JP6238980B2 - 補体経路モジュレーターおよびその使用 - Google Patents

Description

本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患などの補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｄの阻害に関する。

補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、ある種の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、およびある種のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。

因子Ｄは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、極めて低い（約１．８μｇ／ｍＬ）ので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための制限酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。

黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。

黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識などの活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。

血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。

血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。

ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。

現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスなどの抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法的に盲目となっている。したがって、補体媒介性疾患の治療または予防のため、特にＡＭＤを治療するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。

本発明は、代替補体経路の活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、因子Ｄ活性および／または因子Ｄ媒介性補体経路活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｄモジュレーターは、好ましくは、霊長類の因子Ｄ、特にヒト因子Ｄなどの補体因子Ｄの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｄ阻害剤である。

本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路またはフィコリン経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。

本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。

ある種の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｄモジュレーターは、式Ｉの化合物およびその塩である。

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の治療活性剤を含む、組合せ、特に組合せ医薬を提供する。

本発明は、補体媒介性疾患を治療または予防する方法であって、補体モジュレート療法を必要としている患者を特定することと、式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその下位式の化合物を投与することとを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期、または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。

本発明の他の態様は、以下に議論されている。

上記の通り、本発明は、因子Ｄの活性化、および／または補体系の因子Ｄ媒介性シグナル伝達をモジュレートする化合物を提供する。こうした化合物は、様々な文脈において、因子Ｄの活性をインビトロまたはインビボでモジュレートする（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。

第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路をモジュレートする、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。式Ｉの化合物は、以下の構造によって表される：

［式中、
Ａは、

から選択される基であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり（ここで、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではない）、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、任意に置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される４つ以下の置換基により置換されている）（ここで、任意のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択される）、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｘ^１は、ＣＲ^９Ｒ^２２または硫黄であり、
Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であるか（ここで、Ｘ^１およびＸ^２の少なくとも１つは炭素である）、あるいは
Ｘ^１およびＸ^２は、一緒になって、式−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−のオレフィンを形成し（ここで、Ｃ（Ｒ^７）はＸ^３に結合している）、
Ｘ^３は、（ＣＲ^６Ｒ^２１）_ｑまたはＮ（Ｈ）であるか（ここで、ｑは０、１または２であり、Ｘ^１またはＸ^２の一方が硫黄であるか、またはＸ^２が酸素の場合、Ｘ^３はＣＲ^６Ｒ^２１または（ＣＲ^６Ｒ^２１）_２である）、あるいは、
Ｘ^２およびＸ^３は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−であり、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）は、Ｘ^１に結合しており、
Ｒ^６は、出現毎に、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル置換基のそれぞれは、出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ^２０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２１は、出現毎に、水素、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されており、
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ^７Ｒ^８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ_２）を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２２、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環系を形成し、この炭素環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ^６およびＲ^７、またはＲ^８およびＲ^２１は一緒になって、３員の縮合炭素環系を形成し、この炭素環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ^２０およびＲ^２２は一緒になって、３員の縮合炭素環系を形成し、
Ｒ^９およびＲ^２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_４アルキル、またはハロＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｗ^１は、Ｃ（Ｒ^１１）またはＮであり、
Ｗ^２は、Ｃ（Ｒ^１２）またはＮであり、
Ｗ^３は、Ｃ（Ｒ^１３）またはＮであり、
Ｒ^１１およびＲ^１３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、またはフェニルであり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ＡＲ^Ｂは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される］。

第２の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路をモジュレートする、式ＩＩの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。式ＩＩの化合物は、以下の構造によって表される：

［式中、
Ａは、

から選択される基であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり（ここで、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではない）、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、任意に置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される４つ以下の置換基により置換されている）（ここで、任意のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択される）、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｒ^７は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^８は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−メチル、またはハロＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｗ^１は、Ｃ（Ｒ^１１）またはＮであり、
Ｗ^２は、Ｃ（Ｒ^１２）またはＮであり、
Ｗ^３は、Ｃ（Ｒ^１３）またはＮであり、
Ｒ^１１およびＲ^１３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、またはフェニルであり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ＡＲ^Ｂは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される］。

第３の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩおよびＩＶ

によって表される、実施形態１または２による化合物およびその塩を提供する。

第４の実施形態では、本発明は、Ｚ^１がＮまたはＣＲ^１であり、Ｚ^２がＮまたはＣＲ^２であり、Ｚ^３がＮまたはＣＲ^３であり（ここで、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＮではない）、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され（ここで、アルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより任意に置換されている）、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
実施形態１から３のいずれか１つによる化合物およびその塩を提供する。

第５の実施形態では、本発明は、Ｚ^１がＣＨであり、Ｚ^２がＣＨまたはＮであり、Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである（ここで、アルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより任意に置換されている）、
実施形態１から４のいずれか１つによる化合物およびその塩を提供する。

第６の実施形態では、本発明は、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になってシクロプロパン環を形成し、
Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^２２が水素である、
実施形態１から５のいずれか１つによる化合物およびその塩を提供する。

第７の実施形態では、本発明は、Ｗ^１およびＷ^２がＣＨであり、
Ｗ^３がＮであり、
Ｒ^１０が、ハロＣ_１〜Ｃ_２アルキルである、
実施形態１から６のいずれか１つによる化合物およびその塩を提供する。

第８の実施形態では、本発明は、Ｗ^１およびＷ^２がＣＨであり、
Ｗ^３がＮであり、
Ｒ^１０が、２，２，２−トリフルオロエチルである、
実施形態１から７のいずれか１つによる化合物およびその塩を提供する。

第９の実施形態では、本発明は、Ｗ^１およびＷ^２がＣＨであり、
Ｗ^３がＮであり、
Ｒ^１０が、過重水素化−２，２，２−トリフルオロエチルである、
実施形態１から８のいずれか１つによる化合物およびその塩を提供する。

第１０の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）または（ＶＩ）

（式中、
Ｚ^２は、ＣＲ^２またはＮであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはピリミジニルメトキシであり、
Ｒ^５は、メチルまたはアミノであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−メチル、またはＣ_１〜Ｃ_２ハロアルキルである）
によって表される、実施形態１から６のいずれか１つによる化合物およびその塩を提供する。

第１１の実施形態では、
１−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；および
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ２−（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキサミド、またはそれらの塩
からなる群から選択される、実施形態１から８、または１０のいずれか１つの化合物が提供される。

上記に列挙された化合物の一部は、鏡像的に純粋な形態（すなわち鏡像体純度が、約８０％超、９０％超、または９５％超）で調製した。別の化合物は、立体異性体の混合物、例えば２種以上のジアステレオ異性体のジアステレオ異性体混合物として単離した。立体異性体の混合物として単離した化合物はそれぞれ、上記のリストでは混合物として印を付けている。

一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）、もしくはそれらの下位式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つによる化合物、および１種以上の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ、特に組合せ医薬を提供する。

本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、本明細書の上で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つ以上のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。

用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。

さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。

非限定例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルなどの１〜４つの置換基により、任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、任意に、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。

用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環基のことを指す：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の間の環炭素原子、または３〜７個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）_２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により任意に置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。

用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。

ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

本明細書で使用される場合、「任意に置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１つ以上の、通常、１、２、３もしくは４つの適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。

本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。化合物名中に示されているアスタリスク（^＊）は、ラセミ混合物を意味する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見いだすことができる。

本明細書に記載のいずれの式はまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（^１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線治療に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。

さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの下位式の選択的重水素化には、Ｒ^１０の重水素化が含まれ、これらの可変基の各々は、アルキル（例えば、ＣＤ_３）、またはハロアルキル（例えば、ＣＤ_２ＣＦ_３）である。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の選択的重水素化には、Ｒ^５の重水素化が含まれ、Ｒ^５が、アルカノイルである場合、例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＤ_３である。その他の実施形態において、プロリン環上の特定の置換基は選択的に重水素を含む。例えば、Ｒ^８またはＲ^９のいずれかがメチルまたはメトキシである場合、アルキル残基は好ましくは、ＣＤ_３またはＯＣＤ_３などの重水素を含む。特定のその他の化合物において、プロリン環の２つの置換基が結合してシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素は選択的に重水素を含む。

式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。

本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種以上の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯ）が含まれる。

本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させることと、それにより形成される共結晶を単離することとが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｄにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｄの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｄの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｄの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｄおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。

本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。

本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「治療する（treat）」、「治療している（treating）」、またはそれらの「治療（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。

本明細書で使用される場合、対象がこうした治療から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、治療「を必要としている」。

本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。

本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。

本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。

したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。

得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。

得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。

本発明の化合物は、その塩としてか、またはそのプロドラッグ誘導体としてのどちらか一方の遊離形態で得られる。

塩基性基と酸性基の両方が、同一分子中に存在している場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子も形成することができる。

本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換される、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボ生理作用により、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に含まれる適性および技法は、当業者により周知である。プロドラッグは、概念的に、２種の非排他的な分類、すなわちバイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch.31〜32頁を参照されたい（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１種以上の保護基を含有している、対応する活性薬物化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝または可溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出代謝生成物の両方が、許容されるほどの低い毒性を有するべきである。

担体プロドラッグは、例えば、吸収、および／または作用部位への局所送達を改善する、輸送部分を含有している薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましいことに、薬物部分と輸送部分との間の連結は、共有結合であり、そのプロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、任意の放出輸送部分は許容可能な程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強するように意図されているプロドラッグの場合、通常、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を実現する部分、例えばある種のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、１つ以上の以下の特性を改善するために使用することができる：親油性の向上、薬理学的作用期間の増加、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物の製剤化の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激（organoleptic）特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）とのエステル化により向上することができる。

例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオールのＳ−アシル誘導体、ならびにアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、これらの場合、アシルは本明細書で定義されている意味を有する。適切なプロドラッグは、生理的条件下での加溶媒分解により、親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、ω−（アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル（当技術分野で従来的に使用されている、ピバロイルメチルエステルなど）などの、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステルであることが多い。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard、J. Med. Chem.、2503頁（1989年））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの、酸性ＮＨ基を含有している薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Bundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier（1985年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ（Mannich）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製、および使用を開示している。

さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。

本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件（例えば、酵素による開裂により）下で、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。

少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。

塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。

本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。

中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。

以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。

前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。

反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。

選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。

それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形態が存在することがある。

本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつインシチュでさらに処理される方法の形態にも関する。

本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。

通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。

式ＩＶまたはＶの化合物は、例えば、以下に記載されている対応するＮ−保護アミノ酸から調製することができる。

縮合条件下、ＰＧが保護基であるＮ−保護アミノ酸Ｉまたはその反応性誘導体をアミノ化合物と反応させることにより、式ＩＩの化合物が得られる。保護基を除去して、縮合条件下、式ＩＩＩの化合物をイソシアネートと反応させると式ＩＶの化合物が得られるか、または酸もしくはその反応性誘導体と反応させると、式Ｖの化合物が得られる。

本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、インシチュで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。

本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。

別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および眼投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらの各々は、眼投与に適し得るものである）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。

通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。

錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。

経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。

ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。

経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、任意に担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、任意に長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。

例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、特に、加齢黄斑変性および他の補体媒介性眼障害の処置において、例えば治療的または予防的に使用するための、眼施用、例えば眼疾患の処置に適したものとなろう。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。

本明細書で使用される場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および望ましいことがある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤を滅菌条件下で混合してもよい。

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、（動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物など）を含有してもよい。

散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含有することができる。

経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現する追加的な利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流れを高めるために使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に活性化合物を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。

眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。

本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。

本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。

本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。

予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｄモジュレート特性、補体経路モジュレート特性、および補体代替経路特性のモジュレートを示し、したがって、治療に適用される。

本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の治療のための方法が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患を治療するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。

特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを治療するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴を治療または予防する方法が含まれる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の治療または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の治療のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎（birdshot retino-chorioditis）、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ocular dicatricial pemphigoid）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。

一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。

特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、ＡＮＣＡ関連血管炎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性***症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、デンスデポジット病、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ ＩＩである、方法を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（***、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させることと、患者の血管に戻すこととを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。

他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の治療に使用するのに適している。

別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。

本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、治療される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。

上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０^−３モル濃度から１０^−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。

本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。

本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。

一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の治療のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意に、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。

一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。

本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。

本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）併用療法に一緒にされてもよい。

したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。

本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。

本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を治療するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。

本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用治療に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性をモジュレートすることができる薬剤が含まれる。

併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じることがある。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管新生剤（ＬｕｃｅｎｔｉｓおよびＡｖａｓｔｉｎを含む）または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または治療するための併用療法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞モジュレート剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または治療するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサルビ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。

一実施形態では、本発明は、対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象における因子Ｄの活性をモジュレートすることによる、補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の下位式の定義による化合物を提供する。

一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を治療するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を治療するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を治療するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）の定義による化合物の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を治療するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの下位式の定義による化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の治療における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の治療におけるものである。

本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を治療するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の治療のための使用が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患の治療、または予防の使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。

特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの治療または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴の治療または予防における使用が含まれる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の治療または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の治療のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を治療するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。

特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を治療するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性***症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ ＩＩである、使用を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（***、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させることと、患者の血管に戻すこととを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。

以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。

本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。

とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。

ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法１
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E.coli）で発現させて、標準法を使用して精製したもの）を様々な濃度の試験化合物と共に、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１Ｍ ＮａＣｌ、および０．０５％ＣＨＡＰＳを含有する、０．１Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中、室温で１時間インキュベートする。合成基質であるＺ−Ｌｙｓ−チオベンジルおよび２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−フルオレセインを添加して、それぞれ２００μＭおよび２５μＭの最終濃度にする。蛍光の増加は、マイクロプレート分光蛍光光度計で、４８５ｎｍの励起および５３５ｎｍの発光で記録する。試験化合物の濃度の関数として、補体因子Ｄの活性の阻害率からＩＣ_５０値を算出する。

ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法２
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、標準法を使用して精製したもの）を、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．０７５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有している０．１Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートする。コブラ毒因子およびヒト補体因子Ｂ基質複合体を加えて、最終濃度を２００μＭにした。室温で１時間インキュベート後、０．１５Ｍ ＮａＣｌおよび４０ｍＭ ＥＤＴＡを含有しているｐＨ９．０の０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＢａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、因子Ｄ活性の阻害率から、ＩＣ_５０値を算出する。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。

略語：
ａｂｓ． 絶対
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ｃｃ 濃
ｃ−ｈｅｘａｎｅ シクロヘキサン
ＣＳＡ カンファースルホン酸
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｌｏｗ 流速
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
Ｌ リットル
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅｓＣｌ 塩化メシル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析法
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
Ｐｒｅｐ 分取の
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン（tetrahydrofurane）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
ｔ_Ｒ 保持時間
商標
Ｃｅｌｉｔｅ ＝Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｔｈｅ Ｃｅｌｉｔｅ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）＝珪藻土に基づく濾過助剤
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）、Ｍａｃｈｅｒｙ＆Ｎａｇｅｌ （Ｄｕｒｅｎ、ＦＲＧ）の商標、ＨＰＬＣ材料
ＰＴＦＥ膜 ＝Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ Ｏ−４５／１５ＭＳ、ポリテトラフルオロ
エチレン（Ｍａｃｈｅｒｅｙｎａｇｅｌ）

温度は、摂氏度で測定する。特に示されていない限り、反応は窒素雰囲気下、室温で行われる。

相分離器：Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ（部品番号：１２０−１９０８−Ｆ（７０ｍＬ用）、および部品番号：１２０−１９０９−Ｊ（１５０ｍＬ用））

ＴＬＣ条件：ＴＬＣに関するＲ_ｆ値は、５×１０ｃｍ ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ_２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）上で測定する。

ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００または１２００シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルおよびＬＣ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器を使用して決定した。
ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、２０〜９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／３．５分、９５％ＣＨ_３ＣＮ／２分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ、５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／３分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１．８μｍ；２．１×３０ｍｍ、２０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／３分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｄ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３×５０ｍｍ、８．６分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを１０〜９８％、次に１．４分間、Ｈ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを９８％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏはどちらも０．１％ＴＦＡを含有、流速：１ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃。
ｅ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３×５０ｍｍ、８．６分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを１０〜９８％、次に１．４分間、Ｈ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを９８％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏはどちらも０．７３ｍＭ ＮＨ_４ＯＨを含有、流速：１ｍＬ／分、Ｔ＝３０℃。
ｆ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３×３０ｍｍ、３分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを１０〜９８％、０．５分間、Ｈ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを９８％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１．４ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃。

項目Ａ：置換インドールおよびインダゾールビルディングブロックの合成：
スキームＡ１：３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸アミドの調製

Ａ． １Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
窒素雰囲気下、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸セシウム（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．０５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加して層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏに入れ、得られた沈殿物を濾別すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．５５；ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２７４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５２５．１［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２５０．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ａ）３．７７分。

Ｂ． １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、５℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、５５７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５℃で３０分間撹拌した後、温度を５℃〜１０℃の間に維持しながら、クロロスルホニルイソシアネート（２．４２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。この淡黄色溶液を室温でさらに３．５時間撹拌した。酢酸（２２．５ｍＬ）を添加し（発熱）、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した後、氷および水（１００ｍＬ）を添加した。白色の濃厚な懸濁液を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨに入れ、再度濾別すると表題化合物が得られた。¹H-NMR (400MHz, DMSO):δ(ppm) 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).

Ｃ． １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル（１．３３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ１：１（２８ｍＬ）混合物中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を添加し、空気を窒素、次に水素を含む窒素で置き換えることにより、この溶液を３回脱気した。水素雰囲気下、この反応混合物を終夜でさらに撹拌し、触媒をセライトパッドにより除去し、ＴＨＦにより洗浄した。溶媒を高真空下で濃縮すると黄色固体が得られ、これをＥｔ_２Ｏに入れて濾別すると、表題化合物が得られた。¹H-NMR (400MHz, DMSO):δ(ppm) 12.6 (m, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H).

Ｄ． ３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸アミド
窒素雰囲気下、トルエン（３０ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２もまたトルエンの代わりに使用することができる）中の１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．３１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（８９３μｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＤＰＰＡ（１．５４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜さらに撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に入れ、沈殿物を濾別すると、アシルアジド中間体（５６５ｍｇ）が得られた。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、ＴＬＣによりアシルアジドが消失するまで（１．５時間）、窒素雰囲気下、この懸濁液を還流した。トルエンを真空下で濃縮し、表題イソシアネートをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。¹H-NMR (400MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.39 (bs, 2H).

スキームＡ２：（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製

Ａ． ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド［９０００４−０４−９］（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１６時間還流した。次に、この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ_３ＣＮで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．２２分。

Ｂ． （３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中で懸濁し、真空で再度濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．７９分。

スキームＡ３：２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製

Ａ． ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［２７１−４７−６］（４．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１２．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．７０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（相分離器）し、真空下で濃縮した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：０．４８分。

Ｂ． ２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６．２４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を２時間加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ_３ＣＮで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。この残留油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４から１：２、１：２から１：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．９３分。

Ｃ． ２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×）、およびブラインにより続けて洗浄し、乾燥（相分離器）して真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン、１：１、次に１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．１０分。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ８：２でカラムから溶出させて、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、５μｍ、４０×２５０ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、溶離液：５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／２０分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／２分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが副生成物として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．３９分。

Ｄ． ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸
２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）溶液に、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去すると表題化合物が得られた。ＭＳ：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：０．２３分。

２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから：
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去すると表題化合物が得られた。

スキームＡ４：（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製

Ａ． （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＬＬＣ、カタログ番号：ＰＰＹ−１−ＣＳ０１）（２．４５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製生成物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配１：０から０：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．７；ＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．０６分。

Ｂ． （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製についてスキームＡ２の工程Ｂにおいて記載されているものと同様の方法で、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：０．６９分。

項目Ｂ：実施例１〜５の合成
選択化合物の^１Ｈ ＮＭＲデータは、項目Ｂの終わりに見いだすことができる。

スキームＤ１：実施例１の調製に関して記載した一般プロトコル：１−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に、０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．１６２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アシル中間体の形成は、一定量をＭｅＯＨによりクエンチして、対応するメチルエステルを形成させた後、ＴＬＣによってモニタリングした。完結後（２時間）、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２４４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．５７６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を室温でさらに終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを添加し、この溶液を再度濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：０から０：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１）＝０．２５；ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３７３．３［Ｍ−Ｈ］−；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｆ）：１．９３分。

Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５７６ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物（Volatils）を蒸発させて、粗製残留物を高真空下で乾燥すると表題化合物が得られ、この化合物を冷凍庫で貯蔵し、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｆ）：０．４７分。
Ｃ．

１−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（３５．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、項目Ａにおいて記載されている通り調製した）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（１４２μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８−ＯＤＢ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶離液：０〜０．５分にＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを５％、流速：５ｍＬ／分；０．５〜１８．５分にＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを５％から１００％、流速：４０ｍＬ／分；１８．５〜２０分にＣＨ_３ＣＮを１００％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏはどちらも０．１％ＴＦＡを含有）によって精製すると、この精製済みフラクションの中和（飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液）および抽出（ＣＨ_２Ｃｌ_２）後に、表題化合物が白色粉末として得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９／１）＝０．２５；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５２０．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．８６分。

以下の実施例は、項目Ａで調製したビルディングブロック、または市販のビルディングブロックを使用して実施例１に関してスキームＤ１に記載されている一般手順に従って調製した。

スキームＤ２：実施例５の調製に関して記載した一般プロトコル：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ２−（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキサミド

窒素雰囲気下、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸アミド（３３．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、項目Ａにおいて記載されている通り調製した）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下、得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次に、水に注ぎ入れてＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８−ＯＤＢ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶離液：０〜０．５分にＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを５％、流速：５ｍＬ／分；０．５〜１８．５分にＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを５％から１００％、流速：４０ｍＬ／分；１８．５〜２０分にＣＨ_３ＣＮを１００％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏはどちらも０．１％ＴＦＡを含有）によって精製すると、この精製済みフラクションの中和（飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液）および抽出（ＣＨ_２Ｃｌ_２）後に、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）＝０．５０；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４７４．３［Ｍ−Ｈ］−、５２０．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．０６分。

選択化合物の^１Ｈ ＮＭＲデータ
実施例１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.54 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).
実施例５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 10.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.27 (t, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.53 (m, 1H).

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式Ｉによる化合物、またはその塩：
［式中、
Ａは、
から選択される基であり、
Ｚ ^１ は、Ｃ（Ｒ ^１ ）またはＮであり、
Ｚ ^２ は、Ｃ（Ｒ ^２ ）またはＮであり、
Ｚ ^３ は、Ｃ（Ｒ ^３ ）またはＮであり（ここで、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、またはＺ ^３ の少なくとも１つはＮではない）、
Ｒ ^１ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシカルボニル、ＣＯ _２ Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ からなる群から選択され、
Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ ^Ｃ Ｒ ^Ｄ 、シアノ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、ＳＯ _２ Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、およびＳＯ _２ ＮＨ _２ 、ＳＯ _２ ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ ^Ａ ）ＮＲ ^Ｃ Ｒ ^Ｄ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニルオキシからなる群から独立して選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ハロアルコキシ、ＣＯ _２ Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、ＮＲ ^Ｃ Ｒ ^Ｄ 、任意に置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される４つ以下の置換基により置換されている）（ここで、任意のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシ、およびＣＯ _２ Ｈから選択される）、
Ｒ ^５ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｘ ^１ は、ＣＲ ^９ Ｒ ^２２ または硫黄であり、
Ｘ ^２ は、ＣＲ ^７ Ｒ ^８ 、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル）であるか（ここで、Ｘ ^１ およびＸ ^２ の少なくとも１つは炭素である）、あるいは
Ｘ ^１ およびＸ ^２ は、一緒になって、式−Ｃ（Ｒ ^７ ）＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ ^７ ）＝Ｃ（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル）−のオレフィンを形成し（ここで、Ｃ（Ｒ ^７ ）はＸ ^３ に結合している）、
Ｘ ^３ は、（ＣＲ ^６ Ｒ ^２１ ） _ｑ またはＮ（Ｈ）であるか（ここで、ｑは０、１または２であり、Ｘ ^１ またはＸ ^２ の一方が硫黄であるか、またはＸ ^２ が酸素の場合、Ｘ ^３ はＣＲ ^６ Ｒ ^２１ または（ＣＲ ^６ Ｒ ^２１ ） _２ である）、あるいは
Ｘ ^２ およびＸ ^３ は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル）−であり、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル）は、Ｘ ^１ に結合しており、
Ｒ ^６ は、出現毎に、水素およびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルから選択され、
Ｒ ^７ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ ハロアルコキシであり、
Ｒ ^８ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシカルボニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ハロアルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ハロアルコキシ、ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、またはＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル）により置換されているＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
Ｒ ^９ は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲ ^Ｃ Ｒ ^Ｄ からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル置換基のそれぞれは、出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、およびＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ からなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ ^２０ は、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
Ｒ ^２１ は、出現毎に、水素、フェニルおよびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルにより置換されており、
Ｒ ^２２ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ ^７ Ｒ ^８ は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ ^７ およびＲ ^８ は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ _２ ）を形成し、
Ｒ ^７ およびＲ ^２２ 、またはＲ ^８ およびＲ ^９ は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環系を形成し、この炭素環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシカルボニル、ＣＯ _２ Ｈ、およびＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ により置換されているＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ ^６ およびＲ ^７ 、またはＲ ^８ およびＲ ^２１ は一緒になって、３員の縮合炭素環系を形成し、この炭素環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシカルボニル、ＣＯ _２ Ｈ、およびＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ により置換されているＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ ^２０ およびＲ ^２２ は一緒になって、３員の縮合炭素環系を形成し、
Ｒ ^９ およびＲ ^２１ は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ ^７ およびＲ ^２０ は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Ｒ ^１０ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキルＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、またはハロＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキルであり、
Ｗ ^１ は、Ｃ（Ｒ ^１１ ）またはＮであり、
Ｗ ^２ は、Ｃ（Ｒ ^１２ ）またはＮであり、
Ｗ ^３ は、Ｃ（Ｒ ^１３ ）またはＮであり、
Ｒ ^１１ およびＲ ^１３ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ^１２ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯ _２ Ｍｅ、ＣＯＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、またはフェニルであり、
Ｒ ^Ａ およびＲ ^Ｂ は、水素、およびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ は一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ ^Ｃ およびＲ ^Ｄ は、水素、およびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、またはヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される］。
［２]
式ＩＩによる化合物、またはその塩：
［式中、
Ａは、
から選択される基であり、
Ｚ ^１ は、Ｃ（Ｒ ^１ ）またはＮであり、
Ｚ ^２ は、Ｃ（Ｒ ^２ ）またはＮであり、
Ｚ ^３ は、Ｃ（Ｒ ^３ ）またはＮであり（ここで、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、またはＺ ^３ の少なくとも１つはＮではない）、
Ｒ ^１ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシカルボニル、ＣＯ _２ Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ からなる群から選択され、
Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ ^Ｃ Ｒ ^Ｄ 、シアノ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、ＳＯ _２ Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、およびＳＯ _２ ＮＨ _２ 、ＳＯ _２ ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ ^Ａ ）ＮＲ ^Ｃ Ｒ ^Ｄ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニルオキシからなる群から独立して選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ハロアルコキシ、ＣＯ _２ Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、ＮＲ ^Ｃ Ｒ ^Ｄ 、任意に置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される４つ以下の置換基により置換されている）（ここで、任意のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシ、およびＣＯ _２ Ｈから選択される）、
Ｒ ^５ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｒ ^６ は、水素であり、
Ｒ ^７ は、水素またはフルオロであり、
Ｒ ^８ は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ ^９ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルであるか、または
Ｒ ^６ およびＲ ^７ は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ ^８ およびＲ ^９ は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ ^１０ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキル−メチル、またはハロＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキルであり、
Ｗ ^１ は、Ｃ（Ｒ ^１１ ）またはＮであり、
Ｗ ^２ は、Ｃ（Ｒ ^１２ ）またはＮであり、
Ｗ ^３ は、Ｃ（Ｒ ^１３ ）またはＮであり、
Ｒ ^１１ およびＲ ^１３ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ^１２ は、水素、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯ _２ Ｍｅ、ＣＯＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ 、またはフェニルであり、
Ｒ ^Ａ およびＲ ^Ｂ は、水素、およびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ ^Ａ Ｒ ^Ｂ は一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ ^Ｃ およびＲ ^Ｄ は、水素、およびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、またはヒドロキシＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される］。
［３]
前記化合物が、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
によって表される、［１または［２］に記載の化合物、またはその塩。
［４]
Ｚ ^１ がＮまたはＣＲ ^１ であり、Ｚ ^２ がＮまたはＣＲ ^２ であり、Ｚ ^３ がＮまたはＣＲ ^３ であり（ここで、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ およびＺ ^３ の少なくとも１つはＮではない）、
Ｒ ^１ が、水素、ハロゲン、またはＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルであり、
Ｒ ^２ が、水素、ハロゲン、ＣＯ _２ Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、およびＣ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ^３ が、水素、ハロゲン、ＣＯ _２ Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _５ シクロアルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、およびＣ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシからなる群から選択され（ここで、アルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより任意に置換されている）、
Ｒ ^５ が、アミノまたはＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルである、
［１］から［３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［５]
Ｚ ^１ がＣＨであり、Ｚ ^２ がＣＨまたはＮであり、Ｚ ^３ がＣＲ ^３ であり、
Ｒ ^３ が、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、またはＣ _１ 〜Ｃ _４ アルコキシである（ここで、アルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより任意に置換されている）、
［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［６]
Ｒ ^６ およびＲ ^７ が一緒になってシクロプロパン環を形成し、
Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ 、およびＲ ^２２ が水素である、
［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［７]
Ｗ ^１ およびＷ ^２ がＣＨであり、
Ｗ ^３ がＮであり、
Ｒ ^１０ が、ハロＣ _１ 〜Ｃ _２ アルキルである、
［１］から［６］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［８]
Ｗ ^１ およびＷ ^２ がＣＨであり、
Ｗ ^３ がＮであり、
Ｒ ^１０ が、２，２，２−トリフルオロエチルである、
［１］から［７］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［９]
Ｗ ^１ およびＷ ^２ がＣＨであり、
Ｗ ^３ がＮであり、
Ｒ ^１０ が、過重水素化−２，２，２−トリフルオロエチルである、
［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１０]
式（Ｖ）または（ＶＩ）
［式中、
Ｚ ^２ は、ＣＲ ^２ またはＮであり、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ ^３ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、またはピリミジニルメトキシであり、
Ｒ ^５ は、メチルまたはアミノであり、
Ｒ ^１０ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキル−メチル、またはＣ _１ 〜Ｃ _２ ハロアルキルである］
によって表される、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１１]
１−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；および
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ２−（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキサミド
からなる群から選択される、［２］に記載の化合物、またはその塩。
［１２]
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドである、［２］に記載の化合物、またはその塩。
［１３]
１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
［１４]
治療有効量の［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物および第２の治療活性剤を含む組合せ、特に組合せ医薬。
［１５]
対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
［１６]
対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を治療する方法であって、治療有効量の［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物を対前記象に投与することを含む、方法。
［１７]
前記疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、［１６］に記載の方法。
［１８]
加齢黄斑変性を治療する方法であって、それを必要とする対象に、［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む、方法。
［１９]
医薬として使用するための、［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物。
［２０]
対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を治療するための医薬の製造における、［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２１]
加齢黄斑変性の治療のための、［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２２]
加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満の治療に使用するための、［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物。

Claims (13)

1. 式ＩＩによる化合物、またはその塩：
   ［式中、
   Ａは、
   から選択される基であり、
   Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
   Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
   Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり（ここで、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではない）、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
   Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、任意に置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される４つ以下の置換基により置換されている）（ここで、任意のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択される）、
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
   Ｒ^８は、水素であり、
   Ｒ^９は、水素であり、
   Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
   Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−メチル、またはハロＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ^２２は、水素であり、
   Ｗ^１は、Ｃ（Ｒ^１１）またはＮであり、
   Ｗ^２は、Ｃ（Ｒ^１２）またはＮであり、
   Ｗ^３は、Ｃ（Ｒ^１３）またはＮであり、
   Ｒ^１１およびＲ^１３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、またはフェニルであり、
   Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ＡＲ^Ｂは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
   Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される］。
2. 前記化合物が、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
   によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
3. Ｚ^１がＮまたはＣＲ^１であり、Ｚ^２がＮまたはＣＲ^２であり、Ｚ^３がＮまたはＣＲ^３であり（ここで、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＮではない）、
   Ｒ^１が、水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
   Ｒ^２が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
   Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され（ここで、アルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより任意に置換されている）、
   Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
   請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
4. Ｚ^１がＣＨであり、Ｚ^２がＣＨまたはＮであり、Ｚ^３がＣＲ^３であり、
   Ｒ^３が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである（ここで、アルコキシは、ピリジルまたはピリミジニルにより任意に置換されている）、
   請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
5. Ｗ^１およびＷ^２がＣＨであり、
   Ｗ^３がＮであり、
   Ｒ^１０が、ハロＣ_１〜Ｃ_２アルキルである、
   請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
6. Ｗ^１およびＷ^２がＣＨであり、
   Ｗ^３がＮであり、
   Ｒ^１０が、２，２，２−トリフルオロエチルである、
   請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
7. Ｗ^１およびＷ^２がＣＨであり、
   Ｗ^３がＮであり、
   Ｒ^１０が、過重水素化−２，２，２−トリフルオロエチルである、
   請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
8. 式（Ｖ）または（ＶＩ）
   ［式中、
   Ｚ^２は、ＣＲ^２またはＮであり、
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはハロゲンであり、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはピリミジニルメトキシであり、
   Ｒ^５は、メチルまたはアミノであり、
   Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−メチル、またはＣ_１〜Ｃ_２ハロアルキルである］
   によって表される、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
9. １−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
   １−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
   （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；および
   （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ２−（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキサミド
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
10. １−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
11. １種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
12. 治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、因子Ｄの活性を阻害するための医薬組成物。
13. 加齢黄斑変性を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。