JP2016538305A

JP2016538305A - Ｊａｋ、ｃｄｋおよびｐｉｍの阻害剤を含む組合せ療法

Info

Publication number: JP2016538305A
Application number: JP2016534733A
Authority: JP
Inventors: アレキサンダーカオ，ズ; ピンゾン‐オーティス，マリア; ロン，シャンフイ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2013-11-27
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2016-12-08
Also published as: WO2015081083A1; RU2016125133A; AU2014354821A1; MX2016006894A; US20180071296A1; KR20160090814A; EP3074043A1; US20160375024A1; AU2018256668A1; CA2929620A1; CN105764528A; AU2017245332A1

Abstract

本発明は、特に骨髄性新生物または白血病の治療のための、同時、別個または逐次使用のための、（ａ）ＪＡＫ阻害剤化合物、（ｂ）ＣＤＫ阻害剤、および（ｃ）ＰＩＫキナーゼ阻害剤化合物、ならびに任意選択で、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組合せ；このような組合せを含む医薬組成物；骨髄性新生物または白血病の治療のための治療薬の調製のための、このような組合せの使用；同時、別個または逐次使用のために組み合わせられた製剤として、このような組合せを含む市販パッケージまたは製品；ならびに哺乳動物の、特にヒトの治療方法に関する。

Description

本発明は、がんの治療のための、ＪＡＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤およびＰＩＭ阻害剤を含む医薬組合せ；がんの治療におけるこのような組合せの使用、ならびにこのような治療を必要とするがんを患うヒトなどの温血動物にＪＡＫ阻害剤とＣＤＫ阻害剤とＰＩＭ阻害剤の有効な用量を投与することを含む、前記動物を治療する方法に関する。

がんは米国における２番目の死亡原因である。「がん」は、多くの異なる種類のがん、例えば、***、前立腺、肺、結腸、および膵臓のがんを表すために使用されるが、それぞれの種類のがんは、表現型レベルと遺伝子レベルの両方で異なる。がんの規制されない成長特性は、１つまたは複数の遺伝子の発現が、突然変異のせいで、異常調節状態になり、細胞増殖が、もはや制御されることができない時に起こる。

骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、骨髄における血球（血小板、白血球および赤血球）の過剰産生を引き起こす疾患である。ＭＰＮには、真性多血症（ＰＶ）、原発性または本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性または特発性骨髄線維症、慢性骨髄性（骨髄細胞性）白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＬ）および慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）／好酸球増多症候群（ＨＥＳ）が含まれる。これらの障害は、それらが次の特徴のいくつかまたは全てを共有するという理由で、一緒にグループ化される：多能性造血前駆細胞の関与、非形質転換造血前駆細胞を超える形質転換クローンの優位、限定できる刺激のない状態での１つまたは複数の造血系の過剰産生、ｉｎｖｉｔｒｏでの増殖因子に依存しないコロニー形成、骨髄細胞過形成、巨核球過形成および異形成、染色体１、８、９、１３、および２０を主に含む異常、血栓性および出血性素因、過剰増殖性骨髄外造血（exuberant extramedullary hematopoiesis）、ならびに急性白血病への自然トランスフォーメーションまたは骨髄線維症の発達（但し、ＣＭＬにおける速度に比べて遅い速度での）。ＭＰＮの発生率は、ＣＭＬでの、６０歳を超える１００，０００人あたり年に約３人から、ＪＭＬでの、出生から１４歳までの１００，０００人の子供あたり年に０．１３人までの範囲に渡って、広く変わる（Vardiman JW et al., Blood 100 (7): 2292-302, 2002）。したがって、ＭＰＮ、さらには固形腫瘍のような他のがんの新しい治療法が求められている。

本発明は、（１）ＪＡＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第１の薬剤、（２）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の薬剤、および（３）ＰＩＭ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第３の薬剤、を含む医薬組合せに関する。より詳細には、それは、前記組合せを用いる、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の治療に関する。

このような組合せは、がんの治療のための、同時、別個または逐次使用のためであり得る。

一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブであり、これは、本明細書では、また、化合物Ａとし特定され、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルの化学名を有する。ルキソリチニブは、Ｊａｋａｆｉ（登録商標）およびＪａｋａｖｉ（登録商標）の商用名で販売されている。

一実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。

ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、
下記式Ｂ：

によって表される化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩であり得る。

一実施形態において、ＰＩＭ阻害剤は、下記式Ｃ：

によって表される化合物Ｃ（化学名：Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド）、または薬学的に許容されるその塩である。

本発明は、さらに、がんの治療における使用のための、上記の医薬組合せに関する。

本発明は、さらに、連携して治療に有効な量の上記の医薬組合せを、それを必要とする温血動物、好ましくはヒトに投与することを含む、がんの治療のための方法に関する。

本発明によれば、医薬組合せにおける化合物は、単一の医薬組成物として、別個の組成物として、または逐次的にかのいずれかで、投与され得る。

本発明は、さらに、前記の医薬組合せを含むキットに関する。

化合物Ａ、化合物Ｂおよび組合せによる、マウスＭＰＮモデルＢＡ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}における、研究の終点での全腫瘍量の低下を示すグラフである。データは、ＩＶＩＳＳｐｅｃｔｒｕｍＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｖｉｖｏイメージングシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により収集された。化合物Ａ、化合物Ｂの単剤療法、および化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる、マウスＭＰＮモデルＢＡ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}における、研究の終点での脾臓重量の低下を示すグラフである。化合物Ａ、および化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる、マウスＭＰＮモデルＢＡ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}における、研究の終点でのＰＢＭＣにおけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷（allele burden）の変化を示すグラフである。化合物Ａ、および化合物Ａ、化合物Ｂならびに化合物Ｃの３剤併用による、マウスＭＰＮモデルＢＡ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}における、研究の終点での全腫瘍量の低下を示すグラフである。データは、ＩＶＩＳＳｐｅｃｔｒｕｍＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｖｉｖｏイメージングシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により収集された。化合物Ａ、および化合物Ａ、化合物Ｂならびに化合物Ｃの組合せによる、マウスＭＰＮモデルＢＡ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}における、研究の終点での脾臓重量の低下を示すグラフである。化合物Ａ、および化合物Ａ、化合物Ｂならびに化合物Ｃの組合せによる、マウスＭＰＮモデルＢＡ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}における、研究の終点でのＰＢＭＣにおけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷の低下を示すグラフである。効能への化合物Ａ、ＢまたはＣの各々の用量節約効果（dose-sparing effect）を示すグラフである。効能への全３薬剤（化合物Ａ、ＢおよびＣ）の用量節約効果を示すグラフである。効能への「間欠投与」の効果を示すグラフである。

以下の一般的定義は、本発明を、よりよく理解するために記載される。

ＪＡＫ阻害剤
ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性調節において役割を果たす。哺乳動物の４つのＪＡＫファミリーメンバーは、ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても公知）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２としても公知）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ，白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ−ＪＡＫおよびヤヌスキナーゼ−３としても公知）ならびにＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２としても公知）である。異常ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達が、ヒトの多数の病因に関連付けられている。骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）におけるＪＡＫ２の遺伝子異常および関連するＳＴＡＴ活性化は、ヒトの腫瘍におけるこの経路の関与の一例である。上流のトロンボポエチン受容体における突然変異（ＭＰＬＷ５２５Ｌ）、およびＬＮＫ（エクソン２）によりＪＡＫ調節を失うことは、骨髄線維症に関連付けられている（Vainchenker W et al., Blood 2011; 118:1723；Pikman Y et al., Plox Med. 2006, 3: e270）。ＪＡＫ２の構成的活性化（constitutive activation）に導く、ＪＡＫ２における突然変異、主としてＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、原発性骨髄線維症を有する患者の大多数において認められた（Kralovics R et al., N Engl. J Med 2005, 352: 1779；Baxter EJ et al., Lancet 2005, 365: 1054；Levine RL et al., Cancer Cell 2005, 7 : 387）。ＪＡＫ２のエクソン１２におけるさらなる突然変異は、真性多血症および特発性赤血球増加症において確認された（Scott LM et al., N Engl J Med 2007, 356: 459）。さらに、活性化されたＪＡＫ−ＳＴＡＴは、ヒトのがんにとっての存続メカニズムとして示唆された（Hedvat M et al., Cancer Cell 2009; 16: 487）。最近、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ５の阻害が、転移性乳がんにおけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの遮断に対する耐性を回避し得ることを示すデータが現れた（Britschgi A et al., Cancer Cell 2012; 22: 796）。また、ＩＬ−６が要因となる***、卵巣、および前立腺のがんにおけるＪＡＫ１／２阻害剤の使用は、前臨床モデルにおいて腫瘍成長の阻害に導いた（Sansone P and Bromberg J; J. Clinical Oncology 2012, 30: 1005）。

ＣＤＫ阻害剤
腫瘍の発達は、ＣＤＫおよびそれらの調節因子の遺伝的変化および脱制御に密接に関連しており、ＣＤＫの阻害剤が、有用な抗がん治療薬であり得ることを示唆する。実際に、初期の結果によれば、形質転換細胞と正常細胞とでは、例えばサイクリンＤ／ＣＤＫ４／６に対するそれらの要求において異なっていること、および従来の細胞毒性および細胞***停止性薬物で認められる一般的な宿主毒性のない、新規な抗腫瘍剤を開発することが可能であり得ることが示唆される。

ＣＤＫの機能は、例えば、網膜芽細胞腫タンパク質、ラミン、ヒストンＨ１、および有糸***紡錘体の構成成分を含めて、特定のタンパク質を、リン酸化し、こうして活性化または不活性化することである。ＣＤＫによって媒介される触媒ステップは、ＡＴＰから高分子酵素基質へのリン酸基転移反応を含む。いくつかの化合物グループ（例えば、Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634において概説された）が、ＣＤＫ特異的なＡＴＰの拮抗作用のために抗増殖性を有することが見出された。

分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の媒介は、一連の刺激性および抑制性リン酸化、または脱リン酸化事象を必要とする。ＣＤＫのリン酸化は、一群のＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）ならびに／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１のようなキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａ、またはＫＡＰのようなホスファターゼによって行われる。

ＣＤＫ／サイクリン複合体の活性は、内因性の細胞タンパク質性阻害剤の２つのファミリー、すなわちＫｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーによってさらに調節される場合がある。ＩＮＫタンパク質はＣＤＫ４およびＣＤＫ６に特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としてもまた公知）は、多数の原発がんにおいて、突然変異した、または欠失した、潜在的腫瘍サプレッサー遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１、Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１、およびｐ５７ｋｉｐ２のようなタンパク質を含み、ここで、ｐ２１は、ｐ５３によって誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）複合体を不活性化できる。例外的に低いレベルのｐ２７の発現が、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんにおいて観察された。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現は、患者の不良な予後と互いに関連することが示された。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道がん、乳がん、扁平上皮がん、および非小細胞肺癌に関連付けられている。

増殖性細胞における細胞周期の調整および駆動における、ＣＤＫおよびそれらの関連タンパク質の極めて重要な役割が、上で略述されてきた。ＣＤＫが鍵となる役割を果たす生化学的経路のいくつかも説明されてきた。したがって、ＣＤＫまたは特定のＣＤＫを包括的に標的とする治療剤を用いる、増殖性障害、例えばがんの治療のための単剤療法の開発が極めて望ましい可能性がある。したがって、ヒトの疾患を治療するための新しい治療剤を見出すことが常に求められている。

ＰＩＭ阻害剤
ＰＩＭタンパク質（モロニー−マウス白血病ウイルスのプロウイルス組込み部位）は、３つのｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼのファミリーであり、それらの配列中に制御ドメインを有さず、それらの翻訳で構成的に活性であると考えられる（Qian, K.C., et al. J. Biol. Chem. 2004. p6130-6137）。それらは、細胞周期、増殖、アポトーシスおよび薬剤耐性の調節に関与するがん遺伝子である（Mumenthaler et al, Mol Cancer Ther. 2009; p2882）。それらの発現は、造血器がんにおいて特に高められていることが見出されるが、いくつかの報告は、膵臓、前立腺および肝臓のがんにおけるＰＩＭ１の過剰発現を、さらには、特定の固形腫瘍におけるＰＩＭ３の発現を示した（Alvarado et al, Expert Rev. Hematol. 2012, p81-96による報告）。ＰＩＭキナーゼは、転写、翻訳およびプロテアソーム分解の速度によって調節されるが、これらの事象を指令する要素は、依然としてよく理解されていない。ＰＩＭ１／２の発現を誘発することが、十分に確立され、公知の１つの経路は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路である（Miura et al, Blood. 1994, p4135-4141）。ＳＴＡＴタンパク質は、転写因子であり、ＪＡＫチロシンキナーゼの下流で、それらのリガンド、例えばサイトカインとの細胞表面受容体相互作用で、活性化される。ＳＴＡＴ３とＳＴＡＴ５のどちらも、ＰＩＭプロモーターに結合して、ＰＩＭの発現を誘発することが公知である（Stout et al. J Immunol, 2004;173:6409-6417）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴの他に、ＶＥＧＦ経路もまた、卵巣の血管形成の間の内皮細胞、およびヒト臍帯静脈細胞において、ＰＩＭ発現を上向き調節することが示された（Zipo et al, Nat Cell Biol. 2007, p932-944）。

ＪＡＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、およびＰＩＭ阻害剤の本発明の組合せを投与することは、血液の増殖性疾患（これらには、骨髄性新生物、白血病、他の血液がんを含めることができる）の治療で相乗効果をもたらし、固形がんの治療にもまた潜在的に有用であり得ることが見出された。このような手法−２つのタイプの薬剤の組合せまたは共投与−は、現在利用できる治療法に反応しない、または耐性がある、がんを患う個人を治療するために有用であり得る。本明細書に記載される組合せ療法は、また、現在利用できるがん治療法に反応しない個人にとって、このような治療法の、効能を向上させること、および／または、副作用を減らすことに対しても有用である。

「組合せ」は、組合せ投与のための、１つの単位剤形における固定された組合せ、または固定されていない組合せ（もしくはパーツキット）のいずれかを表し、固定されていない組合せの場合、ある化合物および組合せパートナー（例えば、下で説明される別の薬物、「治療剤」もしくは「共−薬剤」とも呼ばれる）が、同時に、もしくは、ある時間間隔（特に、組合せパートナーが協同的作用、例えば相乗作用を示すことを、これらの時間間隔が可能にする場合）内に別々に、独立して投与され得る。本明細書で用いられる用語「併用投与」または類似用語は、それを必要とする単独の対象（例えば、患者）への、選択された組合せパートナーの投与を包含するものとし、また、薬剤が、同一の投与経路によって、または同時に、投与されるとは限らない治療レジメンを含むものとする。用語「固定された組合せ」は、活性成分、例えば式Ａの化合物および組合せパートナーが、単一の実体または単一の投薬の形態で、患者に、両方とも同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」または「パーツキット」は、活性成分、例えば式Ａの化合物および組合せパートナーが、別個の実体として、患者に、同時に、並行して、または特別の時間制限なしに逐次的にかのいずれかで、両方とも投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体において、２つの化合物の治療に有効なレベルをもたらす。

「治療（処置）」は、予防および治療処置（これらに限らないが、一時的緩和、治癒、症状軽減、症状低下）、さらにはがん疾患または障害の進行の遅延を含む。用語「予防」は、がんの発症または再発の防止を意味する。本明細書で用いられる用語「進行の遅延」は、対応するがんの前状態が診断される、治療すべきがんの前段階もしくは早期にある患者への、および／または対応するがんが発達する可能性がある状態と診断された患者における、組合せの投与を意味する。

「医薬製剤」または「医薬組成物」は、温血動物、例えばヒトに投与される、少なくとも１種の治療剤を含む混合物または溶液を表す。

「共投与する」、「共投与」または「併用投与」または類似用語は、１人の患者への、選択された治療剤の投与を包含するものとし、薬剤が、同一の投与経路で、または同時に、投与されるとは限らない治療レジメンを含むものとする。

「薬学的に許容される」は、健全な医療上の判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応する、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題のある合併症なしに、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適する、化合物、材料、組成物および／または剤形を表す。

「治療に有効な」は、好ましくは、がんの進行に対して、治療上、または、広い意味で、また予防上も、有効である治療剤の量に関する。

「連携して治療に有効な」は、治療剤が、治療される温血動物、特にヒトにおいて、好ましくは、依然として（好ましくは、相乗的）相互作用を示すような時間間隔で、別々に（時間をずらした（chronologically staggered）やり方で、特に、順序一定のやり方で）与えられ得ることを意味する。そうなっているかどうかは、とりわけ、血中レベルを追跡し、両方の化合物が、少なくとも一定の時間間隔の間、治療されるヒトの血液中に存在することを示すことによって決定できる。

「単一の医薬組成物」は、患者に、両方の治療剤の有効量を放出するように配合された単一の担体またはビヒクルを表す。単一のビヒクルは、何らかの薬学的に許容される担体または添加剤と共に、各々の薬剤の有効量を放出するように設計される。ある実施形態において、ビヒクルは、錠剤、カプセル、丸薬、またはパッチである。別の実施形態において、ビヒクルは溶液または懸濁液である。

「用量範囲」は、特定の治療剤の量の許容される変化の上限および下限を表す。通常、指定された範囲内のいずれかの量の薬剤の用量が、治療を受けている患者に投与され得る。

「対象」、「患者」、または「温血動物」は、動物を含むものとする。対象の例には、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびヒトでないトランスジェニック動物が含まれる。特定の実施形態において、対象は、ヒト、例えば、脳腫瘍疾患を、患う、患うリスクのある、または、潜在的に患う可能性のあるヒトである。特に好ましくは、対象または温血動物はヒトである。

用語「約」または「ほぼ」は、通常、記載された値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、最も好ましくは、さらに５％以内を意味する。別に、特に生物系において、用語「約」は、約１ｌｏｇ（すなわち１桁）の範囲内、好ましくは記載された値の２倍以内を意味する。

本発明は、（１）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および（２）ｍＴＯＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組合せに関する。

このような組合せは、がんの治療では、同時、別個または逐次使用のためであり得る。

一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブであり、これは、本明細書では、また、化合物Ａと同定であり、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルの化学名を有する。ルキソリチニブは、Ｊａｋａｆｉ（登録商標）およびＪａｋａｖｉ（登録商標）の商用名で販売されている。

ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、下記式Ｂ：

によって表される化合物Ｂ（化学名：７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド）、または薬学的に許容されるその塩であり得る。

一実施形態において、ＰＩＭ阻害剤は、下記式Ｃ：

本発明によれば、医薬組合せにおける化合物は、単一の医薬組成物として、別個の組成物として、または逐次的にかのいずれかで投与され得る。

本発明は、さらに、前記医薬組合せを含むキットに関する。

化合物Ａ、ＢおよびＣは当業者によって合成され得る。詳細には、化合物Ａは、米国特許第７，５９８，２５７号に開示されており；化合物Ｂは、ＷＯ２０１０／０２０６７５の例７４として開示されており；また、化合物Ｃは、例７０としてＷＯ２０１０／０２６１２４に開示されている。

薬学的に許容されるその塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変体、さらには、存在する場合、上で開示されている化合物の対応する結晶変態、例えば、溶媒和物、水和物および多形も、同様に、含まれ、それらに開示されている。本発明の組合せにおいて活性成分として用いられる化合物は、それぞれ、挙げられた文書に記載されているように調製され、投与され得る。やはり本発明の範囲内であるのは、上で記載された、２種を超える別個の活性成分の組合せである、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは、３種以上の活性成分を含み得る。

本発明の組合せは、有益な治療上の特性、例えば、相乗的相互作用、強いｉｎｖｉｔｒｏもしくはｉｎｖｉｖｏ抗増殖活性、および／または、強いｉｎｖｉｔｒｏもしくはｉｎｖｉｖｏ抗腫瘍反応を有すると考えられ、これらの特性は、それを、がんの治療にとって特に有用にする。

本明細書において提供されるのは、前記の組合せ療法による治療法を用いる、がんを、例えば骨髄増殖性腫瘍および固形腫瘍を、治療する方法である。

本明細書で用いられる場合、「がん」は、不適切に高いレベルの細胞***、不適切に低いレベルのアポトーシス、もしくは両方によって引き起こされる、またはこれらを生じる任意の疾患を表す。限定ではないが、がんの例には、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、および固形腫瘍が含まれる。

さらに、本明細書において記載されている組合せ療法は、前記の組合せの化合物の抗腫瘍有効用量を含む、ヒトを含めての温血動物における固形または液性腫瘍の治療のための、医薬組成物に関する。

本明細書において記載されている組合せ療法は、固形腫瘍、例えば、肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞がん、ナイル管（nile duct）癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、睾丸がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）の治療に用いることができる。

特定の実施形態において、本明細書に記載されている組合せを用いて治療できるがんは、骨髄増殖性障害である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、今では通常、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）と呼ばれ、造血前駆細胞のクローン障害（clonal disorder）である血液悪性腫瘍に分類される。Tefferi, A. and Vardiman, J. W., Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms, Leukemia, September 2007, 22: 14-22が、ここに、参照によって組み込まれる。それらは、１種または複数の成熟骨髄系細胞型の増殖および生存の高揚によって特徴付けられる。この部類には、これらに限らないが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性または特発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症、および非定型慢性骨髄性白血病が含まれる。Tefferi, A. and Gilliland, D. G., Oncogenes in myeloproliferative disorders, Cell Cycle. March 2007, 6(5): 550-566が、ここに、あらゆる目的に対して、その全体として、参照によって完全に組み込まれる。

本発明の各治療剤の、がんを標的にする、または防止するのに、連携して治療に有効な量を含む、医薬組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。

本発明によれば、本発明の組成物における薬剤は、単一の医薬組成物として一緒に、２つ以上の別個の単位剤形として別々に、または逐次的に、投与され得る。単位剤形は、また、固定された組合せであり得る。

薬剤の別個の投与のための、または固定された組合せ（すなわち、本発明による少なくとも２種の治療剤を含む単一のガレヌス組成物）における投与のための医薬組成物は、それ自体公知の方法で調製され得るし、ヒトのような哺乳動物（温血動物）を含めて、対象への、腸内（例えば経口もしくは直腸）、局所、および非経口投与に適しており、例えば上で示されたように、治療に有効な量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを、それだけで、または、特に腸内または非経口用途に適する、１種または複数の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて、含む。適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％から約９９．９％、好ましくは、約１％から約６０％の活性成分を含む。

腸内または非経口投与での組合せ療法のための医薬組成物は、例えば、単位剤形のもの、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座剤、アンプル剤、注入可能な液剤または注入可能な懸濁剤である。局所投与は、例えば皮膚または目に対し、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤の形態または経鼻もしくは座剤の形態である。特に断らなければ、これらは、例えば、通常の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥のプロセスによって、それ自体公知の方法で調製される。各剤形の個々の投薬単位に含まれる各薬剤の単位含有量は、必要な有効量は複数の投薬単位の投与によって達成できるので、それ自体で有効量をなす必要はないことが理解される。

医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでいてもよく、片方または両方の組合せパートナーを、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによって、通常の方法で製造され得る。薬学的に許容される希釈剤の例には、これらに限らないが、ラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、ならびに／あるいは滑剤および／またはポリエチレングリコールが含まれる。薬学的に許容される結合剤の例には、これらに限らないが、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、例えば、トウモロコシ、コムギもしくは米デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンが含まれ、望まれる場合、薬学的に許容される崩壊剤には、これらに限らないが、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起泡性混合物、または吸着剤、染料、香味剤および甘味料が含まれる。非経口投与可能な組成物の形態または輸液の形態で本発明の化合物を用いることも、また可能である。医薬組成物は、滅菌され得る、ならびに／または添加剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤性化合物および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝剤を含み得る。

特に、本発明の組合せの組合せパートナーの各々の治療に有効な量は、同時に、または逐次的に任意の順序で投与されてよく、構成成分は、別々に、または固定された組合せとして投与され得る。例えば、本発明に従ってがんを防止または治療する方法は、同時に、もしくは任意の順序で逐次的に、連携して治療に有効な量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載されている量に対応する、毎日の、もしくは間欠的な投薬で、（ｉ）遊離の、もしくは薬学的に許容される塩の形での、第１の薬剤を投与すること；および（ｉｉ）遊離の、もしくは薬学的に許容される塩の形での、第２の薬剤を投与すること；を含み得る。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療の経過の間に、異なる時点で別々に投与されてもよいし、または、分割されたもしくは単一の組合せの形で、並行して投与されてもよい。さらに、投与することという用語は、また、組合せパートナーそのものにｉｎｖｉｖｏで転化する、組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。したがって、本発明は、同時または交互処置の全てのこのようなレジメンを包含するものと理解されるべきであり、用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるべきである。

本発明の組合せにおいて用いられる組合せパートナー薬剤の各々の有効投薬量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与の方式、治療される状態、治療される状態の重篤度に応じて変わり得る。こうして、本発明の組合せの投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重篤度；投与の経路；患者の腎臓および肝臓機能；ならびに用いられる特定の化合物を含めて、様々な要因に従って選択される。通常の技量の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を、防止する、阻止する、または止めるのに必要とされる薬物の有効量を、容易に決定し、処方できる。効能を生じる範囲内の薬物の濃度を実現することにおける、最高限度の的確さは、標的部位に対する薬物の利用能の動態論に基づくレジメンを必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および除去の考察を伴う。

ヒトでの様々な実施形態において、化合物Ａの用量は、５ｍｇＢＩＤ、７．５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、１２．５ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ、２０ｍｇＢＩＤ、または２５ｍｇＢＩＤであり得る。

ヒトでの様々な実施形態において、化合物Ａの用量は、５ｍｇＱＤ、７．５ｍｇＱＤ、１０ｍｇＱＤ、１２．５ｍｇＱＤ、１５ｍｇＱＤ、２０ｍｇＱＤ、または２５ｍｇＱＤであり得る。

ヒトでの様々な実施形態において、化合物Ｂの用量は、５０ｍｇＱＤ、７５ｍｇＱＤ、１００ｍｇＱＤ、１２５ｍｇＱＤ、１５０ｍｇＱＤ、１７５ｍｇＱＤ、または２００ｍｇＱＤであり得る。

ヒトでの様々な実施形態において、化合物Ｃの用量は、５０ｍｇＱＤ、７５ｍｇＱＤ、１００ｍｇＱＤ、１２５ｍｇＱＤ、１５０ｍｇＱＤ、１７５ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ、２５０ｍｇＱＤ、３００ｍｇＱＤ、または３５０ｍｇＱＤであり得る。

ヒトでの別の実施形態において、化合物Ａの用量は１０〜２０ｍｇＢＩＤであり、化合物Ｂの用量は１００〜２００ｍｇＱＤであり、また化合物Ｃの用量は１５０〜３００ｍｇＱＤである。ヒトでの別の実施形態において、化合物Ａの用量は１５ｍｇＢＩＤであり、化合物Ｂの用量は１００ｍｇＱＤであり、また化合物Ｃの用量は２５０ｍｇＱＤである。

ヒトでの一実施形態において、化合物Ａの用量は２５〜３０ｍｇＱＤであり、化合物Ｂの用量は１００ｍｇＱＤであり、また化合物Ｃの用量は２５０ｍｇＱＤである。

ヒトでの一実施形態において、化合物Ａは、１０〜２０ｍｇＢＩＤの用量で投与され、化合物Ｃは、１５０〜３００ｍｇの用量で投与され、また化合物Ｂは、１００〜２００ｍｇＱＤの用量で間欠的に投与される、例えば、化合物Ｂは、特定の期間、毎日投与され、次いで、特定の期間、中断され、次に、再び、特定の期間投与され得る。

一実施形態において、化合物Ｂは、２１日間、毎日投与され、その後７日間投与されず、次いで、再び、２１日間、投与され、その後７日間投与されない、などである。

さらなる利点は、より少ない用量の、本発明の組合せの活性成分が、使用され得ること（例えば、投薬は、多くの場合に、より少量であることだけが必要ではなく、また、より少ない頻度でも適用されること）、または、副作用の発生率を減らすために使用され得ることである。これは、治療される患者の願望および要求と合致している。

薬剤の組合せは、同一の医薬製剤として、あるいは、組合せパートナーが、独立に、または、違う量の組合せパートナーを有する異なる固定された組合せの使用によって、すなわち、同時に、または異なる時点で、投薬され得るという意味での、組合せ製剤「パーツキット」の形態で、一緒にされ得る。この場合、パーツキットのパーツは、例えば、同時に、または時間をずらして、すなわち、パーツキットのパーツのいずれかに対して、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、投与され得る。

本発明は、さらに、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩である第１の化合物、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩である第２の化合物、およびがんを治療するための指針を含む、パッケージへの差し込みまたは別のラベルを含む、キットに関する。

以下の実施例は、上で説明された発明を例示する；しかし、それらは、決して本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明の医薬組合せの有益な作用は、また、そのようなものとして当業者に公知の他の試験モデルによっても決定できる。

化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの組合せは、ＭＰＮのマウスモデルで調べられた。このモデルでは、Ｂａ／Ｆ３細胞が、Ｅｐｏ受容体およびＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を含有する。Ｂａ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}は、実験でのイメージングのためにルシフェラーゼタグで操作された。メスのＳＣＩＤ／Ｂｅｉｇｅマウスに、尾静脈を通して、１ｘ１０ｅ６個のＢａ／Ｆ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}細胞を接種した。全腫瘍量は、ＩＶＩＳｘｅｎｏｇｅｎ技法によりモニターした。それは、背側および腹側からの光子信号の合計として定められる。さらに、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ／野生型ＪＡＫ２の相対比によって定められる、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異アレル負荷が、研究の終点でのＰＢＭＣにおいて、ｔａｑｍａｎによって測定された。

第１の実験において、疾患を有するマウスが、疾患負荷に基づいて、処置コホートにランダム化された。マウスは、毎日（ＱＤ）の強制経口投与（ＰＯ）によって、ビヒクル、７５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで、ＰＯ、毎日２回（ＢＩＤ）によって、６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで、また両方の薬剤の組合せで、処置された。研究の終点で、研究コホートの各々から脾臓重量が得られた。脾臓重量の相対的変化が、ビヒクル処置を受けたコホートの平均脾臓重量に対して個々の脾臓重量を正規化することによって計算された。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、疾患負荷および脾臓重量を、より大きく低下させた。

図１、バイオルミネセンスのレベルによって求められた全腫瘍量は、化合物Ａおよび化合物Ｂの単剤療法により、ビヒクル対照に対して、それぞれ、約７９％および約７７％低下した。それは、化合物Ａと化合物Ｂの組合せにより約９２％低下した。

図２は、化合物Ａ、および化合物Ａと化合物Ｂの組合せの、ＭＰＮ前臨床モデルにおける脾臓重量への効果を示す。化合物Ａおよび化合物Ｂの単剤療法は、脾臓重量を、ビヒクル対照のそれに対して、それぞれ、約６２％および約３８％低下させた。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、脾臓重量を、ビヒクル対照のそれに対して、約８８％低下させる。

図３は、このモデルにおけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷の変化を示す。化合物Ａ、化合物Ｂの単剤療法、および組合せは、全て、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷への同等の効果（ビヒクル対照に対して、約１８〜２２％の低下）を有する。

第２の実験では、疾患を有するマウスが、疾患負荷に基づいて、処置コホートにランダム化された。マウスは、ＰＯ、毎日２回（ＢＩＤ）、ビヒクル、６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで、また、化合物Ａ、化合物Ｂ（７５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ）および化合物Ｃ（２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ）の３剤併用で、処置された。研究の終点で、研究コホートの各々から脾臓重量が得られた。相対脾臓重量が、ビヒクル処置を受けたコホートの平均脾臓重量に対して個々の脾臓重量を正規化することによって計算された。化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの組合せは、全腫瘍量および脾臓重量を、より顕著に低下させた。また、３剤併用は、このモデルにおいて、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷の注目すべき低下を達成した。

図４において、バイオルミネセンスのレベルによって求められた全腫瘍量は、化合物Ａの処置により、約７０％低下した。化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの３剤併用は、全腫瘍負荷を９９％超、低下させた。

図５は、化合物Ａ、ならびに化合物Ａと化合物Ｂおよび化合物Ｃとの３剤併用の、ＭＰＮ前臨床モデルにおける脾臓重量への効果を示す。化合物Ａの単剤療法は、脾臓重量を、ビヒクル対照のそれに対して、約５３％低下させた。化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの３剤併用は、脾臓重量を、ビヒクル対照のそれに対して、約９６％低下させる。得られた脾臓重量は、腫瘍を有さないナイーブ（naive）マウスのそれに似ている。

図６は、このモデルにおけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷の変化を示す。化合物Ａの単剤療法は、アレル負荷を、約１５％だけ下向きに変化させた。化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの３剤併用は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷を、約８６％だけ下向きに変化させた。

この実験では、本発明者らは、化合物Ａ、ＢおよびＣの１つの薬剤が、用量低減された時の、効能を評価することを目指す。疾患を有するマウスが、疾患負荷に基づいて、処置コホートにランダム化された。マウスは、次の用量に従って処置された。

図７は、化合物Ｃ（２５ｍｇ／ｋｇから）の用量低減が、効能への最少の影響を有すること、および化合物Ｂ（７５ｍｇ／ｋｇから）の用量低減が、効能に大きな影響を及ぼすことを示す。

図８は、３つの全ての薬剤での同時用量低減が、効能に強い影響を有することを示す。

残存疾患は、ホストが全量投与の３剤併用で処置された時の、ｘｅｎｏｇｅｎ信号（残留疾患）である。

この実験では、本発明者等は、「間欠投与」スケジュールでの効能を評価することを目指す。疾患を有するマウスが、疾患負荷に基づいて、処置コホートにランダム化された。マウスは、次の用量に従って処置された。

図９は、間欠投与が、ＢａＦ３モデルにおける効能に明瞭な低下をもたらしたことを示す。ＢａＦ／ＪＡＫ２^{Ｖ６１７Ｆ}モデルにおいて、化合物Ａ−Ｂ−Ｃ３剤併用での「間欠投与」は、効能の大きな低下につながる。

骨髄線維症を有する患者に経口投与される、化合物Ａ（ルキソリチニブ）および／または化合物Ｂおよび／または化合物Ｃの組合せの、相Ｉｂ、多施設、非盲検、用量漸増研究が、計画されている。

化合物Ａは、経口投与される予定である。化合物Ａの用量は、５ｍｇＢＩＤ、７．５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、１２．５ｍｇＢＩＤ、または１５ｍｇＢＩＤであり得る。

化合物Ｂは、経口投与される予定である。化合物Ｂの用量は、５０ｍｇＱＤ、７５ｍｇＱＤ、１００ｍｇＱＤ、１２５ｍｇＱＤ、１５０ｍｇＱＤ、１７５ｍｇＱＤ、または２００ｍｇＱＤであり得る。

化合物Ｃは、経口投与される予定である。化合物Ｃの用量は、５０ｍｇＱＤ、７５ｍｇＱＤ、１００ｍｇＱＤ、１２５ｍｇＱＤ、１５０ｍｇＱＤ、１７５ｍｇＱＤ、または２００ｍｇＱＤであり得る。

試験の主目的は、骨髄線維症を有する患者での、次の３つの処置群の各々に対するＭＴＤおよび／またはＲＤＥを見積もることである：（１）化合物Ｃ＋化合物Ａ；（２）化合物Ｂ＋化合物Ａ；および（３）化合物Ａ＋化合物Ｂ＋化合物Ｃ。

副次的目的は、（１）化合物Ｃ＋化合物Ａ、化合物Ｂ＋化合物Ａ、および化合物Ａ＋化合物Ｂ化合物Ｃの３剤併用の、安全性および忍容性を特徴付けること；（２）化合物Ｃ＋化合物Ａ、化合物Ｂ＋化合物Ａ、および化合物Ａ＋化合物Ｂ＋化合物Ｃの３剤併用の、予備段階の抗−骨髄線維症活性を評価すること；ならびに（３）化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの組合せのＰＫプロフィールを特徴付けること、である。

Claims

（ａ）ルキソリチニブ（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩、および
（ｃ）化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、
を含む、組合せ医薬。
骨髄性新生物または白血病の治療のための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
骨髄性新生物が、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症（ＰＭ）、特発性骨髄線維症、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性好酸球性急性白血病、肥満細胞症、白血病、ＭＤＳ、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症、および非定型慢性骨髄性白血病である、請求項２に記載の組合せ医薬の使用。
ルキソリチニブ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの同時または逐次処置による、骨髄性新生物または白血病の治療のための、請求項３に記載の組合せ医薬の使用。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療のための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
患者において骨髄性新生物、白血病またはＭＤＳを治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
（ａ）ＪＡＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｃ）ＰＩＭ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
を含む、組合せ医薬。
骨髄性新生物または白血病の治療のための、請求項７に記載の組合せ医薬の使用。
骨髄性新生物が、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症（ＰＭ）、特発性骨髄線維症、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性好酸球性急性白血病、肥満細胞症、白血病、ＭＤＳ、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症、および非定型慢性骨髄性白血病である、請求項８に記載の組合せ医薬の使用。
ルキソリチニブ、化合物Ｂおよび化合物Ｃの同時または逐次処置による、骨髄性新生物または白血病の治療のための、請求項９に記載の組合せ医薬の使用。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療のための、請求項７に記載の組合せ医薬の使用。
患者において骨髄性新生物、白血病またはＭＤＳを治療する方法であって、請求項７に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。