CN102186856B - 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 - Google Patents

作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102186856B
CN102186856B CN200980141314.0A CN200980141314A CN102186856B CN 102186856 B CN102186856 B CN 102186856B CN 200980141314 A CN200980141314 A CN 200980141314A CN 102186856 B CN102186856 B CN 102186856B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclopentyl
pyrimidine
pyrrolo
pyridine
formic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980141314.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102186856A (zh
Inventor
G·贝松
C·T·布雷恩
C·A·布鲁克斯
M·S·康格莱夫
C·达格斯汀
G·何
Y·侯
S·霍华德
Y·李
Y·陆
P·莫藤森
T·史密斯
M·孙
S·伍德海德
W·罗纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Astex Therapeutics Ltd
Original Assignee
Novartis AG
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41171100&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102186856(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG, Astex Therapeutics Ltd filed Critical Novartis AG
Publication of CN102186856A publication Critical patent/CN102186856A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102186856B publication Critical patent/CN102186856B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

公开的化合物涉及蛋白激酶相关障碍的治疗和疗法。对这些化合物也有用于癌症、移植排异和自身免疫性疾病的一种或多种症状的治疗或预防或改善的需要。另外，有使用本文提供的化合物用于调控蛋白激酶例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9活性的方法的需要。

Description

作为CDK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
背景
近年来对酶结构和与疾病有关的其它生物分子的更好理解为寻找新治疗剂提供了极大的帮助。已经被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成了负责控制细胞内多种信号转导过程的一大族结构相关的酶。(Hardie，G.和Hanks，S.The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，Calif.：1995)。由于其结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶是由一种共同的祖先基因进化来的。几乎所有的激酶都包含相似的250-300个氨基酸催化结构域。根据其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)，可以将激酶分成几类。已经确定了通常与这些激酶族的各族相应的基序(参见例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷向参与信号发放途径的蛋白受体转移来介导细胞内信号发放。这些磷酸化事件发挥调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开/关的开关作用。这些磷酸化事件最后触发了对各种细胞外刺激和其它刺激的应答。该类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α))和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制和细胞周期调控有关的细胞应答。
许多疾病都与上述蛋白激酶介导的事件所触发的细胞应答异常有关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经病学和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、***反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的疾病。因此，人们在医药化学方面进行了大量努力来寻找可有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
哺乳动物细胞周期的开始、进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2，和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。然而，并非所有CDK族成员均仅参与细胞周期控制。因此，CDK7、CDK8和CDK9参与转录的调控，CDK5在神经元和分泌细胞功能中起作用。
CDK的活性通过与其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其调控物的基因改变和失控紧密相关，这表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。实际上，早期的一些结果表明变异细胞和正常细胞在其对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需要方面有差异，研制没有用常规细胞毒性药和细胞抑制药所观察到的一般宿主毒性的新抗肿瘤药是可能的。虽然与细胞周期有关的CDK的抑制显然可用于例如肿瘤学应用中，但是对于RNA聚合酶-调控的CDK的抑制而言可能并非如此。另一方面，最近表明CDK9/细胞周期蛋白T功能的抑制与防止HIV复制有关，因此，新CDK生物学的发现继续开拓了CDK抑制剂的新治疗适应症(Sausville，E.A.Trends Molec.Med.2002，8，S32-S37)。
CDK的功能是磷酸化并因此活化或灭活某些蛋白，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝***纺锤体的组分。CDK介导的催化步骤包括从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已经发现多组化合物(在例如Fischer，P.M.Curr.Opin.Drug Discovery Dev.2001，4，623-634中进行了综述)凭借CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖性质。
Cdk/细胞周期蛋白复合物活性在分子水平上的介导要求一系列的刺激与抑制磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化是由一组cdk活化酶(CAK)和/或激酶，例如wee1、Myt1和Mik1进行的。去磷酸化是由磷酸酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP进行的。
Cdk/细胞周期蛋白复合物活性可进一步地由两族内源性细胞蛋白抑制剂调控：Kip/Cip族或INK族。INK蛋白特异性地与cdk4和cdk6结合。p16ink4(也称作MTS1)在大量的原发癌中是变异或缺失的潜在的肿瘤抑制基因。Kip/Cip族包含例如p21Cip1，Waf1、p27Kip1和p57kip2的蛋白。如前面讨论的p21是由p53诱导的并且能够灭活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(D1/D2/D3)复合物。在乳腺癌、结肠癌和***癌中已观察到非典型的低水平的p27表达。相反地细胞周期蛋白E在实体肿瘤中的过度表达已显示与差的患者预后相关。细胞周期蛋白D1的过度表达与食管癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。
以上已概括描述了Cdk及其相关蛋白在增殖细胞中统筹与驱动细胞周期中的关键作用。还描述了Cdk起到关键作用的一些生化途径。在一般的cdk或特异性cdk上使用靶向治疗，用于增殖性障碍例如癌症治疗的单一疗法的开发因此是潜在地十分需要的。可以想象Cdk抑制剂也可以用于治疗其他病症，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病等。在前面描述的疾病治疗中，当Cdk靶向治疗与现有的、新的治疗药的组合治疗中使用时也可提供临床益处。Cdk靶向抗癌治疗可潜在地具有比许多当前的抗肿瘤药更多的优点，因为它们不直接与DNA相互作用，并且因此应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。
因此，仍然需要寻找用于治疗人类疾病的新治疗剂。相应地，十分需要开发蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9的抑制剂。
发明概述
仍然需要用于与蛋白激酶有关的障碍的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病的一种或多种症状的化合物。此外，还需要用本文所提供的化合物调节蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9活性的方法。在一方面，本发明提供了式I化合物：
在一个实施方案中，本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR9或N；
R1为C1-8烷基、CN、C(O)OR4或CONR5R6、5-14元杂芳基基团或3-14元环杂烷基基团；
R2为C1-8烷基、C3-14环烷基或5-14元杂芳基基团，并且其中R2可被一个或多个C1-8烷基或OH取代；
L为价键、C1-8亚烷基、C(O)或C(O)NR10，并且其中L可以为取代的或未取代的；
Y为H、R11、NR12R13、OH，或者Y是以下基团的部分，其中Y为CR9或N；其中可存在0-3个R8，并且R8为C1-8烷基、氧代、卤素，或者两个或多个R8可形成桥连的烷基基团；
W为CR9或N或O(其中W为O，R3不存在)；
R3为H、C1-8烷基、C1-8烷基R14、C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基OH、C(O)NR14R15、C1-8氰基烷基、C(O)R14、C0-8烷基C(O)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、SO2C1-8烷基、C1-8烷基C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C1-8烷氧基或OH，当R3不是H时其可以是取代的或未取代的。
R9是H或卤素；
R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-14环烷基、3-14元环杂烷基基团、C6-14芳基基团、5-14元杂芳基基团、烷氧基、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2、C1-6烷基OH，并且其中R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12和R13、R14和R15当不为H时可以是取代的或未取代的；
m和n独立地为0-2；并且
其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12和R13、R14和R15可以被一个或多个以下基团取代：C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基基团、C6-14芳基基团、3-14元环杂烷基基团、OH、(O)、CN、烷氧基、卤素或NH2。
发明详述
在一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中Y为H、OH，或者Y为以下基团的部分，其中Y为N且W为CR9或N；并且其中可存在0-2个R8，且R8为C1-8烷基、氧代，或者两个或多个R8可形成桥连的烷基基团。在一个实施方案中，Y为N并且W为N。在一个实施方案中，m为1或2。在另一个实施方案中，n为1或2。在一个实施方案中，m为1并且n为2。在另一个实施方案中，m为2并且n为1。在另一个实施方案中，m和n都为1。
在一个实施方案中，在式(I)化合物中存在0-2个R8。应理解当有零个R8时，H与环状结构的碳相连。
在一个实施方案中，R8为甲基、乙基、丙基、丁基、氧代，或两个R8可形成桥连的(环烷基)基团，例如环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，R8为甲基。在另一个实施方案中R8不存在。
在一个实施方案中、本发明包括式I化合物，其中R3为H、C1-8烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基；C3-14环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C(O)C1-8烷基，例如C(O)CH3、C(O)CH2CH3或C(O)CH2CH2CH3；C1-8烷基OH，例如CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH3、CH2CH2CH2OH、CHOHCH2CH3或CH2CHOHCH3；C1-8氰基烷基，例如CH2CN或CH2CH2CN；C0-8烷基C(O)C0-8烷基NR14R15，例如CH2C(O)CH2NR14R15；C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C0-8烷氧基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基或C(O)R14，其可以被一个或多个OH、CN、F或NH2取代，并且其中R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-14环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2或C1-6烷基OH。
在一个实施方案中，R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；C3-14环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；3-14元环杂烷基基团，例如吗啉、哌啶或哌嗪；C6-14芳基基团，例如苯基；5-14元杂芳基基团，例如吡啶、嘧啶或哒嗪；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1-3烷基，例如C(O)CH3、C(O)CH2CH3或C(O)CH2CH2CH3；C 1-8烷基NH2，例如亚甲基NH2、亚乙基NH2或亚丙基NH2；C1-6烷基OH，例如亚甲基OH、亚乙基OH或亚丙基OH；并且当R14和R15不为H时可为未取代的或被一个或多个以下基团取代：C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基基团、C6-14芳基基团、3-14元环杂烷基基团、OH、(O)、CN、烷氧基、卤素或NH2。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中R3为H、C1-8烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基；或C1-8烷基OH，例如CH2OH或CH2CH2OH。在另一个实施方案中，R3为H、异丙基、CH2OH或CH2CH2OH。在另一个实施方案中，R3为H。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中L为价键、C1-8亚烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；C(O)NH或C(O)。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中R2为C3-14环烷基；例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中R2为环戊基。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中R1为CN、C(O)OR4、CONR5R6或5-14元杂芳基基团。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中R1为CONR5R6，并且R5和R6为C1-8烷基。在另一个实施方案中、R1为CONR5R6，其中R5和R6为甲基。在另一个实施方案中，R1为CN。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中X为CR9，且R9为H或卤素，例如Cl、F、Br或I。
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中一个X为N，另一个X为CR9。在一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，例如：
在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中X为CR9并且Y为其中m和n为1，并且Y和W为N。
在一个实施方案中，所述化合物为式I化合物，其中L为价键、C1-8亚烷基或C(O)NH或C(O)；并且Y为H、OH，或者Y为以下基团的部分，其中Y为N且W为CR9或N；其中可存在0-2个R8，并且
R8为C1-8烷基、氧代，或者两个或多个R8可以连接形成桥连的烷基基团，并且
R3为H、C1-8烷基、C1-8烷基R14、C1-8卤代烷基、C(O)C1-8烷基、C0-8烷基OH、C(O)R14或C0-8烷基C(O)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14或NR14R15；并且
R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-14环烷基、烷氧基、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2、C1-6烷基OH。
在一个实施方案中，所述化合物为式I化合物，其中R3为H、C1-8烷基、C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基、C0-8烷基OH、C1-8氰基烷基、C0-8烷基C(O)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、C1-8烷基C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C0-8烷氧基，其可被一个或多个OH、CN、F或NH2取代。
在一个实施方案中，所述化合物为式I化合物，其中R3为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，所述化合物为式I化合物，其中R1为C(O)OR4、CONR5R6或5-14元杂芳基基团。
在一个实施方案中，所述化合物为式I化合物，其中Y为
其中m和n为1或2，并且Y和W为N。
在一个实施方案中，所述化合物为式I化合物，其中L为价键。
在一个实施方案中，所述化合物为式I化合物，其中L为价键，Y不为H。
在另一个实施方案中，本发明包括式I(a)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R50为CONR54R55或CN；
R51为C3-14环烷基，其可以是未取代的或被C1-3烷基或OH取代；
Z为CH或N；并且
V为NR56或CHR57；
R54和R55独立地为H、C1-3烷基，
R52、R53R56和R57独立地为H、C1-8烷基、C3-14环烷基、C1-8卤代烷基、NR58R59、C(O)OR60、C(O)C1-8烷基、C0-8烷基C(O)C0-8烷基-NR61R62、C1-8烷氧基、C1-8烷基OR63、C(O)-5-14环杂烷基基团、C3-14环烷基基团，当它们不为H时，各自可独立地被一个或多个C1-8烷基、OH或CN取代；
R58、R59、R60、R61、R62和R63为H或C1-8烷基。
在本发明的一个实施方案中，式I(a)包括其中R50为CONR53R55、且R54和R55为H、甲基或乙基的化合物。在另一个实施方案中，R54和R55均为甲基。
在另一个实施方案中，式I(a)包括其中R51为环丙基、环丁基、环戊基和环己基的化合物。在另一个实施方案中、本发明包括其中R51为环戊基的化合物。
在另一个实施方案中，式I(a)包括其中Z为N的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括其中V为NR56的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括化合物，其中V为NR56，并且R56为H、甲基、乙基、丙基，其可被OH取代。在另一个实施方案中，R56为异丙基。在另一个实施方案中，R56为H。在又一个实施方案中，R56为-CH2CH2OH。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗与CDK4抑制作用相关的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给需要其的个体施用根据式I或I(a)的化合物或其前药或包含式I或I(a)的化合物或其前药和药学上可接受赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗与CDK4抑制作用相关的疾病的方法，其中所述疾病、障碍或综合征是个体中包括癌症和炎症的过度增殖，其中个体是包括人的动物。
在另一个实施方案中，本发明包括抑制细胞周期蛋白依赖激酶(例如，cdk-4)的方法，该方法包括将激酶与根据式I或I(a)的抑制激酶的化合物接触。
在另一个实施方案中，本发明包括通过使用根据式I或I(a)化合物抑制细胞周期蛋白依赖的激酶活性的调控细胞过程(例如细胞***)的方法。
在另一个实施方案中，本发明包括用于在预防或治疗本文所述的疾病状态中的式I或I(a)化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式I或I(a)化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于本文所定义的任意一种或多种用途。
在另一个实施方案中，本发明包括包含式I或I(a)化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括包含式I或I(a)化合物及药学上可接受的载体以适于口服施用形式的药物组合物。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本文所用的术语“治疗有效量”是指其用量足以将宿主在活性、功能和响应方面有临床意义的缺陷降低至少15％，优选至少50％，更优选至少90％，并且最优选阻止的量。或者，治疗有效量足以引起宿主中病症/症状的临床意义的改善。
“活性剂”是指可用于制备药物和诊断组合物的全部物质，或者可以是化合物、核酸、多肽、片段、亚型(isoforms)、变体，或者可独立使用用于这样目的的其他物质，以上全部是根据本发明的。
本文所用的“类似物”，是指与所述化合物、核苷酸、蛋白或多肽或具有本发明的所需活性和治疗作用的化合物具有相似或相同的活性或功能的小的有机化合物、核苷酸、蛋白或多肽。(例如，肿瘤生长的抑制作用)，但不必包含与优选实施方案的序列或结构相似或相同的序列或结构。
“衍生物”是指包含通过引入氨基酸残基取代基、删除或加入已被改变的母体蛋白或多肽的氨基酸序列的化合物、蛋白或多肽，或通过核苷酸取代的引入或删除、加入或突变改变的核酸或核苷酸。衍生的核酸、核苷酸、蛋白或多肽具有与母体多肽相似或相同的功能。
如本文所用，“卤素”(halo)或“卤素”(halogen)是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的“烷基”是指直链或支链饱和烃基基团。在一些实施方案中，烷基基团可具有1至10个碳原子(例如1至8个碳原子)。烷基基团的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基基团(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基(例如，正己基及其异构体)等。低级烷基基团一般最多有4个碳原子。低级烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)和丁基基团(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。在一个实施方案中一个烷基基团或两个或多个烷基基团可形成桥连的烷基基团。即其中烷基基团经另一个基团连接(特别显示于环状基团)，通过烷基链桥连形成环，即，形成桥连的稠合环。以下可显示出这种情形，但并不限于：两个或多个用于桥连的烷基R8基团经Y环基团，通过烷基链桥连形成环。
本文所用的“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，链烯基基团可具有2至10个碳原子(例如，2至8个碳原子)。链烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基基团等。一个或多个碳-碳双键可以在链内(2-丁烯)或末端(例如1-丁烯)。
本文所用的“炔基”是指有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，炔基基团可具有2至10个碳原子(例如，2至8个碳原子)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。一个或多个碳-碳三键可以在链内(例如2-丁炔)或末端(1-丁炔)。
本文所用的“烷氧基”是指-O-烷基基团。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基基团等。
如本文所用，“烷硫基”是指-S-烷基基团。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基和异丙硫基)、叔丁硫基等。
术语“烷氧羰基”是指烷氧基羰基基团，其中与主链的连接是通过羰基基团(C(O))。实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
如本文所用，“氧代”是指双键氧(即，＝O)。还可理解为术语C(O)是指-C＝O基团，它可以是酮、醛或酸或酸衍生物。相似地，S(O)是指-S＝O基团。
如本文所用，“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团可具有1至10个碳原子(例如1至8个碳原子)。卤代烷基基团的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、C2Cl5等。全卤代烷基基团，即，烷基基团其中全部氢原子被卤素原子替换(例如CF3和C2F5)，被包括在“卤代烷基”的定义中。例如，C1-10卤代烷基基团可具有式-CiH2i+1-jXj，其中X是F、Cl、Br或I，i是1至10范围的整数，j是0至21范围的整数，条件是j小于或等于2i+1。
如本文所用，“环烷基”是指非芳香碳环基团，包括环状烷基、链烯基和炔基基团。环烷基基团可以是单环(例如环己基)或多环(例如，包含稠合、桥连和/或螺环体系)，其中碳原子位于环体系内部或外部。环烷基基团作为整体可具有3至14个环原子(例如，3至8个碳原子用于单环环烷基基团和7至14个碳原子用于多环环烷基基团)。环烷基基团的任何适宜环上位置可与所定义的化学结构共价连接。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、冰片基、norpinyl、norcaryl、金刚烷基和螺[4.5]癸基，及其同系物、异构体等。
如本文所用，“杂原子”是指不是碳或氢的任意元素，并且包括例如氮、氧、硫、磷和硒。
如本文所用，“环杂烷基”是指非芳香环烷基基团，其包含至少一个(例如，一个、两个、三个、四个或五个)选自O、N、和S的环杂原子，并任选包含一个或多个(例如一个、两个或三个)双键或三键。环杂烷基基团作为整体可具有3至14个环原子并包含1至5个环杂原子(例如，3至6个环原子用于单环环杂烷基基团，和从7至14个环原子用于多环环杂烷基基团)。环杂烷基基团可在任意杂原子或碳原子处被共价连接于所定义的化学结构，其得到稳定的结构。环杂烷基环中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。环杂烷基基团也可包含一个或多个氧代基团，例如邻苯二甲酰亚胺基、哌啶酮基、噁唑烷酮基、2，4(1H，3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。环杂烷基基团的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷等。
如本文所用，“芳基”是指芳香单环烃基环体系或多环环体系，其中环体系中的至少一个环是芳香烃基环，并且在环体系中的任意其他芳香环仅包含烃基。在一些实施方案中，单环芳基基团可具有6至14个碳原子，并且多环芳基基团可具有8至14个碳原子。所述芳基基团可在任意碳原子处与所定义的化学结构共价连接，形成稳定的结构。在一些实施方案中，芳基基团可具有唯一的芳香碳环，例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基基团等。在其他实施方案中，芳基基团可以是多环环体系，其中至少一个芳香碳环是(即，有共同的价键)与一个或多个环烷基或环杂烷基环稠合的。这样的芳基基团的实例包括，环戊烷的苯并衍生物(即茚满基基团，其是5，6-双环环烷基/芳香环体系)、环己烷(即四氢萘基基团，其是6，6-双环环烷基/芳香环体系)、咪唑啉(即苯并咪唑啉基基团，其是5，6-双环环杂烷基/芳香环体系)和吡喃(即色烯基基团，其是6，6-双环环杂烷基/芳香环体系)。芳基基团的其他实例包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基基团等。
如本文所用，“杂芳基”是指包含至少一个选自O、N和S的环杂原子的芳香单环体系，或其中环体系中的至少一个环是芳香的并包含至少一个环杂原子。作为整体的杂芳基基团可具有5至14个环原子并包含1-5个环杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团可包括与一个或多个芳香碳环、非芳香碳环或非芳香环杂烷基环稠合的单环杂芳基环。杂芳基基团可以与所定义的化学结构在任意杂原子或碳原子处共价连接得到稳定的结构。一般地，杂芳基环不包含O-O、S-S或S-O键。但是，杂芳基基团的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。这些杂芳基环的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、噌啉基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、中氮茚基、异苯并呋喃基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基基团等。杂芳基基团的另外的实例包括4，5，6，7-四氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基等。
术语“低级链烯基”是指其包含2-6个碳原子的链烯基基团。链烯基基团是包含至少一个碳-碳双键的烃基基团。如本文所定义，其可以是未取代的或被本文所述的取代基取代。碳-碳双键可以在链烯基基团的任意两个碳原子之间。优选包含1个或2个碳-碳双键，并且更优选一个碳-碳双键。链烯基基团可以是直链的或支链的。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基等。
本文所用的术语“低级炔基”是指包含2-6个碳原子的炔基基团。炔基基团是包含至少一个碳-碳三键的烃基基团。碳-碳三键可以在炔基基团的任意两个碳原子之间。在一个实施方案中，炔基基团包含1或2个碳-碳三键，并且更优选一个碳-碳三键。炔基基团可以是直链或支链的。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本发明包括本发明的、即式(I)或I(a)化合物的全部药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被有相同原子数的原子替换，但原子质量或质量数与通常见于自然中的原子质量或质量数不同。
适于包含在本发明化合物中的同位素实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳，例如11C、13C和14C，氯例如36Cl，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，磷例如32P，和硫例如35S。
某些同位素标记的式(I)或I(a)化合物，例如，加入了放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布研究中。考虑到易于加入并有现成的检测手段，放射性同位素氚即3H，和碳-14即14C，特别用于这一目的。
用较重的同位素例如氘即2H取代可提供某些治疗优势，其有更好的代谢稳定性，例如，体内半衰期增加或降低了剂量需求，并因此在某些情况下优选。
用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代，可用于正电子发射体层呈像(PET)研究，用于检查底物受体占用。
式(I)或I(a)同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例与制备中描述的相似方法使用适宜的同位素标记试剂替换从前使用的非标记试剂进行制备。
生物学活性
式(I)或I(a)及其亚类化合物是细胞周期蛋白依赖激酶的抑制剂。例如，本发明的化合物是细胞周期蛋白依赖激酶的抑制剂，特别优选的细胞周期蛋白依赖激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9，更特别优选的选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9。
本发明化合物还具有抗糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性。
因为在调控或抑制CDK和糖原合成酶激酶的活性的意义，它们预期可被用于提供在异常***细胞的细胞周期的捕获或回收控制。因此预期所述化合物将在治疗或预防增殖性障碍例如癌症中有用。同样设想本发明的化合物将用于治疗以下病症：例如病毒性感染、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病、头部外伤、中风、癫痫、神经变性疾病例如阿尔茨海默病、运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和Pick’s疾病例如自身免疫性疾病和神经变性疾病。
设想本发明的化合物可用于疾病状态与病症的一个亚类，包括病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。
CDK在细胞周期调控、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能中起作用。因此，CDK抑制剂可用于有细胞增殖、细胞凋亡或分化障碍例如癌症的疾病治疗。具体地，RB+ve肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。这些包括ras、Raf、生长因子受体中的肿瘤窝藏突变或生长因子受体的过度表达。有CDK抑制剂的高度甲基化启动子区及细胞周期蛋白依赖激酶的肿瘤过度表达细胞周期蛋白伴侣另外的肿瘤也可显示敏感性。RB-ve肿瘤也可对CDK抑制剂敏感。
可被抑制的癌症实例包括但不限于，癌症，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如，结直肠癌例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、***癌或皮肤癌例如鳞状细胞癌；淋巴系的造血细胞肿瘤，例如白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤(例如弥散性大B细胞淋巴瘤)、T-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；髓系造血细胞肿瘤，例如急性和慢性髓系白血病，骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡癌；源于***肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经***肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；***瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘细胞瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
癌症可以是对一种或多种细胞周期蛋白依赖激酶的抑制敏感，所述细胞周期蛋白依赖激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6，例如一种或多种CDK胰酶选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶，例如CDK1和/或CDK2。一种具体的癌是否对细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的抑制作用敏感，可通过下文实施例列举的细胞成长分析的手段或通过“诊断方法”标题下部分中列举的方法确定。
CDK已知还在细胞凋亡、增殖、分化和转录中起作用，并因此CDK抑制剂可能还用于以下非癌症的疾病治疗中：病毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、辛德毕斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；HIV-感染个体中AIDS发展的预防；慢性炎性疾病，例如***性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、和自身免疫性糖尿病；心血管病例如心肌肥厚、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性障碍，例如阿尔茨海默病、AIDS相关痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩症和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、与心肌梗死相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精相关的肝脏疾病、血液病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼***的变性疾病，例如，骨质疏松和关节炎、阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病、眼科疾病包括年龄相关黄斑变性、葡萄膜炎和癌痛。
也已发现一些细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂可与其他抗癌药组合使用。例如，细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂黄酮吡多已与其他抗癌药用于组合治疗中。
因此，在药物组合物中，本发明用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的用途或方法，在一个实施方案中包括异常细胞生长的疾病或病症是癌症。
一类癌症包括人乳腺癌(例如，原发性乳腺肿瘤、***阴性乳腺癌、乳腺浸润性导管腺癌、非子宫内膜样乳腺癌)；和套细胞淋巴瘤。另外，其他癌症是结直肠癌和子宫内膜癌。
癌症另一个亚类包括淋巴系造血肿瘤，例如白血病、慢性淋巴性白血病、套细胞淋巴肿瘤和B-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)。
一种特别的癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
另一种特定癌症是套细胞淋巴瘤。
另一种特定癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
另一亚类的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、***癌、食道癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。
另一亚类癌症包括乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌和黑素瘤。
另外亚类的癌症是具有CDK4抑制活性的化合物可以有特别的治疗益处的癌症，包括视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肉瘤、胶质瘤、胰腺癌、头、颈和乳腺癌与套细胞淋巴瘤。
有CDK4抑制活性的化合物可能有特别的治疗益处的另一亚类癌症包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、T-细胞ALL和套细胞淋巴瘤。
在治疗中本发明化合物可能有用的另一亚类癌症包括肉瘤、白血病、神经胶质瘤、家族性黑素瘤和黑素瘤。
诊断方法
在施用式(I)或I(a)化合物前，可筛选患者以确定该患者的疾病或病症是否患有或可能患有对具有抗细胞周期蛋白依赖激酶活性的化合物治疗敏感的疾病。
例如，可分析取自患者的生物样本以确定患者的病症或疾病，例如癌症，或可能患有这种疾病，其通过导致CDK过度活化或对正常CDK活性通路的敏化的基因异常或异常蛋白表达进行表征。此类导致CDK2信号活化或敏化异常的实例包括细胞周期蛋白E的上调，(Harwell RM，Mull BB，Porter DC，Keyomarsi K.；J Biol Chem.2004年3月26日；279(13)：12695-705)或p21或p27的缺失，或CDC4变体的存在(RajagopalanH，Jallepalli PV，Rago C，Velculescu VE，Kinzler KW，Vogelstein B，Lengauer C.；Nature.2004年3月4日；428(6978)：77-81)。CDC4突变或上调、特别是细胞周期蛋白E过度表达或p21或p27缺失的肿瘤，可能特别地对CDK抑制剂敏感。术语上调包括升高的表达或过度表达，包括基因扩增(即，多个基因拷贝)和通过转录作用的增加的表达，和过度活性和活化，包括通过突变的活化。
因此，患者可能接受诊断检测，以检测细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失或CDC4变体存在的标志特征。术语诊断包括筛选。标志物，我们包括基因标志物，包括例如DNA组成的测定，以识别CDC4突变。术语标志物还包括细胞周期蛋白E上调特征的标志物，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如，磷酸化或未磷酸化)和上述蛋白的mRNA水平。细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。在治疗前，可优先筛选肿瘤的细胞周期蛋白E上调或p21或p27的缺失情况。因此，患者可接受诊断试验，以检测细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的标志特征。
诊断试验一般用选自肿瘤活检样本、血样(脱落肿瘤细胞的分离与富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸水、腹水或尿的生物样本进行。
已发现，Rajagopalan等人(Nature.2004年3月4日；428(6978)：77-81)，在人体结直肠癌和子宫内膜癌中CDC4存在的突变(也称作Fbw7或Archipelago)(Spruck等人，Cancer Res.2002年8月15日；62(16)：4535-9)。携带CDC4突变的个体的识别可能意味着该患者特别适于用CDK抑制剂治疗。在治疗前可优先筛查肿瘤是否存在CDC4变体。筛查过程一般涉及直接测序、寡核苷酸芯片分析或突变特异性抗体。
突变和蛋白上调的识别和分析方法是本领域技术人员熟知的。筛选方法可能包括但不限于，标准方法例如逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交。
在RT-PCR筛查中，通过PCR的cDNA扩增后创建mRNA的cDNA拷贝评价肿瘤中mRNA水平。PCR扩增、引物筛选方法和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR是用Ausubel，F.M.等人编辑的标准方法进行的。Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley& Sons Inc.，或Innis，M.A.等人，编辑.PCR Protocols：a guide to methodsand applications，1990，Academic Press，San Diego。涉及到核酸技术的反应与操作也在Sambrook等人，2001，第三版，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press.中有所描述。或者可使用RT-PCR可商购得到的试剂盒(例如Roche MolecularBiochemicals)，或在美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中建立的方法学，加入本文作为参考。
用于评价mRNA表达的原位杂交技术实例是荧光原位杂交(FISH)(参阅Angerer，1987Meth.Enzymol.，152：649)。
一般地，原位杂交包括以下主要步骤：(1)待分析组织的固定；(2)样品的杂交前处理，以增加靶核酸的接触能力，并减少非特异性结合；(3)核酸混合物与生物结构或组织中核酸的杂交；(4)杂交后清洗以去除在杂交中未结合的核酸片段，和(5)杂交核酸片段的检测。在此类应用中使用的探针一般用放射性同位素或荧光报告基因标记。优选的探针是足够长的，例如，约50、100或200个核苷酸至约1000个或更多个核苷酸，以能够在严格条件下与靶核苷酸特异性杂交。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.等人编辑，Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization：TechnicalOverview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，第2版；ISBN：1-59259-760-2；March 2004，第077-088页；Series：Methods in Molecular Medicine。
或者，从mRNA表达的蛋白产物可通过肿瘤样本的免疫组化、用微量滴定板固相免疫分析、免疫印迹、2维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞仪和本领域已知的用于特定蛋白检测的其他方法进行测定。检测方法将包括位点特异性抗体的使用。技术人员将意识到所有这些熟知的用于检测细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失或CDC4变体的检测技术可用于本案。
因此，所有这些技术也可用于识别特别适于用本发明化合物治疗的肿瘤。
CDC4变体或细胞周期蛋白E的上调、特别是过度表达或p21或p27缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。在治疗前，可优先筛查肿瘤的细胞周期蛋白E上调、特别是过度表达的情况(Harwell RM，Mull BB，Porter DC，Keyomarsi K.；J Biol Chem.2004 Mar 26；279(13)：12695-705)，或筛查p21或p27的缺失或CDC4变体情况(Rajagopalan H，Jallepalli PV，Rago C，Velculescu VE，Kinzler KW，Vogelstein B，Lengauer C.；Nature.2004 Mar 4；428(6978)：77-81)。
可使用本文概述的诊断检测筛选患有套细胞淋巴瘤(MCL)的患者进行使用本发明化合物的治疗。MCL是非霍奇金淋巴瘤独特的临床病理实体，以小的至中等大小的共表达CD5和CD20的淋巴细胞增殖、侵袭性和不能治愈的临床过程、与频繁的t(11；14)(q13；q32)易位为特征。见于套细胞淋巴瘤(MCL)中的细胞周期蛋白D1 mRNA的过度表达，是关键的诊断标志。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7)：2253-61)提出应当包括细胞周期蛋白D1-阳性作为MCL的标准之一，并且应当在这一新标准的基础上探索创新的疗法用于这一不能治愈的疾病。Jones等人(J MolDiagn.2004年5月；6(2)：84-9)开发了一种细胞周期蛋白D1(CCND1)表达的实时、定量、逆转录PCR分析，以辅助套细胞淋巴瘤(MCL)的诊断。Howe等人(Clin Chem.2004年1月；50(1)：80-7)使用了实时定量RT-PCR以评价细胞周期蛋白D1 mRNA表达，并发现细胞周期蛋白D1mRNA标准化为CD19 mRNA的定量RT-PCR可用于血、骨髓和组织中MCL的诊断。或者，可使用上文概述的诊断检验筛选患有乳腺癌的患者用CDK抑制剂治疗。肿瘤细胞通常过度表达细胞周期蛋白E，并且已显示细胞周期蛋白E在乳腺癌中被过度表达(Harwell等人，Cancer Res，2000，60，481-489)。因此乳腺癌可特别地用如本文提供的CDK抑制剂进行治疗。
另外，所述癌症可进行INK4a和RB功能缺失、和细胞周期蛋白D1或CDK4过度表达或CDK4突变的分析。RB缺失和突变灭活p16INK4a功能或p16INK4a的高度甲基化发生在许多肿瘤类型中。Rb在100％视网膜母细胞瘤和90％的小细胞肺癌中被灭活。细胞周期蛋白D1在40％的头和颈癌中被扩增，在50％的乳腺癌和90％的套细胞淋巴瘤中被过度表达。p16在60％的非小细胞肺癌中和40％的胰腺癌中被删除。CDK4在20％的肉瘤和10％的神经胶质瘤中被扩增。通过突变、删除或表观遗传沉默导致RB或p16INK4a灭活或导致细胞周期蛋白D1或Cdk4过度表达的事件可通过本文概述的技术得以识别。细胞周期蛋白D或CDK4上调、特别是过度表达或INK4a或RB缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。因此，所述患者可接受诊断检测以检测细胞周期蛋白D或CDK4的过度表达或INK4a或RB缺失的标志特征。
经历INK4a或RB功能缺失和细胞周期蛋白D1或CDK4过度表达的癌症，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、T细胞ALL和套细胞淋巴瘤。因此可使用上文概述的诊断检测选择患有小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、T细胞ALL或套细胞淋巴瘤的患者用CDK抑制剂治疗，并可特别地用如本文所提供的CDK抑制剂治疗。
患有由D-细胞周期蛋白-CDK4/6-INK4-Rb通路畸变引起的特异性癌症的患者可通过本文描述的技术识别，然后用如所提供的CDK4抑制剂进行治疗。对CDK4信号激活或敏化肿瘤异常的实例包括，受体活化例如乳腺癌中的Her-2/Neu，例如在胰腺癌、结直肠癌或肺癌中的ras突变，例如在黑素瘤中的raf突变，例如在黑素瘤中的p16突变，例如在肺癌中的p16删除，例如在肺癌中的p16甲基化，或例如在乳腺癌中的细胞周期蛋白D过度表达。因此，可使用本文概述用以识别D-细胞周期蛋白-CDK4/6-INK4-Rb通路上调的诊断检测选择患者，例如通过细胞周期蛋白D的过度表达、CDK4的突变、pRb的突变或删除、p16-INK4的删除、p16的突变、删除或甲基化，或CDK4/6激酶上游激活事件例如Ras突变或Raf突变或过度活跃或过度表达的受体例如Her-2/Neu，所选择的患者用本发明化合物进行治疗。
本发明的化合物特别有利的在于它们是较其他细胞周期蛋白依赖激酶而言对CDK4更具选择性的抑制剂。PCT/US2007/069595笼统地公开了此类化合物，但本发明要求保护的化合物已增加了药效和CDK4较其他细胞周期蛋白依赖激酶的选择性。这在开发适于用作CDK4抑制剂的药物方面是有利的。
更具体地，并且在总体应用方面，表3中的以下化合物(来自PCT/US2007/069595)为与本要求保护的发明的化学型最接近的现有技术：
表3(现有技术)
下表4显示了与本发明化合物相比较的现有技术的化合物相关靶的抑制作用：
表4
本发明要求保护的化合物对其他CDK家族成员和其他激酶的高度选择性意味着，与其他较差选择性的化合物相比较，本发明要求保护的化合物将降低了靶活性，并因此在细胞中有较低的出乎预料的毒性。当看到用本发明要求保护的化合物和现有技术的化合物200进行的细胞周期分析结果时，例如，显然，本发明要求保护的化合物甚至在10uM浓度时保持着完全的G1停滞，化合物200在1uM和10uM浓度下开始诱导G2/M期阻断，反映了在高于1uM浓度下其脱靶活性。再者，CDK4抑制剂的抑制作用是绝对依赖于视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的存在的。pRb阴性细胞中对候选CDK4抑制剂的活性表明所述化合物有脱靶活性，并且是非选择性的。与本发明要求保护的系列相比，其在pRb阴性细胞中是惰性的，化合物200在高浓度下未抑制pRb阴性细胞的细胞增殖，解释了其脱靶活性。
更进一步地，已显示，CDK4活性是正常成纤维细胞增殖所不需要的，CDK1的抑制作用被视为是不利作用。当给予动物时，与现有技术比较，预期本发明要求保护的化合物诱导较低的细胞毒性。因此，本发明要求保护的化合物与相同骨架的那些有着相同的K4作用强度但对其他CDK/激酶较差选择性的化合物比较是更优的CDK抑制剂，因为所述化合物应当比较差选择性的那些有更高的治疗指数。
在其他的实施方案中，本发明包括以下化合物：
7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-腈；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[4-(2-羟基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(3-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2，3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(5-{4-[2-(2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2，3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2，3-二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈；
7-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(3，8-二氮-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-{5-[4-(2-环己基-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸甲酯；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-异常丙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；
4-(6-{7-环戊基-6-[(2-羟基-乙基)甲基-氨基甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[1′-(2-羟基-乙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-乙酸；和
2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸；或其药学上可接受的盐。
测定法
可以用本领域中可获得的许多测定法来测定本发明的化合物对蛋白激酶活性的抑制作用。在下面的举例说明部分对该类测定法的实例进行了描述。
药物组合物
措辞化合物的“有效量”是治疗或预防与蛋白激酶有关的障碍例如预防本文描述的与蛋白激酶有关的障碍、和/或疾病或病症的各种形态和躯体症状所需的或者足够的量。在一个实例中，本发明的化合物的有效量是足以治疗个体的与蛋白激酶有关的障碍的量。有效量可以根据诸如个体的大小和体重、疾患的类型或本发明的具体化合物等因素而变化。例如，本发明的化合物的选择可影响“有效量”的构成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素和在不进行过度实验的情况下确定本发明的化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可在与蛋白激酶有关的障碍发作之前或之后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用多个分剂量以及错开的剂量，或者可以连续输注给药，或者可以推注给药。此外，本发明的化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧迫性按比例酌情增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、障碍或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明的化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
短语“药学可接受的载体”是在本领域中公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学上可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、***、舌下、直肠、***和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体、任选地和一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或很细的固体载体或这二者均匀且紧密地结合在一起、然后如果需要的话，将该产物成型来制备的。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂或者在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂或者水包油或油包水型液体乳剂或者酏剂或糖浆剂或者软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和***胶)和/或漱口剂等的形式，其各自含有既定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂(solution retarding agent)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可在使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中用作填充物。
片剂可以通过压制或模制来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中进行模制来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其它固体剂型如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠溶衣和制药领域公知的其它包衣来制备。也可以将它们用例如提供所需释放性质的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。可将它们例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在使用前即刻掺入可溶解于无菌水或一些其它可注射无菌溶媒中的无菌固体组合物形式的无菌成分来进行无菌化。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可以是仅在或优先在胃肠道的某个部分中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化的形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的本发明的化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含辅剂(adjuvant)如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可包含助混剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶以及其混合物。
用于直肠或***施用的本发明的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或***腔中熔化并释放出活性化合物。
适于***施用的本发明的制剂还包括含有本领域中已知适宜的载体的***栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明的化合物的用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可另外包含常规抛射剂如氯氟烃类和挥发性的未被取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有为机体提供本发明的化合物的控制递送的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适的溶媒中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过提供控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该类流动的速度。
在本发明的范围内还包括眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的无菌的等张的水性或非水性溶液、分散物、混悬剂或乳剂或者可在使用前即刻被复配到无菌的可注射溶液或分散物中的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与接受者的血液等张的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的粒度。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等张剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢得自皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来实现胃肠外施用的药物形式的延长吸收。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例以及所用的具体化合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然是以适合于各施用途径的形式被给予。例如，它们以片剂或胶囊剂的形式被施用，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等被施用，通过注射、输注或吸入被施用；通过洗剂或软膏剂被局部施用；通过栓剂被直肠施用。优选的是口服和/或静脉内施用。
本文所用的短语“胃肠外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的短语“全身施用”和“外周施用”意指化合物、药物或其它材料的除直接施用于中枢神经***以外的施用，从而使得其进入患者的***中并因此进行代谢和其它相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何合适的施用途径被施用于人和其它动物来进行治疗，包括口服、鼻(例如以喷雾剂形式)、直肠、***内、胃肠外、脑池内和局部(以散剂、软膏剂或滴剂形式)施用，所述局部施用包括***和舌下施用。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的***速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗作用所需要的剂量的水平开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至实现所需的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该类有效剂量一般将取决于上述因素。一般而言，当用于所示的镇痛作用时，本发明的化合物用于患者的静脉内和皮下剂量为约0.0001至约100mg/kg体重/天，更优选约0.01至约50mg/kg/天，还更优选为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗与蛋白激酶有关的障碍的量。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以分开施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量以适宜的时间间隔施用，任选地，所述亚剂量是单位剂型。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但是优选以药物组合物的形式施用所述化合物。
合成方法
本发明的化合物是用本领域技术人员已知的方法由通常可获得的化合物制备的，所述方法非限制性地包括下列情况中的任何一种或多种：
在本文的范围内，除非在上下文中另有说明，否则只有不是本发明的化合物特定的所需终产物的组成部分的易于除去的基团被称为“保护基”。用这类保护基对官能团进行保护，保护基团本身以及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，所述标准参考著作例如：Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，德国.2005.41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley，纽约，1999，“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981，“Methodender organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征在于它们可以容易地(即，不发生不希望的继发反应)被除去，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本身已知的方式来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或合适的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以用常规方式将盐转化为游离化合物；可以例如通过用合适的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用合适的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以用本身已知的方式将根据本发明可获得的异构体的混合物分离成单个异构体；可以例如通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上进行色谱分离)或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离非对映异构体，可以例如通过用光学纯的成盐试剂形成盐和对可如此获得的非对映异构体混合物进行分离(例如利用分级结晶或通过使用光学活性柱材料的色谱法进行分离)来分离外消旋物。
可以根据标准方法例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
通用方法条件
一般而言，下列内容适用于整个本公开物中所述的所有方法。
用于合成本发明的化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件(包括具体提及的那些条件)下、在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言是惰性的且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式)的情况下、根据反应和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度(例如约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度)下、在大气压力下或在密闭容器中、在适宜的情况中在加压下、和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如用与Science ofSynthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag，Stuttgart，德国.2005中所述的方法类似的方法进行分离。
除非在方法的描述中另有说明，否则可从其中选择适用于任何特定反应的那些溶剂，包括具体提及的那些溶剂，或者例如水；酯类，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如***，或环状醚，例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤化烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其晶体可以例如包括结晶所用的溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及其中如下形式的方法：其中可在方法的任何步骤以中间体形式获得的化合物被用作起始材料并且进行剩余的方法步骤，或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或盐形式被使用，或者可按照本发明的方法获得的化合物在方法条件下生成并且被进一步原位处理。
前体药物
本发明还包括包含本发明的化合物的药学可接受的前体药物的药物组合物和通过施用本发明的化合物的药学可接受的前体药物来治疗与蛋白激酶有关的障碍的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明的化合物可以被转化成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于通常用三个字母符号表示的20个天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其它类型的前体药物。例如，游离羧基可以被衍生化为酰胺或烷基酯。如Advanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115中所述，游离羟基可以用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团进行衍生化。如同羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯那样，还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物。还包括其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯或者其中酰基是上述氨基酸酯的(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚形式的羟基衍生化。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.1996，39，10中有描述。游离胺也可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前体药物部分均可以合并入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
因此，在适宜和有利时，在任何对本发明的化合物的提及应被理解为也提及了本发明的化合物的相应的前体药物。
组合
本发明的化合物也可以与用于治疗个体的与蛋白激酶有关的障碍的其它活性剂例如是或不是本发明化合物的另外的蛋白激酶抑制剂组合使用。
术语“组合”意指位于一个单位剂型中的固定组合或用于组合施用的成套药盒(kit of parts)，其中本发明的化合物和组合伙伴可以被同时独立地施用或者在一定时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其使得组合伙伴表现出合作的作用，例如协同作用，或其任何组合。
本发明的化合物可以与抗炎药、抗增殖药、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌药、细胞毒性药或除式I化合物或其盐以外的激酶抑制剂同时或相继施用。可以与本发明的化合物组合施用的活性剂的另外的实例包括但不限于PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86的抗体和单克隆抗体OKT3、阻断CD40与gp39之间的相互作用的物质、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能的抑制剂、非甾体抗炎药、甾族化合物、金化合物、抗增殖药、FK506、吗替麦考酚酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、雷帕霉素、来氟米特、环加氧酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、ecteinascidin 743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱或其衍生物。
本发明的化合物和任何其它活性剂可以被配制在分开的剂型中。或者，为了降低施用于患者的剂型的数目，本发明的化合物和任何其它活性剂可以被一起配制在任何组合中。例如，本发明的抑制剂化合物可以被配制在一个剂型中，另外的活性剂可以被一起配制在另一个剂型中。任何独立的剂型可以在相同或不同的时间被施用。
或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的活性剂。各组分可以存在于独立的组合物、组合组合物或单个组合物中。
本发明的举例说明
用下面的实施例进一步对本发明进行阐述，不应将这些实施例曲解为进一步的限制。除非另有说明，否则本发明的实施将使用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术均在本领域技术人员的能力范围内。
试验方法
分析方法
在实施例中，制备的化合物是通过液相色谱和质谱使用下文列举的***与操作进行表征的。用当存在有不同同位素的原子并引证单个质量时，对所述化合物的引证质量是单一同位素质量(即35Cl；79Br等)。使用了如下所述的数种体系，并且装备并建立了这些体系，在十分相似的操作条件下运行。使用的操作条件也描述在下文：
LCMS分析使用以下方法进行：
Waters Platform LC-MS***：
HPLC***：Waters 2795
质谱检测器：Micromass Platform LC
PDA检测器：Waters 2996 PDA
纯度是通过UV二极管阵列检测器测定的(210-340nm)
方法A
洗脱剂A：H2O(10mM NH4HCO3缓冲液，用NH4OH调至pH＝9.2)
洗脱剂B：CH3CN
梯度：15分钟内05-95％洗脱剂B，
流速：0.8ml/min
色谱柱：Waters XBridge C18 5μ2.1x50mm
方法B
洗脱剂A：H2O(10mM NH4HCO3缓冲液，用NH4OH调至pH＝9.2)
洗脱剂B：CH3CN
梯度：3.5分钟内05-95％洗脱剂B，
流速：0.8ml/min
色谱柱：Waters XBridge C18 5μ2.1x50mm
方法C
洗脱剂A：H2O(0.1％甲酸)
洗脱剂B：CH3CN(0.1％甲酸)
梯度：3.5分钟内5-95％洗脱剂B
流速：0.8ml/min
色谱柱：Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A，2.0x50mm
方法D
洗脱剂A：H2O(0.1％甲酸)
洗脱剂B：CH3CN(0.1％甲酸)
梯度：7.75分钟内5-95％乙腈/水
流速：1.0ml/min
色谱柱：Inertsil ODS3 100x3mm C18柱
Waters Fractionlynx LC-MS***：
HPLC***：2767自动进样器-2525二元梯度泵
质谱检测器：Waters ZQ
PDA检测器：Waters 2996 PDA
纯度通过UV二极管阵列检测器(200-340nm)测定
方法E
洗脱剂A：H2O(10mM NH4HCO3缓冲液，用NH4OH调至pH＝9.2)
洗脱剂B：CH3CN
梯度：3.5分钟内05-95％洗脱剂B
流速：2.0ml/min
制备型质量指导的液相色谱方法(LCMS)
Waters Fractionlynx***：
2767双环自动进样器/组分收集器
2525制备型泵
CFO(柱切换器)用于柱选择
RMA(Waters试剂管理器)作为后处理泵
Waters ZQ质谱仪
Waters 2996光二极管阵列检测器
Waters ZQ质谱仪
软件
Masslynx 4.1
Waters MS运行条件
毛细管电压：3.5kV(3.2kV ES负离子)
锥孔电压：25V
源温度：120℃
放大倍数：500V
扫描范围：125-800amu
电离模式：电喷雾正离子或
电喷雾负离子
一旦分析痕量显示出好的色谱，则选择适宜的相同类型的制备方法。一般运行条件如下：
色谱柱
Waters XBridge C18 5μ100x19mm或Phenomenex Gemini，5，100x21.2mm
流动相
溶剂A：H20+10mM NH4HCO3+NH4OH，pH＝9.2
溶剂B：CH3CN
流速：24ml/min
梯度：一般而言全部梯度为初始0.4min的步长，95％A+5％B。然后按照分析痕量选择3.6min的梯度以实现好的分离(例如5％-50％B为了早保留化合物；35％-80％B为了中等保留化合物等)。
清洗：在梯度结束时进行1.2分钟的清洗步骤
再平衡：运行2.1分钟的再平衡步骤，以准备体系进行下一次运行。
流动相流速：1ml/min
所有化合物通常溶于100％甲醇或100％DMSO中。
实验方法
通用方法A(BOC-脱保护)
起始原料用过量的HCl(在二噁烷中的4M溶液)处理。必要时加入MeOH和/或CHCl3，以帮助溶解。16h后，真空蒸发样品，残留物用SiO2色谱、离子交换色谱或制备型LCMS纯化。
腈类似物
实施例A
向搅拌的5-溴-2-硝基吡啶(4.93g，24.3mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.97g，26.7mmol)在CH3CN(60ml)中的溶液中加入DIPEA(4.65mL，26.7mmol)。将混合物回流加热72小时，然后冷却至室温并过滤收集沉淀的产物。将滤液浓缩，用闪电柱色谱30％EtOAc/石油醚洗脱纯化。合并的产物从EtOAc/石油醚中重结晶给出4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，(4.50g，80％收率)。MS(ESI)m/z 308(M+H)+
实施例B
4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.40g，11.0mmol)和10％Pd-C(400mg，0.376mmol)在乙醇(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中的混合物在1大气压氢气下搅拌过夜。滤过混合物并浓缩给出4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.87g，94％收率)。MS(ESI)m/z 278(M+H)+
实施例104
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈
在室温下，向搅拌的(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-环戊基-胺(1.00g，3.62mmol)和PdCl2(dppf)·二氯甲烷(148mg，0.181mmol)在THF(10mL)中的溶液中顺序加入Et3N(0.757mL，5.43mmol)和3，3-二乙氧基-丙炔(0.778mL，5.43mmol)。混合物在室温N2气流下脱气10分钟，然后加入CuI(29mg，0.154mmol)。将反应容器抽真空并回充N2(x3)，60℃加热48小时。使混合物冷却，用EtOAc稀释，过滤并在H2O和乙酸乙酯之间分配。分离各相，水层进一步用EtOAc(x3)萃取，将合并的有机相萃取物干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。残留物通过SiO2色谱纯化，5％EtOAc/石油醚至20％EtOAc/石油醚梯度洗脱给出[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-环戊基胺(636mg，54％)。MS(ESI)m/z 324.2(M+H)+
室温下，向搅拌的[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-环戊基-胺(7.50g，23.3mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入在THF(100mL，116mmol)中的1N TBAF。反应混合物加热回流过夜。冷却后，混合物在H2O和二氯甲烷之间分配。分离各相，水层用二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机相萃取物干燥、滤过并浓缩。残留物通过SiO2色谱10％EtOAc/石油醚至30％EtOAc/石油醚纯化给出2-氯-7-环戊基-6-二乙氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，(5.68g，76％)。MS(ESI)m/z 324.1(M+H)+
室温下，向搅拌的2-氯-7-环戊基-6-二乙氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6.29g，19.5mmol)在1，4-二噁烷(68mL)中的溶液中加入浓HCl(19mL)。搅拌反应混合物30分钟，然后用2N NaOH水溶液和饱和NaHCO3水溶液中和。混合物被萃取到EtOAc(x3)中，将合并的有机相萃取物干燥、滤过并浓缩，给出6g褐色固体状的2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛粗品。室温下向搅拌的粗品2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛在MeCN(125mL)和H2O(125mL)中的混悬液中加入H2N-SO3H(6.62g，58.5mmol)。反应混合物搅拌3小时，然后用2N NaOH水溶液将pH调至＞10，反应再搅拌1小时。混合物被萃取至二氯甲烷(x3)，将合并的有机相萃取物干燥(MgSO4)、滤过并浓缩。残留物用SiO2色谱纯化，5％EtOAc/石油醚至20％EtOAc/石油醚梯度洗脱，给出4.00g的白色固体状的2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈，83％收率。MS(ESI)m/z 247.0(M+H)+
Buchwald方法A
向搅拌的2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(80mg，0.324mmol)在甲苯(5.0mL)的溶液中顺序加入Pd2(dba)3(16mg，0.0162mmol)、2-二-叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(14mg，0.0324mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(实施例B)(99mg，0.357mmol)。混合物在N2气流下脱气，然后加入LiHMDS(1M在THF中；0.650mL，0.650mmol)。反应混合物在110℃加热过夜。室温下混合物用EtOAc稀释滤过并浓缩。残留物用SiO2色谱纯化，EtOAc洗脱给出35mg物质，其用1∶1的EtOAc/石油醚混合物研磨给出4-[6-(6-氰基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)。
使用通用方法A，4-[6-(6-氰基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)给出粗品，其用SCX柱纯化(用1∶17的2M NH3在MeOH中/二氯甲烷的混合物洗脱)给出固体。用***研磨给出7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(8.8mg，7％)(2步)。MS(ESI)m/z 389.2(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.68(1H，s)，8.91(1H，s)，8.11(1H，d)，8.01(1H，d)，7.51(1H，s)，7.43(1H，dd)，5.07(1H，五重峰)，3.10-2.99(4H，m)，2.92-2.78(4H，m)，2.32-2.08(4H，m)，2.08-1.92(2H，m)，1.82-1.66(2H，m)。
实施例47
7-环戊基-2-((4-二甲基氨基哌啶)-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈
通过重复实施例A中所描述的方法，4-二甲基氨基哌啶(2.60g，18.4mmol)给出二甲基-[1-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基]-胺，(3.90g，80％)(通过沉淀纯化)。MS(ESI)m/z 250.1(M+H)+
通过重复实施例B所描述的方法，二甲基-[1-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基]-胺(3.90g，15.6mmol)给出5-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-吡啶-2-基胺(3.32g，97％)。[M-H]+＝219.1。
按照Buchwald方法A，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(95mg，0.385mmol)和5-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-吡啶-2-基胺(93mg，0.424mmol)给出7-环戊基-2-((4-二甲基氨基哌啶)-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(77mg，46％)[在用1∶1EtOAc/石油醚混合物研磨后]。
MS(ESI)m/z 431.2(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.66(1H，s)，8.90(1H，s)，8.09(1H，d)，8.02(1H，d)，7.51(1H，s)，7.45(1H，dd)，5.07(1H，五重峰)，3.74-3.62(2H，m)，2.75-2.63(2H，m)，2.30-2.08(11H，m)，2.08-1.92(2H，m)，1.92-1.81(2H，m)，1.81-1.66(2H，m)，1.59-1.44(2H，m)。
实施例2
消旋-7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈
通过重复实施例A中所描述的方法，2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.08g，5.40mmol)给出2-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.610g，39％)(在SiO2色谱，用2％MeOH/二氯甲烷洗脱后)。MS(ESI)m/z 323(M+H)+
通过重复实施例B中所描述的方法，2-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.52mmol)用H-管(Thales)中的Pd-C(替代氢气氛下)氢化给出4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(544mg，98％)。MS(ESI)m/z 293(M+H)+。
使用Buchwald方法A，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(95mg，0.385mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.424mmol)给出4-[6-(6-氰基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(128mg)[用1-2.5％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后，接着用***研磨]。所得物质直接用于下一步。
使用通用方法A，4-[6-(6-氰基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯给出7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(91mg，2步59％)[在用Strata-NH2柱纯化后，用1∶1MeOH/二氯甲烷混合物洗脱，接着用***研磨]。MS(ESI)m/z 403.2(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.00(1H，s)，9.00-8.87(2H，m)，8.64-8.51(1H，m)，8.17-8.05(2H，m)，7.61(1H，d)，7.55(1H，s)，5.10(1H，五重峰)，3.85-3.67(2H，m)，3.50-3.36(2H，m)，3.20(1H，dd)，2.97(1H，t)，2.75(1H，t)，2.32(3H，s)，2.29-2.10(4H，m)，2.08-1.94(2H，m)，1.82-1.68(2H，m)，1.29(3H，d)。
实施例106
7-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈
通过重复实施例A中所描述的方法，[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.08g，5.40mmol)在CH3CN(20ml)中给出4-(6-硝基-吡啶-3-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(533mg)[在用2％的MeOH/二氯甲烷SiO2色谱洗脱后]。MS(ESI)m/z 323(M+H)+。
通过重复实施例B中所描述的方法，4-(6-硝基-吡啶-3-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(490mg，1.52mmol)用H-管中的Pd-C(Thales)(替代氢气氛下)氢化给出4-(6-氨基-吡啶-3-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(544mg，98％)。MS(ESI)m/z 293(M+H)+。
按照Buchwald方法A，由2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(95mg，0.385mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.424mmol)给出4-[6-(6-氰基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(96mg)[在用1-3％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后，接着用***研磨]。所得物质直接用于下一步。
按照通用方法A，由4-[6-(6-氰基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯给出7-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(71mg，2步46％[在用Strata-NH2柱纯化后，用1∶1MeOH/二氯甲烷混合物洗脱，接着用***研磨]。MS(ESI)m/z 403.2(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6）：9.01(1H，s)，8.67(2H，s)，7.95-7.80(2H，m)，7.73-7.54(2H，m)，5.14(1H，五重峰)，3.75(2H，t)，3.54(2H，t)，3.34-3.26(2H，m)，3.23-3.14(2H，m)，2.33(3H，s)，2.27-2.13(4H，m)，2.13-1.93(4H，m)，1.83-1.67(2H，m)。
实施例105
7-环戊基-2-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈
按照Buchwald方法A，由2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(95mg，0.385mmol)和5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺(101mg，0.424mmol)(实施例C)给出114mg的2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈[在用1-2％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后，接着用***研磨]。
在0℃下向搅拌的2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈在THF(2.0mL)中的溶液中加入HF·吡啶(0.080mL)。反应混合物室温下搅拌16h，之后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液清洗，干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。用***研磨给出7-环戊基-2-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈，68mg，53％收率(2步)。MS(ESI)m/z 335.0(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6）：9.96(1H，s)，8.97(1H，s)，8.33-8.21(2H，m)，7.75(1H，dd)，7.55(1H，s)，5.19(1H，t)，5.10(1H，五重峰)，4.49(2H，d)，2.37-2.10(4H，m)，2.10-1.92(2H，m)，1.85-1.67(2H，m)。
实施例9
2-{5-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例A中所描述的方法，(除了在CEM Discovery微波器中130℃加热1h，而非加热回流)3-哌嗪-1-基-丙腈(510mg，3.63mmol)给出白色结晶固体状的3-[4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-丙腈(212mg，25％)[在用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱后，接着从乙酸乙酯/石油醚重结晶(212mg，25％)。MS(ESI)m/z 262.1(M+H)+。
通过重复实施例B中所描述的方法，3-[4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-丙腈(200mg，0.763mmol)给出3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-丙腈(165mg，94％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z 232.1(M+H)+。
按照Buchwald方法A，3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-丙腈(173mg，0.751mmol)和2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mg，0.683mmol)给出2-{5-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(34mg，10％)[用制备型LCMS纯化后]。MS(ESI)m/z 488.2(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.72(1H，s)，8.24(1H，d)，7.99(1H，d)，7.51(1H，dd)，6.62(1H，s)，4.82-4.72(1H，m)，3.23(4H，t)，3.17(6H，s)，2.82-2.65(8H，m)，2.62-2.48(2H，m)，2.17-1.98(4H，m)，1.86-1.64(2H，m)。
实施例25
7-环戊基-2-{5-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例A中所描述的方法(除了在CEM Discovery微波器中130℃加热1h，而非加热回流)，1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(1.31g，5.41mmol)给出1-(6-硝基-吡啶-3-基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪(210mg，15％)[在用0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱纯化后]。MS(ESI)m/z 291.1(M+H)+。
通过重复实施例B中所描述的方法，6-硝基-吡啶-3-基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪(210mg，0.724mmol)给出5-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺(158mg，84％)，其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 261.1(M+H)+。
Buchwald方法B
将5-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺(158mg，0.607mmol)、2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(118mg，0.405mmol)、Pd2(dba)3(18.5mg，0.020mmol)、BINAP(25mg，0.040mmol)和叔丁醇钠(70mg，0.728mmol)在二噁烷(3.5mL)中的混合物脱气，并在CEM Discover微波器中加热至100℃1h。反应混合物在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配。分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水清洗，干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。粗品用硅胶色谱(0至10％甲醇/二氯甲烷)纯化给出7-环戊基-2-{5-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺，其用乙腈研磨进一步纯化(115mg，55％)。MS(ESI)m/z 517.2(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.72(1H，s)，8.24(1H，d)，7.98(1H，d)，7.50(1H，dd)，6.62(1H，s)，4.81-4.72(1H，m)，3.27-3.09(12H，m)，2.89(4H，t)，2.61-2.49(2H，m)，2.16-2.01(4H，m)，1.81-1.69(2H，m)。
实施例8
7-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
使用Buchwald方法A，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基甲酰胺(0.13g，0.444mmol)给出4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(66mg，27％)[在用0-3％MeOH在二氯甲烷中的流动相洗脱的SiO2色谱纯化后]。MS(ESI)m/z 549.3(M+H)+。
使用通用方法A，使用4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(66mg，0.12mmol)给出略带黄色的固体7-环戊基-2-(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(35mg，65％)[使用15％(NH32M在MeOH)/DCM中的流动相洗脱的SCX柱色谱纯化后]。
MS(ESI)m/z 449.2(M+H)+(方法C)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.69(1H，s)，8.08(1H，d)，7.83(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.76(1H，五重峰)，3.63(4H，t)，3.17(7H，s)，3.09(2H，t)，2.91(2H，t)，2.61-2.45(2H，m)，2.17-1.93(7H，m)，1.80-1.63(2H，m)。
实施例13
消旋-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例A中所描述的方法，吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(2.52g，13.5mmol)给出黄色固体状的[1-(6-硝基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.16g，57％)[在用EtOAc研磨后]。
[M+H]+309.2。
通过重复实施例B中所描述的方法，[1-(6-硝基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.16g，7.01mmol)给出粉红色固体状的[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.12g，56％)。[在用2.5-7.5％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后)。[M+H]+279.2。
使用Buchwald方法A，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.13g，0.444mmol)和[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.136g，0.488mmol)给出{1-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(35mg，15％)(在用0-3％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后)。
MS(ESI)m/z 535.3(M+H)+。
使用通用方法A，{1-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.0655mmol)给出黄色固体状的消旋-2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(11mg，39％)[在用5％(2.0M NH3在MeOH中)/DCM洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z 435.2(M+H)+(方法C)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.68(1H，s)，8.10(1H，d)，7.66(1H，d)，7.11(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.79-4.66(1H，m)，3.76-3.65(1H，m)，3.60-3.46(2H，m)，3.17(6H，s)，3.15-2.87(2H，m)，2.62-2.44(2H，m)，2.37-2.22(1H，m)，2.17-1.98(4H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.63(2H，m)。
实施例19
7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
使用Buchwald方法A，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.142g，0.485mmol)和(+/-)-4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.156g，0.533mmol)给出4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，97％)(在用0-3％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后)。
MS(ESI)m/z 549.3(M+H)+。
使用通用方法A，4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.474mmol)给出褐色固体状的7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基甲酰胺(67mg，31％)[在用5％2.0M NH3在甲醇中/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z 449.4(M+H)+(方法D)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.23(1H，s)，8.76(1H，s)，8.13(1H，d)，7.98(1H，d)，7.41(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.80-4.67(1H，m)，3.46(2H，t)，3.06(6H，s)，3.02-2.90(1H，m)，2.90-2.74(2H，m)，2.61-2.49(2H，m)，2.49-2.27(2H，m)，2.27-2.08(2H，m)，1.98(4H，s)，1.65(2H，d)，1.03(3H，d)。
实施例5
7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(150mg，0.318mmol)和碳酸钾(132mg，0.955mmol)在乙腈(3mL)和DMF(2mL)的溶液中加入1-溴-2-氟乙烷(0.035mL，0.478mmol)，将反应混合物在密封的反应瓶中加热至80℃24h。冷却后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并用二氯甲烷再次萃取水层。合并的有机相用盐水清洗，干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。粗品用硅胶色谱(0至10％甲醇/二氯甲烷)纯化给出类白色固体状的7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(84mg，55％)。
MS(ESI)m/z 481.2(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.23(1H，s)，8.75(1H，s)，8.14(1H，d)，7.99(1H，d)，7.43(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.79-4.68(1H，m)，4.64(1H，t)，4.53(1H，t)，3.14(4H，t)，3.06(6H，s)，2.72(1H，t)，2.68-2.60(5H，m)，2.49-2.37(2H，m)，1.98(4H，s)，1.65(2H，d)。
实施例84
2-[5-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例5中所述的方法，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(150mg，0.318mmol)给出类白色固体状的2-[5-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(99mg，66％)。MS(ESI)m/z474.4(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.25(1H，s)，8.75(1H，s)，8.15(1H，d)，8.04-7.97(1H，d)，7.48-7.41(1H，dd)，6.59(1H，s)，4.78-4.69(1H，m)，3.81(2H，s)，3.18(4H，t)，3.06(6H，s)，2.66(5H，t)，2.43(1H，d)，1.99(4H，s)，1.70-1.61(2H，m)。
实施例14
7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例5中所述的方法，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(150mg，0.318mmol)给出类白色固体状的7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(46mg，29％)。MS(ESI)m/z 493.5(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.22(1H，s)，8.75(1H，s)，8.14(1H，d)，7.98(1H，d)，7.42(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.78-4.69(1H，m)，3.48(2H，t)，3.26(3H，s)，3.18-3.09(4H，m)，3.06(6H，s)，2.65-2.52(6H，m)，2.47-2.35(2H，m)，1.98(4H，s)，1.71-1.58(2H，m)。
实施例10
2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例5中所述的方法，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(100mg，0.212mmol)给出类白色固体状的2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(66mg，63％)[在用0-10％(2M NH3在甲醇中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z492.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.22(1H，s)，8.75(1H，s)，8.14(1H，d)，7.99(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.25-7.17(1H，m)，7.17-7.10(1H，m)，6.59(1H，s)，4.77-4.70(1H，m)，3.17(4H，t)，3.06(6H，s)，2.94(2H，s)，2.61(4H，t)，2.44(2H，s)，1.98(4H，s)，1.65(2H，d)。
实施例33
7-环戊基-2-(5-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
在0℃下向搅拌的叔丁基二甲基氯硅烷(50％重量溶液在甲苯中，8.38mL，24.08mmol)和咪唑(1.78g，26.09mmol)在DMF(10mL)中的溶液中滴加2-(2-氯乙氧基)乙醇(2.13mL，20.07mmol)。然后在0℃下搅拌反应混合物1h，之后温热至室温并再搅拌17h。将反应混合物在***和盐水之间分配。然后将合并的有机相干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩给出产物(76mg，0.318mmol)，其不经进一步纯化直接使用。
通过重复实施例5中所述的方法，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(100mg，0.212mmol)给出类白色固体状的7-环戊基-2-(5-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(13mg，12％)。MS(ESI)m/z 523.5(M+H)+(方法D)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.22(1H，s)，8.75(1H，s)，8.14(1H，d)，7.99(1H，d)，7.43(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.79-4.68(1H，m)，4.61(1H，t)，3.57(2H，t)，3.50(2H，q)，3.44(2H，t)，3.15-3.09(4H，m)，3.06(6H，s)，2.60(4H，t)，2.54(2H，t)，2.48-2.37(2H，m)，2.05-1.91(4H，m)，1.71-1.59(2H，m)。
实施例88
7-环戊基-2-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(80mg，0.170mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(18mg，0.170mmol)和二异丙基乙基胺(0.089mL，0.509mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入TBTU(55mg，0.170mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。加入甲醇(0.5mL)，反应混合物用硅胶色谱纯化(0-10％2M NH3在甲醇中/二氯甲烷的梯度)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺，其用乙腈研磨进一步纯化，为类白色固体(69mg，78％)。MS(ESI)m/z 520.4(M+H)+(方法D)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.75(1H，s)，8.28-8.21(1H，m)，8.01(1H，d)，7.61-7.55(1H，m)，6.65(1H，s)，4.83-4.75(1H，m)，4.22(2H，s)，3.84(2H，t)，3.64(2H，t)，3.28-3.21(4H，m)，3.18(6H，s)，2.92(6H，s)，2.60-2.50(2H，m)，2.16-2.02(4H，m)，1.80-1.70(2H，m)。
实施例12
2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例88中所描述的方法，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺盐酸盐(150mg，0.318mmol)、N-BOC-甘氨酸(56mg，0.318mmol)给出粗品，其用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱纯化给出(2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其直接用于下一步。
按照通用方法A，(2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯给出淡黄色固体状的2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(96mg，61％)[在用0-10％2M NH3在甲醇中/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱纯化后]。MS(ESI)m/z492.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.73(1H，s)，8.28(1H，d)，8.02(1H，d)，7.55(1H，dd)，6.64(1H，s)，4.82-4.73(1H，m)，3.97(2H，s)，3.88-3.78(2H，m)，3.65(2H，t)，3.28-3.19(4H，m)，3.17(6H，s)，2.55(2H，d)，2.09(4H，m)，1.82-1.69(2H，m)。
苄基胺类似物
通用方法B(Na(OAc)3BH还原胺化)
将7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(1mol.eq.)、胺(1.1mol eq.)溶于二氯甲烷(～30体积)中，并搅拌直至溶液澄清(在胺来源为盐酸盐的情况下，加入1mol.eq.Et3N)。必要时，加入MeOH和/或1滴醋酸以帮助溶解和亚胺生成。然后向混合物中加入Na(OAc)3BH(1.5-2mol.eq.)，在室温下持续搅拌另外16h。用NaHCO3水溶液终止反应，产物用二氯甲烷、乙酸乙酯或CHCl3/i-PrOH(2∶1)萃取。将合并的有机相组分干燥(Na2SO4或MgSO4)、滤过并蒸发溶剂。
粗品用SiO2色谱纯化。
通用方法C(NaCNBH3或NaBH4还原胺化)
将7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(1mol.eq.)和胺(1-2mol.eq.)溶于二氯乙烷/THF(3∶1)或MeOH/二氯甲烷混合物(40体积)中。混合物在20-40℃下搅拌16小时，然后冷却至0℃，加入NaCNBH3或NaBH4(1.5-2mol.eq.)，混合物在室温下搅拌5h。必要时，再加入甲醇和/或醋酸以帮助反应进展。所述混合物然后用NaHCO3水溶液(10ml)终止反应，产物用***、二氯甲烷或CHCl3/iPrOH(1∶1)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，滤过并蒸去溶剂。
产品用SiO2色谱纯化。
实施例C
5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺
向(6-氯-3-吡啶基)甲醇(12.5g，87mmol)和咪唑(7.2g，105mmol)在THF(120ml)中的溶液中加入TBDMSCl(15.8g，105mmol)在THF(60ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌5h，然后真空浓缩至原体积的1/4。然后将浆状物在水(60ml)和EtOAc(60ml)之间分配。有机层用水清洗一次，用5％KH2PO4溶液清洗一次，用饱和NaHCO3清洗一次，用盐水清洗一次。然后干燥(MgSO4)，滤过并真空蒸去溶剂。获得无色液体状的5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-氯吡啶(22.4g，83％)。MS(ESI)m/z 258.0(M+H)+。
将5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-氯吡啶(5.58g，21.6mmol)、BINAP(0.4g，0.64mmol)和二苯甲酮亚胺(4.7g，25.9mmol)溶于甲苯(50ml)中，将溶液用氮气脱气。加入叔丁醇钠(2.91g，30.3mmol)和Pd2(dba)3(0.2g，0.22mmol)，然后将溶液再次脱气。混合物80℃加热6h，然后使其冷却至室温。混合物用Et2O稀释4倍，然后滤过溶液。真空蒸去溶剂给出粗品二苯亚甲基-[5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-胺。将该产物溶于MeOH(50ml)和羟胺(2.85ml的50％水溶液，46.5mmol)中，溶液在室温下搅拌16小时。混合物真空浓缩，然后将残留物溶于Et2O(50ml)中并滤过。滤渣用盐水清洗，干燥(MgSO4)，然后真空蒸去溶剂。粗品红色油状物用SiO2色谱纯化(梯度石油醚∶EtOAc＝8∶1至100％EtOAc)给出橙色油状物，其用己烷研磨时结晶。最终真空除去溶剂给出橙色固体状的5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺(2.9g，56.1％)。MS(ESI)m/z239.2(M+H)+。
实施例108
7-环戊基-2-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺(0.980g，4.098mmol)和2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基甲酰胺给出2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.136g，84％)[在用0-5％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z 495.3(M+H)+。
将2-[5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.1g，0.202mmol)溶于干燥的THF(1ml)中。滴加TBAF(1M在THF中的溶液)(0.303ml，0.303mmol)，然后混合物在室温下搅拌16h。然后将溶剂蒸去，粗品用SiO2色谱纯化(用0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱)给出7-环戊基-2-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(60mg，78％)。MS(ESI)m/z381.2(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.45(1H，d)，8.25(1H，d)，7.82(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.81-4.75(1H，m)，4.62(2H，s)，3.18(6H，s)，2.65-2.53(2H，m)，2.11(4H，d)，1.84-1.72(2H，m)。
实施例107
7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
MnO2法
将7-环戊基-2-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(4.49g，11.8mmol)溶于二氯甲烷(175ml)和甲醇(75ml)中。在48小时的时间段内分4份加入活化的MnO285％(51.1g，503mmol)，持续搅拌。再搅拌16小时后滤过混合物。滤液加热至38℃，在5小时中分两批再加入MnO2(24g，236mmol)。再搅拌12小时后，冷却混合物并滤过。真空浓缩给出固体，用MeOH(10ml)研磨给出7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(3.8g，85％)。MS(ESI)m/z 379.2(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.47(1H，s)，9.94(1H，s)，8.91(1H，s)，8.82(1H，d)，8.49(1H，d)，8.18(1H，dd)，6.69(1H，s)，4.83-4.73(1H，m)，3.06(6H，s)，2.48-2.38(2H，m)，2.02(4H，s)，1.68(2H，d)。
戴斯-马丁过碘烷法
室温下搅拌戴斯-马丁过碘烷(0.435g，1.06mmol)在二氯甲烷(5ml)和叔-BuOH(0.1ml)的混悬液15分钟。向该混合物中用5分钟的时间加入在二氯甲烷∶THF(5ml∶7ml)中的7-环戊基-2-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.3g，0.79mmol)。在室温下搅拌反应1h，之后加入醚(50ml)和NaOH 1M(25ml)。剧烈搅拌混合物10分钟，然后分离各相。水层用醚(25ml)反萃取。合并的有机相组分用水、盐水清洗，干燥(MgSO4)、滤过，蒸去溶剂给出白色固体状的7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.244g，82％)。
实施例75
7-环戊基-2-[5-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(150mg，0.396mmol)和叔丁基(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(93mg，0.436mmol)给出(2S，6R)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，74％)[在用0-10％MeOH)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z 577.3(M+H)+。
按照通用方法A，(2S，6R)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.295mmol)给出7-环戊基-2-[5-((3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(128mg，91％)[在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/DCM洗脱的SiO2色谱处理后]。
MS(ESI)m/z 477.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.78(1H，s)，8.43(1H，d)，8.22(1H，d)，7.79(1H，dd)，6.66(1H，s)，4.83-4.75(1H，m)，3.61(2H，s)，3.30-3.21(2H，m)，3.18(6H，s)，3.01(2H，d)，2.65-2.52(2H，m)，2.11(4H，d)，1.98(2H，t)，1.84-1.71(2H，m)，1.24(6H，d)。
实施例77
7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.264mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(42mg，0.291mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，71％)[在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z 507.3(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.43(1H，d)，8.21(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.74(1H，m)，3.61-3.47(4H，m)，3.35(3H，s)，3.18(6H，s)，2.81-2.41(12H，m)，2.11(4H，d)，1.77(2H，d)。
实施例62
7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(150mg，0.396mmol)和N-异丙基哌嗪(56mg，0.436mmol)给出7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(103mg，53％)[在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z491.3(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.78(1H，s)，8.43(1H，d)，8.22(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.84-4.77(1H，m)，3.56(2H，s)，3.33-3.28(1H，m)，3.18(6H，s)，2.78-2.49(10H，m)，2.11(4H，d)，1.78(2H，d)，1.11(6H，d)。
实施例85
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(150mg，0.396mmol)和N-(2-羟基乙基)哌嗪(57mg，0.436mmol)给出类白色固体状的7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(78mg，40％)[在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/DCM洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z 493.3(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.43(1H，d)，8.21(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.74(1H，m)，3.69(2H，t)，3.55(2H，s)，3.18(6H，s)，2.73-2.47(12H，m)，2.11(4H，d)，1.78(2H，d)。
实施例34
7-环戊基-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(150mg，0.396mmol)和1-甲磺酰基-哌嗪(72mg，0.436mmol)给出类白色固体状的7-环戊基-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(97mg，46％)[在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/DCM洗脱的SiO2色谱处理后]。
MS(ESI)m/z 527.2(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.43(1H，d)，8.22(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.80-4.75(1H，m)，3.60(2H，s)，3.30-3.25(4H，m)，3.18(6H，s)，2.86(3H，s)，2.66-2.54(6H，m)，2.11(4H，d)，1.83-1.72(2H，m)。
实施例61
2-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mg，0.528mmol)和1-乙酰基哌嗪(75mg，0.581mmol)给出类白色固体状的2-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(96mg，37％)[在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。
MS(ESI)m/z 491.2(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.43(1H，d)，8.22(1H，d)，7.81(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.84-4.74(1H，m)，3.63(2H，t)，3.57(4H，d)，3.18(6H，s)，2.65-2.44(6H，m)，2.19-2.03(7H，m)，1.78(2H，d)。
实施例54
7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法C，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.298g，0.788mmol)和2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.316g，1.58mmol)给出略带黄色的油状物4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.341g，77％)[在用2-6％MeOH/DCM洗脱的SiO2色谱纯化后]。
MS(ESI)m/z 563.3(M+H)+。
按照通用方法A，4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.341g，0.606mmol)给出白色固体状的7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(70mg，25％)[用0-10％(2MNH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。MS(ESI)m/z 463.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.42(1H，d)，8.21(1H，s)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.82-4.73(1H，m)，3.54(2H，s)，3.18(6H，s)，3.04-2.94(1H，m)，2.94-2.76(4H，m)，2.67-2.51(2H，m)，2.20-2.01(5H，m)，1.85-1.73(3H，m)，1.08(3H，d)。
实施例10A
7-环戊基-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺和氯化3-羟基-氮杂环丁烷(73mg，0.667mmol)给出淡黄色固体状的7-环戊基-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.131g，47％)[用0-5％(2M NH3在MeOH中)/DCM洗脱的SiO2色谱处理后]。
MS(ESI)m/z 436.2(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(1H，s)，8.59-8.41(2H，m)，8.23(1H，d)，7.65(1H，dd)，6.47(1H，s)，4.88-4.72(1H，m)，4.55-4.42(1H，m)，3.84-3.42(4H，m)，3.17(6H，s)，3.02(2H，t)，2.68-2.53(2H，m)，2.07(4H，d)，1.73(2H，d)。
实施例66
7-环戊基-2-{5-[((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法C，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(50mg，0.132mmol)和(R)-2-氨基丙-1-醇(20mg，0.264mmol)给出白色固体状的7-环戊基-2-{5-[((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(36mg，62％)。MS(ESI)m/z 438.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75(1H，s)，8.47(1H，d)，8.28(1H，d)，7.73(1H，dd)，6.47(1H，s)，4.88-4.77(1H，m)，3.90(1H，d)，3.77(1H，d)，3.67(1H，dd)，3.36(1H，dd)，3.18(6H，s)，2.98-2.88(1H，m)，2.67-2.53(2H，m)，2.10(4H，d)，1.75(2H，d)，1.16(3H，d)。
实施例55
7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法C，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(3.8g，10.05mmol)和(S)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.03g，25.13mmol)给出白色固体状的(S)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.45g，45％)[在用50％EtOAc/石油醚洗脱的SiO2色谱处理后)。MS(ESI)m/z 563.3(M+H)+。
按照通用方法A，(S)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.45g，4.35mmol)给出7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.3g，65％)[在用5％(NH32.0M在MeOH)中/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后)。MS(ESI)m/z 463.3(M+H)+(方法A)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.42(1H，d)，8.21(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.72(1H，m)，3.54(2H，s)，3.18(6H，s)，3.03-2.92(1H，m)，2.92-2.77(4H，m)，2.67-2.51(2H，m)，2.20-2.01(5H，m)，1.86-1.70(3H，m)，1.07(3H，d)。
实施例76
7-环戊基-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.2g，0.529mmol)和哌啶-4-醇(56mg，0.556mmol)给出白色固体状的7-环戊基-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(25mg，10％)[在用制备型LCMS纯化并进一步通过用0-7％(2N NH3在MeOH中/EtOAc洗脱的SiO2色谱纯化后)。MS(ESI)m/z 464.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.42(1H，d)，8.20(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.72(1H，m)，3.72-3.60(1H，m)，3.54(2H，s)，3.18(6H，s)，2.83(2H，d)，2.67-2.50(2H，m)，2.24(2H，t)，2.11(4H，d)，1.89(2H，d)，1.77(2H，d)，1.69-1.51(2H，m)。
实施例42
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.35g，0.926mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.19g，1.02mmol)给出白色固体状的4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.333g，60％)。所得物质在下一步直接使用。MS(ESI)m/z 549.3(M+H)+。
按照通用方法A，4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.333g，0.607mmol)给出白色粉末状的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(135mg，50％)[在用DOWEX 550A处理后，并进一步用0-12％(2N NH3在MeOH中/二氯甲烷)洗脱的SiO2色谱纯化。
MS(ESI)m/z 449.4(M+H)+(方法D)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.78(1H，s)，8.43(1H，d)，8.21(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.72(1H，m)，3.54(2H，s)，3.18(6H，s)，2.88(4H，t)，2.79-2.35(6H，m)，2.11(4H，d)，1.78(2H，d)。
实施例43
7-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.2g，0.529mmol)和N-甲基哌嗪(58mg，0.582mmol)给出类白色固体状的7-环戊基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.144g，60％)[在用2-5％(2N NH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱进一步纯化后]。
MS(ESI)m/z 463.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.78(1H，s)，8.43(1H，d)，8.21(1H，s)，7.79(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.72(1H，m)，3.56(2H，s)，3.18(6H，s)，2.98-2.35(10H，m)，2.30(3H，s)，2.11(4H，d)，1.78(2H，d)。
实施例73
7-环戊基-2-[5-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，7-环戊基-2-(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.153g，0.405mmol)和3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(95mg，0.445mmol)给出类白色固体状的3-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(0.186g，80％)[在用0-5％MeOH/EtOAc洗脱的SiO2色谱纯化后]。MS(ESI)m/z 575.3(M+H)+。
按照通用方法A，3-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(0.186g，0.324mmol)给出白色固体状的7-环戊基-2-[5-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.105g，68％)[在用0-5％(2M NH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱纯化后]。MS(ESI)m/z 475.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.77(1H，s)，8.38(1H，d)，8.18(1H，s)，7.76(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.72(1H，m)，3.49(2H，s)，3.42(2H，s)，3.18(6H，s)，2.68(2H，dd)，2.64-2.50(2H，m)，2.29(2H，d)，2.23-2.01(4H，m)，2.01-1.85(2H，m)，1.77(4H，d)。
实施例65
2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
通过重复实施例12中概述的方法，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.108g，0.241mmol)和叔丁氧基羰基氨基-乙酸(42mg，0.241mmol)给出白色固体状的2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(87mg，69％)。MS(ESI)m/z 506.3(M+H)+(方法B)。1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.78(1H，s)，8.43(1H，d)，8.22(1H，s)，7.80(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.72(1H，m)，3.71-3.62(2H，m)，3.58(2H，s)，3.54-3.39(4H，m)，3.18(6H，s)，2.67-2.55(2H，m)，2.55-2.41(4H，m)，2.20-2.03(4H，m)，1.86-1.68(2H，m)。
实施例60
7-环戊基-2-[5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法B，6-氯-吡啶-3-甲醛(500mg，3.532mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(559mg，3.709mmol)给出4-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(712mg，84％)[在用0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。
MS(ESI)m/z 240.1(M+H)+。
通过重复实施例C步骤2中概述的方法(除了二苯亚甲基中间体使用EtOAc萃取以外)，4-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(712mg，2.970mmol)给出4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(31mg，28％)[在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后]。
MS(ESI)m/z 221.3(M+H)+。
按照Buchwald方法B，4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(30mg，0.136mmol)和2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(33mg，0.113mmol)给出7-环戊基-2-[5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(11mg，21％)[在用1-10％(2M NH3在MeOH中)/DCM洗脱的SiO2色谱处理后]。
MS(ESI)m/z 477.3(M+H)+(方法B)。
1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.78(1H，s)，8.44(1H，d)，8.23(1H，d)，7.81(1H，dd)，6.65(1H，s)，4.83-4.76(1H，m)，3.62(2H，s)，3.40(2H，t)，3.19-3.15(8H，m)，2.97(3H，s)，2.78(2H，t)，2.64-2.53(2H，m)，2.11(4H，d)，1.77(2H，d)。
二甲基化酰胺系列
通用方法F
2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
在大密封管中加入在100mL的EtOH中的5-溴-2，4-二氯嘧啶(3g，13.2mmol)。然后在室温下向溶液中加入环戊基胺(1.95mL，19.75mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(3.36mL，19.8mmol)。溶液然后在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，粗品用硅胶色谱(15％乙酸乙酯/85％己烷)纯化给出白色固体状的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-胺(3.25g，89％)。MS(ESI)m/z 278.4(M+H)+。
将(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基胺(1g，3.6mmol)、丙炔醛二乙基乙缩醛(550mg，4.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(252mg，0.36mmol)、CuI(70mg，0.36mmol)、20mL Et3N和5mL的DMF的混合物脱气并加热至100℃。13h后，除去溶剂，并使用5％至10％乙酸乙酯在正庚烷中运行色谱柱。浓缩产物给出[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-环戊基胺(500mg，43％)。MS(ESI)m/z 324.5(M+H)+。
将[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-环戊基胺(5.21g，16mmol)在THF中的混合物加入1M四-正丁基氟化铵在THF(TBAF)中(97mL，97mmol)，并加热至65℃持续2小时。除去溶剂并使用正庚烷/乙酸乙酯5％-15％运行色谱柱给出2-氯-7-环戊基-6-二乙氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.26g，82％)。MS(ESI)m/z 324.5(M+H)+。
向2-氯-7-环戊基-6-二乙氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.26g，13mmol)在二噁烷中的混合物中加入浓HCl。完成反应后10分钟内，加水，然后用乙酸乙酯萃取。除去溶剂给出棕色粗品。使用正庚烷/乙酸乙酯(6∶4)运行色谱柱给出2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(2.69g，82％)。MS(ESI)m/z 350.4(M+H)+。
向2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(2.69g，11mmol)在DMF中的混合物中加入过硫酸氢钾(7.2g，12mmol)，并搅拌6h。反应完成后，加水，沉淀出黄色固体给出2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(2.69g，85％)。MS(ESI)m/z 266.4(M+H)+。
将2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(1.07g，4.03mmol)、HBTU(1.53g，4.03mmol)和二异丙基乙基胺(2mL，12.1mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)。加入2M二甲基胺在乙醇(2.4mL，4.8mmol)中的溶液，将混合物搅拌30分钟以使转化完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水清洗。干燥有机相(Na2SO4)，滤过并浓缩。硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶庚烷)给出2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(927mg，79％收率)，MS(ESI)m/z 293.1(M+H)+。
实施例1
7-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.34mmol)和吡啶-2-基胺(64mg，0.68mmol)给出7-环戊基-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(350mg，84％)。
MS(ESI)m/z 351.1(M+H)+。
实施例74
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，然后按照通用方法A，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(300mg，1.02mmol)和5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺(314mg，1.13mmol)给出7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(142mg，36％)。MS(ESI)m/z435.3(M+H)+。
烷基化类似物
通用方法D
实施例78
7-环戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.229mmol)在20mL的THF中的溶液中加入碳酸钾(100mg，0.689mmol)，之后加入溴乙烷(75mg，0.687mmol)。反应混合物在70℃加热18h。在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/二氯甲烷SiO2色谱处理后给出7-环戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(67mg，63％)。MS(ESI)m/z 463.3(M+H)+。
实施例86
7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.229mmol)和1-溴-2-氟乙烷(88mg，0.687mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(51mg，80％)。MS(ESI)m/z481.3(M+H)+。
实施例26
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(34mg，0.072mmol)和2-溴乙醇(9mg，0.216mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(12mg，32％)。MS(ESI)m/z 479.3(M+H)+。
实施例95
7-环戊基-2-{5-[4-(2-异丙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.229mmol)和2-(2-溴乙氧基)丙烷(200mg，0.252mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-异丙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(103mg，86％)。
MS(ESI)m/z 521.3(M+H)+。
通用方法E
实施例57
7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
将7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(55mg，0.123mmol)和(R)-2-甲基-环氧乙烷(250mg，4.3mmol)在5mL乙醇中的溶液在70℃下加热18h。在用0-10％(2M NH3在MeOH中)/二氯甲烷洗脱的SiO2色谱处理后，给出7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(10mg，16％)。MS(ESI)m/z 493.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.70(1H，s)，8.32(1H，d)，7.96(1H，s)，7.80(1H，s)，7.28(1H，d)，6.45(1H，s)，5.32(1H，s)，4.86-4.77(1H，s)，3.85(2H，t)，3.44(2H，t)，3.18(6H，s)，2.98(3H，s)，2.62-2.59(2H，m)，2.11-2.02(3H，m)；1.74-1.63(3H，m)。
实施例56
7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法E，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(48mg，0.110mmol)和(S)-2-甲基环氧乙烷(121mg，0.22mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(10mg，16％)。
MS(ESI)m/z 493.3(M+H)+。
实施例71
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法E，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(50mg，0.115mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(72mg，0.805mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(17mg，29％)。MS(ESI)m/z 507.3(M+H)+。
实施例21
7-环戊基-2-{5-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.229mmol)和3-溴丙-1-醇(80mg，0.574mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(55mg，50％)。MS(ESI)m/z 493.3(M+H)+。
实施例44
7-环戊基-2-{5-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.229mmol)和3-溴丙-1，2-二醇(106mg，0.687mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(29mg，24％)。
MS(ESI)m/z 509.3(M+H)+。
实施例46
7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和R-(+)环氧丙醇(51mg，0.691mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(56mg，47％)。
MS(ESI)m/z 509.3(M+H)+。
实施例29
7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法E，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和(S)-(+)环氧丙醇(51mg，0.691mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(60mg，50％)。
MS(ESI)m/z 509.3(M+H)+。
实施例79
7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和溴环戊烷(103mg，0.691mmol)给出7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(85mg，71％)。MS(ESI)m/z 503.3(M+H)+。
实施例63
7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(30mg，0.069mmol)在10mL二氯甲烷的溶液中加入1mL丙酮和NaB(OAc)3H(30mg，0.138mmol)，得到的混合物在室温下搅拌18h。通过制备型LCMS纯化后给出7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(20mg，61％)。MS(ESI)m/z 477.3(M+H)+。
实施例36
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和2-溴丙-1-醇(96mg，0.690mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(28mg，25％)。MS(ESI)m/z 493.4(M+H)+。
实施例101
2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸甲酯
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和2-溴丙酸甲酯(31mL，0.28mmol)给出2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸甲酯(46mg，39％)。MS(ESI)m/z521.4(M+H)+。
实施例103
2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸
向2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸甲酯(250mg，0.48mmol)在10mL的THF的溶液中加入LiOH(19mg，48mmol)在10mL的H2O中的溶液。在室温下18h搅拌后，浓缩所给出的混合物并用H2O稀释，用1N HCl调pH＝6。用二氯甲烷清洗，然后有固体沉淀，并收集固体给出2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸(225mg，94％)。MS(ESI)m/z 507.3(M+H)+。
实施例69
2-[5-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和溴甲基环己烷(122mg，0.690mmol)给出2-[5-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(75mg，63％)。MS(ESI)m/z 531.4(M+H)+。
实施例92
7-环戊基-2-[5-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(94mg，0.690mmol)给出7-环戊基-2-[5-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(45mg，41％)。MS(ESI)m/z491.3(M+H)+。
实施例99
7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和1-溴-2-甲基丁烷(103mg，0.690mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(50mg，42％)。MS(ESI)m/z 505.3(M+H)+。
实施例68
7-环戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和1-溴-4-甲基戊烷(103mg，0.690mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(50mg，42％)。MS(ESI)m/z 519.4(M+H)+。
实施例10
2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和2-溴乙酰胺(95mg，0.690mmol)给出2-[5-(4-氨基甲酰基甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(50mg，45％)。MS(ESI)m/z492.4(M+H)+。
实施例7
2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(30mg，0.230mmol)在5mL二氯甲烷中。加入0.5mL的乙酸酐。10min后，反应结束，用乙腈研磨给出2-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(30mg，91％)。MS(ESI)m/z 477.3(M+H)+。
通用方法G
实施例27
7-环戊基-2-[5-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和环丙烷甲酰氯(22mL，0.690mmol)在5mL的CH2Cl2的溶液中加入Et3N(64mL，0.459mmol)溶液，室温下搅拌18h。将得到的混合物浓缩，并用饱和NaHCO3稀释，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机相用Na2CO3干燥，制备型HPLC处理给出2-[5-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(81mg，68％)。MS(ESI)m/z 503.3(M+H)+。
实施例23
2-[5-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法G，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和环己烷羰基氯(37mg，0.690mmol)给出2-[5-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(63mg，49％)。MS(ESI)m/z 545.3(M+H)+。
实施例90
2-{5-[4-(2-环己基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法G，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和环己基乙酰氯(39mL，0.690mmol)给出2-{5-[4-(2-环己基乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(61mg，47％)。MS(ESI)m/z559.4(M+H)+。
实施例91
7-环戊基-2-{5-[4-(3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法G，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和3-环戊基丙酰基氯(39mL，0.690mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(57mg，44％)。
MS(ESI)m/z 559.4(M+H)+。
实施例22
7-环戊基-2-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法G，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和吡咯烷-1-羰基氯(25mL，0.690mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(84mg，70％)。MS(ESI)m/z 532.3(M+H)+。
实施例94
7-环戊基-2-{5-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法G，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和哌啶-1-羰基溴(32mL，0.690mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(83mg，64％)。MS(ESI)m/z546.3(M+H)+。
实施例38
7-环戊基-2-{5-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法G，7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.230mmol)和吗啉-4-羰基氯(38mg，0.690mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(80mg，62％)。MS(ESI)m/z548.3(M+H)+。
实施例30
(R)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照Buchwald方法B，由2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mg，0.200mmol)和(R)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.682mmol)给出(R)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(131mg，35％)。
MS(ESI)m/z 549.5(M+H)+。
实施例31
(S)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mg，0.200mmol)和(S)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.682mmol)给出(S)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(157mg，42％)。
MS(ESI)m/z 549.5(M+H)+。
实施例16
7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法A，(R)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(131mg，0.200mmol)给出7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(55mg，50％)。MS(ESI)m/z 449.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.71(1H，s)，8.38(1H，d)，8.03(1H，s)，7.80(1H，s)，7.36(1H，d)，6.46(1H，s)，4.84-4.80(1H，m)，3.46(3H，d)，3.18(6H，s)，3.14-3.05(2H，m)，2.82-2.75(1H，m)，2.60-2.55(3H，m)，2.47-2.41(1H，m)，2.10-2.04(4H，m)，1.94-1.67(4H，m)。
实施例81
7-环戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(43mg，0.095mmol)和2-溴乙醇(13mg，0.105mmol)给出7-环戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(32mg，68％)。MS(ESI)m/z 493.3(M+H)+。
实施例17
7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法A，(S)-4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.200mmol)给出7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(86mg，72％)。MS(ESI)m/z 449.3(M+H)+。
实施例82
7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(74mg，0.17mmol)和2-溴乙醇(23mg，0.18mmol)给出7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(34mg，42％)。MS(ESI)m/z 493.3(M+H)+。
实施例72
7-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(50mg，0.17mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.15mmol)给出7-环戊基-2-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(20mg，25％)。MS(ESI)m/z 463.3(M+H)+。
实施例24
7-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法A，4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)给出7-环戊基-2-[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(70mg，58％)。MS(ESI)m/z 463.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.33(1H，s)，8.76(1H，s)，8.15(1H，d)，7.98(1H，s)，7.43，(1H，d)，6.61(1H，s)，4.76-4.72(1H，m)，3.50-3.48(2H，m)，3.08-3.05(3H，m)，2.89-2.86(2H，m)，2.50(12H，s)，2.48-2.43(2H，m)，2.14-2.05(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.70-1.60(1H，m)。
实施例4
7-环戊基-2-[5-(3-氧代-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.34mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-2-酮(111mg，0.578mmol)给出7-环戊基-2-[5-(3-氧代-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(35mg，35％)。MS(ESI)m/z 449.2(M+H)+。
实施例39
7-环戊基-2-[5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(101mg，0.35mmol)和N-{(E)-2-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-乙烯基}-丙烯脒(153mg，0.52mmol)，接着用TBAF脱保护给出7-环戊基-2-[5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(98mg，65％)。MS(ESI)m/z 436.3(M+H)+。
实施例32
7-环戊基-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向5-溴-2-硝基吡啶(0.54g，2.66mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.46g，4.17mmol)和四丁基碘化铵(0.103g，0.278mmol)在6mL的DMSO的溶液中加入碳酸钾(1.06g，7.68mmol)。将得到的混合物加热至80℃持续3h，倾至乙酸乙酯/NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯(2x250mL)萃取。有机层用盐水清洗并用Na2SO4干燥。浓缩给出1-(6-硝基-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-3-醇(153mg，29％)。MS(ESI)m/z 240.1(M+H)+。
向1-(6-硝基-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-3-醇(154mg，0.779mmol)在2mL的DMF的溶液中加入Et3N(0.2mL，0.15mmol)、TBDMSCl(117mg，0.776mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2h。倾至EtOAc/NaHCO3中。水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水清洗，Na2SO4干燥。浓缩给出5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-硝基-吡啶(175mg，73％)。
向5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-硝基-吡啶(124mg，0.401mmol)在5mL乙醇的溶液中加入铁粉(206mg，3.68mmol)，然后加入2mL的NH4Cl溶液。得到的混合物在80℃下加热3h，硅藻土滤过并浓缩。得到的深色固体在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水清洗，Na2SO4干燥并浓缩给出5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-吡啶-2-基胺(105mg，94％)。
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(120mg，0.411mmol)和N-{(E)-2-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-乙烯基}-丙烯脒(112mg，0.401mmol)，之后用2mL的TBAF脱保护给出7-环戊基-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(18mg，46％)。MS(ESI)m/z422.5(M+H)+。
实施例59
2-{5-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mg，0.68mmol)和{2-[(6-氨基-吡啶-3-基)-甲基-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.75mmol)，之后使用通用方法A脱保护给出2-{5-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，34％)。MS(ESI)m/z 423.4(M+H)+。
实施例83
7-环戊基-2-{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(25mg，0.85mmol)和[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-乙基]-甲基胺(27mg，0.094mmol)，之后使用0.6mL的TBAF在2mL的THF中的溶液脱保护给出7-环戊基-2-{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(18mg，72％)。MS(ESI)m/z 424.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(1H，s)，8.59-8.41(2H，m)，8.23(1H，d)，7.65(1H，dd)，6.47(1H，s)，4.88-4.72(1H，m)，4.55-4.42(1H，m)，3.84-3.42(4H，m)，3.17(6H，s)，3.02(2H，t)，2.68-2.53(2H，m)，2.07(4H，d)，1.73(2H，d)。
实施例3
7-环戊基-2-[5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(25mg，0.85mmol)和4-[(6-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.094mmol)，之后使用0.6mL的TBAF在2mL的THF中的溶液脱保护给出7-环戊基-2-[5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(18mg，72％)。MS(ESI)m/z424.2(M+H)+。
实施例53
7-环戊基-2-[5-(甲基-哌啶-4-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(170mg，0.58mmol)和4-[(6-氨基-吡啶-3-羰基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(292mg，0.87mmol)，之后使用通用方法A脱保护给出7-环戊基-2-[5-(甲基-哌啶-4-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(46mg，16％)。MS(ESI)m/z 491.3(M+H)+。
实施例49
7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(205mg，0.7mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(236mg，0.8mmol)，之后使用通用方法A脱保护给出7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(13mg，41％)。MS(ESI)m/z 463.3(M+H)+。
实施例96
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mL，0.43mmol)和2-溴乙醇(37mg，0.52mmol)给出7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，48％)。MS(ESI)m/z478.3(M+H)+。
实施例D
6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-烟酸
按照通用方法D，7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(2g，6.83mmol)和6-氨基-烟酸甲酯(1.15g，7.51mmol)。之后用在320mL的THF/H2O中的LiOH(1g，25mmol)处理给出6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)烟酸(1.2g，55％)。MS(ESI)m/z 395.3(M+H)+。
实施例50
7-环戊基-2-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-烟酸(100mg，0.25mmol)(实施例D)在3mL的DMF的溶液中加入二甲基-哌啶-4-基-胺(33mg，0.25mmol)、HBTU(140mg，0.38mmol)和DIPEA(0.088mL，0.51mmol)。室温搅拌48h后，将得到的混合物浓缩并用饱和NaHCO3稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机相用Na2CO3干燥并浓缩给出略带红色的残留物。制备型HPLC处理给出7-环戊基-2-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(60mg，46％)。MS(ESI)m/z 505.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.97(1H，s)，8.85(1H，s)，8.34(1H，d)，7.83(1H，d)，6.65(1H，s)，4.80-4.72(1H，m)，4.06-4.00(1H，s)，3.06(6H，s)，2.48-2.40(2H，m)，2.39-2.30(2H，m)，2.18(6H，s)，2.05-1.95(5H，m)，1.82-1.70(2h，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.41-1.32(2H，m)，1.19-1.16(2h，m)。
实施例87
7-环戊基-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
在0℃下向6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-烟酸甲酯(200mg，0.49mmol)和哌啶-4-醇(500mg，4.9mmol)在5mL的CH2Cl2的溶液中滴加入iPrMgCl(2.45mL，4.9mmol)的溶液，并使其温热至室温过夜。18h后，加入另外10当量的i-PrMgCl，并再搅拌5h。反应混合物用饱和NH4Cl终止反应，用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机相用NaCl清洗并用Na2SO4干燥并浓缩。在用85/15％(CH2Cl2/MeOH)洗脱的SiO2色谱处理后给出7-环戊基-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(120mg，51％)。MS(ESI)m/z 478.3(M+H)+。
实施例41
2-{5-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-烟酸(100mg，0.25mmol)在DMF的溶液中加入(2-甲基氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.25mmol)、HBTU(140mg，0.38mmol)和DIPEA(0.088mL，0.51mmol)。室温搅拌48h后，将得到的混合物浓缩并用饱和NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机相用Na2CO3干燥并浓缩给出略带红色的残留物。之后使用通用方法A脱保护给出2-{5-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，77％)。MS(ESI)m/z 451.3(M+H)+。
实施例6
7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.34mmol)和N-4，N-4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4，6′-二胺(113mg，0.51mmol)给出7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(80mg，50％)。MS(ESI)m/z 477.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.20(1H，s)，8.74(1H，s)，8.13(1H，d)，7.98(1H，s)，7.43(1H，d)，6.59(1H，s)，4.80-4.68(1H，m)，3.66(2H，d)，3.10(6H，s)，2.70-2.60(2h，m)，2.40-2.30(2H，m)，2.20(6H，s)，2.00-2.80(4H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)，1.65-1.45(2H，m)。
实施例20
7-环戊基-2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(290mg，0.939mmol)和4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基胺(336mg，1.09mmol)。之后使用7mL的TBAF在28mL的THF中的溶液脱保护给出7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(110mg，61％)。MS(ESI)m/z 450.3(M+H)+。
实施例35
7-环戊基-2-[4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.34mmol)和2-(6′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-基)-乙醇(90mg，0.38mmol)给出7-环戊基-2-[4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(80mg，93％)。MS(ESI)m/z 478.3(M+H)+。
实施例52
7-环戊基-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(300mg，1.03mmol)和6-氨基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(313mg，1.13mmol)，之后使用通用方法A脱保护给出7-环戊基-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(212mg，48％)。MS(ESI)m/z 434.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.54(1H，s)，8.80(1H，s)，8.29(1H，d)，8.17(1H，s)，7.62(1H，d)，6.63(1H，s)，4.83(1H，m)，3.38-3.30(3H，m)，3.06(6H，s)，3.05-2.95(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.48-2.40(4H，m)，2.04-1.95(4H，m)，1.83-1.70(2H，m)，1.70-1.64(2H，m)。
实施例80
7-环戊基-2-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-环戊基-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷/丙酮的溶液中加入NaBH(OAc)3(488mg，2.3mmol)，之后加入3滴冰乙酸。反应结束后浓缩。用100mL的H2O稀释，并用滴加50％NaOH溶液(2mL)碱化至pH12。用二氯甲烷(3x100mL)萃取并浓缩给出7-环戊基-2-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(65mg，60％)。MS(ESI)m/z 476.3(M+H)+。
实施例100
7-环戊基-2-[1′-(2-羟基-乙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(63mg，0.15mmol)和2-溴乙醇(90mg，0.72mmol)给出7-环戊基-2-[1′-(2-羟基-乙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(37mg，53％)。MS(ESI)m/z 478.3(M+H)+。
实施例45
4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照通用方法D，由2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mg，0.68mmol)和4-(6-氨基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.75mmol)给出4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，46％)。
MS(ESI)m/z 536.3(M+H)+。
实施例67
7-环戊基-2-(6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法A，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(150mg，0.28mmol)给出7-环戊基-2-(6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(2mg，2％)。MS(ESI)m/z 436.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.77(1H，s)，8.76(1H，s)，8.20(1H，d)，7.39(1H，d)，6.60(1H，s)，5.75(1H，s)，4.76-4.67(1H，m)，3.52(4H，s)，3.05(6H，s)，2.94(4H，s)，2.42-2.26(2H，m)，1.97-1.88(4H，m)，1.62-1.56(2H，m)。
实施例70
7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-环戊基-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷/丙酮的混悬液中加入NaBH(OAc)3(488mg，2.3mmol)，之后加入3滴冰乙酸。反应结束后浓缩。用100mL H2O稀释，并滴加50％NaOH的溶液(2mL)碱化至pH12。用二氯甲烷(3x100mL)萃取，并浓缩给出7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(77mg，70％)。MS(ESI)m/z 478.3(M+H)+。
实施例37
7-环戊基-2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.229mmol)和2-溴乙醇(143mg，1.14mmol)给出7-环戊基-2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(14mg，13％)。MS(ESI)m/z480.3(M+H)+。
实施例48
7-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.342mmol)和5′-氨基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(114mg，0.408mmol)，之后使用通用方法A脱保护给出7-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(82mg，45％)。MS(ESI)m/z 436.3(M+H)+。
实施例15
7-环戊基-2-[4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
按照通用方法D，7-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(50mg，0.114mmol)和2-溴乙醇(25mg，0.20mmol)给出7-环戊基-2-[4-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(30mg，54％)。
MS(ESI)m/z 480.6(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.19(1H，s)，8.61(1H，s)，7.76(1H，s)，7.48(1H，s)，7.19(1H，s)，6.36(1H，s)，4.80-4.68(1H，m)，3.66-3.57(2h，s)，3.54(6H，s)，2.65(3H，s)，2.59(2h，s)，2.56-2.40(2H，m)，2.03-1.93(3h，m)，1.68-1.56(4H，m)。
实施例40
7-(4-羟基-4-甲基-环己基)-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
向7-(4-氧代-环己基)-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(25mg，0.066mmol)在THF的溶液中加入20滴MeMgI。反应结束后，加入25mL的水，之后再加入30mL的碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(3x50mL)萃取并浓缩给出非对映体混合物。制备型HPLC处理给出7-(4-羟基-4-甲基-环己基)-2-(吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(2mg，4％)。MS(ESI)m/z 395.3(M+H)+。
实施例58
7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(500mg，1.80mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.98mmol)给出7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(580mg，77％)。MS(ESI)m/z 421.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.72(1H，s)，8.38(1H，d)，8.02(1H，s)，7.77(1H，s)，7.36(1H，dd)，6.67(1H，s)，6.16-6.10(1H，m)，5.50-5.48(1H，m)，3.15(3H，d)，3.03(2H，d)，2.68-2.58(2H，m)，2.14-2.05(4H，m)，1.80-1.61(8H，m)。
实施例51
7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺
向2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(500mg，1.20mmol)在丙酮的混悬液中加入NaBH(OAc)3(2.5g，12mmol)，接着加入15滴冰乙酸。反应结束后浓缩。用250mL的H2O稀释并滴加50％NaOH溶液碱化至pH12。用二氯甲烷(3x250mL)萃取并浓缩给出7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(277mg，50％)。MS(ESI)m/z 463.4(M+H)+。
实施例11
(7-环戊基-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(70mg，0.24mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(74mg，0.27mmol)，之后使用通用方法A脱保护给出(7-环戊基-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺(25mg，24％)。MS(ESI)m/z 431.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.33(1H，s)，8.78(1H，s)，8.59(1H，s)，8.13(1H，d)，7.98(1H，d)，7.61(1H，s)，7.40(1H，dd)，6.78(1H，s)，4.70-4.77(1H，m)，3.04-3.01(4H，m)，2.86-2.84(4H，m)，2.03-2.01(6H，m)，1.68-1.67(2H)。
实施例18
(7-环戊基-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺
按照Buchwald方法B，2-氯-7-环戊基-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.346mmol)和4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(106mg，0.363mmol)，之后使用通用方法A脱保护给出(7-环戊基-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺(23mg，15％)。MS(ESI)m/z 445.2(M+H)+
实施例109
7-环戊基-2-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
将5-溴-2-硝基吡啶(200mg，1mmol)、1-Boc-3-氧代哌嗪(240mg，1.2mmol)、氧杂蒽膦(43mg，0.075mmol)、碳酸铯(326mg，1mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.049mmol)在二噁烷(5.5mL)中的混合物在个人化学微波仪中加热至120℃持续0.5h。TLC和LCMS分析表明反应完全。反应混合物通过硅藻土滤过，真空蒸发，残留物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水清洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。硅胶闪电色谱纯化(乙酸乙酯)给出浅棕色固体状的4-(6-硝基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(248mg，77％)。MS(ESI)m/z 323[M+H+]。
通过重复实施例B中所描述的方法，4-(6-硝基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.74mmol)给出4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225mg)。MS(ESI)m/z 293[M+H]+。
2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(225mg，0.77mmol)、4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(204mg，0.69mmol)、BINAP(24mg，0.038mmol)、乙酸钯(II)(6mg，0.027mmol)和碳酸铯(340mg，1.05mmol)在二噁英(4mL)中的混合物充以氮气，并加热至100℃过夜。加入另外的乙酸钯(II)(6mg，0.027mmol)和BINAP(24mg，0.038)在110℃持续加热2h，此时LCMS和TLC分析表明反应完全。真空除去溶剂，残留物在水中搅拌并超声浴中超声。滤过混悬液，滤饼用庚烷清洗。真空干燥提供棕褐色固体状的4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，83％)MS(ESI)m/z＝549[M+H]+。
按照通用方法A，4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯给出7-环戊基-2-[5-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(10mg，3.5％)。MS(ESI)m/z＝448[M+H]+。
实施例110
7-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
将5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺(0.61g，3.4mmol；使用与实施例A和实施例B中所描述的相似方法制备)、2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.00g，3.4mmol)、BINAP(106mg，0.17mmol)、乙酸钯(II)(38mg，0.17mmol)和碳酸铯(1.6g，4.9mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至110℃持续6h。冷却至室温后，加入庚烷(30mL)，混合物搅拌1h。过滤得到的混悬液，将滤饼混悬在水中，剧烈搅拌。再次过滤得到的混悬液，滤饼用水清洗，然后用***清洗，真空干燥得到棕褐色固体状的7-环戊基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.30g，88％)。MS(ESI)m/z＝436.1[M+H]+。
下表1和2的化合物是使用试验部分举例的合成路线制备的化合物实例。尽管未显示出全部化合物的合成，本领域技术人员应当能够使用所示合成路径制备每个化合物。
表1.
生物学活性
CDK4/细胞周期蛋白D1酶活性测定
384-孔微孔板TR-FRET(时间分辨-荧光能量转移)终点测定用于CDK4/细胞周期蛋白D1激酶活性测定。相同的测定用于小分子抑制剂的IC50测定。一般地，激酶反应是在30μL体积包含如下成分的反应溶液中进行的：2uL化合物(在20％的DMSO中)、18uL在测定缓冲液(50mMHEPES，pH 7.5，5mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM DTT、0.05％BSA、0.02％Tween-20)中的CDK4/细胞周期蛋白D1、10uL的pRb152和ATP的混合物。最终反应混合物包含化合物(抑制剂)浓度0.005-10μM、2％DMSO、0.3nM CDK4/细胞周期蛋白D1、175nM pRb152和3μM ATP(Amersham Pharmacia，目录号27-2056-01)。所有反应在室温下在384孔白色平底光密度板(Perkin Elmer，目录号6007290)中进行60min，然后加入10μL的120mM EDTA终止反应。通过加入40μL包含如下成分的检测溶液获取信号：检测缓冲液(50mM HEPES、pH 7.5、30mM EDTA、0.1％Triton x-100、0.05％BSA)、70ng/mL抗磷酸化-pRb(S780)(CellSignaling Technology，目录号9307S)、1nM Lance Eu-W1024-兔抗-IgG(Perkin Elmer，目录号AD0082)和20nM SureLightTM别藻蓝蛋白-链霉亲和素(Perkin Elmer，目录号CR130-100)。得到的溶液在室温下孵育2小时，之后在Evision Multilabel读数器(Perkin Elmer，Envision 2102-0010)上读数。注意：IC50＜0.005nM或IC50＞10μM表明真实的IC50超出了检测范围。
用于酶活性测定的CDk4/细胞周期蛋白D1重组蛋白是通过在Sf21细胞中共表达pDEST10-CDK4(N-末端His6)和pFastBacDual-GST-h细胞周期蛋白D1病毒制备的。过度表达蛋白通过尺寸排除HPLC将Ni-NTA亲和性降至＞80％纯度得到纯化。
CDK1/细胞周期蛋白B酶活性测定
384-孔微孔板IMAP-FPTM(Molecular Devices Trade MarkTechnology)终点分析用于CDK1/细胞周期蛋白B激酶活性测定。相同的分析用于小分子抑制剂的IC50测定。一般地，激酶反应是在20μL体积的反应溶液中进行，其组成为2μL的化合物(在20％的DMSO中)、8μL的CDK1/细胞周期蛋白B在1x反应缓冲液中(Molecular Devices，目录号R8139)、10μL Tamra组蛋白-H1肽的底物混合物(Molecular Devices，目录号R7384)和ATP(Amersham Pharmacia，目录号27-2056-01)在1x反应缓冲液中，新鲜加入1mM DTT。最终反应混合物包含浓度0.005-10μM的化合物(抑制剂)、2％DMSO、0.25nM CDK1/细胞周期蛋白B、100nM Tamra组蛋白-H1肽和20μM ATP。
所有反应在室温下在黑色384-孔平底Costar板(Corning，目录号3710)中进行120min，然后加入60μL的400-倍稀释的1x进行性结合缓冲液A(Molecular Devices，目录号R8139)终止反应。室温下孵育2小时后，荧光偏振信号在Evision Multilabel读数器(Perkin Elmer，Envision2102-0010)上读出。注意：IC50＜0.005nM或IC50＞10μM表明真实的IC50超出了检测范围。
CDK2/细胞周期蛋白A酶活性测定
酶活性测定是在与CDK1/细胞周期蛋白B相同的条件下进行的，只是条件中的0.25nM CDK1/细胞周期蛋白B被替换为0.3nM CDK2/细胞周期蛋白A。测定结果总结于表2中。
表2
  实施例编号  CDK4(μM)  CDK1(μM)  CDK2(μM)  MS(MH+)
  1   ＊   ＞15   ＞15   351.1
  74   ＊＊＊   ＞15   ＞15   435.3
  78   ＊＊＊   ＞15   ＞15   463.3
  86   ＊＊   ＞15   ＞15   481.3
  26   ＊＊   ＞15   ＞15   479.3
  14   ＊＊   ＞15   ＞15   493.3
  95   ＊＊   ＞15   ＞15   521.3
  33 ＊＊ ＞15 ＞15   523.4
  57 ＊＊ ＞15 ＞15   493.3
  56 ＊＊ ＞15 ＞15   493.3
  71 ＊＊ ＞15 ＞15   507.3
  21 ＊＊＊ ＞15 ＞15   493.3
  44 ＊＊ ＞15 ＞15   509.3
  46 ＊＊ ＞15 ＞15   509.3
  29 ＊＊ 15 ＞15 509.3
  79 ＊＊ ＞15 ＞15 503.3
  63 ＊＊＊ ＞15 ＞15 477.3
  36 ＊＊ ＞15 ＞15 493.4
  101 ＊ ＞15 ＞15 521.4
  103 ＊＊ ＞15 ＞15 507.3
  69 ＊＊ ＞15 ＞15 531.4
  92 ＊＊＊ ＞15 ＞15 491.3
  99 ＊＊ ＞15 ＞15 505.3
  90 ＊＊ ＞15 ＞15 519.4
  68 ＊＊＊ ＞15 ＞15 519.4
  25 ＊＊ ＞15 ＞15 517.3
  10 ＊＊ ＞15 ＞15 492.4
  84 ＊＊ ＞15 ＞15 474.3
  9 ＊＊ ＞15 ＞15   488.3
  7 ＊＊ ＞15 ＞15   477.3
  27 ＊＊ ＞15 ＞15   503.3
  23 ＊＊ ＞15 ＞15   545.3
  90 ＊＊ ＞15 ＞15   559.4
  91 ＊＊ ＞15 ＞15   559.4
  12 ＊＊ ＞15 ＞15   492.3
  88 ＊＊＊ ＞15 ＞15 520.5
  22 ＊＊ ＞15 ＞15 532.3
  94 ＊＊ ＞15 ＞15 546.3
  38 ＊＊ ＞15 ＞15 548.3
  30 ＊ ＞15 ＞15 549.3
  31 ＊ ＞15 ＞15 549.3
  19 ＊＊＊ ＞15 ＞15 448.3
  16 ＊＊＊ ＞15 ＞15 449.3
  81 ＊＊ ＞15 ＞15 493.3
  17 ＊＊ ＞15 ＞15 449.3
  82 ＊＊ ＞15 ＞15 493.3
  72 ＊＊ ＞15 ＞15 463.3
  24 ＊＊ ＞15 ＞15 463.3
  4 ＊＊ ＞15 ＞15 449.2
8 ＊＊ 14 8   449.3
  13 ＊＊ ＞15 ＞15   435.3
  39 ＊＊ ＞15 ＞15   436.3
  32 ＊＊ ＞15 ＞15   422.5
59 ＊＊ ＞15 ＞15   423.4
  83 ＊ ＞15 ＞15   424.2
10A ＊＊ 12 14   436.3
  34 ＊ ＞15 ＞15   527.4
  42 ＊＊ ＞15 ＞15   449.3
  43 ＊＊ ＞15 ＞15   463.6
  54 ＊＊ ＞15 ＞15   463.3
  55 ＊＊ ＞15 ＞15   463.4
  60 ＊ ＞15 ＞15   477.4
  61 ＊ ＞15 ＞15   491.5
  62 ＊＊ ＞15 ＞15   491.4
  65 ＊＊ ＞15 ＞15   506.4
  73 ＊＊ ＞15 ＞15   475.6
  75 ＊＊ ＞15 ＞15   477.2
  76 ＊＊ ＞15 ＞15   464.4
  77 ＊＊ ＞15 ＞15   507.5
  85 ＊＊ ＞15 ＞15   493.4
66 ＊＊ ＞15 ＞15   438.3
3 ＊＊ ＞15 ＞15   477.3
  53 ＊＊ ＞15 ＞15   491.3
  49 ＊＊ ＞15 ＞15   463.3
  96 ＊＊ ＞15 ＞15   507.3
  50 ＊＊ ＞15 ＞15   505.5
  87 ＊＊ 13 ＞15   478.3
41 ＊＊＊ 14.8   4.7   451.3
6 ＊＊＊ ＞15   ＞15   477.3
  20 ＊＊ ＞15   ＞15   450.3
  35 ＊＊ 4.7   2.9   478.3
52 ＊＊ ＞15   ＞15   434.3
  80 ＊＊ ＞15   ＞15   476.3
  100 ＊＊ ＞15   ＞15   478.3
45 ＊ ＞15 20   536.3
  67 ＊＊ ＞15 ＞15   436.3
  70 ＊＊ ＞15 ＞15   478.3
  37 ＊＊ ＞15 ＞15   480.3
48 ＊ ＞15 ＞15   436.3
  15 ＊ ＞15 ＞15   480.6
40 ＊ ＞15 ＞15   395.3
47 ＊＊＊ 2.6   8.3   431.3
  58 ＊＊ ＞15   ＞15   421.2
  51 ＊＊ ＞15   ＞15   463.4
  11 ＊＊＊ 1.3   3.5   431.2
  18 ＊＊＊ 1.1   2.8   445.2
  109 ＊ ＞15   ＞15   448.5
  110 ＊ ＞15   ＞15   436.1
图解
大于0.1，并小于或等于1.0＝＊
大于0.01，并小于或等于0.1＝＊＊
大于0.001，并小于或等于0.01＝＊＊＊

Claims (12)

1.化合物，其为具有下式结构的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其为具有下式结构的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
3.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体。
4.组合产品，其包含根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗炎药、抗增殖药和免疫抑制剂的另一个活性剂。
5.根据权利要求4的组合产品，其中所述的抗增殖药是抗癌药。
6.根据权利要求5的组合产品，其中所述的抗癌药是化疗剂。
7.根据权利要求6的组合产品，其中所述的化疗剂是细胞毒性药。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗癌症的药物的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌和黑素瘤、肉瘤、白血病、神经胶质瘤、家族性黑素瘤和黑素瘤、套细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌。
10.根据权利要求8的用途，其中所述的癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、***癌或皮肤癌；淋巴系的造血细胞肿瘤；髓系造血细胞肿瘤；甲状腺滤泡癌；源于***肿瘤；中枢或周围神经***肿瘤；黑素瘤；***瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘细胞瘤；甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
11.根据权利要求10的用途，其中所述的淋巴系的造血细胞肿瘤为白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤。
12.根据权利要求11的用途，其中所述的白血病是急性淋巴性白血病或慢性淋巴细胞白血病。
CN200980141314.0A 2008-08-22 2009-08-20 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 Active CN102186856B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9103708P 2008-08-22 2008-08-22
US61/091,037 2008-08-22
PCT/EP2009/060793 WO2010020675A1 (en) 2008-08-22 2009-08-20 Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410068898.6A Division CN103788100A (zh) 2008-08-22 2009-08-20 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102186856A CN102186856A (zh) 2011-09-14
CN102186856B true CN102186856B (zh) 2014-09-24

Family

ID=41171100

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410068898.6A Pending CN103788100A (zh) 2008-08-22 2009-08-20 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN200980141314.0A Active CN102186856B (zh) 2008-08-22 2009-08-20 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410068898.6A Pending CN103788100A (zh) 2008-08-22 2009-08-20 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物

Country Status (49)

Country Link
US (8) US8685980B2 (zh)
EP (2) EP2716643A1 (zh)
JP (2) JP5560496B2 (zh)
KR (2) KR20130140222A (zh)
CN (2) CN103788100A (zh)
AR (2) AR073116A1 (zh)
AU (1) AU2009284098B2 (zh)
BR (1) BRPI0917791B1 (zh)
CA (1) CA2734802C (zh)
CL (1) CL2011000306A1 (zh)
CO (1) CO6341561A2 (zh)
CR (1) CR20110101A (zh)
CU (1) CU24062B1 (zh)
CY (2) CY1115703T1 (zh)
DK (1) DK2331547T3 (zh)
DO (1) DOP2011000057A (zh)
EA (1) EA019094B1 (zh)
EC (1) ECSP11010843A (zh)
ES (1) ES2522346T3 (zh)
FR (1) FR17C1059I2 (zh)
GE (1) GEP20135785B (zh)
HK (1) HK1156625A1 (zh)
HN (1) HN2011000542A (zh)
HR (1) HRP20141018T1 (zh)
HU (1) HUS1700051I1 (zh)
IL (1) IL211164A (zh)
JO (1) JO2924B1 (zh)
LT (1) LTC2331547I2 (zh)
LU (1) LUC00048I2 (zh)
MA (1) MA32555B1 (zh)
ME (1) ME01282B (zh)
MX (1) MX2011001879A (zh)
MY (1) MY150560A (zh)
NI (1) NI201100042A (zh)
NL (1) NL300909I2 (zh)
NO (1) NO2017059I1 (zh)
NZ (1) NZ591176A (zh)
PE (1) PE20110419A1 (zh)
PL (1) PL2331547T3 (zh)
PT (1) PT2331547E (zh)
RS (1) RS53574B1 (zh)
SI (1) SI2331547T1 (zh)
SM (1) SMT201500017B (zh)
TN (1) TN2011000062A1 (zh)
TW (1) TWI468409B (zh)
UA (1) UA103628C2 (zh)
UY (2) UY38935A (zh)
WO (1) WO2010020675A1 (zh)
ZA (1) ZA201100994B (zh)

Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010020675A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
JP2012526850A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
UY33226A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6
JP5918214B2 (ja) * 2010-04-13 2016-05-18 ノバルティス アーゲー がんを治療するためのサイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ４／６）阻害剤およびｍｔｏｒ阻害剤を含む組合せ
CN106198656B (zh) 2010-08-18 2018-12-11 生命科技股份有限公司 用于电化学检测装置的微孔的化学涂层
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
SI2632467T1 (sl) * 2010-10-25 2016-10-28 G1 Therapeutics, Inc. Inhibitorji CDK
AR083797A1 (es) * 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
WO2012068381A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6
AU2014259534B2 (en) * 2011-01-04 2016-05-19 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (AMD)
SG191844A1 (en) * 2011-01-04 2013-08-30 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
US20140113909A1 (en) * 2011-07-01 2014-04-24 Novartis Ag Combination Therapy
ES2676180T3 (es) 2011-07-01 2018-07-17 Novartis Ag Terapia de combinación que comprende un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de PI3K para el uso en el tratamiento de cáncer
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
US9194840B2 (en) 2012-01-19 2015-11-24 Life Technologies Corporation Sensor arrays and methods for making same
EP3216792B1 (en) * 2012-03-29 2020-05-27 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
CA2870019C (en) * 2012-04-26 2020-08-18 Francis Xavier Tavares Synthesis of lactams
JP6155332B2 (ja) 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
US9388199B2 (en) 2012-06-28 2016-07-12 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
CN104640855B (zh) 2012-06-28 2017-08-29 诺华股份有限公司 补体途经调节剂及其用途
JP6154897B2 (ja) 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
ES2710491T3 (es) 2012-06-28 2019-04-25 Novartis Ag Moduladores de la vía del complemento y sus usos
EA201590200A1 (ru) 2012-07-12 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути активации комплемента и их применение
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
WO2014022830A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
EP2934515B1 (en) 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
WO2014130932A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Novartis Ag Novel androgen receptor mutation
BR112015021549A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de piridina cinase cdk9
AU2014244263A1 (en) * 2013-03-13 2015-08-13 Abbvie Inc. CDK9 kinase inhibitors
JP2016512560A (ja) * 2013-03-14 2016-04-28 アッヴィ・インコーポレイテッド ピロロピリミジン系ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
WO2014151444A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
AU2014231567A1 (en) 2013-03-14 2015-10-01 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine CDK9 kinase inhibitors
CN105407889B (zh) 2013-03-15 2018-06-01 G1治疗公司 针对Rb阳性异常细胞增殖的HSPC节制性治疗
JP6435315B2 (ja) * 2013-03-15 2018-12-05 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤
US20140274896A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Transient Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
SG10201906270VA (en) 2013-03-21 2019-08-27 Novartis Ag Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
WO2014172479A1 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Companion diagnostic for cdk4 inhibitors
BR112016002465B1 (pt) 2013-08-14 2022-09-20 Novartis Ag Combinação farmacêutica e seu uso
CN106029099A (zh) * 2013-08-28 2016-10-12 诺华股份有限公司 用于治疗细胞增殖性疾病的alk抑制剂与cdk抑制剂的组合
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
TW201605857A (zh) * 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
US20160257688A1 (en) * 2013-10-24 2016-09-08 Francis Xavier Tavares Process for Synthesis of Lactams
US20160375024A1 (en) 2013-11-27 2016-12-29 Novartis Ag Combination therapy comprising an inhibitor of jak, cdk, and pim
US9476853B2 (en) 2013-12-10 2016-10-25 Life Technologies Corporation System and method for forming microwells
JP6678584B2 (ja) * 2013-12-20 2020-04-22 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド Ｃｄｋ阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがん処置
CN105848682A (zh) * 2013-12-23 2016-08-10 诺华股份有限公司 药物组合
CA2931073C (en) * 2013-12-23 2021-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2015101293A1 (zh) * 2013-12-31 2015-07-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
AU2015240465B2 (en) 2014-04-04 2020-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015161283A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
CN110372720B (zh) * 2014-05-28 2021-03-05 锦州奥鸿药业有限责任公司 一类激酶抑制剂
CN105294737B (zh) * 2014-07-26 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
US9993551B2 (en) 2014-09-13 2018-06-12 Novartis Ag Combination therapies of EGFR inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA3000633C (en) 2014-10-14 2023-10-03 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
EP4183806A3 (en) 2014-11-12 2023-08-02 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN105111215B (zh) * 2014-12-12 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
US10138250B2 (en) 2014-12-12 2018-11-27 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
EP3231805B1 (en) * 2014-12-12 2020-03-04 Crystal Pharmatech Co. Ltd. Salt of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
WO2016126889A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 G1 Therapeutics, Inc. Cdk4/6 inhibitor dosage formulations for the protection of hematopoietic stem and progenitor cells during chemotherapy
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
EP3273959A1 (en) * 2015-03-25 2018-01-31 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
BR112017021283A2 (pt) 2015-04-16 2018-06-26 Novartis Ag comprimido de ribociclib
CN106146515B (zh) 2015-04-17 2020-09-04 常州隆赛医药科技有限公司 新型激酶抑制剂的制备及应用
TWI696617B (zh) 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
EP3305785B1 (en) 2015-05-29 2021-08-25 Teijin Pharma Limited Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105037236B (zh) * 2015-06-04 2017-07-28 苏州明锐医药科技有限公司 瑞博西尼中间体及其制备方法
CN106336412A (zh) * 2015-07-10 2017-01-18 南开大学 作为cdk4/6抑制剂的2-(n-氧化芳环-2基氨基)-吡咯并嘧啶及嘌呤类化合物
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
CN105130992B (zh) * 2015-07-16 2018-02-09 苏州大学 具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20190365741A1 (en) 2015-08-28 2019-12-05 Novartis Ag Combinations of the cdk4/6 inhibitor lee011 and the mek1/2 inhibitor trametinib, optionally further comprising the pi3k inhibitor byl719 to treat cancer
ES2761885T3 (es) 2015-08-28 2020-05-21 Novartis Ag Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer
US20180250302A1 (en) 2015-08-28 2018-09-06 Giordano Caponigro Combination of ribociclib and dabrafenib for treating or preventing cancer
CN108348514A (zh) 2015-08-28 2018-07-31 诺华股份有限公司 含pi3k抑制剂alpelisib和cdk4/6抑制剂ribociclib的药物组合以及其在治疗/预防癌症中的应用
EP3156406A1 (en) 2015-10-14 2017-04-19 ratiopharm GmbH Crystalline forms of ribociclib free base
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112018008904A2 (pt) 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
IL258768B2 (en) 2015-11-12 2023-11-01 Siamab Therapeutics Inc Compounds interacting with glycans and methods of use
CN106749259B (zh) * 2015-11-19 2019-02-01 华东师范大学 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN106831780A (zh) * 2015-12-03 2017-06-13 南开大学 具有cdk4/6和hdac抑制活性的新型杂环衍生物
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
CN105541863B (zh) * 2016-02-16 2017-09-05 安纳康科学股份有限公司 噻吩[2,3‑c]吡啶衍生物及其作为CDK激酶抑制剂的用途
WO2017156263A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Enigma and cdh18 as companion diagnostics for cdk4 inhibitors
WO2017161253A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
TWI772291B (zh) 2016-03-25 2022-08-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 取代的吡咯並嘧啶類ｃｄｋ抑制劑、包含其藥物組合物及其用途
CN107266451B (zh) * 2016-04-07 2021-12-31 上海医药工业研究院 瑞布昔利布中间体的制备方法
US10865204B2 (en) 2016-04-22 2020-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) by conjugation of CDK4/6 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
MX2018013573A (es) 2016-05-07 2019-08-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Ciertos inhibidores de la proteína cinasa.
WO2017211245A1 (zh) * 2016-06-06 2017-12-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用
SG10202110874TA (en) 2016-06-07 2021-11-29 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
CN109789143A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 G1治疗公司 基于嘧啶的抗增殖剂
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
BR112018077155A2 (pt) 2016-07-01 2019-04-02 G1 Therapeutics, Inc. processo para preparar um composto, e, composto
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
US20190175598A1 (en) 2016-08-23 2019-06-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
WO2018051280A1 (en) * 2016-09-15 2018-03-22 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of ribociclib, its acid addition salts
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
EP3528812B1 (en) 2016-10-20 2020-12-30 Pfizer Inc Palbociclib for treating pah
WO2018081211A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Li George Y Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide
WO2018089518A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
CN110177553A (zh) * 2016-11-17 2019-08-27 北卡罗来纳大学教堂山分校 烷基吡咯并嘧啶类似物及其制备和使用方法
TWI799399B (zh) 2016-11-28 2023-04-21 日商帝人製藥股份有限公司 吡啶并〔３，４－ｄ〕嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽
CA3041854A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Teijin Pharma Limited Crystal of pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof
CN110035759A (zh) 2016-12-05 2019-07-19 G1治疗公司 化疗方案期间免疫反应的保持
CN110177554B (zh) 2017-01-06 2023-06-02 G1治疗公司 用于治疗癌症的组合疗法
JP2020506904A (ja) * 2017-01-27 2020-03-05 シグナルアールエックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド キナーゼ、ブロモドメイン及びチェックポイント阻害剤としてのチエノピラノン及びフラノピラノン
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
MA47812A (fr) 2017-03-03 2021-04-14 Seagen Inc Composés interagissant avec le glycane et méthodes d'utilisation
US11083722B2 (en) 2017-03-16 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
EA201992253A1 (ru) 2017-03-23 2020-03-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN106946880B (zh) * 2017-05-06 2019-04-26 南京焕然生物科技有限公司 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN107118215B (zh) * 2017-05-06 2019-04-05 上海耀大生物科技有限公司 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN107267481A (zh) * 2017-05-09 2017-10-20 上海交通大学医学院附属新华医院 Cdk5抗原表位肽及其应用
CN108929312A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 南开大学 具有cdk或hdac抑制活性的新型苯并杂环联嘧啶抑制剂
CN108929324A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 南开大学 新型1,1-环丙基二酰胺衍生物的制备与应用
TW201906818A (zh) 2017-05-31 2019-02-16 美商５１１製藥公司 新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ｐｅｔ）顯影劑及其藥理應用
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
CN110913861B (zh) 2017-06-29 2024-01-09 G1治疗公司 G1t38的形态学形式及其制造方法
US20200155566A1 (en) 2017-08-03 2020-05-21 Novartis Ag Therapeutic combination of a third generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a cyclin d kinase inhibitor
EP3672968B1 (en) 2017-08-25 2023-11-01 Assia Chemical Industries Ltd Solid state form of ribociclib succinate
US20230160016A1 (en) 2017-08-31 2023-05-25 Novartis Ag Methods of selecting a treatment for cancer patients
WO2019062854A1 (zh) * 2017-09-29 2019-04-04 杭州领业医药科技有限公司 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
AU2018354972B2 (en) * 2017-10-27 2021-07-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of ribociclib and its salts
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
US11179365B2 (en) 2017-11-16 2021-11-23 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising LSZ102 and ribociclib
US11667651B2 (en) 2017-12-22 2023-06-06 Hibercell, Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
US11111250B2 (en) 2017-12-22 2021-09-07 Shilpa Meicare Limited Polymorphs of Ribociclib mono succinate
WO2019133864A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Accutar Biotechnology DUAL INHIBITORS OF PARP1 and CDK
BR112020013915A2 (pt) 2018-01-08 2020-12-01 G1 Therapeutics, Inc. regime de dosagem para liberação, e, método para tratar um câncer dependente de replicação de cdk4/6 em um humano
CN107936029B (zh) * 2018-01-08 2020-06-30 南京奇可药业有限公司 一种合成瑞博西尼的方法
SG11202006748RA (en) * 2018-01-29 2020-08-28 Beta Pharma Inc 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
KR20200131246A (ko) 2018-02-15 2020-11-23 누베이션 바이오 인크. 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
WO2019167068A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Cipla Limited Novel polymorphs of ribociclib succinate
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
CA3043066A1 (en) 2018-05-14 2019-11-14 Apotex Inc. Processes for the preparation of ribociclib and intermediates thereof
WO2019222521A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 G1 Therapeutics, Inc. Cdk inhibitors for the treatment of neoplastic disorders
CN108558745A (zh) * 2018-05-17 2018-09-21 苏州莱克施德药业有限公司 一种帕博西林中间体的合成方法
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
EP3840756A4 (en) 2018-08-24 2022-04-27 G1 Therapeutics, Inc. IMPROVED SYNTHESIS OF 1,4-DIAZASPIRO[5.5]UNDECAN-3-ONE
AU2019338032A1 (en) * 2018-09-13 2021-05-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salts of substituted pyrrolopyrimidine CDK inhibitor, crystal and use thereof
WO2020084389A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Lupin Limited Ribociclib intermediate and process for preparation thereof
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
CN109400612A (zh) * 2018-12-24 2019-03-01 重庆三圣实业股份有限公司 一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途
US20220056037A1 (en) * 2018-12-28 2022-02-24 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
EP3902805A4 (en) * 2018-12-28 2023-03-01 SPV Therapeutics Inc. CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS
EP3914353A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Novartis AG New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide
CN113382731A (zh) 2019-02-12 2021-09-10 诺华股份有限公司 包含tno155和瑞博西尼的药物组合
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EA202192019A1 (ru) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения
WO2020225827A1 (en) 2019-05-08 2020-11-12 Mylan Laboratories Limited Novel polymorphs of ribociclib succinate
JP2022532918A (ja) 2019-05-20 2022-07-20 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220324837A1 (en) * 2019-06-04 2022-10-13 Step Pharma S.A.S. N-(5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-(2-(methylsulfonamido)pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide derivatives and related compounds as human CTPS1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN112094272A (zh) 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
WO2021038590A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Mylan Laboratories Limited Novel polymorph of ribociclib succinate
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
JP2022553832A (ja) * 2019-11-07 2022-12-26 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
BR112022011758A2 (pt) * 2019-12-16 2022-08-30 Lunella Biotech Inc Terapêutica de câncer inibidor de cdk4/6 seletivo
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021133886A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Accutar Biotechnology Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
EP4126244A4 (en) * 2020-03-27 2024-03-27 Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals Co Ltd COMBINATION OF ANTI-HER2 ANTIBODIES AND CDK INHIBITORS FOR TUMOR TREATMENT
WO2021227904A1 (zh) * 2020-05-12 2021-11-18 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为cdk9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途
EP4149472A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 Novartis AG Therapeutic combinations comprising a craf inhibitor
US20230219961A1 (en) * 2020-05-12 2023-07-13 Suzhou Alphama Biotechnology Co., Ltd. Pyridine acetamide derivative serving as CDK inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
EP4153597A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 G1 Therapeutics, Inc. Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN112375081B (zh) * 2020-11-23 2022-04-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
EP4251648A2 (en) 2020-11-24 2023-10-04 Novartis AG Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
WO2022169780A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022207788A2 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of ribociclib and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
WO2022234409A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of mpnst
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
US20230022525A1 (en) 2021-07-26 2023-01-26 Celcuity Inc. Methods for the treatment of cancer using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
WO2023008885A1 (ko) * 2021-07-27 2023-02-02 보로노이바이오 주식회사 피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도
TW202329977A (zh) 2022-01-25 2023-08-01 瑞士商諾華公司 瑞博西尼藥物組成物
CN114456180B (zh) * 2022-02-18 2023-07-25 贵州大学 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
WO2023196518A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Biolexis Therapeutics, Inc. Cdk9 inhibitors
WO2023196517A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Biolexis Therapeutics, Inc. Cdk9 inhibitors
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders
CN117069663B (zh) * 2023-08-31 2023-12-26 四川维亚本苑生物科技有限公司 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080393A1 (en) * 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
WO2007140222A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds and their uses

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
US5882864A (en) 1995-07-31 1999-03-16 Urocor Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
WO2003062236A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
CA2477721A1 (en) 2002-03-07 2003-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridine and pyrimidine p38 kinase inhibitors
MXPA05002571A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
DE602004021558D1 (de) * 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
US7319102B1 (en) * 2003-12-09 2008-01-15 The Procter & Gamble Company Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors
JP2007526906A (ja) 2004-03-05 2007-09-20 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン誘導体
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
WO2006008545A2 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006042102A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2006205851A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
JP2006241089A (ja) 2005-03-04 2006-09-14 Astellas Pharma Inc ピロロピリミジン誘導体またはその塩
US20070225304A1 (en) 2005-09-06 2007-09-27 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Aminopurine derivatives for treating neurodegenerative diseases
GB0520164D0 (en) 2005-10-04 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2007058990A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
BRPI0620151A2 (pt) * 2005-12-22 2010-06-29 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método de tratar ou inibir o crescimento de células tumorais cancerosas em um mamìfero que deste necessita; método; e processo
GB0526246D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
ZA200807715B (en) 2006-03-09 2009-11-25 Pharmacopeia Inc 9-Heteroarylpurine MNK2 inhibitors for treating metabolic disorders
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
CA2714177A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
WO2010020675A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
GB0819105D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Chroma Therapeutics Ltd Pyrrolo-pyrimidine compounds
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
UY33226A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6
JP5918214B2 (ja) 2010-04-13 2016-05-18 ノバルティス アーゲー がんを治療するためのサイクリン依存性キナーゼ４またはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ４／６）阻害剤およびｍｔｏｒ阻害剤を含む組合せ

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080393A1 (en) * 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
WO2007140222A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
NZ591176A (en) 2012-11-30
BRPI0917791B1 (pt) 2022-03-22
WO2010020675A1 (en) 2010-02-25
JO2924B1 (en) 2015-09-15
LUC00048I1 (zh) 2017-11-15
PE20110419A1 (es) 2011-07-13
KR20110052713A (ko) 2011-05-18
IL211164A0 (en) 2011-04-28
US20170183352A1 (en) 2017-06-29
UY38935A (es) 2020-12-31
UA103628C2 (en) 2013-11-11
UY32067A (es) 2010-03-26
LUC00048I2 (zh) 2018-01-10
ZA201100994B (en) 2011-12-28
DK2331547T3 (da) 2014-11-03
PL2331547T3 (pl) 2015-01-30
CN102186856A (zh) 2011-09-14
EA019094B1 (ru) 2014-01-30
JP5882371B2 (ja) 2016-03-09
AR073116A1 (es) 2010-10-13
AU2009284098B2 (en) 2012-03-29
AU2009284098A1 (en) 2010-02-25
AR111763A2 (es) 2019-08-14
ECSP11010843A (es) 2011-05-31
CR20110101A (es) 2011-06-09
ES2522346T3 (es) 2014-11-14
HK1156625A1 (zh) 2012-06-15
EA201100355A8 (ru) 2013-09-30
MY150560A (en) 2014-01-30
SI2331547T1 (sl) 2014-11-28
US20110152244A1 (en) 2011-06-23
ME01282B (me) 2013-06-20
PT2331547E (pt) 2014-10-29
US8685980B2 (en) 2014-04-01
HUS1700051I1 (hu) 2017-12-28
TW201014858A (en) 2010-04-16
EP2716643A1 (en) 2014-04-09
LTC2331547I2 (lt) 2018-09-10
LTPA2017039I1 (lt) 2017-12-11
US8415355B2 (en) 2013-04-09
KR101353857B1 (ko) 2014-01-21
KR20130140222A (ko) 2013-12-23
CA2734802E (en) 2010-02-25
US20100105653A1 (en) 2010-04-29
US20180155351A1 (en) 2018-06-07
NL300909I2 (nl) 2017-12-19
RS53574B1 (en) 2015-02-27
GEP20135785B (en) 2013-03-11
US8962630B2 (en) 2015-02-24
US20130184285A1 (en) 2013-07-18
HRP20141018T1 (hr) 2015-02-13
EP2331547B1 (en) 2014-07-30
CY2017042I2 (el) 2018-04-04
CO6341561A2 (es) 2011-11-21
EA201100355A1 (ru) 2011-10-31
CN103788100A (zh) 2014-05-14
CL2011000306A1 (es) 2011-06-24
JP5560496B2 (ja) 2014-07-30
MX2011001879A (es) 2011-03-29
TN2011000062A1 (en) 2012-09-05
JP2012500785A (ja) 2012-01-12
CA2734802A1 (en) 2010-02-25
DOP2011000057A (es) 2015-11-15
EP2331547A1 (en) 2011-06-15
US20210253578A1 (en) 2021-08-19
CU24062B1 (es) 2014-12-26
SMT201500017B (it) 2015-03-05
FR17C1059I2 (fr) 2019-01-11
CY1115703T1 (el) 2017-01-25
NI201100042A (es) 2011-08-09
US20140135312A1 (en) 2014-05-15
FR17C1059I1 (zh) 2018-02-16
NO2017059I2 (no) 2017-11-13
CA2734802C (en) 2016-05-31
MA32555B1 (fr) 2011-08-01
US20240043428A1 (en) 2024-02-08
CY2017042I1 (el) 2018-04-04
IL211164A (en) 2016-09-29
TWI468409B (zh) 2015-01-11
US9416136B2 (en) 2016-08-16
JP2014129361A (ja) 2014-07-10
NO2017059I1 (no) 2017-11-13
HN2011000542A (es) 2013-10-17
NL300909I1 (zh) 2017-11-10
BRPI0917791A2 (pt) 2019-08-13
CU20110040A7 (es) 2011-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102186856B (zh) 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN112105419B (zh) 稠环化合物
JP6959299B2 (ja) 新規化合物
JP6959250B2 (ja) 癌治療用の２−シアノイソインドリン誘導体
CN102918043B (zh) 作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
TW201808931A (zh) 作為異位shp2抑制劑之2,5-雙取代型3-甲基吡嗪及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
CN103298787A (zh) 3-(氨基芳基)-吡啶化合物
CN113423708A (zh) 作为tlr7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物
CN111050765A (zh) 螺环化合物及其制造和使用方法
JP2024505261A (ja) Ｃｄｋ２阻害剤およびその使用方法
KR20240034212A (ko) 포스파타제 분해제의 합성 및 응용
KR20240021925A (ko) Cdk 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 화합물 및 이들의 치료적 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Applicant after: Astex Therapeutics Ltd.

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

Applicant before: Astex Therapeutics Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant