MX2011001879A - Compuestos de pirrolo-pirimidina como inhibidores de cdk. - Google Patents

Abstract

Los compuestos que se dan a conocer se relacionan con tratamientos y terapias para trastornos asociados con la cinasa de proteína. También existe una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o disminución de uno o más síntomas de cáncer, rechazo de trasplantes, y enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, existe una necesidad de métodos para modular la actividad de las cinasas de proteína, tales como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9, utilizando los compuestos proporcionados en la presente.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLO-PIR I I DIN A COMO INHIBIDORES DE CDK Antecedentes La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido en gran parte ayudada en los años recientes por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades. Otra clase importante de enzimas que han sido el sujeto de un estudio extenso es la de las cinasas de proteína.

Las cinasas de proteína constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. (Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, Cal if . : 1995). Se piensa que las cinasas de proteína han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250 a 300 aminoácidos. Las cinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden en general a cada una de estas familias de cinasa (ver, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y colaboradores, Science 1991, 253, 407-414; Hiles y colaboradores, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y colaboradores, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos y colaboradores, EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

En general, las cinasas de proteína median la señalización intracelular afectando a una transferencia de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido hasta un aceptor de proteína que está involucrado en una senda de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/ apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetivo. Estos eventos de fosforilación son finalmente desencadenados en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros estímulos. Los ejemplos de estos estímulos incluyen las señales de tensión medio-ambiental y química (por ejemplo, choque osmótico, choque por calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202), citoquinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral-a (TNF-a)), y factores de crecimiento (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, migración y diferenciación celular, con la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas, y la regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con las respuestas celulares anormales desencadenadas por los eventos mediados por cinasa de proteína, como se describen anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con las hormonas. De conformidad con lo anterior, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal por encontrar inhibidores de cinasa de proteína que sean efectivos como agentes terapéuticos.

El inicio, progreso, y terminación del ciclo celular de mamífero son regulados por diferentes complejos de cinasa dependiente de ciclina (CDK), los cuales son críticos para el crecimiento celular: Estos complejos comprenden cuando menos una subunidad catalítica (la CDK misma) y una reguladora (ciclina). Algunos de los complejos más importantes para la regulación del ciclo celular incluyen ciclina A (CDK1 - también conocida como cdc2, y CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1) y ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), ciclina E (CDK2). Cada uno de estos complejos está involucrado en una fase particular del ciclo celular. Sin embargo, no todos los miembros de la familia CDK están involucrados exclusivamente en el control del ciclo celular. Por consiguiente, las CDKs 7, 8, y 9 están implicadas . en la regulación de la transcripción, y CDK5 tiene un papel en la función celular neuronal y secretora.

La actividad de las CDKs es regulada después de la traducción, mediante asociaciones transitorias con otras proteínas, y mediante alteraciones de su localización intracelular. El desarrollo tumoral está estrechamente asociado con la alteración genética y la desregulación de las CDKs y sus reguladores, sugiriendo que los inhibidores de las CDKs pueden ser productos terapéuticos útiles contra el cáncer. En realidad, los resultados tempranos sugieren que las células transformadas y normales difieren en su requerimiento, por ejemplo, de ciclina A/CDK2, y que es posible desarrollar novedosos agentes antineoplásicos desprovistos de la toxicidad general al huésped observada con los fármacos citotóxicos y citostáticos convencionales. Aunque la inhibición de las CDKs relacionadas con el ciclo celular es claramente relevante, por ejemplo en las aplicaciones de oncología, éste puede no ser el caso para la inhibición de las CDKs reguladoras de la polimerasa de ARN. Por otra parte, la inhibición de la función de CDK9/ciclina T fue recientemente ligada con la prevención de la réplica de VIH, y por consiguiente, el descubrimiento de la nueva biología de CDK continúa abriendo nuevas indicaciones terapéuticas para los inhibidores de CDK (Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37).

La función de las CDKs es fosforilar y por lo tanto activar o desactivar ciertas proteínas, incluyendo, por ejemplo, proteínas de retinoblastoma, laminas, histona H1, y los componentes del huso mitótico. El paso catalítico mediado por las CDKs involucra una reacción de fosfo-transferenciá desde el ATP hasta el sustrato enzimático macromolecular. Se ha encontrado que varios grupos de compuestos (revisado, por ejemplo, en Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) poseen propiedades anti- proliferativas en virtud del antagonismo del ATP específico de CDK.

Al nivel molecular, la mediación de la actividad del complejo de cdk/ciclina requiere de una serie de eventos de fosforilación estimulante e inhibidora, o de desfosforilación. La fosforilación de cdk se lleva a cabo mediante un grupo de cinasas activadoras de cdk (CAKs) y/o cinasas, tales como weel, Myt1 y Mik1. La desfosforilación se lleva a cabo mediante las fosfatasas, tales como cdc25 (a y c), pp2a, o KAP.

La actividad del complejo de cdk/ciclina se puede regular adicionalmente mediante dos familias de inhibidores proteináceos celulares endógenos: la familia de Kip/Cip, o la familia de INK. Las proteínas INK se enlazan específicamente con cdk4 y cdk6. p16'nk4 (también conocido como MTS1) es un gen supresor de tumor potencial que se muta o se suprime en un gran número de cánceres primarios. La familia de Kip/Cip contiene proteínas tales como p21 c¡Pi,wafi> p27K¡ i y ?57*??2. Como se discute anteriormente, p21 es inducida por p53 y es capaz de activar los complejos de cdk2/ciclina(E/A) y cdk4/ciclina(D1/D2/D3). Se han observado niveles de expresión de p27 atípicamente bajos en los cánceres de mama, colon y próstata. Inversamente, se ha demostrado que la sobre-expresión de la ciclina E en los tumores sólidos se correlaciona con un pobre pronóstico para el paciente. La sobre-expresión de la ciclina D1 se ha asociado con los carcinomas esofágico, de mama, escamoso, y pulmonar no microcelular.

Anteriormente se han ilustrado los papeles pivotales de las cdks, y sus proteínas asociadas, en la coordinación e impulso del ciclo celular en las células proliferantes. También se han descrito algunas de las sendas bioquímicas en donde las cdks tienen un papel clave. Por consiguiente, es potencialmente altamente deseable el desarrollo de monoterapias para el tratamiento de los trastornos proliferativos, tales como cánceres, empleando terapias dirigidas genéricamente a las cdks, o a cdks específicas. Los inhibidores de cdk concebiblemente también se podrían utilizar para tratar otras condiciones, tales como infecciones virales, enfermedades autoinmunes, y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. Las terapias dirigidas a cdk también pueden proporcionar beneficios clínicos en el tratamiento de las enfermedades previamente descritas, cuando se utilizan en terapia de combinación con agentes terapéuticos existentes o nuevos. Las terapias contra el cáncer dirigidas a cdk podrían tener potencialmente ventajas sobre muchos agentes anti-tumorales actuales, debido a que no interactuarían indirectamente con el ADN, y por consiguiente, deben reducir el riesgo del desarrollo de tumor secundario.

Por consiguiente, existe una necesidad continua de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar las enfermedades humanas. De conformidad con lo anterior, existe una gran necesidad de desarrollar inhibidores de cinasas de proteína, tales como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9.

Breve Descripción de la Invención Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para los trastornos asociados con la cinasa de proteína. También existe una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o en la prevención o alivio de uno o más síntomas de cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, existe una necesidad de métodos para modular la actividad de las cinasas de proteína, tales como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9, utilizando los compuestos proporcionados en la presente. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I: En una modalidad, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es CR9 o N; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, C(0)OR4 o CONR5R6, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o un grupo ciclo-heteroalquilo de 3 a 14 miembros; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, y en donde R2 puede estar sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u OH; L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, C(O), o C(0)NR10, y en donde L puede estar sustituido o insustituido; Y es H, R11, NR12R13, OH, o Y es parte del siguiente grupo: en donde Y es CR9 o N; en donde puede haber de 0 a 3 R8 presentes, y R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, halógeno, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo puenteado; W es CR9, o N, u O (en donde W es O, R3 está ausente); R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R14, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(0)NR14R15, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)R14, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NRl4R15, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)OR14, NR14R15, S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, u OH, el cual puede estar sustituido o insustituido cuando R3 no es H.

R9 es H o halógeno; R4, R5, R6, R7, R10, R11 , R12, R13, R14, y R15 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo ciclo-heteroalquilo de 3 a 14 miembros, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, alcoxilo, C(0)H, C(N)OH, C(N)OCH3, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH, y en donde R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, y R13, R14, y R15 cuando no son H, pueden estar sustituidos o insustituidos; m y n son independientemente de 0 a 2; y en donde L, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, y R13, R14, y R15 pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo ciclo-heteroalquilo de 3 a 14 miembros, OH, (O), CN, alcoxilo, halógeno, o NH2.

Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde Y es H, OH, o Y es parte del siguiente grupo: en donde Y es N y W es CR9, o N; y en donde puede haber de 0 a 2 R8 presentes, y R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo puenteado. En una modalidad, Y es N y W es N. En una modalidad, m es 1 ó 2. En otra modalidad, n es 1 ó 2. En una modalidad, m es 1 , y n es 2. En otra modalidad, m es 2 y n es 1. En una modalidad adicional, tanto m como n son 1.

En una modalidad, hay de 0 a 2 R8 presentes en los compuestos de la fórmula (I). Se entiende que cuando hay cero R8s, ese H está unido a los átomos de carbono de la estructura cíclica.

En una modalidad, R8 es metilo, etilo, propilo, butilo, oxo, o dos R8 pueden formar un grupo (cicloalquilo) puenteado, tal como ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad, R8 es metilo. En otra modalidad, no hay R8 presente.

En una modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, o hexilo; cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como C(0)CH3, C(0)CH2CH3, o C(0)CH2CH2CH3; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, tal como CH2OH, CH2CH2OH, CHOHCH3, CH2CH2CH2OH, CHOHCH2CH3, o CH2CHOHCH3; ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como CH2CN, o CH2CH2CN; alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(O)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR1 R15, tal como CH2C(0)CH2NR14R15; alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)OR14, NR1 R15, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R14, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o C(0)R14, el cual puede estar sustituido con uno o más de OH, CN, F, o NH2, y en donde R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NH2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH.

En una modalidad, R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo; cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; un grupo ciclo-heteroalquilo de 3 a 14 miembros, tal como morfolina, piperidina, o piperazina; un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo; un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, tal como piridina, pirimidina, o piridazina; alcoxilo, tal como metoxilo, etoxilo, o propoxilo; C(0)H, C(N)OH, C(N)OCH3, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como C(0)CH3, C(0)CH2CH3, o C(0)CH2CH2CH3; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NH2, tal como metileno-NH2, etileno-NH2, o propileno-NH2; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH, tal como metileno-OH, etileno-OH, o propileno-OH; y R14 y R15, cuando no son H, pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo ciclo-heteroalquilo de 3 a 14 miembros, OH, (O), CN, alcoxilo, halógeno, o NH2.

En otra modalidad, la presente invención incluye al compuesto de la fórmula I, en donde R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, o isopropilo; o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, tal como CH2OH, o CH2CH2OH. En otra modalidad, R3 es H, isopropilo, CH2OH, o CH2CH2OH. En otra modalidad, R3 es H.

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, tal como -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-; C(0)NH, o C(O).

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono; tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es ciclopentilo.

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es CN, C(0)OR4, CONR5R6, o un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros.

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es CONR5R6, y R5 y R6 son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es CONR5R6 en donde R5 y R6 son metilo. En otra modalidad, R1 es CN.

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde X es CR9, y R9 es H o halógeno, tal como Cl, F, Br, o I.

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde un X es N y el otro X es CR9. En una modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I), tales como: En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde X es CR9 e Y es: en donde m y n son 1 , e Y y W son N.

En una modalidad, el compuesto es un compuesto fórmula I, en donde L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, o C(0)NH, o C(O); e Y es H, OH, o Y es parte del siguiente grupo: en donde Y es N y W es CR9 o N; en donde puede haber de 0 a 2 R8 presentes, y R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, o dos o más R8 se pueden enlazar para formar un grupo alquilo puenteado, y R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R14, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-OH, C(0)R14, o alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(O)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR14R15, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)OR14, o NR14R15; y R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH.

En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula I, en donde R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-OH, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)-a1quilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR14R15, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)OR14, NR1 R15, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo de 0 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido con uno o más de OH, CN, F, o NH2.

En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula I, en donde R3 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es C(0)OR4, CONR5R6, o un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros.

En una modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, en donde Y es: en donde m y n son 1 ó 2, e Y y W s~on N.

En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula I, en donde L es un enlace.

En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula I, en donde L es un enlace e Y no es H.

En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula 1(a): y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R50 es CONR54R55, o CN; R51 es cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono el cual puede estar insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, u OH; Z es CH o N; y V es NR56 o CHR57; p54 y R55 son ¡ncjepenc|¡entennente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R52, R53 R56, y R57 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR58R59, C(0)OR60, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono:N R61 R62, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R63, C(O)- grupo ciclo-heteroalquilo de 5 a 14 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales, cuando no es H, puede estar sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OH, o CN; R58, R59, R60, R61 , R62, y R63 son H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

En una modalidad de la presente invención, la fórmula l(a) incluye los compuestos en donde R50 es CONR53R55, y R54 y R55 son H, metilo, o etilo. En otra modalidad, R54 y R55 son ambos metilo.

En otra modalidad, la fórmula l(a) incluye los compuestos en donde R51 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En otra modalidad, la invención incluye los compuestos en donde R51 es ciclopentilo.

En otra modalidad, la fórmula l(a) incluye los compuestos en donde Z es N. En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos en donde V es NR56. En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos en donde V es NR56, y R56 es H, metilo, etilo, propilo, el cual puede estar sustituido por OH. En otra modalidad, R56 es isopropilo. En otra modalidad, R56 es H. En todavía otra modalidad, R56 es -CH2CH2OH.

En otra modalidad, la presente invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome asociado con la inhibición de CDK 4, comprendiendo este método administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula I o l(a) o su pro-fármaco o composición farmacéutica que comprenda al compuesto de la fórmula I o 1(a) o su pro-fármaco y excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesite.

En otra modalidad, la presente invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de CDK 4, en donde la enfermedad, trastorno o síndrome es hiperproliferativo en un sujeto, en donde el sujeto es un animal, incluyendo seres humanos, seleccionado a partir de un grupo que comprende cáncer e inflamación.

En otra modalidad, la presente invención incluye un método para inhibir una cinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, cdk-4), cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de acuerdo con la fórmula I o l(a).

En otra modalidad, la presente invención incluye un método para modular "un proceso celular (por ejemplo, la división celular) mediante la inhibición de la actividad de una cinasa dependiente de ciclina, utilizando un compuesto de acuerdo con la fórmula I o l(a).

En otra modalidad, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula I o l(a) para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad como se describ en la presente.

En otra modalidad, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la fórmula I o l(a) para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para cualquiera o más de los usos definidos en la presente.

En otra modalidad, la presente invención incluye una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I o 1(a), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención incluye una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I o 1(a), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para su administración oral.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente una reacción alérgica o indeseada similar, tal como malestar gástrico, mareos, y similares, cuando se administra a un ser humano. De una manera preferible, como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o que está enlistado en la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea generalmente reconocida para utilizarse en animales, y más particularmente en seres humanos.

El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o portador con el que se administra el compuesto. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquéllos de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. De preferencia se emplean como vehículos las soluciones salinas en agua o en solución acuosa, y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, en particular para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados son descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza en la presente para significar una cantidad suficiente para reducir por cuando menos aproximadamente el 15 por ciento, de preferencia por cuando menos el 50 por ciento, más preferiblemente por cuando menos el 90 por ciento, y de una manera muy preferible para prevenir un déficit clínicamente significativo en la actividad, función y respuesta del huésped. De una manera alternativa, una cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para provocar una mejora en una condición/síntoma clínicamente significativo en el huésped.

"Agente" se refiere a todos los materiales que se pueden utilizar para la preparación de composiciones farmacéuticas y de diagnóstico, o que pueden ser compuestos, ácidos nucleicos, polipéptidos, fragmentos, isoformas, variantes, u otros materiales que se puedan utilizar para esos propósitos, todos de acuerdo con la presente invención.

"Análogo", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto orgánico pequeño, un nucleótido, una proteína, o un polipéptido que posee una actividad o función similar o idéntica a la del compuesto, nucleótido, proteína o polipéptido, o un compuesto que tenga la actividad y efecto terapéutico deseados de la presente invención (por ejemplo, la inhibición del crecimiento tumoral), pero no tiene que comprender necesariamente una secuencia o estructura que sea similar o idéntica a la secuencia o estructura de la modalidad preferida.

"Derivado" se refiere ya sea a un compuesto, a una proteína, o a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de una proteína o polipéptido progenitor que se ha alterado mediante la introducción de sustituciones, supresiones o adiciones de residuos de aminoácidos, o un ácido nucleico o nucleótido que se ha modificado mediante la introducción de sustituciones o supresiones, adiciones o mutaciones de nucleótidos. El ácido nucleico, nucleótido, proteína o polipéptido derivado posee una función similar o idéntica a la del polipéptido progenitor.

Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

Como se utiliza en la presente, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, propilo normal e isopropilo), butilo (por ejemplo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario), los grupos pentilo (por ejemplo, pentilo normal, isopentilo, neopentilo), hexilo (por ejemplo, hexilo normal, y sus isómeros), y similares. Un grupo alquilo inferior típicamente tiene hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo, propilo normal e isopropilo), y los grupos butilo (por ejemplo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario).

En una modalidad, un grupo alquilo, o dos o más grupos alquilo pueden formar un grupo alquilo puenteado. Esto es en donde un grupo alquilo se enlaza a través de otro grupo (en particular mostrado en grupos cíclicos), formando un anillo puenteado mediante una cadena de alquilo, es decir, formando un anillo fusionado puenteado. Esto se muestra, pero sin limitación, en donde dos o más grupos R8 para un grupo alquilo puenteado a través del grupo del anillo Y, formando un anillo puenteado mediante una cadena de alquilo.

Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. En algunas modalidades, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen los grupos etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y similares. El uno o más dobles enlaces de carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-buteno) o terminales (tales como en 1-buteno).

Como se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono. En algunas modalidades, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares. El uno o más triples enlaces de carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-butino) o terminales (tales como en 1-butino).

Como se utiliza en la presente, "alcoxilo" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo (por ejemplo, propoxilo normal e isopropoxilo), los grupos butoxilo terciario, y similares.

Como se utiliza en la presente, "tioalquilo" se refiere a un grupo -S-alquilo. Los ejemplos de los grupos tioalquilo incluyen tiometilo, tioetilo, tiopropilo (por ejemplo, tiopropilo normal y tioisopropilo), los grupos tiobutilo terciario, y similares.

El término "carbalcoxilo" se refiere a un grupo alcoxi-carbonilo, en donde la unión con la cadena principal es a través del grupo carbonilo (C(O)). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, y similares.

Como se utiliza en la presente, "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno doblemente enlazado (es decir, =0). También se debe entender que la terminología C(O) se refiere a un grupo -C=0, sea éste cetona, aldehido, o ácido o un derivado de ácido. De una manera similar, S(O) se refiere a un grupo -S=0.

Como se utiliza en la presente, "halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes de halógeno. En algunas modalidades, un grupo halo-alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos halo-alquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCI3, CHCI2, CH2CI, C2CI5, y similares. Los grupos per-halo-alquilo, es decir, los grupos alquilo, en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno (por ejemplo, CF3 y C2F5), se incluyen dentro de la definición de "halo-alquilo". Por ejemplo, un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono puede tener la fórmula — C¡ H 21+1 -¡Xj , en donde X es F, Cl, Br, o I, i es un entero en el intervalo de 1 a 10, y j es un entero en el intervalo de 0 a 21, en el entendido de que j es menor o igual a 2i+1.

Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico no aromático, incluyendo los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclico (por ejemplo, que contiene sistemas de anillos fusionados, puenteados, y/o espiro), en donde los átomos de carbono se localizan dentro o fuera del sistema del anillo. Un grupo cicloalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos del anillo (por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo monocíclico, y de 7 a 14 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo policíclico). Cualquier posición adecuada del anillo del grupo cicloalquilo se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen a los grupos ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarilo, adamantilo, y espiro[4.5]-decanilo, así como sus homólogos, isómeros, y similares.

Como se utiliza en la presente, "heteroátomo" se refiere a un átomo de cualquiera elemento diferente de carbono o hidrógeno e incluye, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, y selenio.

Como se utiliza en la presente, "cicioheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que contiene cuando menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, o cinco) heteroátomo del anillo seleccionado a partir de O, N, y S, y opcionalmente contiene uno o más (por ejemplo, uno, dos, o tres) dobles o triples enlaces. Un grupo cicioheteroalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos del anillo y contiene de 1 a 5 heteroátomos del anillo (por ejemplo, de 3 a 6 átomos del anillo para un grupo cicioheteroalquilo monocíclico, y de 7 a 14 átomos del anillo para un grupo cicioheteroalquilo policíclico). El grupo cicioheteroalquilo se puede unir de una manera covalente a la estructura química definida en cualesquiera heteroátomos o átomos de carbono, dando como resultado una estructura estable. Uno o más átomos de N o S en un anillo de cicioheteroalquilo se puede oxidar (por ejemplo, N-óxido de morfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Los grupos cicioheteroalquilo también pueden contener uno o más grupos oxo, tales como ftalimidilo, piperidonilo, oxazolidinonilo, 2,4-(1H,3H)-dioxo-pirimidinilo, piridin-2(1 H)-onilo, y similares. Los ejemplos de los grupos cicioheteroalquilo incluyen, entre otros, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidina, y similares.

Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico aromático, o un sistema de anillos policíclico en donde cuando menos uno de los anillos en el sistema de anillos es un anillo de hidrocarburo aromático, y cualesquiera otros anillos aromáticos en el sistema de anillos incluyen solamente hidrocarburos. En algunas modalidades, un grupo arilo monocíclico puede tener de 6 a 14 átomos de carbono, y un grupo arilo policíclico puede tener de 8 a 14 átomos de carbono. El grupo arilo se puede unir de una manera covalente a la estructura química definida en cualesquiera átomos de carbono, dando como resultado una estructura estable. En algunas modalidades, un grupo arilo puede tener solamente anillos carbocíclicos aromáticos, por ejemplo, grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En otras modalidades, un grupo arilo puede. ser un sistema de anillos policíclico, en donde cuando menos un anillo carbocíclico aromático se fusiona (es decir, tiene un enlace en común con) a uno o más anillos de cicloalquilo o cicloheteroalquilo. Los ejemplos de estos grupos arilo incluyen, entre otros, derivados benzo de ciclopentano (es decir, un grupo indanilo, el cual es un 5,6-cicloalquilo bicíclico / sistema de anillos aromático), ciclohexano (es decir, un grupo tetrahidro-naftilo, el cual es un 6,6-cicloalquilo bicíclico / sistema de anillos aromático), imidazolina (es decir, un grupo bencimidazolinilo, el cual es un cicloheteroalquilo 5,6-bicíclico / sistema de anillos aromático), y pirano (es decir, un grupo cromenilo, el cual es un 6,6-cicloheteroalquilo bicíclico / sistema de anillos aromático). Otros ejemplos de los grupos arilo incluyen los grupos benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, indolinilo, y similares.

Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cuando menos un heteroatomo del anillo seleccionado a partir de O, N, y S, o un sistema de anillos pol icícl ico en donde cuando menos uno de los anillos en el sistema de anillos es aromático y contiene cuando menos un heteroátomo del anillo. Un grupo heteroarilo, como un todo, puede tener de 5 a 14 átomos del anillo y contiene de 1 a 5 heteroátomos del anillo. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo pueden incluir anillos de heteroarilo monocíclicos fusionados con uno o más anillos carbocíclicos aromáticos, ningún anillo carbocíclico aromático, o ningún anillo cicloheteroalquilo aromático. El grupo heteroarilo se puede unir de una manera covalente a la estructura química definida en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, dando como resultado una estructura estable. En términos generales, los anillos de heteroarilo no contienen enlaces de O-O, S-S, o S-O. Sin embargo, uno o más átomos de N o S en un grupo heteroarilo se pueden oxidar (por ejemplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno). Los ejemplos de estos anillos de heteroarilo incluyen los grupos pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazlnilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo-furilo, benzo-tienilo, quinolilo, 2-metil-quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, quinazolilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, · benzo-tiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, cinolinilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, naftiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, pirido-pirimidinilo, pirido-pirazinilo, pirido-piridazinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, y similares. Otros ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen los grupos 4,5,6,7-tetrahidro-indolilo, tetrahidro-quinolinilo, benzotieno-piridinilo, benzofuro-piridinilo, y similares.

El término "alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquenilo es un grupo hidrocarbilo que contiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. Como se define en la presente, puede estar insustituido o sustituido con los sustituyentes descritos en la presente. Los dobles enlaces de carbono-carbono pueden estar entre cualesquiera dos átomos de carbono del grupo alquenilo. Se prefiere que contenga 1 ó 2 dobles enlaces de carbono-carbono, y de una manera muy preferible, un doble enlace de carbono-carbono. El grupo alquenilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 ,3-butadienilo, y similares.

El término "alquinilo inferior", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquinilo es un grupo hidrocarbilo que contiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. El triple enlace de carbono-carbono puede estar entre cualesquiera dos átomos de carbono del grupo alquinilo. En una modalidad, el grupo alquinilo contiene 1 ó 2 triples enlaces de carbono-carbono, y de una manera muy preferible, un triple enlace de carbono-carbono. El grupo alquinilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y similares.

La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I) o l(a), en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza.

Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención comprenden los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 1 C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 8F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 1sO, 170 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.

Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) o l(a), por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor.

Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) o l(a) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar de los reactivos no marcados previamente empleados.

Actividad Biológica Los compuestos dé las fórmulas (I) o l(a), y los sub-grupos de los mismos son inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina. Por ejemplo, los compuestos de la invención son inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, y en particular de las cinasas dependientes de ciclina seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK9, y más particularmente, seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 y CDK9.

Los compuestos de la invención también tienen actividad contra la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK-3). Como una consecuencia de su actividad en la modulación o inhibición de la CDK y de la cinasa de sintasa de glicógeno, se espera que sean útiles para proporcionar un medio para detener, o recuperar el control de, el ciclo celular en las células que se dividan anormalmente. Por consiguiente, se anticipa que los compuestos serán útiles en el tratamiento o en la prevención de los trastornos proliferativos, tales como cánceres. También se prevé que los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de condiciones tales como infecciones virales, diabetes mellitus tipo II ó no dependiente de insulina, enfermedades autoinmunes, trauma de la cabeza, embolia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, enfermedad de neuronas motoras, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, y enfermedad de Pick, por ejemplo enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.

Un subgrupo de estados de enfermedad y condiciones en donde se prevé que los compuestos de la invención serán útiles, consiste en infecciones virales, enfermedades autoinmunes, y enfermedades neurodegenerativas.

Las CDKs tienen un papel en la regulación del ciclo celular, apoptosis, transcripción, diferenciación, y función del sistema nervioso central. Por consiguiente, los inhibidores de CDK podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en donde exista un trastorno de proliferación, apoptosis, o diferenciación, tal como cáncer. En particular, los tumores RB+ve pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Éstos incluyen los tumores que alojan mutaciones en ras, Raf, los Receptores de Factores de Crecimiento, o la sobre-expresión de los Receptores de Factores de Crecimiento. Adicionalmente, los tumores con regiones promotoras híper-metiladas de los inhibidores de CDK, así como los tumores que sobre-expresan los componentes asociados con ciclina de las cinasas dependientes de ciclina, también pueden exhibir sensibilidad. Los tumores RB-ve también pueden ser sensibles a los inhibidores de CDK.

Los ejemplos de los cánceres que se pueden inhibir incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colo-rectales, tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñon, epidermis, hígado, pulmón, por ejemplo adenocarcinoma, cáncer pulmonar microcelular y carcinomas pulmonares no microcelulares, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino, de estómago, cérvix, tiroides, nariz, cabeza y cuello, de próstata, o de piel, por ejemplo carcinoma de células escamosas; un tumor hematopoiético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células-B (tal como linfoma de células-B grande y difuso), linfoma de células-T, mieloma múltiple, linfoma dé Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoiético de linaje mieloide, por ejemplo, leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma o habdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia pigmentosa; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.

Los cánceres pueden ser cánceres que sean sensibles a la inhibición de cualquiera o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, y CDK6, por ejemplo una o más cinasas CDK seleccionadas a partir de CDK1, CDK2, CDK4, y CDK5, por ejemplo CDK1 y/o CDK2.

El hecho de que un cáncer particular sea o no uno sensible a la inhibición mediante un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, se puede determinar por medio de un ensayo de crecimiento celular, como se estipula en los Ejemplos que se encuentran más adelante, o bien mediante un método como se estipula en la sección que tiene como encabezado "Métodos de Diagnóstico".

También se sabe que las CDKs tienen un papel en la apoptosis, proliferación, diferenciación, y transcripción, y por consiguiente, los inhibidores de CDK también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades diferentes de cáncer: infecciones virales, por ejemplo virus de herpes, virus de varicela, virus Epstein-Barr, virus Sindbis, adenovirus, VIH, HPV, HCV, y HCMV; prevención del desarrollo de SIDA en los individuos infectados por VIH; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmunemente mediada, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmune; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertrofia cardíaca, restenosis, ateroesclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, infartos de miocardio asociados con lesión isquémica, embolia y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con alcohol, enfermedad hematológicas, por ejemplo anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades de los ríñones, enfermedades oftálmicas, incluyendo degeneración macular relacionada con la edad, uveítis, y dolor por cáncer.

También se ha descubierto que algunos inhibidores de cinasa dependiente de ciclina se pueden utilizar en combinación con otros agentes contra el cáncer. Por ejemplo, el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, se ha utilizado con otros agentes contra el cáncer en una terapia de combinación.

Por consiguiente, en las composiciones farmacéuticas, usos, o métodos de esta invención para el tratamiento de una enfermedad o condición que comprenda un crecimiento celular anormal, la enfermedad o condición que comprenda el crecimiento celular anormal, en una modalidad, es un cáncer.

Un grupo de cánceres incluye cánceres de mama humanos (por ejemplo, tumores de mama primarios, cáncer de mama de nodos negativos, adenocarcinomas de conductos invasivos de mama, cánceres de mama no endometrioides); y linfomas de células de manto. En adición, otros cánceres son cáncer colo-rectal y endometrial .

Otro subconjunto de cánceres incluye tumores hematopoiéticos del linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células de manto, y linfoma de células-B (tal como linfoma de células-B grande difuso).

Un cáncer particular es la leucemia linfocítica crónica.

Otro cáncer particular es el linfoma de células de manto.

Otro cáncer particular es el linfoma de células-B grande difuso.

Otro subconjunto de cánceres incluye cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer escamoso, y carcinomas pulmonares no microcelulares.

Otro subconjunto de cánceres incluye cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colo-rectal, cáncer de pulmón, y melanoma.

Un subconjunto adicional de cánceres, es decir, los cánceres en donde los compuestos que tengan una actividad inhibidora de CDK4 pueden ser de un beneficio terapéutico particular, comprende retinoblastomas, carcinomas pulmonares microcelulares, carcinomas pulmonares no microcelulares, sarcomas, gliomas, cánceres pancreáticos, cánceres de cabeza, cuello y mama, y linfomas de células de manto.

Otro subconjunto de cánceres en donde los compuestos que tengan una actividad inhibidora de CDK4 pueden ser de un beneficio terapéutico particular, comprende cáncer pulmonar microcelular, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pancreático, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, leucemia linfocítica aguda de células-T, y linfoma de células de manto.

Un subconjunto adicional de cánceres en cuyo tratamiento pueden ser útiles los compuestos de la invención incluye sarcomas, leucemias, glioma, melanoma familiar, y melanoma.

Métodos de Diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o (l)a, se puede rastrea? a un paciente para determinar si una enfermedad o condición de la que esté sufriendo o pueda sufrir un paciente, es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra las cinasas dependientes de ciclina. c Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente para determinar si una condición o enfermedad, tal como cáncer, que esté sufriendo o pueda sufrir el paciente, es una que se caracterice por una anormalidad genética o expresión anormal de proteína que conduzca a una sobre-activación de las CDKs, o a la sensibilización de una senda hacia la actividad normal de CDK. Los ejemplos de estas anormalidades que dan como resultado la activación o sensibilización de la señal de CDK2 incluyen la sobre-regulación de la ciclina E (Harwell R. M., Mull B. B., Porter D. C, Keyomarsi K.; J Biol Chem., 26 de marzo de 2004; 279(13):12695-705), o la pérdida de p21 ó p27, o la presencia de las variantes de CDC4 (Rajagopalan H, Jal I epalli P. V., Rago C, Velculescu V. E., Kinzler K. W., Vogelstein B., Lengauer C; Nature. 4 de marzo de 2004; 428(6978):77-81 ). Los tumores con mutantes de CDC4, o la sobre-regulación, en particular la sobre-expresión de ciclina, o en la pérdida de p21 ó p27, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. El término "sobre-regulación" incluye la expresión elevada o la sobre-expresión, incluyendo la amplificación genética (es decir, múltiples copias del gen), y la mayor expresión por un efecto de transcripción, e hiperactividad y activación, incluyendo activación por mutaciones.

Por consiguiente, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la sobre-regulación de la ciclina E, o de la pérdida de p21 ó p27, o de la presencia de variantes de CDC4. El término "diagnóstico" incluye el rastreo. Por marcador incluimos los marcadores genéticos, incluyendo, por ejemplo, la medición de la composición de ADN para identificar las mutaciones de CDC4. El término "marcador" también incluye los marcadores que son característicos de la sobre-regulación de la ciclina E, incluyendo la actividad enzimática, los niveles de enzimas, el estado enzimático (por ejemplo, fosforilado o no), y los niveles de ARNm de las proteínas anteriormente mencionadas. Los tumores con sobre-regulación de ciclina E, o con pérdida de p21 ó p27, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Los tumores se pueden rastrear preferencialmente para determinar la sobre-regulación de la ciclina E, o la pérdida de p21 ó p27, antes del tratamiento. Por consiguiente, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la sobre-regulación de ciclina E, o de la pérdida de p21 ó p27.

Las pruebas de diagnóstico típicamente se conducen sobre una muestra biológica seleccionada a partir de muestras de biopsia tumoral, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales alojadas), biopsias de heces, esputo, análisis de cromosomas, fluido pleural, fluido peritoneal, u orina.

Se ha encontrado, Rajagopalan y colaboradores (Nature, 4 de marzo de 2004; 428(6978):77-81 ), que había mutaciones presentes en CDC4 (también conocido como Fbw7 o Archipelago) en los cánceres colo-rectales humanos y en los cánceres endometriales (Spruck y colaboradores, Cáncer Res., 15 de agosto de 2002; 62(16):4535-9). La identificación de un individuo que lleve una mutación en CDC4 puede significar que el paciente sería particularmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor de CDK. Los tumores se pueden rastrear preferencialmente para determinar la presencia de una variante de CDC4 antes del tratamiento. El proceso de rastreo típicamente involucrará la secuenciación directa, el análisis de microarreglo de oligonucleótidos, o un anticuerpo específico del mutante.

Los métodos de identificación y análisis de las mutaciones y obre-regulaciones de proteínas son bien conocidos por una persona experta en este campo. Los métodos de rastreo podrían incluir, pero no se limitan a, los métodos convencionales tales como reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), o hibridación in situ.

En el rastreo mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, se evalúa el nivel de ARNm en el tumor, mediante la creación de una copia de ADNc del ARNm, seguida por amplificación del ADNc mediante reacción en cadena de la polimerasa. Los métodos de amplificación con reacción en cadena de la polimerasa, la selección de cebadores, y las condiciones para la amplificación, son conocidos por una persona experta en este campo. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y la reacción en cadena de la polimerasa se llevan a cabo mediante métodos convencionales, como se describen, por ejemplo, en Ausubel, F. M. y colaboradores, editores. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., ó Innis, M. A. y colaboradores, editores, PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que involucran técnicas de ácidos nucleicos también se describen en Sambrook y colaboradores, 2001, 3a Edición, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. De una manera alternativa, se puede utilizar un kit comercialmente disponible para reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals) , o la metodología estipulada en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529, e incorporadas a la presente como referencia.

Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión del ARNm sería la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) (ver Angerer, 1987 Meth. Enzymol. 152:649).

En términos generales, la hibridación in situ comprende los siguientes pasos principales: (1) fijación del tejido que se vaya a analizar; (2) tratamiento de pre-hibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico objetivo, y para reducir el enlace no específico; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos con el ácido nucleico de la estructura o tejido biológico; (4) lavados posteriores a la hibridación, para remover los fragmentos de ácidos nucleicos no enlazados en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácidos nucleicos hibridados. Las sondas utilizadas en estas aplicaciones típicamente se marcan, por ejemplo, con radioisótopos o reporteros fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100, ó 200 nucleótidos, a aproximadamente 1,000 ó más nucleótidos, para hacer posible la hibridación específica con los ácidos nucleicos objetivo bajo condiciones restringentes. Los métodos convencionales para llevar a cabo la FISH se describen en Ausubel F. M. y colaboradores, editores, Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods and Protocols, 2a Edición; ISBN: 1-59259-760-2; marzo de 2004, páginas. 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine.

De una manera alternativa, los productos de proteína expresados a partir de los ARNms se pueden ensayar mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, Western blot, electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS bidimensional, ELISA, citometría de flujo, y otros métodos conocidos en la materia para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos del sitio. La persona experta reconocerá que todas estas técnicas bien conocidas para la detección de la sobre-regulación de la ciclina E, o de la pérdida de p21 ó p27, o para la detección de variantes de CDC4, podrían ser aplicables en el presente caso.

Por consiguiente, todas estas técnicas también se podrían utilizar para identificar tumores particularmente adecuados para su tratamiento con los compuestos de la invención.

Los tumores con mutantes de CDC4, o con aumento, en particular con sobre-expresión, de ciclina E, o de pérdida de p21 ó p27, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Los tumores se pueden rastrear preferencialmente para determinar el aumento, en particular la sobre-expresión, de ciclina E (Harwell R. M., Mull B. B., Porter D. C, Keyomarsi K.; J. Biol. Chem., 26 de marzo de 2004; 279(13):12695-705), o la pérdida de p21 ó p27, o para determinar las variantes de CDC4 antes del tratamiento (Rajagopalan H., Jal I epal I i P. V., Rago C, Velculescu V. E., Kinzler K. W., Vogelstein B., Lengauer C; Nature., 4 de marzo de 2004; 428(6978):77-81).

Los pacientes con linfoma de células de manto (MCL) se podrían seleccionar para el tratamiento con un compuesto de la invención, utilizando las pruebas de diagnóstico ilustradas en la presente. El linfoma de células de manto es una entidad clínico-patológica distinta del linfoma que no es de Hodgkin, caracterizada por proliferación de linfocitos de tamaño pequeño a mediano, con la co-expresión de CD5 y CD20, un curso clínico agresivo e incurable, y la translocalización frecuente de t(11 ;14)(q13;q32). La sobre-expresión del ARNm de la ciclina D1, encontrada en el linfoma de células de manto (MCL), es un marcador de diagnóstico crítico. Yatabe y colaboradores (Blood. 1 de abril de 2000; 95(7):2253-61 ) propusieron que se debería incluir la positividad de la ciclina D1 como uno de los criterios estándares para el linfoma de células de manto, y que se deberían explorar terapias innovadoras para esta enfermedad incurable, con base en los nuevos criterios. Jones y colaboradores (J. Mol. Diagn., mayo de 2004; 6(2):84-9) desarrollaron un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, cuantitativo, en tiempo real, para la expresión de la ciclina D1 (CCND1), con el fin de ayudar en el diagnóstico del linfoma de células de manto (MCL). Howe y colaboradores (Clin. Chem., enero de 2004; 50(1):80-7) utilizaron la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa en tiempo real, para evaluar la expresión del ARNm de la ciclina D1, y encontraron que se puede utilizar la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa para el ARNm de la ciclina D1 normalizado hasta ARNm de CD19 en el diagnóstico de linfoma de células de manto en sangre, médula ósea, y tejido. De una manera alternativa, los pacientes con cáncer de mama se podrían seleccionar para el tratamiento con un inhibidor de CDK, utilizando las pruebas de diagnóstico ilustradas anteriormente. Las células tumorales comúnmente sobre-expresan la ciclina E, y se ha demostrado que la ciclina E se sobre-expresa en el cáncer de mama (Harwell y colaboradores, Cáncer Res., 2000, 60, 481-489). Por consiguiente, el cáncer de mama se puede tratar en particular con un inhibidor de CDK, como se dispone en la presente.

En adición, el cáncer se puede analizar para determinar la pérdida de función de INK4a y de RB, y la sobre-expresión de ciclina D1 o de CDK4, o la mutación de CDK4. La pérdida de RB y las mutaciones que inactivan la función de p16 o la híper-metilación de p16INK4a se presentan en muchos tipos de tumores. Rb se inactiva en el 100 por ciento de los retinoblastomas y en el 90 por ciento de los carcinomas pulmonares microcelulares. La ciclina D1 se amplifica en el 40 por ciento de los cánceres de cabeza y cuello, se sobre-expresa en el 50 por ciento de los cánceres de mama, y en el 90 por ciento de los linfomas de células de manto. p16 se suprime en el 60 por ciento de los carcinomas pulmonares no microcelulares y en el 40 por ciento de los cánceres pancreáticos. CDK4 se amplifica en el 20 por ciento de los sarcomas y en el 10 por ciento de los gliomas. Los eventos que dan como resultado la inactivación de RB o de p16INK a a través de mutación, supresión, o silenciamiento epigenético, o en la sobre-expresión de ciclina D1 o Cdk4, se pueden identificar mediante las técnicas ilustradas en la presente. Los tumores con sobre-regulación, en particular con sobre-expresión de ciclina D o de CDK4, o con pérdida de INK4a o RB, pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Por consiguiente, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la sobre-expresión de ciclina D o de CDK4, o la pérdida dé INK4a o RB.

Los cánceres que experimentan pérdida de función de INK4a y RB, y la sobre-expresión de ciclina D1 o CDK4, incluyen cáncer pulmonar microcelular, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pancreático, cáncer de mama, glioblástoma multiforme, leucemia linfocítica aguda de células-T, y linfoma de células de manto. Por consiguiente, los pacientes con cáncer pulmonar microcelular, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pancreático, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, leucemia linfocítica aguda de células-T, o linfoma de células de manto, se podrían seleccionar para el tratamiento con un inhibidor de CDK utilizando las pruebas de diagnóstico ilustradas anteriormente, y se pueden tratar en particular con un inhibidor de CDK, como se dispone en la presente.

Los pacientes con cánceres específicos causados por aberraciones en la senda de D-Ciclina-CDK4/6-INK4-Rb, se" podrían identificar utilizando las técnicas descritas en la presente, y entonces se tratan con un inhibidor de CDK4, como se estipula. Los ejemplos de las anormalidades que activan o sensibilizan los tumores a la señal de CDK4 incluyen la activación del receptor, por ejemplo, Her-2/Neu en el cáncer de mama, mutaciones de ras, por ejemplo en el cáncer pancreático, colo-rectal o de pulmón, mutaciones de raf, por ejemplo en melanoma, mutaciones de p16, por ejemplo en melanoma, supresiones de p16, por ejemplo en cáncer de pulmón, metilación de p16, por ejemplo en cáncer de pulmón, o sobre-expresión de ciclina D, por ejemplo en cáncer de mama. Por consiguiente, se podría seleccionar a un paciente para el tratamiento con un compuesto de la invención utilizando las pruebas de diagnóstica ilustradas en la presente, con el fin de identificar la sobre-regulación de la senda de D-Ciclina-CDK4/6-INK4-Rb, por ejemplo por la sobre-expresión de la ciclina D, la mutación de CDK4, la mutación o supresión de pRb, la supresión de p16-INK4, la mutación, supresión o metilación de p16, o por los eventos activadores corriente arriba de la cinasa CDK4/6, por ejemplo, las mutaciones de Ras o las mutaciones de Raf, o los receptores híper-activos o sobre-expresados, tales como Her-2 / Neu.

Los compuestos de la presente invención son en particular convenientes porque son inhibidores selectivos de CDK4 sobre otras cinasas dependientes de ciclina. La Publicación Internacional de TCP Número PCT/US2007/069595 da a conocer de manera genérica compuestos de esta clase, pero los compuestos actualmente reivindicados tienen una mayor potencia y selectividad de CDK4 sobre otras cinasas dependientes de ciclina. Esto es conveniente en el desarrollo de un fármaco adecuado para utilizarse como un inhibidor de CDK4.

Más particularmente, y con respecto a la aplicación genérica, los siguientes compuestos (a partir de La Publicación Internacional del TCP Número PCT/US2007/069595) de la Tabla 3, representan la técnica anterior más cercada al qumiotipo de la invención actualmente reivindicada: TABLA 3 (Técnica Anterior) La siguiente Tabla 4 muestra la inhibición contra los objetivos relevantes de los compuestos de la técnica anterior comparándose con los compuestos de la presente invención: TABLA 4 Compuesto Número IC50 (µ?) Selectividad CDK4: 0.005 200 (técnica anterior) CDK1: >1.6 CDK2: >1.4 CDK4: 0.11 201(técnica anterior) CDK1: 7.5 CDK2: 10.3 Compuesto Número IC50 (µ?) Selectividad CDK4: 2.5 202 (técnica anterior) CDK1: >15 GDK2: >15 CDK4: 0.01 Más de 11 ,000 74 de la presente CDK1: 113 veces selectivo solicitud CDK2: 76 contra CDK4 CDK4: 0.008 63 de la presente CDK1 : >15 solicitud CDK2: >15 CDK4: 0.026 26 de la presente CDK1: >15 solicitud CDK2: >15 La selectividad superior de los compuestos actualmente reivindicados contra otros miembros de la familia de CDK y otras cinasas, significa que, comparándose con otros compuestos con menos selectividad, los compuestos actualmente reivindicados tendrían actividades objetivo reducidas, y, por consiguiente, una menor toxicidad no predicha en las células. Cuando se ven los resultados del análisis del ciclo celular llevado a cabo con los compuestos actualmente reivindicados y el compuesto 200 de la técnica anterior, por ejemplo, está claro que, aunque los compuestos actualmente reivindicados mantienen un paro exclusivo en G1, inclusive en concentraciones de 10 µ?, el compuesto 200 empieza con el objeto de inducir bloqueos en la fase G2/M en concentraciones de 1 y 10 µ?, reflejando sus actividades fuera de objetivo en concentraciones mayores de 1 µ?. Más aún, los efectos inhibidores del inhibidor de CDK4 dependen absolutamente de la presencia de la proteína de retinoblastoma (pRb). Las actividades en las células negativas de pRb para los inhibidores candidatos de CDK4 indican que los compuestos tienen actividades fuera de objetivo y que no son tan selectivos. Comparándose con las series actualmente reivindicadas, que son inertes en las células negativas de pRb, el compuesto 200 sí inhibe la proliferación celular de las células negativas de pRb en altas concentraciones, ilustrando sus actividades fuera de objetivo.

Todavía además, se ha demostrado que, aunque no se requiere la actividad de CDK4 para la proliferación celular de fibroblastos normal, se piensa que la inhibición de CDK1 es un efecto indeseable. Cuando se dosifican a animales, comparándose con la técnica anterior, se espera que los compuestos actualmente reivindicados induzcan una menor citotoxicidad. Por consiguiente, los compuestos actualmente reivindicados son inhibidores de CDK4 superiores comparándose con aquéllos de los mismos andamiajes con la misma potencia de K4, pero con menos selectividad contra otras CDKs/cinasas, debido a que el compuesto debe tener un índice terapéutico más alto que los menos selectivos.

En otra modalidad, la presente invención comprende los siguientes compuestos: 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carbonitrilo; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-¡l]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetil-amino-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']-b¡pirid¡nil-6'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-carbamoil-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-[5-(3-amino-pirrolidin-1 -il) -pi rid in-2-i I-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-p¡perazin-1 -¡l)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 -il)-pirid¡n-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopenti l-2-{5-[4-(pirrolidin- 1 -carbonil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1-il]-pirid¡n-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1 -il}-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pir rolo- [2,3- d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{6-[4-(2-hidroxi-etil)- piperazin-1 - il]-piridazin-3-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2,3-dih¡drox¡- ropil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-p¡perazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico; 7-ciclopentil-2-(4-dimetil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiraz¡nil-5'-il-amino)-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-p¡r¡midin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-p¡rrolo-[2,3d]-pirim¡din-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-dimetil-amino-piperidin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '^',?' ',d',?'-hexahidro-[3,4']-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7Hpirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazin-1 -i l]-p iridin-2-it-am ino} -7H-pi rrolo- [2 ,3-d]-pi ri m idin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2-h¡droxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; metil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-p¡rimid¡n-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(4-metil-pentil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2metil-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-am¡no}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)- iridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopentil- iperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '-isopropil-1',2,,3',4,,5,,6,-hexahidro-[3,4,]-bipiridinil-6-il-amino)- H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbo ílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(R)-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-{5-[(S)-4-(2-hidrox¡-etil)-3-met i I- piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimid¡n-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-dimetil-amino-acetil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-etil-butil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-ciclohexil-acetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6- carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-ciclopentil-propionil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isobutil-piperazin- 1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico; metil-éster del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 - il}-acético; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-isopropoxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7Hpirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; etil-éster del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pir¡midin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-acético; terbutil-éster del ácido 4-(6-{7-ciclopentil-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino}-piridin-3-il)-p i perazin-1 -carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metil-butil)-p i perazin-1 -il]-piridin-2-il-am¡no}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[1 '-(2-hidroxi-etil)- 1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']-bipir¡dinil-6-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]piperazin-1 -¡l}-acético; y ácido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3- d]-pirimid¡n-2-¡l-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ensayos La inhibición de la actividad de cinasa de proteína mediante los compuestos de la invención se puede medir utilizando un número de ensayos disponibles en la técnica. Los ejemplos de estos ensayos se describen en la sección de Ejemplificación que se encuentra más adelante.

Composiciones Farmacéuticas El lenguaje "cantidad efectiva" del compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado con la cinasa de proteína, por ejemplo, para prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de un trastorno asociado con la cinasa de proteína, y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto de la invención es la cantidad suficiente para tratar un trastorno asociado con la cinasa de proteína en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en este campo sería capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y de hacer la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención sin una indebida experimentación.

El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva. El compuesto de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o después del establecimiento de un trastorno asociado con la cinasa de proteína. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, diariamente o en secuencia, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección de bolo. Adicionalmente, las dosificaciones de los compuestos de la invención se pueden aumentar o reducir proporcionalmente, como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.

Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de estados, trastornos, o enfermedades descritas en la presente, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades, o las preparaciones farmacéuticas que tengan los compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades.

El lenguaje "composición farmacéutica" incluye las preparaciones adecuadas para administrarse a mamíferos, por ejemplo seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo seres humanos, se pueden dar por sí mismos, o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, del 0.1 al 99.5 por ciento (más preferiblemente del 0.5 al 90 por ciento) de ingrediente activo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica, e incluye un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar los compuestos de la presente invención a mamíferos. Los vehículos incluyen rellenos líquidos o sólidos, diluyentes, excipientes, solventes o un material encapsulante, involucrados para portar o transportar al agente objeto desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ásteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores del pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógeno; suero isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.

También puede haber agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, presentes en las composiciones.

Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.

Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, nasal, tópica, bucal, sublingual, rectal, vaginal, y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar de una manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una sola forma de dosificación, en general será la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En términos generales, del 100 por ciento, esta cantidad estará en el intervalo desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento de ingrediente activo, de preferencia desde aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento, y más preferiblemente desde aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 30 por ciento.

Los métodos para la preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo, y opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto.

Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y/o como enjuagues bucales, y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta.

En las formas de dosificación sólida de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en diferentes proporciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención · de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera demorada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.

Las formas de dosificación líquida para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores.

Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios, o un salicilato, y que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y que, por consiguiente, se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.

Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de rociado que contengan los vehículos conocidos en la técnica como apropiados.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o prbpelentes que se puedan requerir.

Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición al compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarbonos y los hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de esté flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad, o dispersando el compuesto activo en una matriz polimérica o gel.

Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones, y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenterai comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, las cuales se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse, y pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesantes.

Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante la utilización de tensoactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares, en las composiciones. En adición, se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tenga una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina.

De una manera alternativa, se lleva a cabo una absorción demorada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orfo-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal.

Las preparaciones de la presente invención se pueden dar oralmente, parenteralmente, tópicamente, o rectalmente. Por supuesto, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüento, supositorio, etc.; mediante administración por inyección, infusión, o inhalación; mediante administración tópica en loción o ungüento; y mediante administración rectal en supositorios. Se prefiere la administración oral y/o intravenosa.

Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, e intraesternal.

Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica", y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u otro material, diferente de ser directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entre al sistema del paciente, y por lo tanto, esté sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.

Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, por ejemplo, como un aerosol, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, y tópicamente, como polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente.

Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en fórmulas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un proceso particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención deseado, o del éster, sal o amida del mismo, de la vía de administración, del tiempo de administración, del índice de excreción del compuesto particular que se esté empleando, de la duración del tratamiento, de otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, de la edad, sexo, peso, condición, salud general, e historia médica previa del paciente que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en las composiciones farmacéuticas en niveles más bajos que las requeridas con el objeto de lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En términos generales, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilicen para los efectos analgésicos indicados, estará en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo al día, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo al día. Una cantidad efectiva es la cantidad que trate un trastorno asociado con la cinasa de proteína.

Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el día, y opcionalmente en formas de dosificación unitaria.

Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica.

Procedimiento Sintético Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos comúnmente disponibles, empleando los procedimientos conocidos por los expertos en este campo, incluyendo cualquiera o más de las siguientes condiciones, sin limitación: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales por parte de estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005, 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versión Electrónica, 48 Volúmenes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseádas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática).

Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de ia presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones.

Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado.

Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación dé la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.

Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.

Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados a través de toda esta divulgación.

Los pasos del proceso para sintetizar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción, y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.

En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005.

Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, ésteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división.

Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes.

La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ.

Pro-fármacos Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen, y métodos para el tratamiento de los trastornos asociados con la cinasa de proteína a través de la administración de, pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tengan grupos amino, amido, hidroxilo o carboxílicos libres se pueden convertir en pro-fármacos. Los pro-fármacos incluyen los compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres, o cuatro) residuos de aminoácidos, se une de una manera covalente a través de un enlace de amida o de éster a un grupo amino, hidroxilo o de ácido carboxílico libre de los compuestos de la invención. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos que se presentan naturalmente, que son comúnmente designados por los símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxi-prolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, gamma-ácido amino-butírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina, y metionina-sulfona. También se abarcan los tipos adicionales de pro-fármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivar como amidas o alquil-ésteres. Los grupos hidroxilo libres se pueden derivar utilizando grupos que incluyen, pero no se limitan a, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetil-amino-acetatos, y fosforiloxi-metiloxi-carbonilos, como se ilustra en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También se incluyen los pro-fármacos de carbamato de los grupos hidroxilo y amino, así como los pro-fármacos de carbonato, los ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de los grupos hidroxilo. También se abarca la derivación de los grupos hidroxilo como (aciloxi)-metilo y (aciloxi)-etil-éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil-éster, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero no se limitan a, las funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente. Los pro-fármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas fracciones de pro-fármaco pueden incorporar grupos que incluyen, pero no se limitan a, las funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.

Cualquier referencia a un compuesto de la presente invención, por consiguiente, debe entenderse para referirse también a los profármacos correspondientes del compuesto de la presente invención, según sea apropiado y conveniente.

Combinaciones Un compuesto de la presente invención también se puede utilizar en combinación con otros agentes, por ejemplo, un inhibidor de cinasa de proteína adicional que sea o no un compuesto de la invención, para el tratamiento de un trastorno asociado con la cinasa de proteína en un sujeto.

El término "combinación" significa cualquiera de una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la presente invención y un componente de combinación se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico, o cualquier combinación de los mismos.

Los compuestos de la invención se pueden administrar, de una manera simultánea o en secuencia, con un agente anti-inflamatorio, anti-proliferativo, quimioterapéutico, inmunosupresor, contra el cáncer, un agente citotóxico, o un inhibidor de cinasa diferente de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo. Otros ejemplos de los agentes que se pueden administrar en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, un inhibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-lg, anticuerpos seleccionados a partir de anti-ICAM-3, anti-receptor de IL-2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, y anticuerpo monoclonal OKT3, los agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, las proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39, los inhibidores de la función de NF-kappa B, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, esferoides, compuestos de oro, agentes anti-proliferativos, FK506, micofenolato-mofetil, fármacos citotóxicos, inhibidores de TNF-a, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, rapamicina, leflunimida, inhibidores de ciclo-oxigenasa-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluoro-uracilo, 6-mercapto-purina, gemcitabina, citosina-arabinosida, podofilotoxina, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, o derivados de los mismos.

El compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificación separadas. De una manera alternativa, para disminuir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinación. Por ejemplo, el compuesto inhibidor de la invención se puede formular en una forma de dosificación, y el agente adicional se puede formular junto en otra forma de dosificación. Cualesquiera formas de dosificación separadas se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos.

De una manera alternativa, una composición de esta invención comprende un agente adicional como se describe en la presente.

Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, en composiciones de combinación, o en una sola composición.

Ejemplificación de la invención La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como adicionalmente limitantes. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, las técnicas convencionales de biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología, e inmunología, las cuales están dentro de la experiencia de la materia.

Procedimiento Experimental Métodos analíticos En los Ejemplos, los compuestos preparados se caracterizan mediante cromatografía de líquidos y espectroscopia de masas utilizando los sistemas y condiciones de operación estipulados más adelante. Cuando estén presentes átomos con diferentes isótopos y se cite una sola masa, la masa citada para el compuesto es la masa monoisotópica (es decir, 35CI; 79Br, etc.). Se utilizan varios sistemas, como se describen más adelante, y éstos son equipados con, y se establecen para ejecutarse bajo, condiciones de operación estrechamente similares. Las condiciones de operación empleadas también se describen en seguida.

El análisis de LCMS se lleva a cabo empleando los siguientes métodos: Sistema de LC-MS Waters Platform: Sistema de HPLC: Waters 2795 Detector de espectrometría de masas: Micromass Platform LC Detector de PDA: Waters 2996 PDA La pureza se mide mediante un detector de arreglo de diodo ultravioleta (de 210 a 340 nanómetros) Método A Eluyente A: H20 (regulador de NH4HC03 10mM ajustado a un pH = 9.2 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: del 05 al 95 por ciento de eluyente B durante 15 minutos Flujo: 0.8 mililitros/minuto Columna: Waters XBridge C18, 5 mieras, 2.1 50 milímetros Método B Eluyente A: H20 (regulador de NH4HCO3 10mM ajustado a un pH = 9.2 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: del 05 al 95 por ciento de eluyente B durante 3.5 minutos Flujo: 0.8 mililitros/minuto Columna: Waters XBridge C18, 5 mieras, 2.1 x 50 milímetros Método C Eluyente A: H20 (ácido fórmico al 0.1 por ciento) Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento) Gradiente: del 5 al 95 por ciento de eluyente B durante 3.5 minutos Flujo: 0.8 mililitros/minuto Columna: Phenomenex Synergi, 4 mieras, AX-RP 80A, 2.0 x 50 milímetros Método D Eluyente A: H20 (ácido fórmico al 0.1 por ciento) Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 por ciento) Gradiente: del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo / agua durante 7.75 minutos Flujo: 1.0 mililitro/minuto Columna: Inertsil ODS3, 100 x 3 milímetros, columna C18 Sistema de LC-MS Waters Fractionlynx: Sistema de HPLC: Auto-muestreador 2767 - bomba de gradiente binario 2525 Detector de espectrometría de masas: Waters ZQ Detector de PDA: Waters 2996 PDA La pureza se mide mediante un detector de arreglo de diodo ultravioleta (de 200 a 340 nanómetros) Método E Eluyente A: H20 (regulador de NH4HCO3 10mM ajustado a un pH = 9.2 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: del 05 al 95 por ciento de eluyente B durante 3.5 minutos Flujo: 2.0 mililitros/minuto Método para Cromatografía de Líquidos de Preparación Dirigida a las Masas (LCMS) Sistema Waters Fractionlynx: Auto-muestreador/Recolector de Fracciones de Doble Ciclo 2767 Bomba de preparación 2525 CFO (organizador fluido de la columna) para selección de columna RMA (administrador de reactivo Waters) como bomba de relleno Espectrómetro de Masas Waters ZQ Detector de Arreglo de Foto-Diodo Waters 2996 Espectrómetro de Masas Waters ZQ Software Masslynx 4.1 Condiciones de ejecución de MS Waters Voltaje capilar: 3.5 kV (3.2 kV activado ES Negativo) Voltaje de cono: 25 V Temperatura de la fuente: 120°C Multiplicador: 500 V Intervalo de exploración: 125-800 amu Modo de ionización: Electroaspersión Positiva o Electroaspersión Negativa Una vez que la traza analítica muestra una buena cromatografía, se selecciona un método de preparación adecuado del mismo tipo. Las condiciones de ejecución típicas son: Columna Waters XBridge C18, 5 mieras, 100 x 19 milímetros o Phenomenex Gemini, 5 mieras, 100 x 21.2 milímetros) Fase móvil Solvente A: H20 + NH4HCO3 10 mM + NH4OH, pH = 9.2 Solvente B: CH3CN Velocidad de flujo: 24 mililitros/minuto Gradiente: En términos generales, todos los gradientes tienen un paso inicial de 0.4 minutos paso con el 95 por ciento de A + 5 por ciento de B. Entonces, de acuerdo con la traza analítica, se selecciona un gradiente de 3.6 minutos con el objeto de lograr una buena separación (por ejemplo, desde el 5 por ciento hasta el 50 por ciento de B para los compuestos de retención temprana; desde el 35 por ciento hasta el 80 por ciento de B para los compuestos de retención media, y así sucesivamente).

Lavado: Se lleva a cabo un paso de lavado de 1.2 minutos al final del gradiente.

Re-equilibrio: Se ejecuta un paso de re-equilibrio de 2.1 minutos para preparar el sistema para la siguiente ejecución.

Velocidad de flujo de relleno: 1 mililitro/minuto Todos los compuestos se disuelven usualmente en el 100 por. ciento de metanol o en el 100 por ciento de sulfóxido de dimetilo.

Procedimientos Experimentales Procedimiento General A (Desprotección de BOC) El material de partida se trata con un exceso de HCI (solución 4M en dioxano). Se agrega metanol y/o CHCI3 para ayudar a la disolución en donde sea necesario. Después de 16 horas, la muestra se evapora al vacío, y el residuo se purifica mediante cualquiera de cromatografía con Si02, cromatografía de intercambio de iones, o LCMS de preparación.

Análogos de Nitrilo Ejemplo A A una solución agitada de 5-bromo-2-nitro-piridina (4.93 gramos, 24.3 milimoles), y terbutil-éster del ácido piperazin-1-carboxílico (4.97 gramos, 26.7 milimoles) en CH3CN (60 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (4.65 mililitros, 26.7 milimoles). La mezcla se calienta a reflujo durante 72 horas, entonces se enfría a temperatura ambiente, y el producto precipitado se recolecta mediante filtración. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea eluyendo con el 30 por ciento de EtOAc/éter de petróleo. Los productos combinados se recristalizan a partir de EtOAc/éter de petróleo, para dar el terbutil-éster del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxílico, (4.50 gramos, 80 por ciento de rendimiento). MS(ESI) m/z 308 (M + H) + Ejemplo B Una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-¡l)-piperazin-1 -carboxílico (3.40 gramos, 11.0 milimoles), y Pd-C al 10 por ciento (400 miligramos, 0.376 milimoles) en etanol (100 mililitros), y acetato de etilo (100 mililitros), se agita bajo una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra y se concentra para dar el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin- -carboxílico (2.87 gramos, 94 por ciento de rendimiento). MS(ESI) m/z 278 (M + H) + Ejemplo 104 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo A una solución agitada de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amina (1.00 gramos, 3.62 milimoles), y PdCI2(dppf)-dicloro-metano (148 miligramos, 0.181 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregan Et3N (0.757 mililitros, 5.43 milimoles), y 3,3-dietoxi-propino (0.778 mililitros, 5.43 milimoles) en secuencia a temperatura ambiente. La mezcla se desgasifica bajo una corriente de N2 y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar Cul (29 miligramos, 0.154 milimoles). El recipiente de reacción se evacúa y se rellena con N2 (3 veces), y se calienta a 60°C durante 48 horas. La mezcla se deja enfriar, se diluye con EtOAc, se filtra, y se divide entre H20 y acetato de etilo. Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (3 veces); los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía con Si02, eluyendo con un gradiente desde el 5 por ciento de EtOAc/éter de petróleo hasta el 20 por ciento de EtOAc / éter de petróleo, para dar la [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-il]-ciclopentil-amina (636 miligramos, 54 por ciento). MS(ESI) m/z 324.2 (M + H)* A una solución agitada de la [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1 -inil)-pirimidin-4-il]-ciclopentil-amina (7.50 gramos, 23.3 milimoles) en tetrahidrofurano (45 mililitros), se le agrega TBAF 1N en tetrahidrofurano (100 mililitros, 116 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se divide entre H20 y dicloro-metano. Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se concentran. El residuo sé purifica mediante cromatografía con Si02, eluyendo con un gradiente del 10 por ciento de EtOAc/éter de petróleo al 30 por ciento de EtOAc/éter de petróleo, para dar la 2-cloro-7-ciclopentil-6-dietoxi-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, (5.68 gramos, 76 por ciento). MS(ESI) m/z 324.1 (M + H) + A una solución agitada de 2-cloro-7-ciclopentil-6-dietoxi-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (6.29 gramos, 19.5 milimoles) en 1,4-dioxano (68 mililitros), se le agrega HCI concentrado (19 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, entonces se neutraliza con una solución acuosa de NaOH 2N y una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se extrae en EtOAc (3 veces), los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se concentran, para dar 6 gramos del 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbaldehído crudo como un sólido color beige. A una suspensión agitada del 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbaldehído crudo en MeCN (125 mililitros) y H20 (125 mililitros), se le agrega H2N-S03H (6.62 gramos, 58.5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas antes de llevar el pH hasta >10 con una solución acuosa de NaOH 2N, y la reacción se agita durante 1 hora. La mezcla se extrae en dicloro-metano (3 veces), los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía con Si02, eluyendo con un gradiente del 5 por ciento de EtOAc/éter de petróleo al 20 por ciento de EtOAc/éter de petróleo, proporcionando 4.00 gramos de 2-cloro-7-c¡clopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo como un sólido blanco, 83 por ciento de rendimiento. MS(ESI) m/z 247.0 (M+H) + Procedimiento de Buchwald A A una solución agitada de 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo (80 miligramos, 0.324 milimoles) en tolueno (5.0 mililitros), se le agregan en secuencia Pd2(dba)3 (16 miligramos, 0.0162 milimoles), 2-diterbutil-fosfino-2',4',6'-tr¡-isopropil-bifenilo (14 miligramos, 0.0324 milimoles), y terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo B) (99 miligramos, 0.357 milimoles). La mezcla se desgasifica bajo una corriente de N2 antes de agregar LiHMDS (1M en tetrahidrofurano; 0.650 mililitros, 0.650 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante la noche. A temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía con Si02, eluyendo con EtOAc, para dar 35 miligramos de material, el cual se tritura con una mezcla de 1:1 de EtOAc/éter de petróleo, proporcionando el terbutil-éster del ácido 4-[6-(6-ciano-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -carboxílico (20 miligramos).

Empleando el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(6-ciano-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -carboxílico (20 miligramos) da el producto crudo, el cual se purifica mediante columna SCX (eluyendo con una mezcla de 1:17 de NH3 2M en metanol/dicloro-metano), para dar un sólido. La trituración con dietil-éter da el 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo (8.8 miligramos, 7 por ciento) (en 2 pasos). MS(ESI) m/z 389.2 (M + H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.68 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, dd), 5.07 (1H, quinteto), 3.10-2.99 (4H, m), 2.92-2.78 (4H, m), 2.32-2.08 (4H, m), 2.08-1.92 (2H, m), 1.82-1.66 (2H, m).

Ejemplo 47 7-ciclopentil-2-((4-dimetil-amino-piperidin)-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo A, la 4-dimetil-amino-piperidina (2.60 gramos, 18.4 milimoles), dio la dimetil-[1 -(6-nitro-piridin-3-il)-piperidin-4-il]-amina, (3.90 gramos, 80 por ciento) (purificación mediante precipitación). MS(ESI) m/z 250.1 (M+H) + Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo B, la dimetil-[1 -(6-nitro-piridin-3-il)-piperidin-4-il]-amina (3.90 gramos, 15.6 milimoles), dio la 5-(4-dimetil-amino-piperidin-1 -il)-piridin-2-il-amina (3.32 gramos, 97 por ciento). [M-H]+ = 219.1.

Siguiendo el Procedimiento de Buchwald A, el 2-cloro-7-c¡clopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo (95 miligramos, 0.385 milimoles), y la 5-(4-dimetil-amino-piperid¡n-1 -il)-piridin-2-il-amina (93 miligramos, 0.424 milimoles), dieron el 7-ciclopentil-2-((4-dimetil-amino-piperidin)-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo (77 miligramos, 46 por ciento) [en seguida de la trituración con una mezcla de 1:1 de EtOAc/éter de petróleo].

MS(ESI) m/z 431.2 (M + H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.66 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 5.07 (1H, quinteto), 3.74-3.62 (2H, m), 2.75-2.63 (2H, m), 2.30-2.08 (11H, m), 2.08-1.92 (2H, m), 1.92-1.81 (2H, m), 1.81 -1.66 (2H, m), 1.59-1.44 (2H, m). Ejemplo 2 rac-7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo A, el terbutil-éster del ácido 2-metil-piperazin-1 -carboxilico (1.08 gramos, 5.40 milimoles), dio el terbutil-éster del ácido 2-metil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilico (0.610 gramos, 39 por ciento) (en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con el 2 por ciento de MeOH/dicloro-metano) . MS(ESI) m/z 323 (M + H) + Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo B, el terbutil-éster del ácido 2-metil-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilico (600 miligramos, 1.52 milimoles) se hidrogena sobre Pd-C en un cubo-H (Thales) (en lugar de bajo una atmósfera de hidrógeno), para dar el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico (544 miligramos, 98 por ciento). MS(ESI) m/z 293 (M + H) + Empleando el Procedimiento de Buchwald A, el 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo (95 miligramos, 0.385 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-M)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (124 miligramos, 0.424 milimoles), dieron el terbutil-éster del ácido 4-[6-(6-ciano-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (128 miligramos) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 1 al 2.5 por ciento de MeOH/dicloro-metano, y de la subsiguiente trituración con dieti l-éter] . El material se utiliza directamente en el siguiente paso.

Empleando el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(6-ciano-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-¡l-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico dio el 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-plrimidin-6-carbonitrilo (91 miligramos, 59 por ciento en 2 pasos) [en seguida de la purificación mediante una columna Strata-NH2, eluyendo con una mezcla de 1:1 de MeOH/dicloro-metano, y la subsiguiente trituración con dietil-éter]. MS(ESI) m/z 403.2 (M + H) + (método A). 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6): 10.00 (1H, s), 9.00-8.87 (2H, m), 8.64-8.51 (1H, m), 8.17-8.05 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.55 (1H, s), 5.10 (1H, quinteto), 3.85-3.67 (2H, m), 3.50-3.36 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 2.97 (1H, t), 2.75 (1H, t), 2.32 (3H, s), 2.29-2.10 (4H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.82-1.68 (2H, m), 1.29 (3H, d).

Ejemplo 106 7-ciclopentil-2-(5-[1,4]-diazepan-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo A, el terbutil-éster del ácido [1 ,4]-diazepan-1 -carboxílico (1.08 gramos, 5.40 milimoles) en CH3CN (20 mililitros) dio el terbutil-éster del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-il)-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxílico (533 miligramos) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con el 2 por ciento de MeOH/dicloro-metano], MS(ESI) m/z 323 (M+H) + Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo B, el terbutil-éster del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-il)-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxilico (490 miligramos, 1.52 milimoles) se hidrogena sobre Pd-C en un cubo-H (Thales) (en lugar de bajo una atmósfera de hidrógeno), para dar el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxilico (544 miligramos, 98 por ciento). MS(ESI) m/z 293 (M + H) + Siguiendo el Procedimiento de Buchwald A, el 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo (95 miligramos, 0.385 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxilico (124 miligramos, 0.424 milimoles), dieron el terbutil-éster del ácido 4-[6-(6-ciano-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxilico (96 miligramos) [en seguida de la cromatografía con S1O2, eluyendo con del 1 al 3 por ciento de MeOH/dicloro-metano, y la subsiguiente trituración con dietil-éter]. El material se utiliza directamente en el siguiente paso.

Siguiendo el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(6-ciano-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxílico dio el 7-ciclopentil-2-(5-[1 , 4] -diazepan-1 - il-piridin-2-il-amino)-7H-pir rol o- [2, 3-d]-pirimidin- 6- carbonitrilo (71 miligramos, 46 por ciento en 2 pasos [en seguida de la purificación mediante una columna Strata-NH2, eluyendo con una mezcla de 1:1 de MeOH/dicloro-metano, y la subsiguiente trituración con dietil-éter]. MS(ESI) m/z 403.2 (M + H)* (método A). 1H RMN (400 Hz, DMSO-_/6): 9.01 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.95-7.80 (2H, m), 7.73-7.54 (2H, m), 5.14 (1H, quinteto), 3.75 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.34-3.26 (2H, m), 3.23-3.14 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.27-2.13 (4H, m), 2.13-1.93 (4H, m), 1.83-1.67 (2H, m).

Ejemplo 105 7- ciclopentil-2-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo Siguiendo el Procedimiento de Buchwald A, el 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo (95 miligramos, 0.385 milimoles), y la 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il-amina (101 miligramos, 0.424 milimoles) (Ejemplo C) dieron 114 miligramos del 2 -[5-(terbu ti l-di meti l-si lan i loxi- m et i I) -pi rid i n-2- i I-amino]-7-ciclopentil- H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 1 al 2 por ciento de MeOH/dicloro-metano, y la subsiguiente trituración con dietil-éter].

A una solución agitada del 2-[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), se le agrega HF'piridina (0.080 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas antes de diluirse con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (MgS04), se filtra, y se concentra. La trituración con dietil-éter dio el 7-ciclopentil-2-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo, 68 miligramos, 53 por ciento de rendimiento (en 2 pasos). MS(ESI) m/z 335.0 (M + H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6): 9-96 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.33-8.21 (2H, m), 7.75 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 5.19 (1H, t), 5.10 (1H, quinteto), 4.49 (2H, d), 2.37-2.10 (4H, m), 2.10-1.92 (2H, m), 1.85-1.67 (2H, m).

Ejemplo 9 Dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-ciano-etil)-p¡perazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo A, (excepto que se calienta a 130°C durante 1 hora en un reactor de microondas CEM Discovery, en lugar de calentar a reflujo) el 3-piperazin-1 -il-propionitrilo (510 miligramos, 3.63 mjlimoles), dio el 3-[4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-propionitrilo como un sólido cristalino blanco (212 miligramos, 25 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de metanol/dicloro-metano, y la subsiguiente recristalización a partir de acetato de etilo/éter de petróleo (212 miligramos, 25 por ciento)]. MS(ESI) m/z 262.1 (M+H) + Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo B, el 3-[4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-propionitrilo (200 miligramos, 0.763 milimoles), dio el 3-[4-(6-amino-pi ridin-3-il)-piperazin-1 -il]-propionitrilo (165 miligramos, 94 por ciento), el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS(ESI) m/z 232.1 (M + H) + Siguiendo el Procedimiento de Buchwald A, el 3-[4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 - i I ] - p ro p i o n it r i I o (173 miligramos, 0.751 milimoles), y la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (200 miligramos, 0.683 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (34 miligramos, 10 por ciento) [en seguida de la purificación mediante LCMS de preparación]. MS(ESI) m/z 488.2 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 Hz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 4.82-4.72 (1H, m), 3.23 (4H, t), 3.17 (6H, s), 2.82-2.65 (8H, m), 2.62-2.48 (2H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.86-1.64 (2H, m).

Ejemplo 25 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6- carboxílico Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo A (excepto que se calienta a 130°C durante 1 hora en un reactor de microondas CEM Discovery, en lugar de calentar a reflujo), la 1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina (1.31 gramos, 5.41 milimoles), dio la 1 -(6-nitro-piridin-3-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina (210 miligramos, 15 por ciento) [en seguida de la purificación mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 291.1 (M+H)+ Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo B, la 6-nitro-piridin-3-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina (210 miligramos, 0.724 milimoles), dio la 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amina (158 miligramos, 84 por ciento), la cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS(ESI) m/z 261.1 (M + H) + Método de Buchwald B Una mezcla de la 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amina (158 miligramos, 0.607 milimoles), dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (118 miligramos, 0.405 milimoles), Pd2(dba)3 (18.5 miligramos, 0.020 milimoles), BINAP (25 miligramos, 0.040 milimoles), y terbutóxido de sodio (70 miligramos, 0.728 milimoles) en dioxano (3.5 mililitros), se desgasifica y se calienta a 100°C durante 1 hora en un reactor de microondas CEM Discovery. La mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano y una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano adicional. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS0 ), se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de metanol/dicloro-metano), para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, la cual se purifica adicionalmente mediante trituración con acetonitrilo (115 miligramos, 55 por ciento). MS(ESI) m/z 517.2 (M + H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 4.81-4.72 (1H, m), 3.27-3.09 (12H, m), 2.89 (4H, t), 2.61-2.49 (2H, m), 2.16-2.01 (4H, m), 1.81- 1.69 (2H, m).

Ejemplo 8 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-[1 ,4]-diazepan-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Empleando el Procedimiento de Buchwald A, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.13 gramos, 0.444 milimoles), dio el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxílico (66 miligramos, 27 por ciento) [en seguida de la purificación mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 3 por ciento de metanol en dicloro-metano]. S(ESI) m/z 549.3 (M + H) + Empleando el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-[1 ,4]-diazepan-1 -carboxílico (66 miligramos, 0.12 milimoles) se utiliza para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-[1 ,4]-diazepan-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (35 miligramos, 65 por ciento) como un sólido amarillento [en seguida de la purificación mediante cromatografía SCX en columna eluyendo con el 15 por ciento de (NH32 M en MeOH)/DCM]. MS(ESI) m/z 449.2 (M+H)+ (método C). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.69 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.76 (1H, quinteto), 3.63 (4H, t), 3.17 (7H, s), 3.09 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.61-2.45 (2H, m), 2.17-1.93 (7H, m), 1.80-1.63 (2H, m).

Ejemplo 13 fíac-dimetil-amida del ácido 2-[5-(3-amino-pirrolidin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo A, el terbutil-éster del ácido pirrolidin-3-il-carbámico (2.52 gramos, 13.5 milimoles), dio el terbutil-éster del ácido [1-(6-nitro-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico como un sólido amarillo (2.16 gramos, 57 por ciento) [en seguida de la trituración con EtOAc] [M + H]+= 309.2.

Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo B, el terbutü-éster del ácido [1 -(6-nitro-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (2.16 gramos, 7.01 milimoles), dio el terbutil-éster del ácido [1 -(6-amino-p¡ridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico como un sólido color púrpura (1.12 gramos, 56 por ciento). [En seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 2.5 al 7.5 por ciento de MeOH/dicloro-metano). [M + H]+= 279.2.

Empleando el Procedimiento de Buchwald A, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.13 gramos, 0.444 milimoles), y el terbutil-éster del ácido [1 -(6-amino-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (0.136 gramos, 0.488 milimoles), dieron el terbutil-éster del ácido {1-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (35 miligramos, 15 por ciento) (en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 3 por ciento de MeOH/dicloro-metano). MS(ESI) m/z 535.3 (M + H) + Empleando el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido {1 -[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]- pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (35 miligramos, 0.0655 milimoles), dio la rac-dimetil-amida del ácido 2- [5-(3-amino-pirrolidin-1 - i I) -pi ridin-2-il-am i no]-7-ciclopenti I-7H - pi rrol o- [2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido amarillo (11 miligramos, 39 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con el 5 por ciento de (NH3 2.0 M en MeOH)/DCM]. MS(ESI) m/z 435.2 (M + H)+ (método C).

H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.68 (1H, s), 8.10 (1H-, d), 7.66 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.66 (1H, m), 3.76-3.65 (1H, m), 3.60-3.46 (2H, m), 3.17 (6H, s), 3.15-2.87 (2H, m), 2.62-2.44 (2H, m), 2.37-2.22 (1H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.98-1.80 (1H, m), 1.80- 1.63 (2H, m).

Ejemplo 19 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 -il)- piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Empleando el Procedimiento de Buchwald A, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6- carboxílico (0.142 gramos, 0.485 milimoles) , y el (+/-)-terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-piperazin-1 - carboxílico (0.156 gramos, 0.533 milimoles), dieron el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (260 miligramos, 97 por ciento) (en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 3 por ciento de MeOH/dicloro-metano) . MS(ESI) m/z 549.3 (M + H) + Empleando el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (260 miligramos, 0.474 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido color beige (67 miligramos, 31 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con el 5 por ciento de (NH3 2.0 M en metanol/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 449.4 (M + H)+ (método D). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): 9.23 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.80-4.67 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.06 (6H, s), 3.02-2.90 (1H, m), 2.90-2.74 (2H, m), 2.61- 2.49 (2H, m), 2.49-2.27 (2H, m), 2.27-2.08 (2H, m), 1.98 (4H, s), 1.65 (2H, d), 1.03 (3H, d).

Ejemplo 5 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución del clorhidrato de dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 - il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.318 milimoles), y carbonato de potasio (132 miligramos, 0.955 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros) y dimetil-formamida (2 mililitros), se le agrega 1 -bromo-2-fluoro-etano (0.035 mililitros, 0.478 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 24 horas en un frasco de reacción sellado. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con dicloro-metano. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de metanol/dicloro-metano), para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (84 miligramos, 55 por ciento) como un sólido grisáceo.

MS(ESI) m/z 481.2 (M+H)+ (método B). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): 9.23 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 4.64 (1H, t), 4.53 (1H, t), 3.14 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.72 (1H, t), 2.68-2.60 (5H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 1.98 (4H, s), 1.65 (2H, d).

Ejemplo 84 Dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-ciano-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, el clorhidrato de dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.318 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-ciano-metil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclo-pentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido grisáceo (99 miligramos, 66 por ciento). MS(ESI) m/z 47?? (M + H) + (método B). 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6): 9.25 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.04-7.97 (1H, d), 7.48-7.41 (1H, dd), 6.59 (1H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.18 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.66 (5 horas, t), 2.43 (1H, d), 1.99 (4H, s), 1.70-1.61 (2H, m).

Ejemplo 14 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, el clorhidrato de dimetil-amida del ácido 7-ciclopent¡l-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.318 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido grisáceo (46 miligramos, 29 por ciento). MS(ESI) m/z 493.5 (M + H) + (método B). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.18-3.09 (4H, m), 3.06 (6H, s), 2.65-2.52 (6H, m), 2.47-2.35 (2H, m), 1.98 (4H, s), 1.71-1.58 (2H, m).

Ejemplo 10 Dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-carbamoil-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, el clorhidrato de dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.212 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-carbamo¡l-metil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-am¡no]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (66 miligramos, 63 por ciento) como un sólido grisáceo [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en metanol / dicloro-metano). MS(ESI) m/z 492.3 (M + H) + (método B). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.25-7.17 (1H, m), 7.17-7.10 (1H, m), 6.59 (1H, s), 4.77-4.70 (1H, m), 3.17 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.94 (2H, s), 2.61 (4H, t), 2.44 (2H, s), 1.98 (4H, s), 1.65 (2H, d). Ejemplo 33 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución agitada de terbutil-dimetil-cloro-silano (solución al 50 por ciento en peso en tolueno, 8.38 mililitros, 24.08 milimoles), e imidazol (1.78 gramos, 26.09 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (10 mililitros) a 0°C, se le agrega por goteo 2-(2-cloro-etoxi)-etanol (2.13 mililitros, 20.07 milimoles). La mezcla de reacción se agita entonces durante 1 hora a 0°C antes de calentarse a temperatura ambiente, y se agita durante 17 horas adicionales. La mezcla de reacción se divide entre dietil-éter y salmuera. Los orgánicos combinados se secan entonces (MgS04), se filtran, y se concentran bajo presión reducida, para dar el producto (76 miligramos, 0.318 milimoles), el cual se utiliza directamente sin mayor purificación.

Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, el clorhidrato de dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.212 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1 - il}-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido grisáceo (13 miligramos, 12 por ciento). MS(ESI) m/z 523.5 (M+H)+ (método D). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 4.61 (1H, t), 3.57 (2H, t), 3.50 (2H, q), 3.44 (2H, t), 3.15-3.09 (4H, m), 3.06 (6H, s), 2.60 (4H, t), 2.54 (2H, t), 2.48-2.37 (2H, m), 2.05-1.91 (4H, m), 1.71-1.59 (2H, m).

Ejemplo 88 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-dimetil-amino-acetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución del clorhidrato de dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (80 miligramos, 0.170 milimoles), ?,?-dimetil-glicina (18 miligramos, 0.170 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.089 mililitros, 0.509 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agrega TBTU (55 miligramos, 0.170 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.

Se agrega metanol (0.5 mililitros), y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0 al 10 por ciento de NH3 2M en metanol/dicloro-metano) , para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-dimetil-amino-acetil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pi rolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, la cual se purifica adicionalmente mediante trituración con acetonitrilo, como un sólido grisáceo (69 miligramos, 78 por ciento). MS(ESI) m/z 520.4 (M + H)+ (método D). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.75 (1H, s), 8.28-8.21 (1H, m), 8.01 (1H, d), 7.61-7.55 (1H, m), 6.65 (1H, s), 4.83-4.75 (1H, m), 4.22 (2H, s), 3.84 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.28-3.21 (4H, m), 3.18 (6H, s), 2.92 (6H, s), 2.60-2.50 (2H, m), 2.16-2.02 (4H, m), 1.80-1.70 (2H, m). Ejemplo 12 Dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 88, el clorhidrato de dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6- carboxílico (150 miligramos, 0.318 milimoles), y N-BOC-glicina (56 miligramos, 0.318 milimoles), dan un producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 7 por ciento de metanol/dicloro-metano, para dar el terbutil-éster del ácido (2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-carbámico, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso.

Siguiendo el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido (2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-carbámico dio la dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido amarillo pálido (96 miligramos, 61 por ciento) [en seguida de la purificación mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en metanol/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 492.3 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 Hz, Me-d3-OD): 8.73 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 6.64 (1H, s), 4.82-4.73 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.88-3.78 (2H, m), 3.65 (2H, t), 3.28-3.19 (4H, m), 3.17 (6H, s), 2.55 (2H, d), 2.09 (4H, m), 1.82-1.69 (2H, m).

Análogos de Amina Bencílica Procedimiento General B (Na(OAc)3BH aminación reductiva) La dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (1 equivalente molar), y amina (1.1 equivalentes molares) se disuelven en dicloro- metano (aproximadamente 30 volúmenes), y se agitan hasta que la solución queda transparente (en los casos en donde la amina tiene su fuente como una sal de clorhidrato, se agrega 1 equivalente molar de Et3N). En donde sea necesario, se agregan metanol y/o 1 gota de ácido acético, para ayudar a la disolución y a la formación de ¡mina. Entonces se agrega Na(OAc)3BH (de 1.5 a 2 equivalentes molares) a la mezcla, y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La reacción se apaga con una solución acuosa de NaHC03, y el producto se extrae con dicloro-metano, acetato de etilo, o CHCI3/i-PrOH (2:1). Las fracciones orgánicas combinadas se secan (Na2S04 o gS04), se filtran, y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía con Si02l.

Procedimiento General C (NaCNBH3 o NaBH4 aminación reductiva) La dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (1 equivalente molar), y la amina (de 1 a 2 equivalentes molares) se disuelven en cualquiera de las mezclas de dicloro-etano/tetrahidrofurano (3:1) o MeOH/dicloro-metano (40 volúmenes). La mezcla se agita a 20-40°C durante 16 horas, entonces se enfría a 0°C, luego se agrega NaCNBH3 o NaBH4 (de 1.5 a 2 equivalentes molares), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Cuando sea necesario, se agrega metanol y/o ácido acético adicional, para ayudar al progreso de la reacción. La mezcla entonces se apaga con una solución acuosa de NaHC03 (10 mililitros), y el producto se extrae con cualquiera de dietil-éter, dicloro-metano, o CHCI3/iPrOH (1:1). Los orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía con Si02l.

Ejemplo C 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il-amina A una solución del (6-cloro-3-piridinil)-metanol (12.5 gramos, 87 milimoles), e imidazol (7.2 gramos, 105 milimoles) en tetrahidrofurano (120 mililitros), se le agrega una solución de TBDMSCI (15.8 gramos, 105 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, y entonces se concentra al vacío hasta 1/4 del volumen original. La pasta acuosa se divide entonces entre agua (60 mililitros), y EtOAc (60 mililitros). La capa orgánica se lava una vez con agua, una vez con una solución de H2P04 al 5 por ciento, una vez con NaHC03 saturado, y finalmente una vez con salmuera. Se seca entonces (MgS04), se filtra, y el solvente se evapora al vacío. Se obtiene la 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-2-cloro-piridina como un líquido incoloro (22.4 gramos, 83 por ciento). MS(ESI) m/z 258.0 (M+H) + La 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-2-cloro-piridina (5.58 gramos, 21.6 milimoles), BINAP (0.4 gramos, 0.64 milimoles), y benzofenona-imina (4.7 gramos, 25.9 milimoles) se disuelven en tolueno (50 mililitros), y la solución se desgasifica con nitrógeno. Se agregan terbutóxido de sodio (2.91 gramos, 30.3 milimoles), y Pd2(dba)3 (0.2 gramos, 0.22 milimoles), y la solución se desgasifica una vez más. La mezcla se calienta a 80°C durante 6 horas, y entonces se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye 4 veces con Et20, y entonces la solución se filtra. La evaporación del solvente al vacío dio la benzhidriliden-[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il]-amina cruda. Este producto se disuelve en metanol (50 mililitros) e hidroxilamina (2.85 mililitros de una solución acuosa al 50 por ciento, 46.5 milimoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentra al vacío, y entonces el residuo se disuelve en Et20 (50 mililitros), y se filtra. El filtrado se lava con salmuera, se seca (MgS04), y entonces el solvente se evapora al vacío. El aceite rojo crudo se purifica mediante cromatografía con S¡02, (gradiente de éter de petróleo : EtOAc = 8:1 hasta el 100 por ciento de EtOAc), para dar un aceite color naranja, el cual se cristalizó cuando se trituró con hexano. El solvente finalmente se remueve al vacío, para dar la 5-(terbutil-d¡metil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il-amina como un sólido color naranja (2.9 gramos, 56.1 por ciento). MS(ESI) m/z 239.2 (M + H) + Ejemplo 108 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il-amina (0.980 gramos, 4.098 milimoles), y la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico dieron la dimetil-amida del ácido 2-[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico (1.136 gramos, 84 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 5 por ciento de MeOH/dicloro-metano) . MS(ESI) m/z 495.3 (M + H) + La dimetil-amida del ácido 2-[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico (0.1 gramos, 0.202 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano seco (1 mililitro). Se agrega por goteo TBAF (solución 1 M en tetrahidrofurano) (0.303 mililitros, 0.303 milimoles), y entonces la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Entonces se evapora el solvente, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía con Si02> (eluyendo con del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano), para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (60 miligramos, 78 por ciento). MS(ESI) m/z 381.2 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.45 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.81-4.75 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.65-2.53 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.84-1.72 (2H, m).

Ejemplo 107 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Método de Mn02 La dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (4.49 gramos, 11.8 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (175 mililitros), y metanol (75 mililitros). Se agrega Mn02 activado al 85 por ciento (51.1 gramos, 503 milimoles) en 4 porciones durante un período de 48 horas con agitación continua. Después de 16 horas adicionales, la mezcla se filtra. El filtrado se calienta a 38°C, y se agrega más Mn02 (24 gramos, 236 milimoles), como 2 lotes durante 5 horas. Después de agitar durante 12 horas adicionales, la mezcla se enfría y se filtra. La concentración al vacío dio un sólido, el cual se tritura con metanol (10 mililitros), para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (3.8 gramos, 85 por ciento). MS(ESI) m/z 379.2 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.47 (1H, s), 9.94 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.82 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 6.69 (1H, s), 4.83-4.73 (1H, m), 3.06 (6H, s), 2.48-2.38 (2H, m), 2.02 (4H, s), 1.68 (2H, d).

Método de Peryodinano Dess-Martin Una suspensión de peryodinano Dess-Martin (0.435 gramos, 1.06 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), y ter-BuOH (0.1 mililitros), se agita a temperatura ambiente, durante 15 minutos. A esta mezcla, se le agrega una solución de dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.3 gramos, 0.79 milimoles) en dicloro-metano:tetrahidrofurano (5 mili I ¡tros :7 mililitros) durante 5 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual, se agregan éter (50 mililitros) y NaOH 1 M (25 mililitros). La mezcla se agita vigorosamente durante 10 minutos, y entonces las fases se separan. La capa acuosa se retroextrae con éter (25 mililitros). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se evapora, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido blanco (0.244 gramos, 82 por ciento).

Ejemplo 75 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((3S,5R)-3,5-dimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.396 milimoles), y el (2R,6S)-2,6-dimetil-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (93 miligramos, 0.436 milimoles), dieron el (2S,6R)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-2,6-dimetil-piperazin-1 -carboxílico (170 miligramos, 74 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de MeOH)/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 577.3 (M + H) + Siguiendo el Procedimiento General A, el (2S,6R)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-cicl open ti l-6-dimeti l-carbamoil-7H -pirro lo-[2, 3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-2,6-dimetil-piperazin-1 -carboxílico (170 miligramos, 0.295 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((3S,5R)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (128 miligramos, 91 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/DCM]. MS(ESI) m/z 477.3 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 4.83-4.75 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.30-3.21 (2H, m), 3.18 (6H, s), 3.01 (2H, d), 2.65-2.52 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.98 (2H, t), 1.84-1.71 (2H, m), 1.24 (6H, d).

Ejemplo 77 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.264 milimoles), y la 1-(2-metoxi-etil)-piperazina (42 miligramos, 0.291 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 71 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 507.3 ( + H) + (método A). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.74 (1H, m), 3.61-3.47 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.18 (6H, s), 2.81-2.41 (12H, m), 2.11 (4H, d), 1.77 (2H, d).

Ejemplo 62 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.396 milimoles), y la N-isopropil-piperazina (56 miligramos, 0.436 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isoprop¡l-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (103 miligramos, 53 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 491.3 ( + H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.84-4.77 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.33-3.28 (1H, m), 3.18 (6H, s), 2.78-2.49 (10H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d), 1.11 (6H, d).

Ejemplo 85 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.396 milimoles), y la N-(2-hidroxi-etil)-piperazina (57 miligramos, 0.436 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido grisáceo (78 miligramos, 40 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH32M en MeOH)/DCM]. MS(ESI) m/z 493.3 (M + H) + (método A). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.74 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.55 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.73-2.47 (12H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H,d).

Ejemplo 34 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-metan-sulfonil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilico Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.396 milimoles), y la 1-metan-sulfonil-piperazina (72 miligramos, 0.436 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-metan-sulfonil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido grisáceo (97 miligramos, 46 por ciento) [en seguida de la cromatografía con. Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH32M en MeOH)/DCM].

MS(ESI) m/z 527.2 (M + H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.80-4.75 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.30-3.25 (4H, m), 3.18 (6H, s), 2.86 (3H, s), 2.66-2.54 (6H, m), 2.11 (4H, d), 1.83-1.72 (2H, m).

Ejemplo 61 Dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-acetil-piperazin-1 -i.l-metil)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (200 miligramos, 0.528 milimoles), y la 1-acetil-piperazina (75 miligramos, 0.581 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-acetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido grisáceo (96 miligramos, 37 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH) / dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 491.2 (M + H) + (método A). 1H RMN (400 Hz, Me- /3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.84-4.74 (1H, m), 3.63 (2H, t), 3.57 (4H, d), 3.18 (6H, s), 2.65-2.44 (6H, m), 2.19-2.03 (7H, m), 1.78 (2H, d).

Ejemplo 54 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 -il-metil)^iridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]^irirriidin-6-carboxíMco Siguiendo el Procedimiento General C, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.298 gramos, 0.788 milimoles), y el terbuti I-éster del ácido 2-metil-piperazin-1 -carboxílico (0.316 gramos, 1.58 milimoles), dieron el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico como un aceite amarillento (0.341 gramos, 77 por ciento) [en seguida de la purificación mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 2 al 6 por ciento de MeOH/DCM].

MS(ESI) m/z 563.3 (M+H) + Siguiendo el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (0.341 gramos, 0.606 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7- ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico como un sólido blanco (70 miligramos, 25 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en eOH)/dicloro-metano). MS(ESI) m/z 463.3 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.82-4.73 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 3.04-2.94 (1H, m), 2.94-2.76 (4H, m), 2.67-2.51 (2H, m), 2.20-2.01 (5H, m), 1.85-1.73 (3H, m), 1.08 (3H, d).

Ejemplo 10A Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-hidroxi-azetidin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico y el cloruro de 3-hidroxi-azetidinio (73 miligramos, 0.667 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-hidroxi-azetidin-1 - il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido amarillo claro (0.131 gramos, 47 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 5 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/DCM). MS(ESI) m/z 436.2 (M+H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.78 (1H, s), 8.59-8.41 (2H, m), 8.23 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.72 (1H, m), 4.55-4.42 (1H, m), 3.84-3.42 (4H, m), 3.17 (6H, s), 3.02 (2H, t), 2.68-2.53 (2H, m), 2.07 (4H, d), 1.73 (2H, d).

Ejemplo 66 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[((R)-2-hidroxi-1 -metil-etil-amino)-metil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Siguiendo el Procedimiento General C, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-form¡l-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (50 miligramos, 0.132 milimoles), y el (R)-2-amino-propan-1 -ol (20 miligramos, 0.264 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[((R)-2-hidroxi-1 -metil-etil-amino)-metil]-piridin-2-il-amino-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6- carboxilico como un sólido blanco (36 miligramos, 62 por ciento). MS(ESI) m/z 438.3 (M+H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.75 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.77 (1H, m), 3.90 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.67 (1H, dd), 3.36 (1H, dd), 3.18 (6H, s), 2.98-2.88 (1H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.10 (4H, d), 1.75 (2H, d), 1.16 (3H, d).

Ejemplo 55 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1 -il-metil)-p¡ridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Siguiendo el Procedimiento General C, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-¡l-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (3.8 gramos, 10.05 milimoles), y el (S)-terbutil-éster del ácido 2-metil-piperazin-1 -carboxilico (5.03 gramos, 25.13 milimoles), dieron el (S)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-pir¡din-3-il-metil]-2-metil-piperazin-1 -carboxilico como un sólido blanco (2.45 gramos, 45 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con el 50 por ciento de EtOAc/éter de petróleo). MS(ESI) m/z 563.3 (M + H) + Siguiendo el Procedimiento General A, el (S)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pir¡midin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-2-metil-p¡perazin-1 -carboxílico (2.45 gramos, 4.35 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (1.3 gramos, 65 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con el 5 por ciento de (NH3 2.0M en MeOH)/dicloro-metano). MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 3.03-2.92 (1H, m), 2.92-2.77 (4H, m), 2.67-2.51 (2H, m), 2.20-2.01 (5H, m), 1.86-1.70 (3H, m), 1.07 (3H, d).

Ejemplo 76 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.2 gramos, 0.529 milimoles), y el piperidin-4-ol (56 miligramos, 0.556 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1 - il-metil)— piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico obtenida como un sólido blanco (25 miligramos, 10 por ciento) [en seguida de la purificación mediante LCMS de preparación y la purificación adicional mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 7 por ciento (NH3 2N en metanol/EtOAc). MS(ESI) m/z 464.3 (M + H) + (método B). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.72-3.60 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.83 (2H, d); 2.67-2.50 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.11 (4H, d), 1.89 (2H, d), 1.77 (2H, d), 1.69-1.51 (2H, m). Ejemplo 42 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.35 gramos, 0.926 milimoles), y el terbutil-éster del ácido piperazin-1 -carboxílico (0.19 gramos, 1.02 milimoles), dieron el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-piperazin-1 -carboxílico como un sólido blanco (0.333 gramos, 60 por ciento). El material se utiliza directamente en el siguiente paso. MS(ESI) m/z 549.3 (M + H) + Siguiendo el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-piperazin-1 -carboxílico (0.333 gramos, 0.607 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 - il-métil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un polvo blanco (135 miligramos, 50 por ciento) [en seguida del tratamiento con DOWEX 550A y la purificación adicional mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 12 por ciento de (NH3 2N en metanol/dicloro-metano). MS(ESI) m/z 449.4 (M + H)+ (método D). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.88 (4H, t), 2.79-2.35 (6H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H,d).

Ejemplo 43 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.2 gramos, 0.529 milimoles), y la N-metil-piperazina (58 miligramos, 0.582 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridi.n-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido grisáceo (0.144 gramos, 60 por ciento) [en seguida de la purificación adicional mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 2 al 5 por ciento de (NH3 2N en metanol/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 463.3 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, S), 7.79 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.98-2.35 (10H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H,d).

Ejemplo 73 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Siguiendo el Procedimiento General B, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-formil-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (0.153 gramos, 0.405 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 3,8-diaza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico (95 miligramos, 0.445 milimoles), dieron el terbutil-éster del ácido 3-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-¡l-amino)-piridin-3-il-metil]-3,8-diaza-biciclo-[3.-2.1 ]-octan-8-carboxílico como un sólido grisáceo (0.186 gramos, 80 por ciento) [en seguida de la purificación mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 5 por ciento de eOH/EtOAc]. MS(ESI) m/z 575.3 (M + H) + Siguiendo el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 3- [6- (7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirim¡din-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3,8-diaza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-carboxílico (0.186 gramos, 0.324 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido blanco (0.105 gramos, 68 por ciento) [en seguida de la purificación mediante cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 5 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 475.3 (M + H)+ (método B). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.68 (2H, dd), 2.64-2.50 (2H, m), 2.29 (2H, d), 2.23-2.01 (4H, m), 2.01-1.85 (2H, m), 1.77 (4H, d).

Ejemplo 65 Dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-am¡no-acetil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.

Mediante la repetición de los procedimientos ilustrados en el Ejemplo 12, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-metil-pir¡din-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡r¡mid¡n-6-carboxílico ( 0.108 gramos, 0.241 milimoles), y el ácido terbutoxi-carbonil-amino-acético (42 miligramos, 0.241 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(,2-amino-acetil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido blanco (87 miligramos, 69 por ciento). MS(ESI) m/z 506.3 (M + H) + (método B). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.71-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.54-3.39 (4H, m), 3.18 (6H, s), 2.67-2.55 (2H, m), 2.55-2.41 (4H, m), 2.20-2.03 (4H, m), 1.86-1.68 (2H, m).

Ejemplo 60 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -¡l-metil)-pirid¡n-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método General B, el 6-cloro-piridin-3-carbaldehído (500 miligramos, 3.532 milimoles), y el clorhidrato de 1-metil-piperazin-2-ona (559 miligramos, 3.709 milimoles), dieron la 4-(6-cloro-piridin-3-il-metil)-1 -metil-piperazin-2-ona (712 miligramos, 84 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del O al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 240.1 (M + H) + Mediante la repetición de los procedimientos ilustrados en el Ejemplo C, paso 2 (excepto que se extrae el intermediario de benz idrilideno utilizando EtOAc), la 4- (6-c lo ro-pi rid i n-3-¡l-m eti I) - 1 -metil-piperazin-2-ona (712 miligramos, 2.970 milimoles), dio la 4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-1 -metil-piperazin-2-ona (31 miligramos, 28 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/dicloro-metano]. MS(ESI) m/z 221.3 (M+H) + Siguiendo el Método de Buchwald B, la 4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-1 -metil-piperazin-2-ona (30 miligramos, 0.136 milimoles), y la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (33 miligramos, 0.113 milimoles) dan la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pir olo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (11 miligramos, 21 por ciento) [en seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 1 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/DCM] MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+ (método B) 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.40 (2H, t), 3.19-3.15 (8H, m), 2.97 (3H, s), 2.78 (2H, t), 2.64-2.53 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.77 (2H, d).

Series de Amida Dimetilada Procedimiento General F Dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico En un tubo sellado grande, se agrega la 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (3 gramos, 13.2 milimoles) en 100 mililitros de EtOH. Entonces, a la solución se le agregan ciclopentil-amina (1.95 mililitros, 19.75 milimoles), y N,N'-di-isopropil-etil-amina (3.36 mililitros, 19.8 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se agita entonces a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora, y el producto crudo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (15 por ciento de acetato de etilo/85 por ciento de hexano), para dar la (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-c¡clopentil-amina como un sólido blanco (3.25 gramos, 89 por ciento). MS(ESI) m/z 278.4 (M + H) + Una mezcla de la (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amina (1 gramo, 3.6 milimoles), dietil-acetal de propionaldehído (550 miligramos, 4.3 milimoles), PdCI2(PPh3)2 (252 miligramos, 0.36 milimoles), Cul (70 miligramos, 0.36 milimoles), 20 mililitros de Et3N, y 5 mililitros de dimetil-formamida, se desgasifica y se calienta a 100°C. Después de 13 horas, se remueve el solvente, y la columna se ejecuta utilizando acetato de etilo al 5 por ciento en heptano hasta acetato de etilo al 10 por ciento en heptano. El producto se concentra para dar la [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1 -inil)-pirimidin-4-il]-ciclopentil-amina (500 miligramos, 43 por ciento). MS(ESI) m/z 324.5 (M + H) + A una mezcla de la [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1 -i ni I) -pi rimidin- 4-il]-ciclopentil-amina (5.21 gramos, 16 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agrega fluoruro de tetra-n-but¡l-amonio 1 M en tetrahidrofurano (TBAF) (97 mililitros, 97 milimoles), y se calienta a 65°C durante 2 horas. El solvente se remueve, y la columna se ejecuta utilizando heptano/acetato de etilo, desde el 5 por ciento hasta el 15 por ciento, para dar la 2-cloro-7-ciclopentil-6-dietoxi-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (4.26 gramos, 82 por ciento). MS(ESI) m/z 324.5 (M + H) + A una mezcla de la 2-cloro-7-ciclopentil-6-dietoxi-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (4.26 gramos, 13 milimoles) en dioxano, se le agrega HCI concentrado. Después de que se completa la reacción dentro de 10 minutos, se le agrega agua, y entonces se extrae con acetato de etilo. El solvente se remueve para dar un producto crudo color café. La columna se ejecuta utilizando heptano/acetato de etilo (6:4), para dar el 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbaldehído (2.69 gramos, 82 por ciento). MS(ESI) m/z 350.4 (M+H) + A una mezcla del 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbaldehído (2.69 gramos, 11 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida, se le agrega oxono (7.2 gramos, 12 milimoles),. y se agita durante 6 horas. Después de que se completa la reacción, se agrega agua, y se precipita un sólido amarillo, para dar el ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (2.69 gramos, 85 por ciento). MS(ESI) miz 266.4 (M + H) + El ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (1.07 gramos, 4.03 milimoles), HBTU (1.53 gramos, 4.03 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (2 mililitros, 12.1 milimoles), se disuelven en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros). Se agrega una solución 2 de dimetil-amina en etanol (2.4 mililitros, 4.8 milimoles), y la mezcla se agita durante 30 minutos para lograr una conversión completa. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, agua, y luego con salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:heptano), proporciona la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (927 mili-gramos, 79 por ciento de rendimiento) MS(ESI) m/z 293.1 (M + H) + Ejemplo 1 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.34 milimoles), y la piridin-2-il-amina (64 miligramos, 0.68 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (350 miligramos, 84 por ciento).

MS(ESI) m/z 351.1 (M + H) + Ejemplo 74 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, y luego el Procedimiento General A, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (300 miligramos, 1.02 milimoles), y la 5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amina (314 miligramos, 1.13 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (142 miligramos, 36 por ciento). MS(ESI) m/z 435.3 (M + H)+ Análogos Alquilados Procedimiento General D Ejemplo 78 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución de la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.229 milimoles) en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega carbonato de potasio (100 miligramos, 0.689 milimoles), y luego bromo-etano (75 miligramos, 0.687 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 18 horas. En seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/dicloro-metano] se proporcionó la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico (67 miligramos, 63 por ciento). MS(ESI) m/z 463.3 (M + H) + Ejemplo 86 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.229 milimoles), y el 1 -bromo-2-fluoro-etano (88 miligramos, 0.687 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (51 miligramos, 80 por ciento). MS(ESI) m/z 481.3 (M+H) + Ejemplo 26 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-p ir rolóla, 3-d]-pirimid¡n-6-carboxíl¡co (34 miligramos, 0.072 milimoles), y el 2-bromo-etanol (9 miligramos, 0.216 milimoles), dieron la dimetil- / amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (12 mili-gramos, 32 por ciento). MS(ESI) m/z 479.3 (M + H)+ Ejemplo 95 Dimetil-amida del ácido 7-c¡clopentil-2-{5-[4-(2-isopropoxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-p¡perazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.229 milimoles), y el 2-(2-bromo-etoxi)-propano (200 miligramos, 0.252 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-isopropoxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (103 miligramos, 86 por ciento). MS(ESI) m/z 521.3 (M + H) + Procedimiento General E Ejemplo 57 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Una solución de la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (55 miligramos, 0.123 milimoles), y el (R)-2-metil-oxirano (250 miligramos, 4.3 milimoles) en 5 mililitros de etanol, se calienta a 70°C durante 18 horas. En seguida, la cromatografía con Si02, eluyendo con del 0 al 10 por ciento de (NH3 2M en MeOH)/dicloro-metano], dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (10 miligramos, 16 por ciento). MS(ESI) m/z 493.3 (M + H) + H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.70 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.96 (1H, S), 7.80 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.45 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.86-4.77 (1H, s), 3.85 (2H, t), 3.44 (2H, t), 3.18 (6H, s), 2.98 (3H, s), 2.62-2.59 (2H, m), 2.11-2.02 (3H,m); 1.74-1.63 (3H, m).

Ejemplo 56 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2-hldroxi-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General E, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (48 miligramos, 0.110 milimoles), y el (S)-2-metil-oxirano (121 miligramos, 0.22 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (10 miligramos, 16 por ciento). MS(ESI) m/z 493.3 (M + H) + Ejemplo 71 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General E, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 - il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (50 miligramos, 0.115 milimoles), y el 2,2-dimetil-oxirano (72 miligramos, 0.805 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1-il]-pir¡din-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (17 miligramos, 29 por ciento). MS(ESI) m/z 507.3 (M + H) + Ejemplo 21 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.229 milimoles), y el 3-bromo-propan-1 -ol (80 miligramos, 0.574 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (55 miligramos, 50 por ciento). MS(ESI) m/z 493.3 (M + H) + Ejemplo 44 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.229 milimoles), y el 3-bromo-propano-1 ,2-diol (106 miligramos, 0.687 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperaz¡n-1-¡l]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (29 miligramos, 24 por ciento). MS(ESI) m/z 509.3 (M+H) + Ejemplo 46 Dlmetll-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el R-(+)-glicidol (51 miligramos, 0.691 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (56 miligramos, 47 por ciento). MS(ESI) m/z 509.3 (M + H)+ Ejemplo 29 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2,3-di idroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General E, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el (S)-(+)-glicidol (51 miligramos, 0.691 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (60 miligramos, 50 por ciento). MS(ESI) m/z 509.3 (M + H) + Ejemplo 79 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopentil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -¡l-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el bromo-ciclopentano (103 miligramos, 0.691 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopentil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (85 miligramos, 71 por ciento). MS(ESI) m/z 503.3 (M + H) + Ejemplo 63 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución de la dimetil-amida del ácido 7-ciclopent¡l-2-(5-piperazin-1-¡l-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (30 miligramos, 0.069 milimoles) en 10 mililitros de dicloro-metano, se le agregan 1 mililitro de acetona, y NaB(OAc)3H (30 miligramos, 0.138 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. En seguida de la purificación mediante LCMS de preparación, se proporcionó la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilico (20 miligramos, 61 por ciento). MS(ESI) m/z 477.3 (M + H)+ Ejemplo 36 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-1-metil-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el 2-bromo-propan-1 -ol (96 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclope ntil-2-{5-[4-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (28 miligramos, 25 por ciento). MS(ESI) m/z 493.4 (M + H) + Ejemplo 101 Metil-éster del ácido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7 -ciclopentil -2 -(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pir rolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el metil-éster del ácido 2-bromo-propiónico (31 mililitros, 0.28 milimoles), dieron el metil-éster del ácido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico (46 miligramos, 39 por ciento). MS(ESI) m/z 521.4 (M + H) + Ejemplo 103 Ácido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dim9til-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -i l}-prop iónico A una solución del metil-éster del ácido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico (250 miligramos, 0.48 milimoles) en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega una solución de LiOH (19 miligramos, 48 milimoles) en 10 mililitros de H20. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentra, se diluye con H20, y se ajusta a un pH = 6 con HCI 1N. Se lava con dicloro-metano, y entonces los sólidos se precipitan y se recolectan para dar el ácido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico (225 miligramos, 94 por ciento). MS(ESI) m/z 507.3 (M + H) + Ejemplo 69 Dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-ciclohexil-metil-piperazin-1 - i I) - p¡ rid i n-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el bromo-metil-ciclohexano (122 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-ciclohexil-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]- irimidin-6-carboxílico (75 miligramos, 63 por ciento). MS(ESI) m/z 531.4 (M + H) + Ejemplo 92 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isobutil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirim¡din-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 - il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el 1 -bromo-2-metil-propano (94 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isobutil-pi perazin- 1 -i I)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (45 miligramos, 41 por ciento). MS(ESI) m/z 491.3 (M + H)+ Ejemplo 99 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metil-butil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbo ílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el 1 -bromo-2-metil-butano (103 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metil-butil)-piperazin-1-il]-pirid¡n-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbo íl¡co (50 miligramos, 42 por ciento). MS(ESI) m/z 505.3 (M+H) + Ejemplo 68 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(4-metil-pentil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el 1 -bromo-4-metil-pentano (103 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(4-metil-pentil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (50 miligramos, 42 por ciento). MS(ESI) m/z 519.4 (M + H) + Ejemplo 10 Dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-carbamoil-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y la 2-bromo-acetamida (95 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-carbamoil-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (50 miligramos, 45 por ciento). MS(ESI) m/z 492.4 (M + H) + Ejemplo 7 Dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-acetil-piperaz.in-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-ami'no)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (30 miligramos, 0.230 milimoles) en 5 mililitros de dicloro-metano, se le agregaron 0.5 mililitros de anhídrido acético. Después de 10 minutos, la reacción- estuvo completa, y la trituración con acetonitrilo dio la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (30 miligramos, 91 por ciento). MS(ESI) m/z 477.3 (M + H)+ Procedimiento General G Ejemplo 27 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6- carboxílico A una solución de la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y cloruro de ciclopropan-carbonilo (22 mililitros, 0.690 milimoles) en 5 mililitros de CH2CI2, se le agrega una solución de Et3N (64 mililitros, 0.459 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se concentra, y se diluye con NaHC03 saturado, y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Los orgánicos combinados se secan sobre Na2C03 y HPLC de preparación, para dar la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-carbamoil-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (81 miligramos, 68 por ciento). MS(ESI) m/z 503.3 (M + H) + Ejemplo 23 Dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-ciclohexan-carbonil-piperazin-1 -il)- piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General G, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el cloruro de ciclo exan-carbonilo (37 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-ciclohexan-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (63 miligramos, 49 por ciento). MS(ESI) m/z 545.3 (M + H) + Ejemplo 90 Dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-ciclohexil-acetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General G, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el cloruro de ciclohexil-acetilo (39 mililitros, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-ciclohexil-acetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (61 miligramos, 47 por ciento). MS(ESI) m/z 559.4 (M + H) + Ejemplo 91 dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-ciclopentil-propionil)-piperazin-1-il]-pir¡din-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General G, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el cloruro de 3-ciclopentil-propionilo (39 mililitros, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-ciclopentil-propionil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (57 miligramos, 44 por ciento). MS(ESI) m/z 559.4 (M + H) + Ejemplo 22 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1-il]-pi idin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General G, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el cloruro de pirrolidin-1 -carbonilo (25 mililitros, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (84 miligramos, 70 por ciento). MS(ESI) m/z 532.3 (M + H) + Ejemplo 94 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(piperidin-1 -carbonil)-p¡perazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General G, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperaz¡n-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el bromuro de piperidin-1 -carbonilo (32 mililitros, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(piperidin-1 -carbonil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (83 miligramos, 64 por ciento). MS(ESI) m/z 546.3 (M + H) + Ejemplo 38 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General G, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.230 milimoles), y el cloruro de morfolin-4-carbonilo (38 miligramos, 0.690 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (80 miligramos, 62 por ciento). MS(ESI) m/z 548.3 (M + H) + Ejemplo 30 (R)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimid¡n-6-carboxílico (200 miligramos, 0.200 milimoles), y el (R)-terbutil-éster del ácido 2-metil-piperazin-1 -carboxílico (200 miligramos, 0.682 milimoles), dieron el (R)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (131 miligramos, 35 por ciento). S(ESI) m/z 549.5 (M + H) + Ejemplo 31 (S)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pir rolo- [2, 3-d]-pirim id in-2-il-amin o) -piridin-3-il]-2-me til-pipe razin-1-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (200 miligramos, 0.200 milimoles), y el (S)-terbutil-éster del ácido 2-metil-piperazin-1 -carboxílico (200 miligramos, 0.682 milimoles), dieron el (S)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (157 miligramos, 42 por ciento). MS(ESI) m/z 549.5 (M + H) + Ejemplo 16 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General A, el (R)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (131 miligramos, 0.200 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (55 miligramos, 50 por ciento). MS(ESI) m/z 449.3 (M + H) + 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.71 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.46 (1H, s), 4.84-4.80 (1H, m), 3.46 (3H, d), 3.18 (6H, s), 3.14-3.05 (2H, m), 2.82-2.75 (1H, m), 2.60-2.55 (3H, m), 2.47-2.41 (1H, m), 2.10-2.04 (4H, m), 1.94-1.67 (4H, m). Ejemplo 81 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(R)-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (43 miligramos, 0.095 milimoles), y el 2-bromo-etanol (13 miligramos, 0.105 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(R)-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (32 miligramos, 68 por ciento). MS(ESI) /z 493.3 (M + H) + Ejemplo 17 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)- piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilico Siguiendo el Procedimiento General A, el (S)-terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2-metil-piperazin-1-carboxílico (145 miligramos, 0.200 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (86 miligramos, 72 por ciento). MS(ESI) m/z 449.3 (M+H) + Ejemplo 82 Dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-{5-[(S)-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (74 miligramos, 0.17 milimoles), y el 2-bromo-etanol (23 miligramos, 0.18 milimoles), dieron la dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-{5-[(S)-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pmmidin-6-carboxílico (34 miligramos, 42 por ciento). MS(ESI) m/z 493.3 (M + H) + Ejemplo 72 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pi rolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (50 miligramos, 0.17 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-2,2-dimetil-p¡perazin-1 -carboxílico (58 miligramos, 0.15 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (20 miligramos, 25 por ciento). MS(ESI) m/z 463.3 (M+H) + Ejemplo 24 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimetil-piperazin-1 piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-2,6-dimetil-piperazin-1 -carboxilico (150 miligramos, 0.27 milimoles), dio dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,5-dimet ¡I-pipe razin-1-il)-piridin-2-il-amin o] -7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (70 miligramos, 58 por ciento). MS(ESI) m/z 463.3 (M+H) + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.43, (1H, d), 6.61 (1H, s), 4.76-4.72 (1H, m), 3.50-3.48 (2H, m), 3.08-3.05 (3H, m), 2.89-2.86 (2H, m), 2.50 (12H, s), 2.48-2.43 (2H, m), 2.14-2.05 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.70-1.60 (1H, m).

Ejemplo 4 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-oxo-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.34 milimoles), y la 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-2-ona (111 miligramos, 0.578 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-oxo-piperazin-1-il)-pir¡din-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (35 miligramos, 35 por ciento). MS(ESI) m/z 449.2 (M+H) + Ejemplo 39 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (101 miligramos, 0.35 milimoles), y la N-{(E)-2-[(S)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1 -il]-vinil}-acrilamidina (153 miligramos, 0.52 milimoles), seguido por desprotección con TBAF, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-hidrox¡-pirrolidin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (98 miligramos, 65 por ciento). MS(ESI) m/z 436.3 (M+H) + Ejemplo 32 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución de la 5-bromo-2-nitropiridina (0.54 gramos, 2.66 milimoles), clorhidrato de azetidin-3-ol (0.46 gramos, 4.17 milimoles), y yoduro de tetrabutil-amonio (0.103 gramos, 0.278 milimoles) en 6 mililitros de sulfoxido de dimetilo, se le agrega carbonato de potasio (1.06 gramos, 7.68 milimoles). La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 3 horas. Se vierte en una solución de acetato de etilc7NaHCC>3. Se extrae con acetato de etilo (250 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO,. Se concentra para dar el 1 -(6-nitro-piridin-3-il)-azetidin-3-ol (153 miligramos, 29 por ciento). MS(ESI) m/z 240.1 (M + H)+ A una solución del 1 -(6-nitro-piridin-3-il)-azetidin-3-ol (154 miligramos, 0.779 milimoles) en 2 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan Et3N (0.2 mililitros, 0.15 milimoles), y TBDMSCI (117 miligramos, 0.776 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte en EtOAc/NaHC03. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 . Se concentran para dar la 5-[3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-azetidin-1 -il]-2-nitro-piridina (175 miligramos, 73 por ciento).

A una suspensión de la 5-[3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-azetidin-1 -il]-2-nitro-piridina (124 miligramos, 0.401 milimoles) en 5 mililitros de etanol, se le agrega polvo de hierro (206 miligramos, 3.68 milimoles), y luego 2 mililitros de una solución de NH4CI. La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 3 horas, y se filtra a través de Celite, y se concentra. El sólido oscuro resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran, para dar la 5-[3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-azetidin-1-il]-piridin-2-il-amina (105 miligramos, 94 por ciento).

Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (120 miligramos, 0.411 milimoles), y la N-{(E)-2-[(S)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrólidin-1-il]-vinil}-acrilamidina (1.12 miligramos, 0.401 milimoles), seguido por desprotección con 2 mililitros de TBAF, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-hidroxi- azetidin-1-il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (18 miligramos, 46 por ciento). MS(ESI) m/z 422.5 (M + H) + Ejemplo 59 Dimetil-amida del ácido 2-{5-[(2-amino-etil)-metil-am¡no]-pirid¡n-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (200 miligramos, 0.68 milimoles), y el terbutil-éster del ácido {2-[(6-amino-piridin-3-il)-metil-amino]-etil}-carbámico (200 miligramos, 0.75 milimoles), seguido por desprotección utilizando el Procedimiento General A, para dar la dimetilramida del ácido 2-{5-[(2-amino-etil)-metil-amino]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 34 por ciento). MS(ESI) m/z 423.4 (M + H) + Ejemplo 83 Dimetil-amida del ácido 7-c¡clopentil-2-{5-[(2-hidroxi-etil)-metil- am¡no]-piridin-2-il-amino}-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxíl¡co Siguiendo el Método de Buchwaid B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (25 miligramos, 0.85 milimoles), y la [2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-metil-amina (27 miligramos, 0.094 milimoles), seguido por desprotección utilizando 0.6 mililitros de TBAF en 2 mililitros de tetrahidrofurano, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (18 miligramos, 72 por ciento). MS(ESI) m/z 424.2 (M + H) + 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.78 (1H, s), 8.59-8.41 (2H, m), 8.23 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.72 (1H, m), 4.55-4.42 (1H, m), 3.84-3.42 (4H, m), 3.17 (6H, s), 3.02 (2H, t), 2.68-2.53 (2H, m), 2.07 (4H, d), 1.73 (2H, d).

Ejemplo 3 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperidin-4-il-carbamoil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H- irrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (25 miligramos, 0.85 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-[(6-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-piperidin-1 -carboxílico (27 miligramos, 0.094 milimoles), seguido por desprotección utilizando Ó.6 mililitros de TBAF en 2 mililitros de tetrahidrofurano, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperidin-4-il-carbamoil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (18 m i I i -gramos, 72 por ciento). MS(ESI) m/z 424.2 (M + H)+ Ejemplo 53 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(metil-piperidin-4-il-carbamoil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (170 miligramos, 0.58 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-[(6-amino-piridin-3-carbonil)-metil-amino]-piperidin-1 -carboxílico (292 miligramos, 0.87 milimoles), seguido por desprotección empleando el Procedimiento General A, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(metil-p¡peridin-4-il-carbamoil)-piridin-2-¡l-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (46 miligramos, 16 por ciento). MS(ESI) m/z 491.3 (M + H) + Ejemplo 49 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (205 miligramos, 0.7 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (236 miligramos, 0.8 milimoles), seguido por desprotección empleando el Procedimiento General A, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (13 miligramos, 41 por ciento). MS(ESI) m/z 463.3 (M + H) + Ejemplo 96 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -carbonil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, con la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (200 mililitros, 0.43 milimoles), y el 2-bromo-etanol (37 miligramos, 0.52 milimoles), para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -carbonil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 48 por ciento). S(ESI) m/z 478.3 (M+H) + Ejemplo D Ácido 6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-nicot(nico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1-carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (2 gramos, 6.83 milimoles), y el metil-éster del ácido 6-amino-nicotínico (1.15 gramos, 7.51 milimoles), seguido por el tratamiento con LiOH (1 gramo, 25 milimoles) en 320 mililitros de tetrahidrofurano/H20, dieron el ácido 6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-nicotínico (1.2 gramos, 55 por ciento). MS(ESI) m/z 395.3 (M + H) + Ejemplo 50 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-dimetil-amino-piperidin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución del ácido 6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-nicotínico (100 miligramos, 0.25 milimoles) (Ejemplo D) en 3 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan dimetil-piperidin-4-il-amina (33 miligramos, 0.25 milimoles), HBTU (140 miligramos, 0.38 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.088 mililitros, 0.51 milimoles). Después de 48 horas de agitación a temperatura .ambiente, la mezcla resultante se concentra y se diluye con NaHC03 saturado, y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Los orgánicos combinados se secan sobre Na2C03 y se concentran, para dar un residuo rojizo. La HPLC de preparación da la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-dimetil-amino-piperidin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (60 miligramos, 46 por ciento). MS(ESI) m/z 505.5 (M + H) + H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.83 (1H, d), 6.65 (1H, s), 4.80-4.72 (1H, m), 4.06-4.00 (1H, s), 3.06 (6H, s), 2.48-2.40 (2H, m), 2.39-2.30 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.05-1.95 (5H, m), 1.82-1.70 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m), 1.19-1.16 (2H, m).

Ejemplo 87 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución del metil-éster del ácido 6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-nicotínico (200 miligramos, 0.49 milimoles), y piperidin-4-ol (500 miligramos, 4.9 milimoles) en 5 mililitros de CH2CI2, se le agrega por goteo una solución de ¡PrMgCI (2.45 mililitros, 4.9 milimoles) a 0°C, y se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. Después de 18 horas, se agregan otros 10 equivalentes de ¡-PrMgCI, y se agitan durante otras 5 horas. La mezcla de reacción se apaga con NH4CI saturado, y se extrae con dicloro-metano (100 mililitros, 3 veces). El orgánico combinado se lava con NaCI y se seca sobre Na2S04 y se concentra. En seguida de la cromatografía con Si02, eluyendo con 85/15 por ciento de (CH2CI2/MeOH), se proporciona la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (120 miligramos, 51 por ciento). MS(ESI) m/z 478.3 (M + H) + Ejemplo 41 Dimetil-amida del ácido 2-{5-[(2-amino-etil)-metil-carbamoil]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxíMco A una solución del ácido 6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-nicotínico (100 miligramos, 0.25 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida, se le agregan el terbutil-éster del ácido (2-metil-amino etil)-carbámico (53 miligramos, 0.25 milimoles), HBTU (140 miligramos, 0.38 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.088 mililitros, 0.51 milimoles). Después de 48 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentra, y se diluye con una solución saturada de NaHC03, y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Los orgánicos combinados se secan sobre Na2C03 y se concentran, para dar un residuo rojizo. Esto es seguido por desprotección empleando el Procedimiento General A, para dar la dimetil-amida del ácido 2-{5-[(2-amino-etil)-metil-carbamoil]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 77 por ciento). MS(ESI) m/z 451.3 (M + H) + Ejemplo 6 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bip¡ridinil-6'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.34 milimoles), y la N-4,N-4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-4,6'-diamina (113 miligramos, 0.51 milimoles), dan la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetil-amino-3>4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3,]-bipiridinil-6'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (80 miligramos, 50 por ciento). MS(ESI) m/z 477.3 (M + H) + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.20 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.43 (1H, d), 6.59 (1H, s), 4.80-4.68 (1H, m), 3.66 (2H, d), 3.10 (6H, s), 2.70-2.60 (2H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.00-2.80 (4H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.65-1.45 (2H, m).

Ejemplo 20 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwaid B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico (290 miligramos, 0.939 milimoles), y la 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amina (336 miligramos, 1.09 milimoles), seguido por desprotección utilizando 7 mililitros de TBAF en 28 mililitros de tetrahidrofurano, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (110 miligramos, 61 por ciento). MS(ESI) m/z 450.3 (M + H) + Ejemplo 35 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.34 milimoles), y el 2-(6'-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-4-il)-etanol (90 miligramos, 0.38 milimoles), para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (80 miligramos, 93 por ciento). MS(ESI) m/z 478.3 (M + H) + Ejemplo 52 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-( 1 '^'.S'^'.S'.e'-hexahidro- [3,4']-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (300 miligramos, 1.03 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 6-amino-3',4,,5',6,-tetrahidro-2'H-[3,4,]-bipiridinil-1 '-carboxílico (313 miligramos, 1.13 milimoles), seguido por desprotección empleando el Procedimiento General A, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 \2\3',4\5\6'-hexahidro-[3,4']-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (212 miligramos, 48 por ciento). MS(ESI) m/z 434.3 (M + H) + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.54 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.62 (TH, d), 6.63 (1H, s), 4.83 (1H, m), 3.38-3.30 (3H, m), 3.06 (6H, s), 3.05-2.95 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.48-2.40 (4H, m), 2.04-1.95 (4H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 1.70-1.64 (2H, m).

Ejemplo 80 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '-isopropil-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']-bipir¡dinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una suspensión de la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4,]-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.23 milimoles) en dicloro-metano/acetona, se le agrega NaBH(OAc)3 (488 miligramos, 2.3 milimoles), seguido por 3 gotas de ácido acético glacial. Después de esto, se completa la reacción y se concentra. Se diluye con 100 mililitros de H20, y se basifica hasta un pH de 12 con una solución de NaOH al 50 por ciento por goteo (2 mililitros). Se extrae con dicloro-metano (100 mililitros, 3 veces), y se concentra para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '-isopropil-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (65 miligramos, 60 por ciento). MS(ESI) m/z 476.3 (M + H) + Ejemplo 100 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[1 '-(2-hidroxi-etil)- 1 ',2,,3',4,,5',6'-hexahidro-[3,4']-bipiridinil-6-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, con la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '^'.S'^'.S'.e'-hexahidro-^^'l-bipiridinil-e-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (63 miligramos, 0.15 milimoles), y el 2-bromo-etanol (90 miligramos, 0.72 milimoles), para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[1 '-(2-hidroxi-etil)-1 ',2',3',4',5,,6,-hexahidro-[3,4']-bipiridinil-6-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (37 miligramos, 53 por ciento). MS(ESI) m/z 478.3 (M + H) + Ejemplo 45 Terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-am¡no)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pir rolo- [2, 3- d]-pirimidin-6- carboxílico (200 miligramos, 0.68 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-am¡no-piridazin-3-il)-piperazin-1 -carboxílico (210 miligramos, 0.75 milimoles), para dar el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridazin-3-il]-piperazin-1 -carboxílico (150 miligramos, 46 por ciento). MS(ESI) m/z 536.3 (M + H) + Ejemplo 67 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(6-piperazin-1 -il-piridazin-3-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General A, la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (150 miligramos, 0.28 milimoles), dio la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(6-piperazin-1 -il-piridazin-3-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (2 miligramos, 2 por ciento). MS(ESI) m/z 436.3 (M + H) + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.77 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.39 (1H, d), 6.60 (1H, s), 5.75 (1H, s), 4.76-4.67 (1H, m), 3.52 (4H, s), 3.05 (6H, s), 2.94 (4H, s), 2.42-2.26 (2H, m), 1.97-1.88 (4H, m), 1.62-1.56 (2H, m).

Ejemplo 70 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una suspensión de la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 ',2',3'14l,5',6,-hexahidro-[3,4,]-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.23 milimoles) en dicloro-metano/acetona, se le agrega NaBH(OAc)3 (488 miligramos, 2.3 milimoles), seguido por 3 gotas de ácido acético glacial. Después de esto, se completa la reacción y se concentra. Se diluye con 100 mililitros de HzO y se basifica hasta un p.H de 12 con una solución de NaOH al 50 por ciento por goteo (2 mililitros). Se extrae con dicloro-metano (100 mililitros, 3 veces), y se concentra, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-il-amino]-7H-pi rolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (77 miligramos, 70 por ciento). MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+ Ejemplo 37 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(6-piperazin-1 -il-piridazin-3-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.229 milimoles), y el 2-bromo-etanol (143 miligramos, 1.14 milimoles), dieron la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxíMco (14 miligramos, 13 por ciento). MS(ESI) m/z 480.3 (M + H) + Ejemplo 48 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-b¡piraz¡nil-5'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirim¡din-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, con la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (100 miligramos, 0.342 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 5'-amino-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']-bipirazinil-4-carboxílico (114 miligramos, 0.408 milimoles), seguido por desprotección empleando el Procedimiento General A, para dar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (82 miligramos, 45 por ciento). MS(ESI) m/z 436.3 (M + H) + Ejemplo 15 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Procedimiento General D, la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bip¡razinil-5'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (50 miligramos, 0.114 milimoles), y el 2-bromo-etanol (25 miligramos, 0.20 milimoles), dan la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-¡l-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico (30 miligramos, 54 por ciento). MS(ESI) m/z 480.6 (M+H) + 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.19 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.19 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.80-4.68 (1 H, m), 3.66-3.57 (2H, s), 3.54 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.59 (2H, s), 2.56-2.40 (2H, m), 2.03-1.93 (3 , m), 1.68-1.56 (4H, m).

Ejemplo 40 Dimetil-amida del ácido 7-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-2-(piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico A una solución de la dimetil-amida del ácido 7-(4-oxo-ciclohexil)-2-(piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (25 miligramos, 0.066 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agregan 20 gotas de MeMgl. Después de que se completa la reacción, se agregan 25 mililitros de agua, y luego 30 mililitros de bicarbonato de sodio acuoso. La extracción con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces), y la concentración, dan una mezcla de diaestereómeros. HPLC de preparación, para dar la dimetil-amida del ácido 7-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-2-(piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (2 miligramos, 4 por ciento). MS(ESI) m/z 395.3 (M + H) + Ejemplo 58 Metil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-?-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el Método de Buchwald B, la metil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (500 miligramos, 1.80 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxílico (550 miligramos, 1.98 milimoles), dieron la metil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (580 miligramos, 77 por ciento). MS(ESI) m/z 421.2 (M + H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 6.16-6.10 (1H, m), 5.50-5.48 (1H, m), 3.15 (3H, d), 3.03 (2H,d), 2.68-2.58 (2H, m), 2.14-2.05 (4H, m), 1.80-1.61 (8H, m).

Ejemplo 51 Metil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amin o] -7H-pir rolo- [2, 3-d]-pirimidin-6- carboxílico A una suspensión de la metil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (500 miligramos, 1.20 milimoles) en acetona, se le agrega NaBH(OAc)3 (2.5 gramos, 12 milimoles), seguido por 15 gotas de ácido acético glacial.

Después de esto, se completa la reacción y se concentra. Se diluye con 250 mililitros de H20, y se basifica a un pH de 12 con una solución de NaOH al 50 por ciento por goteo. Se extrae con dicloro-metano (250 mililitros, 3 veces), y se concentra, para dar la metil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (277 miligramos, 50 por ciento). MS(ESI) m/z 463.4 (M + H) + Ejemplo 11 (7-ciclopentil-6-oxazol-5-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il)-amina Siguiendo el Método de Buchwald B, la 2-cloro-7-ciclopentil-6-oxazol-5-y-l-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (70 miligramos, 0.24 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxílico (74 miligramos, 0.27 milimoles), seguido por desprotección empleando el Procedimiento General A, dan la (7-ciclopentil-6-oxazol-5-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il)-amina (25 miligramos, 24 por ciento). MS(ESI) m/z 431.2 (M + H) + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 9.33 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.40 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 3.04-3.01 (4H, m), 2.86-2.84 (4H, m), 2.03-2.01 (6H, m), 1.68-1.67 (2H).

Ejemplo 18 (7-ciclopentil-6-oxazol-5-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1-il-metil-piridin-2-il)-amina Siguiendo el Método de Buchwald B, la 2-cloro-7-ciclopentil-6-oxazol-5-y-l-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (100 miligramos, 0.346 milimoles), y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-piperazin-1 -carboxílico (106 miligramos, 0.363 milimoles), seguido por desprotección empleando el Procedimiento General A, dan la (7-ciclopentil-6-oxazol-5-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amina (23 miligramos, 15 por ciento). MS(ESI) m/z 445.2 (M + H) + Ejemplo 109 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(2-oxo-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico Una mezcla de la 5-bromo-2-nitro-pirid¡na (200 miligramos, 1 milimol), 1 -Boc-3-oxo-piperazina (240 miligramos, 1.2 milimoles), Xantphos (43 miligramos, 0.075 milimoles), carbonato de cesio (326 miligramos, 1 milimol), y acetato de paladio(ll) (11 miligramos, 0.049 milimoles) en dioxano (5.5 mililitros), se calienta a 120°C en un aparato de microondas Personal Chemistry durante 0.5 horas. El análisis de TLC y LCMS indica la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se evapora al vacío, y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), y se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice (acetato de etilo), proporciona el terbutil-éster del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-il)-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico como un sólido color café pálido (248 miligramos, 77 por ciento). MS (ESI) m/z 323 [M + H+].

Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo B, el terbutil-éster del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-il)-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico (240 miligramos, 0.74 milimoles) da el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico (225 miligramos). MS (ESI) m/z 293 [M + H] + .

Una mezcla de la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (225 miligramos, 0.77 milimoles), terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico (204 miligramos, 0.69 milimoles), BINAP (24 miligramos, 0.038 milimoles), acetato de paladio(ll) (6 miligramos, 0.027 milimoles), y carbonato de cesio (340 miligramos, 1.05 milimoles) en dioxina (4 mililitros), se inunda con nitrógeno, y se calienta a 100°C durante la noche. Se agregan acetato de paladio(ll) (6 miligramos, 0.027 milimoles) y BINAP (24 miligramos, 0.038) adicionales, y se continúa el calentamiento a 110°C durante 2 horas, en cuyo punto, el análisis de LCMS y TLC indica la terminación de la reacción. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se agita en agua con sonicación en un baño ultrasónico. La suspensión se filtra, y la torta del filtro se lava con heptano. El secado al vacío proporciona el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-pirid¡n-3-il]-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico como un sólido bronceado (350 miligramos, 83 por ciento) MS (ESI) m/z = 549 [M + H] + .

Siguiendo el Procedimiento General A, el terbutil-éster del ácido 4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico da la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(2-oxo-p¡perazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (10 miligramos, 3.5 por ciento) MS (ESI) m/z = 448 [M + H] + .

Ejemplo 110 Dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-morfolin-4-¡l-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxíl¡co Una mezcla de la 5-morfolin-4-¡l-p¡rid¡n-2-il-amina (0.61 gramos, 3.4 milimoles; preparada empleando métodos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo A y en el Ejemplo B), la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (1.00 gramos, 3.4 milimoles), BINAP (106 miligramos, 0.17 milimoles), acetato de paladio(ll) (38 miligramos, 0.17 milimoles), y carbonato de cesio (1.6 gramos, 4.9 milimoles) en dioxano (20 mililitros), se calienta a 110°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega heptano (30 mililitros), y la mezcla se agita durante 1 hora. La suspensión resultante se filtra, y la torta del filtro se suspende en agua con agitación vigorosa. La suspensión resultante se filtra nuevamente, y la torta del filtro se lava con agua, y luego con dietil-éter, antes de secarse al vacío, para proporcionar la dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-morfolin-4-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido bronceado (1.30 gramos, 88 por ciento) MS ( ESI) m/z = 436.1 [M + H] + .

Las siguientes Tablas 1 y 2 de compuestos, son ejemplos de los compuestos que se pueden hacer uti lizando las rutas sintéticas ejem plificadas en la sección experim ental . Aunque no se muestra la s íntesis de todos los compuestos, un experto en la materia puede ser capaz de elaborar cada compuesto utilizando las rutas sintéticas mostradas.

TAB LA 1 209 210 211 212 213 214 215 216 217 219 1 1 2 10 15 20 25 223 225 227 ?? 229 232 ?33 ??? ??? ??? ??? ??? ??? 240 Compuesto Ejemplo Número 67 H 68 ?? ??? ??? ??? ??? 250 ?? ?? 260 261 Actividad Biológica Ensayo de Actividad Enzimática de CDK4/ciclina D1 Se utilizó un ensayo de punto final Lance TR-FRET (transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo) de microtitulación de 384 pozos para las mediciones de la actividad de cinasa de CDK4/ciclina D1. Se utilizó el mismo ensayo para la determinación de la IC50 de los inhibidores de moléculas pequeñas. En general, las reacciones de cinasa se llevaron a cabo en volúmenes de 30 microlitros en la solución de la reacción que contenía lo siguiente: 2 microlitros del compuesto (en sulfóxido de dimetilo al 20 por ciento), 18 microlitros de CDK4/ciclina D1 en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 5 mM, MnCI2 2 mM, DTT 1 mM, albúmina de suero bovino al. 0.05 por ciento, Tween-20 al 0.02 por ciento), 10 microlitros de la mezcla de pRb152 y ATP. La mezcla de reacción final contiene el compuesto (inhibidor) variando la concentración desde 0.005 hasta 10 µ?, sulfóxido de dimetilo al 2 por ciento, CDK4/ciclina D1 0.3 nM, pRb152 175 nM, y ATP 3 µ? (Amersham Pharmacia, Cat. No. 27-2056-01). Todas las reacciones se ejecutaron a temperatura ambiente en OptiPlates blancas de fondo plano de 384 pozos (Perkin Elmer, Cat. No. 6007290) durante 60 minutos, y entonces se apagaron mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 120 mM. Las señales se capturaron mediante la adición de 40 microlitros de la Solución de Detección que contenía lo siguiente: Regulador de Detección (HEPES 50 mM, pH de 7.5, EDTA 30 mM, Tritón X-100 al 0.1 por ciento, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento), 70 nanogramos/mililitro de anti-fosfo-pRb(S780) (Cell Signaling Technology, Cat. No. 9307S), Lance Eu-W1024-anti-lgG de Conejo 1 nM (Perkin Elmer, Cat. No. AD0082), y Surel_ightMR Aloficocianina-Estreptavidina 20 nM (Perkin Elmer, Cat. No. CR130-100). Las soluciones resultantes se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas antes de leerse en el Envision Multilabel Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010). Nota: IC50 < 0.005 nM o IC50 > 10 µ? indica que la IC5o verdadera está fuera del intervalo de detección.

La proteína recombinante de CDk4/ciclina D1 utilizada en el ensayo de actividad enzimática se preparó mediante la co-expresión de los virus pDEST10-CDK4 (His6 N-terminal) y pFastBacDual-GST-hCiclinaDI en las células Sf21. La proteína sobre-expresada se purificó mediante descenso de afinidad de Ni-NTA hasta >80 por ciento puro mediante HPLC de Dimensionamiento.

Ensayo de Actividad Enzimática de CDK1/ciclina B Se utilizó un ensayo de punto final IMAP-FPMR de microtitulación de 384 pozos (Molecular Devices Trade Mark Technology) para las mediciones de actividad de cinasa de CDK1/ciclina B. Se utilizó el mismo ensayo para la determinación de la IC5o de los inhibidores de moléculas pequeñas. En general, las reacciones de cinasa se llevaron a cabo en volúmenes de 20 microlitros en la solución de la reacción, la cual estaba compuesta de 2 microlitros del compuesto (en sulfóxido de dimetilo al 20 por ciento), 8 microlitros de CDK1/ciclina B en el Regulador de Reacción 1x (Molecular Devices, Cat. No. R8139), 10 microlitros de mezcla de sustrato Tamra de Histona-péptido H1 (Molecular Devices, Cat. No. R7384), y ATP (Amersham Pharmacia, Cat. No. 27-2056-01) en el Regulador de Reacción 1x con DTT 1 mM recién agregado. La mezcla de reacción final contiene el compuesto (inhibidor) variando la concentración desde 0.005 hasta 10 µ?, sulfóxido de dimetilo al 2 por ciento, CDK1/ciclina B 0.25 nM, Tamra Histona-péptido H1 100nM, y ATP 20 µ?.

Todas las reacciones se ejecutaron a temperatura ambiente en placas Costar negras de fondo plano de 384 pozos (Corning, Cat. No. 3710) durante 120 minutos, y entonces se apagaron mediante la adición de 60 microlitros de Regulador A de Enlace Progresivo 1x diluido 400 veces (Molecular Devices, Cat. No. R8139). Las señales de polarización fluorescentes se leyeron en el Envision Multilabel Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010) después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente. Nota: IC50 < 0.005 nM o IC50 > 10 µ? indica que la IC50 verdadera está fuera del intervalo de detección.

Ensayo de Actividad Enzimática de CDK2/ciclina A El ensayo se ejecutó bajo condiciones idénticas a aquéllas para la CDK1/ciclina B, excepto que la CDK1/ciclina B 0.25 nM fue reemplazada con CDK2/ciclina A 0.3 nM. Los resultados de los ensayos se resumen en la Tabla 2.

TABLA 2 Ejemplo No. CDK4 (µ?) CDK1 (µ?) CDK2 (µ?) MS (MH + ) 1 * >15 >15 351.1 74 * * * >15 >15 435.3 78 * * * >15 >15 463.3 86 * * >15 >15 481.3 26 * + >15 >15 479.3 14 * * >15 >15 493.3 95 * * >15 >15 521.3 33 * * >15 >15 523.4 57 * * >15 >15 493.3 56 * * >15 >15 493.3 71 * * >15 >15 507.3 21 * * * >15 >15 493.3 44 * * >15 >15 509.3 46 * * >15 >15 509.3 29 * * 15 >15 509.3 Ejemplo No. CDK4 (µ?) CDK1 (µ?) CDK2 (µ?) MS (MH + ) 79 ** >15 >15 503.3 63 * * * >15 >15 477.3 36 * * >15 >15 493.4 101 >15 >15 521.4 103 * + >15 >15 507.3 . 69 * * >15 >15 531.4 92 * * + >15 >15 491.3 99 ** >15 >15 505.3 90 * * >15 >15 519.4 68 * * * >15 >15 519.4 25 ** >15 >15 517.3 10 * * >15 >15 492.4 84 * * >15 >15 474.3 9 * * >15 >15 488.3 7 ** >15 >15 477.3 27 ** >15 >15 503.3 Ejemplo No. CDK4 (µ?) CDK1 (µ?) CDK2 (µ?) MS (MH + ) 23 ** >15 >15 545.3 90 * * >15 >15 559.4 91 * * >15 >15 559.4 12 + * >15 >15 492.3 88 * * * >15 >15 520.5 22 * * >15 >15 532.3 94 * * >15 >15 546.3 38 * * >15 >15 548.3 30 * >15 >15 549.3 31 * >15 >15 549.3 19 * * * >15 >15 448.3 16 * * * >15 >15 449.3 81 * * >15 >15 493.3 17 * * >15 >15 449.3 82 * * >15 >15 493.3 72 * * >15 >15 463.3 Ejemplo No. CDK4 (µ?) CDK1 (µ?) CDK2 (µ?) MS (MH + ) 24 ** >15 >15 463.3 4 * * >15 >15 449.2 8 ** 14 8 449.3 13 ** >15 >15 435.3 39 * * >15 >15 436.3 32 * + >15 >15 422.5 59 ** >15 >15 423.4 83 * >15 >15 424.2 10A * * 12 14 436.3 34 * >15 >15 527.4 42 * * >15 >15 449.3 43 * * >15 >15 463.6 54 * * >15 >15 463.3 55 * * >15 >15 463.4 60 * >15 >15 477.4 61 * >15 >15 491.5 Ejemplo No. CDK4 (µ?) CDK1 (µ?) CDK2 (µ?) MS (MH + ) 62 * * >15 >15 491.4 65 * * >15 >15 506.4 73 * * >15 >15 475.6 75 * * >15 >15 477.2 76 * * >15 >15 464.4 77 ** >15 >15 507.5 85 * * >15 >15 493.4 66 * * >15 >15 438.3 3 * * >15 >15 477.3 53 * * >15 >15 491.3 49 * * >15 >15 463.3 96 * * >15 >15 507.3 50 * * >15 >15 505.5 87 * * 13 >15 478.3 41 * * * 14.8 4.7 451.3 6 * * * >15 >15 477.3 Ejemplo No. CDK4 (µ?) CDK1 (µ?) CDK2 (µ?) MS (MH+) * * 20 >15 >15 450.3 35 ** 4.7 2.9 478.3 52 * * >15 >15 434.3 80 * * >15 >15 476.3 100 ** >15 >15 478.3 45 * >15 20 536.3 67 * * >15 >15 436.3 70 ** >15 >15 478.3 37 * * >15 >15 480.3 48 * >15 >15 436.3 15 * >15 >15 480.6 40 * >15 >15 395.3 47 * * * 2.6 8.3 431.3 58 * * >15 >15 421.2 51 * * >15 >15 463.4 11 * * * 1.3 3.5 431.2 Ejemplo No. CDK4 (µ?) CDK1 (µ?) CDK2 (µ?) MS (MH + ) 18 * * * 1.1 2.8 445.2 109 >15 >15 448.5 110 * >15 . >15 436.1 Clave Mayor que 0.1, y menor o igual a 1.0 Mayor que 0.01, y menor o igual a 0.1 Mayor que 0.001, y menor o igual a 0

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: X es CR9 o N; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, C(0)OR4 o CONR5R6, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o un grupo ciclo-heteroalquilo de 3 a 14 miembros; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, y en donde R2 puede estar sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u OH; L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, C(O), o C(0)NR10, y en donde L puede estar sustituido o insustituido; Y es H, R11, NR12R13, OH, o Y es parte del siguiente grupo: en donde Y es CR9 o N; en donde puede haber de 0 a 3 R8 presentes, y R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, halógeno, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo puenteado; W es CR9 o N; R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R14, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, C(0)NR14R1S, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)R14, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR14R15, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)OR14, NR14R15, S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, u OH, el cual puede estar sustituido o insustituido cuando R3 no es H. R9 es H o halógeno; R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, y R 5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo ciclo-heteroalquilo de 3 a 14 miembros, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, alcoxilo, C(0)H, C(N)OH, C(N)OCH3, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH, y en donde R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, y R13, R 4, y R15 cuando no son H, pueden estar sustituidos o insustituidos; m y n son independientemente de 0 a 2; y en donde L, R3, R4, R5, R6, R7, R 0, R 1, R12, y R13, R14, y R15 pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, grupo eteroarilo de 5 a 14 miembros, grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo ciclo- eteroalquilo de 3 a 14 miembros, OH, (O), CN, alcoxilo, halógeno, o NH2.

2. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR14R15, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)OR14, NR14R15, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R14, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o C(0)R14, el cual puede estar sustituido con uno o más de OH, CN, F, o NH2, y en donde R14y R15 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, alcoxilo, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-NH2, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OH.

3. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH.

4. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es H, OH, o Y es parte del siguiente grupo: en donde Y es N, y W es CR9 o N; en donde puede haber de 0 a 2 R8 presentes, y R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo puenteado.

5. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, o C(0)NH, o C(O).

6. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono.

7. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es ciclopentano.

8. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1 es CN, C(0)OR4, CONR5R6, o un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros.

9. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 es CONR5R6, y R5 y R6 son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

10. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X es CR9.

11. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde un X es N, y el otro X es CR9.

12. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde X es CR9, e Y es: en donde m y n son 1 , e Y y W son N.

13. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome asociado con la inhibición de CDK 4, comprendiendo este método administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o su pro-fármaco, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I o su pro-fármaco, y excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesite.

14. El método de tratamiento como se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad, trastorno o síndrome es hiperproliferativo en un sujeto, en donde el sujeto es un animal, incluyendo seres humanos, seleccionado a partir de un grupo que comprende cáncer e inflamación.

15. Un método para inhibir una cinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, cdk-4), cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

16. Un método para modular un proceso celular (por ejemplo, la división celular) mediante la inhibición de la actividad de una cinasa dependiente de ciclina, utilizando un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad como se describe en la presente.

18. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para cualquiera o más de los usos definidos en la presente.

19. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para su administración oral.

21. Un compuesto de la fórmula l(a): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R50 es CONR54R55 o CN; R51 es cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el cual puede estar insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, u OH; Z es CH o N; y V es NR56 o CHR57; R54 y R55 son independientemente H, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R52, R53 R56, y R57 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR58R59, C(0)OR60, C(O)- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-C(0)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR61R62, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R63, C(0)-grupo ciclo-heteroalquilo de 5 a 14 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales, cuando no es H, puede estar sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OH, o CN; R58, R59, R60, R61, R62, y R63 son H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

22. Un compuesto seleccionado a partir de: 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carbonitrilo; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-[5-(4-carbamoil-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-amino-acet¡l)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-[5-(3-amino-pirrolidin-1 -il)- piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metox¡-etil)-piperaz¡n-1 -il]-p¡ridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rim¡din-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopent¡l-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 -il)-pir¡din-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6- carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propil)-piperaz¡n-1 - il]-piridin-2-il-am¡no}-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-p i r¡ mi din -6- carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1 -il}-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; 7-ciclopentil-2-(4-dimetil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,3']-bipiridinil-6'-il-amino)-7H-pirr'olo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbonitrilo; dimetil- mida del ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1 - carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxilico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-d¡metil-amino-piperidin-1 -carbón i l)-piridin-2-i l-am i no]-7H- pirrólo- [2, 3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-( 1 '^',?'^',d',ß'-hexahidro-[3,4']-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7Hpirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2- idroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; metil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(4-metil- pentil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[6-(4-¡soprop¡l-piperazin-1-il)-piridazin-3-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2metil-propil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il-metil)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-p i rim ¡din -6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimid¡n-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; . dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '-isopropil-1 ',2',3l,4',5',6,-hexahidro-[3,4,]-bipiridinil-6-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(R)-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-piperaz¡n-1 -M]-piridin-2-¡l-am¡no}-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-{5-[(S)-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopeñtil-2-{5-[4-(2- idroxi-etil)-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-dimetil-amino-acetil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-etil-butil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 2-{5-[4-(2-ciclohexil-acetil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-il-amino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-ciclopentil-propionil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbo ílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isobutil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-6-carboxílico; metil-éster del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil- carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-p¡perazin-1 -¡l}-acético; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-isopropox¡-etil)-piperaz¡n-1 -il]-pir¡din-2-il-am¡no}-7Hpirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; etil-éster del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 - i I} -acético; terbutil-éster del ácido 4-(6-{7-ciclopentil-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino}-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metil-butil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-il-amino}-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico; dimetil-amida del ácido 7-ciclopentil-2-[1 '-(2-hidroxi-etil)- 1',2l,3,,4',5,>6'-hexahidro-[3,4,]-bipiridinil-6-il-amino]-7H-pirrolo-[2,3-d]-p¡rimidin-6-carboxílico; ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-p¡rrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]piperazin-1 -il}-acético; y ácido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetil-carbamoil-7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}- propión ico; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.