EA009994B1 - Новые хинолиновые производные - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I); и к фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений, где каждый из A, R, X, X, m и n такие, как они определены в описании изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), и к способам лечения гиперпролиферативных расстройств у млекопитающего путем введения соединений формулы (I)

Description

Эта заявка утверждает приоритет заявки на патент США № 60/532725, поданной 23 декабря 2003 г., которая включена при этом посредством ссылки.

Данное изобретение относится к новым хинолиновым аналогам и их производным, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как соли и сольваты. Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность рецепторных киназ, таких как УЕСЕК и РЭСЕК, необходимых для клеточного роста и дифференцировки и ангиогенеза. В частности, соединения по этому изобретению ингибируют УЕСЕК/КЭК и поэтому полезны для лечения заболеваний и состояний, которые ассоциированы с активностью УЕСЕК/КЭК, например рака и офтальмологических заболеваний, таких как возрастная дегенерация желтого пятна. Это изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Предшествующий уровень техники

Клетка может стать раковой в результате трансформации части ее ДНК в онкоген (то есть ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, являющиеся аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать клеточную трансформацию. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы также может вызывать пролиферативные расстройства, иногда приводящие к злокачественному фенотипу.

Рецепторные тирозинкиназы представляют собой крупные ферменты, пронизывающие клеточную мембрану и имеющие внеклеточный связывающий домен для факторов роста, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа для фосфорилирования конкретного тирозинового остатка в белках и, следовательно, для влияния на клеточную пролиферацию. Тирозинкиназы можно классифицировать как рецепторные киназы ростовых факторов (например ЕСЕК, ΡΌΟΕΚ, ЕСЕК и етЬВ2) или нерецепторные киназы (например е-ые и Ьсг-аЫ). Такие киназы могут аномально экспрессироваться при таких распространенных у человека видах рака, как рак молочной железы, рак желудочнокишечного тракта, такой как рак толстой кишки, прямой кишки или желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Аберрантная активность егЬВ2 вовлечена в рак молочной железы, яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, желудка и толстой кишки. Исследования показывают, что рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕК) подвергается мутации или сверхэкспрессии при многих видах рака у человека, таких как рак головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологической сферы и щитовидной железы. Таким образом, ингибиторы рецепторных тирозинкиназ могут быть полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих.

Ингибиторы ЕСЕК могут быть полезны в лечении заболевания поджелудочной железы и почек (такого как пролиферативный гломерулонефрит и индуцированная диабетом почечная болезнь) и могут с успехом снижать имплантацию бластоцитов и следовательно могут быть полезны в качестве противозачаточного средства. Смотри публикацию РСТ международной заявки № \¥О 95/19970 (опубликованную 27 июля 1995 года), включенную тем самым посредством ссылки во всей своей полноте.

Полипептидные факторы роста, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ), обладающий высоким сродством к человеческому киназному, содержащему инсерционный домен рецептору (КЭК) или рецептору киназы-1 из эмбриональной печени мыши (ЕЬК-1), ассоциированы с пролиферацией эндотелиальных клеток и, более конкретно, с васкулогенезом и ангиогенезом. Смотри публикацию РСТ международной заявки № \¥О 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г), включенной тем самым посредством ссылки во всей своей полноте. Агенты, способные связываться с КЭК/ЕМО рецептором или модулировать его, могут быть использованы для лечения расстройств, ассоциированных с васкулогенезом и ангиогенезом, таких как диабет, диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичников, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, кишечника и эпидермоидный рак.

Соединения и способы, о которых сообщалось, что они могут быть использованы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, описаны в следующих патентах и заявках: публикация РСТ международной заявки на патент № \¥О 00/38665 (опубликованная 6 июля 2001 года), публикация РСТ международной заявки на патент № \¥О 97/49688 (опубликованная 31 декабря 1997 года), публикация РСТ международной заявки на патент № \¥О 98/23613 (опубликованная 4 июня 1998 года), заявка на патент США № 09/502129 (поданная 10 февраля 2000 года), заявка на патент США № 08/953078 (поданная 17 октября 1997 года), патент США № 6071935, опубликованный 6 июня 2000 года, публикация РСТ международной заявки на патент № \¥О 96/30347 (опубликованная 3 октября 1996 года), публикация РСТ международной заявки на патент № \¥О 96/40142 (опубликованная 19 декабря 1996 года), публикация РСТ международной заявки на патент № XVО 97/13771 (опубликованная 17 апреля 1997 года), публикация РСТ международной заявки на патент № VО 95/23141 (опубликованная 31 августа 1995 года), публикация РСТ международной заявки на патент № VО 03/006059 (опубликованная 23 января 2003 года), публикация РСТ международной заявки на патент № VО 03/035047 (опубликованная 1 мая 2003 года), публикация РСТ международной заявки на патент № VО 02/064170 (опубликованной 22 августа 2002 года), публикации РСТ международной заявки на патент № VО 02/41882 (опубликованная 30 мая 2002 года), пуб

- 1 009994 ликация РСТ международной заявки на патент № АО 02/30453 (опубликованная 18 апреля 2002 года), публикация РСТ международной заявки на патент № АО 01/85796 (опубликованная 15 ноября 2001 года), публикация РСТ международной заявки на патент № АО 01/74360 (опубликованная 11 октября 2001 года), публикация РСТ международной заявки на патент № АО 01/74296 (опубликованная 11 октября 2001 года), публикация РСТ международной заявки на патент № АО 01/70268 (опубликованная 27 сентября 2001 года), публикация заявки на европейский патент № ЕР 1086705 (опубликованная 28 марта 2001 года) и публикация РСТ международной заявки на патент № АО 98/51344 (опубликованная 19 ноября 1998 года). Приведенные выше патент и заявки все включены в данное описание изобретения посредством ссылки во всей своей полноте.

Краткое изложение сущности изобретения

В данном изобретении описаны соединения, способные модулировать активность рецепторных киназ, таких как УЕОЕК и ΡΌΟΕΚ, и способы применения такой модуляции в лечении рака и других пролиферативных расстройств. Также описаны соединения, которые опосредуют и/или ингибируют активность протеинкиназ, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Также описаны терапевтическое или профилактическое применение таких соединений и композиций и способы лечения рака, а также других заболеваний, ассоциированных с нежелательными ангиогенезом и/или клеточной пролиферацией, путем введения эффективных количеств таких соединений.

В одном аспекте предложены новые хинолиновые соединения. В другом аспекте предложены соединения, которые модулируют активность рецепторных киназ, таких как КОК/УЕОЕК2 киназа, ίη νίΐτο и/или ίη νίνο. Согласно следующему аспекту предложены соединения, которые могут селективно модулировать активность рецепторных киназ, таких как КОК/УЕОЕК2 киназа. В еще одном аспекте предложены фармацевтические композиции таких УЕОЕК2-модулирующих соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли. Согласно еще одному аспекту предложены схемы синтеза для получения таких УЕОЕК2-модулирующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей. В еще одном аспекте предложены способы модуляции КОК/УЕОЕК2 киназы, включающие приведение УЕОЕК2модулирующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном изобретении, в контакт с КОК/УЕОЕК2 киназой. В еще одном аспекте предложены способы лечения пациентов, включающие введение терапевтически эффективного количества УЕОЕК2-модулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном аспекте предложены комбинированные терапии, включающие введение антинеопластического агента и эффективного количества УЕОЕК2модулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте представлены соединения формулы (I)

			νχ5·~\
			Ί Α
к5	к4
		ί 1	— К- (ш)
	К7		(I),

где

-----в формуле (I) указывает на возможную связь;

X¹ представляет собой связь или -С(О)ИН-;

X² представляет собой О, 8 или ΝΚ⁹, когда-----не является связью, или X² представляет собой N или СН, когда-----представляет собой связь;

К⁹ представляет собой Н или -СН₃;

К^1а и К^1Ь выбраны из группы, состоящей из Н, -(СК¹°К¹¹)|С№ -(СК¹⁰К¹¹),-(С3-С₈)циклоалкила, -(СК¹⁰К¹¹);-(С5-С8)циклоалкенила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, -(СК^|0К)|-арила. -(СК¹⁰^¹)гетероциклила и (С1-С8)алкила, и где атомы С в К^1а и К^1Ь могут быть возможно замещены 1-3 независимо выбранными группами К¹²;

К^2а и К^2Ь выбраны из группы, состоящей из Н, -СН₃, -СЕ₃, -СН -СН₂СН₃, -ОСН₃ и -ОСЕ₃;

- 2 009994

К³ и К⁸ независимо представляют собой Е;

X³ представляет собой О или ΝΗ;

X⁵ представляет собой С, когда-----формуле (I) представляет собой связь, или представляет собой

СН или Ν, когда-----в формуле (I) не является связью;

К⁴ и К⁷ независимо выбраны из Н, галогена, -СН₃ и СЕ₃;

К⁵ и К⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -СЕ3, -Ν3, -ΝΟ2, -ОН, -ΝΗ2, -ОСЕ3, -Х4СК К|.С'\, -Х⁴(СК¹⁰К¹¹)]-(С3-С8)циклоалкила, -Х⁴(СК¹⁰К¹¹)]-(С5-С8)циклоалкенила, -Х⁴(С2С6)алкенила, -Х⁴(С2-С6)алкинила, -X⁴(СК¹⁰К^π)^-гетероциклила, гетероциклила и

-Х⁴(С₁-С₈)алкила, и где атомы С и Ν в К⁵ и К⁶ могут быть возможно замещены 1-3 независимо выбранными группами К¹³, или где К⁵ и К⁶, взятые вместе, могут образовывать циклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из 4-10-членного карбоциклила и 4-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 1-3 независимо выбранными группами К¹³;

X⁴ выбран из группы, состоящей из связи, О, ΝΗ, -С(О)-, -ΝΗί.’(Ο)-. -ОС(О)-, -С(О)О-, -ί.’(Ο)ΝΗ- и 8;

каждый из К¹⁰ и К¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, Е и (С₁-С₆)алкила, или К¹⁰ и К¹¹, взятые вместе, могут образовывать карбоциклил, или две группы К¹⁰, присоединенные к соседним атомам углерода, могут быть выбраны вместе с образованием карбоциклила;

каждый из К¹² и К¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, тетразолила, гуанидино, амидино, метилгуанидино, азидо, -С(О)К¹⁴, -С(О), -СЕ3, -СЕ2СЕ3, -СН(СЕ3)2, -С(ОН)(СЕ3)2, -ОСЕ3, -ОСЕ2Н, -ОСЕ2СЕ3, -ОС(О)Е1Н2, -ОС(О)МНК¹⁴, -ОС(О)\К К'. -Е1НС(О)К¹⁴, -\НС(О)\Н;. -МНС(О)МНК¹⁴, -\11С(О)\К К’. -С(О)ОН, -С(О)ОК¹⁴, -С(О)ЫН2, -С(О)МНК¹⁴, -С(О)\КК'. -Р(О)3Н₂, -Р(О)₃(К¹⁴)2, -8(О)3Н, -8(О)тК¹⁴, -К¹⁴, -ОК¹⁴, -ОН, -Ν42, -ЫН, -Х11К. -ХК ⁴, -ΝΡ¹⁴К¹⁵, -С( ХН)ХН;. -С(=NΟΗ)NΗ2, -Ν-морфолино, (С2-С6)алкила, где любой из атомов С может быть возможно замещен атомом О, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеноалкила, (С2-С6)галогеноалкенила, (С2-С6)галогеноалкинила, (С1-С6)галогеноалкокси, -(СК¹⁶К¹⁷)ГМН₂, -(СК¹⁶К¹⁷)ГМНК¹⁴, -СМК.¹⁴К¹⁵, -(СК¹⁶К¹⁷)ГЫК¹⁴К¹⁵ и -8(О)т(СЕ2)_чСЕ3;

или любые две группы К¹² или любые две группы К¹³, присоединенные к соседним атомам углерода, могут быть выбраны вместе так, чтобы представлять собой -О[С(К¹⁶)(К¹⁷)]ГО- или -О[С(К¹⁶)(К¹⁷)]г+1-;

или любые две группы К¹² или любые две группы К¹³, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам углерода, могут быть выбраны вместе с образованием карбоциклила или гетероцикли ла;

каждый из К¹⁴ и К¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С6-С14)арила, 4-12-членного гетероциклила, -(СК¹⁰К¹¹),-(С6-С₁₀)арила и -(СК¹°К¹¹)_|-(4-12-членный гетероциклил);

каждый из К¹⁶ и К¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С12)алкила, (С6-С14) арила, 4-12-членного гетероциклила, -(СК¹⁰К^П1-(С6-С₁₀)арила и -(СК¹⁰К¹¹),-(4-12-членный гетероциклил);

и где любой из вышеупомянутых заместителей, содержащих группу СН₃ (метил), СН₂ (метилен) или СН (метин), которая не присоединена к галогену, группе 8О или 8О₂, или к атому Ν, О или 8, возможно несет на указанной группе заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси, галогена, (С1С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси и -Ы[(С₁-С₄) алкил][(С₁-С₄)алкил];

и где _) равно 0, 1, 2 или 3, и когда _) равно 2 или 3, тогда каждая группа СК¹⁰К^П может быть одинаковой или разной;

и где η равно 0, 1, 2 или 3, и т равно 0, 1 или 2;

и где с.| представляет собой целое число от 0 до 5, и г представляет собой целое число от 1 до 4;

или их фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении представлены соединения, имеющие структуру формулы (I), где

представляет собой где К^1а, К^2а, X² и X³ такие, как они определены в соответствии с формулой (I). В других воплощениях предложены соединения, где (а) η и т оба равны 0; (б) X⁴ представляет собой О; (в) К⁴ и К⁷ оба представляют собой Н; (г) К^2а представляет собой СН3; (д) К⁴ и К⁷ оба представляют собой Н, К^2а представляет собой СН3, и η и т оба равны 0 (и кроме того, где X² представляет собой или О, или 8); (е) X² представляет собой или О, или 8; или (ж) К⁴, К⁵ и К⁷ все представляют собой Н. Когда К⁴, К⁵ и К⁷ представляют собой Н, альтернативное воплощение относится к соединениям, где К^2а представляет собой СН3, η и

- 3 009994 т оба равны 0, и X² представляет собой или О, или 8; это воплощение может дополнительно включать соединения, где (1) В⁶ представляет собой -Х⁴(СВ¹⁰В¹¹)|-гетероциклил, и X⁴ представляет собой связь или О; или (2) В⁶ представляет собой -Х⁴(С₁-С₈)алкил, и X⁴ представляет собой связь или О.

В другом воплощении предложены соединения, имеющие структуру формулы (I), где

представляет собой о

где В^1а, В^2а и X² такие, как они определены в соответствии с формулой (I), и _) равно 0. В другом воплощении таких соединений В^1а выбран из группы, состоящей из -(С₃-С₈)циклоалкила, -арила, -гетероциклила и (С₁-С₈)алкила, которые все могут быть возможно замещены 1-3 независимо выбранными группами В¹².

В другом воплощении предложены соединения, имеющие структуру формулы (I), где

представляет собой х'к¹

где X¹, В^1Ь, В^2Ь и В⁹ такие, как они определены в соответствии с формулой (I).

В другом воплощении представлены соединения, в которых X³ представляет собой ΝΗ. В еще одном воплощении представлены такие соединения, в которых (а) X¹ представляет собой -ί.'(ϋ)ΝΗ-; (б) В^2Ь представляет собой -СН3; или (в) В^2Ь представляет собой СН3, и η и т оба равны 0. Когда В^2Ь представляет собой СН3, и η и т оба равны О, другое воплощение относится к соединениям, в которых X представляет собой -ί'.'(ϋ)ΝΗ-. Это воплощение может дополнительно включать соединения, где (1) В⁶ представляет собой -X⁴(СВ¹⁰В¹¹)^-гетероциклил, и X⁴ представляет собой связь или О; или (2) В⁶ представляет собой -Х⁴(С₁-С₈)алкил, и X⁴ представляет собой связь или О.

В другом воплощении предложены соединения, имеющие структуру формулы (I), выбранные из следующей группы, состоящей из

5- [(7-хлорхиназолин-4-ил)амино]-^2-диметил-1Н-индол-1 -карбоксамида,

6- [(7-йодхинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, №2-диметил-6-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3 -карбоксамида, №2-диметил-6-[(7-пиридин-3 -илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3 -карбоксамида, №2-диметил-6-[(7-пиридин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамида, №2-диметил-6-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, №2-диметил-5-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)амино]-1Н-индол-1 -карбоксамида, ^2-диметил-5-[(7-пиридин-3-илхинолин-4-ил)амино]-1Н-индол-1-карбоксамида, 6-{[7-(2-фурил)хинолин-4-ил]окси}-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, №2-диметил-6-[(7пиридин-3 -илхинолин-4-ил)окси]-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида,

6-[(7-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]карбонил}хинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1 бензофуран-3 -карбоксамида,

6-[(7-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]карбонил}хинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1 бензотиофен-3 -карбоксамида,

Н2-диметил-6-|(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3-карбоксамида,

Н2-диметил-6-|(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-бромхинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, б-[(7-бромхинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, 6-[(6-йодхинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида, 6-[(6-йодхинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, ^2-диметил-6-[(6-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]- 1-бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(6-метоксихинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида,

- 4 009994

6-[(6-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида,

М,2-диметил-6-({6-[2-(1-метилпирролидинил-2-ил)этокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензотиофен-3карбоксамида,

6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{ [(7- 1,3-тиазол-2-ил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{[(7-пиридин-2-ил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензотиофен-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-5-{[(7-пиридин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}-1Н-индол-1-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{[7-(пиридин-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{[7-(тиазол-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{ [7-(2-пирролидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1 -бензофуран-3 -карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы-бутил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-пиридин-2-ил-1 -бензофуран-3 -карбоксамида, Ы-бутил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-{[7-(аллилокси)хинолин-4-ил]окси}-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы-изопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, Ы-бутил-2-метил-6-{ [7-(2-пирролидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 карбоксамида,

Ы-бутил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

Ы-бутил-6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

Ы-бутил-2-метил-6-{ [7-(2-пиперидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

Ы-циклопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида,

Ы-[2-(диметиламино)этил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида, [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-пропил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, Ы-[3-(диметиламино)пропил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида,

Ы-циклогексил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, Ы-циклопентил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-1-бензотиофен-3-карбоксамида, 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-пропил-1-бензотиофен-3-карбоксамида, М-[2-(диметиламино)этил]-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 карбоксамида,

Ы-циклопентил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида,

Ы-[3-(диметиламино)пропил]-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида,

6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-1 -бензотиофен-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензотиофен-3-карбоксамида, Ы,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(3 -морфолин-4-илпропил)-1 -бензотиофен-3 карбоксамида,

Ы-циклопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-(3-морфолин-4-илпропил)-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (3-диметиламинопропил)амида,

N-(3 -гидроксипропил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензофуран-3-карбоксамида,

Ы-(5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида,

6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-№изопропил-2-метил-1-бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-№изопропил-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, №изопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, |(7-метоксихинолин-4-ил)окси |-Ν. 1,2-триметил-1Н-индол-3 -карбоксамида, №изопропил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида,

- 5 009994

Ы-бутил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида,

6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-Ν,1,2-триметил-1Н-индол-3 -карбоксамида,

Ы,1,2-триметил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Н-индол-3-карбоксамида,

Ν, 1,2-триметил-6-{[7-(2-пирролидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Н-индол-3 -карбоксамида, №(2-гидроксипропил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3-карбоксамида, №(2-гидроксибутил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, N-(3 -гидроксибутил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, Ν, 1,2-триметил-6-{[7-(2-пиперидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Н-индол-3 -карбоксамида, 6-{[7-(1,3-диоксолан-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]-1-бензофуран-3карбоксамида,

6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[(2§)-тетрагидрофуран-2-илметил]-1 -бензофуран-3 карбоксамида,

6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[этокси-этил]-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[2-метокси-1-метил-этил]-1 -бензофуран-3 карбоксамида, №(2-метоксиэтил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-[(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3 -карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-(метиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-(диэтиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-гидроксиэтокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3карбоксамида,

6-{[7-(2-бромэтокси)хинолин-4-ил]окси}-№циклопропил-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{7-[2-(4-этил-пиперазин-1-ил)-этокси]хинолин-4-илокси}-1-бензофуран3-карбоксамида, №циклопропил-6-({7-[2-(изопропиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-6-({7-[2-(циклопропиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-6-[(7-{2-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]этокси}хинолин-4-ил)окси]-2-метил-1бензофуран-3 -карбоксамида,

6-({7-[2-(трет-бутиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-№циклопропил-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

6-({7-[2-(циклобутиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-№циклопропил-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

6-{[7-(бензилокси)хинолин-4-ил]окси}-№(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №(4,6-диметилпиридин-2-ил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3 карбоксамида, №(4,6-диметилпиридин-2-ил)-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

6- [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Н-{6-[(3-метилбутил)амино]пиридин-3-ил}-1бензофуран-3 -карбоксамида,

7- [(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-^2-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, ^2-диметил-7-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}имидазо[1,2-а]пиридин-3- карбоксамида, ^2-диметил-6-({7-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3карбоксамида, №(2-метил-1Н-индол-5-ил)-7-(трифторметил)хинолин-4-амина,

8- хлор-№(2-метил-1Н-индол-5-ил)хинолин-4-амина, №(2-метил-1Н-индол-5-ил)хинолин-4-амина, 6-гидрокси-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида,

- 6 009994

Ы,2-диметил-6-[(6-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]- 1-бензотиофен-3 -карбоксамида,

М-циклопропил-6-({7-[2-(этиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

Ы-циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

7-фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-1-бензофуран3-карбоксамида,

7-фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(3 -морфолин-4-илпропил)-1-бензофуран-3 карбоксамида,

Ы-циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

6-{[7-(2,3-дигидроксипропокси)хинолин-4-ил]окси}-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида,

Ы-[5-(аминометил)пиридин-2-ил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

Ы-[6-(аминометил)пиридин-3 -ил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3 карбоксамида,

4-{[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хинолин-7-ил]окси}бутановой кислоты, {[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хинолин-7-ил]окси}уксусной кислоты,

Ы-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1бензофуран-3 -карбоксамида, метил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 -карбоксилата,

6-({7-[2-гидрокси-3-(метиламино)пропокси]хинолин-4-ил}окси)-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3карбоксамида и метил-4-{[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хинолин-7ил]окси}бутаноата, или их фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении предложены соединения, имеющие структуру формулы (I), выбранные из группы, состоящей из

- 7 009994

или их фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении предложены способы получения соединения, имеющего структуру формулы (I), где

представляет собой

включающие (а) обработку карбоновой кислоты, имеющей формулу

активирующим агентом; и (б) приведение соответствующего продукта в контакт с Η₂ΝΚ.^1ει. В другом воплощении таких способов активирующий агент выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, оксалилхлорида и О-(7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (ΗΑΤϋ).

В другом воплощении предложены способы получения соединения, имеющего структуру формулы

- 8 009994 (I), где

представляет собой

включающие обработку хинолинового соединения, имеющего формулу соединением, имеющим формулу

в присутствии кислоты. В другом воплощении таких способов X представляет собой ΝΗ, и указанная кислота представляет собой НС1.

В другом воплощении предложены способы получения соединения, имеющего структуру формулы (I), где

представляет собой

включающие обработку хинолинового соединения, имеющего формулу к⁴ С1

соединением, имеющим формулу

в присутствии основания.

Пациенты, которые могут быть подвергнуты лечению соединениями формулы (I) и фармацевтически приемлемыми солями или фармацевтически приемлемыми сольватами указанных соединений в соответствии со способами по данному изобретению, включают, например, пациентов с диагнозом псориаз, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН), рак легкого, рак глаза, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак кишечника, рак молочной железы, опухоли гинекологической сферы (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, так тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной, паращитовидной желез или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак

- 9 009994 предстательной железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли у детей, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки) или опухоли центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза).

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак головного мозга, легкого, глаза, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, яичников, предстательной железы, колоректальный рак, рак пищевода, гинекологической сферы или щитовидной железы. В другом воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения гиперпролиферативного расстройства нераковой природы, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцированное диабетом почечное заболевание) у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения у млекопитающего заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретролетальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, кишечника и эпидермоидного рака.

Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений. В одном воплощении указанный способ относится к лечению рака, такого как рак головного мозга, глаза, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, предстательной железы, колоректальный рак, рак легкого, почки, яичников, гинекологической сферы или щитовидной железы. В другом воплощении указанный способ относится к лечению гиперпролиферативного расстройства нераковой природы, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или предстательной железы (например, ВРН).

Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств и антиандрогенов.

Лечение гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ингибитора рецепторной тирозинкиназы УЕСЕ, может приводить к устойчивому повышению кровяного давления. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с антигипертензивными средствами, такими как ΝΟΚνΆδΟ или РВОСАВО[А ХЬ, имеющимися в продаже от РПхсг, для применения в лечении гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения у млекопитающего заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом, содержащей (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений, (б) терапевтически эффективное количество ан

- 10 009994 тигипертензивного агента в виде соединения, соли или сольвата и (в) фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения у млекопитающего заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом, содержащей (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений, (б) терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата ингибитора фактора некроза опухоли альфа и (в) фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения у млекопитающего заболевания, связанного с нежелательными ангиогенезом, миграцией эндотелиальных клеток или пролиферацией эндотелиальных клеток, содержащей (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений, (б) терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата ингибитора ΝΑΌΡΗ-оксидазы и (в) фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений, которое является эффективным в ингибировании фарнезил-протеинтрансферазы, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая содержит количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений в комбинации с количеством химиотерапевтического средства, где количества соединения, соли или сольвата и химиотерапевтического средства вместе эффективны для ингибирования аномального клеточного роста. В настоящее время в данной области известно много химиотерапевтических средств. В одном воплощении химиотерапевтаческое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств, например антиандрогенов.

Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в способе предупреждения или снижения роста опухолевых клеток, экспрессирующих функциональные УЕОР-1 рецепторы, путем введения эффективного количества низкомолекулярного антагониста УЕОР-1 рецепторов, с целью ингибирования аутокринной стимуляции, и эффективного количества соединения формулы (I). Активные ингредиенты в таких композициях могут быть представлены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и возможно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в комбинации с селективным ингибитором СОХ-2 для одновременного, раздельного или последовательного применения. Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в комбинации с укороченным растворимым Ρ11<1/Ι<ΌΡ рецептором для лечения субъектов с заболеванием или расстройством, ассоциированным с УБОР. Активные ингредиенты в таких композициях могут быть представлены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и возможно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в комбинации со вторым активным ингредиентом, который снижает активность эпидермального фактора роста (ЕОР), связывается с ним или иигибирует его. Активные ингредиенты в таких композициях могут быть представлены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и возможно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для ингибирования УЕОР-опосредованного ангиогенеза в ткани посредством нескольких способов, включая, но не ограничиваясь этим, приведение ткани в контакт с ингибитором ΝΑΌΡΗ-оксидазы и эффективным количеством соединения формулы (I), приведение ткани в контакт с ингибитором реакционноспособных форм кислорода (Κ.Ο8) и эффективным количеством соединения формулы (I) или приведение ткани в контакт с ингибитором супероксиддисмутазы (8ΟΌ) и эффективным количеством соединения формулы (I). Активные ингредиенты в таких композициях могут быть представлены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и возможно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения, описанные в данном изобретении, также могут быть использованы в комбинации с молекулами, которые специфически связываются с плацентарным фактором роста, с целью подавления или предупреждения патологического ангиогенеза, индуцированного плацентарным фактором роста, просачивания через сосуды (отека), легочной гипертензии, опухолеобразования и/или воспалительных расстройств.

- 11 009994

Соединения, описанные в данном изобретении, также могут быть использованы в комбинации с молекулами, выбранными из группы, состоящей из: антитела или любого его фрагмента, которые специфически связываются с плацентарным фактором роста, небольшой молекулы, специфически связывающейся с плацентарным фактором роста или с рецептором-1 сосудистого эндотелиального фактора роста, антагонистов рецептора-1 сосудистого эндотелиального фактора роста или любого его фрагмента, рибозима против нуклеиновых кислот, кодирующих плацентарный фактор роста или рецептор-1 сосудистого эндотелиального фактора роста, и антисмысловых нуклеиновых кислот, гибридизующихся с нуклеиновыми кислотами, кодирующими плацентарный фактор роста или рецептор-1 сосудистого эндотелиального фактора роста. Активные ингредиенты в таких композициях могут быть представлены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и возможно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в способе ингибирования у млекопитающих роста клеток несолидных опухолей, которые стимулируются лигандом рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (включая, но не ограничиваясь ею. УЕСЕК2 киназу), способе, включающем лечение млекопитающих эффективным количеством соединения формулы (I). Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в способе ингибирования у млекопитающих роста клеток несолидных опухолей, которые стимулируются лигандом рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (включая, но не ограничиваясь ею, УЕСЕК2 киназу), способе, включающем лечение млекопитающих эффективным количеством соединения формулы (I) в комбинации с облучением.

Соединения, описанные в данном изобретении, также могут быть использованы в комбинации с С2/М агентами и с терапевтическими агентами, чья терапевтическая эффективность зависит, по меньшей мере частично, от наличия интернализирующей клеточной поверхностной структуры на клетке-мишени. Такие С2/М агенты включают, но не ограничиваются этим, винорелбина тартрат, цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доксорубицин, 5ЕИ (5-фторурацил), доцетаксел, винбластин, винкристин, циклофосфамид, апигенин, генистеин, циклоксазолин. Соединения, описанные в данном изобретении, также могут быть использованы в комбинации с веществами, которые ингибируют сигнальную трансдукцию, опосредованную ЕН-1 рецептором УЕСЕ человека.

Соединения, описанные в данном изобретении, также могут быть использованы для лечения или предупреждения заболевания, опосредованного фактором некроза опухолей, включающего совместное введение пациенту антагониста фактора некроза опухолей альфа и эффективного количества соединения формулы (I). Рассматриваемые заболевания, опосредованные фактором некроза опухолей, включают, но не ограничиваются этим, аутоиммунное заболевание, острое и хроническое иммунное заболевание, воспалительное заболевание и нейродегенеративное заболевание.

Кроме этого, данное изобретение относится к способу ингибирования у млекопитающего аномального клеточного роста, включающему введение этому млекопитающему количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений в комбинации с лучевой терапией, причем количество соединения, соли или сольвата в комбинации с лучевой терапией является эффективным в ингибировании аномального клеточного роста у млекопитающего. Методики применения лучевой терапии известны в данной области, и эти методики могут быть использованы в комбинированной терапии, описанной в данном изобретении. Введение соединения по изобретению в такой комбинированной терапии можно определить, как приведено в данном изобретении.

Полагают, что соединения формулы (I) могут сделать аномальные клетки более чувствительными к лечению облучением в целях клеточного лизиса и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, данное изобретение также относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего для лечения облучением, включающему введение этому млекопитающему количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений, которое (количество) является эффективным в сенсибилизации аномальных клеток к лечению облучением или для усиления эффектов лечения облучением. Количество соединения, соли или сольвата формулы (I) в этом способе может быть определено согласно методикам выявления эффективных количеств таких соединений, описанным в данном изобретении.

Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая содержит количество соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений или их производного, меченного радиоактивным изотопом, и количество одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов, ингибиторов трансдукции сигналов и антипролиферативных агентов.

Антиангиогенезные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-П (циклооксигеназа II), могут быть использованы вместе с соединением формулы (I) и фармацевтическими композициями, описанными в данном изобретении. Примеры полезных ингибиторов СОХ-П включают СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в

- 12 009994 \νϋ 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 года), νθ 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 года), заявке на европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 года), заявке на европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 года), νθ 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 года), νθ 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 года), νθ 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 года), νθ 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 года), νθ 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 года), νθ 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 года), публикации Европейского патента 606046 (опубликованного 13 июля 1994 года), публикации Европейской патента 931788 (опубликованного 28 июля 1999 года), νθ 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 года), νθ 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 года), νθ 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 года), νθ 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 года), международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июля 1998 года), заявке на европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 года), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 года), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 года), патенте США 5863949 (опубликованном 26 января 1999 года), патенте США 5861510 (опубликованном 19 января 1999 года) и публикации Европейского патента 780386 (опубликованного 25 июня 1997 года); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие незначительную активность в отношении ингибирования ММР-1 или не имеющие такой активности. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (то есть ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).

Некоторые конкретные примеры ингибиторов ММР, полезные в настоящем изобретении, представляют собой приномастат, ВО 32-3555, В8 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем далее списке:

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;

гидроксиамид 3 -экзо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты;

гидроксиамид (2В,3В)-1 -[4-(2-хлор-4-фторбензилокси-бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклобутил)амино] пропионовая кислота;

гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

гидроксиамид (В)-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой ки-

слоты; гидроксиамид

(2В,3В)-1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпи-

перидин-2-карбоновой кислоты;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]про пионовая кислота;

гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3 -эндо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты; и гидроксиамид (В)-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.

Другие антиангиогенезные агенты, в том числе другие ингибиторы СОХ-ΙΙ и другие ингибиторы ММР, также могут быть использованы в настоящем изобретении.

Данное изобретение также относится к способу лечения у млекопитающего заболевания, связанно го с васкулогенезом или ангиогенезом, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений вместе с терапевтически эффективным количеством антигипертензивного агента.

Соединение формулы (Ι) также может быть использовано вместе с ингибиторами трансдукции сигналов, такими как агенты, которые могут ингибировать ответы ЕОЕВ (рецептор эпидермального фактора роста), как например антитела к ЕОЕВ, антитела к ЕОЕ и молекулы, являющиеся ингибиторами ЕОЕВ; ингибиторы УЕСЕВ (рецептор эндотелиального фактора роста сосудов), как например органические молекулы или антитела, которые связываются с УЕСЕ рецептором; и ингибиторы егЬВ2 рецептора, такие

- 13 009994 как органические молекулы или антитела, которые связываются с етЬВ2 рецептором, например НЕВΟΕΡΤΙΝ™ (СеиеШесй, 1пс. оГ 8ои!й 8аи Етаиазсо, СайГотша, США).

Ингибиторы ЕСЕВ описаны, например в XVО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), XVО 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), νθ 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.) и патенте США 5747498 (опубликованном 5 мая 1998 г.), и такие вещества могут быть использованы в настоящем изобретении, как описано в данном изобретении. ЕСЕВ-ингибирующие агенты включают, но не ограничиваются этим, моноклональные антитела С225 и анти-ЕСЕВ 22МаЬ (1тС1оие 8у51ет5 1исотрота1еб оГ №\ν Уотк, №\ν Уотк, США), соединения ΖΌ-1839 (Азй^еиеса), ΒΙΒΧ-1382 (Воейпидет 1иде1йе1т), ΜΌΧ-447 (Мебагех 1ис. оГ Аииаиба1е, №\ν .Тетзеу, США) и ОЬХ-103 (Мегк & Со. оГ ^ййейоизе 81айои, №\ν .Тетзеу, США), УВСТС-310 (УегИесй Везеагсй) и токсин, слитый с ЕСЕ (8етадеи 1ис. оГ НоркшЮи, Маззасйизейез). Эти и другие ЕСЕВ-ингибирующие агенты могут быть использованы в настоящем изобретении.

Ингибиторы УЕСЕВ, например 8И-5416 и 8и-6668 (8идеи 1ис. оГ 8ои1й 8аи Егаиазсо, СайГотша, США) также могут быть скомбинированы с соединением по настоящему изобретению. Ингибиторы УЕСЕВ описаны, например в ^О 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), международной заявке РСТ РСТ/1В99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.), в XVО 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), XVО 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), патенте США 5834504 (опубликованном 10 ноября 1998 года), ^О 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (опубликованном 16 марта 1999 года), патенте США 5886020 (опубликованном 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (опубликованном 11 августа 1998 г.), XVО 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), XVО 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), XVО 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), XVО 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), XVО 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), XVО 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.) и ^О 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов УЕСЕВ, полезных в настоящем изобретении, являются 1М862 (СуВаи 1ис. оГ Кик1аиб, ^азйшдГои, США); анти-УЕСЕВ моноклональное антитело от СеиеШесй, 1ис. оГ 8ои1й 8аи Етаиазсо, СайГотша; и ангиозим - синтетический рибозим от РФо/уше (Вои1бег, Со1огабо) и СЫтои (ЕтетууШе, СайГотша). Эти и другие ингибиторы УЕСЕВ могут быть использованы в настоящем изобретении, как изложено в данном описании.

Кроме того, ингибиторы егЬВ2-рецептора, например С^-282974 (С1ахо ^е11соте р1с), и моноклональные антитела АВ-209 (Агоиех Рйаттасеийсак 1ис. оГ Тйе ^ооб1аибз, Техаз, США) и 2В-1 (СЫтои), можно комбинировать с соединением по изобретению, например соединения, указанные в ^О 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), XVО 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), XVО 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), XVО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), XVО 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), XVО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (опубликованном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (опубликованном 2 марта 1999 г.); все они тем самым включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Ингибиторы егЬВ2-рецептора, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., обе включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Ингибирующие егЬВ2-рецептор соединения и вещества, описанные в вышеупомянутых заявках РСТ, патентах США и предварительных заявках США, а также другие соединения и вещества, ингибирующие егЬВ2-рецептор, могут быть использованы вместе с соединениями по настоящему изобретению.

Соединения по изобретению могут быть использованы также вместе с другими агентами, полезными для лечения аномального клеточного роста или рака, включая, но не ограничиваясь ими, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к СТЬА4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) и другие агенты, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы, и тому подобное. Специфические антитела к СТЬА4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают таковые, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 года), которая включена посредством ссылки во всей своей полноте, однако и другие антитела к СТЬА4 могут быть использованы в настоящем изобретении.

Объект данного изобретения также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описанным в формуле (Г), но с тем, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵δ, ¹⁸Е и ³⁶С1, соответственно.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобре

- 14 009994 тению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в тканях. В особенности предпочтительны тритиевые изотопы, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, ввиду легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например требований увеличенного периода полувыведения ίη νίνο или пониженной дозировки, и, следовательно, может быть использовано в некоторых обстоятельствах. Как правило, меченные изотопами соединения формулы (I) могут быть получены путем осуществления процедур, описанных ниже на схемах и/или в примерах, путем замещения не меченного изотопами реагента легко доступным реагентом, меченным изотопами.

Соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтически приемлемые сольваты указанных соединений, каждое из них также может быть независимо использовано для паллиативной неоадъювантной/адъювантной терапии, связанной с облегчением симптомов, ассоциированных с заболеваниями, перечисленными в данном изобретении, а также симптомов, ассоциированных с аномальным клеточным ростом. Такой вид терапии может представлять собой монотерапию или может осуществляться в комбинации с химиотерапией и/или иммунотерапией.

Если заместители сами по себе не совместимы со способами синтеза по данному изобретению, то заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая стабильна в реакционных условиях, используемых в этих способах. Защитная группа может быть удалена в подходящем месте последовательности реакций данного способа для получения желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы постановки и снятия защиты с разных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области; примеры можно найти в Т. бтеепе апб Р. Аи1х. Рго!ес!шд Сгоирх ίη С11С1шеа1 δνηΐΐιοχίχ (3тб еб.), ίοΐιη Абеу & δοηχ, ΝΥ (1999), которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых случаях можно специально выбрать заместитель, являющийся реакционноспособным в реакционных условиях, используемых в способах по данному изобретению. В этих обстоятельствах в данных реакционных условиях происходит превращение выбранного заместителя в другой заместитель, который либо является полезным в промежуточном соединении в способах по данному изобретению, либо является желательным заместителем в целевом соединении.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные атомы углерода. Такие диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь путем осуществления взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Считается, что все такие изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, составляют часть данного изобретения.

Соединения по настоящему изобретению в некоторых случаях могут существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.

Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению используют в форме, которая по меньшей мере на 90% является оптически чистой, то есть в форме, которая содержит по меньшей мере 90% одного изомера (80%-ный энантиомерный избыток («е.е.») или диастереомерный избыток («б.е.»)), более предпочтительно по меньшей мере 95% (90%-ный е.е. или б.е.), еще более предпочтительно по меньшей мере 97,5% (95%-ный е.е. или б.е.) и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% (98%-ный е.е. или б.е.).

Кроме того, формулы предназначены для охвата сольватированных, а также несольватированных форм идентифицированных структур. Например, формула I включает соединения указанной структуры как в гидратированной, так и в негидратированной формах. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином.

В случае агентов, которые представляют собой твердые вещества, специалистам в данной области очевидно, что соединения и соли по изобретению могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах; которые все, как полагают, находятся в пределах объема настоящего изобретения и конкретных формул.

Определения

Как они использованы в данном изобретении, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иначе.

Термины «содержащий» и «включающий» использованы в расширенном, не ограничивающем смысле.

Термины «аномальный клеточный рост» и «гиперпролиферативное расстройство» используются в данной заявке как взаимозаменяемые.

- 15 009994 «Аномальный клеточный рост» относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного торможения), включая аномальный рост нормальных клеток и рост аномальных клеток. Он включает, но не ограничивается этим, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), как доброкачественных, так и злокачественных, экспрессирующих активированный онкоген Как; (2) опухолевых клеток, как доброкачественных, так и злокачественных, в которых белок Как активирован в результате онкогенной мутации в другом гене; (3) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых наблюдается аберрантная активация Как. Примерами таких доброкачественных пролиферативных заболеваний являются псориаз, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, вирус папилломы человека (НРУ) и рестеноз. «Аномальный клеточный рост» также относится к и включает аномальный рост клеток, как доброкачественных, так и злокачественных, являющийся результатом активности фермента фарнезилпротеинтрансферазы.

Термин «ацил» включает алкильные, арильные или гетероарильные заместители, присоединенные к соединению через карбонильную функциональную группу (например, -С(О)-алкил, -С(О)-арил и так далее).

Термин «ациламино» относится к ацильному радикалу, присоединенному к группе амино или алкиламино, и включает группы -ί.'(Ό)-ΝΗ₂ и -С(О)-ИКК', где К и К' такие, как они определены для алкиламино.

Термин «ацилокси» относится к сложноэфирной группе -ОС(О)-К, где К представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил или арил.

Термин «алкенил» включает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, в том числе Е- и Ζ-изомеры указанной алкенильной группировки. Этот термин также включает циклоалкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, то есть циклоалкенил. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, бутенил, 1,4-бутадиенил, циклопентенил, циклогексенил, проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил,

2- метилпроп-2-енил, гекс-2-енил и тому подобное. Алкенильная группа может быть возможно замещена.

Термин «алкенилен» относится к двухвалентной прямой цепи, разветвленной цепи или циклической насыщенной алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и включающей Е- и Ζ-изомеры указанной алкениленовой группировки. Алкениленовая группа может быть возможно замещена.

Термин «алкокси» означает О-алкильную группу. Примеры радикалов алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное.

Термин «алкил» означает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, циклические или разветвленные группировки. «Акильная» группа может включать возможную углерод-углеродную двойную или тройную связь, причем алкильная группа содержит по меньшей мере два атома углерода. Циклоалкильные группировки требуют по меньшей мере трех атомов углерода. Примеры прямых или разветвленных алкильных радикалов включают метил (Ме), этил (ΕΙ). н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, трет-амил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное. Алкильная группа может быть возможно замещена.

Термин «алкиламино» относится к группе -ΝΚΚ', где К и К' независимо выбраны из водорода (однако К и К' оба не могут быть водородом), алкильной и арильной групп; или К и К', взятые вместе, могут образовывать циклическую кольцевую систему.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной прямой цепи, разветвленной цепи или циклической насыщенной алифатической группе. Последняя группа также может быть отнесена более конкретно к циклоалкиленовой группе. Алкиленовая группа может быть возможно замещена.

Термин «алкилтио», один или в комбинации, относится к возможно замещенному радикалу алкилтио, алкил-8-.

Термин «алкинил» относится к прямым и разветвленным алкинильным группам, имеющим от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углеродов и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углеродов. Иллюстративные алкинильные группы включают проп-2-инил, бут-2-инил, бут-

3- инил, 2-метилбут-2-инил, гекс-2-инил и тому подобное. Алкинильная группа может быть возможно замещена.

Термин «амид» относится к радикалу -С(О)^К')(К), где К' и К каждый независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, -ОН, алкокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, арила, которые определены выше; или К' и К циклизуются вместе с азотом с образованием гетероциклоалкила или гетероарила.

Термин «амино» относится к группе -ΝΗ2.

Термин «антинеопластический агент» относится к агентам, способным ингибировать или предупреждать рост неоплазмов или контролировать созревание и пролиферацию злокачественных (раковых) клеток.

Термин «ароматический» относится к соединениям или группировкам, содержащим множественные сопряженные двойные связи. Примеры ароматических группировок включают, но не ограничивают

- 16 009994 ся этим, арильные или гетероарильные кольцевые системы.

Термин «арил» (Аг) означает органический радикал, происходящий из моноциклического или полициклического ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, например фенил или нафтил. Предпочтительные арильные группы имеют от 4 до 20 кольцевых атомов и более предпочтительно от 6 до 14 кольцевых атомов. Арильная группа может быть возможно замещена. Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие группировки:

и тому подобное.

Термин «арилокси» означает арил-О-.

Термин «арилтио» означает радикал арилтио, арил-8-.

Термин «карбамоил» или «карбамат» относится к группе -О-С(О)^ЯЯ, где Я и Я независимо выбраны из водорода, алкильной и арильной групп; и Я и Я, взятые вместе, могут образовать циклическую кольцевую систему.

Термин «карбоциклил» включает возможно замещенные циклоалкильные и арильные группировки. Термин «карбоциклил» также включает циклоалкенильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.

Термин «карбокси-сложные эфиры» относится к -С(О)ОЯ, где Я представляет собой алкил или арил.

Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Циклоалкильная группа может быть возможно замещена. Предпочтительные циклоалкильные группы включают группы, имеющие от трех до двенадцати кольцевых атомов, более пред-

и подобные им соединения.

Термин «галогено» или «галоген» означает фторо, хлоро, бромо или йодо. Предпочтительными группами галогено являются фторо, хлоро и бромо.

Термины «галогеноалкил», «галогеноалкенил», «галогеноалкинил» и «галогеноалкокси» включают структуры алкила, алкенила, алкинила и алкокси, которые замещены одной или более группами галогено или их комбинациями.

Термины «гетероалкил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил» включают возможно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы и радикалы, которые имеют один или более чем один атом в цепи остова, выбранный из атома, отличного от углерода, например кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций.

Термин «гетероарил» (гетеро-Аг) относится к арильной группе, содержащей один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероарильная группа может быть возможно замещена. Полициклическая гетероарильная группа может быть конденсированной или неконденсированной. Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие группировки:

- 17 009994 и тому подобное.

Термин «гетероциклил» относится к ароматическим и неароматическим гетероциклическим группам, содержащим от одного до четырех гетероатомов, каждый выбранный из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит два соседних атома О или 8. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, а ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (происходящий из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Приведенные выше группы, как происходящие из групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или Ν-присоединенными, где такое возможно. Например, группа, происходящая из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (Ν-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Кроме того, группа, происходящая из имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (обе Ν-присоединенные) либо имидазол-2-ил, имидазол-4ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одной или двумя группировками оксо (=О), например пирролидин-2-он. Гетероциклильная группа может быть возможно замещена.

Термин «гетероциклический» содержит как гетероциклоалкильные, так и гетероарильные группы. «Гетероциклоалкильная» группа относится к циклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Эти радикалы могут быть сконденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают о ^-

N

и тому подобное.

Термины «5-членный гетероциклический», «5- или 6-членный гетероциклический», «5-8-членный гетероциклический», «5-10-членный гетероциклический» или «5-13-членный гетероциклический» включают ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, каждый выбраный из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет 5, 6, 5-8, 5-10 или 5-13 атомов в своей кольцевой системе, соответственно.

Термин «-членное кольцо» может включать любую циклическую структуру. Термин «-членный» предназначен для обозначения количества структурных атомов, составляющих кольцо. Так, например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран представляют собой 6-членные кольца, а циклопентил, пиррол, фуран и тиофен представляют собой 5-членные кольца.

- 18 009994

Термин «неоплазма» (или «новообразование») определен как в Медицинском словаре Стедмана, 25е издание (1990) (81ебтап'5 МеШеа1 ΩίοΙίοηαΐΎ 25^4Ь Εάίΐίοη (1990)) и относится к аномальной ткани, которая растет в результате клеточной пролиферации более быстро, нежели нормальная, и продолжает расти после действия раздражителей, которые инициируют прекращение нового роста. Неоплазмы характеризуются частичной или полной утратой структурной организации и функционального взаимодействия по сравнению с нормальной тканью и обычно образуют отличающуюся массу ткани, которая может быть либо доброкачественной (доброкачественная опухоль), либо злокачественной (рак).

«Возможно замещенные» группы могут быть замещенными или незамещенными. Когда замещены, заместители «возможно замещенной» группы могут включать, но не ограничиваются этим, один или более заместителей, независимо выбранных из следующих групп или из определенных наборов, составленных из них: (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)гетероалкила, (С1-С6) галогеноалкила, (С₂-С₆)галогеноалкенила, (С₂-С₆)галогеноалкинила, (С₃-С₆)циклоалкила, фенила, (С₁-С₆)алкокси, фенокси, (С1-С6)галогеноалкокси, амино, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилтио, феннл-8-, оксо, (С1-С6)карбоксисложного эфира, (С₁-С₆)карбоксамидо, (С₁-С₆)ацилокси, Н, галогена, ΟΝ, ΝΟ₂, ΝΗ₂, Ν₃, ΝΗί.Ή₃. Ν(ΕΗ₃)₂, 8Η, 8СН₃, ΟΗ, ОСН₃, ОСЕ₃, СН₃, СЕ₃, С(О)СН₃, СО₂СН₃, СО₂Н, С(О)КН₂, пиридинила, тиофена, фуранила, (С1-С6)карбамата и (С1-С6)мочевины. Возможно замещенная группа может быть незамещенной (например -СН₂СН₃), полностью замещенной (например -СЕ₂СЕ₃), однозамещенной (например ^Η^ΗΕ) или замещенной на уровне где-нибудь между полностью замещенной и однозамещенной (например, ^Η^ΕΑ

Термин «оксо» означает группу «О».

Термин «пергалогено» относится к группам, где каждая связь С-Н заменена связью С-галогено на алифатической или арильной группе. Примеры пергалогеноалкильных групп включают -СЕ₃ и -СЕС1₂.

Термин «замещенный» означает, что рассматриваемая группа, например алкильная группа, и так далее, может нести один или более заместителей.

Термин «уреил» или «мочевина» относится к группе -Ы(Я)-С(О)-НЯ'Я, где Я, Я' и Я независимо выбраны из водорода, алкила, арила; и где каждый из Я-Я', Я'-Я или Я-Я, взятые вместе, могут образовать циклическую кольцевую систему.

Фармацевтические препараты и композиции

В дополнение к соединениям формулы I данное изобретение включает Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и сольватов.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает фармакологически приемлемый и, по существу, нетоксичный для субъекта, которому его вводят, агент.

«Фармакологическая композиция» относится к смеси одного или более соединений, описанных в данном изобретении, или их физиологически приемлемых солей с другими химическими компонентами, такими как физиологически приемлемые носители и/или эксципиенты. Цель фармакологической композиции заключается в том, чтобы облегчать введение соединения в организм.

«Физиологически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного или какого-либо другого неприемлемого раздражения в организме и не подавляет неприемлемым образом биологическую активность и свойства вводимого соединения.

«Эксципиент» обычно относится к веществу, часто к инертному веществу, добавляемому в фармакологическую композицию или каким-либо другим образом используемому в качестве наполнителя для облегчения введения соединения. Примеры эксципиентов включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

«Фармацевтически приемлемая соль» предназначена для обозначения соли, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований конкретного соединения и которая не является биологически или как-либо иначе нежелательной. Соединение по данному изобретению может иметь достаточно кислотные, достаточно основные или обе функциональные группы и соответственно взаимодействовать с любым из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, полученные путем взаимодействия соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой либо неорганическим основанием, как например соли, включая сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.

Если соединение по изобретению представляет собой основание, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области, на

- 19 009994 пример обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, как например глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, как например лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, как например аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, как например бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, как например птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и тому подобное.

Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочных металлов или гидроксид щелочноземельных металлов и тому подобное. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, являющиеся производными аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммония, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, являющиеся производными натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут, альтернативно или в дополнение к соединению формулы (I), содержать в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Такие соединения и соли иногда называются в данном изобретении в собирательном значении как «активные агенты» или «агенты».

Очевидно, что для цели настоящего изобретения может быть использована любая сольватная (например гидратная) форма соединений формулы (I).

Для лечения заболеваний, опосредованных путем модуляции или регуляции протеинкиназ, можно использовать терапевтически эффективные количества активных агентов по изобретению. «Эффективное количество» предназначено для обозначения такого количества агента, которое в значительной степени ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дедифференцировку эукариотической клетки, например клетки млекопитающих, насекомых, растений или грибов, и эффективно для показанного применения, например конкретного терапевтического лечения.

Композиции, содержащие соединение(я), описанное(ые) в данном изобретении, могут быть введены для профилактических и/или терапевтических способов лечения. При терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему от пролиферативного расстройства или состояния (включая, но не ограничиваясь этим, рак), которое описано выше, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного подавления симптомов пролиферативного расстройства или состояния. Количество, адекватное для достижения этой цели, определяется как «терапевтически эффективное количество или доза». Количества, эффективные для этого применения, будут зависеть от серьезности и течения пролиферативного расстройства или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента и его реакции на лекарства и заключения лечащего врача. При профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описанные в данном изобретении, вводят пациенту, подверженному или уже с риском конкретного пролиферативного расстройства или состояния. Такое количество определяется как «профилактически эффективное количество или доза». При этом применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, массы и тому подобного. Среди специалистов в данной области считается правильным определять такие терапевтически эффективные или профилактически эффективные количества путем обычного экспериментирования (например, с помощью клинического испытания с увеличением дозы).

Термины «повышать» или «повышающий» относится к увеличению или пролонгированию желаемого эффекта либо по эффективности, либо по продолжительности. Так, что касается повышения эффекта терапевтических агентов, термин «повышающий» относится к способности увеличивать или пролонгировать, либо по эффективности, либо по продолжительности, эффект других терапевтических агентов на систему (например, опухолевую клетку). Термин «повышающее эффективность количество», как он использован в данном изобретении, относится к количеству, адекватному для повышения эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе (включая, только в качестве примера, опухолевую клетку пациента). Когда применяются для пациента, то количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от серьезности и течения пролиферативного расстройства (включая, но не ограничиваясь этим, рак), предыдущего лечения, состояния здоровья пациента и его реакции на лекарства и заключения лечащего врача. Среди специалистов в данной области считается правильным определять такие повышающие эффективность количества путем обычного экспериментирования.

Как только наступило улучшение состояния пациентов, вводят поддерживающую дозу, если необходимо. Впоследствии дозировка или частота введения, или и то и другое, могут быть снижены в зави- 20 009994 симости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшение пролиферативного расстройства или состояния. Когда симптомы смягчены до желаемого уровня, лечение можно прекратить. Однако пациентам может потребоваться прерывистое продолжительное лечение по мере любого рецидива симптомов заболевания.

Количество заданного агента, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьировать в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, индивидуальные особенности (например масса) субъекта или реципиента, нуждающегося в лечении, но тем не менее оно может быть определено рутинным способом, известным в данной области, в соответствии в конкретными обстоятельствами, сопровождающими данный случай (заболевание), включая, например, конкретный вводимый агент, способ введения, состояние, подвергаемое лечению; и подвергаемый лечению субъект или реципиент. «Лечение» предназначено для обозначения по меньшей мере облегчения болезненного состояния у субъекта, такого как млекопитающее (например человек), при котором, по меньшей мере, частично затрагивается активность одной или более киназ, например протеинкиназ, таких как тирозинкиназы, и включает: предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в особенности когда обнаруживается, что данное млекопитающее предрасположено к данному болезненному состоянию, но еще не поставлен диагноз, что оно его имеет; модуляцию и/или ингибирование болезненного состояния; и/или облегчение болезненного состояния.

Предпочтительными являются агенты, которые эффективно регулируют, модулируют или ингибируют клеточную пролиферацию. Что касается конкретных механизмов, то предпочтительными являются ингибирование протеинкиназной активности, ассоциированной, среди прочих, с СБК комплексами, и такие механизмы, при которых ингибируется ангиогенез и/или воспаление. Настоящее изобретение также относится к способам модуляции или ингибирования протеинкиназной активности, например в ткани млекопитающих, путем введения соединения формулы (I). Активность агентов в качестве антипролиферативных средств легко измеряется известными способами, например путем использования целых клеточных культур в МТТ-анализе. Активность соединений формулы (I) в качестве модуляторов протеинкиназной активности, например активности киназ, можно измерить любым из способов, имеющихся в распоряжении специалистов в данной области, включая анализы ίη νίνο и/или ίη νίίτο. Примеры подходящих анализов для измерений активности включают анализы, описанные в публикации международной заявки № \νϋ 99/21845; Рагай, е1 а1., ВюсЛетЕбу, 37, 16788-16801 (1998); Соппе11-С.’го\\'1еу апб Нагрек, Се11 Сус1е: Ма1епаЕ апб МеШобк, (М1сЛе1е Радапо, еб. Зрппдег, ВегЛп, Сегтапу) (1995); публикации международной заявки № νθ 97/34876; и публикации международной заявки № νθ 96/14843. Эти свойства могут быть определены, например, путем использования одной или более методик биологического тестирования, приведенных в примерах ниже.

Активные агенты по изобретению можно вводить в фармацевтические композиции, как описано ниже. Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат эффективное модулирующее, регулирующее или ингибирующее количество соединения формулы I и инертный, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном воплощении фармацевтических композиций предложены такие эффективные уровни соединений формулы (I), которые обеспечивают терапевтическое целебное действие, включая антипролиферативную способность. Под «эффективными уровнями» понимаются уровни, при которых пролиферация ингибируется или регулируется. Эти композиции приготавливают в стандартной лекарственной форме, целесообразной для способа введения, например парентерального или перорального введения.

Соединение формулы (I) можно вводить в традиционной лекарственной форме, приготовленной путем объединения терапевтически эффективного количества агента (например соединения формулы I) в качестве активного ингредиента с соответствующими фармацевтическими носителями или разбавителями согласно традиционным методикам. Эти методики могут включать смешивание, грануляцию и прессование или растворение ингредиентов, как целесообразно, до желаемого препарата.

Используемый фармацевтический носитель может быть либо твердым, либо жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и тому подобное. Аналогично, носитель или разбавитель может включать удерживаемый во времени или высвобождаемый со временем материал, известный в данной области, например глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат сам по себе или с воском, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилметакрилат и тому подобное.

Может быть использовано множество фармацевтических форм. Так, если используется твердый носитель, то препарат может быть приготовлен в виде таблетки, помещен в твердую желатиновую капсулу в порошковой или гранулированной форме или в форме лепешки или пастилки. Количество твердого носителя может варьировать, но обычно будет составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Если используется жидкий носитель, то препарат будет находиться в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного инъецируемого раствора или суспензии в ампуле или флаконе, или неводной жидкой суспензии.

Для получения стабильной водорастворимой лекарственной формы фармацевтически приемлемую

- 21 009994 соль соединения формулы (I) можно растворить в водном растворе органической или неорганической кислоты, как например 0,3 М растворе янтарной кислоты или лимонной кислоты. Если растворимой солевой формы нет в наличии, то агент можно растворить в подходящем сорастворителе или в комбинациях сорастворителей. Примеры подходящих сорастворителей включают, но не ограничиваются этим, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и тому подобное в диапазоне концентраций, варьирующих от 0 до 60% от общего объема. В типичном воплощении соединение формулы I растворяют в ДМСО и разбавляют водой. Композиция может быть представлена в форме раствора солевой формы активного ингредиента в соответствующем водном наполнителе, таком как вода, или изотонический физиологический раствор, или раствор декстрозы.

Очевидно, что реальные дозировки агентов, используемых в композициях по этому изобретению, будут варьировать в соответствии с конкретным используемым комплексом, конкретной приготовленной композицией, способом введения и конкретным местом, реципиентом и заболеванием, которое лечат. Оптимальные дозировки для заданного набора условий могут быть установлены специалистами в данной области с использованием традиционных тестов по определению дозировок, принимая во внимание экспериментальные данные для агента. Для перорального введения примерная, обычно используемая суточная доза составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела с курсами лечения, повторяемыми с определенными интервалами.

Композиции по изобретению могут быть изготовлены способами, обычно известными для приготовления фармацевтических композиций, например, с использованием традиционных методик, таких как смешивание, растворение, грануляция, изготовление драже, отмучивание, эмульгирование, инкапсулирование, включение или лиофилизация. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены традиционным образом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, которые могут быть выбраны из эксципиентов и вспомогательных веществ, облегчающих технологию переработки активных соединений в препараты, которые могут быть использованы в фармацевтике.

Надлежащий препарат зависит от выбранного способа введения. Для инъекции агенты по изобретению могут быть приготовлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или забуференный физиологический раствор. Для введения через слизистые в препарате используют вещества, обеспечивающие проницаемость, соответствующие тому барьеру, через который следует пройти. Такие вещества, обеспечивающие проницаемость, в целом известны в данной области.

Для перорального введения соединения могут быть легко приготовлены путем объединения соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области. Такие носители позволяют изготовить препараты соединений по изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобного для перорального приема пациентом, которого лечат. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены с использованием твердого эксципиента в смеси с активным ингредиентом (агентом), возможно с измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если нужно, для получения таблеток или сердцевин драже. Подходящие эксципиенты включают: наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; и препараты целлюлозы, например кукурузный крахмал, зерновой крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон (РУР). При желании могут быть добавлены разрыхляющие агенты, такие как перекрестно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, например альгинат натрия.

Сердцевины драже предложены с подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые могут возможно содержать гуммиарабик, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К таблеткам или покрытиям для драже могут быть добавлены красящие вещества или пигменты для идентификации или определения различных комбинаций агентов.

Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают заполняемые под давлением капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметично укупоренные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, например глицерина или сорбита. Заполняемые под давлением капсулы могут содержать агенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах агенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения. Для трансбуккального введения композициям придают форму таблеток или пастилок, изготовленных традиционными способами.

Для введения интраназально или посредством ингаляции соединения для применения по настоящему изобретению удобно доставлять в форме аэрозольного спрея, используя находящиеся под давлением

- 22 009994 упаковки или небулайзер и подходящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартная дозировка может быть определена путем обеспечения клапаном с целью доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи из желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе и тому подобном могут быть изготовлены содержащими порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Соединения могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, например путем болюс-инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать агенты для приготовления препарата, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы агентов в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии агентов могут быть приготовлены в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или наполнители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Возможно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, увеличивающие растворимость соединений, с целью приготовления высоко концентрированных растворов.

Для введения в глаз агент доставляют в фармацевтически приемлемом офтальмологическом наполнителе, так чтобы обеспечить контакт соединения с поверхностью глаза в течение периода времени, достаточного для проникновения соединения в роговицу и внутренние области глаза, например переднюю камеру, заднюю камеру, стекловидное тело, внутриглазную жидкость, жидкую часть стекловидного тела, роговицу, радужную оболочку/ресницы, хрусталик, сосудистую оболочку глаза/сетчатку и склеру. Фармацевтически приемлемым офтальмологическим наполнителем может быть мазь, растительное масло или инкапсулирующий материал. Соединение по изобретению также может быть инъецировано непосредственно внутрь жидкой части стекловидного тела или во внутриглазную жидкость. Кроме того, агенты можно вводить в сочетании с другими приемлемыми способами лечения офтальмологических заболеваний, такими как фотодинамическая терапия (ΡΌΤ).

Альтернативно, агенты могут быть в порошковой форме для разведения в подходящем разбавителе, например стерильной апирогенной воде, перед применением. Соединения также могут быть приготовлены в ректальных композициях, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

В дополнение к описанным выше препаратам агенты также могут быть приготовлены в виде депопрепарата. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации (например подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например в виде эмульсии в приемлемом масле) или с ионообменными смолами либо в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.

Типичным фармацевтическим носителем для гидрофобных соединений является система сорастворителей, содержащая бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Система сорастворителей может представлять собой систему νΡΌ сорастворителей. νΡΌ представляет собой раствор, содержащий 3% (мас./об.) бензилового спирта, 8% (мас./об.) неполярного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и 65% (мас./об.) полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема абсолютным этанолом. Система νΡΌ сорастворителей (νΡΌ:5^) содержит νΡΌ, разбавленный 1:1 5%-ной декстрозой в водном растворе. Эта система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения и сама проявляет низкую токсичность при системном введении. Как и следовало ожидать, пропорции системы растворителей можно значительно варьировать без нарушения характеристик ее растворимости и токсичности. Кроме того, можно варьировать индивидуальные компоненты-сорастворители: например вместо полисорбата 80 можно использовать другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества; можно варьировать размер фракции полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль можно заменить другими биосовместимыми полимерами, например поливинилпирролидоном; и можно заменить декстрозу другими сахарами или полисахаридами.

Альтернативно, для гидрофобных фармацевтических соединений можно использовать другие системы доставки. Липосомы и эмульсии являются известными примерами наполнителей или носителей для доставки гидрофобных лекарств. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя и ценой более высокой токсичности. К тому же, соединения могут быть доставлены с использованием системы непрерывного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Различные ма

- 23 009994 териалы непрерывного высвобождения определены и известны специалистам в данной области. Капсулы непрерывного высвобождения могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение промежутка времени от нескольких недель вплоть до более 100 суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть использованы дополнительные стратегии белковой стабилизации.

Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердофазные или гелеобразные носители или эксципиенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и такие полимеры, как полиэтиленгликоли.

Некоторые из соединений по изобретению могут быть предложены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы со многими кислотами, включая соляную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и так далее. Соли имеют тенденцию к большей растворимости в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы в виде свободных оснований.

Агенты по изобретению могут быть полезны в комбинации с известными противораковыми терапиями, такими как: агенты, взаимодействующие с ДНК, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; агенты, взаимодействующие с тубулином, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны; гормональные агенты, такие как тамоксифен; ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как 5-фторурацил; и антиметаболиты, такие как метотрексат. Их можно вводить вместе или последовательно и, когда вводят последовательно, то агенты можно вводить либо до, либо после введения известного противоракового или цитотоксического агента.

Термин «химиотерапевтический агент», как он использован в данном изобретении, включает, например, гормональные агенты, антиметаболиты, агенты, взаимодействующие с ДНК, агенты, взаимодействующие, с тубулином, и другие, такие как аспарагиназа или гидроксимочевины.

Агенты, взаимодействующие с ДНК, включают алкилирующие агенты, такие как цисплатин, циклофосфамид, алтретамин; агенты, повреждающие цепь ДНК, такие как блеомицин; интеркалирующие ингибиторы топоизомеразы II, например дактиномицин и доксорубицин; неинтеркалирующие ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид и тенипозид; и, например, пликамидин, связывающийся в малом желобке ДНК.

Алкилирующие агенты могут образовывать ковалентные химические аддукты с клеточной ДНК, РНК или молекулами белков либо с меньшими по размерам аминокислотами, глутатионом, либо с подобными химическими соединениями. Примеры типичных алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются этим, азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, циклофосфамид, изофамид, мехлорэтамин, мелфалан, урацил иприт; азиридин, такой как тиотепа; метансульфонатные сложные эфиры, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, стрептозоцин; платиновые комплексы, такие как цисплатин, карбоплатин; биоредуктивный алкилирующий агент, такой как митомицин, и прокарбазин, дакарбазин и алтретамин. Агенты, разрывающие цепь ДНК, включают, например, блеомицин.

Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II могут включать интеркалирующие агенты, например следующие: амсакрин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин и митоксантрон; а также неинтеркалирующие агенты, такие как этопозид и тенипозид.

Примером соединения, связывающегося в малом желобке ДНК, является пликамицин.

Как правило, антиметаболиты вмешиваются в процесс образования нуклеиновых кислот и, следовательно, в процесс роста клеток посредством одного из двух основных механизмов. Некоторые лекарства ингибируют процесс образования дезоксирибонуклеозидтрифосфатов, являющихся предшественниками синтеза ДНК, таким образом ингибируя репликацию ДНК. Примеры этих соединений представляют собой аналоги пуринов или пиримидинов, и они включаются в пути нуклеотидного анаболизма. Эти аналоги затем заменяют в ДНК или РНК их нормальные дубликаты.

Антиметаболиты, полезные в качестве химиотерапевтических агентов, включают, но не ограничиваются этим: фолатные антагонисты, такие как метотрексат и триметрексат; пиримидиновые антагонисты, такие как фторурацил, фтордезоксиуридин, СВ3717, азацитидин, цитарабин и флоксуридин; пуриновые антагонисты, такие как меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин, пентостатин; и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, такие как гидроксимочевина.

Агенты, взаимодействующие с тубулином, действуют посредством связывания со специфическими сайтами на тубулине, белке, который полимеризуется с образованием микротрубочек в клетке. Микротрубочки представляют собой критические единицы клеточной структуры, и они необходимы для клеточного деления. Эти терапевтические агенты препятствуют образованию микротрубочек. Примеры агентов, взаимодействующих с тубулином, включают винкристин и винбластин, оба являющиеся алкалоидами, и паклитаксел (таксол).

Гормональные агенты также полезны в лечении рака и опухолей, но очень редко в случае Вклеточных злокачественных новообразований. Они применяются в случае чувствительных к гормонам

- 24 009994 опухолей и обычно происходят из природных источников. Гормональные агенты включают, но не ограничиваются этим, эстрогены, конъюгированные эстрогены и этинилэстрадиол и диэтилстилбестерол, хлортрианизен и иденестрол; прогестины, такие как гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон и мегестрол; и андрогены, такие как тестостерон, тестостерона пропионат; флуокстиместерон и метилтестостерон.

Кортикостероиды надпочечников получают из природного кортизола или гидрокортизона надпочечников и используют для лечения В-клеточных злокачественных новообразований. Их используют изза их противоспалительного действия, а также способности некоторых из них ингибировать митотическое деление и останавливать синтез ДНК. Эти соединения включают, но не ограничиваются этим, преднизон, дексаметазон, метилпреднизолон и преднизолон.

Гормональные агенты высвобождения лютеинизирующего гормона или антагонисты гонадотропинрилизинг-гормона используются в первую очередь для лечения рака предстательной железы. Они включают лейпролида ацетат и госерелина ацетат. Они предотвращают биосинтез стероидов в яичках.

Антигормональные антигены включают, например, антиэстрогенные агенты, такие как тамоксифен, антиандрогенные агенты, такие как флутамид; и антиадреноагенты, такие как митотан и аминоглутетимид.

Другие агенты включают гидроксимочевину (которая, по-видимому, действует главным образом путем ингибирования фермента рибонуклеотид-редуктазы) и аспарагиназу (фермент, который превращает аспарагин в аспарагиновую кислоту и, таким образом, ингибирует синтез белка).

Агентами, используемыми в раковой терапии, являются антитела, меченные радиоактивными изотопами, в том числе Ζονηΐίη™ (ЮЕС Рйагтасеи!1са1х Согр.) и Веххаг™ (Сопха, 1пс.), но не ограничиваются этим; применение любого другого радиоактивного изотопа (например, ⁹⁰Υ и ¹³¹1), связанного с антителом или фрагментом антитела, которые распознают антиген, экспрессирующийся неоплазмой; внешнее направленное излучение или любой другой способ применения радиоактивного излучения для лечения пациента.

Кроме того, агентами, используемыми в раковой терапии, являются цитотоксины, включая, но не ограничиваясь этим, антитело или фрагмент антитела, связанные с цитотоксином, или любой другой способ селективной доставки цитотоксического агента в опухолевую клетку.

Кроме того, агентами, используемыми в раковой терапии, являются селективные способы разрушения ДНК или любой способ доставки тепла к опухолевым клеткам, включая, только в качестве примера, наночастицы.

Кроме того, агентом, используемыми в раковой терапии, является применение немеченных антител или фрагментов антител, способных убивать или истощать опухолевые клетки, включая, только в качестве примера, ΒίΙιιχηη (ЮЕС Рйагтасеи!1са1х Согр.) и Негсер1т™ (СенетесЬ).

Агенты могут быть получены с использованием реакционных путей и схем синтеза, которые описаны ниже, с применением общих методик, известных в данной области, с использованием легко доступных исходных материалов. Получение предпочтительных соединений по настоящему изобретению подробно описано в следующих далее примерах, однако среднему специалисту будет понятно, что описанные химические реакции можно легко адаптировать для получения ряда других антипролиферативных средств или протеинкиназных ингибиторов по изобретению. Например, синтез не представленных в качестве примеров соединений по изобретению может быть успешно осуществлен посредством модификаций, очевидных специалистам в данной области, например посредством соответствующей защиты мешающих групп, путем замены на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или путем проведения стандартных модификаций реакционных условий. Альтернативно, будут очевидны и другие реакции, описанные в данном изобретении или известные в данной области, как имеющие применимость для получения других соединений по изобретению.

Подробное описание изобретения

Соединения формулы (I) могут действовать как антагонисты УЕСЕК2. Не ограничиваясь какойлибо конкретной теорией, полагают, что связанные кольца обеспечивают благоприятное пространственное заполнение и электростатическую комплементарность в активном центре белка-мишени: наличие хинолиновой группировки дает структурные преимущества, проиллюстрированные введением соединенных посредством простой эфирной связи солюбилизирующих групп в положении 6 или 7 хинолинового кольца (изображенного ниже):

Кроме того, и без связи с какой-либо конкретной теорией полагают, что физико-химические изменения, вытекающие из введения заместителей по положениям 6 и 7 хинолинового кольца, включают, но не ограничиваются этим: повышенную растворимость в воде и селективность (в отношении ЕСЕ) полу

- 25 009994 ченных соединений и благоприятное изменение в фармакокинетических, динамических и метаболических (ΡΌΜ) характеристиках.

В описанных ниже примерах, если не указано иначе, все значения температуры приведены в градусах по шкале Цельсия и все доли и проценты даны по массе.

Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как Л1йпс11 СНеш1са1 Сотрапу или Ьаисайег 8уиШе818 Ь1й., и использовали без дальнейшей очистки, если не указано иначе. Тетрагидрофуран (ТГФ), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), дихлорметан, толуол и диоксан были приобретены в Л1йпс11 в надежно запечатанных бутылках и использованы по мере получения. Все растворители очищали с применением стандартных способов, хорошо известных специалистам в данной области, если не указано иначе.

Приведенные ниже реакции обычно проводили при положительном давлении аргона или азота либо с применением осушительного патрона при температуре окружающей среды (если не указано иначе) в безводных растворителях, и реакционные колбы были оснащены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или нагреванием. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на стеклянных пластинах Лпа11ес11 (0,25 мм), покрытых силикагелем 60 Е 254, и элюировали смесями растворителей с соответствующими отношениями (об./об.), указанными, где необходимо. Реакции оценивали посредством ТСХ и останавливали, исходя из расходования исходного материала.

Визуализацию ТСХ пластин проводили с использованием аэрозольного реагента на основе параанисового альдегида либо реагента на основе фосфомолибдатной кислоты (Л1йпс11 СНетюак 20 мас.% в этаноле) и активировали теплом. Обработку обычно проводили, удваивая реакционный объем добавлением реакционного растворителя или растворителя для экстракции и затем промывая указанными водными растворами с использованием 25 об.% от объема экстракции, если не указано иначе. Растворы продуктов сушили над безводным №ь8О₄ перед фильтрацией и выпариванием растворителей при пониженном давлении на роторном испарителе, и указывалось, что растворители удалены в вакууме. Колоночную флэш-хроматографию (8Ш1 е1 а1., I. Огд. СНет., 43, 2923 (1978)) проводили с использованием флэшсиликагеля марки Вакег (47-61 мкм) и соотношения силикагель/неочищенный материал приблизительно от 20:1 до 50:1, если не указано иначе. Гидрогенолиз проводили под давлением, указанным в примерах, или при атмосферном давлении.

Спектры Ή-ЯМР регистрировали на приборе Вгикег, действующем при 300 МГц, а спектры ¹³СЯМР регистрировали, работая при 75 МГц. Спектры ЯМР получали в растворах СИСЬ (приведены в млн используя хлороформ в качестве ссылочного стандарта (7,25 млн^-1 и 77,00 млн^-1), или СЭзОЭ (3,4 и 4,8 млн^-1 и 49,3 млн^-1), или внутренний стандарт тетраметилсилан (0,00 млн^-1), как целесообразно. При необходимости применяли другие растворители для ЯМР. Когда сообщается о множественности пиков, используются следующие сокращения: 8 (синглет), й (дублет), ΐ (триплет), т (мультиплет), Ьг (уширенный), йй (дублет дублетов), й1 (дублет триплетов). Константы взаимодействия, когда приведены, представлены в герцах (Гц).

Инфракрасные (ИК) спектры регистрировали на спектрометре Регк1и-Е1тег ЕТ-1В в виде чистых масел, в виде КВг таблеток или в виде растворов в СИС1₃, и когда приведены, представлены в волновых числах (см^-1). Масс-спектры получали с использованием Ь8/М8 или электрораспыления. Все точки плавления (т.пл.) не скорректированы.

Общие схемы синтеза, используемые для получения хинолиновых аналогов

Схема I. Общий способ получения 4-хлорхинолиновых аналогов (Ι-Е)

- 26 009994

На этой схеме К представляет собой заместитель К⁶, как он определен для формулы (I). Ссылка: 1) У. Ат. Сйет. 8ос, 68, 1204-1208 (1946); 2) I. Ат. Сйет. 8ос, 68, 113-116,1946.

A. Получение соединения Ι-Ό.

Смесь замещенного анилина Ι-А (1 экв.) и диэтил(этоксиметилен)малоната Ι-В (1 экв.) помещали в круглодонную колбу и нагревали в масляной бане. Когда температура масляной бани достигала ~135°С, образовывался ЕЮН, и его собирали с использованием холодильника. Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 40 мин, получая соединение Ι-С. Реакционную колбу удаляли из масляной бани. В колбу добавляли фениловый эфир (приблизительно два объема реакционной смеси). Реакционную колбу помещали в масляную баню, которая была предварительно нагрета до 270°С. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 240-245°С (температура реагентов внутри колбы) в течение 15 мин. Реакционную колбу удаляли из нагревающей бани и содержимое колбы медленно выливали в гексан. Соединение Ι-Ό собирали фильтрацией и промывали гексаном для удаления фенилового эфира. Выходы реакций, начиная от соединения Ι-А и до соединения Ι-Ό, обычно находились в диапазоне от 60 до 90%.

B. Получение соединения Ι-Е.

Раствор соединения Ι-Ό (5 г) и КОН (3 экв.) в 60 мл смеси Н₂О/ОН(СН₂)₂ОН (1:1) помещали в герметично закрытый сосуд (сосуд ХР-500 Р1и§). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (МАК8 5 М1сго^ауе 8уйет) при 200°С под давлением 220-240 ф/кв. дюйм (1516,9-1654,8 кПа) в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О (100 мл). Раствор подкисляли 2н. НС1 до рН ~6, насыщали Ναί'Ί и экстрагировали ТГФ (3 х 200 мл). Объединенный масляный слой промывали рассолом и концентрировали, получая соединение Ι-Е (выход > 80%).

C. Получение Соединения Ι-Е.

Соединение Ι-Е растворяли в чистом РОС1₃ (избыток). Раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Избыточное количество РОСЕ удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток подщелачивали МН₄ОН и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь от 3:1 до 1:1 гексан/ЕЮАс и получая соединение Ι-Е (7090%).

Схема ΙΙ. Общий способ получения (хинолин-4-ил)окси-1-бензофурановых (или бензотиофеновых, или индоловых) аналогов (ΙΙ-С).

Раствор 4-хлорхинолина ΙΙ-А (1 экв.), 4-гидроксилбензофурана (где X = О) ΙΙ-В (1 экв.) и С§₂СО₃ (1,5-2 экв.) в безводном ДМСО нагревали до 120-130°С в течение 2 ч. Темно-коричневый раствор экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2-5% МеОН в СН₂С1₂ и получая соединение ΙΙ-С с выходом 50-90%.

Схема ΙΙΙ. Общий способ получения (индол-5-ил)хинолин-4-амина (ΙΙΙ-С)

Раствор 4-хлорхинолина ΙΙΙ-А (1 экв.), 5-амино-Н,2-диметил-1Н-индол-1-карбоксамида ΙΙΙ-В (1 экв.) и НС1 в диоксане (1,0 экв.) в смешанном растворителе ЕЮН/С1СН₂СН₂С1 (1:1) нагревали до 80-90°С в течение 2-6 ч. Раствор экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2-5% МеОН в СН₂С1₂ и получая соединение ΙΙΙ-С с выходом 50-90%.

Схема Ιν. Общий способ получения карбоксамидных аналогов (Ιν-В)

- 27 009994

Соединение ΐν-А (1 экв.) нагревали до температуры дефлегмации в чистом 8ОС1₂ (избыток) в течение 2 мин. Избыточное количество 8ОС1₂ удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане. К этому раствору добавляли Е1₃Н (3 экв.) и соответствующий амин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, экстрагировали ЕЮАс, промывали (рассол) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2-10% МеОН/ СН₂С1₂, или ВЭЖХ (20-70% СН₃СН/Н₂О), получая соединение ΐν-Β.

(2) Способ 1У(2).

К раствору соединения ΐν-А (1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (5 экв.). Раствор перемешивали в течение 1 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане. К этому раствору добавляли Е1₃Н (3 экв.) и соответствующий амин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, экстрагировали ЕЮАс, промывали (рассол) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2-10% МеОН/СН₂С1₂, или ВЭЖХ (20-70% СН₃СН/Н₂О), получая соединение ΐν-Β.

(3) Способ ΐν(3).

К раствору соединения ΐν-Α (1 экв.) в ДМФА при комнатной температуре добавляли Е1₃Н (1,5 экв.) и НАТи (1,2 экв.). После перемешивания в течение 10 мин к данному раствору добавляли соответствующий амин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, экстрагировали ЕЮАс, промывали (рассол) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2-10% МеОН/СН₂С1₂, или ВЭЖХ (20-70% СН₃СН/Н₂О), получая соединение ΐν-Β.

Примеры

Пример 1. Получение Н-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-7-(трифторметил)хинолин-4-амина.

Суспензию 4-хлор-7-(трифторметил)хинолина 1-А (158 мг; 0,68 ммоль), 2-метил-1Н-индол-5-амина 1-В (100 мг; 0,68 ммоль) и 4н. НС1 в диоксане (0,25 мл; 1,0 ммоль) в смешанном растворителе (ЕЮН/дихлорэтан, 1:1,6 мл) нагревали до 90°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в 2 мл ДМСО. Раствор очищали посредством ВЭЖХ (Όίοηех8у81ет, 20-60% СН₃СНН₂О в течение 30 мин). Получали 40 мг Н-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-7(трифторметил)хинолин-4-амина 1.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.50 (8, 3Н), 6.26 (8, 1Н), 6.75 (б, 1= 5.46 Гц, 1Н), 7.08 (б, I = 8.48 Гц, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.87 (б, I = 8.85 Гц, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 8.54 (б, I = 5.27 Гц, 1Н), 8.77 (8, 1Н), 9.32 (8, 1Н), 11.14 (8, 1Н). БС/М8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении), положит.): 342,1 (М+Н).

Пример 2. Получение 8-хлор-Н-(2-метнл-1Н-индол-5-ил)хинолин-4-амина

- 28 009994

Это соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 1.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.58 (к, 3Η), 6.33 (к, 1Η), 6.78 (б, 1 = 5.46 Гц, 1Η), 7.16 (т, 1Η), 7.53 (т, 1Н), 7.62 (б, 1 = 7.35 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1 = 7.35 Гц, 1Н), 8.59 (т, 2Н), 9.21 (к, 1Н), 11.21 (к, 1Н). ЬС/М8 (ΑΡΟ, положит.): 308,1 (М+Н).

Пример 3. Получение №(2-метил-1Н-индол-5-ил)хинолин-4-амина

Это соединение получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1 и на схеме III.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.15 (к, 3Η), 5.89 (к, 1Η), 6.32 (т, 1Η), 6.73 (б, 1 = 8.10 Гц, 1Η), 7.09 (б, 1 = 6.97 Гц, 2Н), 7.23 (к, 1Н), 7.40 (б, 1 = 8.10 Гц, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 8.11 (т, 2Н), 8.64 (к, 1Η), 10.76 (к, 1Η). ЬС/М8 (ΑΡΟ, положит.): 274,1 (М+Н).

Пример 4. Получение 5-[(7-хлорхиназолин-4-ил)амино]-^2-диметил-1Н-индол-1-карбоксамида

Это соединение получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1 и на схеме III.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.44 (к, 3Η), 2.83 (к, 3Η), 7.40 (т, 1Η), 7.54 (т, 1Н), 7.74 (к, 1Η), 7.85 (к, 1Η), 8.12 (к, 1Н), 8.46 (к, 1Η), 8.53 (б, 1 = 9.42 Гц, 1Н), 9.88 (к, 1Η). ЬС/М8 (ΑΡΟ, положит.): 366,1 (М+Н).

Пример 5. Получение 6-гидрокси-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже:

Σ₂ (40,9 г; 161,1 ммоль) растворяли в СНС1₃ (850 мл) с перемешиванием в течение 1 ч. Раствор медленно добавляли в реакционную смесь 3-метоксифенола 5-А (20 г; 161,1 ммоль) и трифторацетата серебра в 200 мл СНС1₃ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.

Твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат промывали 5%-ным Να₂8₂Ο₃ (500 мл), насыщенным NаΗСΟ₃, рассолом, сушили над Мд8О₄ и концентрировали. Неочищенную смесь растирали с тетрахлоридом углерода, получая 2-йод-5-метоксифенол 5-В (13,6 г) в виде твердого вещества белого цвета. Оставшиеся неочищенные продукты очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, с получением 28,2 г соединения 5-В.

Раствор соединения 5-В (14,6 г; 58,5 ммоль), СШ (0,56 г; 2,9 ммоль), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилгуанидина (74 мл; 585 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (3,9 г; 5,5 ммоль) в 200 мл безводного ДМФА охлаждали до -78°С. Через него в течение 25 мин продували газообразный пропин. Помещали баллон для улавливания пропина. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч, позволяли температуре повыситься от -78°С до комнатной температуры. Раствор выливали в 200 мл воды и экстрагировали

- 29 009994

ЕЮАс, промывали водой, рассолом и сушили над Мд8О₄. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией смесью гексан/этилацетат (9:1) получали 6-метокси-2-метил-1-бензофуран 5-С (4,4 г; выход 46%).

Суспензию А1С1₃ (18 г; 135 ммоль) в дихлорметане (250 мл) охлаждали до 0°С. К этой суспензии добавляли оксалилхлорид (12 мл; 135 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем в течение 10 мин добавляли раствор соединения 5-С (4,38 г; 27 ммоль) в 100 мл дихлорметана. Ледяную баню убирали. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь насыщенного №С1 и льда и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушили над Мд8О₄ и концентрировали, получая неочищенную смесь соединения 5-Ό (6,5 г).

Полученное неочищенное соединение 5-Ό (6,5 г) без очистки растворяли в 50 мл ТГФ. К этому раствору добавляли раствор метиламина (68 мл; 2,0 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали рассолом, сушили (Мд8О₄), концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью СН₂С1₂/ЕЮАс (2:1), с получением соединения 5-Е (3,38 г; выход 57%, исходя из соединения 5-С).

Раствор соединения 5-Е (3,38 г; 15,4 ммоль) в 50 мл дихлорметана охлаждали до -5°С. К этому раствору добавляли ВВг₃ (31 мл; 30,8 ммоль) в СН₂С1₂ (1,0 М). Раствор перемешивали при -5°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 15 мл раствора ВВг₃, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Раствор выливали в смесь насыщенного №НСО₃ и льда. Затем отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали (рассол), сушили над Мд8О₄ и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение 5 (3,16 г; 99%) в виде твердого вещества.

Ссылка: НеГ 45 (6), 1997, 1137.

Пример 6. Получение 6-[(7-йодхинолин-4-ил)окси]-Ц2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже:

Смесь 3-йоданилина 6-А (10 г; 45,6 ммоль) и диэтил(этоксиметилен)малоната 6-В (10 г; 45,6 ммоль) нагревали в масляной бане до 150°С в течение 40 мин. Реакционную смесь медленно, с перемешиванием выливали в 500 мл ЕЮН. Диэтил-{[(3-йодфенил)амино]метилен}малонат 6-С (14,5 г; выход 88%) собирали в виде белого осадка путем фильтрации.

Соединение 6-С (14,5 г) помещали в круглодонную колбу, оборудованную ловушкой для сбора ЕЮН, образующегося во время реакции. В колбу добавляли фениловый эфир (60 мл). После нагревания суспензии до 230°С раствор становился прозрачным и образовывался ЕЮН. Реакционную смесь оставляли стоять при 240-250°С в течение 45 мин, охлаждали до 160°С и медленно выливали в 600 мл гексана. Этил-4-гидрокси-7-йодхинолин-3-карбоксилат 6-Ό (11,1 г; выход 87%) выпадал в осадок, который отфильтровывали, промывали гексаном (2 раза) и сушили.

Соединение 6-Ό (6,0 г) обрабатывали 20% ЬЮН (100 мл) з смешанном растворителе МеОН (100 мл)

- 30 009994 и ТГФ (30 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли АсОН. 4-Гидрокси-7йодхинолин-3-карбоновую кислоту 6-Е (5,6 г; выход 100%) получали в виде твердого вещества путем фильтрации.

Соединение 6-Е (5,5 г) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл и нагревали в атмосфере Ν₂ в масляной бане до 280°С в течение 15 мин. 7-Йодхинолин-4-ол 6-Р (4,6 г; выход 99%) получали в виде твердого вещества.

Соединение 6-Р (4,5 г) растворяли в 30 мл РОС1₃. Раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Избыточное количество РОС1₃ удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток подщелачивали ΝΗ₄ΟΗ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали, получая 3,95 г (выход 80%) 4хлор-7-йодхинолина 6-О в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь соединения 6-О (500 мг; 1,7 ммоль), 6-гидрокси-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 6-Н (354 мг; 1,7 ммоль) (продукт примера 5) и Сз₂СО₃ (920 мг; 2,6 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревали до 120°С в течение 1 ч. Раствор экстрагировали. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией смесью гексан/этилацетат (от 3:1 до 1:1) получали указанное в заголовке соединение 6 (427 мг; выход 54%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ млн^-1 2.67 (з, 3Η), 3.00 (б, I = 4.90 Гц, 3Η), 5.82 (з, 1Η), 6.48 (б, I = 5.27 Гц, 1Н), 7.07 (бб, I = 8.57, 2.17 Гц, 1Н), 7.23 (б, I = 2.07 Гц, 1Н), 7.81 (бб, I = 8.76, 1.60 Гц, 1Н), 8.04 (б, I = 8.85 Гц, 1Н), 8.51 (б, 1= 1.32 Гц, 1Η), 8.56 (б, I = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРШ, положит.): 459,0 (М+Н).

Пример 7. Получение Л2-диметил-6-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамида

Раствор 6-[(7-йодхинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 7-А (60 мг; 0,13 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты 7-В (18 мг; 0,14 ммоль), 2 М раствора К₂СО₃ (0,2 мл; 0,39 ммоль) и [(СбЩ^Р^б (10 мг) в ДМФА (2 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч. Раствор фильтровали и очищали посредством ВЭЖХ (Эюпех 8уз1ет), используя СΗ₃СN/Η₂Ο (0,1% Ас(Я1) 40-80% в течение 30 мин и получая указанное в заголовке соединение 7(13 мг).

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.59 (з, 3Η), 2.77 (б, I = 4.52 Гц, 3Η), 6.58 (б, I = 5.27 Гц, 1Н),

7.22 (бб, I = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.61 (б, I = 2.07 Гц, 1Н), 7.81 (б, I = 8.48 Гц, 1Η), 7.88 (т, 2Н), 7.94 (б, I = 4.52 Гц, 1Η), 8.05 (бб, I = 8.85, 1.70 Гц, 1Н), 8.42 (т, 2Н), 8.67 (т, 3Η). ЬС/М8 (АРШ, положит.): 410,1 (М+Н).

Пример 8. Получение Л2-диметил-6-[(7-пиридин-3-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примере 7, используя соответствующую бороновую кислоту (пиридин-3-илбороновую кислоту).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.58 (з, 3Η), 2.77 (б, I = 4.52 Гц, 3Η), 6.57 (б, I = 5.27 Гц, 1Η), 7.21 (бб, I = 8.48, 2.07 Гц, 1Η), 7.51 (бб, I = 7.91, 4.71 Гц, 1Η), 7.60 (б, I = 2.07 Гц, 1Н), 7.81 (б, I = 8.48 Гц, 1Η), 7.93 (б, I = 4.52 Гц, 1Н), 8.00 (бб, I = 8.67, 1.70 Гц, 1Н), 8.25 (т, 1Η), 8.33 (б, I = 1.51 Гц, 1Н), 8.40 (б, I = 8.67 Гц, 1Η), 8.60 (бб, 1= 4.90, 1.51 Гц, 1Н), 8.67 (б, I = 5.09 Гц, 1Н), 9.05 (б, I = 2.26 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРСЕ положит.): 410,1 (М+Η).

- 31 009994

Пример 9. Получение №2-диметил-6-[(7-пиридин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамида

Раствор 6-[(7-йодхинолин-4-ил)окси]-А2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 9-А (60 мг; 0,13 ммоль), 2-(трибутилстаннил)пиридина 9-В (16 мг; 0,14 ммоль) и [(С₆Н₅)₃Р]₄Р6 (10 мг) в ДМФА (2 мл) нагревали до 100°С в течение 3 ч. Раствор фильтровали и очищали посредством ВЭЖХ (Оюпех 8ук1ет), используя €.Ή₃€.’Ν/Η_:Ο (0,1% АсОН) 40-80% в течение 30 мин и получая указанное в заголовке соединение 9.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.59 (к, 3Η), 2.77 (6, б = 4.52 Гц, 3Η), 6.55 (6, б = 5.27 Гц, 1Н),

7.22 (66, б = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.39 (66, б = 7.06, 5.18 Гц, 1Н), 7.62 (6, б = 2.26 Гц, 1Η), 7.81 (6, б = 8.67 Гц, 1Н), 7.93 (т, 2Η), 8.18 (6, б = 8.10 Гц, 1Η), 8.39 (к, 2Н), 8.66 (т, 2Н), 8.71 (т, 1Н). 1.СМ8 (АРП, положит.): 410,1 (М+Н).

Пример 10. Получение №2-диметил-6-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам схем I, II и IV и способам, аналогичным способам, описанным в примерах 5-7.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.55 (к, 3Η), 2.77 (6, б = 4.53 Гц, 3Η), 6.60 (6, б = 4.91 Гц, Ш),

7.28 (66, б = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.81 (6, б = 8.67 Гц, 1Η), 7.87 (т, 2Η) 8.05 (6, б = 8.69 Гц, 1Н), 8.21 (6, б =

4.91 Гц, 1Н), 8.41 (66, б = 5.10, 3.59 Гц, 1Η), 8.68 (66, б = 9.82, 5.67 Гц, 1Η). БС/М8 (АРП, положит.): 426,0 (М+н).

Пример 11. Получение №2-диметил-5-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)амино]-1Н-индол-1-карбоксамида

Это соединение получали согласно схемам синтеза, изображенным и описанным ниже:

- 32 009994

Раствор 4-хлор-7-йодхинолина 11-А (500 мг; 1,73 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты 11-В (212 мг; 1,73 ммоль), 2 М раствора К2СО3 (2,6 мл; 5,19 ммоль) и [^Η^Ρ^Ρά (100 мг) в ДМФА (5 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч. Раствор фильтровали и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:1), с получением 193 мг соединения 11-С.

Смесь соединения 11-С (70 мг; 0,29 ммоль), 5-амино-Ы,2-диметил-1Н-индол-1-карбоксамида 11-Ώ (59 мг; 0,29 ммоль) и 2н. НС1 (0,2 мл; 0,34 ммоль) в 3 мл смешанного раствора ЕЮН/С1(СН2)2С1 (1:1) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Указанное в заголовке соединение 11 (20 мг) выделяли посредством ВЭЖХ (Эюпех 8уз!ет), используя 30-60% СНэСЫ/ЩО (0,1% АсОН) в течение 30 мин.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.44 (з, 3Н), 2.83 (ά, I = 4.53 Гц, 3Н), 6.33 (з, 1Н), 6.63 (ά, I = 5.67 Гц, 1Н), 7.11 (ά, I = 8.69 Гц, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.60 (ά, I = 8.69 Гц, 1Н), 7.85 (ά, I = 5.67 Гц, 2Н), 7.91 (ά, I = 8.69 Гц, 1Н), 8.14 (ά, I = 4.53 Гц, 1Н), 8.20 (з, 1Н), 8.36 (ά, I = 5.29 Гц, 1Н), 8.53 (ά, I = 9.07 Гц, 1Н), 8.64 (ά, I = 5.67 Гц, 2Н), 9.07 (з, 1Н). ЕС/М8 (АГС1, положит.): 408,1 (М+Н).

Пример 12. Получение Ы,2-диметил-5-[(7-пиридин-3-илхинолин-4-ил)амино]-1Н-индол-1-карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной ниже, и используя способы, аналогичные способам, описанным в примере 11:

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ млн^-1 2.45 (з, 3Н), 2.84 (ά, I = 4.29 Гц, 3Н), 6.36 (з, 1Н), 6.62 (ά, I = 5.81 Гц, 1Н), 7.13 (άά, I = 8.84, 2.02 Гц, 1Н), 7.44 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.53 (άά, I = 8.08, 4.80 Гц, 1Н), 7.64 (ά, I = 8.59 Гц, 1Н), 7.98 (άά, I = 8.72, 1.64 Гц, 1Н), 8.13 (ά, I = 1.77 Гц, 1Н), 8.22 (т, 1Н), 8.39 (ά, I = 6.06 Гц, 1Н), 8.62 (т, 2Н), 9.03 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н). ЕС/М8 (АГС1, положит.): 408,1 (М+Н).

Пример 13. Получение 6-{[7-(2-фурил)хинолин-4-ил]окси}-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным для получения соединений из примеров 7-9.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн^-1 2.58 (з, 3Н), 2.76 (ά, I = 4.55 Гц, 3Н), 6.49 (т, 1Н), 6.64 (άά, I = 3.54, 1.77 Гц, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.60 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.82 (т, 2Н), 7.95 (т, 2Н), 8.22 (ά, I = 1.52 Гц, 1Н), 8.30 (т, 1Н), 8.61 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н). ЕС/М8 (АГС1, положит.): 408,1 (М+Н).

Пример 14. Получение Ы-2-диметил-6-[(7-пиридин-3-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже:

- 33 009994

Раствор 4-хлор-7-йодхинолина 14-А (500 мг; 1,73 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты 14-В (212 мг; 1,73 ммоль), 2 М раствора К₂СО₃ (2,6 мл; 5,19 ммоль) и [(С₆Н₅)₃Р]₄Рб (100 мг) в ДМФА (5 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч. Раствор фильтровали и экстрагировали ЕЮАС. Органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, используя гексан/ЕЮАС (1:1) и получая 234 мг соединения 14-С.

Смесь соединения 14-С (70 мг; 0,29 ммоль), 6-гидрокси-К,2-диметил-1-бензотйофен-3карбоксамида 14-Э (64 мг; 0,29 ммоль) и Сз₂СО₃ (141 мг; 0,43 ммоль) в 3 мл смешанного раствора ΕЮΗ/С1(СН₂)₂С1 (1:1) нагревали до 120°С в течение 2 ч. Указанное в заголовке соединение 14 (20 мг) выделяли посредством ВЭЖХ (Г)1опе\ 8уз1ет), используя 40-70% С^С^ИЮ (0,1% АсОН) в течение 30 мин.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.53 (з, 3Η), 2.76 (ά, I = 4.80 Гц, 3Η), 6.56 (б, б = 5.05 Гц, 1Н),

7.27 (бб, б = 8.59, 2.27 Гц, 1Н), 7.49 (бб, б = 7.83, 4.80 Гц, 1Н), 7.81 (б, б = 8.84 Гц, 1Н), 7.89 (б, б = 2.02 Гц, 1Η), 7.99 (бб, б = 8.72, 1.89 Гц, 1Н), 8.23 (т, 2Н), 8.31 (б, б = 1.52 Гц, 1Н), 8.37 (б, б = 8.84 Гц, 1Η), 8.57 (з, 1Η), 8.66 (б, б = 5.31 Гц, 1Н), 9.03 (з, 1Η). 1,С.’/М8 (АРС1, положит.): 426,1 (М+Н).

Пример 15. Получение 6-[(7-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}хинолин-4-ил)окси]-Н,2-диметил-1-бензофуран-3 -карбоксамида.

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

Раствор 15-А (1 г; 4,1 ммоль), Рб(ОАс)₂ (46 мг; 0,2 ммоль), брр! (455 мг; 0,82 ммоль) и КОАс (1,6 г; 16,4 ммоль) в ДМСО (20 мл) продували газообразным СО при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор нагревали и перемешивали при 65°С в атмосфере газообразного СО (использовали баллон, наполненный газообразным СО) в течение 3 ч, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Концентрированный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя гексан/этилацетат/АсОН (70:30:1) и получая соединение 15-В (120 мг).

Раствор соединения 15-В (120 мг; 0,57 ммоль) в чистом 8ОС12 (избыток) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 мин. 8ОС1₂ удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растворяли в СбРС’Р. К раствору добавляли Εΐ₃Ν (87 мг; 0,86 ммоль) и (28)-2-(метоксиметил)пирролидин 15-С (78 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Соединение 15-Г) (140 мг) выделяли с по

- 34 009994 мощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя гексан/ЕЮАс (1:1).

Раствор соединения 15-Ώ (70 мг; 0,23 ммоль), 15-Е (47 мг; 0,23 ммоль) и СХ2СО3 (90 мг; 0,27 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали до 120°С в течение 2 ч. Указанное в заголовке соединение 15 выделяли посредством ВЭЖХ (Эюпсх 8ух[ет), используя 40-80% СНэС№Н₂О (0,1% АсОН) в течение 30 мин.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн'¹ 1.84 (т, 4Н), 2.58 (х, 3Н), 2.76 (б, I = 4.33 Гц, 3Н), 2.97 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 3.57 (т, 1Н), 6.58 (б, I = 5.09 Гц, 1Н), 7.23 (х, 1Н), 7.64 (т, 2Н), 7.81 (б, I = 8.48 Гц, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 8.01 (х, 1Н), 8.34 (б, I = 8.67 Гц, 1Н), 8.66 (б, I = 5.09 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРСЕ, положит.): 474,2 (М+Н).

Пример 16. Получение 6-[(7-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}хинолин-4-ил)окси]-^2- диметил-1- бензотио фен-3 - карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, описанным в примере 15, заменяя бензофурановое промежуточное соединение (15-Е) соответствующим бензотиофеновым промежуточным соединением.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн’¹ 1.92 (т, 4Н) 2.56 (х, 3Н) 2.78 (б, I = 4.52 Гц, 3Н) 2.97 (т, 2Н) 3.41 (т, 2Н) 3.58 (т, 1Н) 6.59 (б, I = 5.09 Гц, 1Н) 7.28 (бб, I = 8.76, 1.98 Гц, 1Н) 7.63 (т, 2Н) 7.82 (б, I = 8.67 Гц, 1Н) 7.91 (б, I = 2.07 Гц, 1Н) 8.01 (х, 1Н) 8.22 (б, I = 4.52 Гц, 1Н) 8.33 (б, I = 8.67 Гц, 1Н) 8.67 (б, I = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРСЕ, положит.): 490,2 (М+Н).

Пример 17. Получение ^2-диметил-6-[(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже:

Раствор 4-хлор-7-бромхинолина 17-А (1 г; 4,1 ммоль) (смотри схему I: общий способ получения хинолинов), гексаметилдистаннана 17-В (1,35 г; 4,1 ммоль) и [(С6Н5)3Р]4Рб (237 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали до 105-110°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры. С помощью колоночной хроматографии (гексан/ЕЮАс 5:1) получали 4-хлор-7-(триметилстаннил)хинолин 17-С (1,26 г; 94%).

Смесь соединения 17-С (500 мг; 1,5 ммоль), 2-бромпиримидина 17-Ώ (366 мг; 2,3 ммоль) и [(С6Н5)3Р]4Рб (87 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали до 110°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и кристаллизовали из диоксана, получая 308 мг 4-хлор-7-пиримидин-2-илхинолина 17-Е.

Смесь 17-Е (70 мг; 0,29 ммоль), 6-гидрокси-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 17-Е (60 мг; 0,29 ммоль) и Сх2СО3 (141 мг; 0,43 ммоль) в 2 мл ДМСО нагревали до 120°С в течение 2 ч. Указанное в заголовке соединение (23 мг) выделяли посредством ВЭЖХ (Оюпсх 8ух[ет), используя 20-90% СНэС№Н₂О (0,1% АсОН) в течение 30 мин.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн’¹ 2.59 (х, 3Н), 2.77 (б, I = 4.14 Гц, 3Н), 6.59 (б, I = 4.90 Гц, 1Н),

7.22 (б, I = 8.48 Гц, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.81 (б, I = 8.67 Гц, 1Н), 8.07 (т, I = 8.67 Гц, 1Н), 8.43 (б, I = 11.30 Гц, 2Н), 8.69 (б, I = 4.71 Гц, 1Н), 9.21 (х, 1Н), 9.31 (х, 2Н). ЬС/М8 (АРСЕ, положит.): 411,1 (М+Н).

- 35 009994

Пример 18. Получение П,2-диметил-6-[(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примере 17, заменяя бензофурановое промежуточное соединение (17-Е) соответствующим бензотиофеновым промежу точным соединением.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОМб) δ млн^-1 2.56 (₈, 3Н), 2.78 (ά, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 6.61 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н),

7.29 (άά, 1 = 8.85, 2.26 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1 = 8.85 Гц, 1Н), 7.91 (ά, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 8.07 (άά, 1 = 8.67, 1.70 Гц, 1Н), 8.23 (ά, 1 = 4.71 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 8.46 (ά, 1 = 1.70 Гц, 1Н), 8.70 (ά, 1 = 5.09 Гц, 1Н), 9.21 (8, 1Н), 9.31 (8, 2Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 427,1 (М+Н).

Пример 19. Получение 6-[(7-бромхинолин-4-ил)окси]-П,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примерах 5 и 6.

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ млн^-1 2.58 (8, 3Н), 2.76 (8, 3Н), 6.56 (8, 1Н), 7.20 (ά, 1 = 8.29 Гц, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.77 (άά, 1 = 14.51, 8.85 Гц, 2Н), 7.92 (8, 1Н), 8.22 (т, 2Н), 8.63 (8, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 411,0 (М+Н).

Пример 20. Получение 6-[(7-бромхинолин-4-ил)окси]-П,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида

сн₃

Это соединение получали с использованием способов, аналогичным способам, описанным в примерах 5 и 6.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОМ6) δ млн^-1 2.55 (8, 3Н), 2.78 (ά, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 6.58 (ά, 1 = 5.09 Гц, 1Н),

7.27 (άά, 1 = 8.67, 2.26 Гц, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.89 (ά, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 8.22 (т, 3Н), 8.64 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 428,0 (М+Н).

Пример 21. Получение 6-[(6-йодхинолин-4-ил)окси]-П,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже:

- 36 009994

Смесь 4-йоданилина 21-А (14,5 г; 66,2 ммоль) и диэтил(этоксиметилен)малоната 21-В (14,5 г; 66,2 ммоль) нагревали в масляной бане до 170°С в течение 40 мин. Реакционную смесь медленно, с перемешиванием выливали в 200 мл ЕЮН. Диэтил-{[(4-йодфенил)амино]метилен}малонат 21-С (23,5 г; выход 91%) собирали путем фильтрации в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 21-С (23,5 г) помещали в круглодонную колбу. В колбу добавляли фениловый эфир (60 мл). После нагревания суспензии до 230°С раствор становился прозрачным и образовывался ЕЮН. Реакцию оставляли стоять при 250°С в течение 45 мин, охлаждали до 160°С и медленно выливали в 500 мл гексана. Этил-4-гидрокси-6-йодхинолин-3-карбоксилат 21-Ό (18,2 г; выход 86%) осаждали, фильтровали, промывали гексаном (2 раза) и сушили.

Соединение 21-Ό (6,0 г) обрабатывали 20% №ОН (100 мл) в смешанном растворителе МеОН (200 мл) и ТГФ (80 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 2 н. НС1 до рН приблизительно 6. 4-Гидрокси-6-йодхинолин-3-карбоновую кислоту 21-Е (13,3 г) получали путем фильтра ции в виде твердого вещества.

Соединение 21-Е (5,5 г) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл и нагревали в атмосфере Ν₂ в масляной бане до 280°С в течение 10 мин. 6-Йодхинолин-4-ол 21-Е (9,9 г; выход 69%,исходя из 21Ό) получали в виде твердого вещества.

Соединение 21-Е (4,5 г) растворяли в 50 мл РОС1₃. Раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Избыточное количество РОС1₃ удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток нейтрализовали с помощью ΝΗ₄ΟΗ до рН приблизительно 7 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя гексан/этилацетат (3:1) и получая 7,1 г (выход 66%) 4-хлор-6-йодхинолина 21-С в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь соединения 21-С (70 мг; 0,24 ммоль), 6-гидрокси-^2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида 21-Н (54 мг; 0,24 ммоль) и Ск₂СО₃ (117 мг; 0,36 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали до 120°С в течение 2 ч. Раствор экстрагировали ЕЮАс и очищали посредством ВЭЖХ (Бюпех 8ук1ет), используя 4080% СНзСN/Н₂Ο в течение 30 мин и получая указанное в заголовке соединение 21.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.55 (к, 3Н), 2.78 (б, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 6.55 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н),

7.28 (бб, 1 = 8.85, 2.07 Гц, 1Н), 7.79 (бб, 1 = 16.39, 8.85 Гц, 2Н), 7.89 (б, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 8.04 (т, 1Н) 8.22 (к, 1Н), 8.63 (т, 2Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 475,0 (М+Н).

Пример 22. Получение 6-[(6-йодхинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примере 21, заменяя бензотиофеновое промежуточное соединение 21-Н соответствующим бензофурановым промежу точным соединением.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.58 (к, 3Н), 2.76 (б, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 6.54 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н),

7.21 (бб, 1 = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.60 (б, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.93 (б, 1 = 4.33 Гц, 1Н), 8.03 (т, 1Н),

8.62 (т, 2Н). БС/М8 (АРП, положит.): 459,0 (М+Н).

Пример 23. Получение ^2-диметил-6-[(6-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной ниже.

- 37 009994 ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.62 (з, 3Н), 2.85 (б, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 6.66 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.38 (бб, 1 = 8.85, 2.26 Гц, 1Н), 7.91 (т, 3Н), 8.00 (б, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 8.18 (б, 1 = 8.85 Гц, 1Н), 8.28 (т, 2Н), 8.72 (т, 4Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 426,10 (М+Н).

Получение ^2-диметил-6-[(6-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1 -бензофуран-3Пример 24. карбоксамида

Это соединение получали согласно способу, описанному в примере 23, заменяя бензотиофеновое промежуточное соединение 23-С соответствующим бензофурановым промежуточным соединением.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.62 (з, 3Н), 2.84 (т, 3Н), 2.85 (б, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 6.66 (б, 1 =

5.27 Гц, 1Н), 7.38 (бб, 1 = 8.85, 2.26 Гц, 1Н), 7.91 (т, 3Н), 8.00 (б, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 8.18 (б, 1 = 8.85 Гц, 1Н),

8.28 (т, 2Н), 8.72 (т, 4Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 410,10 (М+Н).

Пример 25. Получение ^2-диметил-6-({6-[2-(1-метилпирролидинил-2-ил)этокси]хинолин-4ил}окси)- 1-бензотиофен-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

К раствору 25-А (100 мг; 0,8 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли Вг₂Р(Рй)₃ (330 мг; 0,8 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор выливали в воду, подкисляли с помощью На1 до рН приблизительно 2 и экстрагировали Теас. Водный слой подщелачивали с помощью ΝΗ^Η до рН приблизительно 9 и экстрагировали Теас, сушили (Мд8О₄) и концентрировали, получая неочищенное соединение 25-В (110 мг).

Смесь соединения 25-С (500 мг; 2,6 ммоль), 6-гидрокси-Ы,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида 25-Ό (573 мг; 2,6 ммоль) и Сз₂СО₃ (1,3 г; 3,9 ммоль) в 6 мл ДМСО нагревали до 120°С в течение 2 ч. Концентрированный остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем, используя гексан/ Теас (от 2:1 до 100% Теас), с получением 6-[(6-метоксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1-бензотиофен3-карбоксамида 25-Е (361 мг; выход 37%) в виде твердого вещества желтого цвета.

К раствору 25-Е (320 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1,7 мл раствора ВВг₃ в (1М в дихлорметане) при -78°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили МеОН. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя 2-5% МеОН в СН₂С1₂ и получая 6-[(6гидроксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамид 25-Е (250 мг; выход 77%).

Раствор 25-Е (70 мг; 0,19 ммоль), 2-(2-бромэтил)-1-метилпирролидина 25-В (110 мг неочищенного) и Сз₂СО₃ (94 мг; 1,5 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали до 120°С в течение 2 ч. Указанное в заголовке соединение Н2-диметил-6-({6-|2-( 1-метилпирролидин-2-ил)этокси]хинолин-4-ил}окси)- 1-бензотиофен-3 карбоксамид 25 (21 мг) выделяли посредством ВЭЖХ (Оюиех 8уз1ет), используя 20-60% СН₃С№Ш₂О

- 38 009994 (0,1% АсОН) в течение 30 мин.

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 1.60-1.84 (т, 4Н), 2.06 (т, 2Н), 2.30 (8, 3Н), 2.55 (8, 3Н), 2.63 (т, 2Н), 2.78 (4, I = 4.52 Гц, 3Н), 3.29 (т, 2Н), 4.12 (т, 5Н), 4.77 (т, 5Н), 6.50 (44, I = 8.67, 3.58 Гц, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.84 (т, 3Н), 8.22 (8, 1Н), 8.46 (4, I = 5.09 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРСД положит.): 376,20 (М+Н).

Пример 26. Получение 6-[(6-метоксихинолин-4-ил)окси]-М,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 25.

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 2.55 (8, 3Н), 2.78 (4, I = 4.52 Гц, 3Н), 3.87 (8, 3Н), 6.50 (4, I = 5.09 Гц, 1Н), 7.25 (44, I = 8.76, 2.17 Гц, 1Н). 7.41 (44, I = 9.23, 2.83 Гц, 1Н), 7.53 (4, I = 2.83 Гц, 1Н), 7.81 (4, I = 8.67 Гц, 1Н), 7.88 (т, 2Н), 8.22 (4, I = 4.52 Гц, 1Н), 8.46 (4, I = 5.09 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.): 379,10 (М+Н).

Пример 27. Получение 6-[(6-гидроксихинолин-4-ил)окси]-М,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 25, используя соответствующее 4-хлор-хинолиновое промежуточное соединение.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 2.61 (8, 3Н), 2.84 (4, I = 4.52 Гц, 3Н), 6.55 (4, I = 5.09 Гц, 1Н),

7.29 (44, I = 8.85, 2.26 Гц, 1Н), 7.36 (44, I = 9.14, 2.73 Гц, 1Н), 7.49 (4, I = 2.64 Гц, 1Н), 7.88 (т, 3Н), 8.28 (4, I = 4.52 Гц, 1Н), 8.47 (4, I = 4.90 Гц, 1Н), 10.14 (8, 1Н). ЬС/М8 (АРСД положит.): 365,10 (М+Н).

Пример 28. Получение 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-М,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже:

Смесь 3-метоксианилина (25 г; 204 ммоль) 28-А и диэтил(этоксиметилен)малоната (44 г; 204 ммоль) 28-В нагревали в масляной бане до 150°С в течение 40 мин. ЕЮН образовывался, когда температура достигала 132°С, и его собирали. Реакционную колбу удаляли из масляной бани, и в реакционную смесь добавляли фениловый эфир (70 мл). Масляную баню предварительно нагревали до 270°С. Реакционную смесь нагревали при 270°С (температура масляной бани) в течение 15 мин. Реакционную смесь

- 39 009994 медленно, с перемешиванием выливали в 800 мл гексана. Этил-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3карбоксилат 28-С осаждали, фильтровали, промывали гексаном и сушили (28,4 г; выход 56%).

Раствор соединения 28-С (4,2 г) и КОН (3 г; 3 экв.) в 40 мл ЕЮН/Н₂О (1:1) нагревали посредством микроволнового излучения до 180°С в течение 50 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл), нейтрализовали с помощью АсОН до рН 7 и насыщали №С1. Раствор экстрагировали ТГФ (3 х 300 мл) и концентрировали с получением 3,1 г 7-метоксихинолин-4-ола 28-Э в виде твердого вещества.

Соединение 28-Э (7,4 г) растворяли в 20 мл РОС1₃. Раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Избыточное количество РОС1₃ удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток нейтрализовали с помощью ΝΗ^Η до рН приблизительно 7 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя гексан/этилацетат (3:1) и получая 6,5 г 4-хлор-7-метоксихинолина 28-Е в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь 28-Е (1,4 г; 7,3 ммоль), 6-гидрокси-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 28-Е (1,5 г; 7,3 ммоль) и Св₂СО₃ (3,6 г; 11 ммоль) в 12 мл ДМСО нагревали до 120°С в течение 2 ч, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. С помощью хроматографии на силикагеле и используя 2% МеОН/СН₂С1₂ получали 1,4 г 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 28-О.

К суспензии 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 28-О (1,4 г; 3,8 ммоль) в СН₂С1₂ добавляли 10 мл ВВг₃ (1М в СН₂С1₂) при -78°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. К этому раствору добавляли 20 мл толуола, нагревали до температуры дефлегмации в течение 4 ч, охлаждали до 0°С и гасили водой, экстрагировали ЕЮАс и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение 28 (1,2 г) в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 2.56 (й, 1 = 7.35 Гц, 3Н), 2.76 (й, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 6.28 (й, 1 =

5.27 Гц, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 7.19 (й, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 7.53 (й, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.77 (й, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 7.92 (й, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 8.11 (й, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.45 (й, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 10.23 (в, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 349,10 (М+Н).

Пример 29. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примере 28.

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 2.57 (8, 3Н), 2.76 (й, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 3.87 (в, 3Н), 6.37 (й, 1 =

5.27 Гц, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.35 (й, 1 = 2.45 Гц, 1Н), 7.56 (й, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.78 (й, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 7.92 (й, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 8.17 (й, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.53 (й, 1 = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 363,10 (М+Н).

Пример 30. Получение ^2-диметил-6-{(7-1,3-тиазол-2-ил)хинолин-4-ил)окси}-1-бензофуран-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 7-9, 13 и 17.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 2.59 (в, 3Н), 2.77 (й, 1 = 4.33 Гц, 3Н), 7.23 (й, 1 = 9.61 Гц, 2Н), 7,63 (в, 1Н), 7.81 (й, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 7.89 (й, 2Н), 8.00 (й, 1= 2.83 Гц, 1Н), 8.20 (й, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 8.41 (й, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 8.48 (в, 1Н), 8.68 (й, 1 = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 426,10 (М+Н).

Пример 31. Получение ^2-диметил-6-[(7-пиридин-2-ил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примере 10. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 2.56 (в, 3Н), 2.78 (й, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 7.30 (йй, 1 = 8.85, 2.26 Гц,

- 40 009994

1Η), 7.39 (бб, Σ = 7.54, 4.71 Гц, 1Н), 7.83 (б, Σ = 8.85 Гц, 1Η), 7.92 (т, 2Η) 8.18 (б, Σ = 7.91 Гц, 1Η), 8.23 (б, Σ = 4.90 Гц, 1Н). 8.38 (к, 2Η), 8.67 (т, 2Η), 8.71 (бб, Σ = 4.80, 0.85 Гц, 1Н). 1.СМ18 (ΑΡΌΣ, положит.): 426,10 (М+Н).

Пример 32. Получение ^2-диметил-5-[(7-пиридин-2-ил)хинолин-4-ил)амино]-1Н-индол-1-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примере 11.

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.43 (к, 3Н), 2.83 (б, Σ = 4.33 Гц, 3Н), 6.36 (к, 1Н), 6.62 (б, Σ = 6.03 Гц, 1Н), 7.13 (бб, Σ = 8.76, 1.98 Гц, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.64 (б, Σ = 8.67 Гц, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 8.17 (т, 2Н), 8.29 (б, Σ = 8.67 Гц, 1Н), 8.38 (б, Σ = 6.03 Гц, 1Н), 8.55 (к, 1Н), 8.60 (б, Σ = 9.04 Гц, 1Н), 8.71 (т, 1Н), 9.71 (к, 1Н). ЬС/М8 (АРСГ, положит.): 408,20 (М+Н).

Пример 33. Получение ^2-диметил-6-{[7-(пиридин-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно реакционной схеме, изображенной ниже:

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.57 (к, 3Н), 2.76 (б, Σ = 4.52 Гц, 3Н), 5.35 (к, 2Н), 6.39 (б, Σ =

5.27 Гц, 1Н), 7.17 (бб, Σ = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.41 (б, Σ = 2.45 Гц, 1Н), 7.45 (б, Σ = 5.84 Гц, 2Н), 7.56 (б, Σ = 1.88 Гц, 1Н), 7.78 (б, Σ = 8.48 Гц, 1Н), 7.92 (б, Σ = 4.52 Гц, 1Н), 8.21 (б, Σ = 9.23 Гц, 1Н), 8.53 (т, 3Н). ЬС/М8 (ΑΡΟ, положит.): 441,20 (М+Н).

Пример 34. Получение ^2-диметил-6-{[7-(тиазол-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран3-карбоксамида

Н₃С

Это соединение получали согласно способам, изображенным в примере 33, заменяя пиридиловое промежуточное соединение (33-В) соответствующим тиазолильным промежуточным соединением.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.57 (к, 3Н), 2.62 (к, 3Н), 2.76 (б, Σ = 4.52 Гц, 3Н), 5.23 (к, 2Н), 6.38 (б, Σ = 5.27 Гц, 1Н), 7.17 (бб, Σ = 8.57, 2.17 Гц, 1Н), 7.29 (бб, Σ = 9.04, 2.45 Гц, 1Н), 7.49 (б, Σ = 2.64 Гц, 1Н), 7.56 (б, Σ = 2.07 Гц, 1Н), 7.58 (к, 1Н), 7.78 (б, Σ = 8.48 Гц, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 8.18 (б, / = 9.23 Гц, 1Н), 8.53 (б, Σ = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (ΑΡΟ, положит.): 461,20 (М+Н).

Общая схема синтеза для получения соединений из примеров 35-38

Раствор амина В (0,27 ммоль) и Ск₂СО₃ (175 мг; 0,54 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этому раствору добавляли раствор 6-[(7-гидроксихинолин-4ил)окси]-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида А (70 мг; 0,18 ммоль) в ДМФА (1 мл). Раствор нагревали до 120°С в течение 2 ч. Твердые вещества удаляли фильтрацией. Остаток очищали посредством ВЭЖХ, используя 20-60% СН₃СЖН₂О в течение 30 мин, с получением соединения С.

- 41 009994

Пример 35. Получение ^2-диметил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1бензофуран-3 -карбоксамида

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 1.63 (т, 4Н), 2.45 (т, 4Н), 2.79 (т, 5Н), 4.19 (ΐ, 1 = 5.75 Гц, 2Н). 6.37 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.16 (άά, 1 = 8.57, 2.17 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1 = 9.14, 2.54 Гц, 1Н), 7.35 (ά, 1 = 2.45 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.79 (т, 1Н), 7.92 (ά, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 8.16 (ά, 1 = 9.23 Гц, 1Н), 8.52 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н). 1.С/М8 (АРП, положит.): 447,25 (М+Н).

Пример 36. Получение ^2-диметил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-беизофуран-3 -карбоксамида

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ млн^-1 2.57 (8, 3Н), 2.73 (т, 5Н), 3.30 (т, 4Н), 3.53 (т, 4Н), 4.21 (ΐ, 1 = 5.37 Гц, 2Н), 6.37 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1 = 1.88 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1 = 4.33 Гц, 1Н),8.16 (ά, 1 = 9.23 Гц, 1Н), 8.52 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 462,10 (М+Н).

Пример 37. Получение 6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-Ц2-диметил-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ млн^-1 2.18 (δ, 1 = 5.84 Гц, 6Н), 2.58(8, 3Н), 2.64 (ΐ, 1 = 5.65 Гц, 2Н), 2.76 (ά, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 4.17 (ΐ, 1 = 5.65 Гц, 2Н), 6.37 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 8.16 (ά, 1 = 9.23 Гц, 1Н), 8.52 (ά, 1 = 5.09 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 420,20 (М+Н).

Пример 38. Получение ^2-диметил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-37.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ млн^-1 1.32 (т, 2Н), 1.45 (т, 4Н), 2.42 (т, 4Н), 2.57 (8, 3Н), 2.67 (ΐ, 1 = 5.84 Гц, 2Н), 2.76 (ά, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 4.18 (ΐ, 1 = 5.84 Гц, 2Н), 6.37 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.16 (άά, 1 = 8.48, 2.26 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1 = 9.14, 2.54 Гц, 1Н), 7.35 (ά, 1 = 2.45 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1 = 4.71 Гц, 1Н), 8.15 (ά, 1 = 9.23 Гц, 1Н), 8.52 (ά, 1 = 5.09 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 460,20 (М+Н).

Пример 39. Получение №бутил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида

- 42 009994

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-38.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн'¹ 0.76 (ΐ, I = 7.45 Гц, 3Н), 1.22 (т, 2Н), 1.38 (т, 2Н), 2.46 (8, 3Н), 3.13 (т, 2Н), 3.77 (8, 3Н), 6.27 (6, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.07 (66, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.13 (66, I = 9.09, 2.53 Гц, 1Н). 7.25 (6, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.45 (6, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.63 (6, I = 8.59 Гц, 1Н), 7.89 (ΐ, I = 5.68 Гц, 1Н), 8.07 (6, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.43 (6, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 405,20 (М+Н).

Пример 40. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Н-пиридин-2-ил-1-бензофуран-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-39. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.64 (8, 3Н), 3.88 (8, 3Н), 6.40 (т, 1Н), 7.11 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.35 (6, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.60 (6, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.79 (т, 2Н), 8.13 (6, I = 8.34 Гц, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.32 (66, I = 4.80, 1.01 Гц, 1Н), 8.53 (ΐ, I = 4.29 Гц, 1Н), 10.53 (8, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 426,10 (М+Н).

Пример 41. Получение Н-бутил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примере 28.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн’¹ 0.86 (ΐ, I = 7.45 Гц, 3Н), 1.31 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 2.56 (8, 3Н), 3.23 (т, 2Н), 6.28 (6, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 7.19 (6, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.53 (6, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.73 (6, I = 8.59 Гц, 1Н), 7.99 (ΐ, I = 5.68 Гц, 1Н), 8.11 (6, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.45 (6, I = 5.31 Гц, 1Н), 10.19 (8, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 391,20(М+Н).

Пример 42. Получение 6-{[7-(аллилокси)хинолин-4-ил]окси}-Н,2-диметил-1-бензофуран-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-40. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн’¹ 2.65 (8, 3Н), 2.84 (6, I = 4.55 Гц, 3Н), 4.78 (6, I =531 Гц, 2Н),

5.34 (6, I = 10.61 Гц, 1Н), 5.49 (т, 1Н), 6.13 (т, 1Н), 6.45 (6, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.24 (66, I = 8.46, 2.15 Гц,

1Н), 7.33 (66, I = 9.09, 2.27 Гц, 1Н), 7.44 (6, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.63 (6, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.86 (6, I = 8.34 Гц,

1Н), 7.98 (6, I = 4.29 Гц, 1Н), 8.25 (6, I = 9.35 Гц, 1Н), 8.60 (6, I = 5.31 Гц, 1Н). ШМ8 (АРС1, положит.): 389,10 (М+Н).

Пример 43. Получение Н-изопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида

- 43 009994 и 42.

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-40

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 1.20 (т, 6Η), 2.62 (к, 3Η), 3.33 (к, 3Η), 3.95 (к, 3Η), 4.14 (т, 1Η), 6.44 (т, 1Η), 7.25 (6, б = 2.02 Гц, 1Η). 7.31 (66, б = 9.22, 2.40 Гц, Ш), 7.42 (к, 1Η), 7.62 (к, 1Η), 7.78 (6, б = 8.59 Гц, 1Н), 7.96 (6, б = 7.58 Гц, 1Н), 8.25 (т, 1Η), 8.60 (6, б = 5.05 Гц, 1Н). БС/М8 (АРШ, положит.):

391,10 (М+Η).

Пример 44. Получение бензофуран-3-карбоксамида №бутил-2-метил-6-{ [7-(2-пирролидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-

и 42-43.

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-40

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.94 (1, б = 7.33 Гц, 3Η), 1.37 (т, 2Η), 1.56 (т, 2Н), 1.71 (т, 4Н), 2.57 (т, 4Н), 2.64 (к, 3Η), 2.89 (1, б = 5.68 Гц, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 4.27 (1, б = 5.94 Гц, 2Н), 6.45 (6, б = 5.31 Гц, 1Н), 7.24 (66, б = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.30 (66, б = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.43 (6, б = 2.53 Гц, 1Н), 7.62 (6, б = 2.27 Гц, 1Η), 7.81 (6, б = 8.34 Гц, 1Η), 8.07 (1, б =6.06 Гц, 1Η), 8.24 (6, б = 9.10 Гц, 1Н), 8.60 (6, б = 5.31 Гц, 1Н). БС/М8 (АРС!, положит.): 488,20 (М+Н).

Пример 45. Получение №бутил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-40 и 42-44.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.86 (1, б = 7.33 Гц, 3Η), 1.31 (т, 2Η), 1.48 (т, 2Н), 2.56 (к, 3Η), 2.72 (1, б = 5.56 Гц, 2Н), 3.53 (т, 4Н), 4.21 (1, б = 5.68 Гц, 2Н), 6.37 (6, б = 5.05 Гц, 1Η), 7.16 (66, б = 8.59, 2.02 Гц, 1Η), 7.23 (66, б = 9.35, 2.53 Гц, 1Н), 7.37 (6, б = 2.27 Гц, 1Н), 7.55 (6, б = 2.02 Гц, 1Η), 7.73 (6, б = 8.59 Гц, 1Н), 8.01 (1, б = 5.81 Гц, 1Η), 8.16 (6, б = 9.35 Гц, 1Н), 8.52 (6, б = 5.05 Гц, 1Н). БС/М8 (АРШ, положит.): 504,20 (М+Н).

Пример 46. Получение №бутил-6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-40 и 42-45.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.86 (1, 3Η), 1.32 (т, 2Н), 1.48 (т, 2Н), 2.18 (к, 6Н), 2.40 (т, 2Н), 2.56 (к, 3Η), 2.63 (1, 2Η), 4.18 (1, 2Η), 6.36 (6, 1Η), 7.17 (66, 1Η), 7.22 (66, 1Η), 7.36 (6, 2Η), 7.55 (6, 1Η), 7.73 (6, 1Η), 8.01 (1, 1Η), 8.16 (6, 1Η), 8.52 (6, 1Η). БС/М8 (АРШ, положит.): 462,20 (М+Н).

Пример 47. Получение №бутил-2-метил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1- 44 009994 бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах 33-40 и 42-46.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн'¹ 0.86 (ΐ, I = 7.45 Гц, 3Η), 1.31 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 2.18 (з, 6Н), 2.56 (з, 3Η), 2.63 (т, 2Н), 4.17 (ΐ, I = 5.68 Гц, 2Н), 6.37 (б, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.17 (бб,7 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.22 (бб,7= 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.36 (б,7 = 2.27 Гц, 1Η), 7.55 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.73 (б, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.01 (ΐ, I = 5.56 Гц, 1Н), 8.16 (б, I = 9.10 Гц, 1Η), 8.52 (б, I = 5.05 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 502,20 (М+Н).

Пример 48. Получение №циклопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бешотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

К раствору 6-метокси-2-метил-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты 48-А (5 г; 22,5 ммоль) в (50 мл) добавляли ВВгэ (33 мл; 1 М раствор в С^СУ при -78°С. После перемешивания в течение 1 часа охлаждающую баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой при 0°С. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Нерастворенное вещество собирали путем фильтрации с получением 2,1 г 6-гидрокси-2-метил-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты (В). Органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая 2,7 г 48В.

Смесь 48-В (1,5 г; 7,2 ммоль), 4-хлор-7-метоксихинолина 48-С (1,4 г; 7,2 ммоль) и Сз2СОэ (7 г; 21,6 ммоль) в 40 мл ДМСО нагревали до 120°С в течение 2 ч, выливали в воду, подкисляли с помощью АсОН до рН ~ 6, экстрагировали ЕЮАс (3 х 100 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 5% АсОН в ЕЮАс и получая 1,4 г 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2метил-1 -бензотиофен-3-карбоновой кислоты 48-Б.

Соединение 48-Б (90 мг; 0,24 ммоль) растворяли в 8ОС12 (2 мл). Раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 мин. 8ОС12 удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в 2 мл С^С^, и к нему добавляли циклопропанамин 48-Е (34 мг; 0,6 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Указанное в заголовке соединение 48 (79 мг) выделяли на колонке с силикагелем, используя 5% МеОН в С^С^.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн¹ 0.51 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 2.51 (з, 3Η), 2.83 (т, 1Н), 3.93 (з, 3Η), 6.67 (б, I = 6.41 Гц, 1Η), 7.32 (бб, I = 8.76, 2.17 Гц, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Η), 7.80 (б, I = 8.85 Гц, 1Н), 7.96 (б, I = 2.07 Гц, 1Н), 8.37 (б, I = 4.33 Гц, 1Η), 8.40 (з, 1Η), 8.78 (б, I = 6.41 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 405,10 (М+Η).

Пример 49. Получение №[2-(диметиламино)этил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1- 45 009994 бензотиофен-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 48, заменяя циклопропиламин (48-Е) соответствующим аминным промежуточным соединением.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.25 (з, 6Η), 2.63 (з, 3Η), 3,33 (т, 2Η), 3.43 (ф 1 = 6.15 Гц, 2Н), 3.95 (з, 3Η), 6.46 (б, 7=5 .09 Гц, 1Н), 7.31 (т, 2Н), 7.43 (б, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 7.91 (т, 2Н), 8.23 (б, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.30 (ΐ, 1 = 5.37 Гц, 1Н), 8.61 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 436,10 (М+Н).

Пример 50. Получение [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№пропил-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 48, заменяя циклопропиламин (48-Е) соответствующим аминным промежуточным соединением.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.95 (ΐ, 1 = 7.35 Гц, 3Η), 1.58 (т, 2Н), 2.61 (з, 3Η), 3.28 (т, 2Н), 3.94 (з, 3Η), 6.46 (6, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.42 (6, 1 = 2.45 Гц, 1Η), 7.83 (6, 1 = 8.85 Гц, 1Н), 7.92 (б, 1 = 2.26 Гц, 1Η), 8.23 (б, 1 = 9.04 Гц, 1Η), 8.38 (ΐ, 1 = 5.75 Гц, 1Н), 8.60 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Η). ЬС/М8 (АРП, положит.): 407,10 (М+Н).

Пример 51. Получение №[3-(диметиламино)пропил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1бензотиофен-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 48, заменяя циклопропиламин (48-Е) соответствующим аминным промежуточным соединением.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 1.80 (т, 2Н), 2.36 (з, 6Н), 2.58 (т, 2Н), 2.63 (з, 3Η), 3.34 (т, 2Н), 3.95 (з, 3Η), 7.30 (т, 2Н), 7.42 (з, 1Н), 7.87 (б, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 7.93 (з, 1Η), 8.22 (т, 1Н), 8.45 (т, 1Н), 8.61 (т, 1Η). ЬС/М8 (АРП, положит.): 451,20 (М+Н).

Пример 52. Получение №циклогексил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 48, заменяя циклопропиламии (48-Е) соответствующим аминным промежуточным соединени ем.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 1.33 (т, 4Н), 1.61 (т, 2Н), 1.75 (т, 1 = 2.78 Гц, 2Н), 1.93 (т, 2Н), 2.62 (з, 3Η), 3.84 (т, 1Н), 4.01 (з, 3Η), 6.68 (6, 1 = 6.06 Гц, 1Η), 7.39 (66, 1 = 8.84, 2.27 Гц, 1Н), 7.48 (66, 1 = 9.22, 2.40 Гц, 1Η), 7.55 (6, 1 = 2.53 Гц, 1Η), 7.87 (6, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 8.02 (6, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 8.30 (6, 1 = 8.08 Гц, 1Н), 8.41 (6, 1 = 9.35 Гц, 1Н), 8.80 (6, 1 = 6.06 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 447,10

- 46 009994 (М+Н).

Пример 53. Получение Ы-циклопентил-6-{(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 48, заменяя циклопропиламин (48-Е) соответствующим аминным промежуточным соединени ем.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн^-1 1.57 (т, 4Н), 1.71 (т, 2Н), 1.93 (т, 2Н), 2.60 (з, 3Н), 3.95 (з, 3Н), 4.31 (т, 1Н), 6.46 (ά, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.31 (т, 2Н), 7.43 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.81 (ά, I = 8.59 Гц, 1Н), 7.91 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 8.24 (ά, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.36 (ά, I = 7.33 Гц, 1Н), 8.61 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н). ЕС/М8 (ΑΡϋ, положит.): 433,10 (МН).

Пример 54. Получение бензотиофен-3-карбоксамида

6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-1-

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 48, заменяя циклопропиламин (48-Е) соответствующим аминным промежуточным соединени ем.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн^-1 2.63 (з, 3Н), 3.95 (з, 3Н), 4.57 (ά, I = 6.06 Гц, 1Н), 6.48 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.41 (т, 1Н), 7.43 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.86 (ά, I = 8.84 Гц, 1Н), 7.94 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 8.23 (ά, I = 9:09 Гц, 1Н), 8.50 (άά, I = 4.80, 1.52 Гц, 1Н), 8.61 (ά, I = 5.05 Гц, 1Н), 8.63 (ά, I = 1.77 Гц, 1Н), 8.97 (ΐ, I = 5.94 Гц, 1Н). ЕС/М8 (АГС1, положит.): 456,10 (МН).

Пример 55. Получение 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-пропил-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн^-1 0.99 (ц, I = 7.16 Гц, 3Н), 1.62 (т, 2Н), 2.65 (ά, I = 6.06 Гц, 3Н), 3.32 (т, 2Н), 6.41 (ΐ, I = 5.68 Гц, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.86 (т, 1Н), 7.93 (ά, I = 4.29 Гц, 1Н), 8.21 (άά, I = 8.59, 6.57 Гц, 1Н), 8.40 (з, 1Н), 8.57 (ΐ, I = 5.68 Гц, 1Н), 10.29 (ά, I = 6.32 Гц, 1Н). ЕС/М8 (ΑΡϋ, положит.): 393,1 (М+Н).

Пример 56. Получение Ы-циклопентил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен

3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

- 47 009994 ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн’¹ 1.50 (т, 4Н), 1.61 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 2.52 (8, 3Н), 4.23 (т, 1Н), 6.30 (ά, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.13 (άά, I = 8.97, 2.40 Гц, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.73 (ά, I = 8.84 Гц, 1Н), 7.82 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 8.28 (ά, I = 7.33 Гц, 1Н), 8.46 (ά, I = 5.05 Гц, 1Н), 10.18 (8, 1Н). ГС/М8 (АРС1, положит.):

419,1 (М+Н).

Пример 57. Получение Ы-[2-(диметиламино)этил]-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн'¹ 2.46 (ά, I = 4.04 Гц, 6Н), 2.68 (ά, I = 4.55 Гц, 3Н), 2.83 (8, 2Н), 3.76 (т, 2Н), 6.30 (8, 1Н), 6.98 (8, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 7.26 (ά, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.37 (8, 2Н), 7.49 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.90 (άά, I = 8.34, 4.80 Гц, 1Н), 8.06 (ά, I = 4.04 Гц, 1Н), 8.30 (8, 1Н). ГС/М8 (АРО, положит.): 422,1 (М+Н).

Пример 58. Получение К-[3-(диметиламино)пропил]-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн’¹ 1.74 (т, 2Н), 2.43 (8, 6Н), 2.56 (8, 3Н), 2.62 (т, I = 6.32 Гц, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 6.30 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.13 (άά, I = 9.10, 2.27 Гц, 1Н), 7.22 (т, 3Н), 7.78 (ά, I = 8.84 Гц, 1Н), 7.84 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 8.10 (ά, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.36 (ΐ, I = 5.56 Гц, 1Н), 8.46 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 10.19 (8, 1Н). ГС/М8 (АРС1, положит.): 422,1 (М+Н).

Пример 59. Получение 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-1бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн’¹ 2.56 (8, 3Н), 4.49 (ά, I = 6.06 Гц, 2Н), 6.37 (ά, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.17 (άά, I = 8.97, 1.64 Гц, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.25 (άά, I = 8.84, 1.77 Гц, 1Н), 7.34 (άά, I = 7.83, 4.80 Гц, 1Н), 7.74 (ά, I = 8.08 Гц, 1Н), 7.79 (ά, I = 8.59 Гц, 1Н), 7.86 (8, 1Н), 8.15 (ά, I = 9.09 Гц, 1Н), 8.43 (ά, I = 4.29 Гц, 1Н), 8.51 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 8.55 (8, 1Н), 8.89 (ΐ, I = 6.06 Гц, 1Н), 10.38 (8, 1Н). ГС/М8 (АРО, положит.): 442,1 (М+Н).

Пример 60. Получение Ы,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензотиофен-3карбоксамида

- 48 009994

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным на схеме Ι и в примере 21, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ млн^-1 2.63 (8, 3Н), 2.85 (ί, I = 4.93 Гц, 3Н), 6.78 (4, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.37 (44, I = 8.84, 2.27 Гц, 1Н), 7.91 (4, I = 8.84 Гц, 1Н), 7.95 (44, I = 8.84, 1.52 Гц, 1Н), 7.99 (4, I =

2.27 Гц, 1Н), 8.27 (т, 1Н), 8.41 (8, 1Н), 8.60 (4, I = 8.84 Гц, 1Н), 8.85 (4, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 417,1 (М+Н).

Пример 61. Получение карбоксамида

Ν, 2-диметил-6-{|7-(трифторметил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 -

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, описанным на схемах Ι и ΙΙ и в примерах 5 и 6, и с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ млн^-1 2.75 (4, I = 1.77 Гц, 3Н), 3.09 (8, 3Н), 5.90 (8, 1Н), 6.63 (8, 1Н), 7.17 (4, I = 8.34 Гц, 1Н), 7.32 (8, 1Н), 7.78 (4, I = 7.33 Гц, 2Н), 8.41 (8, 1Н), 8.53 (4, I = 7.07 Гц, 1Н), 8.75 (8, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.): 401,1 (М+Н).

Пример 62. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Л-(3-морфолин-4-илпропил)-1бензотиофен-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 1.99 (т, 2Н), 2.66 (8, 3Н), 3.19 (т, I = 12.43 Гц, 4Н), 3.41 (т, 6Н), 3.65 (ί, I = 11.68 Гц, 2Н), 4.00 (т, 3Н), 6.64 (4, I = 5.84 Гц, 1Н), 7.39 (44, I = 8.76, 2.35 Гц, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.47 (8, 1Н), 7.91 (4, I = 8.67 Гц, 1Н), 8.03 (4, I = 2.26 Гц, 1Н), 8.37 (4, I = 9.04 Гц, 1Н), 8.52 (ί, I = 5.75 Гц, 1Н), 8.77 (4, I = 5.46 Гц, 1Н), 9.52 (8, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.): 491,2 (М+Н).

Пример 63. Получение №циклопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в Примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 0.55 (т, I = 3.86, 3.86 Гц, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 2.80 (т, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 6.36 (4, I = 5.09 Гц, 1Н), 7.15 (44, I = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.23 (44, I = 9.14, 2.54 Гц, 1Н), 7.35 (4, I = 2.45 Гц, 1Н), 7.54 (4, I = 2.07 Гц, 1Н), 7.68 (4, I = 8.48 Гц, 1Н), 8.12 (4, I = 3.77 Гц, 1Н), 8.17 (4, I = 9.23 Гц, 1Н), 8.52 (4, I = 5.09 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 389,1 (М+Н).

Пример 64. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Л-(3-морфолин-4-илпропил)-1бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 1.83 (т, 2Н), 2.42 (т, I = 24.11 Гц, 8Н), 2.74 (8, 3Н), 3.66 (т,

- 49 009994

4Н), 4.04 (х, 3Н), 6.54 (б, 1 = 5.27 Гц, Щ), 7.34 (бб, 1 = 8.57, 2.17 Гц, 1Н), 7.40 (бб, 1 = 9.14, 2.54 Гц, 1Н),

7.52 (б, 1 = 2.64 Гц, 1Н), 7.73 (б, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 7.92 (б, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 8.19 (т, 1Н), 8.34 (б, 1 = 9.23 Гц, 1Н), 8.69 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 476,2 (М+Н).

Пример 65. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-бензофуран-3-карбоновой кислоты (3-диметиламинопропил)амида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 1.70 (т, 2Н), 2.15 (б, 1 = 3.96 Гц, 6Н), 2.65 (х, 3Н), 3.32 (т, 4Н), 3.95 (х, 3Н), 6.45 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.25 (бб, 1 = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.30 (бб, 1 = 9.14, 2.54 Гц, 1Н), 7.42 (б, 1 = 2.64 Гц, 1Н), 7.63 (б, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 7.83 (б, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 8.16 (1, 1 = 5.46 Гц, 1Н), 8.24 (б, 1 = 9.23 Гц, 1Н), 8.60 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 434,2 (М+Н).

Пример 66. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№(пиридин-2-илметил)-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.63 (х, 3Н), 3.87 (х, 3Н), 4.56 (б, 1 =5.84 Гц, 2Н), 6.39 (б, 1 =

5.27 Гц, 1Н), 7.21 (т, 3Н), 7.35 (т, 1 = 1.88 Гц, 2Н), 7.58 (б, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7.85 (б, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.48 (бб, 1 = 4.05, 0.85 Гц, 1Н), 8.53 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 8.58 (т, 1Н). ЬС/М8 (АРСЕ положит.): 440,1 (М+Н).

Пример 67. Получение №(3-гидроксипропил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 1.75 (т, 2Н), 2.64 (х, 3Н), 3.34 (т, 4Н), 3.94 (х, 3Н), 4.57 (х, 1Н), 6.44 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.23 (бб, 1 = 8.57, 2.17 Гц, 1Н), 7.30 (бб, 1 = 9.04, 2.64 Гц, 1Н), 7.42 (б, 1 = 2.45 Гц, 1Н), 7.62 (б, 1 = 1.88 Гц, 1Н), 7.82 (б, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 8.06 (1, 1 = 5.46 Гц, 1Н), 8.24 (т, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.59 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРСЕ положит.): 407,1 (М+Н).

Пример 68. Получение №(5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил1-бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 2.54 (х, 3Н), 3.96 (х, 3Н), 4.87 (х, 1Н), 6.54 (б, 1 = 5.27 Гц, 1Н),

- 50 009994

6.86 (к, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.44 (б, б = 2.45 Гц, 1Н), 7.58 (б, б = 8.67 Гц, 1Н), 7.96 (б, б = 2.26 Гц, 1Н), 8.26 (б, б = 9.04 Гц, 1Н), 8.66 (б, б = 5.27 Гц, 1Н). БС/М8 (АРСб, положит.): 447,0 (М+Н).

Пример 69. Получение 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-№изопропил-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн'¹ 1.02 (б, б = 6.59 Гц, 6Н), 2.42 (к, 3Н), 3.96 (т, 1Н), 6.16 (б, б =

5.27 Гц, 1Н), 7.02 (т, 3н), 7.07 (б, б = 2.07 Гц, 1Н), 7.41 (б, б = 2.07 Гц, 1Н), 7.57 (б, б = 8.48 Гц, 1н), 7.76 (б, б = 7.54 Гц, 1Н), 8.00 (б, б = 9.04 Гц, 1Н), 8.33 (б, б = 5.09 Гц, 1Н), 10.10 (к, 1Н). БС/М8 (АРСб, положит.): 477,1 (М+Н).

Пример 70. Получение 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси|-№изопропил-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 1.17 (б, б = 6.59 Гц, 6Н), 2.57 (к, 3Н), 3.30 (к, 3Н), 4.14 (т, 1Н), 6.35 (б, б = 5.27 Гц, 1Н), 7.23 (т, 3Н), 7.79 (б, б = 8.67 Гц, 1Н), 7.88 (б, б = 2.26 Гц, 1Н), 8.16 (б, б = 9.04 Гц, 1Н), 8.25 (б, б = 7.72 Гц, 2Н), 8.52 (б, б = 5.27 Гц, 1Н), 10.31 (к, 1Н). БС/М8 (АРП, положит.): 393,1 (М+Н).

Пример 71. Получение №изопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси|-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ млн ' 1.27 (б, б = 6.41 Гц, 6Н), 2.67 (к, 3Н), 4.01 (к, 3Н), 4.22 (т, 1Н),

6.52 (б, б = 5.27 Гц, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.49 (б, б = 2.45 Гц, 1Н), 7.89 (б, б = 8.67 Гц, 1Н), 7.99 (б, б = 2.26 Гц, 1Н), 8.30 (б, б = 9.04 Гц, 1Н), 8.35 (б, б = 7.91 Гц, 1Н), 8.68 (б, б = 5.27 Гц, 1Н). БС/М8 (АРП, положит.):

407,1 (М+Н).

Общий способ получения срединений из примеров 72-74

Эти соединения получали согласно реакционной схеме, изображенной ниже, и используя способы, аналогичные способам, описанным в соответствии со схемами I и IV (представленными в данном описании выше).

- 51 009994

Пример 72. Получение Н-изопропил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида

¹Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-6) δ млн^-1 1.33 (6, I = 6.41 Гц, 6Н), 2.74 (8, 3Н), 4.36 (т, I = 6.41 Гц, 1Н), 5.67 (6, I = 7.72 Гц, 1Н), 6.54 (6, I = 4.90 Гц, 1Н), 7.16 (66, I = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 7.46 (6, I = 9.23 Гц, 1Н), 7.73 (6, I = 8.29 Гц, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 8.45 (6, I = 9.04 Гц, 1Н), 8.69 (6, I = 4.71 Гц, 1Н). ГС/М8 (АРС1, положит.): 445,0 (М+Н).

Пример 73. Получение Н-циклопропил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1бензофуран-3-карбоксамида

¹Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-6) δ млн^-1 0.69 (т, 2Н), 0.93 (т, I = 6.97, 5.46 Гц, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 2.94 (т, 1Н), 6.02 (8, 1Н), 6.53 (6, I = 5.27 Гц, 1Н), 7.15 (66, I = 8.48, 2.07 Гц, 1Н), 7.31 (6, I = 2.07 Гц, 1Н), 7.46 (66, I = 9.14, 1.79 Гц, 1Н), 7.70 (6, I = 8.48 Гц, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 8.45 (6, I = 9.04 Гц, 1Н), 8.69 (6, I =

5.27 Гц, 1Н). ГС/М8 (АРС1, положит.): 443,0 (М+Н).

Пример 74. Получение Н-бутил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран3-карбоксамида

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ млн^-1 1.00 (ΐ, I = 7.33 Гц, 3Н), 1.47 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 5.87 (8, 1Н), 6.56 (6, I = 4.80 Гц, 1Н), 7.16 (66, I = 8.46, 1.89 Гц, 1Н), 7.32 (6, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.48 (6, I = 9.35 Гц, 1Н), 7.75 (6, I = 8.34 Гц, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 8.46 (6, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.70 (6, I = 4.04 Гц, 1Н). ГС/М8 (АРС1, положит.): 459,0 (М+Н).

Получение соединений из примеров 75-77

Эти соединения получали в соответствии со схемой синтеза, изображенной ниже, и используя способы, описанные в соответствии со схемой II.

Пример 75. Получение [(7-метокснхинолин-4-ил)окси]-Н,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамида

- 52 009994

сНз ^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 2.61 (8, 3Н), 2.80 (ά, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 3.67 (8, 3Н), 3.93 (8, 3Н),

6.36 (й, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.00 (άά, 1 = 8.57, 2.17 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1 = 9.14, 2.54 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1 = 2.45 Гц,

1Н), 7.49 (ά, 1 = 2.07 Гц, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.84 (ά, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 8.26 (ά, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.56 (ά, 1 =

5.27 Гц, 1Н). М§ (АРС1, т/ζ) 376,1 (М+1). Анализ (С₂₂Н₂₁№,О₃-1,3 Н₂О).

Пример 76. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамида

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 2.60 (8, 3Н), 2.80 (ά, 1 = 4.52 Гц, 3Н), 3.67 (8, 3Н), 6.27 (ά, 1 =

5.27 Гц, 1Н), 6.98 (άά, 1 = 8.67, 2.07 Гц, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.24 (ά, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1 = 2.26 Гц, 1Н),

7.55 (т, 1 = 4.52 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1 = 8.48 Гц, 1Н), 8.21 (ά, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.48 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 10.21 (8, 1Н). М§ (АРС1, т/ζ) 362,1 (М+1). Анализ (С₂1Н₁₉№,О₃-0,7 Н₂О).

Пример 77. Получение ^1,2-триметил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Ниндол-3 -карбоксамида

^!Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ млн^-1 2.63 (ά, 1 = 4.71 Гц, 2Н), 2.65 (ά, 1 = 4.52 Гц, 2Н), 2.75 (8, 3Н), 2.92 (ΐ, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 3.08 (ά, 1 = 4.90 Гц, 3Н), 3.67 (8, 3Н), 3.76 (ά, 1 = 4.71 Гц, 2Н), 3.78 (ά, 1 = 4.52 Гц, 2Н), 4.30 (ΐ, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 5.89 (т, 1Н), 6.39 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.04 (άά, 1 = 8.67, 2.07 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1 = 1.88 Гц, 1Н), 7.25 (άά, 1 = 9, 3 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1 = 2.45 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 8.31 (ά, 1 =

9.04 Гц, 1Н), 8.56 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н). М§ (АРС1, т/ζ) 475,1 (М+1). Анализ (С₂₇Н₃₀К₁О₄-0,5Н₂О-0,5 СН3СООН).

Пример 78. Получение ^1,2-триметил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Ниндол-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, используемым для получения соединений из примеров 75-77.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 1.70 (т, 4Н), 2.54 (т, 1 = 6.41 Гц, 4Н), 2.60 (8, 3Н), 2.80 (ά, 1 =

4.52 Гц, 3Н), 2.87 (ΐ, 1 = 5.75 Гц, 2Н), 3.67 (8, 3Н), 4.25 (ΐ, 1 = 5.75 Гц, 2Н), 6.35 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н), 7.00 (άά, 1 = 8.48, 1.88 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1 = 9.14, 2.54 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1 = 2.26 Гц, 1Н), 7.4.9 (ά, 1 = 1.88 Гц, 1Н),

7.56 (ц, 1 = 4.46 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1 = 8.67 Гц, 1Н), 8.25 (ά, 1 = 9.04 Гц, 1Н), 8.55 (ά, 1 = 5.27 Гц, 1Н). М§ (АРС1, т/ζ) 459,1 (М+1). Анализ (С₂₇Н₃₀К₍О₃-0,5 Н₂О-1 СН₃СООН).

Пример 79. Получение ^1,2-триметил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Ниндол-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, используемым для получения соединений из примеров 75-77.

^!Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ млн^-1 1.49 (т, 2Н), 1.76 (8, 4Н), 2.68 (8, 3Н), 2.80 (8, 4Н), 3.01 (ά, 1

- 53 009994 = 4.90 Гц, 3Н), 3.09 (т, 2Н), 3.60 (з, 3Н), 4.40 (т, 2Н), 5.81 (т, 1Н), 6.32 (ά, I =5.27 Гц, 1Н), 6.97 (άά, I =8.76, 1.60 Гц, 1Н),7.08(з, 1Н), 7.16 (ά,7 = 2.07 Гц, 1Н), 7.36 (ά, I = 1.88 Гц, 1Н), 7.71 (ά, I = 8.67 Гц, 1Н), 8.25 (ά, I = 9.23 Гц, 1Н), 8.49 (ά, I = 5.27 Гц, 1Н). М8 (АРС1, т/ζ) 473,1 (М+1). Анализ (С28Н₃2^О₃4,25

НзО-0,5 СН3СООН).

Пример 80. Получение бензотиофен-3-карбоксамида №(2-гидроксипропил)-6- [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ млн'¹ 1.31 (т, 3Н), 2.71 (ά, I = 13.94 Гц, 3Н), 3.38 (т, 1Н), 3.79 (т, 1Н), 3.98 (з, 3Н), 4.13 (т, 1Н), 6.34 (т, 1Н), 6.42 (ά, I = 5.27 Гц, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.44 (ά, I = 2.45 Гц, 1Н), 7.56 (ά, I = 2.07 Гц, 1Н), 8.01 (ά, I = 8.85 Гц, 1Н), 8.26 (ά, I = 9.23 Гц, 1Н), 8.57 (ά, I = 5.27 Гц, 1Н).

Пример 81. Получение №(2-гидроксибутил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ млн’¹ 1.05 (ΐ, I = 7.44 Гц, 3Н), 1.61 (т, 2Н), 2.74 (з, 3Н), 3.40 (т,

1Н), 3.81 (т, I = 14.32 Гц, 2Н), 3.98 (з, 3Н), 6.31 (т, 1Н), 6.42 (ά, I = 5.27 Гц, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.43 (ά, I =

2.45 Гц, 1Н), 7.56 (ά, I = 2.07 Гц, 1Н), 8.00 (ά, I = 8.85 Гц, 1Н), 8.26 (ά, I = 9.04 Гц, 1Н), 8.58 (ά, I = 5.27 Гц,

1Н).

Пример 82. Получение №(3-гидроксибутил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотио фен-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ млн’¹ 1.29 (ά, I = 6.41 Гц, 3Н), 1.76 (т, 2Н), 2.73 (з, 3Н), 3.41 (т, 1Н), 3.98 (з, 3Н), 4.01 (т, 2Н), 6.42 (ά, I = 5.27 Гц, 1Н), 6.47 (т, 1Н), 7.23 (га, 2Н), 7.43 (ά, I = 2.45 Гц, 1Н),

7.56 (ά, I = 2.07 Гц, 1Н), 7.99 (ά, I = 8.85 Гц, 1Н), 8.26 (ά, I = 9.04 Гц, 1Н), 8.58 (ά, I = 5.27 Гц, 1Н).

Пример 83. Получение 6- {[7-( 1,3 - диоксолан-2-илметокси)хинолин-4-ил] окси}-^2- диметил-1 бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ млн’¹ 2.57 (з, 3Н), 2.76 (ά, I = 4.52 Гц, 3Н), 3.84 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 4.14 (ά, I = 3.77 Гц, 2Н), 5.24 (т, 1Н), 6.38 (ά, I = 5.09 Гц, 1Н), 7.17 (άά, I = 8.57, 2.17 Гц, 1Н), 7.25 (άά, I = 9.04, 2.45 Гц, 1Н), 7.37 (ά, I = 2.26 Гц, 1Н), 7.56 (ά, I = 1.88 Гц, 1Н), 7.78 (ά, I = 8.48 Гц, 1Н), 7.92

- 54 009994 (ά, I = 4.33 Гц, 1Н), 8.18 (ά, I = 9.04 Гц, 1Н), 8.53 (ά, I = 5.09 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.): 435,1 (М+Н).

Пример 84. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[(2К)-тетрагидрофуран-2илметил]-1 -бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн'¹ 1.70 (т, 1Н), 1.97 (т, 3Н), 2.70 (8, 3Н), 3.42 (ΐ, I = 5.94 Гц, 2Н), 3.73 (т, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 4.01 (8, 3Н), 4.09 (т, 1Н), 6.51 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.30 (άά, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.36 (άά, I = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.48 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.68 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.86 (ά, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.19 (ΐ, I = 5.94 Гц, 1Н), 8.30 (ά, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.66 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.):

433,1 (М+Н).

Пример 85. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[(28)-тетрагидрофуран-2илметил]-1 -бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн’¹ 1.57 (т, 1Н), 1.84 (т, 3Н), 2.57 (8, 3Н), 3.29 (ΐ, I = 5.94 Гц, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.74 (т, 1-Н), 3.88 (8, 3Н), 3.96 (т, 1Н), 6.38 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.17 (άά, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.23 (άά, I = 9.09, 2.53 Гц, 1Н), 7.35 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.55 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.73 (ά, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.06 (ΐ, I = 5.68 Гц, 1Н), 8.17 (ά, I = 9.09 Гц, 1Н), 8.53 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.):

433,1 (М+Н).

Пример 86. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[этоксиэтил]-1-бензофуран-3карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ млн’¹ 1.21 (ΐ, I = 6.95 Гц, 3Н), 2.70 (8, 3Н), 3.55 (т, 6Н), 4.01 (8, 3Н),

6.51 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.30 (άά, I = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.37 (άά, I = 9.09, 2.53 Гц, 1Н), 7.49 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.69 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.88 (ά, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.15 (ΐ, I = 5.43 Гц, 1Н), 8.31 (ά, I = 9.09 Гц, 1Н), 8.66 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.): 421,10 (М+Н).

Пример 87. Получение 6- [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[2-метокси-1 -метилэтил]-1бензофуран-3 - карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным

- 55 009994 в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ млн^-1 1.11 (ά, 1 = 6.82 Гц, 3Н), 2.55 (з, 3Н), 3.27 (т, 5Н), 3.38 (т, 1Н), 3.88 (з, 3Н), 4.16 (т, 1 = 14.40, 6.57 Гц, 1Н), 6.37 (ά, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.17 (άά, 1 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1 = 9.35, 2.53 Гц, 1Н), 7.35 (ά, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.69 (ά, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 8.17 (ά, 1 = 9.09 Гц, 1Н), 8.53 (ά, 1 = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (ΑΡΟ, положит.): 421,10 (М+Н).

Пример 88. Получение Ы-(2-метоксиэтил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ млн^-1 2.46 (з, 3Н), 3.13 (з, 3Н), 3.32 (т, 4Н), 3.77 (з, 3Н), 6.27 (ά, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1 = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1 = 9.35, 2.53 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.45 (ά, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 7.93 (ΐ, 1 = 5.05 Гц, 1Н), 8.07 (ά, 1 = 9.35 Гц, 1Н), 8.42 (ά, 1 = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (ΑΡΟΙ, положит.): 407,1 (М+Н).

Пример 89. Получение Ы-циклопропил-2-метил-6-[(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ млн^-1 0.56 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н), 2.54 (з, 3Н), 2.81 (га, 1Н), 6.57 (ά, 1 = 4.80 Гц, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.61 (ά, 1 = 1.52 Гц, 1Н), 7.72 (ά, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 8.43 (ά, 1 = 9.09 Гц, 1Н), 8.60 (ά, 1 = 9.60 Гц, 1Н), 8.69 (ά, 1 = 4.80 Гц, 1Н), 8.96 (ά, 1 = 4.80 Гц, 2Н), 8.98 (т, 1Н). ЬС/М8 (ΑΡΟ, положит.): 437,1 (М+Н).

Пример 90. Получение Ы-циклопропил-2-метил-6-({7-[2-(метиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

90-А 90-В 90-С

- 56 009994

90-С 90-1

7-(Бензилокси)-4-хлорхинолин 90-В получали (смотри общую схему синтеза I) из имеющегося в продаже соединения 90-А (от А1бпсй). Смесь 90-В (2,8 г; 10,4 ммоль), 6-гидрокси-2-метил-1-бензофуран3-карбоновой кислоты 90-С (2 г; 10,4 ммоль) и Сз₂СО₃ (10,1 г; 31,4 ммоль) в ДМСО (70 мл) нагревали до 130°С в течение 2 ч. Раствор выливали в воду, нейтрализовали с помощью АсОН и экстрагировали ЕЮАс. Концентрированный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 2-5% МеОН в СН₂С1₂ и получая 6-{[7-(бензилокси)хинолин-4-ил]окси}-2-метил-1-бензофуран-3-карбоновую кислоту 90-Ό (4,2 г; выход 94%) в виде твердого вещества.

Соединение 90-Ό (2,4 г) обрабатывали ТФУ (чистой) при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали (рассол), сушили (Мд8О₄) и концентрировали, получая 6-[(7-гидроксихинолин-4ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоновую кислоту 90-Е (1,4 г; выход 86%).

Раствор 90-Е (1,6 г; 4,8 ммоль), НАТИ (2,1 г; 5,7 ммоль) и триэтиламина (970 мг; 9,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К раствору добавляли циклопропанамин 90-Е (547 мг; 9,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% МеОН в СН₂С1₂, получали №циклопропил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамид 90-С (1,4 г; выход 77%) в виде твердого вещества.

Раствор 90-С (1,4 г; 3,7 ммоль), Вг(СН₂)₂Вг 90-Н (2,1 г; 11,2 ммоль) и К₂СО₃ (1,5 г; 11,2 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Концентрированный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% МеОН/СН₂С1₂, с получением 6-{[7-(2-бромэтокси)хинолин-4-ил]окси}-Ы-циклопропил-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида 90-1 (1,1 г; 61%).

Раствор соединения 90-1 (100 мг; 0,21 ммоль) и 0,3 мл метиламина 90-1 (В'=СН₃, В=Н) в ТГФ (2 н.) в ДМСО (2 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (ОАоиех 8уз1ет), используя 10-50% СН₃СН/Н_;О + 0,1% АсОН в течение 30 мин и получая Νциклопропил-2-метил-6-({7-[2-(метиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3-карбоксамид 90 (42 мг).

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 0.55 (т, 2Н), 0.65 (т, 1 = 7.07, 4.55 Гц, 2Н), 2.30 (з, 3Н), 2.53 (з, 3Н), 2.80 (т, 1Н), 2.84 (1, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 4.13 (1, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 6.36 (б, 1 = 5.05 Гц, 1Н), 7.14 (бб, 1 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.23 (бб, 1 = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.34 (б, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.54 (б, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 8.11 (б, 1 = 4.29 Гц, 1Н), 8.16 (б, 1 = 9.35 Гц, 1Н), 8.52 (б, 1 = 5.05 Гц, 1Н). 1.С/М8 (АРС1, положит.): 432,1 (М+Н).

Пример 91. Получение №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-(диэтиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 0.93 (1, 1 = 7.07 Гц, 6Н), 2.52 (т, 4Н), 2.53 (з, 3Н), 2.79 (т, 3Н), 4.14 (1, 1 = 6.06 Гц, 2Н), 6.35 (б, 1 = 5.05 Гц, 1Н), 7.14 (бб, 1 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.21 (бб, 1 = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.34 (б, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.53 (б, 1 =2.02 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 8.11 (б, 1 = 4.04 Гц, 1Н), 8.15 (б, 1 = 9.10 Гц, 1Н), 8.52 (б, 1 = 5.05 Гц, 1Н). 1.С/М8 (АРС1, положит.):

- 57 009994

474,2 (М+Н).

Пример 92. Получение бензофуран-3 -карбоксамида №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-гидроксиэтокси]хинолин-4-ил}окси)-1-

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 0.55 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 2.53 (в, 3Н), 2.81 (й, I = 3.79 Гц, 1Н), 3.75 (в, 2Н), 4.11 (ΐ, I = 5.05 Гц, 2Н), 4.89 (т, 1Н), 6.36-(й, I = 5.05 Гц, 1Н), 7.15 (йй, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.24 (йй, I = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.34 (й, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.54 (й, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.68 (й, I = 8.34 Гц, 1Н), 8.11 (й, I = 3.79 Гц, 1Н), 8.16 (й, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.52 (й, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.):

419,1 (М+Н).

Пример 93. Получение 6-{[7-(2-бромэтокси)хинолин-4-ил]окси}-№циклопропил-2-метил-1бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 2.53 (в, 3Н), 2.80 (т, 1Н), 3.84 (т, 2Н), 4.47 (т, 2Н), 6.38 (й, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.15 (йй, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.27 (йй, I = 9.09, 2.53 Гц, 1Н), 7.38 (й, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.55 (й, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.69 (й, I = 8.34 Гц, 1Н), 8.12 (й, I = 3.79 Гц, 1Н), 8.19 (й, I = 9.09 Гц, 1Н), 8.54 (й, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 481,0 (М+Н).

Пример 94. Получение №циклопропил-2-метил-6-{7-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси]хинолин-4илокси}-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 0.43 (т, 2Н), 0.53 (т, 2Н), 0.80 (ΐ, I = 7.20 Гц, 3Н), 2.12 (μ, I = 7.33 Гц, 2Н), 2.30 (т, 8Н), 2.41 (в, 3Н), 2.59 (ΐ, I = 5.68 Гц, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 4.07 (ΐ, I = 5.56 Гц, 2Н), 6.23 (й, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.00 (йй, I = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.09 (йй, I = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.22 (й, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.37 (й, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.56 (й, I = 8.34 Гц, 1Н), 7.98 (й, I = 4.04 Гц, 1Н), 8.03 (й, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.39 (й, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 515,2 (М+Н).

Пример 95. Получение №циклопропил-6-({7-[2-(изопропиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2метил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 0.95 (й, I = 6.32 Гц, 6Н), 2.53 (в, 3Н), 2.73 (т, I = 12.38, 6.06 Гц, 1Н), 2.80 (т, I = 7.20, 3.92 Гц, 1Н), 2.89 (ΐ, I = 5.56 Гц, 2Н), 4.12 (ΐ, I = 5.56

- 58 009994

Гц, 2Н), 6.35 (б, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.15 (бб, I = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.24 (бб, I = 9.22, 2.40 Гц, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.54 (б, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.68 (б, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.12 (б, I = 3.79 Гц, 1Н), 8.16 (б, I = 9.10 Гц, 1Н),

8.52 (б, I = 5.05 Гц, 1Н). ГС/М8 (ΑΡϋ, положит.): 460,1 (М+Н).

Пример 96. Получение Ы-циклопропил-6-({7-[2-(циклопропиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2метил-1-бешофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 0.02 (т, 2Н), 0.16 (т, 2Н), 0.37 (т, 2Н), 0.47 (т, 2Н), 1.94 (т, 1Н), 2.36 (к, 3Н), 2.64 (т, 1Н), 2.79 (ΐ, I = 5.68 Гц, 2Н), 3.96 (ΐ, I = 5.68 Гц, 2Н), 6.18 (б, 1= 5.05 Гц, 1Н), 6.98 (бб, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.06 (бб, I = 9.09, 2.27 Гц, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.37 (б, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.51 (б, I =8.34 Гц, 1Н), 7.95 (б, I = 3.79 Гц, 1Н), 7.99 (б, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.35 (б, I = 5.05 Гц, 1Н). ГС/М8 (ΑΡϋ, положит.): 458,1 (М+Н).

Пример 97. Получение Ы-циклопропил-6-[(7-{2-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]этокси}хинолин-4ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 0.91 (б, I = 6.57 Гц, 3Н), 2.53 (к, 3Н), 2.81 (т, 2Н), 2.92 (т, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 3.18 (т, 4Н), 3.20 (т, 3Н), 4.13 (т, 2Н), 6.35 (б, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.15 (бб, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.23 (бб, I = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.34 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.54 (б, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.68 (б, I = 8.34 Гц, 1Н), 8.12 (б, I = 4.04 Гц, 1Н), 8.16 (б, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.52 (б, I = 5.05 Гц, 1Н). ГС/М8 (ΑΡΉ, положит.): 490,1 (М+Н).

Пример 98. Получение 6-({7-[2-(трет-бутиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-Ы-циклопропил-2метил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 0.56 (т, 2Н), 0.67 (т, 2Н), 1.04 (к, 9Н), 2.55 (к, 3Н), 2.82 (т, 1Н), 2.91 (ΐ, I = 5.81 Гц, 2Н), 4.14 (ΐ, I = 5.68 Гц, 2Н), 6.37 (б, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.16 (бб, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.25 (бб, I = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.35 (б, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.56 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 770 (б, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.14 (б, I = 4.04 Гц, 1Н), 8.18 (б, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.53 (б, I = 5.31 Гц, 1Н). ГС/М8 (ΑΡϋ, положит.):

474,1 (М+Н).

Пример 99. Получение Ы-циклопропил-2-метил-6-{ [7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

- 59 009994 ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 1.04 (т, 2Н), 1.15 (т, 2Н), 3.02 (з, 3Η), 3.21 (ΐ, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 3.30 (т, 1Η), 3.76 (т, 4Н), 4.03 (т, 4Н), 4.71 (ΐ, 1 = 5.68 Гц, 2Н), 6.85 (6, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.64 (66, 1 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.72 (66, 1 = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.86 (6, 1 = 2.53 Гц, 1Η), 8.03 (6, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 8.18 (6, 1 = 8.34 Гц, 1Η), 8.62 (т, 1Н), 8.65 (6, 1 = 9.10 Гц, 1Η), 9.01 (6, 1 = 5.05 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.):

488,1 (М+Н).

Пример 100. Получение 6-({7-[2-(циклобутиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-№циклопропил-2метил-1 -бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 1.56 (т, 4Н), 2.05 (т, 2Н), 2.53 (з, 3Η), 2.81 (ΐ, 1 = 5.68 Гц, 2Н), 3.36 (т, 1Н), 4.08 (т, 1 = 5.68, 5.68 Гц, 2Н), 6.35 (6, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.15 (66, 1 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.23 (66, 1 = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.32 (6, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.54 (6, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.68 (6, 1 = 8.59 Гц, 1Η), 8.12 (6, 1 = 3.79 Гц, 1Н), 8.16 (6, 1 = 9.09 Гц, 1Н), 8.52 (6, 1 = 5.05 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 472,1 (М+Н).

Пример 101. Получение №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил] окси }-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.53 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 1.63 (т, 4Н), 2.50 (т, 3Η), 2.53 (т, 3Η), 2.80 (т, 4Н), 4.19 (ΐ, 1 = 5.81 Гц, 2Н), 6.36 (6, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.23 (66, 1 = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.35 (6, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.54 (6, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 8.12 (т, 1Η), 8.1-5 (6, 1 = 9.10 Гц, 1Η),

8.52 (6, 1 = 5.31 Гц, 1Η). ЬС/М8 (АРП, положит.): 472,1 (М+Н).

Пример 102. Получение №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хинолин-4ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 2.66 (т,4Н), 2.81 (т, 1Н), 3.12 (т, 4Н), 4.19 (ΐ, 1= 5.68 Гц, 2Н), 6.36 (6, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 7.21 (т, 2Н), 7.53 (66, 1 = 7.20, 2.15 Гц, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 8.14 (т, 2Н), 8.52 (6, 1 = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 487,1 (М+Н).

Пример 103. Получение №циклопропил-6-({7-[2-(этиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-1).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н), 0.98 (ΐ, 1 = 7.07 Гц, 3Η), 2.53 (з, 3Η), 2.58 (т, 2Н), 2.80 (т, 1Н), 2.89 (т, 2Н), 4.13 (ΐ, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 6.35 (6, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.15 (6, 1 = 8.59

- 60 009994

Гц, 1Н), 7.24 (б, б = 8.84 Гц, 1Н), 7.34 (з, 1Η), 7.54 (з, 1Н), 7.68 (б, б = 8.34 Гц, 1Н), 8.12 (б, б = 3.54 Гц, 1Н), 8.16 (б, б = 9.09 Гц, 1Η), 8.52 (б, б = 5.05 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 446,1 (М+Н).

Пример 104. Получение №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-6).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 0.55 (т, 2Н), 0.66 (т, б = 5.05 Гц, 2Н), 1.35 (т, 2Н), 1.45 (т, 4Н), 2.60 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.81 (т, 2Н), 4.19 (ΐ, б = 5.68 Гц, 2Н), 6.36 (б, б =5.31 Гц, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.20 (б, б = 10.36 Гц, 1Η), 7.36 (з, 1Η), 7.54 (з, 1Η), 7.68 (т, 1Н), 8.13 (б, б =9.35 Гц, 1Н), 8.15 (б, б = 9.10 Гц, 1Н), 8.52 (б, б = 5.05 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 486,1 (М+Н).

Пример 105. Получение №циклопропил-6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2метил-1 -бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в Примере 90, с использованием соответствующего амина вместо метиламина (90-6).

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ млн^-1 0.58 (т, 2Н), 0.75 (т, 2Н), 2.33 (з, 6Η), 2.53 (з, 3Η), 2.79 (т, 1Н), 2.84 (ΐ, б = 5.18 Гц, 2Н), 4.21 (ΐ, б = 5.31 Гц, 2Н), 6.40 (б, б = 5.31 Гц, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.24 (бб, б = 9.22, 2.40 Гц, 1Н), 7.29 (т, б = 8.46, 2.15 Гц, 2Н), 8.21 (б, б = 9.35 Гц, 1Н), 8.42 (б, б = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРС1, положит.): 446,1 (М+Н).

Пример 106. Получение 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-{6-[(3-метилбутил)амино]пиридин-3 -ил}-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

К раствору 2-хлор-5-нитропиридина 106-А и Е^Л (4,7 г; 46,5 ммоль) в С^СЛ (150 мл) добавляли Ν,Ν-диметилзтилендиамин 106-В (4,1 г; 46,5 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, экстрагировали ЕЮАс, промывали (рассол), сушили (Мд8О₄) и концентрировали;, получая ^№диметил-Л'-(5-нитропиридин-2-ил)этан-1,2-диамин 106-С (5,2 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

Гидрированием соединения 106-С (5,2 г) (10% Рб/С) в ΕΐΟΗ (150 мл) в атмосфере [Н₂] (40 ф/кв. дюйм (275,8 кПа)) при комнатной температуре в течение 15 ч получали соединение 106-Ό (4,7 г) в виде темно-коричневого масла.

К раствору соединения 106-Ό (120 мг) в ДМФА добавляли ЕЦЛ (1,5 экв.) и ΗАΤυ (1,2 экв.) при

- 61 009994 комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин к раствору добавляли 6-[(6метбксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоновую кислоту 106-Е (1,0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, экстрагировали Е1ОАс, промывали (рассол) и концентрировали. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (10-40% СШС^ЩО в течение 30 мин), получая указанное в заголовке соединение 106.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ млн^-1 2.38 (к, 6Η), 2.69 (т, 2Η), 2.79 (к, 3Η), 3.46 (1, 1 = 5.81 Гц, 2Н), 3.98 (к, 3Η), 6.43 (1, 1 = 5.43 Гц, 1Н), 6.50 (6, б = 8.84 Гц, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.34 (6, б = 2.02 Гц, 1Н), 7.39 (к, 1Η), 7.44 (6, б = 2.53 Гц, 1Н), 7.79 (т, 2Н), 8.17 (6, б = 2.27 Гц, 1Н), 8.27 (т, 1Н), 8.60 (т, 1Н). БС/М8 (АРСТ, положит.): 512,1 (М+Н).

Пример 107. Получение 6-{[7-(бензилокси)хинолин-4-ил]окси}-№(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2метил-1 -бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 106, 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (300 МГц, хлороформ-6) δ млн^-1 2.42 (к, 3Η), 2.50 (к, 3Η), 2.85 (к, 3Η), 5.30 (к, 2Н), 6.61 (6, б = 6.22 Гц, 1Η), 6.85 (к, 1Η), 7.22 (66, б = 8.48, 2.26 Гц, 1Н), 7.41 (т, 5Н), 7.54 (т, 2Н), 8.03 (6, б = 8.67 Гц, 2Н), 8.09 (т, 1Н), 8.39 (6, б = 9.23 Гц, 1Н), 8.59 (6, б = 6.22 Гц, 1Η).

М8 (АРСЕ т/ζ) 530,1 (М+1). ΗΚМ8 (масс-спектрометрия высокого разрешения). Рассчитанная масса для СззΗ₂7NзΟ₄ (М+): 530,2075. Найденная масса (М+): 530,2091. Ошибка в определении массы: 3,08 _млн ^-1 _.

Пример 108. Получение №(4,6-диметилпиридии-2-ил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 106, 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.31 (к, 3Η), 2.39 (к, 3Η), 2.68 (к, 3Η), 3.93 (к, 3Η), 6.46 (6, б = 4.33 Гц, 1Н), 6.88 (к, 1Н), 7.25 (6, б = 9.98 Гц, 1Н), 7.29 (6, б = 8.85 Гц, 1Η), 7.41 (к, 1Η), 7.65 (к, 1Н), 7.80 (6, б = 9.61 Гц, 1Η), 7.88 (к, 1Н), 8.24 (6, б = 8.29 Гц, 1Н), 8.59 (6, б = 4.14 Гц, 1Η), 10.46 (к, 1Н). М8 (АРШ, т/ζ) 454,1 (М+1). ΗΚМ8. Рассчитанная масса для С₂7Η₂зNзΟ₄ (М+): 454,1762. Найденная масса (М+): 454,1769. Ошибка в определении массы: 1,66 млн^-1.

Пример 109. Получение №(4,6-диметилпиридин-2-ил)-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-

1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примерах 106, 48, 33 и 28, с использованием соответствующих исходных материалов.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 2.32 (к, 3Η), 2.40 (к, 3Η), 2.70 (к, 3Η), 5.75 (к, 1Η), 6.56 (к, 1Н), 6.78 (6,7 = 6.59 Гц, 1Н), 6.90 (к, 1Η), 7.37 (66,7 = 8.29, 1.51 Гц, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.82 (к, 1Η), 7.88 (6, б = 6.03 Гц, 2Н), 8.48 (6, б = 8.85 Гц, 1Н), 8.85 (6, б = 6.59 Гц, 1Н), 10.56 (к, 1Η).

М8 (АРСЕ т/ζ) 440,1 (М+1). ΗΚМ8. Рассчитанная масса для С₂6Η₂₁NзΟ₄ (М+): 440,1605. Найденная

- 62 009994 масса (М+): 440,1617. Ошибка в определении массы: 2,89 млн^-1.

Пример 110. Получение ^2-диметил-6-({7-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3-карбоксамида

110

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

Раствор 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Л,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 110-А (500 мг; 1,43 ммоль), 2-(бромметил)оксирана (286 мг; 2,1 ммоль) и К₂СО₃ (386 мг; 2,8 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Смесь затем экстрагировали ЕЮАс. Концентрированный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-5% МеОН/СН2С12 и получая ^2-диметил-6-({7-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]хинолин-4-ил)окси)-1-бензофуран-3-карбоксамид 110 (323 мг).

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ млн^-1 2.75 (8, 3Н), 3.08 (4, I = 4.80 Гц, 3Н), 4.33 (44, I = 10.86, 3.54 Гц, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 4.61 (44, I = 8.59, 6.06 Гц, 1Н), 4.69 (ί, I =8.59 Гц, 1Н), 5.16 (т, I =8.34, 5.81 Гц, 1Н), 5.88 (8, 1Н), 6.49 (4, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.16 (44, I = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.31 (т, 2Н), 7.55 (4, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.76 (т., 1Н), 8.34 (4, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.62 (4, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРО, положит.): 449,1 (М+Н).

Пример 111. Получение 7-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Л,2-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже:

Первую стадию реакции осуществляли согласно рассмотренной выше схеме ΙΙ, получая 7-{[7(бензилокси)хинолин-4-ил]окси}-Л,2-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 111-С. Затем после добавления ТФУ и кипячения с обратным холодильником получали 7-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]^2-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид 111.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 2.50 (8, 3Н), 2.79 (4, I = 4.55 Гц, 3Н), 6.75 (4, I = 5.31 Гц, 1Н),

- 63 009994

6.98 (66, I = 7.58, 2.53 Гц, 1Н), 7.19 (66, I = 9.10, 2.27 Гц, 1Н), 7.25 (6, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.37 (6, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.73 (ς, I = 4.38 Гц, 1Н), 8.10 (6, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.62 (6, I = 5.31 Гц, 1Н), 9.08 (6, I = 7.58 Гц, 1Н), 10.55 (8, 1Н). ЬС/М8 (АСР^ положит.): 349,1 (М+Н).

Отметим, что 7-гидрокси-Н,2-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 111-В был получен с использованием следующей методики. К раствору 4-метоксипиридин-2-амина (полученного как в Огд. Ргер. & Ргос. ^ΐ., 29, 1, 117-122, 1997) (2,8 г; 22,6 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли этил-2-хлор-3оксобутаноат (6,2 мл; 45,2 ммоль) и полученный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворители удаляли в вакууме и твердое вещество желтого цвета растирали с дихлорметаном, экстрагируя неочищенный продукт. Дихлорметановые экстракты концентрировали и очищали флэш-хроматографией (элюируя этилацетатом), получая этил-7-метокси-2-метилимидазо [1,2а]пиридин-3-карбоксилат (2 г; 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н-ЯМР 400 МГц (СЭС1₃) δ 9.10 (1Н, 6, I = 7.7 Гц), 6.87 (1Н, 6, I = 2.5 Гц), 6.64 (1Н, 66, I = 2.7, 7.8 Гц), 4.39 (2Н, ц, I = 7.0 Гц), 3.87 (3Н, 8), 2.65 (3Н, 8), 1.41 (3Н, ΐ, I = 7.2 Гц). АРС (положит.) т/ζ: 235,1 [МН+].

К раствору этил-7-метокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (1,8 г; 7,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) и МеОН (50 мл) добавляли водный НаОН (11,5 мл; 2 М; 23,1 ммоль) и полученную эмульсию нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительное количество НаОН (3,8 мл; 2 М; 7,7 ммоль) и полученную смесь нагревали в течение еще 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, остаток подкисляли с помощью 1,5н. НС1 до рН 3, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 7-метокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоновую кислоту (1,2 г; 76%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн’¹ 12.76 (1Н, Ь8), 9.02 (1Н, 6, I = 7.7 Гц), 6.99 (1Н, 6, I = 2.5 Гц), 6.76 (1Н, 66, I = 2.6, 7.5 Гц), 3.82 (3Н, 8), 2.45 (3Н, 8). АРС (положит.) т/ζ:. 207,1 [МН+].

К перемешиваемому раствору 7-метокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,2 г; 5,82 ммоль) в ДМФА (25 мл) последовательно добавляли ЕОС (123 г; 6,41 ммоль), НОΒΐ (0,87 г; 6,41 ммоль), Ν-метилморфолин (767 мкл; 11,64 ммоль), метиламин (2М в ТГФ; 6 мл; 11,64 ммоль) и БМАР (70 мг; 0,58 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме, предварительно абсорбировали на 8ΪΘ2 и затем очищали флэш-хроматографией (элюируя 5-8% МеОН/ОСМ), получая 7-метокси-Н,2диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (1,11 г; 87%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР 400 МГц (СБС1³) δ 9.23 (1Н, 6, I = 7.9 Гц), 6.84 (1Н, 6, I = 2.5 Гц), 6.59 (1Н, 66, I = 2.5, 7.5 Гц), 5.70 (1Н, Ь8), 3.86 (3Н, 8), 3.03 (3Н, 6, I = 4.8 Гц), 2.64 (3Н, 8). АРС т/ζ: 220,1 [МН+].

К раствору 7-метокси-Н,2-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (985 мг; 4,49 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли тиоэтилат натрия (80% чистоты; 1,86 г; 18 ммоль) и смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь нейтрализовали до рН 6 с помощью 1н. НС1 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН/Н2О, предварительно абсорбировали на 81О2 и очищали флэш-хроматографией (элюируя смесью 90:10:1-80:20:5 БСМ/МеОН/конц. Ν4₃), получая неочищенный продукт в виде твердого вещества желтого цвета, который растирали с МеОН, получая 7-гидрокси-Н,2-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 111-В (700 мг; 78%) в виде твердого вещества бледно-желтой окраски.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн’¹ 10.44 (1Н, Ь8), 8.88 (1Н, 6, I = 7.6 Гц), 7.46 (1Н, 6, I = 4.6 Гц), 6.66 (1Н, 6, I = 2.0 Гц), 6.60 (1Н, 66, I = 2.5, 7.3 Гц), 2.80 (3Н, 6, I = 4.6 Гц), 2.46 (3Н, 8). АРС т/ζ: 206,1 [МН+].

Пример 112. Получение Н,2-диметил-7-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида

112

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

- 64 009994

Отметим, что 7-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметилимидазо [1,2-α]пиридин-3-карбоксамид 112-А получали в соответствии с примером 111.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) δ млн^-1 2.49 (8, 3Н), 2.70 (т, 2Н), 2.78 (1, 1 = 4.80 Гц, 3Н), 3.54 (т, 4Н), 4.23 (т, 2Н), 6.75 (1, 1 = 5.05 Гц, 1Н), 6.95 (11, 1 = 7.58, 2.53 Гц, 1Н), 7.24 (11, 1 = 9.10, 2.53 Гц, 1Н), 7.31 (1, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1 = 4.55 Гц, 1Н), 8.07 (ά, 1 = 9.09 Гц, 1Н), 8.62 (ά, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 9.07 (ά, 1 = 7.58 Гц, 1Н). ЬС/М8 (РСРТ положит.): 462,2 (М+Н).

Пример 113. Получение 7-фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Н-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

аналогично описанной в литературе методике

2-Фтор-3-метоксифенол 113-А. который получали (Ыоотд. Ме1. Сйст. Ьс11.; ΕΝ; 10; 18; 2000; 2115-2118), растворяли в безводном ТГФ (75 мл), куда добавляли ЫаН (3,8 г; 95,0 ммоль), и перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. Затем в реакционную смесь добавляли 3-бром-2-оксопропановую кислоту 113-В. Отметим, что 3-бром-2-оксопропановую кислоту получали в соответствии с описанной в литературе методикой (1. Βίο1. С11ст.; 164; 1946; 437), за исключением того, что вместо брома использовали ΝΒ8. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор разбавляли 100 мл ЕЮАс и распределяли с Н₂О (50 мл). Водный слой нейтрализовали 3 н. НС1 до рН приблизительно 2, после чего добавляли 100 мл ЕЮАс и дополнительно экстрагировали ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали, получая 3-(2-фтор-3метоксифенокси)-2-оксобутановую кислоту 113-С.

Остаток переводили в 50 мл СН₂С1₂ и М8А (2,0 мл; 30,4 ммоль) и перемешивали в течение 10 ч. Затем к раствору добавляли Н₂О (50 мл) и распределяли с использованием ЕЮАс (50 мл) с последующим концентрированием органического слоя. Неочищенный продукт затем растворяли в 20 мл диэтилового эфира (20 мл) и к смеси добавляли н-гептан (50 мл), получая 7-фтор-6-метокси-2-метил-1-бензофуран-3карбоновую кислоту 113-Ό (1,86 г; 28%) в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ: К, 3,76 мин (95% площади).

Ή-ЯМР (ДМСО-1₃, 400 МГц, ) δ: 13.12 (1Н, Й8), 7.62 (1Н, 1, 1 = 8.8 Гц), 7.23 (1Н, ΐ, 1 = 8.4 Гц), 3.93 (3Н, 8), 2.75 (3Н, 8). ЬКМ8 (масс-спектрометрия низкого разрешения) (Е8Г ионизация электрораспыле

- 65 009994 нием) (М + Н⁺) т/ζ: 223,1.

Соединение 113-Ό (0,78 г; 3,49 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (10 мл) и охлаждали до 0°С. Затем к раствору по каплям добавляли ВВг₃ (7,0 мл; 7,0 ммоль; 1,0 М в СН₂С1₂) и перемешивали в течение 1 ч с образованием осадка. Реакционную смесь разбавляли Н₂О (20 мл) и фильтровали, получая 7-фтор-6гидрокси-2-метил-1-бензофуран-3-карбоновую кислоту 113-Е (0,65 г; 89%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневой окраски. ВЭЖХ: Я, 3,17 мин (98% площади).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₃, 400 МГц, ) δ: 13.01 (1Н, Ьх), 10.01 (1Н, Ьх), 7.44 (1Н, б, 1 = 8.8 Гц), 6.95, (1Н, 1, 1 = 8.4 Гц), 2.08 (3Н, х). ЬВМ8 (Εδ^ (М + Н⁺) т/ζ: 209,2.

Затем в соответствии с ранее описанной схемой II добавляли 4-хлор-7-метоксихинолин 113-Е (полученный в соответствии с ранее описанной схемой I), получая 7-фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]2-метил-1-бензофуран-3-карбоновую кислоту 113-С. Затем в соответствии со схемой ЕУ(3) добавляли 6морфолин-4-илпиридин-3-амин 113-Н, имеющийся в продаже от ВIОNЕΤ, получая конечный продукт 7фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-1-бензофуран-3карбоксамид 113.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₃, 400 МГц, ) δ: 10.05 (1Н, х), 8.56 (1Н, б, 1 = 5.3 Гц), 8.40 (1Н, х), 8.22 (1Н, б, 1 = 9.1 Гц), 7.86 (1Н, бб, 1 = 9.0, 1.9 Гц), 7.60 (1Н, б, 1 = 8.6 Гц), 7.38-7.34 (2Н, т), 7.28 (1Н, бб, 1 = 9.1, 2.5 Гц), 6.83 (1Н, б, 1 = 9.1 Гц), 6.43 (1Н, б, 1 = 5.1 Гц), 3.89 (3Н, х), 3.65 (4Н, 1, 1 = 5.0 Гц), 3.34 (4Н, 1, 1 = 5.0 Гц), 2.66 (3Н, х). НВМ8 (Е8Ц С₂₉Н_;6Е№|О₅ (М + Н⁺) т/ζ. рассчитано 529,1887; найдено: 529,1888. Анализ (С₂₉Н₂₆ЕК!О5-1,0 Н₂О). Рассчитано: С 63,73; Н 4,98; N 10,25. Найдено: С 63,49; Н 4,75; N 9,94.

Пример 114. Получение 7-фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№(3-морфолин-4илпропил)-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 113, но где добавляли соответствующий амин (имеющийся в продаже от АЬОШСН) вместо 113-Н.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₃, 400 МГц, ) δ: 8.62 (1Н, б, 1 = 5.3 Гц), 8.30 (1Н, б, 1 = 9.1 Гц), 8.20 (1Н, 1, 1 = 5.6 Гц), 7.64 (1Н, б, 1 = 8.6 Гц), 7.46-7.39 (2Н, т), 7.34 (1Н, бб, 1 = 9.4, 2.5 Гц), 6.50 (1Н, б, 1 = 5.1 Гц), 3.96 (3Н, х), 3.58 (4Н, 1, 1 = 4.3 Гц), 3.46-3.30 (4Н, т), 2.68 (3Н, х), 2.61 (4Н, 1, 1 = 6.6 Гц). НЯМ8 (Е8Ц С₂₇Н₂₉Е№,О₅ (М + Н⁺) т/ζ: рассчитано 494,2091; найдено: 494,2103. Анализ (С₂₇Н₂₈Е^О₅-1,2 Н₂О). Рассчитано: С 62,95; Н 5,95; N 8,16. Найдено: С 62,59; Н 5,56; N 8,09.

Пример 115. Получение №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хинолин-4-ил)окси}-1-бензофуран-3 -карбоксамида

Это соединение получали, используя способы, аналогичные способам, изображенным и описанным в примере 90, где соответствующий амин (имеющийся в продаже от АЬОШСН) использовали вместо метиламина (90-1).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн^-1 0.54 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 2.66 (т, 4Н), 2.81 (т, 1Н), 3.12 (т, 4Н), 4.19 (1, 1 = 5.68 Гц, 2Н), 6.36 (б, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 7.21 (т, 2Н), 7.53 (бб, 1 = 7.20, 2.15 Гц, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 8.14 (т, 2Н), 8.52 (б, 1 = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АРП, положит.): 487,1 (М+Н).

Пример 116. Получение 6-{[7-(2,3-дигидроксипропокси)хинолин-4-ил]окси}-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

- 66 009994

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

120 мг Ы,2-диметил-6-({7-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-

3-карбоксамида 116-А (как получено в примере 110) обрабатывали 20% ЫаОН (0,5 мл) в МеОН (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор затем экстрагировали ЕЮАс. Концентрированный остаток очищали посредством ВЭЖХ, используя 10-40% С^СЫ/ЩО в течение 30 мин и получая 6-{[7(2,3-дигидроксипропокси)хинолин-4-ил]окси}-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид 116.

*Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн'¹ 2.57 (з, 3Н), 2.76 (ά, I = 4.55 Гц, 3Н), 3.44 (ΐ, I = 5.56 Гц, 2Н), 3.82 (т, 1Н), 3.98 (άά, I = 10.11, 6.32 Гц, 1Н), 4.13 (άά, I = 10.11, 4.04 Гц, 1Н), 4.68 (ΐ, I = 5.68 Гц, 1Н), 4.99 (ά, I = 5.05 Гц, 1Н), 6.37 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.16 (άά, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.24 (άά, I = 9.10, 2.53 Гц, 1Н),

7.33 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.56 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.78 (ά, I = 8.34 Гц, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 8.17 (ά, I = 9.09 Гц, 1Н), 8.52 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 ^Ρα, положит.): 423,0 (М+Н).

Пример 117. Получение Ы-[5-(аминометил)пиридин-2-ил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2метил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

К раствору 6-аминоникотинонитрила 117-А (5,0 г; 42 ммоль) добавляли 1 М раствор ВН3/ТГФ (294 мл; 294 ммоль) при 0°С (полученный как в I. Огд. СКеш., νο1. 38, № 5, 1973). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем медленно выливали в ледяную воду. Добавляли 100 мл 4н. НС1 и перемешивали в течение 20 мин. Раствор подщелачивали с помощью ЫН4ОН до рН приблизительно 11 и затем концентрировали. К смеси добавляли ТГФ (300 мл х 2) с последующим добавлением твердого КОН (избыток). Суспензию перемешивали. Слой ТГФ собира

- 67 009994 ли путем фильтрации и концентрировали, получая 5-(аминометил)пиридин-2-амин 117-В (4,3 г).

Раствор 117-В (4 г; 32,5 ммоль), (Вос^О (7 г; 32,5 ммоль) и ΞΙ^Ν (6,5 г; 64,5 ммоль) в ТгФ (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью хроматографии на силикагеле (05% МеО11/С1 ПСП) выделяли 2,1 г трет-бутил-6-аминопиридин-3-ил)метилкарбамата 117-С.

117-С сочетали с 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоновой кислотой 117-Б (полученной в соответствии с рассмотренной ранее схемой II). После проведения процедуры смесь обрабатывали 50% ТФУ в СН2С12, получая №[5-(аминометил)пиридин-2-ил]-6-[(7-метоксихинолин-4ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамид 117-Е.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 2.65 (к, 3Н), 3.93 (б, I = 10.61 Гц, 3Н), 4.02 (ς, I = 5.56 Гц, 2Н), 6.70 (б, I = 6.32 Гц, 1Н), 7.30 (бб, I = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.47 (т, 2Н), 7.75 (б, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.81 (б, I =

8.34 Гц, 1Н), 7.89 (бб, I = 8.59, 2.27 Гц, 1Н), 8.17 (т, 4Н), 8.39 (т, 1Н), 8.79 (б, I = 6.06 Гц, 1Н), 10.74 (к, 1Н). БС/М8 (АРСБ положит.): 455,1 (М+Н).

Пример 118. Получение №[6-(аминометил)пиридин-3-ил]-6-((7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 117, с использованием соответствующих исходных материалов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ млн^-1 2.65 (б, I = 8.84 Гц, 3Н), 3.94 (к, 3Н), 4.13 (т, 2Н), 6.65 (б, I = 6.06 Гц, 1Н), 7.31 (бб, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.45 (т, 3Н), 7.76 (б, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.86 (б, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.15 (бб, I = 8.34, 2.53 Гц, 1Н), 8.22 (т, 2Н), 8.36 (б, I = 9.10 Гц, 1Н), 8.78 (б, I = 6.06 Гц, 1Н), 8.91 (б, I = 2.53 Гц, 1Н), 10.41 (к, 1Н) БС/М8 (АРСБ положит.): 455,1 (М+Н).

Пример 119. Получение 4-{[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хино-

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

Раствор 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-^2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида 119-А (200 мг; 0,57 ммоль), метил-4-бромбутаноата (155 мг; 0,85 ммоль) и С82СО3 (433 мг; 1,14 ммоль) в смешанном растворителе СНзСN (4 мл)/ДМФА (1 мл) нагревали до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, концентрировали и растворяли в 5 мл МеОН. К раствору добавляли 1н. ШОП (1 мл).

- 68 009994

Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали до 60°С в течение 2 ч. Раствор подкисляли АсОН до рН приблизительно 6 и экстрагировали ЕЮАс. Концентрированный остаток очищали посредством ВЭЖХ, используя 20-60% СН₃СА/Н_;О в течение 30 мин и получая 4-{[4-({2метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хинолин-7-ил]окси}бутаиовую кислоту 119.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ млн^-1 2.27 (т, 2Н), 2.69 (ΐ, 1 = 7.20 Гц, 2Н), 2.88 (з, 3Н), 3.06 (ά, 1 =

4.55 Гц, 2Н), 4.42 (ΐ, 1 = 6.44 Гц, 2Н), 6.67 (ά, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 7.47 (άά, 1 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.53 (άά, 1 = 9.22, 2.40 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 8.08 (ά, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 8.22 (ά, 1 =

4.55 Гц, 1Н), 8.47 (ά, 1 = 9.10 Гц, 1Н), 8.82 (ά, 1 = 5.31 Гц, 1Н), 12.41 (з, 1Н). ЬС/МБ (АРС1, положит.): 435,1 (М+Н).

Пример 120. Получение {[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хинолин-7-ил]окси}уксусной кислоты

Это соединение получали согласно способам, аналогичным способам, изображенным и описанным в примере 119, за исключением того, что вместо метил-4-бромбутаноата использовали метил-2бромэтаноат.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн^-1 2.72 (з, 3Н), 3.04 (ά, 1 = 4.04 Гц, 2Н), 4.85 (з, 2Н), 6.56 (т, 1Н), 7.15 (άά, 1 = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.47 (άά, 1 = 9.35, 2.27 Гц, 1Н),

7.55 (ά, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 8.38 (т, 1Н), 8.54 (т, 1Н). ЬС/МБ (АРС1, положит.): 407,0 (М+Н).

Пример 121. Получение №(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси) хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамид;

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

температура дефлегмации,

- 69 009994

Раствор метил-6-{[7-(бензилокси)хинолин-4-ил]окси}-2-метил-1-бензофуран-3 -карбоксилата 121-С (9,38 г) в ТФУ (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. ТФУ удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток экстрагировали ЕЮАс, промывали (насыщенный №С1), сушили над Мд8О.| и концентрировали. Метил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксилат 121I) (6,4 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 5% МеОН в СН2С12.

К раствору метил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксилата 121-Ώ (2,4 г; 7,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли К2СО3 (5 г; 35,8 ммоль) и дибромэтан (2,7 г; 14,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью колоночной хроматографии получали метил-6-{[7-(2-бромэтокси)хинолин-4-ил]окси}-2-метил-1-бензофуран-3карбоксилат 121-Е (1,5 г). Раствор соединения 121-Е (750 мг) и пирролидина (351 мг) в ДМФА (3 мл) нагревали до 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Метил-2-метил-6-{[7-(2пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксилат 121-Р (110 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 5-10% МеОН/СН2С12. Соединение 121-Р (110 мг) обрабатывали 20% №ОН (1 мл) в МеОН (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли АсОН и экстрагировали ЕЮАс. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-10% МеОН в СН2С12 и получая 2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоновую кислоту 121-0 (100 мг).

Раствор 121-0 (43 мг), 4,6-диметилпиридин-2-амина (25 мг), НАТи (132 мг) и ΕΪ3Ν (47 мг) в ДМФА (2 мл) нагревали до 70°С в течение 4 часов. По ТСХ наблюдали небольшое количество продукта. Реакционную смесь оставляли стоять в течение следующих 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ (20-60% СИэСМ/Н^О, 0,1% АсОН в течение 30 мин), получая N-(4,6диметилпиридин-2-ил)-2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамид 121.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн'¹ 1.87-1.97 (т, 4Н), 2.38 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н), 2.82 (8, 3Н), 2.79 - 2.89 (т, 4Н), 3.08-3.20 (т, 2Н), 4.35 (ΐ, 2Н), 6.45 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н), 6.80 (8, 1Н), 7.21 (άά, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1Н), 7.33 (ά, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.91 (ά, I = 8.34 Гц, 1Н), 8.00 (8, 1Н), 8.28 (ά, I = 9.35 Гц, 2Н), 8.60 (ά, I = 5.31 Гц, 1Н). ЕСМ8: (АРС1) т/ζ (М+1) 537,1; НКМ8 (найдено) 537,2492; (рассчитано) 537,2497. Ошибка определения массы -0,92 млн^-1.

Пример 122. Получение метил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1бензофуран-3 -карбоксилата

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн’¹ 2.77-2.82 (т, 3Н), 2.82-2.95 (т, 3Н), 3.03-3.18 (т, 3Н), 3.823.94 (т, 4Н), 3.95-4.01 (т, 3Н), 4.42-4.55 (т, 2Н), 6.54 (ά, I = 5.81 Гц, 1Н), 7.16 (άά, I = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.30 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.36 (ά, I = 4.55 Гц, 1Н), 7.73 (8, 1Н), 8.06 (ά, I = 8.59 Гц, 1Н), 8.35 (ά, I = 9.35 Гц, 1Н), 8.57 (ά. I = 6.06 Гц, 1Н). ЕСМ8: (АРС1) т/ζ (М+1) 463,1.

Пример 123. Получение 6-({7-(2-гидрокси-3-(метиламино)пропокси]хинолин-4-ил}окси)-М,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида

- 70 009994

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

Раствор 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Ц2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида 123-А (1 г; 2,9 ммоль), 2-(бромметил)оксирана (467 мг; 3,4 ммоль) и С8₂СО₃ (1,4 г; 4,2 ммоль) в СН₃С№ (25 мл) нагревали до 65°С в течение 3 ч. Раствор экстрагировали ЕЮАс. Н2-Диметил-6-{|7-(оксиран-2илметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамид 123-В (1,1 г) выделяли на колонке с силикагелем, используя 1-5% МеОН в СН₂С1₂. К раствору 123-В (150 мг; 0,35 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор метиламина в МеОН (1 н.; 1 мл). Раствор нагревали до 65°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ (10-40% СН₃С.^/Н₂О в течение 30 мин), получая 6-({7-[2-гидрокси-3(метиламино)пропокси]хинолин-4-ил}окси)-Ц2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид 123.

1Н-ЯМР (400 МГц, растворитель) δ млн^-1 1.80 (8, 3Н), 2.56 (8, 3Н), 2.88 (8, 3Н), 3.03 (т, 2Н), 3.21 (т, 3Н), 4.10 (т, 2Н), 4.22 (т, 1Н), 6.42 (т, 1Н), 7.09 (άά, 1 = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 7.28 (т, 3Н), 7.74 (ά, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 8.23 (т, 1Н), 8.44 (ά, 7= 5.31 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АСР], положит.): 436,1 (М + Н).

Пример 124. Получение метил-4-{[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси) хинолин-7-ил] окси }бутаноата

Это соединение получали согласно схеме синтеза, изображенной и описанной ниже.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ млн [^-1 2.03 (т, 2Н), 2.49 (ΐ, 1 = 7.20 Гц, 2Н), 2.59 (8, 3Н), 2.76 (ά, 1 =

4.55 Гц, 3Н), 3.56 (8, 3Н), 4.17 (ΐ, 1 = 6.19 Гц, 2Н), 6.62 (ά, 1 = 6.06 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1 = 8.59, 2.02 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1 = 11.87 Гц, 1Н), 7.41 (8, 1Н), 7.66 (ά, 1 = 1.77 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 8.34 (ά, 1 = 8.84 Гц, 1Н), 8.72 (ά,Ι = 6.06 Гц, 1Н). ЬС/М8 (АСИ, положит.): 450,1 (М+Н).

Пример 125. Получение 7-метокси-4-(2-метилбензофуран-6-илокси)хинолина

Это соединение получали согласно схеме синтеза, описанной ниже.

- 71 009994

К перемешиваемому раствору 6-метокси-2-метилбензофурана 125-А (1,76 г; 10,85 ммоль) в 45 мл СН₂С1₂ при -5°С добавляли ВВг₃ (24 мл 1 М ВВг₃ в СН₂С1₂; 16,28 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в смесь льда и насыщенного водного NаΗСО₃, и слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄) и концентрировали при пониженном давлении до коричневого масла. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя СН2С12 и получая 872 мг (54%) 6-гидрокси-2-метил-бензофурана 125-В.

Аналит. рассчитано для С₉Н₈О₂: С 72,96; Н, 5,44. Найдено: С 72,72; Н 5,43.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 9.31 (в, 1Н), 7.24 (й, I = 8.34 Гц, 1Н), 6.81 (й, 1= 1.77 Гц, 1Н), 6.64 (йй, I = 8.34, 2.02 Гц, 1Н), 6.38 (в, 1Н), 2.35 (в, 3Н).

К дегазированному раствору 4-хлор-7-метоксихинолина 125-С (76 мг; 0,39 ммоль) и 6-гидрокси-2метилбензофурана 125-В (58 мг; 0,39 ммоль) в 1,5 мл ДМСО добавляли карбонат цезия (320 мг; 0,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 1,5 ч, охлаждали, выливали в насыщенный водный раствор №1С1 и экстрагировали ЕЮАс и ЕьО. Объединенные экстракты еще раз промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили (Мд§О₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя градиентом от 9% до 10% ЕЮАс в СН₂С1₂. Таким способом 7-метокси-4-(2-метилбензофуран-6-илокси)хинолин 125 получали в виде твердого вещества желтого цвета (70 мг; 58%).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 8.57 (й, I = 5.05 Гц, 1Н), 8.23 (й, I = 9.35 Гц, 1Н), 7.62 (й, I =

8.34 Гц, 1Н), 7.52 (й, I = 1.77 Гц, 1Н), 7.40 (й, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.28 (йй, I = 9.09, 2.53 Гц, 1Н), 7.11 (йй, I = 8.34, 2.02 Гц, 1Н), 6.65 (в, 1Н), 6.41 (й, I = 5.31 Гц, 1Н), 3.93 (в, 3Н), 2.46 (в, 3Н).

Биологическая активность этого соединения указана следующими результатами анализов: ЕЬУК: 68% ингибирования при 1 мкМ; ЕСЕ: 32% ингибирования при 1 мкМ. Смотри также результаты, представленные в табл. 1.

Пример 126.

Получение 4-(2-метилбензофуран-6-илокси)-7-(2-морфолин-4-ил-этокси)хинолина

Это соединение получали в соответствии с описанной ниже схемой.

Используя общую методику, приведенную в примере 125, используя 6-гидрокси-2-метилбензофуран 126-А и 7-бензилокси-4-хлорхинолин 126-В, получали 7-бензилокси-4-(2-метилбензофуран-6илокси)-хинолин 126-С с 82%-ным выходом.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн^-1 8.56 (й, I = 5.31 Гц, 1Н), 8.24 (й, I = 9.35 Гц, 1Н), 7.62 (й, I =

8.34 Гц, 1Н), 7.46-7.57 (т, 4Н), 7.42 (ΐ, I = 7.33 Гц, 2Н), 7.29-7.39 (т, 2Н), 7.11 (йй, I = 8.46, 2.15 Гц, 1Н), 6.64 (в, 1Н), 6.42 (й, I = 5.31 Гц, 1Н), 5.31 (в, 2Н), 2.45 (в, 3Н).

Раствор 7-бензилокси-4-(2-метил-бензофуран-6-илокси)-хинолина 126-С (349 мг; 0,91 ммоль) в ТФУ (1,5 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным

- 72 009994

NаΗСΟз, затем рассолом. Органический слой сушили (Мд8О₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с ТВМЕ и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

126-Ц 126

Суспензию 4-(2-хлор-этил)-морфолина гидрохлорида (153 мг; 0,82 ммоль) и карбоната цезия (537 мг; 1,65 ммоль) в СΗзСN (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 4(2-метил-бензофуран-6-илокси)-хинолин-7-ол 126-Ό (120 мг; 0,41 ммоль) в СΗзСN (2 мл), и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь ярко-желтого цвета охлаждали, выливали в рассол и экстрагировали Е1ОАс (2 раза). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 10% МеОН в ЕЮАс/СЩСк (1:1). Получали слегка загрязненный материал, который повторно очищали посредством ВЭЖХ с получением 110 мг (42%) 4-(2-метилбензофуран-6-илокси)-7-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолина 126 в виде бис-ТФУ-соли.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн^-1 9.77-10.27 (уширенный к, 2Η), 8.85 (никакой, 1Н), 8.76 (6, б =

5.56 Гц, 1Н), 8.42 (6, б = 9.09 Гц, 1Η), 7.68 (6, б = 8.34 Гц, 1Н), 7.56 (6, б = 2.27 Гц, 1Η), 7.47 (6, 1Н), 7.17 (66, б = 8.34, 2.02 Гц, 1Η), 6.61-6.73 (т, 2Н), 4.60 (6, б = 4.29 Гц, 2Н), 3.06-4.18 (т, 10Н), 2.38-2.49 (т, 3Η).

Биологическая активность этого соединения показана следующими результатами анализов: ΡΕνΚ: Κί = 32 нМ; РОР: 38% ингибирования при 1 мкМ.

Биологическое тестирование - ферментативные анализы

Стимуляция клеточной пролиферации ростовыми факторами, такими как νΕΟΡ, РОР и другими, зависит от индукции ими аутофосфорилирования каждой из их соответствующих рецепторных тирозинкиназ. Поэтому способность ингибитора протеинкиназы блокировать клеточную пролиферацию, индуцируемую этими ростовыми факторами, непосредственно коррелирует с его способностью блокировать аутофосфорилирование рецепторов. Для измерения протеинкиназной ингибирующей активности соединений были разработаны следующие конструкции.

(1) νΕΟΡ-Ρ2 конструкция для анализа.

С помощью этой конструкции определяют способность тестируемого соединения ингибировать тирозинкиназную активность. Конструкцию (УЕОР-К2О50) цитозольного домена рецептора 2 человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста (νΕΟΡ-Κ2), лишенного 50 центральных остатков из 68 остатков киназного инсерционного домена, экспрессировали в системе бакуловирус/клетка насекомого. Из 1356 остатков полноразмерного νΕΟΡ-^ νΕΟΡ-Ρ2Ο50 содержит остатки 806-939 и 990-1171 и, кроме того, одну точечную мутацию (Ε990ν) внутри киназного инсерционного домена по сравнению с νΕΟΡ-Κ2 дикого типа. Аутофосфорилирование очищенной конструкции проводили путем инкубации фермента в концентрации 4 мкМ в присутствии 3 мМ АТФ и 40 мМ МдС1₂ в 100 мМ №РЕ8, рН 7,5, содержащем 5% глицерина и 5 мМ ΌΤΤ, при 4°С в течение 2 ч. Было показано, что после аутофосфорилирования эта конструкция обладала каталитической активностью, по существу, эквивалентной конструкции аутофосфорилированного киназного домена дикого типа. Смотри Рагак1 е1 а1., Вюсйеткбту, 37, 16788-16801 (1998).

(2) РОР-К1 конструкция для анализа.

Внутриклеточный киназный домен РОР-К1 человека экспрессировали с использованием бакуловирусной векторной экспрессионной системы, начиная с эндогенного остатка метионина 456 до глутамата 766 в соответствии с системой нумерации остатков Мойатта61 е1 а1, Мо1. Се11. В1о1, 16, 977-989 (1996). Кроме этого, данная конструкция также содержит следующие 3 аминокислотные замены: Ε457ν, С488А и С5848.

Пример А. Анализ νΕΟΡ-^: сопряженный спектрофотометрический (ΡΈνΚ-Р) анализ.

Получение АДФ из АТФ, сопровождающееся переносом фосфатной группы, сопрягали с окислением ΝΛΩΗ с использованием фосфоенолпирувата (РЕР) и системы, состоящей из пируваткиназы (РК) и лактатдегидрогеназы (ΕΌΗ). Окисление NΛ^Η регистрировали по сопровождающему его уменьшению поглощения при 340 нм (е₃₄₀ = 6,22 см^-1мМ^-1) с использованием спектрофотометра Весктап Όυ 650. Условия анализа фосфорилирования VΕ^Р-Κ2^50 (указанного ниже в таблицах как ΡΕνΚ-Р) были следующими: 1 мМ РЕР; 250 мкМ NА^Η; 50 единиц ΕΌΗ/мл; 20 единиц РК/мл; 5 мМ ΌΤΤ; 5,1 мМ поли(Е₄У₁); 1 мМ АТФ и 25 мМ МдС1₂ в 200 мМ №РЕ8, рН 7,5. Условия анализа для нефосфорилированнного VΕ6Ρ-Κ2^50 (указанного ниже в таблицах как ΡΕνΚ) были следующими: 1 мМ РЕР; 250 мкМ NА^Η; 50 единиц ΕΌΗ/мл; 20 единиц РК/мл; 5 мМ ΌΤΤ; 20 мМ поли(Е₄У₁); 3 мМ АТФ; 60 мМ МдС1₂ и 2 мМ МпС1₂ в 200 мМ №РЕ8, рН 7,5. Анализы инициировали добавлением 5-40 нМ фермента. Величины Κί определяли, измеряя ферментативную активность в присутствии различных концентраций тестируемых соединений. Процент ингибирования при 50 нМ (% ингибирования при 50 нМ) определяли с помощью линейного регрессионного анализа (метода наименьших квадратов) поглощения как функции от

- 73 009994 времени. Значения ингибирования связывания подгоняли к уравнению, как описано Мотзоп. Данные анализировали с использованием программного обеспечения Епхуте К1пс11с и Ка1е1бадгарй.

Пример В. Анализ ЕСЕ-Я.

Спектрофотометрический анализ проводили, как описано выше для УЕСЕ-Я2, за исключением следующих изменений в концентрациях: ЕСЕ-Я = 50 нМ, АТФ = 2 мМ и поли(Е₄У₁) = 15 мМ.

Пример С. Анализ пролиферации ΗυVΕС + УЕСЕ.

С помощью этого анализа определяют способность тестируемого соединения ингибировать стимулируемую ростовым фактором пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека («ΗϋУЕС»). Клетки ΗυУΕС (3-4-й пассаж, С1опеИсз, Согр.) размораживали в культуральной среде ЕСМ2 (С1опеЕсз Согр.) во флаконах Т75. Через 24 ч во флаконы добавляли свежую среду ЕСМ2. Через четыре или пять суток клетки подвергали воздействию другой культуральной среды (среда Е12К, дополненная 10% сыворотки эмбрионов коровы (ЕВ8), 60 мкг/мл ростовой добавки для эндотелиальных клеток (ЕСС8) и 0,1 мг/мл гепарина). После этого в экспериментах использовали клетки ИиУЕС, находящиеся в экспоненциальной фазе роста. От десяти до двенадцати тысяч клеток ΗυУΕС сеяли в 96-луночные планшеты в 100 мкл богатой культуральной среды (описанной выше). В этой среде клетки оставляли прикрепляться в течение 24 ч. Затем среду удаляли отсасыванием и в каждую лунку добавляли по 105 мкл минимальной среды (Е12К + 1% ЕВ8). Через 24 ч в каждую обработанную лунку добавляли по 15 мкл тестируемого агента, растворенного в 1% ДМСО в минимальной среде, либо только один этот растворитель; конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%. Через один час во все лунки, за исключением тех, которые содержали необработанные контроли, добавляли по 30 мкл УЕСЕ (30 нг/мл) в минимальной среде; конечная концентрация УЕСЕ составляла 6 нг/мл. Клеточную пролиферацию измеряли количественно через 72 ч по восстановлению красителя МТТ, в это время клетки подвергали воздействию МТТ (Рготеда Согр.) в течение 4 ч. Восстановление красителя останавливали, добавляя стоп-раствор (Рготеда Согр.), и поглощение при 595 нм определяли на 96-луночном спектрофотометрическом планшет-ридере.

Пример Ό. Анализ РК на мышах.

Фармакокинетику (например абсорбцию и элиминацию) лекарственных средств у мышей анализировали с использованием следующего эксперимента. Тестируемые соединения приготавливали в виде суспензии в носителе 30:70 (ПЭГ 400/подкисленная ШО). Этот раствор вводили перорально (п/о) и внутрибрюшинно (в/б) в концентрации 50 мг/кг двум различным группам (п = 4) самок мышей линии В6. Во временные точки 0 часов (преддоза), 0,5 ч, 1,0 ч, 2,0 ч и 4,0 ч после введения дозы отбирали образцы крови из глаза. Из каждого образца получали плазму путем центрифугирования при 2500 об/мин в течение 5 мин. Тестируемое соединение экстрагировали из плазмы методом осаждения белка органическими растворителями. Для каждого времени отбора крови 50 мкл плазмы объединяли с 1,0 мл ацетонитрила, интенсивно перемешивали в течение 2 мин и затем центрифугировали при 4000 об/мин в течение 15 мин для осаждения белка и экстракции тестируемого соединения. Затем ацетонитрильный супернатант (экстракт, содержащий тестируемое соединение) выливали в новые пробирки для анализа и упаривали на горячей пластине (25°С) под струей газообразного Ν₂. В каждую пробирку, содержащую высушенный экстракт тестируемого соединения, добавляли по 125 мкл подвижной фазы (60:40, 0,025М NΗ₄Η₂РΟ₄ + 2,5 мл/л ТЕА/ацетонитрил). Тестируемое соединение ресуспендировали в подвижной фазе путем интенсивного перемешивания, и дополнительное количество белка удаляли центрифугированием при 4000 об/мин в течение 5 мин. Каждый образец выливали в пробирку для ВЭЖХ для анализа тестируемого соединения на ^\νΚΐΙ Раскагб ΗΓΕΕ серии 1100 с УФ-детекцией. Из каждого образца 95 мкл вводили с помощью инжектора в колонку (150 х 3,2 мм) с обращенной фазой С-18 (Рйепотепех-Ргоб1ду) и элюировали 45-50%-ным градиентом ацетонитрила в течение 10 мин. Концентрации тестируемого соединения в плазме (мкг/мл) определяли путем сравнения со стандартной кривой (площадь пика от концентрации, мкг/мл) с использованием известных концентраций тестируемого соединения, экстрагируемого из образцов плазмы описанным выше способом. Для обеспечения согласованности анализа наряду со стандартами и неизвестными веществами прогоняли три группы (п = 4) качественных контролей (0,25 мкг/мл, 1,5 мкг/мл и 7,5 мкг/мл). Стандартная кривая имела Я₂ > 0,99, и все качественные контроли лежали в пределах 10% от их ожидаемых величин. Графики количественно тестируемых образцов строили для визуального отображения с использованием программного обеспечения КаНбадгарй, и их фармакокинетические параметры определяли с использованием программного обеспечения νΐΝ НОНЫН.

Пример Е. Анализ микросом из печени человека (ΗΕΜ).

Метаболизм соединения в микросомах печени человека измеряли посредством ЬС-М8 аналитических методик следующим образом. Сначала микросомы печени человека (ΗΕΜ) размораживали и разбавляли до 5 мг/мл холодным 100 мМ калий-фосфатным буфером (КРО4). Соответствующие количества КРО₄-буфера, NА^РΗ-регенерирующего раствора (содержащего В-ЫАЭР, глюкозо-6-фосфат, глюкозо6-фосфатдегидрогеназу и МдС1₂) и ΗΕΜ предварительно инкубировали в стеклянных пробирках (13 х 100 мм) при 37°С в течение 10 мин (3 пробирки на тестируемое соединение - тройная повторность). Для инициирования реакции в каждую пробирку добавляли тестируемое соединение (конечная концентрация 5 мкМ) и аккуратно перемешивали при встряхивании с последующей инкубацией при 37°С. В точки ΐ = 0

- 74 009994 и 2 ч отбирали по 250 мкл образца из каждой инкубационной пробирки в отдельные стеклянные пробирки (12 х 75 мм), содержащие по 1 мл охлажденного на льду ацетонитрила с 0,05 мкМ резерпином. Образцы центрифугировали при 4000 об/мин в течение 20 мин для осаждения белков и соли (Весктап А11едга 6КК, 8/Ν АЬК98О06, #634). Супернатант переносили в новые стеклянные пробирки (12 х 75 мм) и упаривали на центрифужном вакуумном испарителе 8рее6-Уас. Образцы перерастворяли в 200 мкл смеси 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (90:10) и интенсивно перемешивали для растворения. Затем образцы переносили в отдельные полипропиленовые пробирки для микроцентрифуги и центрифугировали при 14000 х д в течение 10 мин (Р1зйег М1сго 14, 8/Ν М0017580). Для каждой параллели (#1-3) в каждой временной точке (0 и 2 ч) аликвоту образца каждого тестируемого соединения объединяли в одном штативе для пробирок ВЭЖХ (всего 6 образцов) для ЬС-М8-анализа, который описан ниже.

Объединенные образцы соединений вводили с помощью инжектора в ЬС-М8-систему, состоящую из Ие^1е11-Раскаг6 №1100 ИРЬС с диодной матрицей и встроенным квадрупольным масс-спектрометром М1сготазз ОиаИго II, работающим в режиме положительной ионизации электрораспылением 8Ш (запрограммированной на сканирование конкретного молекулярного иона каждого тестируемого соединения). Пик каждого тестируемого соединения интегрировали для каждого временной точки. Для каждого соединения площадь пика для каждой временной точки (п = 3) усредняли, и эту среднюю площадь пика во временной точке 2 ч делили на среднюю площадь пика во временной точке 0 ч для получения процента тестируемого соединения, оставшегося к моменту времени 2 ч.

Пример Р. Анализ фосфорилирования ΚΌΚ (УЕСРК2) в клетках РАЕ-КЭК.

В этом анализе определяли способность тестируемого соединения ингибировать аутофосфорилирование ΚΌΚ в эндотелиальных клетках аорты свиньи (РАЕ)-КЭК. В этом анализе использовали клетки РАЕ, сверхэкспрессирующие ΚΌΚ человека. Клетки культивировали в среде Р12 Хэма, дополненной 10% сыворотки эмбрионов коровы (РВ8) и 400 мкг/мл С418. По тридцать тысяч клеток сеяли в каждую лунку 96-луночного планшета в 75 мкл ростовой среды и оставляли прикрепляться в течение 6 ч при 37°С. Затем клетки подвергали воздействию минимальной среды (среда Р12 Хэма, дополненная 0,1% РВ8) в течение 16 ч. По окончании периода голодания в тестируемые лунки добавляли по 10 мкл тестируемого агента в 5% ДМСО в минимальной среде и по 10 мкл растворителя (5% ДМСО в минимальной среде) добавляли в контрольные лунки. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,5%. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 ч, и клетки затем стимулировали 500 нг/мл УЕСР (доступен от К & Ό 8узΐет) в присутствии 2 мМ №₃УО₄ в течение 8 мин. Клетки один раз промывали 1 мМ №₃УО₄ в ΗΒ88 и лизировали путем добавления 50 мкл буфера для лизиса на лунку. Затем в каждую лунку добавляли по сто мкл буфера для разведения, и разбавленный клеточный лизат переносили в 96луночный планшет, покрытый козьими антителами против кролика (доступны от Р1егсе), который предварительно был покрыт анти-11к-1 С-20-антителами кролика против человека (доступны от 8ап1а Сгих). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч и семь раз промывали 1% Тетееп 20 в РВ8. ΗКΡ-ΡΥ20 (доступен от 8ап1а Сгих) разбавляли и добавляли в планшет для 30-минутной инкубации. Планшеты затем промывали еще раз и добавляли субстрат пероксидазы ТМВ (доступен от К1гкедааг6 & Репу) для 10-минутной инкубации. Для остановки реакции в каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по сто мкл 0,09 н. Η₂8Ο₄. Состояние фосфорилирования оценивали посредством считывания на спектрофотометре при 450 нм. Значения Κ''₅₀ рассчитывали путем апроксимации кривой с использованием четырехпараметрического анализа.

Пример О. Анализ фосфорилирования РАЕ-РОСРКЬ в клетках РАЕ-РОСРКВ.

В этом анализе определяли способность тестируемого соединения ингибировать аутофосфорилирование РЭСЕКЬ в эндотелиальных клетках аорты свиньи (РАЕ)-РОСРКЬ. В этом анализе использовали клетки РАЕ, сверхэкспрессирующие РЭСЕКЬ человека. Клетки культивировали в среде Р12 Хэма, дополненной 10% сыворотки эмбрионов коровы (РВ8) и 400 мкг/мл С418. По двадцать тысяч клеток высевали в каждую лунку 96-луночного планшета в 50 мкл ростовой среды и оставляли прикрепляться в течение 6 ч при 37°С. Затем клетки подвергали воздействию минимальной среды (среда Р12 Хэма, дополненная 0,1% РВ8) в течение 16 ч. По окончании периода голодания в тестируемые лунки добавляли по 10 мкл тестируемого агента в 5% ДМСО в минимальной среде и по 10 мкл растворителя (5% ДМСО в минимальной среде) добавляли в контрольные лунки. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,5%. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 ч, и клетки затем стимулировали 1 мкг/мл РОСР-ВВ (Κ&Ό 8узΐет) в присутствии 2 мМ №₃УО₄ в течение 8 мин. Клетки один раз промывали 1 мМ №₃УО₄ в ИВ88 и лизировали путем добавления 50 мкл лизирующего буфера на лунку. Затем в каждую лунку добавляли по сто мкл буфера для разведения и разбавленный клеточный лизат переносили в 96луночный планшет, покрытый козьими антителами против кролика (Р1егсе), который был предварительно покрыт кроличьими антителами против РОСРКЬ человека (8ап1а Сгих). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч и семь раз промывали 1% Т\уееп 20 в РВ8. ΗКΡ-ΡΥ20 (8ап1а Сгих) разбавляли и добавляли в планшет для 30-минутной инкубации. Планшеты затем промывали еще раз и добавляли субстрат пероксидазы ТМВ (Кикедаагб & Репу) для 10-минутной инкубации. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по сто мкл 0,09 н. Η₂8Ο₄ для остановки реакции. Состояние фосфори

- 75 009994 лирования оценивали посредством считывания на спектрофотометре при 450 нм. Величины 1С₅₀ рассчитывали апроксимацией кривой с использованием четырехпараметрического анализа.

Результаты тестирования соединений с использованием различных анализов суммированы в табл.1.

- 76 009994

- 77 009994

91	С	нт
92	С	нт
93	с	нт
94	с	нт
95	с	нт
96	с	нт
97	с	нт
98	с	нт
99	нт	нт
100	нт	в
101	нт	нт
102	нт	нт
103	нт	нт
104	нт	нт
105	нт	нт
106	нт	нт
107	нт	нт
108	нт	в
109	нт	А
110	нт	нт
111	нт	нт
112	нт	нт
113	нт	нт
114	нт	нт
115	нт	нт
116	нт	нт
117	нт	нт
118	нт	нт
119	нт	нт
120	нт	нт
121	нт	нт
122	нт	нт
123	нт	нт
124	нт	нт
125	нт	нт
126	А	нт

Примеры фармацевтических припаратов

Фармацевтическая композиция может находиться, например, в форме, подходящей для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов с замедленным высвобождением, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения в виде мази или крема; либо для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точно установленных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать в себя традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по данному изобретению в качестве активного ингредиента. В дополнение к этому она может включать в себя другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее.

Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании могут быть соответствующим образом забуферены.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. При желании в фармацевтические композиции могут быть добавлены дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие, эксципиенты и тому подобное. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная ки

- 78 009994 слота, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для таблетирования часто являются полезными смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут быть использованы в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах. Поэтому предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, тогда активное соединение в них может быть объединено с разнообразными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, при желании, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалистам в данной области техники. Смотри, например Вештдоп'к Ρ1ι;·ιπη;·^ιιΙχ;·ι1 8с1епсек, Маск ΡηΜ^^ίη^ Сотрапу, Еак1сг. Ρα., 15-е издание (1975).

Типичные соединения, описанные выше, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций в соответствии со следующими общими примерами.

Пример I. Парентеральная композиция.

Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения посредством инъекции, 100 мг водорастворимой соли соединения формулы I растворяют в ДМСО и затем смешивают с 10 мл 0,9%-ного стерильного физиологического раствора. Смесь включают в состав стандартной лекарственной формы, подходящей для введения посредством инъекции.

Пример II. Пероральная композиция.

Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения формулы I смешивают с 750 мг лактозы. Смесь включают в состав пероральной стандартной лекарственной формы, такой как твердая желатиновая капсула, которая пригодна для перорального введения.

Следует понимать, что предшествующее описание как таковое является иллюстративным и пояснительным и предназначается для иллюстрирования данного изобретения и его предпочтительных воплощений. Посредством обычного экспериментирования специалист выявит очевидные модификации и вариации, которые могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения. Таким образом, подразумевается, что данное изобретение определяется не приведенным выше описанием, а следующей ниже формулой изобретения и их эквивалентами.

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, имеющее структуру формулы (I) где линия в формуле (I) указывает на возможную связь;

   представляет собой где линия ----- указывает на возможную связь;

   X² представляет собой О, 8 или ΝΚ⁹, когда-----не является связью, или X² представляет собой N или СН, когда ----- представляет собой связь;

   В⁹ представляет собой Н или -СН3;

   В^1а выбран из группы, состоящей из Н, -(СВ¹⁰В^П)]СИ, (СВ¹⁰В^п)]-(Сз-С8)циклоалкнла, -(СВ¹”В¹¹)|-(С₅С₈)циклоалкенила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, -(СВ¹⁰В^п)]-арила, -(СВ¹⁰К¹¹),-гетероциклила и (С£С8)алкила, и где атомы С в В^1а могут быть возможно замещены 1-3 независимо выбранными группами В¹² _;

   В^2а выбран из группы, состоящей из Н, -СН₃, -СЕ₃, -СИ, -СН₂СН₃, -ОСН₃ и -ОСЕ₃;

   В³ и В⁸ независимо представляют собой Е;

   X³ представляет собой О или ИН;

   X⁵ представляет собой С, когда-----в формуле (I) представляет собой связь, или представляет собой

   - 79 009994

   СН или Ы, когда-----в формуле (I) не является связью;

   К⁴ и К⁷ независимо выбраны из Н, галогена, -СН₃ и СР₃;

   К⁵ и К⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -СР3, -Ы3, -ЫО2, -ОН, -ЫН2, -ОСР3, -Х⁴(СК¹⁰К¹¹),СЫ, -Х⁴(Ск¹⁰К¹¹),-(С3-С₈)циклоалкила, -Х'¹(СВ^|°В^||)|-(С5-С8)циклоалкенила. -Х⁴(С2С₆)алкенила, -Х⁴(С2-С6)алкинила, -Х⁴(СК¹⁰К¹¹),-арила, -Х⁴(СК¹⁰К¹¹),-гетероциклила, гетероциклила и -Х⁴(С1-С₈)алкила, и где атомы С и N в К⁵ и К⁶ могут быть возможно замещены 1 -3 независимо выбранными группами К¹³, или где К⁵ и К⁶, взятые вместе, могут образовывать циклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из 4-10-членного карбоциклила и 4-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 1-3 независимо выбранными группами К¹³;

   X⁴ выбран из группы, состоящей из связи, О, ЫН, -С(О)-, -ЫНС(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -С(О)ЫН- и 8;

   каждый из К¹⁰ и К¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р и (С₁-С₆)алкила, или К¹⁰ и К¹¹, взятые вместе, могут образовывать карбоциклил, или две группы К¹⁰, присоединенные к соседним атомам углерода, могут быть выбраны вместе с образованием карбоциклила;

   каждый из К¹² и К¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, тетразолила, гуанидино, амидино, метилгуанидино, азидо, -С(О)К¹⁴, -С(О), -СР3, -СР2СР3, -СН(СР3)2, -С(ОН)(СР3)2, -ОСР3, -ОСР2Н, -ОСР2СР3, -ОС(О)ЫН2, -ОС(О)ЫНК¹⁴, -ОС(О)ЫК¹⁴К¹⁵, -ЫНС(О)К¹⁴, -ЫНС(О)ЫН2, -ЫНС(О)ЫНК¹⁴, -ЫНС(О)ЫК¹⁴К¹⁵, -С(О)ОН, -С(О)ОК¹⁴, -С(О)ЫН2, -С(О)ЫНК¹⁴, -С(О)ЫК¹⁴К¹⁵, -Г(О)3Н2, -Г(О)3(К¹⁴)2, -8(О)₃Н, -8(О)_шК¹⁴, -к¹⁴, -ОК¹⁴, -ОН, -ЫН2, -ЫН, -ЫНК¹⁴, -ЫК¹⁴, -ЫК¹⁴К¹⁵, -С(=ЫН)ЫН2, -С(=ЫОН)ЫН₂, -Ы-морфолино, (С₂-С₆)алкила, где любой из атомов С может быть возможно замещен атомом О, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₁-С₆)галогеноалкила, (С₂-С₆)галогеноалкенила, (С₂С₆)галогеноалкинила, (С₁-С₆)галогеноалкокси, -(СК¹⁶К¹⁷)ГЫН2, -(СК¹⁶К¹⁷)ГЫНК¹⁴, -СЫК^,4К¹⁵, -(СК¹⁶К¹⁷)ГЫК¹⁴К¹⁵ и -8(О)ш(СР2)чСР₃;

   или любые две группы К¹² или любые две группы К¹³, присоединенные к соседним атомам углерода, могут быть выбраны вместе так, чтобы представлять собой -О[С(К¹⁶)(К¹⁷)]ГО- или -О[С(К¹⁶)(К¹⁷)]г+1-;

   или любые две группы К¹², или любые две группы К¹³, присоединенные к одному и тому же или к соседним атомам углерода, могут быть выбраны вместе с образованием карбоциклила или гетероциклила;

   каждый из К¹⁴ и К¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С6-С14)арила, 4-12-членного гетероциклила, -(СК¹⁰К¹¹),-(С6-С₁₀)арила и -(СК¹⁰К¹¹),-(4-12-членный гетероциклил);

   каждый из К¹⁶ и К¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₁₂)алкила, (С₆-С₁₄) арила, 4-12-членного гетероциклила, -(СК^КА^А-С^арила и -(СК¹⁰К¹¹),-(4-12-членный гетероциклил);

   и где любой из вышеупомянутых заместителей, содержащих группу СН3 (метил), СН2 (метилен) или СН (метин), которая не присоединена к галогену, группе 8О или 8О₂, или к атому Ы, О или 8, возможно имеет на указанной группе заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси, галогена, (С₁ -С₄) алкила, (С₁-С₄)алкокси и -Ы[(С₁-С₄)алкил][(С₁-С₄)алкил];

   и где _) равно 0, 1, 2 или 3, и когда _) равно 2 или 3, каждая группа СК¹⁰К¹¹ может быть одинаковой или разной;

   и где η равно 0, 1, 2 или 3, и т равно 0, 1 или 2;

   и где с.| представляет собой целое число от 0 до 5, и г представляет собой целое число от 1 до 4;

   и где арил представляет собой фенил или нафтил;

   гетероциклил относится к ароматическим и неароматическим гетероциклическим группам, содержащим от одного до четырех гетероатомов, каждый выбранный из О, 8 и Ы, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит два соседних атома О или 8;

   или его фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, где К^2а представляет собой СН₃.
3. 3. Соединение по п.1, где К⁴, К⁵ и К⁷ представляют собой Н; К^2а представляет собой СН₃; и η и т оба равны 0.
4. 4. Соединение по п.3, где X² представляет собой любой из О, Ы или 8.
5. 5. Соединение по п.4, где К⁶ представляет собой -Х⁴(СК¹⁰К¹¹),-гетероциклил и X⁴ представляет собой связь или О.
6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

   6-[(7-иодхинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида,

   Ы-2-диметил-6-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3 -карбоксамида, Ы-2-диметил-6-[(7-пиридин-3 -илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3 -карбоксамида, Ы-2-диметил-6-[(7-пиридин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3 -карбоксамида, Ы-2-диметил-6-[(7-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, 6-{[7-(2-фурил)хинолин-4-ил]окси}-Ы,2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, Ы-2-диметил-6-[(7-пиридин-3 -илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, 6-[(7-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]карбонил}хинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1

   - 80 009994 бензофуран-3-карбоксамида,

   6-[(7-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] карбонил } хинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 бензотиофен-3 -карбоксамида,

   М,2-диметил-6-[(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3-карбоксамида,

   М,2-диметил-6-[(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]- 1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-бромхинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-бромхинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, 6-[(6-иодхинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1-бензотиофен-3-карбоксамида, 6-[(6-иодхинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-[(6-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]- 1-бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(6-метоксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, 6-[(6-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, М,2-диметил-6-({6-[2-(1-метилпирролидинил-2-ил)этокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензотиофен-3карбоксамида,

   6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Ы,2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида,

   М,2-диметил-6-{ [(7- 1,3-тиазол-2-ил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-{[(7-пиридин-2-ил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензотиофен-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-{[7-(пиридин-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 -карбоксамида, М,2-диметил-6-{[7-(тиазол-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-Ы,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы-бутил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-пиридин-2-ил-1-бензофуран-3-карбоксамида, Ы-бутил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-{[7-(аллилокси)хинолин-4-ил]окси}-Ы,2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, Ы-изопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, Ы-бутил-2-метил-6-{ [7-(2-пирролидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 карбоксамида,

   Ы-бутил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

   Ы-бутил-6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

   Ы-бутил-2-метил-6-{ [7-(2-пиперидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

   Ы-циклопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида,

   Ы-[2-(диметиламино)этил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида, [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-пропил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида,

   Ν-[3 -(диметиламино)пропил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 карбоксамида,

   Ы-циклогексил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, Ы-циклопентил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-1-бензотиофен-3-карбоксамида, 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-пропил-1-бензотиофен-3-карбоксамида, Ы-[2-(диметиламино)этил] -6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 карбоксамида,

   Ы-циклопентил-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида,

   Ы-[3-(диметиламино)пропил]-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида,

   6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-1 -бензотиофен-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензотиофен-3-карбоксамида, М,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(3 -морфолин-4-илпропил)-1 -бензотиофен-3 карбоксамида,

   Ы-циклопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(3 -морфолин-4-илпропил)-1 -бензофуран-3 карбоксамида,

   6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)-1-бензофуран-3-карбоксамида,

   6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (3-диметиламино- 81 009994 пропил)амида,

   N-(3 -гидроксипропил)-6- [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензофуран-3-карбоксамида, №(5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензотиофен-3карбоксамида,

   6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-№изопропил-2-метил-1-бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(7-гидроксихинолии-4-ил)окси]-№изопропил-2-метил-1-бензотиофен-3 -карбоксамида, №изопропил-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-^ 1,2-триметил-1Н-индол-3 -карбоксамида, №изопропил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида, №бутил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-^1,2-триметил-1Н-индол-3 -карбоксамида, ^1,2-триметил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Н-индол-3-карбоксамида, Ν, 1,2-триметил-6-{[7-(2-пирролидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Н-индол-3 -карбоксамида, №(2-гидроксипропил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, №(2-гидроксибутил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, N-(3 -гидроксибутил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1 -бензотиофен-3 -карбоксамида, Ν, 1,2-триметил-6-{[7-(2-пиперидин-1 -илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1Н-индол-3 -карбоксамида, 6-{[7-(1,3-диоксолан-2-илметокси)хинолин-4-ил]окси}-^2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]-1-бензофуран-3карбоксамида,

   6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[(2Б)-тетрагидрофуран-2-илметил]-1-бензофуран-3карбоксамида,

   6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[этоксиэтил]-1 -бензофуран-3 -карбоксамида, 6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-№[2-метокси-1-метилэтил]-1 -бензофуран-3 карбоксамида, №(2-метоксиэтил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-[(7-пиримидин-2-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензофуран-3 -карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-(метиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-(диэтиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-({7-[2-гидроксиэтокси]хинолин-4-ил}окси)-1-бензофуран-3карбоксамида,

   6-{[7-(2-бромэтокси)хинолин-4-ил]окси}-№циклопропил-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{7-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)этокси]хинолин-4-илокси}-1-бензофуран-3 карбоксамида, №циклопропил-6-({7-[2-(изопропиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-6-({7-[2-(циклопропиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-6-[(7-{2-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]этокси}хинолин-4-ил)окси]-2-метил-1бензофуран-3 -карбоксамида,

   6-({7-[2-(трет-бутиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)циклопропил-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

   6-({7-[2-(циклобутиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-№циклопропил-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

   6-{[7-(бензилокси)хинолин-4-ил]окси}-№(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №(4,6-диметилпиридин-2-ил)-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3 карбоксамида, №(4,6-диметилпиридин-2-ил)-6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 карбоксамида, №циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида, №циклопропил-6-({7-[2-(диметиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

   - 82 009994

   6- [(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Н-{6-[(3-метилбутил)амино]пиридин-3-ил}-1бензофуран-3-карбоксамида,
7. 7- [(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-Н,2-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,

   Н,2-диметил-7-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида,

   Н,2-диметил-6-({7-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]хинолин-4-ил} окси)- 1-бензофуран-3карбоксамида,

   6- гидрокси-Н,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида,

   Н,2-диметил-6-[(6-пиридин-4-илхинолин-4-ил)окси]-1-бензотиофен-3-карбоксамида,

   Н-циклопропил-6-({7-[2-(этиламино)этокси]хинолин-4-ил}окси)-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

   Н-циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

   7- фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Н-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-1-бензофуран3-карбоксамида,

   7-фтор-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-Н-(3-морфолин-4-илпропил)-1-бензофуран-3карбоксамида,

   Н-циклопропил-2-метил-6-{[7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3карбоксамида,

   6-{ [7-(2,3-дигидроксипропокси)хинолин-4-ил]окси}-Н,2-диметил-1 -бензофуран-3-карбоксамида,

   Н-[5-(аминометил)пиридин-2-ил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

   Н-[6-(аминометил)пиридин-3-ил]-6-[(7-метоксихинолин-4-ил)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамида,

   4-{[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хинолин-7-ил]окси}бутановой кислоты, {[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил}окси)хинолин-7-ил]окси}уксусной кислоты,

   Н-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-метил-6-{[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1бензофуран-3-карбоксамида, метил-2-метил-6-{[7-(2-морфолин-4-илэтокси)хинолин-4-ил]окси}-1-бензофуран-3 -карбоксилата,

   6-({7-[2-гидрокси-3-(метиламино)пропокси]хинолин-4-ил} окси)-Н,2-диметил-1 -бензофуран-3карбоксамида и метил-4-{[4-({2-метил-3-[(метиламино)карбонил]-1-бензофуран-6-ил} окси)хинолин-7-ил]окси} бутаноата, или его фармацевтически приемлемый сольват, или фармацевтически приемлемая соль.

   7. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:

   - 83 009994 или его фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное гиперпролиферативное расстройство представляет собой рак.
10. 10. Способ получения соединения, имеющего формулу (I), где представляет собой включающий:

    (а) обработку карбоновой кислоты, имеющей формулу активирующим агентом; и (б) приведение в контакт соответствующего продукта с Η₂ΝΚ.^Ι:ι.
11. 11. Способ получения соединения, имеющего формулу (I), где представляет собой включающий обработку хинолинового соединения, имеющего формулу соединением, имеющим формулу в присутствии основания.