CN109400612A - 一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途 - Google Patents

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何伟
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王珑霖
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Abstract

一种瑞博西尼的制备方法，具有以下步骤，1)以4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯和2‑氯‑4‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺为原料，在保护气氛下，以醋酸钯/BINAP为催化剂，碳酸铯为吸酸剂，以4‑甲基‑2‑戊酮为溶剂，反应得到4‑(6‑(7‑环戊基‑6‑(二甲基胺甲酰基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯)；2)将步骤1)得到的4‑(6‑(7‑环戊基‑6‑(二甲基胺甲酰基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯)溶于有机溶剂中，室温下滴酸脱除甲酸叔丁酯，分液，水层中加入水溶性有机溶剂，析出固体，经过滤得到瑞博西尼酸盐；3)瑞博西尼酸盐加水溶解，加入吸附剂，过滤，滤液加碱得到瑞博西尼。

Description

一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途。
背景技术
瑞博西尼为瑞士诺华公司研发的一种新型的、具有选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而达到治疗乳腺癌的药物。2017年3月，获得美国FDA批准上市，其商品名为Kisqali，化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺。7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的化学结构式如下式所示：
发明专利WO2010020675公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线所示：
该路线中反复使用了昂贵的金属清除剂(Si-Thiol functionalized silicagel)，操作复杂，工业化生产成本高。
发明专利CN201510800951公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线所示：
该路线中SM2制备难度较高，且反应为超低温反应，中间体A1的制备需要柱层析纯化，分离纯化困难，工业化难度大。
因此，如何成本低、简单可控的合成高纯度的瑞博西尼，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种瑞博西尼的制备方法，这种制备方法成本低、反应条件温和、操作简单可控，适用于大规模工业化应用。得到的瑞博西尼收率、纯度高，满足企业生产要求。
本发明的技术方案是：一种瑞博西尼的制备方法，具有以下步骤，
1)以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式1)和2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(式2)为原料，在保护气氛下，以醋酸钯/BINAP为催化剂，碳酸铯为吸酸剂，以4-甲基-2-戊酮为溶剂，反应得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)；
2)将步骤1)得到的4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)溶于有机溶剂中，室温下滴盐酸脱除甲酸叔丁酯，分液，水层中加入水溶性有机溶剂，析出固体，经过滤得到瑞博西尼酸盐；
3)瑞博西尼酸盐加水溶解，加入吸附剂，过滤，滤液加碱得到瑞博西尼(式4)。
上述制备方法反应式如下：
步骤1)4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺、醋酸钯、BINAP、碳酸铯的摩尔比为1：1.02～1.2：0.02～0.05：0.03～0.06：1.2～1.5，优选的，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺、醋酸钯、BINAP、碳酸铯的摩尔比1：1.1：0.02：0.03：1.4。
步骤2)中所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、正己烷、正庚烷中的任一种或几种混合，优选的，为正己烷。
步骤2)中所述水溶性有机溶剂为四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的任一种或几种混合，优选的，为丙酮。
步骤2)水层中加入水溶性有机溶剂，降温至0-10℃，析出固体。
步骤3)中所述吸附剂为活性炭和/或柱层析硅胶。
所述柱层析硅胶规格为60-400目，优选的，为200-300目。
步骤3)中所述碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一中或几种混合，优选的，为碳酸氢钠。
本发明还提供了采用上述任一制备方法制备得到的瑞博西尼。
本发明还提供了制备得到的博瑞西尼用于制备琥珀酸瑞博西尼的用途。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明利用4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)溶于有机溶剂中，经滴盐酸脱除甲酸叔丁酯，经分液，得到的瑞博西尼酸盐溶于水层中，残留的催化剂溶于有机层中，实现对目标中间体、杂质的初步分离，反应温和、操作简单可控，方便下游工艺处理。
2、本发明得到的瑞博西尼酸盐加水溶解后，目标产品中间体溶解在水中，残留的杂质催化剂醋酸钯及配体不溶于水，通过吸附剂吸附后，除去大部分残留在瑞博西尼酸盐中的催化剂，再经过滤，进一步滤去残留的催化剂，可有效保证瑞博西尼酸盐的纯度，这种纯化方法操作方便、简单，分离纯化的瑞博西尼酸盐纯度极高，使用的吸附剂为活性炭和/或柱层析硅胶，吸附成本较低、对杂质催化剂醋酸钯及配体吸附效率高，非常适合大规模工业化应用。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
本发明实施例的条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，或厂商建议的操作条件。
实施例一4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)的制备，反应式如下：
在2L四口圆底烧瓶中，加入100g2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺(式2)，104.6g4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式1)、155.8g碳酸铯，氮气置换三次后，加入800g4-甲基-2-戊酮，1.534g醋酸钯、6.38gBINAP。加料完毕后，在氮气保护环境下，升温至90～100℃，反应3小时。降温至65℃，加入800g水，270g正庚烷，10ml丙二胺，降至室温，过滤，滤饼用500g水泡洗一次，用160g4-甲基-2-戊酮/270g正庚烷混合溶剂淋洗一次，60℃干燥得4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)168g。收率92.2％，经HPLC测定(面积归一法)，得到的4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)纯度为98.8％。
实施例二瑞博西尼盐酸盐的制备
在1L四口瓶中加入20g4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)，100g正己烷，搅拌溶解，室温下滴加100g3mol/L盐酸，反应1小时，分液，取水层，向水层中加入200g丙酮。升温至回流，然后降温至10℃以下结晶，搅拌3小时，过滤，得到瑞博西尼盐酸盐。
实施例三瑞博西尼(式4)的制备
将瑞博西尼盐酸盐溶于200g水中，加入1g活性炭、0.5g100～200目柱层析硅胶，搅拌吸附脱色，过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9～10，析出固体，降温至10℃搅拌。过滤，滤饼60℃干燥，得瑞博西尼(式4)14g，收率85.0％。
实施例四瑞博西尼盐酸盐的制备
在1L四口瓶中加入20g4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)，100g二氯甲烷，搅拌溶解，室温下滴加50g6mol/L盐酸，反应1小时，分液，取水层，向水层中加入200g四氢呋喃。升温至回流，然后降温至10℃以下结晶，搅拌3小时，过滤，得到瑞博西尼盐酸盐。
实施例五瑞博西尼(式4)的制备
将瑞博西尼盐酸盐溶于200g水中，加入1g活性炭、0.5g200～300目柱层析硅胶，搅拌吸附脱色，过滤，向滤液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至9～10，析出固体，降温至10℃搅拌。过滤，滤饼60℃干燥，得瑞博西尼(式4)10g，收率60.1％。
实施例六瑞博西尼盐酸盐的制备
在1L四口瓶中加入20g4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)，100g甲苯，搅拌溶解，室温下滴加25g12mol/L盐酸，反应1小时，分液，取水层，向水层中加入200g乙腈。升温至回流，然后降温至10℃以下结晶，搅拌3小时，过滤，得到瑞博西尼盐酸盐。
实施例七瑞博西尼(式4)的制备
将瑞博西尼盐酸盐溶于200g水中，加入1g活性炭、0.5g100～200目柱层析硅胶，搅拌吸附脱色，过滤，向滤液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至9～10，析出固体，降温至10℃搅拌。过滤，滤饼60℃干燥，得瑞博西尼(式4)8g，收率48.5％。
实施例八瑞博西尼盐酸盐的制备
在1L四口瓶中加入20g4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)，100g乙酸乙酯，搅拌溶解，室温下滴加50g6mol/L盐酸，反应1小时，分液，取水层，向水层中加入200g异丙醇。升温至回流，然后降温至10℃以下结晶，搅拌3小时，过滤，得到瑞博西尼盐酸盐。
实施例九瑞博西尼(式4)的制备
将瑞博西尼盐酸盐溶于200g水中，加入1g活性炭、0.5g60～80目柱层析硅胶，搅拌吸附脱色，过滤，向滤液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至9～10，析出固体，降温至10℃搅拌。过滤，滤饼60℃干燥，得瑞博西尼(式4)13.6g，收率82.4％。
实施例十瑞博西尼盐酸盐的制备
在1L四口瓶中加入40g4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(式3)，100g二氯甲烷，搅拌溶解，室温下滴加50g6mol/L盐酸，反应1小时，分液，取水层，向水层中加入100g异丙醇,100g甲醇。升温至回流，然后降温至10℃以下结晶，搅拌3小时，过滤，得到瑞博西尼盐酸盐。
实施例十一瑞博西尼(式4)的制备
将瑞博西尼盐酸盐溶于200g水中，加入1g活性炭、0.5g200～300目柱层析硅胶，搅拌吸附脱色，过滤，向滤液中加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，析出固体，降温至10℃搅拌。过滤，滤饼60℃干燥，得瑞博西尼(式4)25g，收率75.8％。
实施例十二琥珀酸瑞博西尼(式5)的制备，反应式如下：
在2L三口瓶中加入100g瑞博西尼(式4)，1200g异丙醇，加热至85℃，同时将28.53g丁二酸加入到240g异丙醇中，加热溶解。然后向2L三口瓶中滴加丁二酸/异丙醇混合溶液，滴加完毕，析出大量固体，保温搅拌30min，自然降温至室温，搅拌2～3小时，过滤，固体用少量冷异丙醇洗涤，60℃减压干燥24小时。得琥珀酸瑞博西尼(式5)干品120g，收率95.0％，经HPLC测定(面积归一法)纯度为99.91％，最大单杂0.06％，钯残留0.2ppm。

Claims (10)

1.一种瑞博西尼的制备方法，其特征在于，具有以下步骤，
1)以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺为原料，在保护气氛下，以醋酸钯/BINAP为催化剂，碳酸铯为吸酸剂，以4-甲基-2-戊酮为溶剂，反应得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)；
2)将步骤1)得到的4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基胺甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)溶于有机溶剂中，室温下滴盐酸脱除甲酸叔丁酯，分液，水层中加入水溶性有机溶剂，析出固体，经过滤得到瑞博西尼盐酸盐；
3)瑞博西尼盐酸盐加水溶解，加入吸附剂，过滤，滤液加碱得到瑞博西尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺、醋酸钯、BINAP、碳酸铯的摩尔比为1：1.02～1.2：0.02～0.05：0.03～0.06：1.2～1.5，优选的，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、2-氯-4-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺、醋酸钯、BINAP、碳酸铯的摩尔比1：1.1：0.02：0.03：1.4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、正己烷、正庚烷中的任一种或几种混合，优选的，为正己烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述水溶性有机溶剂为四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的任一种或几种混合，优选的，为丙酮。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)水层中加入水溶性有机溶剂，降温至0-10℃，析出固体。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述吸附剂为活性炭和/或柱层析硅胶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析硅胶规格为60～400目，优选的，为200～300目。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一中或几种混合，优选的，为碳酸氢钠。
9.采用权利要求1-8任一所述制备方法制备得到的瑞博西尼。
10.采用权利要求9所述博瑞西尼用于制备琥珀酸瑞博西尼的用途。
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