개별적으로, 또는 조합 파트너 (a) 및 (b)의 구별된 양을 갖는 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투약할 수 있다는 점에서 특히 "부분들의 키트 (kit of parts)"를 정의하는 "조합 제제"에 관한 것이다. 부분들의 키트의 부분들은 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 엇갈리게, 즉 상이한 시점에, 및 부분들의 키트의 부분에 대하여 동일 또는 상이한 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 조합 제제에서 투여될 조합 파트너 (b)에 대한 조합 파트너 (a)의 총량의 비는 예를 들어, 치료할 환자 서브-집단 (sub-population)의 필요성에 따라서, 또는 환자가 나타내는 설사의 중증도를 기본으로 하는 단일 환자의 필요에 따라 처리하도록 변화될 수 있다.
본 발명은 특히, (a) COX-2 억제제의 하나 이상의 단위 투여형 및 (b) MIA의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 조합 제제, 특히 단위 투여형이 경구 투여인 조합 제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히, (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 억제제의 하나 이상의 단위 투여형 및 (b) MIA, 특히 콜치신, 포도필로톡신, 탁산, 디스코데르몰라이드 화합물, 빈카 알칼로이드 및 에포틸론으로 이루어진 군으로부터 선택된 MIA의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 조합 제제에 관한 것이다. 바람직하게는 MIA는 탁산, 에포틸론 또는 디스코데르몰라이드 화합물이며, 더욱 바람직하게는 MIA는 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 B 또는 (+)-디스코데르몰라이드이고, 가장 바람직하게는 MIA는 (+)-디스코데르몰라이드이다.
또한, 본 발명은 특히 (a) COX-2 억제제의 하나 이상의 단위 투여형 및 (b) EGFR 억제제의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 조합 제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히, (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 억제제의 하나 이상의 단위 투여형 및 (b) (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 억제제의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 억제제의 하나 이상의 단위 투여형 및 (b) 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 VEGF 억제제의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
조합 파트너 (a) 또는 (b) 또는 그의 제약상 허용되는 염도 또한 수화물 또는 그밖의 다른 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
(a) R이 메틸 또는 에틸이고, R1이 클로로 또는 플루오로이며, R2가 수소 또는 플루오로이고, R3가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이며, R4가 수소 또는 플루오로이고, R5가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸인 화학식 I의 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르; 및 (b) MIA, EGFR 억제제 및 VEGF 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 (여기에서, 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물을 포함하는 조합물은 이하에서 본 발명의 조합물이라고 불리운다.
적합한 임상 시험은 특히 후기 질병, 예를 들어 결장암을 갖는 암 환자에게서 무작위화된 이중-맹검 위약-대조된 평행 시험이다. 이러한 시험은 특히, 활성 성분을 사용한 단독요법 및 본 발명의 조합물을 사용한 요법의 효과를 비교하고, 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승작용을 입증하기에 적합하다. 이러한 시험에서 일차 종말점은 통증 스코어, 진통제 사용, 성능 상태, 삶의 질의 스코어, 또는 질병의 진행 시간에 대한 영향일 수 있다. 규칙적인 시간에, 예를 들어 4, 6, 8 또는 10주에 종양의 방사선적 평가를 하는 것이 본 발명의 조합물의 효과를 측정하는 적합한 방법이다. 적합한 시험 디자인에서, 환자는 예를 들어, 화학식 II의 화합물, 예를 들어 에포틸론 B를 사용하는 치료 사이클 (여기에서, 각각의 사이클은 3주 동안 1주일에 1회 5분 볼루스 (bolus) 주사로 투여되는 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 또는 2.5 ㎎/㎡ 에포틸론 B, 및 이어서 1주간의 휴식으로 구성됨)에 더하여 고정 용량의 COX-2 억제제 또는 상응하는 위약을 투여하는 이중-맹검 방식으로 무작위화된다. 대용으로, 화학식 II의 화합물은 매 3주마다 1회씩 투여될 수도 있다. 이러한 시험의 최소 기간은 약 8주여야 한다.
본 발명의 한가지 목적은 본 발명의 조합물을 전암성 결장 병변 또는 결장암 또는 그밖의 다른 악성종양에 대해서 치료학적으로 효과적인 양으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 조합 파트너 (a) 및 (b) 및 함께 투여될 수 있거나, 하나 다음에 다른 것을 투여할 수도 있거나, 또는 하나의 조합된 단위 투여형으로 또는 두개의 별개의 단위 투여량으로 개별적으로 투여될 수도 있다. 단위 투여형은 또한 고정된 조합물일 수도 있다.
본 발명의 조합물에서 사용된 조합 파트너가 단일 약물로서 시판되는 형태로 적용되는 경우에, 이들의 투여량 및 투여의 방식은 본 출원에서 다른 식으로 언급되지 않는 한, 본 발명에 기술된 유익한 효과를 유도하기 위하여 각각의 시판 약물 의 패키지 삽입물에 제시된 정보에 따라서 채택될 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용된 조합 파트너 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정의 화합물 또는 제약 조성물, 투여의 방식, 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도에 따라서 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여량 처방계획은 투여의 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 인자에 따라서 선택된다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 저해 또는 억제하는데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성이 없이 효능을 나타내는 범위내의 활성 성분의 농도를 얻는데 있어서의 최적의 정밀성은 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용성의 동력학을 기본으로 하는 처방계획에 필요하다.
특히, 본 발명은 증식성 질환의 치료시에 동시, 개별 또는 순차 사용에 대한 지침서와 함께 (a) 래디칼 및 기호가 상기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 (b) MIA, 비-공유결합성 EGFR 억제제 및 VEGF 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
COX-2 억제제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 경우에, 적절한 투여량은 1일에 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 100 내지 1500 ㎎의 범위 이내, 예를 들어 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 ㎎/일과 같은 200 내지 1000 ㎎/일을 1일에 1 또는 2회 투여량으로 투여한다. 바람직하게는, 5-메틸-2-(2'-클로로- 6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정제, 캅셀제 또는 시럽제의 형태인 경구용 제약 제제로 투여된다.
EGFR 억제제가 (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 또는 그의 제약상 허용되는 염인 경우에는, 50 내지 2000 ㎎의 범위, 예를 들어 1000 ㎎, 1200 ㎎, 1500 ㎎ 및 2000 ㎎의 (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀의 1일 투여량이 적절하다. 또한, 간 독성과 같은 부작용을 감소시키기 위해서 1일 기준 미만으로 상술한 1일 투여량을 효과적으로 투여할 수도 있다. 예를 들어, (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 3주의 기간에 걸쳐서 EGFR 억제제가 기간들 중의 단지 약 40% 내지 약 71%에만 투여되도록 하는 치료 처방계획에 따라서 투여하는 것이 적절하다. 예를 들어, (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3주 또는 그 이상의 기간 동안 매 7일의 기간 마다 3 내지 5회, 예를 들어 3주 또는 그 이상의 기간 동안 매주 격일로 3 또는 4회, 또는 3주 이상 동안 매 주에 격일로 3회, 예를 들어 매 주의 월요일, 수요일 및 금요일에 환자에게 투여한다. 투여량 처방계획은 적어도 3주 또는 그 이상에 걸쳐서, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주에 걸쳐서 수행된다.
VEGF 억제제가 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염인 경우에는, 50 내지 2000 ㎎의 범위, 예를 들어 1000 ㎎, 1200 ㎎, 1500 ㎎ 및 2000 ㎎의 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진의 1일 투여량이 적절하다. 또한, 간 독성과 같은 부작용을 감소시키기 위해서 1일 기준 미만으로 상술한 1일 투여량을 효과적으로 투여할 수도 있다. 예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 3주의 기간에 걸쳐서 VEGF 억제제가 기간들 중의 단지 약 40% 내지 약 71%에만 투여되도록 하는 치료 처방계획에 따라서 투여하는 것이 적절하다. 예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3주 또는 그 이상의 기간 동안 매 7일의 기간 마다 3 내지 5회, 예를 들어 3주 또는 그 이상의 기간 동안 1주에 격일로 3 또는 4회, 또는 적어도 3주 동안 매주에 격일로 3회, 예를 들어 매 주의 월요일, 수요일 및 금요일에 환자에게 투여된다. 투여량 처방계획은 적어도 3주 또는 그 이상에 걸쳐서, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주에 걸쳐서 수행된다.
본 출원에서 사용된 것으로, 용어 "1주"는 연속적인 7일을 의미한다. 따라서, 3주의 기간은 칼렌더 주 (calendar week)의 어떤 날에서라도 시작하여 연속적인 21일이다. 첫번째 투여량이 투여되는 날이 주의 첫째날로 간주된다. 칼렌더 주를 사용한 모든 설명은 단지 설명을 목적으로 한 것이다.
바람직하게는, (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정제, 캅셀제 또는 시럽제의 형태인 경구용 제약 제제로서 투여된다.
바람직하게는, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정제, 캅셀제 또는 시럽제인 경구용 제약 제제로서 투여된 다.
에포틸론 B는 바람직하게는 하기 수학식 III에 따라서 계산된 투여량으로 투여된다:
단일 투여량 (㎎/㎡) = (0.1 내지 y) ×N
여기에서, N은 치료들 사이의 주수이며, y는 6이고, 여기에서 에포틸론 B는 전처리한 후에 1주 내지 6주의 간격을 두고 1회 이상의 치료 사이클로 투여된다.
본 발명의 한가지 바람직한 실시양태에서, 에포틸론 B는 전처리한 후에 1 내지 6주의 간격을 두고, 특히 1주의 간격을 두고 3주 동안 매 주에 약 0.1 내지 6 ㎎/㎡ 범위, 바람직하게는 0.1 내지 3 ㎎/㎡ 범위, 예를 들어 2.5 또는 3.0 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 에포틸론 B는 바람직하게는 매 18 내지 24시간 마다, 약 0.3 내지 12 ㎎/㎡의 범위의 투여량으로 인간에게 투여된다.
에토포사이드 포스페이트는 인간에게 약 25 내지 115 ㎎/㎡ 일로 변화하는, 예를 들어 56.8 또는 113.6 ㎎/㎡ 일의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
테니포사이드는 인간에게 대략 매 2주마다, 약 75 내지 150 ㎎으로 변화하는 투여량 범위로 투여될 수 있다.
파클리탁셀은 인간에게 약 50 내지 300 ㎎/㎡ 일로 변화하는 투여량 범위로 투여될 수 있다.
빈블라스틴은 인간에게 약 1.5 내지 10 ㎎/㎡ 일로 변화하는 투여량 범위로 투여될 수 있다.
빈크리스틴 술페이트는 인간에게 약 0.025 내지 0.05 ㎎/㎏ 체중*주(week)로 변화하는 투여량 범위로 비경구적으로 투여될 수 있다.
비노렐빈은 인간에게 약 10 내지 50 ㎎/㎡ 일로 변화하는 투여량 범위로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료, 특히 전립선암 치료용 의약의 제조를 위한, (a) 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제, 특히 래디칼 및 기호가 상기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르, 및 (b) 혈관내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제 (여기에서, 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료, 특히 전암성 결장 병변 또는 결장암 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, (a) 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제, 특히 래디칼 및 기호가 상기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르, 및 (b) 미세소관 저해제, 비-공유결합성 상피 성장 인자 수용체 티로신 단백질 키나제 억제제 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 (여기에서, 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함), 및 임의로 하나 이상의 제 약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
이하의 실시예는 상술한 본 발명을 설명하는 것이며; 그러나 이들은 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 조합물의 유익한 효과는 또한 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에게 그 자체로 공지되어 있는 다른 시험 모델에 의해서 측정될 수도 있다.
실시예 1:
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 ("COX") 및 (+)-디스코데르몰라이드 ("disco")는 장 폴립의 예방 및 치료를 위하여 선종양성 폴립증의 마우스 모델에서 단일 제제로서 및 병용 요법으로 함께 시험하였다. (+)-디스코데르몰라이드는 16.7% 크레모포어 (Chremophor) E1, 8.3% 에탄올 및 75% D5W 내의 용액으로서 15 ㎎/㎏으로 마우스에게 1회 정맥내 투여하였다. COX는 125 ppm의 농도로 사료 혼합물 (feed mix)로 투여하였다. 이하의 이중 시험의 결과는 다음 표와 같이 관찰되었다:
약물 폴립 동물
화합물 경로 처방계획 투여량 (㎎/㎏) 평균 장 폴립 수 (#±SEM) % T/C % 체중 변화 사망/ 총수
대조군 사료 임의량 - 28 ±1.6 - +8.2 ±0.7 0/3
COX 사료 임의량 125 ppm 15 ±0.4 56 +3.4 ±0.1 0/7
disco i.v. 1회 15 ㎎/㎏ 15 ±0.2 56 +0.9 ±0.1 0/7
COX + disco 사료 + i.v. 임의량 + 1회 125 ppm + 15 ㎎/㎏ 8 ±0.3 29 -5.0 ±0.1 0/7

약물 폴립 동물
화합물 경로 처방계획 투여량 (㎎/㎏) 평균 장 폴립 수 (#±SEM) % T/C % 체중 변화 사망/ 총수
대조군 사료 임의량 - 23 ±0.69 - +18.5 ±0.21 0/4
COX 사료 임의량 125 ppm 13 ±0.2 57 +14.9 ±0.14 0/7
disco i.v. 1회 15 ㎎/㎏ 15 ±0.22 64 +4.0 ±0.12 0/7
COX + disco 사료 + i.v. 임의량 + 1회 125 ppm + 15 ㎎/㎏ 8 ±0.17 34 -3.4 ±0.11 0/7

두가지 제제는 단독으로 새롭게 형성된 장 폴립의 수에서 통계학적으로 유의적인 감소를 야기시켰다. 조합물은 추가로, 새로운 폴립의 수를 단독 제제의 경우보다 더 낮고 통계학적으로 유의적인 수준까지 감소시켰다. 통계학적 평가는 단측 스투던트 t-시험 (one tailed Student t-test)을 사용하여 수행하며, 모든 p 값은 0.01 미만이었다.
실시예 2:
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 ("COX") 및 (R)-4-(4-((1-페닐에틸)아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-6-일)-페놀 ("EGFR")은 장 폴립의 예방 및 치료를 위하여 선종양성 폴립증의 마우스 모델에서 단일 제제로서 및 병용 요법으로 함께 시험하였다. EGFR은 0.5% 카르복시메틸셀룰로즈 내의 현탁액으로서 50 ㎎/㎏으로 마우스에게 3주 동안 1주에 5일, 1일에 2회로 나누어 경구적으로 투여하였다. COX는 125 ppm의 농도로 사료혼합물 내에 투여하였다. 이하의 결과는 이중 실험에서 관찰되었다:
약물 폴립 동물
화합물 경로 처방계획 투여량 (㎎/㎏) 평균 장 폴립 수 (#±SEM) % T/C % 체중 변화 사망/ 총수
대조군 사료 임의량 - 22 ±0.4 - 8.2 ±0.1 0/4
COX 사료 임의량 125 ppm 9 ±0.4 43 3.5 ±0.1 0/7
EGFR p.o., b.i.d. 5회/주 50 ㎎/㎏ 8 ±0.2 37 -2.8 ±0.1 0/7
COX + EGFR 사료 + p.o., b.i.d. 임의량 + 5회/주 125 ppm + 50 ㎎/㎏ 5 ±0.3 25 -0.4 ±0.1 0/7

약물 폴립 동물
화합물 경로 처방계획 투여량 (㎎/㎏) 평균 장 폴립 수 (#±SEM) % T/C % 체중 변화 사망/ 총수
대조군 사료 임의량 - 32 ±2.5 - 5.2 ±0.3 0/4
COX 사료 임의량 125 ppm 12 ±0.9 36 5.5 ±1.2 0/7
EGFR p.o., b.i.d. 5회/주 50 ㎎/㎏ 9 ±0.3 27 2.5 ±0.1 0/7
COX + EGFR 사료 + p.o., b.i.d. 임의량 + 5회/주 125 ppm + 50 ㎎/㎏ 6 ±0.2 18 -0.7 ±0.2 0/7

두가지 제제는 단독으로 새롭게 형성된 장 폴립의 수에서 통계학적으로 유의적인 감소를 야기시켰다. 조합물은 추가로, 새로운 폴립의 수를 단독 제제의 경우보다 더 낮고 통계학적으로 유의적인 수준까지 감소시켰다. 통계학적 평가는 단측 스투던트 t-시험을 사용하여 수행하며, 모든 p 값은 0.01 미만이었다.
실시예 3:
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 ("COX") 및 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 ("VEGFR")은 장 폴립의 예방 및 치료를 위하여 선종성 폴립증의 마우스 모델에서 단일 제제로 및 병용 요법으로 함께 시험하였다. VEGFR은 100 ㎎/㎏으로 마우스에게 3주 동안 1주에 5일, 경구적으로 투여하였다. COX는 125 ppm의 농도로 사료 혼합물로 투여하였다. 이하의 결과는 이중 실험에서 관찰되었다:
약물 폴립 동물
화합물 경로 처방계획 투여량 (㎎/㎏) 평균 장 폴립 수 (#±SEM) % T/C % 체중 변화 사망/ 총수
대조군 사료 임의량 - 27 ±3.41 - 9.17 ±0.19 0/4
COX 사료 임의량 125 ppm 12 ±0.22 44 8.12 ±0.13 0/7
VEGF p.o. 5회/주 100 ㎎/㎏ 15 ±0.48 57 5.46 ±0.24 0/6
COX + VEGF 사료 + p.o. 임의량 + 5회/주 125 ppm + 100 ㎎/㎏ 9 ±0.24 33 5.31 ±0.11 0/7

약물 폴립 동물
화합물 경로 처방계획 투여량 (㎎/㎏) 평균 장 폴립 수 (#±SEM) % T/C % 체중 변화 사망/ 총수
대조군 사료 임의량 - 29 ±1.78 - 2.3 ±0.27 0/4
COX 사료 임의량 125 ppm 13 ±0.18 44 0.9 ±0.09 0/7
VEGF p.o. 5회/주 100 ㎎/㎏ 17 ±0.19 60 1.7 ±0.13 0/7
COX + VEGF 사료 + p.o. 임의량 + 5회/주 125 ppm + 100 ㎎/㎏ 8 ±0.19 29 1.0 ±0.13 0/7

두가지 제제는 단독으로 새롭게 형성된 장 폴립의 수에서 통계학적으로 유의적인 감소를 야기시켰다. 조합물은 추가로, 새로운 폴립의 수를 단독 제제의 경우보다 더 낮고 통계학적으로 유의적인 수준까지 감소시켰다. 통계학적 평가는 단측 스투던트 t-시험을 사용하여 수행하며, 모든 p 값은 0.01 미만이었다.
실시예 4:
5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 ("COX") 및 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 ("VEGFR")은 확립된 종양에 대한 효 능을 위해서 전립선암 (오르토스코피로 이식된 DU 145 전립선 종양 세포주)의 마우스 모델에서 단일 제제로 및 병용 요법으로 함께 시험하였다. VEGFR은 0.5% 미세결정성 셀룰로즈, 물 중의 0.1% Tween 중의 현탁액으로서 100 ㎎/㎏으로 마우스에게 3주 동안 1주에 5회 경구적으로 투여된다. COX는 125 ppm의 농도로 사료 혼합물로 투여하였다. 이하의 결과는 이중 실험에서 관찰되었다:
약물 폴립 동물
화합물 경로 처방계획 투여량 (㎎/㎏) 평균 장 폴립 수 (#±SEM) % T/C % 체중 변화 사망/ 총수
대조군 (CMC/Tween/H2O) p.o. q.d. 5회/주 - 428 ±69 - 3.6 ±0.72 0/12
COX 사료 분말, 매일 125 ppm 343 ±52 80 4.9 ±1.28 1/12
VEGF p.o. q.d. 5회/주 100 ㎎/㎏ 243 ±37 57 9.9 ±3.39 1/12
COX + VEGF 사료 + p.o. 임의량 + 5회/주 125 ppm + 100 ㎎/㎏ 134 ±27 31 3.5 ±2.96 0/12

Claims (28)

  1. 삭제
  2. (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제, 및 (b) 에포틸론 B인 미세소관 저해제, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제2항에 있어서, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 조합물.
  8. 제2항에 있어서, 전암성 결장 병변 또는 결장암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 조합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 증식성 질환 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용에 대한 지침서와 함께, (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제, 및 (b) 에포틸론 B인 미세소관 저해제를 포함하는 상업용 패키지.
  14. 삭제
  15. (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제, 및 (b) 에포틸론 B인 미세소관 저해제를 포함하는, 포유동물에서 전암성 결장 병변 또는 결장암, 또는 그밖의 다른 악성종양을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 그밖의 다른 악성종양이 유방암, 폐암, 난소암, 림프종, 두경부암, 및 식도, 위, 방광, 전립선, 자궁 및 경부의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 포유동물이 인간인 제약 조성물.
  18. 제15항에 있어서, (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 (b) 에포틸론 B인 미세소관 저해제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제의 하나 이상의 단위 투여형 및 (b) 에포틸론 B인 미세소관 저해제의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 조합 제제.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제25항에 있어서, 단위 투여형이 경구 투여용인 조합 제제.
KR1020047006101A 2001-10-25 2002-10-24 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물 KR100954625B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34473501P 2001-10-25 2001-10-25
US34473401P 2001-10-25 2001-10-25
US60/344,735 2001-10-25
US60/344,734 2001-10-25
US33603301P 2001-11-15 2001-11-15
US60/336,033 2001-11-15
PCT/EP2002/011924 WO2003035047A2 (en) 2001-10-25 2002-10-24 Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040048992A KR20040048992A (ko) 2004-06-10
KR100954625B1 true KR100954625B1 (ko) 2010-04-27

Family

ID=27407094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047006101A KR100954625B1 (ko) 2001-10-25 2002-10-24 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20050043409A1 (ko)
EP (1) EP1441714B1 (ko)
JP (1) JP2005506366A (ko)
KR (1) KR100954625B1 (ko)
CN (1) CN100506224C (ko)
AT (1) ATE381930T1 (ko)
AU (2) AU2006252156A1 (ko)
BR (1) BR0213486A (ko)
CA (1) CA2464309C (ko)
CY (1) CY1108045T1 (ko)
DE (1) DE60224299T2 (ko)
DK (1) DK1441714T3 (ko)
ES (1) ES2295428T3 (ko)
HK (1) HK1068261A1 (ko)
HU (1) HUP0600235A3 (ko)
IL (1) IL161462A0 (ko)
MX (1) MXPA04003878A (ko)
NZ (2) NZ532418A (ko)
PL (1) PL369305A1 (ko)
PT (1) PT1441714E (ko)
RU (1) RU2333754C2 (ko)
SI (1) SI1441714T1 (ko)
WO (1) WO2003035047A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0223341D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Groningen Acad Ziekenhuis Organic compounds
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
CN1856327A (zh) * 2003-09-23 2006-11-01 诺瓦提斯公司 Vegf受体抑制剂与化疗剂的组合
CN1856326A (zh) * 2003-09-23 2006-11-01 诺瓦提斯公司 Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
JO2596B1 (en) * 2004-11-30 2011-02-27 نوفارتيس ايه جي Compositions include epothelones and tyrosine protein kinase inhibitors and their pharmaceutical uses
NZ570381A (en) * 2006-02-09 2011-02-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-cancer pharmaceutical composition
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
CN103917236A (zh) 2011-11-11 2014-07-09 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
MD565Z (ro) * 2012-05-23 2013-07-31 Институт Генетики, Физиологии И Защиты Растений Академии Наук Молдовы Procedeu de tratare a seminţelor de sfeclă de zahăr

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011605A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Novartis Ag Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives
WO2001040216A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2001060365A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
WO2001064669A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI235060B (en) * 1996-10-15 2005-07-01 Searle & Co Pharmaceutical compositions comprising substituted pyrazolyl benzenesulfonamide derivatives for use in treating or preventing an epithelial cell-derived neoplasia
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
CA2356606A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
BR0013219A (pt) * 1999-08-12 2002-04-23 American Cyanamid Co Métodos de tratamento ou inibição de pólipos de cólon, de tratamento ou inibição de câncer colorretal, uso de uma combinação de nsaid e de um inibidor de egfr quinase, composição farmacêutica, e, produto
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
AU778417B2 (en) * 2000-02-25 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011605A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Novartis Ag Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives
WO2001040216A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2001060365A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
WO2001064669A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60224299D1 (de) 2008-02-07
CY1108045T1 (el) 2013-09-04
CN1575168A (zh) 2005-02-02
SI1441714T1 (sl) 2008-06-30
NZ532418A (en) 2007-02-23
AU2006252156A1 (en) 2007-01-18
MXPA04003878A (es) 2004-07-08
CN100506224C (zh) 2009-07-01
JP2005506366A (ja) 2005-03-03
PT1441714E (pt) 2008-03-10
RU2333754C2 (ru) 2008-09-20
ES2295428T3 (es) 2008-04-16
US20110046190A1 (en) 2011-02-24
CA2464309A1 (en) 2003-05-01
US20050043409A1 (en) 2005-02-24
EP1441714B1 (en) 2007-12-26
PL369305A1 (en) 2005-04-18
IL161462A0 (en) 2004-09-27
KR20040048992A (ko) 2004-06-10
HUP0600235A3 (en) 2008-04-28
NZ552335A (en) 2008-11-28
HK1068261A1 (en) 2005-04-29
CA2464309C (en) 2012-01-03
ATE381930T1 (de) 2008-01-15
BR0213486A (pt) 2005-05-10
HUP0600235A2 (en) 2007-02-28
EP1441714A2 (en) 2004-08-04
WO2003035047A2 (en) 2003-05-01
DK1441714T3 (da) 2008-03-31
RU2004116069A (ru) 2005-06-10
AU2010200433A1 (en) 2010-02-25
DE60224299T2 (de) 2008-12-11
WO2003035047A3 (en) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110046190A1 (en) Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US9421208B2 (en) Methods for the treatment of solid tumors
JP6798890B2 (ja) グルタミナーゼ阻害剤との併用療法
US20060270665A1 (en) Combination comprising an agent decreasing VEGF activity and an agent decreasing EGF activity
CN106456635A (zh) Mdm2抑制剂的间歇给药
US10398789B2 (en) Methods, compositions and kits for providing a therapeutic treatment
MX2008016125A (es) Compuestos organicos.
US7723339B2 (en) Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
AU2007247112B2 (en) Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
AU2002308218A1 (en) Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
AU2002351784A1 (en) Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
ZA200402939B (en) Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor.
CN117377492A (zh) 包含蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其医药用途
CZ20032277A3 (cs) Kombinace inhibitoru přenosu signálu a derivátu epothilonu k léčení proliferativních onemocnění

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130321

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee