JPWO2005108370A1 - ベンゼン化合物 - Google Patents

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伸育 鈴木
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英弘 一ノ瀬
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秀幸 田中
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典子 矢佐
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陽子 増澤
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近藤　信雄
信雄 近藤
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Abstract

本発明は、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療に有効なACC活性阻害作用を発揮する下記式で表されるベンゼン化合物及びその類縁体を提供する。

Description

本発明は、ベンゼン化合物に係わり、詳細には、acetyl CoA carboxylase（以下、ACCと略記する場合もある）阻害活性を有する新規なベンゼン化合物に関する。
近年、肥満は、動脈硬化性疾患、特に冠動脈疾患の主要なリスクファクターであることが明らかとなってきた。すなわち、肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から、脂肪酸やTNF-α等の種々の因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。更に、インスリン抵抗性によって代償的に上昇した血中のインスリンは、耐糖能異常、更には糖尿病を引き起こすだけではなく、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進や交感神経の活性化を介して、末梢血管抵抗を上昇させ、最終的に高血圧状態を形成する。肥満によってもたらされた高脂血症、糖尿病および高血圧は、脳血管障害や冠動脈疾患などの動脈硬化症に基づく血管障害を惹起し、生命予後に深刻な影響を与えるものと考えられている。
肥満治療の基本は運動療法と食事療法であるが、人間の根源的な欲求との対立、労働時間との兼ね合い、ストレスの増加など様々な要因から、設定した目標を達成することには多大の困難が伴う。極度の肥満患者には胃縮小術、胃バイパス術などの外科治療が適応されることがあるが、肥満者は開腹手術をすると感染、脂肪融解などの創合併症をしばしば起こし、多大な時間の喪失、苦痛を伴うのが現状である。従って、安全かつ簡便に食事・運動療法を補完することのできる医薬品の併用が必要とされている。現在、抗肥満薬として使用されている医薬品として、マジンドール、シブトラミンなどの中枢性食欲抑制剤と、膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットが挙げられる。中枢作働性の薬剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴・幻視など重篤な副作用が出現することがあり、また、オルリスタットでは、下痢、失禁、放屁などの消化管における副作用が認められている。概ね、これらの抗肥満薬については、副作用の出現しない投与量では効果は緩やかであり、長期にわたる使用の安全性は未だ確立されておらず、肥満に深く関わるインスリン抵抗性などに対する有益な作用はほとんど認められていないのが現状である。
インスリン抵抗性に関しては、ビグアナイド剤やペルオキシゾーム増殖関連レセプター（以下、PPARと略する）γのアゴニストを使用した治療が広く行われている。ビグアナイド剤に関しては、主に非インスリン依存性糖尿病患者に対して、インスリン抵抗性の改善に加え、血糖降下作用や高脂血症改善作用を示すことが報告されている。しかしながら、その単独での治療効果は不十分であり、また、上腹部不快感、嘔気、下痢などの消化器症状に加え、乳酸アシドーシス等の生命の危険を伴う副作用を示すことが明らかとなっている。PPARγアゴニストに関しては、ビグアナイド剤と同じく、非インスリン依存性糖尿病患者のインスリン抵抗性、高血糖、高脂血症および高血圧を改善するが、副作用（肥満、劇症肝炎）の点で、未だ満足できるものとは言い難い。
ACCは、Acetyl CoAより、Malonyl CoAの合成を触媒する酵素であり、長鎖脂肪酸の合成における律速酵素である。また、ACCにより、Acetyl CoAから合成されたMalonyl CoA自体は、遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源としての消費に関与するCarnitine acyltransferaseを負に制御していることが知られている。更に、内臓脂肪組織における脂肪酸合成の活性化には、ACCの活性化が関与しているものと考えられている。従って、ACCを阻害する薬剤は、生体内における長鎖脂肪酸および中性脂肪の新たな合成を抑制するだけではなく、既存の脂肪組織を減少させることにより、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患の治療薬および予防薬としての可能性を有する。哺乳類のACCを阻害する物質として、アシルスルホンアミド誘導体、5-(tetradecyloxy)-2-furoic acidおよびビオチン誘導体等の化合物が知られている。アシルスルホンアミド誘導体に関しては、in vitroにおいて骨格筋細胞の糖取り込みを促進するとともに、糖尿病モデル動物に対して、血糖降下作用を発揮することが明らかとなっており、ヒトに対する医薬品としての有用性が期待されている（特許文献１〜７、非特許文献１〜２参照）。
特開平11-171847号公報 特開平11-171848号公報 特開平11-171856号公報 国際公開02-02517号パンフレット 国際公開02-02101号パンフレット 国際公開03-59886号パンフレット 国際公開03-59871号パンフレット J. Biol. Chem. 226, 497-509 (1957) J. Biol. Chem. 277, 16347-16350 (2002)
本発明の目的は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患（耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の治療に有効なACC活性阻害剤またはそれを用いた治療法の提供にある。
本発明者らは、かかる課題を解決するために、鋭意検討した結果、ある特定の新規骨格を有するキノリン誘導体に優れたACC阻害活性が認められることを見出し、本発明を完成するに至った。従って、本発明は、新規なキノリン誘導体；ベンズイミダゾール誘導体；アセチレン、オキサジアゾール又はチアゾール化合物誘導体；又はベンゼンジアミン誘導体を有効成分とする医薬、特にACC活性阻害剤およびそれを用いた治療法を提供する。
本発明は、以下の第一から第四の態様を包含する。
第一の態様：
（1）下記一般式（I-I）で示されるキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
Figure 2005108370
（但し、式中、Ｘは下記一般式（II-I）又は（III-I）のいずれかであり、
Figure 2005108370
（式中、環Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族複素環、無置換または置換の環状アルケニル、置換もしくは無置換の環状アルキルのいずれかであり、
式中Ｂは、単結合または下記一般式(i)乃至(xiv)のいずれかで表される基である。
Figure 2005108370
但し、式中R12〜R17は、それぞれ同じでも異なっていても良く、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかである。）
式中Ｖは、上記一般式(x)もしくは(xi) で表されるいずれかの基、または単結合であり、
式中R1〜R3は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基のいずれかであり、
式中R4 〜R6、R8〜R10は、それぞれ同じでも異なっていても良く、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表されるいずれかの基であり、
式中R7は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、R18−Ｗ−で表される基（但し、式中R18は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、−Ｗ−は、 -CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基）で表される基のいずれかであり、
式中R11は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、
式中nは、０〜５のいずれかの整数である。）
（2） Ｘが一般式（II-I）で示される項（１）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（3） Ｘが一般式（III-I）で示される項（１）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（4） 環Ａが、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素環、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル、または1,1位、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルキルで示される項（２）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（5） 環Ａが、置換もしくは無置換のベンゼン環である項（４）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（6） 式中R7が、カルボキシル基,水素原子またはR18−W−で表される基（−W−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）で表される基のいずれかである項（５記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（7） 式中Ｂが、一般式 (ii)、(iii)、(iv)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)または(xiv)のいずれかで表される基である項（６）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（8） 式中Bが、一般式 (ii)で表される基である項（７）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（9） 式中Ｂが、一般式 (xiv)で表される基であり、項（７）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（10） 式中R18が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかである項（８）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（11） 式中R7がR18-W-で表されR18が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のいずれかで表される芳香族複素環基、項（9）記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（12） 式中のR9, R10が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかで表される項（３）記載のキノリン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（13） 項（１）乃至（１２）のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
（14） 項（１）乃至（１２）のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬。
（15） 項（１）乃至（１２）のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖降下剤。
（16） 項（１）乃至（１２）のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
（17） 項（１）乃至（１２）のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧または動脈硬化症いずれかの糖尿病性合併症の予防および/または治療薬。
（18） 項（１）乃至（１２）のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
（19） 項（１）乃至（１２）のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物と、下記ａ群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。
ａ：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
（20） 項（１）乃至(１２)のいずれか１項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
第二の態様：
（1） 下記一般式（I-II）で示されるベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩またはそれらの溶媒和物。
Figure 2005108370
（式中環Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族複素環、置換もしくは無置換の環状アルキル、無置換または置換の環状アルケニルであり、
式中Ｂは、一般式（i）乃至(viii)のいずれかで表される基であり、
Figure 2005108370
式中Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基のいずれかであり、
式中Ｒ３は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、またはＲ７−Ｘ−で表される基（但し、式中Ｒ７は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、式中Ｘは、-CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基のいずれかである。）で表される基のいずれかであり、
式中Ｒ４は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
式中Ｒ５及びＲ６は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
式中ｎは、０乃至５のいずれかの整数である。）
（2） 式中環Ａが、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル、または1,1位、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルキルで示される項（1）記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（3） 式中環Ａが、置換もしくは無置換のベンゼン環である項（2）記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（4） 式中Ｒ３が、カルボキシル基もしくはＲ７−Ｘ−で表される基（但し、式中Ｘが、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）のいずれかである項（3）記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（5） 式中Ｂが、一般式（i）、(iii)もしくは(vii)で表される基である項（4）記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（6） 式中Ｒ１及びＲ２が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される項（5）記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（7） 式中Ｒ３が、Ｒ７−Ｘ−で表される基（但し、式中Ｘが-CONHSO2-で表される基）である項（6）記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（8） 式中Ｒ７が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される項（7）記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（9） 項（１）乃至（8）のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
（10） 項（１）乃至（8）のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬。
（11） 項（１乃至（8）のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖降下剤。
（12） 項１乃至8のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
（13） 項（１）乃至（8）のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
（14） 項（１）乃至（8）のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
（15） 項（１）乃至（8）のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物と、下記ａ群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。ａ：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
（16） 項（１）乃至（8）のいずれか１項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
第三の態様：
（1） 下記一般式（1A-III）,（1B-III）,（1C-III）または（1D-III）のいずれかで示されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
Figure 2005108370
（式中、環Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族複素環、無置換または置換の環状アルケニル、置換もしくは無置換の環状アルキルのいずれかであり、
式中Ｂは、単結合または一般式(i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix),(x)または(xi)のいずれかで表される基であり、
Figure 2005108370
式中R1は、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかであり、
式中R2は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、R19−Ｘ−で表される基（但し、式中R19は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、−X−は、 -CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基）で表される基のいずれかであり、R19とXとがC1〜C12のアルキレン基又はC2〜C12のアルケニレン基で連結されていてもよく、
式中R3は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基のいずれかであり、
式中R4,R5,R6は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基のいずれかであり、
式中Ｖは、上記一般式(iv),(v),(vi),(vii),(viii)で表される基であり、
式中R7,R8は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基のいずれかであり、
式中R9は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかであり、
式中R10,R11は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基のいずれかであり、
式中Ｙは、-NHCO-、-OCO-、-NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCS-、-SO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2- または-NHSO2-で表される基）で表される基のいずれかであり、
式中R12は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかであり、
式中Ｄ、Ｅは、(-CO-、-CS-、-CH2-、-NHCO-、-N(R20)CO-,-OCO-、-NHCS-、-N(R20)CS-、-SO2-、-NHSO2-または-N(R20)SO2-で表される基のいずれかであり（但し、R20は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基）、ｎは１、２，３，４，５のいずれかである。
（2） 一般式（1A-III）で示される化合物である項（1）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（3） 一般式（1B-III）で示される化合物である項（1）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（4） 一般式（1C-III）で示される化合物である項（1）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（5） 一般式（1D-III）で示される化合物である項（1）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（6） 環Ａが、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル、または1,1位、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルキルで示される項（２）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（7） 環Ａが、置換もしくは無置換のベンゼン環である項（５）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（8） 式中R2が、カルボキシル基、水素原子またはR19−X−で表される基（−X−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）で表される基のいずれかである項（７）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（9）式中Ｂが、一般式 (ii),(iii),( iv),(v),(vi),(vii),(viii)または(xi)で表される基のいずれかである項（８）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（10） 式中Ｂが、一般式一般式 (ii),(iii),(vi),(v),(vi),(vii),(viii)のいずれかで表される基である項（８）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（11） 式中Ｂが、一般式 (xi)で表される基である項（８）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（12） 式中R19が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかの基である項（１０）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（13） 式中R19が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかの基である項（１１）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（14） 一般式（1B-III）中のR7,R8が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかの基である項（３）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（15） 一般式（1C-III）中のR10,R11が、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかの基である項（４）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（16） 一般式（1D-III）中のD,Eが、-CO-または-CH2-で表される基のいずれかであり、式中R2が、カルボキシル基、水素原子またはR19−X−で表される基（但し、−X−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）のいずれかである項（５）記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（17） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
（18） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬。
（19） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖降下剤。
（20） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
（21） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
（22） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
（23） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。
A：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
（24） 項（１）乃至（１６）のいずれか１項記載のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合
物誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
第四の態様：
（1） 下記一般式（1A-IV）で示されるベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩またはそれらの溶媒和物。
Figure 2005108370
（一般式（1A-IV）中、式中Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アルケニル基、置換もしくは無置換の環状アルキル基であり、
式中Bは、一般式 (i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix) または (x)で表される基であり、
Figure 2005108370
（式中、R12、R13、R14及びR15は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は環状アルキル基であり、R12とR13とが一緒になって5-又は6-員環を形成してもよく）
式中Dは、水素原子、ニトロ基またはR3とR4により置換されたアミノ基であり、
式中R1,R2,R3,R4は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のC1〜C18のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、環状アルキル基で表される基のいずれかであり、式中R1とR2とR3とR4は、それぞれ同じでも異なってもよく、R1とR2、R3とR4がそれぞれ一緒になって窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいても良い5-、6-又は7-員環を形成してもよく、
式中R5は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、R10−Ｘ−で表される基（但し、式中R10は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、−X−は、 -CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基）で表される基のいずれかであり、
式中(R6)n（但し、ｎは、R6の置換数を意味し、nは、１、２，３，４，５のいずれかで表され,それらの置換基は、それぞれ同じでも異なってもよい。）中のR6は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
式中R7,R8,R9は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基である。）
（2） 式中Dが、R3とR4が置換したアミノ基で示される、項（1）記載のベンゼンジアミン化合物誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（3） 式中Dが、ニトロ基で示される、項（1）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（4） 式中Aが、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル基、または1,1位、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルキル基で示される項（2）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（5） 式中Aが、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル基、または1,1位、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルキル基で示される項（3）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（6） 式中Aが、置換もしくは無置換のフェニル基である項（4）記載のベンゼンジアミン誘導体または医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（7） 式中Aが、置換もしくは無置換のフェニル基である項（5）記載のベンゼンジアミン誘導体または医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（8） 式中R5が、水素原子、カルボキシル基またはR10−X−で表される基（−X−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）で表される基のいずれかである項（6）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（9） 式中R5が、水素原子、カルボキシル基またはR10−X−で表される基（−X−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）で表される基のいずれかである項（7）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（10） 式中Bが、一般式 (i),(vii),(viii)または(ix)で表される基である、項（8）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（11） 式中Bが、一般式 (i),(vii),(viii)または(ix)で表される基である、項（9）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（12） 式中Bが、一般式 (ix)で表される基である、項（10）記載のベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
（13） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の予防および/または治療薬。
（14） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防および/または治療薬。
（15） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
（16） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
（17） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
（18） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
（19） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記E群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。
E：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
（20） 項（１）乃至（12）のいずれか１項記載のベンゼンジアミン誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
本発明はまた、本発明のベンゼン化合物、即ち、前記一般式（I-I）で示されるキノリン誘導体,（I-II）で示されるベンズイミダゾール誘導体,（1A-III）,（1B-III）,（1C-III）又は（1D-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール又はチアゾール化合物誘導体、又は（1A-IV）で示されるベンゼンジアミン誘導体、それらの医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するACC活性阻害剤を提供する。
本発明は、前記一般式（I-I）で示されるキノリン誘導体,（I-II）で示されるベンズイミダゾール誘導体,（1A-III）,（1B-III）,（1C-III）又は（1D-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール又はチアゾール化合物誘導体、又は（1A-IV）で示されるベンゼンジアミン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患（耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これらの疾患の予防、治療、進展防止を目的とする薬剤及び治療法として極めて有効である。
また、本発明化合物は優れたACC阻害活性を有するとともに、医薬として好ましい溶解性、体内動態を示す。
本発明における一般式（I-I）で示されるキノリン誘導体,（I-II）で示されるベンズイミダゾール誘導体,（1A-III）,（1B-III）,（1C-III）又は（1D-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール又はチアゾール化合物誘導体、又は（1A-IV）で示されるベンゼンジアミン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物について詳細に説明する。
本明細書中においては、「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、シクロブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、シクロペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、シクロヘキシル、n−ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、4,4−ジメチルペンチル、1−プロピルブチル、2−エチルペンチル、シクロヘキシルメチル、1,1−ジエチルプロピル、シクロヘプチル、n−オクチル、1−メチルオクチル、6−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、2−エチルヘキシル、2−ヘキシルエチル、5,5−ジメチルヘキシル、シクロオクチル、n−ノニル、1−メチルオクチル、7−メチルオクチル、6,6−ジメチルヘプチル、n−デシル、1−メチルノニル、8−メチルノニル、7,7−ジメチルオクチル、n−ウンデカシル、1−メチルデシル、1−メチルデシル、9−メチルデシル、8,8−ジメチルノニル、n−ドデシル、1−メチルウンデシル、10−メチルウンデシル、5−メチルウンデシル、9,9−ジメチルデシル等を例示することができる。また、これらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。そのような置換基としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、シリル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、チオール基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、チエニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、イミダゾリル基等の芳香族複素環基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環状アルキル基、シクロヘキセニル等の環状アルケニル基、ピペリジル基、ピペリジル基等の複素環、ベンジルオキシ基、カルボキシル基を例示することができる。また、これらの置換基は、さらに前記ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキル基、アルコキシ基、チオール基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アセトアミド基、３−(２−オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル基、４−(３−ジメチルアミノ-プロポキシ)ベンジル基、４−(２−ヒドロキシ-エトキシ)ベンジル基、４−(２−（ジエトキシ-ポスホリル）-ビニル)ベンジル基等の置換基を有することもできる。
また、「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、上記したような例示に加え、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等を例示することができ、これらのアルキル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記の「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」への置換基と同一の置換基を挙げることができる。
また、「Ｃ2〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ6等のアルケニル基、アルキニル基、アルコシキル基、アルキルチオ基」としては、直鎖状、環状、分岐鎖状のいずれでもよく、アルキル基の場合と同様に例示でき、これらアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記のＣ1からＣ12へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げることができる。
アルケニル基の例：1−メチル−1−プロペニル、1−ヘキセニル、エテニル、4,4−ジメチル−1−ペンテニル、デセニル、イコセニル等。
アルキニル基の例：1−プロピニル、2−プロピニル、1,3−ヘキサジイニル、2−ヘキシニル、イコサトリイニル等。
アルコキシ基の例：メトキシ、エトキシ、n−ヘキシルオキシ、1−メチルブトキシ、イコシルオキシ、ノナデシオキシ等。
アルキルチオ基の例：メチルチオ、エチルチオ、2−メチル−2−プロピルチオ、3−メチルブチルチオ、n−ヘキシルチオ等。
また、「C1〜C12のアシル基」としては、直鎖状、環状、分岐鎖状のいずれでもよく、アルキル基の場合と同様に例示でき、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ラウリル、アクロイル、プロピオロイル、メタクロイル、クロトノロイル、ベンゾイル、ナフトイル、シンナモイル、フロイル、チエノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、オキザリル、マロニル、スクシニル、マレオイル、フマロイル,ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル等を例示することができる。これらアシル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記のＣ1からＣ12へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げることができる。
また、「置換アミノ基」としては、窒素原子に本明細書において示す置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、あるいは置換もしくは無置換の芳香族複素環基が１ないし２置換した基であり、さらにこれらアルキル、アルケニル基は結合する窒素原子と一体となり、５員環、６員環、７員環の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環を形成することもできる。この置換アミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノ、２−プロペニルアミノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、パーヒドロアゼピニル、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルアミノ、フリルアミノ、チエニルアミノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、３−ブテニルアミノ等をあげることができる。
また、「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基」とは、単環式または多環式であり、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいい、たとえばフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、メルカプトフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができる。下式で表される基もまた置換基として挙げることができる。
Figure 2005108370
また、「置換もしくは無置換の芳香族複素環基」とは、構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子、リン原子等のヘテロ原子を少なくとも１個以上含む、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環または９員環の基であり、これらは、ベンゼン環と縮合していてもよく、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもいい、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ホモピペラジニル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ピロリル等を挙げることができる。
また、「置換もしくは無置換の環状アルキル基」とは、炭素数３〜２０、好ましくは３〜１２の単環式または多環式であり、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい環状アルキル基をいい、たとえばシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.0]ブチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロビシクロヘキシル、1,1,2,3-トリメチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。
また、「置換もしくは無置換の環状アルケニル基」とは、炭素数３〜２０、好ましくは３〜１２の単環式または多環式であり、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい環状アルケニル基をいい、たとえばシクロヘキシル、1,3-シクロヘキサジエニル、2,5-シクロヘキサジエニル、シクロペンチル、ビシクロ[2,2,2]オクタ-5-エン-2-イル、ビシクロ[5,5,1]トリデカ-1(12)-エン-3-イル、2-シクロヘキサンスピロ-3'-シクロヘキセニル、1,2,3,3-トリメチル-1-ヘキセニル基等を挙げることができる。
本明細書中においては、「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素」としては、単環式または多環式であり、さらに環状に１個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素をいい、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、メトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン、フルオロベンゼン、ジニトロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ジメチルアミノベンゼン、メルカプトベンゼン、ナフタレン等を挙げることができる。ここで、置換基としては、C1〜C12のアルキル基、C1〜C12のアルコキシ基、ハロゲノ基、C1〜C12のハロゲン化アルキル基、ニトロ基、置換アミノ基、メルカプト基等があげられる。
また、「置換もしくは無置換の芳香族複素環」としては、構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子、リン原子等のヘテロ原子を少なくとも１個以上含む、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環または９員環であり、これらは、ベンゼン環と縮合していてもよく、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもいい、例えば、ピリジン、フラン、チオール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ホモピペラジン、イソオキサゾール、イソインドール、ピロール等を挙げることができる。
本発明の第一の態様の好ましい化合物について説明する。
式（I-I）で表されるキノリン誘導体においてＸは（II-I）であるのが好ましい。
本発明が提供する式（I-I）で表されるキノリン誘導体においてＸが（II-I）の場合、環Ａは1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル、または1,1位,1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換基とする環状アルキルのいずれかが好ましい。
このうち、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする単環式芳香族炭化水素、1,1位,1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換基とする炭素数6〜8の環状アルキル基が好ましい。
また、環Ａが置換もしくは無置換のベンゼンであるキノリン誘導体が好ましい。
式（I-I）で表されるキノリン誘導体において、R1は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または、置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。
特に、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。該芳香族炭化水素は単環式であるのがより好ましい。置換基としては、C1〜C12のハロゲン化アルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基が好ましい。R1としては、C1〜C12のハロゲン化アルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基で二置換されたフェニル基が最も好ましい。
式（I-I）で表されるキノリン誘導体においてR2, R3, R8, R4, R5, R6は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基のいずれかが好ましい。水素原子が最も好ましい。
式（I-I）で表されるキノリン誘導体においてR7は、カルボキシル基、水素原子またはR18−Ｗ−で表される基（−Ｗ−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基、好ましくは-SO2NHCO-）で表される基のいずれかが好ましい。特に、R18−Ｗ−で表される基であるのが好ましい。R18は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または、置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。特に、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。更に特に、C1〜C12の直鎖又は分岐アルキル基、特にC3〜C6の直鎖又は分岐アルキル基が好ましい。
本発明が提供する式（I-I）で表されるキノリン誘導体においてＸが（II-I）の場合、式中Bは、一般式 (ii)、(iii)、(iv)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)または(xiv)基のいずれかが好ましい。式（xii）の基もまた好ましい。このとき、R12及びR13のいずれかが水素原子、C1〜C12の直鎖又は環状アルキル基又はフェニル基であるか、R12とR13とが一緒になって環を形成し、R14及びR15のいずれもが水素原子であるのが特に好ましい。
本発明が提供するキノリン誘導体においてＸが（II-I）の場合、環Ａが置換もしくは無置換のフェニル基であり、R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であり、R2, R3, R8, R4, R5, R6が水素原子であり、Ｂが一般式(ii)、(iii)、(iv)、(vii)、(viii)、(ix)または(xiv)で表される基であり、R7が、R18−Ｗ−で表される基（−Ｗ−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）または水素原子で表される基が好ましい。
式（I-I）で表されるキノリン誘導体において、Ｖは単結合であるのが好ましい。
式（I-I）で表される本発明のキノリン誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
本発明が提供する式（I-I）で表されるキノリン誘導体においてＸが（III-I）の場合、R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、R2, R3, R8, R4, R5, R6は、水素原子、R9, R10が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。
本発明の第二の態様の好ましい化合物について説明する。
本発明が提供する前記一般式（I-II）で表されるベンズイミダゾール誘導体において、環Ａは、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル、または1,1位,1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換基とする環状アルキルのいずれかが好ましい。
このうち、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素が好ましく、単環式芳香族炭化水素がより好ましい。環状アルキル基又は環状アルケニル基の炭素数は５以上であるのが好ましい。
また、特に環Ａが置換もしくは無置換のベンゼン環であるベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
一般式（I-II）で表されるベンズイミダゾール誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。これらのうち、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基が好ましく、中でも置換もしくは無置換のフェニル基が特に好ましい。置換基としては、C1〜C12のハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル基が好ましい。置換されている場合の置換位置は特に限定されないが、１又は２置換であるのが好ましい。
一般式（I-II）で表されるベンズイミダゾール誘導体において、Ｒ３は、カルボキシル基もしくはＲ７−Ｘ−で表される基が好ましい。これらのなかで、式中Ｒ７は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましく、式中Ｘは、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-で表される基のいずれかが好ましく、特に-CONHSO2-で表される基が好ましい。置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基としては、置換されたフェニル基が好ましく、特にC1〜C12アルキル基で置換されたフェニル基が好ましい。
一般式（I-II）で表されるベンズイミダゾール誘導体において、Ｂは、一般式（i）、(iii)もしくは(vii)で表される基のいずれかが好ましい。
一般式（1-II）で表されるベンズイミダゾール誘導体において、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、水素原子、または置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基のいずれかが好ましい。
前記一般式（I-II）で示される化合物のうち、環Ａが、置換もしくは無置換のベンゼン環、Ｒ１及びＲ２が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、Ｂが、一般式（i）、(iii)または(vii)で表される基、Ｒ３が、一般式Ｒ７−Ｘ−で表される基（但し、式中Ｘが-CONHSO2-で表される基、および式中Ｒ７が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基）が好ましい。
前記一般式（I-II）で示されるベンズイミダゾール誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
Figure 2005108370
本発明の第三の態様の好ましい化合物について説明する。
本発明が提供する前記一般式（1A-III）で表されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体において、環Aは、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル基、または1,1位,1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換基とする環状アルキル基のいずれかが好ましい。1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする単環式芳香族炭化水素基がより好ましい。また、環Aが置換もしくは無置換の置換または無置換のフェニル基であるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体が好ましい。
前記一般式（1A-III）において、R1は、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基が好ましい。ニトロ基、アミノ基もまた好ましい。特に、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。該芳香族炭化水素は単環式であるのが好ましく、置換基としては、C1〜C12のハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル基が好ましい。
前記一般式（1A-III）において、R2は、カルボキシル基、水素原子またはR19−Ｘ−で表される基（但し、式中R19は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であるのがより好ましい。水素原子もまた好ましい。−X−は、-SO2NHCO-、-OCO-、-CONHSO2-）で表される基が好ましい。R19とXとがC1〜C12のアルキレン基又はC2〜C12のアルケニレン基等で連結されているのもまた好ましい。R2は、R19−Ｘ−で表される基であるのがより好ましい。ここで、R19としては、水素原子、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基であるのが好ましい。該芳香族炭化水素基の置換基としてはC1〜C12の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、例えばC1〜C12の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で一又は二置換されたアミノ基、C1〜C12のアルコキシ基、カルボキシル基、C1〜C12のアルコキシカルボニル基が好ましい。芳香族複素環基としては、ピリジル、チエニル、ピラゾリル基が好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、C1〜C12の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。-X-としては、-SO2NHCO-, -OCO- 又は -NHSO2-であるのが好ましい。
前記一般式（1A-III）において、R3,R4,R5,R6は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基のいずれかが好ましい。R3,R4,R5,R6は、水素原子であるのが最も好ましい。
前記一般式（1A-III）において、Ｂは、一般式(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)または(xi)で表される基のいずれかが好ましい。一般式(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)で表される基のいずれかがであるのがより好ましい。
前記一般式（1A-III）において、Ｖは、一般式(iv), (v), (vi), (vii), (viii)で表される基のいずれかが好ましい。特に一般式(iv), (v), (vi), (vii)で表される基が好ましい。
前記一般式（1A-III）で示される化合物のうち、環Ａが、置換もしくは無置換のベンゼン、R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、R2は、カルボキシル基、水素原子またはR19−Ｘ−で表される基（但し、式中R19は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基で表される基、−X−は、-SO2NHCO-または-CONHSO2-）、R3,R5,R6,R7,R8は、水素原子、Bが、(ii)、(iii) 、(iv) 、(v) 、(vi) 、(vii)、(viii)または(xi)基、式中Vは、一般式 (iv),(v),(vi),(vii) 基が好ましい。
前記一般式（1A-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
前記一般式（1A-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体の中で、好ましい化合物としてはまた、以下の化合物も例示することができる。
Figure 2005108370
前記一般式(1B-III)において、R1は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。該芳香族炭化水素基は、単環式であるのが好ましい。置換基としては、C1〜C12のハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル基が好ましい。
前記一般式(1B-III)において、R4, R5及びR6は、水素原子であるのが好ましい。
前記一般式(1B-III)において、R7及びR8はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。R7又はR8のいずれかが水素原子であり、いずれかが置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。該芳香族炭化水素基の置換基としては、C1〜C12の直鎖又は分岐鎖アルキル基であるのが好ましい。
前記一般式(1B-III)において、R9は、水素原子であるのが好ましい。
前記一般式(1B-III)において、Ｖは、一般式 (iv), (v), (vi)又は(vii)で表される基が好ましい。
本発明が提供する前記一般式(1B-III)で表されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物において、前記一般式（1B-III）で示される化合物のうち、R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、R4,R5,R6は、水素原子、R7,R8が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。R9は、水素原子、式中Ｖは、一般式 (iv), (v), (vi), (vii) 基が好ましい。
前記一般式（1B-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
Figure 2005108370
前記一般式(1C-III)において、R1は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。無置換の単環式芳香族炭化水素基であるのが好ましく、フェニル基であるのが最も好ましい。
前記一般式(1C-III)において、R4, R5及びR6は、水素原子であるのが好ましい。
前記一般式(1C-III)において、R10及びR11がそれぞれ独立して置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。R10のR11いずれかが水素原子であり、いずれかがC1〜C12の置換又は無置換の直鎖又は分岐鎖アルキル基であるのが好ましい。該置換基としてはカルボキシル基が好ましい。
前記一般式(1C-III)において、Ｖは、一般式 (iv), (v), (vi), (vii)で表される基が好ましい。一般式 (iv),又は(v)で表される基がより好ましい。
前記一般式(1C-III)において、Ｙは、-OCO-が好ましい。
前記一般式(1C-III)において、R12は、置換もしくは無置換のフェニル基が好ましい。無置換のフェニル基が最も好ましい。
本発明が提供する前記一般式(1C-III)で表されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物において、前記一般式（1C-III）で示される化合物のうち、R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、R4, R5, R6は、水素原子、R10, R11が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。式中Ｖは、一般式 (iv), (v), (vi), (vii) 基が好ましい。
前記一般式(1C-III)において、式中Ｙは、-OCO-が好ましく、R12は、置換もしくは無置換のフェニル基が好ましい。
前記一般式（1C-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
Figure 2005108370
本発明が提供する前記一般式(1D-III)で表されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物において、前記一般式（1D-III）で示される化合物のうち、式中のD,Eは、-CO-または-CH2-で表される基のいずれかが好ましい。
前記一般式(1D-III)において、式中R2は、カルボキシル基、水素原子またはR19−X−で表される基（−X−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）が好ましい。置換又は無置換の単環式芳香族炭化水素基であるのもまた好ましい。より好ましくは、水素原子、無置換のフェニル基又はR19-X-（ここで、R19は、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、好ましくはC1〜C12の直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されたフェニル基であり、-X-が-SO2NHCO-である）がより好ましい。
前記一般式(1D-III)において、式中Vは、一般式 (iv), (v), (vi), (vii) で表される基が好ましい。一般式 (viii) で表される基もまた好ましい。一般式 (iv), (v) 又は (viii) で表される基がより好ましい。
前記一般式(1D-III)において、Aは置換又は無置換の芳香族炭化水素であるのが好ましい。置換基としてはC1〜C12の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が好ましい。
前記一般式(1D-III)において、R1は置換又は無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。該芳香族炭化水素基としてはフェニル基が好ましく、置換基としてはC1〜C12のハロゲン化アルキル基が好ましい。
前記一般式(1D-III)において、R4, R5及びR6は水素原子であるのが最も好ましい。
前記一般式（1D-III）で示されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
Figure 2005108370
本発明の第四の態様の好ましい化合物について説明する。
本発明が提供する前記一般式（1A-IV）で表されるベンゼンジアミン誘導体において、式中Aは、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする芳香族複素環基、1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換位置とする環状アルケニル基、または1,1位,1,2位、1,3位もしくは1,4位を置換基とする環状アルキル基のいずれかが好ましい。
また、式中Aが置換もしくは無置換のフェニル基であるベンゼンジアミン誘導体が好ましい。
式中Dは、ニトロ基であるか又は-NR3R4基であるのが好ましい。
R1、R2、R3、R4は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、環状アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または、置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。特に、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。
特に、水素原子；芳香族炭化水素基、芳香族複素環基又は環状アルキル基で置換されているか又は無置換のC1〜C12のアルキル基；または、C1〜C12のアルキル基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基又は環状アルキル基で置換されているか又は無置換のC1〜C12のアシル基であるのが好ましい。
ここで、アルキル基等の置換基としては、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、あるいは置換もしくは無置換の芳香族複素環基が１ないし２置換した基が好ましく、さらにこれらアルキル、アルケニル基は結合する窒素原子と一体となり、５員環、６員環、７員環の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環を形成することもできる。
ここで、アルキル基等の置換基としての芳香族炭化水素基が、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキル基、アルコキシ基、チオール基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アセトアミド基でさらに置換されていてもよい。
R5は、水素原子、カルボキシル基またはR10−X−で表される基（−X−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）で表される基のいずれかが好ましい。R10は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または、置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。特に、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。
R4,R5,R6は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基のいずれかが好ましい。
R7,R8,R9は、水素原子であるのが好ましい。
式中Bは、一般式 (i),(ii),(iii),(v),(vi),(vii),(viii) または(ix)で表される基のいずれかが好ましい。一般式 (i),(vii),(viii)または(ix)で表される基であるのがより好ましい。一般式(ix)で表される基であるのが更に好ましい。
前記一般式（1A-IV）で示される化合物のうち、式中Aが、置換もしくは無置換のフェニル基、R1、R2が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、Bが、一般式 (i),(vii),(viii) または(ix)で表される基、R5が、水素原子またはR10−X−で表される基（−X−が、-OCO-、-SO2NHCO-または-CONHSO2-のいずれかで表される基）で表される基が好ましい。
前記一般式（1A-IV）で示されるベンゼンジアミン誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
本発明の第一の態様の化合物の製造方法について説明する。
前記一般式（I-I）のキノリン誘導体は、以下に記載する方法によって合成することができる。次に、その一例として下記に示すキノリン誘導体(ＸＶ)の合成方法を示す。
例えばWangレジンなどの固相合成に適した樹脂を用い、適当な塩基存在下、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドなどを用い、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６を置換基として含む４−ニトロ安息香酸を樹脂に担時させ、エステル樹脂（ＸＶＩ）を得る。エステル樹脂（ＸＶＩ）上のニトロ基を塩化スズ等の還元剤により、ニトロ基をアミノ基に変換し、アニリン樹脂（ＸＶＩＩ）を得、引き続きアルデヒド（ＸＶＩＩＩ）を作用させ、イミン樹脂（ＸＩＸ）を得る。イミン樹脂とＲ２とＲ３を持つオレフィンとYb(OTf)3などのルイス酸触媒を用いることで、キノリン樹脂（ＩＩＸ）を得ることが出来る。この樹脂（ＩＩＸ）からＴＦＡ等の酸により,キノリンカルボン酸（ＩＩＸＩ）を切り出すことが出来る。アミド化合物の合成に用いられる常法を用いてキノリンカルボン酸（ＩＩＸＩ）にアミン化合物（ＩＩＸＩＩ）を作用させ、アミド化合物を得、必要に応じてＲ７，Ｒ８の官能基変換を行い、望みのキノリン誘導体（ＸＶ）を得ることが出来る。
Figure 2005108370
また、次にその一例として下記一般式 (ＩＩＸＩＩＩ)で示されるキノリン誘導体合成方法を示す。なお、Ｙ−ＮＨ−部分は、一般式（Ｉ）のキノリン誘導体中のＸ−の限定した部分構造を意味するものである。
キノリン誘導体(ＸＶ)の合成中間体キノリンカルボン酸（ＩＩＸＩ）のカルボキシル基を常法に従って、アミノ基（ＩＩＸＩＶ）、シアノ基（ＩＩＸＶＩ）、チオアミド基（ＩＩＸＶ）、ヒドロキシアミジノ基（ＩＩＸＶＩＩ）等に変換することが可能である。アミン化合物（ＩＩＸＩＶ）に各種求電子官能基を持つ化合物を作用させ、必要に応じて官能基変換を行い、望みのキノリン誘導体（ＩＩＸＩＩＩ）を得ることが出来る。
Figure 2005108370
また、次にその一例として下記一般式(ＩＩＸＶＩＩＩ)で示されるキノリン誘導体合成方法を示す。
先に示したチオアミド化合物（ＩＩＸＶ）にα−ハロゲン化ケトン化合物（ＩＩＸＩＸ）を作用させチアゾール化合物とし、必要に応じて官能基変換を行い、望みのキノリン誘導体（ＩＩＸＶＩＩＩ）を得ることが出来る。
Figure 2005108370
本発明の第二の態様の化合物の製造方法について説明する。
前記一般式（I-II）ベンズイミダゾール誘導体は、例えば下記の化学式で示す合成法によって合成することができる。
一般式（I-II）において、Ｂが一般式（i）、Ｒ３がＲ７−Ｘ−で表される基（Ｘが、-CONHSO2-で表される基）Ｒ４,Ｒ５及びＲ６が水素原子の場合の合成法を示す。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
Figure 2005108370
行程１（STEP1）は、フロオロニトロベンゼン誘導体（Ｉ-1）とアミン化合物（Ｉ-2）からアニリン誘導体（Ｉ-3）を製造する行程である。例えば、フロオロニトロベンゼン誘導体（Ｉ-1）とアミン（Ｉ-2）を適当な塩基存在下、加熱攪拌し、アニリン誘導体（Ｉ-3）を合成することができる。
使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物のような無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、アミン化合物（Ｉ-2）に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
工程2（STEP2）は、アニリン誘導体（Ｉ-3）のニトロ基を還元する行程である。通常は、アルゴン気流下酢酸に鉄粉末を加え、６０℃に加熱し、そこにアニリン誘導体（Ｉ-3）を少量ずつ加え、３時間程度攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液にNaHCO3をｐＨ５程度まで少量ずつ加え、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧することで、アニリン化合物（Ｉ-4）を得ることができる。
得られたアニリン（Ｉ-4）を工程３（STEP3）の原料として用い、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような適当な有機塩基用い、ハロゲン化アシル化合物（例えば、酸クロリド等）と攪拌し、ＮＨ２基をモノアシル化し、アニリン化合物（Ｉ-5）を得ることができる。
行程4（STEP4）は、アニリン化合物（Ｉ-5）の閉環を行う行程である。通常は、アニリン化合物（Ｉ-5）を酢酸に溶解させ、６０℃に加熱し、３時間程度攪拌後、室温まで放冷し、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後し、ベンズイミダゾール化合物（Ｉ-10）を得ることができる。
また、ベンズイミダゾール化合物（Ｉ-10）は、フロオロニトロベンゼン誘導体（Ｉ-6）を原料に用い、上記と同様に工程1、2、3、4に供することによりアニリン化合物（Ｉ-7）, （Ｉ-8）,（Ｉ-9）を経ることで、合成することができる。
本発明の第三の態様の化合物の製造方法について説明する。
前記一般式（1A-III）,（1B-III）,（1C-III）,（1D-III）で示される本発明のアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物は、例えば下記に示す合成方法によって合成することができる。
例えばオキサジアゾール化合物(ＸＩＩ)およびチアゾール化合物（ＸＩＩＩ）の合成方法を示す。
Figure 2005108370
例えばWangレジンなどの固相合成に適した樹脂を用い、適当な塩基存在下、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドなどを用い、Ｒ３を置換基として含み、同時にシアノ持つカルボン酸を樹脂に担時させ、エステル樹脂（ＸＩＶ）を得る。エステル樹脂（ＸＩＶ）上のシアノ基にヒドロキシルアミンを付加させることにより、ヒドロキシアミジノ基に変換し、ヒドロキシアミジン樹脂（ＸＶ）を得、引き続き酸クロライドまたはカルボン酸（ＸＶＩ）を作用させ、オキサジアゾール樹脂（ＸＶＩＩ）を得る。オキサジアゾール樹脂（ＸＶＩＩ）からオキサジアゾール化合物をＴＦＡなどの適当な酸で切りだし、必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換して、望みのオキサジアゾール化合物(ＸＩＩ)を得ることが出来る。
エステル樹脂（ＸＩＶ）上のシアノ基をジチオホスフォリックアシッド Ｏ，Ｏ−ジエチルエステルにより、チオアミド基に変換し、チオアミド樹脂（ＸＶＩＩＩ）を得、引き続きα−ハロゲン化ケトン化合物（ＸＩＸ）を作用させ、チアゾール樹脂（ＩＩＸ）を得る。
チアゾール樹脂（ＩＩＸ）からチアゾール化合物をＴＦＡなどの適当な酸で切りだし、必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換して、望みのチアゾール化合物（ＸＩＩＩ）を得ることが出来る。
次にスルフォンアミド化合物(ＩＩＸＩ)およびアミド化合物（ＩＩＸＩＩ）の合成方法を示す。
Figure 2005108370
ニトロベンゼン誘導体（ＩＩＸＩＩＩ）あるいは安息香酸誘導体（ＩＩＸＩＶ）から常法に従い、アニリン誘導体（ＩＩＸＶ）を得ることが出来る。得られたアニリン誘導体に、各種スルフォン酸クロライドを適当な塩基条件下作用させることでスルフォンアミド化合物(ＩＩＸＩ)、各種酸クロライドを適当な塩基条件下作用させることでアミド化合物（ＩＩＸＩＩ）を、それぞれ得ることが出来る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換することも出来る。
次にアニリン誘導体化合物(ＩＩＸＶＩ)およびイミド化合物（ＩＩＸＶＩＩ）の合成方法を示す。
Figure 2005108370
アニリン誘導体（ＩＩＸＶＩＩＩ）に、各種ハロゲン化メチル化合物（ＩＩＸＩＸ）を適当な塩基条件下作用させることでアニリン誘導体(ＩＩＸＶＩ)を、各種酸無水物（ＩＩＩＸＩ）を適当な塩基条件下作用させることでイミド化合物（ＩＩＸＶＩＩ）をそれぞれ得ることが出来る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換も可能である。イミド化合物（ＩＩＸＶＩＩ）は、アニリン誘導体（ＩＩＸＶＩＩＩ）に各種ジカルボン酸（ＩＩＩＸ）を適当な縮合剤にてアミド化合物を合成した後に、適当な溶媒脱水反応を進行させることでも合成出来る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換も可能である。
次にオキサジアゾール化合物(ＩＩＩＸＩＩ)およびチアゾール化合物（ＩＩＩＸＩＩＩ）の合成方法を示す。
Figure 2005108370
シアノベンゼン誘導体（ＩＩＩＸＩＶ）のシアノ基にヒドロキシルアミンを付加させることにより、ヒドロキシアミジノ基に変換し、ヒドロキシアミジン化合物（ＩＩＩＸＶ）を得、引き続き酸クロライドまたはカルボン酸（ＩＩＩＸＶＩ）を作用させ、オキサジアゾール化合物（ＩＩＩＸＩＩ）を得る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基に変換することも出来る。
シアノベンゼン誘導体（ＩＩＩＸＩＶ）にジチオホスフォリックアシッド Ｏ，Ｏ−ジエチルエステルを作用させることにより、チオアミド化合物（ＩＩＩＸＶＩＩ）を得、引き続きα−ハロゲン化ケトン化合物（ＩＩＩＸＶＩＩＩ）を作用させ、チアゾール化合物（ＩＩＩＸＩＩＩ）を得る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基に変換することも出来る。
次にウレア化合物(ＩＩＩＸＩＸ)の合成方法を示す。
Figure 2005108370
アニリン誘導体（ＩＩＸＶＩＩＩ）を適当な塩基条件下でフェニルクロロホーメートを作用させ、フェニルカーバメート誘導体とし、これに適当な塩基条件下でアミン化合物（ＩＶＸ）を作用させることでウレア化合物(ＩＩＩＸＩＸ)を得ることが出来る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基に変換することも出来る。
以上で記述した塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、カルボン酸化合物に対して１〜１０倍当量使用することが好ましい。
上に記述した反応に用いる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
本発明の第四の態様の化合物の製造方法について説明する。
前記一般式（1A-IV）ベンゼンジアミン誘導体は、例えば下記の化学式で示す合成法によって合成することができる。
式中Bが一般式 (i)で表される化合物の合成法を以下に示す。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
行程１（STEP1）は、フロオロニトロベンゼン誘導体とアミン化合物からアニリン誘導体を製造する行程である。例えば、フロオロニトロベンゼン誘導体（1A-1）とアミン（1A-2）を適当な塩基存在下、加熱攪拌し、アニリン誘導体（1A-3）を合成することができる。また、フロオロニトロベンゼン誘導体（1A-6）とアミン（1A-2）を適当な塩基存在下、加熱攪拌し、アニリン誘導体（1A-7）を合成することができる。使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物のような無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基をあげることができる。塩基を使用しなくとも使うアミン（1A-2）種によっては、反応が進行する場合もある。多くの場合、その塩基の使用量は、アミン化合物（1A-2）に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
工程2（STEP2）は、アニリン誘導体のニトロ基を還元する行程である。通常は、アルゴン気流下酢酸に鉄粉末を加え、６０℃に加熱し、そこにアニリン誘導体を少量ずつ加え、３時間程度攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液にNaHCO3をｐＨ５程度まで少量ずつ加え、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧することで、アニリン化合物（1A-4）、（1A-8）等を得ることができる。
得られたアニリンを工程３（STEP3）の原料として用い、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような適当な有機塩基用い、ハロゲン化アシル化合物（例えば、酸クロリド等）と攪拌し、ＮＨ２基をモノアシル化し、アニリン化合物（1A-5）、（1A-9）等を得ることができる。
式中Bが一般式 (viii)で表される化合物の合成法を以下に示す。
Figure 2005108370
行程１（STEP1）は、４−クロロ−３−ニトロベンズニトリルとアミン化合物からアニリン誘導体を製造する行程である。例えば、４−クロロ−３−ニトロベンズニトリル（1A-10）とアミン（1A-2）を適当な塩基存在下、加熱攪拌し、アニリン誘導体（1A-11）を合成することができる。使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物のような無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基をあげることができる。塩基を使用しなくとも使うアミン（1A-2）種によっては、反応が進行する場合もある。多くの場合、その塩基の使用量は、アミン化合物（1A-2）に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
工程2（STEP2）は、ベンゾニトリル誘導体（1A-11）からアミドオキシム誘導体を合成する行程である。テトラヒドロフランおよびエタノールの混合溶液にヒドロキシルアミン水溶液を加え、加熱撹拌することで合成できる。工程3（STEP3）得られたアミドオキシム誘導体のジオキサン溶液にイソフタル酸モノメチルエステルおよびウォターソルブルカルボジイミド塩酸塩を加え、室温にて数時間撹拌した後、２０時間程度加熱撹拌することで、オキサジアゾール誘導体（1A-12）を合成することができる。
行程4,5（STEP4,5）は、オキサジアゾール誘導体（1A-12）を原料として用い、アシルスルフォンアミド誘導体（1A-13）を製造する行程である。行程4でメチルエステル化合物（1A-12）を加水分解し、次に望みのスルフォンアミド（図中では、ベンゼンスルフォンアミドで記載）と適当な縮合剤を用い、アシルスルフォンアミド誘導体（1A-13）を合成することができる。
工程6,9（STEP6,9）は、ニトロ基を還元する行程である。原料にアシルスルフォンアミド誘導体（1A-13）を用い、アルゴン気流下酢酸に鉄粉末を加え、加熱撹拌し、そこにアニリン誘導体を少量ずつ加え、数時間程度攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液にNaHCO3をｐＨ５程度まで少量ずつ加え、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧することで、アニリン化合物（1A-14）を得ることができる。行程8（STEP8）は、アニリン誘導体（1A-13）を原料として用い、適当なメチル化する行程である。ここで得られた化合物を原料にし、工程9を実施し、アニリン化合物（1A-16）を合成することが出来る。
得られたアニリン（1A-14）、（1A-16）を工程7,11（STEP7,11）のそれぞれ原料として用い、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような適当な有機塩基用い、ハロゲン化アシル化合物（例えば、酸クロリド等）と攪拌し、ＮＨ２基をモノアシル化し、アシルスルフォンアミド化合物（1A-15）とアシルスルフォンアミド化合物（1A-18）を得ることができる。
行程10（STEP10）は、アニリン化合物（1A-16）を原料として用い、還元的アミノ化等により、Ｎ−アルキル化を行い、アシルスルフォンアミド誘導体（1A-17）を製造する行程である。
以下の記述は本発明の第一から第四の態様の化合物の製造方法に関連する。
上に述べた工程1、2、3、4は、不活性溶媒中で反応を行うことができる。その際使用する溶媒は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
本発明のベンゼン化合物には、これらの各種の塩、水和物や溶媒和物の形態にあるもの、特に医薬的に許容される形態にあるものを含む。また、本発明のベンゼン化合物と他の医薬、例えば抗糖尿病薬や血糖降下剤が、混合された製剤として、或いはそれぞれの成分を別個に含む２種の製剤として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。
本発明のベンゼン化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤しては、例えばインスリン、例えばリスプロ、glargineなどのインスリンアナログ、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリピザイド、グリメピリドなどのインスリン分泌促進剤、例えばナテグリニド、レパグリニドなどの速効性インスリン分泌促進剤、例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどのα-グリコシダ−ゼ阻害剤、例えばメトフォルミン、フェンフォルミンなどのビグアナイド剤、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのチアゾリジン骨格またはGI-262570、JTT-501、YM-440などの非チアゾリジン骨格のPPARγアゴニストおよびPPARγアンタゴニストなどのインスリン抵抗性改善剤、例えばクロフィブラートなどのPPARαアゴニスト、例えばT-1095などのSGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤などの血糖降下剤、例えばエパルレスタット、フィダレスタット、ゼネレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、例えばメコバラミン、メキシチレンなどの糖尿病性神経障害治療薬、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばリポ酸、プロブコールなどの抗酸化剤、例えばカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、β遮断薬、α１遮断薬、利尿剤などの降圧剤、例えばオルリスタット、シブトラミンなどの抗肥満薬、例えばオプティファーストなどの低エネルギー食などがある。食事療法、運動療法も含め、例示していない既存の医薬及び開発・基礎研究中の医薬なども、上記の医薬品と同様に肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患（耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高脂血症、高血圧、動脈硬化症）の治療を目的として一般式（1A-IV）または（1B-IV）で示される化合物と併用される場合は本発明に含まれる。
本発明のベンゼン化合物を含有する医薬をヒトに投与する場合、年齢および対象疾患の症状等により異なるが、１製剤あたりでは、好ましくは本発明のベンゼン化合物0.01〜1000 mg程度を含有することができる。実際に好ましい投与方法、順序及び間隔は、使用される個々の薬剤の製剤、薬効発現時間、処置される個々の患者の状態（体重、体脂肪率、ボディマスインデックス、血液生化学指標など）によって、慣用技術を駆使して、及び本明細書に記載の情報を考慮して適宜選択され得る。すなわち、より好ましくは、本発明のベンゼン化合物は、その有効量、例えば、通常１日に1〜100mgを1〜3回に分け、経口投与するのが好ましい。
本発明のベンゼン化合物と他剤の併用にあたっては、両者を同時に投与することもでき、また時を異にして投与することもできる。それぞれの薬剤について1日3回までの投与が好ましく、連続投与に伴う禁忌症が認められない限り、また個々の患者において設定される目標が得られるまで治療を繰り返すことができる。
本発明のベンゼン化合物を有効成分として含有する医薬は、種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投与製剤とすることができる。これらの製剤化は、それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、本発明のベンゼン化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を製造することができる。また、本発明の医薬は、注射剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散または可溶化しておいてもよいし、あるいは、必要時にその都度分散または可溶化し得るように注射用結晶製剤または凍結乾燥製剤としておいてもよい。上記の水担体には、pH調整剤や安定化剤を任意成分として添加してもよい。かかる注射剤の投与量および投与経路は特に限定されず、病状や患者の特性に合わせて、静脈内、動脈内、皮下または腹腔内に安全かつ必要な量を、一気にまたは点滴等により投与することができる。
本発明のベンゼン化合物と他剤の併用にあたっては、有効成分を全て同一製剤に含める必要はなく、各成分について、或いは複数成分について、適切な一又は複数の製剤中に含めることができる。その場合、公知の又は将来開発される様々な医薬製剤の形態、例えば、経口投与製剤、注射剤などに調製することができるが、調製にあたっては、公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
まず、本発明の第一の態様の化合物の実施例を以下に示す。
下記に実施例１−Ｉ〜２１−Ｉで合成した化合物（Compound １−Ｉ〜１１５−Ｉ）の構造式並びに質量分析結果を表１−Ｉに示す。
Figure 2005108370
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Figure 2005108370
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実施例１−Ｉ Compound1-Iの合成
市販のWangレジン（1.0mmol/g程度）４．０ｇをＮＭＰに懸濁させ室温で３時間放置した。余分な溶媒を除き、そこに、ＮＭＰ６０ｍｌ、４−ニトロ安息香酸 ３．２ｇ、ピリジン２．９ｍｌ、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド３ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をＮ−メチルピロリドン（以下ＮＭＰと略す）６０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。
続いて、得られた樹脂に、塩化スズ６ｇとＮＭＰ６０ｍｌとエタノール３ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂をＮＭＰ６０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
得られたアニリンレジンに、４−トリフロオロメチルベンズアルデヒド２ｍｌとトルエンを４０ｍｌと酢酸０．５ｍｌを加え、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、得られたレジンに、アセトニトリルを４０ｍｌ加え、さらに、エチルビニルエーテル６ｍｌとYb(OTf)3を５．０ｇ加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をアセトニトリル６０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、１００％トリフルオロ酢酸１００ｍｌを加え、１時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して実施例化合物３−Ｉの合成中間体であるキノリンカルボン酸を１．０７ｇを得た。
アルゴン雰囲気下で、得たキノリンカルボン酸516mg(1.34mmol)に対しチオニルクロライド3mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これをアントラニル酸メチルエステル0.173ml(1.34mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で24時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCｌ水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去、Compound１-Iを得た。
実施例２−Ｉ Compound２-Iの合成
実施例１−Ｉで得られたCompound１-Iをテトラヒドロフラン10mlとメタノール10mlに溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液を過剰量加え室温で17時間攪拌した。反応終了後、1N-塩酸水溶液で溶液を酸性にし、メタノールを除去、酢酸エチルで残留物を希釈、1N-塩酸水溶液並びに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物２−Ｉを得た。
実施例３−Ｉ Compound３-Iの合成
市販のWangレジン（1.0mmol/g程度）４．０ｇをＮＭＰに懸濁させ室温で３時間放置した。余分な溶媒を除き、そこに、ＮＭＰ６０ｍｌ、４−ニトロ安息香酸 ３．２ｇ、ピリジン２．９ｍｌ、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド３ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰ６０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。
続いて、得られた樹脂に、塩化スズ６ｇとＮＭＰ６０ｍｌとエタノール３ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂をＮＭＰ６０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
得られたアニリンレジンに、３，５−ジトリフロオロメチルベンズアルデヒド２ｍｌとトルエンを４０ｍｌと酢酸０．５ｍｌを加え、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、得られたレジンに、アセトニトリルを４０ｍｌ加え、さらに、エチルビニルエーテル６ｍｌとYb(OTf)3を５．０ｇ加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をアセトニトリル６０ｍｌで２回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、１００％トリフルオロ酢酸１００ｍｌを加え、１時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して実施例化合物３−Ｉの合成中間体であるキノリンカルボン酸を２．７ｇを得た。
アルゴン雰囲気下で、得たキノリンカルボン酸516mg(1.34mmol)に対しチオニルクロライド3mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン6mlに溶解し、これをアントラニル酸エチルエステル0.173ml(1.34mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で24時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCｌ水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、エステル化合物１を得た。
続いて、得られた残留物をテトラヒドロフラン10mlとメタノール10mlに溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液を過剰量加え室温で17時間攪拌した。反応終了後、1N-塩酸水溶液で溶液を酸性にし、メタノールを除去、酢酸エチルで残留物を希釈、1N-塩酸水溶液並びに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、Compound３-I 333mgを得た。
実施例４−Ｉ Compound４-Iの合成
アルゴン雰囲気下、Compound3-Iを1,4-Dioxane 15mlに溶解し、1-ブチルスルホンアミド 87mg(0.632mmol)とDBU 0.188ml(1.20mmol)を加え90℃で14間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで残留物を希釈、1N-塩酸溶液並びに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Compound４-I 85mg(収率22％,2steps)を得た。
実施例５−Ｉ Compound５-Iの合成
Compound２-Iを用い、Compound４-Iと同様にして合成した。
実施例６−Ｉ Compound６-Iの合成
アルゴン雰囲気下で、実施例３−Ｉで用いた合成中間体であるキノリンカルボン酸659mg(1.71mmol)に対しチオニルクロライド3mlを加え60℃で1.5時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン20mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide294mg(1.71mmol)の10mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で19時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCｌ水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Compound６-I 61mg(収率66％)を得た。
実施例７−Ｉ Compound７-Iの合成
アルゴン雰囲気下、Compound６-I 58mg(0.108mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン26mg(0.216mmol)とｎ-hexanoyl chloride 0.018ml(0.129mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、Compound７-Iを 29mg(収率42％)を得た。
実施例８−Ｉ Compound８-Iの合成
実施例３−Ｉの合成中間体エステル化合物１を再合成しCompound-Iとした。
実施例９−Ｉ Compound９-Iの合成
アルゴン雰囲気下で、対応するキノリンカルボン酸誘導体227mg(0.68mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え70℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これをEthyl 2-aminobenzoate 113mg(0.68mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、Compound９-Iを 46mg(収率14％)を得た。
実施例１０−Ｉ Compound１０-Iの合成
アルゴン雰囲気下で、対応するキノリンカルボン酸誘導体64mg(0.19mmol)に対しチオニルクロライド2mlを加え60℃で3時間攪拌後、チオニルクロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン3mlに溶解し、これを2-aminobenzenesulfonamide 33mg(0.19mmol)の5mlピリジン溶液に0℃で滴下、室温で18時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、Compound１０-Iを17mg(収率18％)を得た。
実施例１１−Ｉ Compound１１-Iの合成
アルゴン雰囲気下、実施例化合物９−Ｉを43mg(0.09mmol)をテトラヒドロフラン5mlとメタノール2mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム溶液1mlを加え１５時間攪拌した。反応終了後、2規定塩酸を加え中和後濃縮し、析出する結晶を水で洗浄しCompound１１-Iを 32mg(収率79％)を得た。
実施例１２−Ｉ Compound１２-Iの合成
アルゴン雰囲気下、Compound１０-Iを16mg(0.03mmol)をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン8mg(0.06mmol)とｎ-hexanoyl chloride 0.005ml(0.04mmol)を加え60℃で15時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、Compound１２-Iを3.6mg(収率19％)を得た。
実施例１３−Ｉ Compound１３-Iの合成
アルゴン雰囲気下で、Compound１１-Iを 30mg(0.07mmol)に対しテトラヒドロフラン2mlとクロロホルム2mlの混合溶媒に溶解し、2-chloro-1-methylpyridinium iodide 20mg(0.08mmol)とトリエチルアミン0.022ml(0.16mmol)を加え15時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し水及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。これを１，４−ジオキサンに溶解し、n-butylsulfoneamide 9.1mg(0.07mmol)と1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene 20mg(0.14mmol)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で15時間撹拌した。反応を濃縮し、酢酸エチルに溶解し解し水及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した残留物を再結晶により精製し、Compound１３-Iを 15mg(収率40％)を得た。
実施例１４−Ｉ Compound １４-I，１６-I，１９-I〜２６-I，２８-I〜３１-I，３５-I〜４５-I，４７-I，４８-I，５５-I，５７-I〜５９-I，６１-I〜６８-I，９５-I〜９７-I，９９-I，１００-I，１０１-I，１０４-I〜１０６-I，１１１-Iの合成
実施例３−Ｉ，４−Ｉ，５−Ｉの合成方法を使って、それぞれ対応する化合物を得た。
実施例１５−Ｉ Compound１５-I，１７-I，１８-I，３３-I，３４-I，８３-I，８５-I，１０３-I，１０７-I〜１１０-Iの合成
実施例６−Ｉ，７−Ｉの合成方法を使って、それぞれ対応する化合物を得た。
実施例１６−Ｉ Compound５０-Iの合成
実施例３−Ｉの合成中間体であるキノリンカルボン酸４４３ｍｇをＤＭＦ２ｍｌ、ジクロロメタン５ｍｌに溶かし、ＤＭＡＰ６０ｍｇ、アルゴノート社製ＰＳ−ＴＦＰレジン５６１ｍｇとジイソプロピルカルボジイミド０．５７５ｍｌ加え、室温で１０時間攪拌した。ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジクロロメタンの順で、それぞれ６０ｍｌずつ用いて、５回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに3-Amino-3-cyclohexyl-propionic acid methyl esterを１９４ｍｇ、ジクロロメタン５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１６ｍｌとトリエチルアミン１塩酸塩８ｍｇを加え、室温で１２時間攪拌した。溶液のみを濃縮し、酢酸エチル／１規定塩酸水溶液で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。エステル化合物を３５０ｍｇ得た。
得られたエステル化合物をテトラヒドロフラン２mlとメタノール２mlに溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液を過剰量加え室温で３時間攪拌した。反応終了後、1N-塩酸水溶液で溶液を酸性にし、メタノールを除去、酢酸エチルで残留物を希釈、1N-塩酸水溶液並びに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、カルボン酸を４１５ｍｇ得た。
得られたカルボン酸をクロロホルム５ml、テトラヒドロフラン５ml混液に溶解し、1-AMINOPYRIDINIUM IODIDE ２３９ｍｇ、トリエチルアミン０．２６３ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解させ、ＤＢＵ ０．２３３ｍｌと４−イソプロピルベンゼンスルフォンアミド１５５ｍｇを加え、90℃で１時間撹拌した。1N-塩酸水溶液を加え、反応停止後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル／１規定塩酸水溶液で分液抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Compound５０-Iを１０９ｍｇ得た。
実施例１７−Ｉ Compound３２-I，４９-I〜５４-I，５６-I，６０-I，７９-I，８６-I，９２-I〜９４-Iの合成
実施例１６−Ｉの合成方法を使って、それぞれ対応する化合物を得た。
実施例１８−Ｉ Compound１１２-Iの合成
実施例３−Ｉの合成中間体であるキノリンカルボン酸(495mg,1.78mmol)をtert-Butanol 10mlに溶解し、Diphenylphosphanaazide(0.387ml,1.80mmol)とトリエチルアミン(0.358ml,2.57mmol)を加え、一晩refluxした。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に4N-HCl/1,4-Dioxane 5mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルと1N-NaOH水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層にヘキサンを加えることにより得られた結晶をろ過することにより、アミン化合物220mgを得た。得られたアミン化合物(50mg,0.140mmol)をトルエン2mlに溶解し、Phthalic Anhydride(41mg,0.280mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物を再結晶により精製し、Compound１１２-Iを 48ｍｇ得た。
実施例１９−Ｉ Compound１１３-Iの合成
実施例１８−Ｉの合成中間体であるアミン化合物(50mg,0.140mmol)をトルエン2mlに溶解し、2-Sulfobenzoicacid Anhydride (52mg,0.280mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物を再結晶により精製し、Compound１１３-Iを68ｍｇ得た。
実施例２０−Ｉ Compound１１４-Iの合成
実施例３−Ｉの合成中間体であるキノリンカルボン酸(460mg,1.19mmol)をThionylchloride(2ml)に溶解し、40℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去、残渣を1,4-Dioxane 5mlに溶解し、27％アンモニア水溶液2mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルと1N-NaOH水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミド誘導体102mgを得た。
得られたアミド誘導体(102mg,0.260mmol)をTHF5mlに溶解し、Phosphorus pentasulfide(69mg,0.312mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、チオアミド誘導体90mgを得た。
得られたチオアミド誘導体(90mg,2.25mmol)をTHF5mlに溶解し、2-(2-Bromoacetyl) benzoic acid methyl ester(69mg,0.269mmol)を加え、60℃で二晩撹拌した。反応終了後、反応溶液にMeOH5mlを加え、続いて1N-NaOH水溶液1mlを加え室温で4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルと1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去、得られた残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound１１４-Iを 50ｍｇ得た。
実施例２１−Ｉ Compound１１５-Iの合成
Compound１１４-Iを(33mg,0.0606mmol)をDMF1mlに溶解し、Dimethylsulfamoylchloride (0.016ml,0.145mmol)を加えた。そこへ別途調整した、4-Isopropylbenzenesulfonamide (15mg, 0.0727mmol)、butyldimethylamine(0.031ml, 0.218mmol)とDimethylaminopyridine(8mg, 0.0606mmol)のDMF1ml溶液を加え、50℃で3日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound１１５-I化合物を3ｍｇ得た。
上記で合成した代表化合物のNMR分析値を表２−Ｉに示す。
Figure 2005108370
薬理試験例１（ACC阻害活性の測定）
（１．ACCの精製）
雄性SD系ラットを２日間絶食後、高ショ糖食（成分）を２日間与え、エーテル麻酔下に下大静脈を切開し、放血した後、速やかに肝臓を取り出した。氷冷した緩衝液A（225 mM mannitol、75 mM sucrose、10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.05 mM EDTA、5 mM potassium citrate、2.5 mM MgCl2、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、1 mM PMSF）中で、ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズした。肝重量に対して、９倍量の緩衝液Aを加え、1000 gで１０分間遠心分離した後、上清を採取し、更に、17000 gにて１０分間遠心分離した。
得られた上清に、35%飽和となるよう硫酸アンモニウムを加え、45分間撹拌した後、17000 gにて１０分間遠心分離した。得られた沈殿に緩衝液B（100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、10% glycerol、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、0.5 mM PMSF）を加え、溶解した後、40000 gにて２０分間遠心分離した。上清を緩衝液C（100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、5% glycerol）に対して一晩透析した。
透析した上清を5 μMのフィルターで濾過した後、monomeric avidin sepharoseカラムにアプライし、緩衝液Bで洗浄した後、2 mM d-biotinを含む緩衝液BでACCを溶出した。
（２．ACC阻害活性の測定）
前記実施例で製造した化合物をそれぞれDMSOに溶解し、ガラスバイアルに入れ、ACCを含む250 μlの反応液１（40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、40 mM MgCl2、40 mM sodium citrate、2 mM DTT）を加え、恒温槽にて３７℃で３０分間加温した後、氷冷した。反応液１に、[14C]-NaHCO3を含む250 μlの反応液２（40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、２ mM DTT、8 mM ATP、0.5 mM acetyl CoA）を加え、３７℃で１０分間加温した後、1N HClを100 μl添加し、反応を停止させた。遠心エバポレーターにて反応液中の水分を除去した後、シンチレーターを加え、固体成分を溶解し、液体シンチレーションカウンターにて14Cの放射能を測定した。各化合物のACC阻害活性を、以下の式より算出し、1μMでのACC阻害活性率（％）として求めた。その結果を表3-Iに示す。
ACC阻害率（％） ＝ {1 − (a-c)/(b-c)} x 100
a：被験薬添加時の放射能
b：被験薬非添加時の放射能
c：ブランク＊
＊反応液１と反応液２を混合する前にあらかじめ反応液１に1N HCl 100 μlを加えたもの
Figure 2005108370
次に、本発明の第二の態様の化合物の実施例を以下に示す。
実施例１-II（Compound1-IIの合成）
Figure 2005108370
２−アミノベンゼンスルフォンアミド(Ｉ-11)１８．０ｇを ピリジン１００ｍｌに溶かし、アルゴン気流下氷冷し、そこに対応する安息香酸１７．７ｇからチオニルクロリドを用いて調製した酸クロリド(Ｉ-12)をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした溶液を滴下、室温で３時間攪拌後、反応液を減圧下留去した。残留物にメタノールを加え、生成してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、スルフォンアミド誘導体(Ｉ-13)を２５．０ｇ得た。得たスルフォンアミド誘導体(Ｉ-13)をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、酸クロリド(1A-14)１１ｍｌと４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇを加え、さらにテトラヒドロフラン３０ｍｌを加えて、室温で３時間攪拌後、水１００ｍｌを加えて、反応を終了させ、NaHCO3を少量ずつ加え、中和した後に、酢酸エチル２００ｍｌで生成物を抽出し、酢酸エチル層を減圧下留去した。水層からも酢酸エチルで再度生成物を抽出し減圧下留去し、先に濃縮し得られた残留物と合わせた。合わせた残留物にメタノールを加え、生成してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、ニトロベンゼン化合物(Ｉ-15)を１４．５７ｇ得た。
ニトロベンゼン化合物(Ｉ-15)を５０４ｍｇに、アミン(Ｉ-16) 5ｍｌ、ジメチルスルホキシド5ｍｌを加え、60℃に加熱し、2時間激しく攪拌後、反応液を減圧下留去し、酢酸エチル１００ｍｌ、６Ｍ/ＨＣｌ水溶液１０ｍｌを加え、析出してきた沈殿物を濾別、メタノール、ノルマルヘキサンで洗浄後、乾燥させ、アニリン化合物(Ｉ-17)を547mｇ得た。
アルゴン気流下酢酸に鉄粉末400mgを加え、60℃に加熱し、そこにアニリン化合物(Ｉ-17)500mｇを少量ずつ加え、1.5時間攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液にNaHCO3をｐＨ7程度まで少量ずつ加えた。析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、続いて、得られた粉末１８０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、３，５−ジトリフルオロメチル安息香酸クロリド０．０８ｍｌと４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ，ピリジン０．５ｍｌを加え、室温で１５分攪拌後、水２０ｍｌを加えて、反応を終了させ、NaHCO3を少量ずつ加え、中和した後に、酢酸エチル４０ｍｌで生成物を抽出し、酢酸エチル層を減圧下留去した。水層からも酢酸エチルで再度生成物を抽出し減圧下留去し、先に濃縮し得られた残留物と合わせた。合わせた残留物にメタノールを加え、生成してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、アニリン化合物(Ｉ-18)を165mg得た。
アニリン化合物(Ｉ-18)を酢酸１５ｍｌに溶解させ、５０℃に加熱し、３時間攪拌後、水５０ｍｌを加えて、析出してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、Compound1-IIを１３５mg得た。
実施例２-II（Compound２-IIの合成）
実施例１-IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そして、対応するCompound２-IIを５４０ｍｇ得た。
実施例３-II（Compound３-IIの合成）
実施例１-IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そして、対応するCompound３-IIを９０．４ｍｇ得た。
実施例４-II（Compound４-IIの合成）
実施例１-IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そして、対応するCompound４-IIを９．７ｍｇ得た。
実施例５-II（Compound５-IIの合成）
実施例１-IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そして、対応するCompound５-IIを６．８ｍｇ得た。
実施例６-II（Compound６-IIの合成）
実施例１-IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そして、対応するCompound６-IIを３．３ｍｇ得た。
実施例７-II（Compound７-IIの合成）
工程1
4-Fluoro-3-Nitrobenzoic acid methylester(2.07g,10.4mmol)をDiisopropylethylamine30mlに溶解し、4-Aminobenzotrifluoride(3.87ml,31.2mmol)を加え、120℃で一晩撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルと1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。続いて、残留物をMeOH30mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下、2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジフェニルアミン誘導体4.34gを得た。
工程2
得られた工程1 アニリン化合物(830mg,2.44mmol)をピリジン10mlに溶解し、Benzoylchloride(0．340ml,2.93mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルと1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、N-ベンゾイルアニリン誘導体1.11gを得た。
工程3
得られた工程2化合物(1.10g,2.26mmol)に酢酸10mlを加え、130℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をMeOH(10ml)、THF(10ml)に溶解し、1N-NaOH水溶液10mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルと1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、ベンズイミダゾール誘導体 675mgを得た。
工程4
得られた工程3化合物(649mg,1.69mmol)をtert-Butanol 10mlに溶解し、Diphenylphosphanaazide(0.51ml,2.37mmol)とトリエチルアミン(0.471ml,3.38mmol)を加え、5時間refluＸした。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に4N-HCl/1,4-Dioxane 5mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルと1N-NaOH水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層にヘキサンを加えることにより得られた結晶をろ過することにより、ベンズイミダゾール誘導体を定量的に得た。
工程5
得られた工程4化合物(35mg,0.100mmol)をトルエン2mlに溶解し、2-Sulfobenzoicacid Anhydride(37mg,0.200mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound７-IIを9ｍｇ得た。
実施例８-II（Compound８-IIの合成）
工程１
3-Cyanobenzoicacid(147mg,1.00mmol)をアセトンに溶解し、2.0M-Trimethylsilile diazomethane in hexane(1ml,2.00mmol)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣をエタノール5mlに溶解し、50％-NH2OH水溶液(0.123ml,2.00mmol)を加え、50℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過、ヘキサンで洗浄し、アミドオキシム誘導体100mgを得た。
工程2
実施例７のベンズイミダゾール化合物(38mg,0.100mmol)をDMF2mlに溶解し、実施例22の工程1化合物(19mg,0.100mmol)とWSC・HCl(19mg,0.100mmol)を加え、室温で4時間撹拌後、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、残渣に酢酸エチルと1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をMeOH(1ml)、THF(1ml)に溶解し、1N-NaOH水溶液1mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound８-IIを5ｍｇ得た。
以上、合成実施例で合成したCompound1-II〜８-IIの構造式並びに質量分析結果を表1-IIに、また代表化合物のNMR分析値を表2-IIに示す。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
薬理試験例１に記載したのと同様にして本発明の第二の態様の化合物のACC阻害活性をを算出し、ACC阻害活性率を求めた。その結果を表3-IIに示す。
Figure 2005108370
次に、本発明の第三の態様の化合物の実施例を以下に示す。
実施例１-III （Compound１６-III）の合成
3-Iodoaniline(3.0g, 13.7mmol)，Copper iodide(52mg, 0.274mmol)，Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(96mg, 0.137mmol)のDiethylamine(27ml)溶液に3-Ethynyl-α, α, α-trifluorotoluene(3.5g, 20.5mmol)を加え、５０℃にて１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えてろ過し、ろ液に水を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アニリン誘導体 (3.4g, 95%)を得た。
上記のアニリン誘導体(100mg, 0.383mmol)のToluene(2ml)溶液に2-Sulfobenzoic anhydride(71mg, 0.383mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、薄層クロマトグラフィーで精製し、Compound１６-III (68mg, 40%)を得た。
実施例２-III（Compound２-III，３-III，５-III〜６-III，９-III，１９-III〜２３-III，６０-III，７７-III〜７８-III，８１-III〜８２-III，８５-III，８７-III，９１-III〜９２-III，９８-IIIの合成）
Compound２-III，３-III，５-III〜６-III，９-III，１９-III〜２３-III，６０-III，７７-III〜７８-III，８１-III〜８２-III，８５-III，８７-III，９１-III〜９２-III，９８-IIIは上記実施例１-IIIで示す方法（各種スルホニルクロリドをアニリン化合物に作用させる方法）で合成した。なお、引き続き置換基変換の必要がある化合物は、官能基変換を行い、それぞれ対応する化合物を得た。
実施例３-III （Compound１７-IIIの合成）
実施例１-IIIの合成中間体(200mg, 0.766mmol)のToluene(4ml)溶液にPhthalic anhydride(114mg, 0.766mmol)を加え、室温にて１３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound１７-III (228mg, 73%)を得た。
実施例４-III （Compound１８-IIIの合成）
実施例３-III (148mg, 0.362mmol)のToluene(3ml)溶液にZinc bromide(82mg, 0.362mmol)を加え、８０℃に加熱した。８０℃に加熱したまま、Hexamethyldisilazane(88mg, 0.543mmol)のToluene(1ml)溶液を１０分かけて滴下し、さらに２時間撹拌した。室温まで冷却した後、1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン，ジエチルエーテルでスラリー洗浄することにより、実施例化合物１８-III (128mg, 90%)を得た。
実施例５-III （Compound１９-IIIの合成）
実施例１-IIIの合成中間であるアニリン誘導体(50mg, 0.192mmol)のDichloromethane(2ml)溶液にTriethylamine(0.16ml, 1.15mmol), 3-Chlorosulfonylbenzoic acid(126mg, 0.576mmol)を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に 1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、Compound１９-III (24mg, 28%)を得た。
実施例６-III （Compound２０-IIIの合成）
実施例５-IIIと同様の手法により、アニリン誘導体(50mg,0.192mmol)を原料として実施例化合物２０-III (19mg, 22%)を得た。
実施例７-III （Compound２１-IIIの合成）
実施例１-IIIと同様の手法により、4-Iodoaniline(5.0g, 22.6mmol)を原料としてアニリン誘導体 (5.8g, 98%)を得た。
実施例５-IIIと同様の手法により、アニリン誘導体(50mg, 0.192mmol)を原料として実施例化合物２１-III (38mg, 44%)を得た。
実施例８-III （Compound２２-IIIの合成）
実施例５-IIIと同様の手法により、実施例７-IIIの中間体であるアニリン誘導体(50mg, 0.192mmol)を原料として実施例化合物２２-III (66mg, 77%)を得た。
実施例９-III （Compound２３-IIIの合成）
実施例８-IIIの合成中間体(560mg, 2.15mmol)のMethanol(10ml)溶液に０℃で36%Formalin(233mg, 2.79mmol), Sodium cyanoborohydride(175mg, 2.79mmol)を加え、０℃のまま１０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−メチルアニリン誘導体(52mg, 9%)を得た。
実施例１-IIIと同様の手法により、Ｎ−メチルアニリン誘導体(50mg, 0.182mmol)を原料として実施例化合物２３-III (81mg, 97%)を得た。
実施例１０-III （Compound２４-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例９-IIIの合成中間体(79mg, 0.287mmol)を原料として実施例化合物２４-III (29mg, 24%)を得た。
実施例１１-III （Compound２５-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例７-IIIの合成中間体(26mg, 0.10mmol)を原料として実施例化合物２５-III (21mg, 51%)を得た。
実施例１２-III （Compound２６-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例化合物２１-IIIの合成中間体(26mg, 0.10mmol)を原料として実施例化合物２６-III (35mg, 85%)を得た。
実施例１３-III （Compound２７-IIIの合成）
実施例化合物１６-IIIの合成中間体の合成と同様の手法により、4-Iodobenzonitrile (229mg, 0.1.0mmol)を原料としてベンゾニトリル誘導体 (259mg, 96%)を得た。
上記中間体1(100mg, 0.369mmol)のEthanol(4ml)溶液に50%Hydroxylamine(0.045ml, 0.738mmol)を加え、６０℃にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、アミドオキシム誘導体 (110mg, 98%)を得た。
上記中間体2-III (30mg, 0.099mmol)のN,N-Dimethylformamide(2ml)溶液にIsophthalic acid monomethyl ester(36mg, 0.197mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(38mg, 0.197mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した後に、８０℃にて１７時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル，ヘキサンでスラリー洗浄することにより、エステル誘導体 (23mg, 52%)を得た。
上記中間体3-III (22mg, 0.049mmol)のMethanol(2ml),Tetrahydrofuran(1ml)の混合溶液に1N-Lithium hydroxide(1ml)を加え、５０℃にて１時間撹拌した。室温まで冷却した後、1N-塩酸(1ml)を加えて中和した。さらに10%-リン酸二水素一ナトリウム水溶液を加えpHを3-4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去することにより実施例化合物２７-III (17mg, 80%)を得た。
実施例１４-III （Compound２８-IIIの合成）
実施例１３-IIIと同様の手法により、実施例１３-IIIの合成中間体(30mg, 0.099mmol)を原料としてエステル誘導体 (36mg, 81%)を得た。
実施例１３-IIIの合成と同様の手法により、上記中間体(35mg, 0.078mmol)を原料として実施例化合物２８-III (28mg, 83%)を得た。
実施例１５-III （Compound２９-IIIの合成）
実施例１３-IIIの合成と同様の手法により、実施例１３-IIIの合成中間体(30mg, 0.099mmol)を原料としてエステル誘導体 (１２mg, ５%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(１１mg, ０．０２５mmol)を原料として実施例化合物２９-III (１０mg, ９２%)を得た。
実施例１６-III （Compound３０-IIIの合成）
Compound２７-III (7mg, 0.016mmol)のN,N-Dimethylformamide(1ml)溶液にMorpholine(4mg, 0.032mmmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(6mg, 0.032mmol)を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例化合物３０-III (7mg, 88%)を得た。
実施例１７-III （Compound３１-IIIの合成）
実施例１６-IIIと同様の手法により、Compound２８-III (14mg, 0.032mmol)を原料として実施例化合物３１-III (13mg, 81%)を得た。
実施例１８-III （Compound３２-IIIの合成）
4-Iodoaniline(5.00g,22.8mmol)をDiethylamine(40ml)に溶解し、3-Ethynyl-α, α, α-Trifluorotoluene(4.29ml,29.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(160mg,0.228mmol)、CuI(87mg,0.456mmol)を加え50℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣に酢酸エチルを加え、1N-HCl水溶液、1N-NaOH水溶液で順に有機層を洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しアニリン誘導体を定量的に得た。
得られたアニリン誘導体(447mg,1.83mmol)をCH2Cl2 に溶解し、0℃に冷却した。続いて、Diethylaniline(0.409ml,2.74mmol)とPhenyl Chloroformate(0.275ml,2.19mmol)を加え0℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をヘキサンにより洗浄しフェニルカーバメート誘導体607mgを得た。
得られたフェニルカーバメート誘導体(76mg,0.200mol)をCHCl3 に溶解し、DBU(0.060ml,0.400mmol)とEthyl nipecoate(0.031ml,0.200mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し実施例化合物３２-IIIを79mg得た。
実施例１９-III（Compound３３-IIIの合成）
Compound３２-III (70mg,0.157mmol)をTHF3ml、MeOH3mlに溶解し、1N-NaOH水溶液3mlを加え室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去しCompound３３-IIIを50mg得た。
実施例２０-III（Compound３４-IIIの合成）
Compound３３-III (20mg,0.048mmol)をDMF1mlに溶解し、Morpholine(0.009ml,0.096mmol)とWSC・HCl(18.4mg,0.096mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去、残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound３４-IIIを10ｍｇ得た。
実施例２１-III （Compound３５-IIIの合成）
2-Acetyl benzoic acid(328mg, 2.0mmol)のMethanol(1ml)およびBenzene(9ml)の混合溶液に、０℃で2M-Trimethylsilyldiazomethane in hexane(1.5ml, 3.0mmol)をゆっくり滴下した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、メチルエステル誘導体(330mg, 93%)を得た。
上記中間体(330mg, 1.85mmol)のTetrahydrofuran(10ml)溶液にBenzyl trimethyl annmonium tribromide(793mg, 2.04mmol)を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無牛硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗フェナシルブロミド誘導体(890mg)を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例６２-IIIと同様の手法により、実施例１３-IIIの合成中間体(250mg, 0.922mmol)を原料としてチオアミド誘導体(302mg,quant.)を得た。
実施例３８-IIIと同様の手法により、上記中間体(63mg, 0.246mmol)と上記中間体(50mg, 0.164mmol)を原料としてチアゾール誘導体(39mg, 51%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(31mg, 0.067mmol)を原料としてCompound３５-III (17mg, 57%)を得た。
実施例２２-III （Compound３６-IIIの合成）
実施例２１-IIIと同様の手法により、Ethyl 4-acetylbenzoate(192mg, 1.0mmol)を原料として粗フェナシルブロミド誘導体(303mg)を得た。
実施例３８-IIIと同様の手法により、上記中間体(49mg, 0.180mmol)とACC0633-中間体3(50mg, 0.164mmol)を原料としてチアゾール誘導体(90mg, quant.)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(83mg, 0.174mmol)を原料としてCompound３６-III (65mg, 83%)を得た。
実施例２３-III （Compound３７-IIIの合成）
9-Anthracene carboxylic acid(89mg, 0.4mmol)のDichloromethane(2ml)溶液にN,N-Dimethylformamide(0,2ml)を加え、０℃に冷却し、Thionyl chloride(0.03ml, 0.4mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した。再び０℃に冷却し、実施例１-IIIの合成中間体(52mg, 0.2mmol)のDichloromethane(2ml)およびTriethylamine(1ml)の混合溶液をゆっくり滴下し、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound３７-III (27mg, 29%)を得た。
実施例２４-III （Compound３８-IIIの合成）
実施例２３-IIIと同様の手法により、実施例７-IIIの合成中間体(52mg, 0.2mmol)を原料としてCompound３８-III (7mg, 8%)を得た。
実施例２５-III （Compound３９-IIIの合成）
実施例３８-IIIと同様の手法により、4-(5-Trifluoromethyl pyridin-2-yloxy)-thiobenzamide(50mg, 0.168mmol)と実施例２１-IIIの合成中間体(65mg, 0.252mmol)を原料としてチアゾール誘導体(78mg, quant.)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(68mg, 0.149mmol)を原料としてCompound３９-III (43mg, 68%)を得た。
実施例２６-III （Compound４０-IIIの合成）
実施例３８-IIIと同様の手法により、4-(5-Trifluoromethyl pyridin-2-yloxy)-thiobenzamide(50mg, 0.168mmol)と実施例２２-IIIの合成中間体(50mg, 0.185mmol)を原料としてチアゾール誘導体(47mg, 60%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(40mg, 0.085mmol)を原料としてCompound４０-III (32mg, 85%)を得た。
実施例２７-III （Compound４１-IIIの合成）
実施例１６-IIIと同様の手法により、Compound３５-III (12mg, 0.027mmol)を原料としてCompound４１-III (6mg, 43%)を得た。
実施例２８-III （Compound４２-IIIの合成）
実施例１６-IIIと同様の手法により、Compound３６-III (33mg, 0.073mmol)を原料としてCompound４２-III (24mg, 63%)を得た。
実施例２９-III （Compound４９-IIIの合成）
実施例３８-IIIと同様の手法により、4-Trifluoromethyl thiobenzamide(410mg, 2.0mmol), α-Bromo-4'-cyanoacetophenone(538mg, 2.4mmol)から、チアゾール誘導体(295mg, 45%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(280mg, 0.848mmol)を原料としてアミドオキシム誘導体(302mg, 98%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(130mg, 0.358mmol)を原料としてエステル誘導体(87mg, 48%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(80mg, 0.158mmol)を原料としてCompound４９-III (65mg, 83%)を得た。
実施例３０-III （Compound５０-IIIの合成）
実施例１３-IIIと同様の手法により、実施例２９-IIIの合成中間体(70mg, 0.193mmol)を原料としてエステル誘導体(57mg, 58%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(48mg, 0.095mmol)を原料としてCompound５０-III (36mg, 77%)を得た。
実施例３１-III （Compound５１-IIIの合成）
実施例１３-IIIと同様の手法により、実施例２９-IIIの合成中間体(70mg, 0.193mmol)を原料としてエステル誘導体(38mg, 39%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(30mg, 0.059mmol)を原料としてCompound５１-III (21mg, 72%)を得た。
実施例３２-III （Compound５２-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例１-IIIの合成中間体(100mg, 0.398mmol)を原料としてCompound５２-III (61mg, 42%)を得た。
実施例３３-III （Compound５３-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例１-IIIの合成中間体(100mg, 0.398mmol)を原料としてCompound５３-III (87mg, 61%)を得た。
実施例３４-III （Compound５４-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例１-IIIの合成中間体(100mg, 0.398mmol)を原料としてCompound５４-III (８９mg, ５３%)を得た。
実施例３５-III （Compound５７-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例１-IIIの合成中間体(100mg, 0.398mmol)を原料としてCompound５７-III (６９mg, ４２%)を得た。
実施例３６-III （Compound５８-IIIの合成）
実施例１-IIIの合成中間体(50mg, 0.192mmol)のDichloromethane(2ml)溶液にDiisopropyl ethyl amine(0.13ml, 0.768mmol), 1,2-Bis(bromomethyl)benzene(76mg, 0.287mmol)を加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound５８-III (35mg, 50%)を得た。
実施例３７-III （Compound５９-IIIの合成）
実施例３６-IIIと同様の手法により、実施例７-IIIの合成中間体(50mg, 0.192mmol)を原料としてCompound５９-III (26mg, 37%)を得た。
実施例３８-III （Compound６０-IIIの合成）
Thiobenzamide(5.62g, 40.97mmol)のMethanol(200ml)溶液にα-Bromo-4'- nitroacetophenone(10.0g, 40.97mmol)を加え、５０℃にて１５時間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加えてスラリー洗浄することにより、チアゾール誘導体(11.0g, 95%)を得た。
上記チアゾール誘導体(11.0g, 39.0mmol)のTetrahydrofuran(150ml)およびEthanol(150ml)の混合溶液に10%Pd-C(wet)(3.3g)を加え、水素気流下にて１６時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル，ヘキサンを加えてスラリー洗浄することにより、アニリン誘導体(8.8g, 90%)を得た。
実施例１-IIIと同様の手法により、上記中間体(50mg, 0.198mmol)を原料としてCompound６０-III (53mg, 61%)を得た。
実施例３９-III （Compound６１-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例１-IIIの合成中間体(７１mg, ０．２８２mmol)を原料としてCompound６１-III (１０８mg, ９６%)を得た。
実施例４０-III （Compound６２-IIIの合成）
実施例化合物１８-IIIの合成と同様の手法により、実施例化合物５２-III (55mg, 0.152mmol)を原料として実施例化合物６２-III (42mg, 81%)を得た。
実施例４１-III （Compound６３-IIIの合成）
実施例４-IIIと同様の手法により、Compound５３-III (８０mg, ０．２２２mmol)を原料としてCompound６３-III (４１mg, ５４%)を得た。
実施例４２-III （Compound６４-IIIの合成）
実施例４-IIIと同様の手法により、Compound５７-III (５９mg, ０．１４２mmol)を原料としてCompound６４-III (４９mg, ８７%)を得た。
実施例４３-III （Compound６９-IIIの合成）
実施例４-IIIと同様の手法により、Compound６１-III (３０mg, ０．０７５mmol)を原料としてCompound６９-III (２１mg, ７３%)を得た。
実施例４４-III （Compound７０-IIIの合成）
実施例１-IIIの中間体(50mg, 0.192mmol), Imidazle(1.5g), 1,8-Naphthalic anhydride(46mg, 0.229mmol), Zinc acetate dihydrate(21mg, 0.096mmol)の混合物を１３０℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却した後、1N-塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound７０-III (31mg, 37%)を得た。
実施例４５-III （Compound７１-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例１-IIIの合成中間体(５０mg, ０．１９２mmol)を原料としてCompound７１-III (５３mg, ６３%)を得た。
実施例４６-III （Compound７２-IIIの合成）
実施例４-IIIと同様の手法により、実施例４７-IIIの合成中間体(４７mg, ０．１０８mmol)を原料としてCompound７２-III (１６mg, ３６%)を得た。
実施例４７-III （Compound７３-IIIの合成）
実施例１-IIIの合成中間体(50mg, 0.192mmol)のToluene(2ml)溶液に、2,3-Dimethylmaleic anhydride(29mg, 0.23mmol), Zinc bromide(86mg, 0.384mmol)を加え、８０℃に加熱した。８０℃のままHexamethyldisilazane(0.068ml, 0.324mmol)をゆっくり加え、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、セライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、Compound７３-III (15mg, 21%)を得た。
実施例４８-III （Compound７４-IIIの合成）
実施例４７-IIIと同様の手法により、実施例１-IIIの合成中間体(50mg, 0.192mmol)を原料としてCompound７４-III (39mg, 41%)を得た。
実施例４９-III （Compound７５-IIIの合成）
Compound４９-III（23mg, 0.047mmol）のN,N-Dimethylformamide(1ml)溶液に4-Isopropylbenzenesulfonamide(19mg,0.093mmol),4-(N,N-Dimethylamino)pyridine (11mg,0.093mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(18mg, 0.093mmol)を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、Compound７５-III (9mg, 28%)を得た。
実施例５０-III （Compound７９-IIIの合成）
実施例３８-IIIの合成中間体(30mg,0.119mmol)をDMF2mlに溶解し、K2CO3(60mg,0.375mmol)と4-Bromomethyl benzoic acid methylester(66mg,0.375mmol)を加え75℃で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound７９-IIIを15ｍｇ得た。
実施例５１-III （Compound８０-IIIの合成）
実施例５０-IIIと同様の方法を用い、対応するアリールブロミドを用いることによりCompound８０-IIIを得た。
実施例５２-III （Compound８３-IIIの合成）
実施例３８-IIIと同様の手法により、Thiobenzamide(1.37g, 10mmol), α-Bromo-4'-cyanoacetophenone(2.24g, 10mmol)から、チアゾール誘導体(1.85g, 71%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(262mg, 1.0mmol)を原料としてアミドオキシム誘導体(288mg, 98%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(285mg, 0.966mmol)を原料としてエステル誘導体(163mg, 38%)を得た。
実施例１３-IIIと同様の手法により、上記中間体(157mg, 0.358mmol)を原料としてCompound８３-III (151mg, 99%)を得た。
実施例５３-III （Compound８６-IIIの合成）
Compound８３-III (43mg, 0.101mmol)の1,2-Dichloroethane(3ml)溶液にCarobonyl diimidazole(25mg, 0.152mmol)を加え、５０℃にて１２時間撹拌した後、1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(62mg, 0.404mmol)および4-Isopropylbenzene sulfoneamide(60mg, 0.303mmol)を加え、さらに１１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにアセトニトリル，水でスラリー洗浄し、Compound８６-III (40mg, 65%)を得た。
実施例５４-III （Compound８８-IIIの合成）
対応するフェニルカルバメート誘導体(19mg, 0.051mmol)のDichloromethane(2ml)溶液にTriethylamine(パスツールピペット2drops), N-Benzylpiperadine(14mg, 0.077mmol)を加え、室温にて１９時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound８８-III (21mg, 91%)を得た。
実施例５５-III （Compound８９-IIIの合成）
実施例５４-IIIと同様の手法により、対応するフェニルカルバメート誘導体(37mg, 0.100mmol)を原料として粗ウレア誘導体(93mg)を得た。
上記中間体1(0.100mmol)のDichloromethane(2ml)溶液にTriethylamine(0.1ml), 4-Isopropylbenzenesulfonylchloride(44mg, 0.200mmol)を加え、１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound８９-III (23mg, 42% for 2steps)を得た。
実施例５６-III （Compound９-IIIの合成）
実施例５５-IIIと同様の手法により、対応するフェニルカルバメート誘導体(37mg, 0.100mmol)を原料として粗ウレア誘導体(63mg)を得た。
実施例５５-IIIの合成と同様の手法により、上記中間体(0.100mmol)を原料としてCompound９０-III (36mg, 64%)を得た。
実施例５７-III （Compound９３-IIIの合成）
実施例３８-IIIの合成中間体(100mg,0.355mmol)、実施例２０-IIIの合成中間体(179mg,0.711mmol)をCH2Cl2 10mlに溶解し、トリエチルアミン(0.248ml,1.78mmol)とWSC・HCl(136mg,0.711mmol)を加え室温で一晩撹拌した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を1N-HCl水溶液、1N-NaOH水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をMeOH(1ml)、THF(1ml)に溶解し、1N-NaOH水溶液1mlを加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound９３-IIIを107ｍｇ得た。
実施例５８-III （Compound９４-III 及び ９５-IIIの合成）
実施例５７-IIIと同様の方法を用い、対応するアミンを用いることによりCompound９４-IIIとCompound９５-IIIを得た。
実施例５９-III （Compound９６-III 及び ９７-IIIの合成）
実施例３８-IIIの合成中間体(252mg, 1.0mmol)のN,N-Dimethylformamide(5ml)溶液に2-Benzyloxycarbonylaminosuccinic acid(401mg, 1.5mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino propyl)carbodiimide hydrochloride(383mg, 2.0mmol)を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に0.5N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound９６-III (41mg, 8%)とCompound９７-III (22mg, 4%)を得た。
実施例６０-III （Compound９８-IIIの合成）
2-Fluoro-5-trifluoromethylbenzamide(2.07g, 10.0mmol)のTetrahydrofuran(50ml)溶液にPhosphorus pentasulfide(2.22g, 10.0mmol)を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えセライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、粗チオアミドを得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例３８-IIIと同様の手法により、上記中間体(223mg, 1.0mmol)を原料としてチアゾール誘導体(239mg, 65%)を得た。
実施例３８-IIIと同様の手法により、上記中間体(226mg, 0.614mmol)を原料としてアニリン誘導体(204mg, 98%)を得た。
実施例１-IIIと同様の手法により、上記中間体(50mg, 0.148mmol)を原料としてCompound９８-III (51mg, 66%)を得た。
実施例６１-III （Compound９９-IIIの合成）
実施例３-IIIの合成と同様の手法により、実施例６０-IIIの合成中間体(５０mg, ０．１４８mmol)を原料としてCompound９９-III (５６mg, ７８%)を得た。
実施例６２-III （Compound１００-IIIの合成）
2-Fluorobenzonitrile(605mg, 50.mmol)のDithiophosphoric acid diethyl ester(3ml)およびWater(0.1ml)の混合溶液を室温にて４６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、チオアミド誘導体(680mg, 88%)を得た。実施例化合物６０-IIIの合成と同様の手法により、上記中間体(660mg, 4.26 mmol)を原料としてチアゾール誘導体(1.14g, 89%)を得た。
実施例３８-IIIと同様の手法により、上記中間体(1.1g, 3.67mmol)を原料としてアニリン誘導体(969mg, 98%)を得た。
実施例１-IIIと同様の手法により、上記中間体3(50mg, 0.148mmol)を原料としてCompound１００-III (68mg, 88%)を得た。
実施例６３-III （Compound１０１-IIIの合成）
実施例３-IIIと同様の手法により、実施例６２-IIIの合成中間体(５０mg, ０．１８５mmol)を原料としてCompound１０１-III (６８mg, ８８%)を得た。
実施例６４-III （Compound１０２-IIIの合成）
実施例３８-IIIの合成中間体(252mg,1.00mmol)をCH2Cl2 に溶解し、0℃に冷却した。続いて、Diethylaniline(0.239ml,1.50mmol)とPhenyl Chloroformate(0.151ml,1.20mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液に1N-HCl水溶液を加え、CH2Cl2で抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をヘキサンにより洗浄しフェニルカーバメート誘導体361mgを得た。
得られたフェニルカーバメート誘導体(100mg,0.268mmol)をCH2Cl2 に溶解し、TEA(0.082ml,0.590mmol)とL-Phe-OMe・HCl(64mg,0.295mmol)を加え室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をMeOH(1ml)、THF(1ml)に溶解し、1N-NaOH水溶液1mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に1N-HCl水溶液を加え、溶液を中和し、得られた白色個体をろ過することによりCompound１０２-IIIを73mg得た。
実施例６５-III （Compound１０３-IIIの合成）
実施例６４-IIIの合成と同様の方法を用い対応するアミノ酸メチルアステルを用いることによりCompound１０３-IIIを得た。
実施例６６-III （Compound１０４-IIIの合成）
実施例５９-IIIと同様の手法により、実施例３８-IIIの合成中間体(100mg, 0.397mmol)を原料としてアミド誘導体(155mg, 68%)を得た。
上記中間体(143mg, 0.250mmol)に4N-HCl in dioxane(2.5ml)を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル，ヘキサンでスラリー洗浄することにより、Compound１０４-III (80mg, 62%)を得た。
実施例６７-III （Compound１０５-IIIの合成）
実施例５３-IIIの合成と同様の手法により、Compound３６-III (17mg, 0.038mmol)を原料としてCompound１０５-III (9mg, 38%)を得た。
実施例６８-III （Compound１０６-IIIの合成）
Compound５０-III（30mg, 0.061mmol）のN,N-Dimethylformamide(1ml)溶液に、4-Isopropylbenzenesulfoneamide(13.3mg,0.067mmol),4-(N,N-Dimethylamino)pyridine(7.5mg,0.061mmol),Butyldimethylamine(19mg,0.183mmol),Dimethylsulfamoylchloride(17.5mg,0.122mmol)のN,N-Dimethylformamide(1ml)溶液を加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応液に1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルでスラリー洗浄することにより、Compound１０６-III (14mg, 34%)を得た。
実施例６９-III （Compound１０７-IIIの合成）
実施例６８-IIIの合成と同様の手法により、Compound５１-III (30mg, 0.061mmol)を原料としてCompound１０７-III (17mg, 41%)を得た。
実施例７０-III （Compound１０８-IIIの合成）
実施例５９-IIIと同様の手法により、実施例３８-IIIの合成中間体(50mg, 0.198mmol)を原料としてCompound１０８-III (76mg, 87%)を得た。
実施例７１-III （Compound１１３-IIIの合成）
実施例５９-IIIと同様の手法により、実施例３８-IIIの合成中間体(50mg, 0.198mmol)を原料として粗アミド誘導体を得た。
実施例６６-IIIの合成と同様の手法により、上記中間体を原料としてCompound１１３-III (82mg, 80% for 2 steps)を得た。
実施例７２-III （Compound１１４-IIIの合成）
実施例５９-IIIと同様の手法により、実施例３８-IIIの合成中間体(50mg, 0.198mmol)を原料として粗アミド誘導体を得た。
実施例６６-IIIと同様の手法により、上記中間体を原料としてCompound１１４-III (58mg, 57% for 2 steps)を得た。
実施例７３-III （Compound１１５-IIIの合成）
実施例５９-IIIと同様の手法により、実施例３８-IIIの合成中間体(252mg, 1.0mmol)を原料として実施例化合物１１５-III (435mg, 82%)を得た。
実施例７４-III （Compound１１６-IIIの合成）
実施例５９-IIIと同様の手法により、実施例３８-IIIの合成中間体(252mg, 1.0mmol)を原料としてCompound１１６-III (469mg, 71%)を得た。
実施例７５-III （Compound１１７-IIIの合成）
実施例５９-IIIと同様の手法により、実施例３８-IIIの合成中間体(252mg, 1.0mmol)を原料として実施例化合物１１７-III (248mg, 38%)を得た。
実施例７６-III （Compound１１９-IIIの合成）
Compound１１５-III (172mg, 0.323mmol)のN,N-Dimethylformamide(5ml)溶液にPiperidine(0.5ml)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Compound１１９-III (82mg, 82%)を得た。
実施例７７-III （Compound１２０-IIIの合成）
Compound１１６-III (30mg, 0.046mmol)に4N-HCl in Ethyl acetate(1ml)を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンでスラリー洗浄し、実施例化合物１２０-III (8mg, 29%)を得た。
実施例７８-III （Compound１２１-IIIの合成）
実施例７７-IIIと同様の手法により、Compound１１７-III (30mg, 0.046mmol)を原料としてCompound１２１-III (12mg, 44%)を得た。
実施例７９-III （Compound１２２-IIIの合成）
実施例５５-IIIと同様の手法により、Compound１１９-III (52mg, 0.168mmol)を原料としてCompound１２２-III (39mg, 75%)を得た。
実施例８０-III （Compound１２７-IIIの合成）
対応する原料(82mg,0.207mmol)をTHF5mlに溶解し、0℃に冷却後、NaH(24mg,0.620mmol)を加え10分間撹拌した。続いてBenzylbromide(0.074ml,0.062mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによりCompound１２７-IIIを2ｍｇ得た。
実施例８０-III （その他の化合物の合成）
上記以外の化合物の合成は、上記の方法にならい合成した。
上記で合成した化合物の構造式と質量分析結果を表１-IIIに示す。
Figure 2005108370
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薬理試験例１に記載したのと同様にして本発明の第三の態様の化合物のACC阻害活性をを算出し、ACC阻害活性率を求めた。その結果を表2-IIIに示す。
Figure 2005108370
本発明の第四の態様の化合物の実施例を以下に示す。
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。以下に、合成実施例と薬理試験実施例を記す。
以下に示す合成実施例で合成した化合物の構造式、代表化合物の質量分析結果、代表化合物のＮＭＲを表1-IV、２-IV，３-IVに示す。
Figure 2005108370
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合成実施例１-IV（Compound No.1-IVの合成例）
Figure 2005108370
２−アミノベンゼンスルフォンアミド（1B-1）２６．０ｇを ピリジン１００ｍｌに溶かし、アルゴン気流下氷冷し、そこに酸クロリド（1B-2）２５．３ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした溶液を滴下、室温で３時間攪拌後、反応液を減圧下留去した。残留物にメタノールを加え、生成してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、スルフォンアミド誘導体（1B-3）を２７．４ｇ得た。得たスルフォンアミド誘導体（1B-3）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、酸クロリド（1B-4）１３ｍｌと４−ジメチルアミノピリジン１５．０ｇを加え、さらにテトラヒドロフラン３０ｍｌを加えて、室温で３時間攪拌後、水１００ｍｌを加えて、反応を終了させ、NaHCO3を少量ずつ加え、中和した後に、酢酸エチル２００ｍｌで生成物を抽出し、酢酸エチル層を減圧下留去した。水層からも酢酸エチルで再度生成物を抽出し減圧下留去し、先に濃縮し得られた残留物と合わせた。合わせた残留物にメタノールを加え、生成してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、アシルスルフォンアミド誘導体（1B-5）を３４．５ｇ得た。
アルゴン気流下酢酸に鉄粉末１２．６ｇを加え、７０℃に加熱し、そこにニトロベンゼン誘導体（1B-5）２５．３ｇを少量ずつ加え、１時間攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液にNaHCO3をｐＨ５程度まで少量ずつ加えた。析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、アニリン誘導体（1B-6）を１７．０ｇ得た。
アニリン誘導体（1B-6）を１７．０ｇに、フルオロニトロベンゼン（1B-7）２８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５０ｍｌとトリエチルアミン１５０ｍｌを加え、１２０℃に加熱し、６時間激しく攪拌後、反応液を減圧下留去し、酢酸エチル１００ｍｌ、６Ｍ/ＨＣｌ水溶液１０ｍｌを加え、析出してきた沈殿物を濾別、メタノール、ノルマルヘキサンで洗浄後、乾燥させ、目的の実施例１-IV化合物（Compound No.1-IV）を１７．３ｇ得た。
合成実施例２-IV〜１４-IV, １８-IV化合物の合成（Compound No.2-IV〜14-IV,18-IVの合成例）
ここで使用した合成中間体フルオロベンゼン化合物（1B-8）は、合成実施例１-IV化合物の合成中間体(1B-5)と同様にし、合成して得た物を使用した。
Figure 2005108370
実施例２-IV、１８-IV化合物（Compound No.2-IV,18-IV）は、対応する原料を用いて、実施例１-IVの合成方法と同様にして合成した。実施例３-IV化合物（Compound No.3-IV）は、実施例１-IV，２-IVの化合物の合成と同様にSNAr反応を利用にて合成を行った。対応するフルオロニトロベンゼンアシルスルフォンアミド誘導体６３．２ｍｇ、対応するアニリン化合物６３．４ｍｇと炭酸カリウム６７．３ｍｇにジメチルスルフォキシド１ｍｌを加え、５０℃に加熱し、５時間激しく攪拌後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例３-IV化合物を４３．８ｍｇ得た。
実施例４-IV〜１４-IV化合物（Compound No.4-IV〜14-IV）は、実施例３-IV化合物（Compound No.3-IV）様にして、合成した。対応するアニリン誘導体を用いて 実施例４-IV化合物（Compound No.4-IV）３９．５ｍｇ、実施例５-IV化合物（Compound No.5-IV）４１．４ｍｇ、実施例６-IV化合物（Compound No.6-IV）５３．２ｍｇ、実施例７-IV化合物（Compound No.7-IV）２７．２ｍｇ、実施例８-IV化合物（Compound No.8-IV）５０．７ｍｇ得た。
合成実施例１５-IV、１９-IV化合物の合成（Compound No.15-IV,19-IV）
アルゴン気流下酢酸に鉄粉末６６８ｍｇを加え、６０℃に加熱し、そこに実施例１５-IV化合物(Compound No.15-IV) １．１ｇを少量ずつ加え、３時間攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液にNaHCO3をｐＨ５程度まで少量ずつ加えた。析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、酢酸エチル１００ｍｌで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例１５-IV化合物(Compound No.15-IV)を６６５ｍｇ得た。実施例１９-IV化合物（Compound No.19-IV）は、対応する原料を用いて、実施例１５-IVの合成方法と同様にして合成した。
合成実施例１６-IV〜１７-IV、２０-IV化合物の合成（Compound No.16-IV〜17-IV, 20-IV）
合成実施例１５-IV化合物(Compound No.15-IV)をピリジン１００ｍｌに溶かし、アルゴン気流下氷冷し、４−ジメチルアミノピリジン２９．２ｍｇを加え、さらにテトラヒドロフラン５ｍｌを加えて、室温で１０分間攪拌、そこに３，５−ジトリフルオロメチルベンゾイルクロリド０．２４ｍｌ加え、室温で１時間攪拌後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈、1N-HCl水溶液及び飽和食塩水を加え、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、合成実施例１6-IV化合物(Compound No.16-IV)を６０９ｍｇ得た。
ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１６-IV化合物と同様な方法にて、実施例１７-IV、２０-IV化合物(Compound No.17-IV,20-IV)を得た。
合成実施例２３-IV〜３５-IV化合物の合成（Compound No.23-IV〜35-IV）
合成実施例２３-IVの合成
フルオロニトロベンゼン化合物（1B-8）(437mg, 1.0mmol)のジイソプロピルエチルアミン(10ml)溶液にアニリン(0.46ml, 5.0mmol)を加え、１２０℃にて１６時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、ニトロベンゼン化合物（1B-9）(496mg, 97%)を得た。
Figure 2005108370
ニトロベンゼン化合物（1B-9）のテトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10ml)の混合溶液に10%Pd-C(wet.)(100mg)を加え、水素気流下で１７時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、アニリン化合物（1B-10）を得た。
Figure 2005108370
アニリン化合物（1B-10）(80mg, 0.166mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にピリジン(0.5ml)、塩化ベンゾイル(22ul, 0.183mmol)、４-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を順次加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンでスラリー洗浄し、実施例２３-IV化合物（Compound No.23-IV）(83mg, 収率86%)を得た。
実施例２３-IV化合物（Compound No.23-IV）の合成と同様の手法により、実施例２４-IVから３５-IV化合物（Compound No.24-IV〜3-IV 5）を得た。
実施例２４-IV化合物（Compound No.24-IV）(85mg, 収率79%)。 実施例２５-IV化合物（Compound No.25-IV）(97mg, 収率90%)。実施例２６-IV化合物（Compound No.26-IV）(90mg, 収率75%)。
合成実施例３６-IV化合物の合成（Compound No.36-IV）
4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル(182mg, 1.0mmol)のジイソプロピルエチルアミン(2ml)溶液にイソアミルアミン(1ml)を加え、９０℃にて１５時間撹拌した。反応液に、1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、アニリン化合物（1B-11）(240mg)を得た。
Figure 2005108370
得られたアニリン化合物（1B-9）(240mg, 1.0mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)およびエタノール(8ml)の混合溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.3ml, 5.0mmol)を加え、５０℃にて１４時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:1)の流分より、アミドオキシム化合物（1B-12）(256mg,収率96%)を得た。
Figure 2005108370
上記アミドオキシム化合物（1B-12）(251mg, 0.943mmol)のジオキサン(10ml)溶液にイソフタル酸モノメチルエステル(221mg, 1.23mmol)およびWSC塩酸塩(217mg, 1.13mmol)を加え、室温にて３時間撹拌した後、９５℃にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:3)の流分より、オキサジアゾール誘導体(1B-13)(319mg, 収率83%)を得た。
Figure 2005108370
上記のオキサジアゾール誘導体(1B-13) (319mg, 0.366mmol)のメタのルール(2ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)溶液に1N-水酸化リチウム(2ml)を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、安息香酸誘導体(1B-14)(137mg, 収率95%)を得た。
Figure 2005108370
得られた安息香酸誘導体(1B-14)(130mg, 0.328mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にジメチルスルファモイルクロライド(13ul, 0.122mmol)、ブチルジメチルアミン(26ul, 0.183mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(4mg, 0.030mmol)、ベンゼンスルホンアミド(21mg, 0.122mmol)を順次加え、室温にて１４時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、1N-塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(2:1)の流分より、実施例３６-IV化合物（Compound No.36-IV）(78mg, 収率44%)を得た。
合成実施例３７-IV化合物の合成（Compound No.37-IV）
4-(3-Methyl-butylamino)-3-nitro-benzonitrile (1.00g,4.29mmol)をDMF(10ml)に溶解し、NaH(0.205g,5.14mmol)を加え室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.5ml,5.14mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去しニトロベンゼン中間体を得た。続いてニトロベンゼン中間体をエタノール(20ml)に溶解し、５０％-NH2OH水溶液を加え、50℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しアミドオキシム中間体を1.46g得た。
アミドオキシム中間体(500mg,1.79mmol) DMF(10ml)に溶解しmono methylisophthalate (322mg,1.79mmol)、トリエチルアミン(0.251ml,1.79mmol)、WSC・HCl(343mg,1.79mmol)を加え室温で8時間、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた化合物をTHF(5ml)、MeOH(5ml)に溶解し、１N-NaOH水溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物を再結晶により精製しカルボン酸中間体を７８０ｍｇ得た。
カルボン酸中間体(300mg,7.32mmol) をDMF(3ml)に溶解し、ジメチルスルファモイルクロライド(0.157ml, 1.46mmol)を加え室温で10分間攪拌した。これに対し、別途調整した、benzensulfonamide(126mg,0.804mmol),DMAP(89mg,0.731mmol),ブチルジメチルアミン(0.308ml,2.19mmol)のDMF(2ｍｌ)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、残渣に１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物を再結晶により精製し実施例３７-IV化合物（Compound No.37-IV）を203ｍｇ得た。
合成実施例３８-IV化合物の合成（Compound No.38-IV）
実施例３７-IV化合物を酢酸エチル(１０ml)に溶解し、触媒量の10％wet.パラジウム-カーボンを加え、反応容器を水素置換し、室温で5時間撹拌した。反応終了後、パラジウム触媒をろ去し、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例３８-IV化合物（Compound No.38-IV）を13mg得た。
合成実施例３９-IV化合物の合成（Compound No.39-IV）
実施例３８-IV化合物(36mg,0.0694mmol)をTHF(3ml)に溶解し、ピリジン(0.5ml)、3-trifluoromethylbenzoylchrolide(0.015ml,0.104mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、残留物に1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて残留物をPTLCにより精製し実施例３９-IV化合物（Compound No.39-IV）を5ｍg得た。
合成実施例４０-IV〜４４-IV化合物の合成（Compound No.40-IV〜44-IV）
上記の化合物は、それぞれ対応する原料を用いて、実施例３９-IVの合成方法と同様にして合成した。
合成実施例４５-IV化合物の合成（Compound No.45-IV）
実施例３８-IV化合物(10mg,0.0193mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ベンズアルデヒド(2mg,0.0193mmol)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジウムシアノボロヒドリド(5mg,0.0770mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて残留物をPTLCにより精製し実施例４５-IV化合物（Compound No.45-IV）を2ｍg得た。
合成実施例４６-IV化合物の合成（Compound No.46-IV）
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(185mg, 1.0mmol)を原料として、実施例３６-IV化合物の合成中間体（1B-11）の合成と同様の手法により、アニリン誘導体(1B-15)を得た。
3-シアノ安息香酸とベンゼンスルホンアミドを原料として、実施例３６-IV化合物の合成と同様の手法により、2段階反応により、アミドオキシム誘導体(1B-16) (6.67g)を得た。
Figure 2005108370
上記中間体(1B-15) (56mg, 0.25mmol)および上記中間体(1B-16) (133mg, 0.25mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml)およびHBTU(190mg)を加え、MicroWaveを照射し、２００℃にて１０分間反応させた。これを減圧下にて溶媒を留去し、残渣をHPLCで精製し、実施例４６-IV化合物（Compound No.46-IV）(2.6mg, 2%)を得た。
合成実施例４７-IV〜４８-IV，５６-IV〜６０-IV，９５-IV〜１０２-IV，１０４-IV〜１０６-IV，１０８-IV，１１４-IV〜１１６-IV化合物の合成（Compound No.47-IV〜48-IV, 56-IV〜60-IV, 95-IV〜102-IV, 104-IV〜106-IV, 108-IV, 114-IV〜116-IV）
実施例４７-IV化合物の合成と同様の方法で、対応するアルデヒドまたはケトンを用いて合成した。
合成実施例４９-IV〜５０-IV化合物の合成（Compound No.49〜50-IV）
実施例４６-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例４９-IV化合物（Compound No.49-IV）(4.8mg, 4%), 実施例５０-IV化合物（Compound No.50-IV）(5mg, 収率3%)を得た。
合成実施例５１-IV化合物の合成（Compound No.51-IV）
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(555mg, 3.0mmol)およびN-メチルイソアミルアミンを原料として、実施例４６-IV化合物の合成と同様の手法により、アニリン誘導体(798mg)を得た。
上記アニリン誘導体(38mg, 0.142mmol)のチオニルクロライド(2ml)溶液を５０℃にて１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、粗酸クロライド誘導体を得た。
アミドオキシム誘導体(1B-16) (113mg, 0.213mmol)のピリジン(2ml)溶液に上記で得た中間体の塩化メチレン(2ml)溶液を加え、１００℃にて５６時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、HPLC(水-アセトニトリル)で精製し、実施例５1-IV化合物（Compound No.51-IV）(12mg, 収率15%)を得た。
合成実施例５２-IV化合物の合成（Compound No.52-IV）
実施例５１-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例５２-IV化合物（Compound No.52-IV）(5mg), を得た。
合成実施例５３-IV化合物の合成（Compound No.53-IV）
3-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオン酸エチルエステル(263mg, 1.12mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(185mg, 1.0mmol)、トリエチルアミン(0.35ml, 2.5mmol)、WSC塩酸塩(211mg, 1.1mmol)を加え、室温にて５６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:2)の流分よりアミド化合物(45mg, 12%)を得た。実施例３６-IVの化合物の合成と同様に、ＳＮＡｒ反応によりＮ、Ｎ−メチルイソアミルアミンを導入してアニリン誘導体を得た。得られたアニリン誘導体(43mg, 0.117mmol)のメタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)の混合溶液に1N-水酸化リチウム(1ml)を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をHPLC(水-アセトニトリル)で精製し、カルボン酸化合物(20mg, 収率35%)を得た。
得られたカルボン酸化合物(131mg, 0.313mmol)のクロロホルム(5ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合溶液にトリエチルアミン(0.1ml, 0.75mmol)および2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(96mg, 0.375mmol)を加え、室温にて１３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣のジオキサン(5ml)溶液にジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.112ml, 0.75mmol)およびベンゼンスルホンアミド(59mg, 0.375mmol)を加え、９０℃にて３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(2:1)の流分より、実施例５３-IV化合物（Compound No.53-IV）(164mg, 収率94%)を得た。
合成実施例５４-IV，６１-IV化合物の合成（Compound No.54-IV,61-IV）
実施例５３-IV化合物(161mg, 0.289mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)およびメタノール(6ml)の混合溶液に10%Pd-C(wet)(50mg)を加え、水素気流下で１２時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:1)の流分より、合成実施例６１-IV化合物（Compound No.61-IV）(66mg, 収率43%)を得た。
実施例６１-IV化合物の塩化メチレン(2ml)溶液に酢酸(0.5ml)、ベンズアルデヒド(0.019ml, 0.189mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム(24mg, 0.38mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、水-アセトニトリルでスラリー洗浄し、実施例５４-IV化合物（Compound No.54-IV）(11mg, 47%)を得た。
合成実施例５５-IV化合物の合成（Compound No.55-IV）
実施例５４-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例５５-IV化合物（Compound No.55-IV）(15mg, 収率63%)を得た。
合成実施例６２-IV〜８０-IV化合物の合成（Compound No.62-IV〜80-IV）
3-ニトロ安息香酸(1.67g, 10mmol)を原料として、実施例３６-IV化合物の合成と同様の手法により、ニトロベンゼン誘導体(1B-17) (2.25g, 74%)を得た。
ニトロベンゼン誘導体(1B-17) (2.25g, 7.35mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(20ml)溶液に10%Pd-C(wet)(500mg)を加え、水素気流下で１４時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、アニリン化合物(1B-18)(2.15g)を得た。
アニリン化合物(1B-18)( (1.0g, 3.6mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にピリジン(0.87ml, 10.8mmol)および4-クロロ-3-ニトロベンゾイルクロライド(956mg, 4.35mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に1N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンでスラリー洗浄し、ニトロベンゼン誘導体(1B-19) (1.41g, 収率85%)を得た。
Figure 2005108370
ニトロベンゼン誘導体(1B-19)を原料として、実施例３６-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例６２-IV化合物（Compound No.62-IV）を得た。
実施例６２-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例６３-IV〜８０-IV化合物を合成した。
Compound No.63-IV (11mg)、Compound No.64-IV (7mg)、Compound No.65-IV (5mg) 、Compound No.66-IV (6mg) 、Compound No.67-IV (7mg) 、Compound No.68-IV (7mg) 、Compound No.69-IV (5mg) 、Compound No.70-IV (10mg)、Compound No.71-IV (7mg) 、Compound No.72-IV (18mg) 、Compound No.73-IV (9mg) 、Compound No.74-IV (15mg) 、Compound No.75-IV (3mg) 、Compound No.76-IV (1mg) 、Compound No.77-IV (9mg)、Compound No.78-IV (5mg) 、Compound No.79-IV (7mg) 、Compound No.80-IV (4mg) をそれぞれ得た。
合成実施例８１-IV化合物の合成（Compound No.81-IV）
実施例５３-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例８１-IV化合物（Compound No.81-IV）(951mg)を得た。
合成実施例８２-IV化合物の合成（Compound No.82-IV）
実施例８１-IV化合物(951mg, 1.66mmol)を原料として、実施例６１-IV化合物の合成と同様の手法により、アニリン誘導体(868mg, 96%)を得た。
得られたアニリン誘導体(30mg, 0.055mmol)を原料として、実施例５４-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例８２-IV化合物（Compound No.82-IV）(24mg, 68%)を得た。
合成実施例８３-IV〜９２-IV化合物の合成（Compound No. 83-IV〜92-IV）
実施例化合物８２-IVの合成中間体であるアニリン誘導体(30mg, 0.055mmol)を原料として、実施例５４-IVの合成と同様の手法により、実施例８３-IV化合物（Compound No.83-IV）(17mg, 収率49%)を得た。実施例８３-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例８４-IV〜９２-IV化合物を合成した。
Compound No.84-IV (4.3mg)、Compound No.85-IV (3.0mg)、Compound No.86-IV (5mg) 、Compound No.87-IV (4.2mg) 、Compound No.88-IV (0.9mg) 、Compound No.89-IV (2.4mg) 、Compound No.90-IV (2.2mg) 、Compound No.91-IV (0.8mg)、Compound No.92-IV (4.6mg)をそれぞれ得た。
合成実施例９３-IV〜９４-IV化合物の合成（Compound No. 93-IV〜94-IV）
実施例５４-IV化合物(17mg, 0.027mmol)の塩化メチレン(1ml)およびメタノール(1ml)の混合溶液にホルマリンと水素シアノホウ素ナトリウム(10mg)を加え、室温にて７時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、HPLC(水-アセトニトリル)で精製し、実施例９３-IV化合物（Compound No.93-IV）(2.7mg)を得た。
実施例５５-IV化合物(11mg, 0.017mmol)を原料として、実施例９３-IVの合成と同様の手法により、実施例９４-IV化合物（Compound No.94-IV）(1.0mg)を得た。
合成実施例１０３-IV化合物の合成（Compound No.103-IV）
実施例３７-IV化合物 のニトロ基を触媒量の10％wet.パラジウム-カーボンを加え、反応容器を水素置換し、室温で一晩撹拌し、還元アニリン中間体を350mg得た。
得られたアニリン中間体(10mg,0.0193mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ベンズアルデヒド(2mg,0.0193mmol)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジウムシアノボロヒドリド(5mg,0.0770mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例１０３-IV化合物（Compound No.103-IV）を2ｍg得た。
合成実施例１０７-IV、１２９-IV、１３０-IV、１３３-IV、１３６-IV、１３７-IV化合物の合成（Compound No.107-IV, 129-IV, 130-IV, 133-IV, 136-IV, 137-IV）
実施例１０３-IV化合物と同様の合成法を用い、対応するスルホンアミド、アルデヒドまたはケトンを用いて合成した。
合成実施例１０９-IV〜１１３-IV、１１７-IV〜１２６-IV化合物の合成 （Compound No.109-IV〜113-IV,117-IV〜126-IV）
実施例５４-IV化合物と同様の合成方法に従い、合成した。
合成実施例１２７-IV化合物の合成 （Compound No.127-IV）
実施例１０３-IVの合成中間体であるアニリン化合物(30mg,0.0561mmol)をジクロロメタン(4ml)、MeOH(1ml)に溶解し、メチル-2-ホルミルベンゾエイト (過剰量)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジウムシアノボロヒドリド(過剰量)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をトルエン(3ml)に溶解し、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、続いて残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例１２７-IV化合物（Compound No.127-IV）を10ｍg得た。
合成実施例１２８-IV化合物の合成 （Compound No.128-IV）
実施例１０３-IVの合成中間体であるアニリン化合物(30mg,0.0561mmol)をジクロロメタン(4ml)、MeOH(1ml)に溶解し、サリチルアルデヒド (過剰量)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジウムシアノボロヒドリド(過剰量)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(3ml)に溶解し、３７％ホルムアルデヒド(0.1ｍｌ)と触媒量の酢酸を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、続いて残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例１２８-IV化合物（Compound No.128-IV）を11ｍg得た。
合成実施例１３１-IV、１３２-IV化合物の合成 （Compound No.131-IV, 132-IV）
実施例１２８-IV化合物と同様の合成方法に従い、合成した。
合成実施例１３４-IV化合物の合成 （Compound No.134-IV）
実施例１３３-IV化合物(90mg)を THF(1ml),MeOH(1ml)に溶解し、1N-NaOH水溶液(1ml)を加え室温で一晩攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例１３４-IV化合物（Compound No.134-IV）を50ｍg得た。
合成実施例１３５-IV、１３９-IV，１４１-IV，１４２-IV化合物の合成 （Compound No.135-IV, 139-IV, 141-IV, 142-IV）
実施例化合物１３４-IV (20mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、３７％ホルムアルデヒド(１ｍｌ)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジウムシアノボロヒドリド(過剰量)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例１３９-IV化合物（Compound No.139-IV）を9ｍg得た。
実施例１３９-IV化合物と同様の合成法を用い、対応する原料から実施例１３５-IV，１４１-IV，１４２-IV化合物を合成した。
合成実施例１３８-IV化合物の合成 （Compound No.138-IV）
実施例１３５-IVの合成中間体であるカルボン酸化合物(247mg,0.516mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.174ml,1.24mmol)と2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(158mg,0.619mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物を1,4-ジオキサン(10ml)に溶解し、4-Sulfamoyl-benzoic acid methyl ester(111mg,0.516mmol)、DBU(0.154ml,1.03mmol)を加え、70℃で2時間半撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、続いて残留物をTHF(10ml),MeOH(1０ml)に溶解し、1N-NaOH水溶液(2ml)を加え室温で一晩攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例１３８-IV化合物（Compound No.138-IV）を148ｍg得た。
合成実施例１４０-IV化合物の合成 （Compound No.140-IV）
実施例１０３-IV化合物の合成中間体であるアニリン化合物(40mg,0.0７７２mmol)をジクロロメタン(3ml)、MeOH(1ml)に溶解し、4-ヨードベンズアルデヒド(過剰量)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジウムシアノボロヒドリド(過剰量)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をPTLCにより精製しヨードベンゼン中間体を50ｍg得た。
得られたヨードベンゼン中間体(50mg,0.0668mmol)をDMF(2ml)に溶解し、ジエチルビニルホスホネート(0.012ml,0.0802mmol)、トリエチルアミン(0.019ml,0.134mmol)と触媒量の酢酸パラジウムを加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、続いて残留物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例１４０-IV化合物（Compound No.140-IV）を24ｍg得た。
合成実施例１４３-IV、１４４-IV化合物の合成 （Compound No.143-IV, 144-IV）
Cis-1-アミノ-2-シクロペンタンカルボン酸を原料として、実施例１０８-IV化合物の合成と同様にして、実施例１４３-IV化合物（Compound No.143-IV）(3.4mg)および実施例１４４-IV化合物（Compound No.144-IV）(10mg)を得た。
合成実施例１４５-IV、１４６-IV化合物の合成 （Compound No.145-IV, 146-IV）
実施例１４３-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１４５-IV化合物（Compound No.145-IV）(7.6mg)および実施例１４６-IV化合物（Compound No.146-IV）(12mg)を得た。
合成実施例１４７-IV化合物の合成 （Compound No.147-IV）
実施例１３５-IVの合成中間体であるカルボン酸化合物(693mg, 1.45mmol)を原料として、実施例５３-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１４７-IV化合物（Compound No.147-IV）(645mg)を得た。
合成実施例１４８-IV化合物の合成 （Compound No.148-IV）
実施例１４７-IV化合物(100mg, 0.161mmol)を原料として、実施例１３５-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１４８-IV化合物（Compound No.148-IV）(30mg)を得た。
合成実施例１４９-IV〜１５２-IV化合物の合成（Compound No.149-IV〜152-IV）
実施例１０８-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１４９-IV化合物（Compound No.149-IV）(5mg)、実施例１５０-IV化合物（Compound No.150-IV）(3mg) , 実施例１５１-IV化合物（Compound No.151-IV）(6mg)、実施例１５２-IV化合物（Compound No.152-IV）(2mg)をそれぞれ得た。
合成実施例１５３-IV化合物の合成（Compound No.153-IV）
実施例１２５-IV化合物(50mg)を原料として、実施例１３５-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１５３-IV化合物（Compound No.153-IV）(6mg)を得た。
合成実施例１５４-IV化合物の合成（Compound No.154-IV）
実施例１２６-IV化合物(50mg)を原料として、実施例１３５-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１５４-IV化合物（Compound No.154-IV）(8mg)を得た。
合成実施例１５５-IV化合物の合成（Compound No.155-IV）
実施例１０８-IV化合物の合成の合成と同様の手法により、実施例１５５-IV化合物（Compound No.155-IV）(4mg)を得た。
合成実施例１５６-IV〜１６０-IV化合物の合成（Compound No.156-IV〜160-IV）
実施例１０８-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１５６-IV化合物（Compound No.156-IV）(4mg)、実施例１５７-IV化合物（Compound No.157-IV）(5mg) , 実施例１５８-IV化合物（Compound No.158-IV）(6mg)、実施例１５９-IV化合物（Compound No.159-IV）(5mg)、実施例１６０-IV化合物（Compound No.160-IV）(6mg)をそれぞれ得た。
合成実施例１６１-IV化合物の合成（Compound No.161-IV）
実施例１４７-IV化合物(118mg, 0.19mmol)のクロロホルム(3ml)およびメタノール(6ml)の混合溶液に20%水酸化パラジウム(50mg)を加え、水素気流下にて１８時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をHPLC(水-アセトニトリル)で精製し、アニリン誘導体(43mg, 43%)を得た。
得られたアニリン誘導体(21mg)を原料として、実施例５４-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１６１-IV化合物（Compound No.161-IV）(3mg)を得た。
合成実施例１６２-IV化合物の合成（Compound No.162-IV）
実施例１６１-IV化合物の合成中間体であるアニリン誘導体(21mg)を原料として、実施例５４-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例１６２-IV化合物（Compound No.162-IV）(6mg)を得た。
薬理試験例１に記載したのと同様にして本発明の第四の態様の化合物のACC阻害活性をを算出し、ACC阻害活性率を求めた。その結果を表4-IVに示す。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
Figure 2005108370
Figure 2005108370
本発明の第二あるいは第三の態様の化合物の実施例を、さらに以下に示す。
下記に合成した化合物（Compound ９-II、１３１−III〜１４７−III）の構造式、質量分析結果、さらに代表化合物のNMR測定値を、表１−A、表２−A、表３−Aに示す。
Figure 2005108370
Figure 2005108370
Figure 2005108370
実施例A
Compound No.131-III の合成
ベンゼンスルフォンアミドと, α-Bromo-4’-cyanoacetophenonから、チアゾール誘導体を得て、常法により、アミドオキシム誘導体 (302mg, 98%)を得、引き続き、対応するベンゼンジカルボン酸誘導体を反応させ、オキサジアゾール環化体（エステル化合物）を得て、常法により加水分解し、カルボン酸を得て、合成中間体とした。
得られた合成中間体 (30mg,0.608mmol)をDMF(１ml)に溶解し、ジメチルスルファモイルクロライド(0.013ml, 0.12mmol)を加え室温で10分間攪拌した。これに対し、別途調整した、2-ニトロベンゼンスルフォンアミド(14mg,0.0669mmol),DMAP(7mg,0.0608mmol),ブチルジメチルアミン(0.026ml,0.182mmol)のDMF(1ｍｌ)溶液を加え、60℃で一晩撹拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物を再結晶により精製しCompound No.131-IIIを４０ｍｇ得た。
Compound No.132-III の合成
Compound No.131-III と同様の方法で、対応する原料を用いてCompound No.132-III を合成した。
Compound No.133-III の合成
2-ニトロベンゼンスルホンアミド(82mg, 0.406mmol)を原料として、Compound No.131-IIIの合成と同様の方法により、Compound No.133-III (62mg)を得た。
Compound No.134-III の合成
Compound No.131-III と同様の方法で、対応する原料を用いてCompound No.134-IIIを合成した。
Compound No.１３５−III の合成
Compound No.1３１−IIIの合成中間体のフリーカルボキシル基の置換位置をパラ位にし、そのカルボキシル基をスルフォンアミド基に変えた合成中間体を常法により、合成し、合成中間体とした。この合成中間体50mg(0.11mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジンを27mg(0.22mmol)、トリエチルアミンを45μl(0.33mmol)、ベンソイルクロリドを32μl(0.26mmol)脱水1,4-ジオキサン５mlに加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し酢酸エチル／水(2／1, 30ml)で分配、有機層を飽和食塩水で洗浄(10ml x1)した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行い、得られたクルード残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行ない、目的化合物Compound No.135-III を16mg(0.0283mmol, 26.0%)得た。
Compound No.136-III の合成
Compound No.135-III の合成中間体のパラ置換スルフォンアミドをメタ置換体にした合成中間体を常法により合成し、得られた中間体50mg(0.11mmol)をよりCompound No.135-III の合成と同様の操作を行うことにより、目的化合物Compound No.136-III を28.3mg(0.0501mmol, 46.0%)を得た。
Compound No.137-IIIの合成
Compound No.133-III (57mg, 0.093mmol)のメタノール(2ml)、テトラヒドロフラン(2ml)、酢酸(2ml)の混合溶液に鉄(26mg)を加え、５０℃にて３時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に水-アセトニトリルを加え、スラリー洗浄し、Compound No.137-III (12mg, 22%)を得た。
Compound No.138-III の合成
塩化チオニル4mlに(1-Hイミダゾール-1-イル)安息香酸を83mg(0.441mmol)、ジメチルホルムアミドを10μlを加え80℃で2時間撹拌し塩化チオニルを減圧除去し、1,4-ジオキサン10mlに懸濁させた。別の反応容器にCompound No.137-IIIの合成中間体163mg(0.353mmol)およびトリエチルアミンを151μl(1.08mmol)、4−ジメチルアミノピリジン60mg(0.48mmol)、1,4-ジオキサン10mlを加え10℃で撹拌しながら先に調製した酸クロリド溶液をゆっくりと加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去しジクロロメタン／水(7／3, 100ml)で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチルでスラリー洗浄(5ml x4)を行い、Compound No.138-III を89.7mg得た。
Compound No.139-III、140-IIIの合成
Compound No.131-III と同様の方法で、対応する原料を用いてCompound No.139-III、140-III を合成した。
Compound No.１４１−III の合成
Compound No.131-III と同様の方法で、対応する原料を用いて、Compound No.１４１−III(281mg, 83%)を得た。
Compound No.9-II の合成
Wang-resin(2.0g, 2.4mmol)、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(1.78g, 9.6mmol)にN-メチルピペリドン(20ml)、ピリジン(1.25ml, 15.8mmol)、2,6-ジクロロベンゾイルクロライド(1.37ml, 9.6mmol)を加え、室温にて７時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄し、Wang-resinエステルを得た。
上記エステル体(200mg, 0.2mmol)にジメチルスルホキシド(2ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml, 2.0mmol)、イソアミルアミン(0.464ml, 4.0mmol)を加え、１３時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄し、ニトロアニリン誘導体を得た。
上記ニトロアニリン誘導(193mg, 0.18mmol)の塩化スズ二水和物(812mg, 3.6mmol)、N-メチルピペリドン(1.9ml)、エタノール(0.1ml)を加え、室温にて２０時間撹拌した。
N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄し、アニリン誘導体 (186mg)を得た。
上記アニリン誘導体(186mg, 0.179mmol)、安息香酸(119mg, 0.900mmol)、HOAt(122mg, 0.900mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(69ul, 0.45mmol)、N-メチルピペリドン(2ml)を加え、室温にて１８時間撹拌した。 N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄し、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え３０分撹拌し、アミド化合物(77mg)を得た。
上記アミド化合物(77mg, 0.2mmol)を原料として、Compound No.１31-III の合成と同様の手法により、Compound No.9-II （5mg） を得た。
Compound No.１４２−III，143-III，145-III，146-III，１４７−III の合成
Compound No.131-III と同様の方法で、対応する原料を用いてCompound No.１４２−III，143-III，145-III，146-III，１４７−III を合成した。
Compound No.144-IIIの合成
Compound No.131-III と同様の方法で、対応する原料を用いて、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物 (32mg, 0.051mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)およびメタノール(2ml)溶液に1N-水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に1N-塩酸を加え、析出した結晶をろ取(メタノールで洗浄)し、Compound No.144-III (30mg, 97%)を得た。
薬理試験例１に記載したのと同様にして上記本発明の第二あるいは第三の態様の化合物のACC阻害活性をを算出し、ACC阻害活性率を求めた。その結果を表4-Aに示す。
Figure 2005108370
本発明のベンゼン化合物及びその類縁体は、従来の抗肥満薬およびインスリン抵抗性改善薬とは異なるメカニズムで、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これら疾患の治療薬として極めて有用である。

Claims (20)

  1. 下記一般式（I-I）で示されるキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2005108370
     （但し、式中、Ｘは下記一般式（II-I）又は（III-I）のいずれかであり、
    Figure 2005108370
     （式中、環Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族複素環、無置換または置換の環状アルケ二ル、置換もしくは無置換の環状アルキルのいずれかであり、
    式中Ｂは、単結合または下記一般式(i)乃至(xiv)のいずれかで表される基である。
    Figure 2005108370
     （但し、式中R12〜R17は、それぞれ同じでも異なっていても良く、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかである。）
    式中Ｖは、上記一般式(x)もしくは(xi) で表されるいずれかの基、または単結合であり、
    式中R1〜R3は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基のいずれかであり、
    式中R4 〜R6、R8〜R10は、それぞれ同じでも異なっていても良く、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表されるいずれかの基であり、
    式中R7は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、R18−Ｗ−で表される基（但し、式中R18は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、−Ｗ−は、 -CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基）で表される基のいずれかであり、
    式中R11は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、
    式中nは、０〜５のいずれかの整数である。）
  2. 下記一般式（I-II）で示されるベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2005108370
     （式中環Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族複素環、置換もしくは無置換の環状アルキル、無置換または置換の環状アルケ二ルであり、
    式中Ｂは、一般式（i）乃至(viii)のいずれかで表される基であり、
    Figure 2005108370
     式中Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基のいずれかであり、
    式中Ｒ３は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、またはＲ７−Ｘ−で表される基（但し、式中Ｒ７は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、式中Ｘは、-CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基のいずれかである。）で表される基のいずれかであり、
    式中Ｒ４は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
    式中Ｒ５及びＲ６は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
    式中ｎは、０乃至５のいずれかの整数である。）
  3. 下記一般式（1A-III）,（1B-III）,（1C-III）または（1D-III）のいずれかで示されるアセチレン、オキサジアゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2005108370
     （式中、環Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族複素環、無置換または置換の環状アルケ二ル、置換もしくは無置換の環状アルキルのいずれかであり、
    式中Ｂは、単結合または一般式 (i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix),(x)または(xi)のいずれかで表される基であり、
    Figure 2005108370
     （ここで、R13, R14, R15, R16, R17及びR18はそれぞれ独立して、それぞれ同じでも異なっていても良く、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は炭素数3〜8の環状アルキル基であり、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかである。R13とR14、R14とR15又はR17とR18とが一緒になって5-又は6-員環を形成してもよい。）
    式中R1は、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかであり、
    式中R2は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、R19−Ｘ−で表される基（但し、式中R19は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、−X−は、 -CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基）で表される基のいずれかであり、
    式中R3は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基のいずれかであり、
    式中R4,R5,R6は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基のいずれかであり、
    式中Ｖは、上記一般式(iv),(v),(vi),(vii)又は(viii)で表される基であり、
    式中R7,R8は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基のいずれかであり、
    式中R9は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかであるか、又はR9が結合する酸素原子とが、Ra-X-で表される基を表し（ここでRaは置換又は無置換の芳香族炭化水素基を表し、-X-は-SO2NH-で表される基を表す）、
    式中R10,R11は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシアノ基のいずれかであり、
    式中Ｙは、-NHCO-、-OCO-、-NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCS-、-SO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2- または-NHSO2-で表される基）で表される基のいずれかであり、
    式中R12は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかであり、
    式中Ｄ、Ｅは、(-CO-、-CS-、-CH2-、-NHCO-、-N(R20)CO-,-OCO-、-NHCS-、-N(R20)CS-、-SO2-、-NHSO2-または-N(R20)SO2-で表される基のいずれかであり（但し、R20は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基）、
    ｎは１、２，３，４，５のいずれかである。）
  4. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
  5. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬。
  6. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖降下剤。
  7. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
  8. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
  9. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
  10. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。
    A：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
  11. 請求項１乃至３のいずれか１項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
  12. 下記一般式（1A-IV）で示されるベンゼンジアミン誘導体、医薬的に許容しうる塩またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2005108370
     （式中Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アルケ二ル基、置換もしくは無置換の環状アルキル基であり、
    式中Bは、一般式 (i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix) または (x)で表される基であり、
    Figure 2005108370
     （式中、R12、R13、R14及びR15は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は環状アルキル基であり、R12とR13とが一緒になって5-又は6-員環を形成してもよく）
    式中Dは、水素原子、ニトロ基またはR3とR4により置換されたアミノ基であり、
    式中R1,R2,R3,R4は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のC1〜C18のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、環状アルキル基で表される基のいずれかであり、式中R1とR2とR3とR4は、それぞれ同じでも異なってもよく、R1とR2、R3とR4がそれぞれ一緒になって窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいても良い5-、6-又は7-員環を形成してもよく、
    式中R5は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基,ヒドロキシルアミノ基、カルボキシル基で表される基、R10−Ｘ−で表される基（但し、式中R10は、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、−X−は、 -CH2NHCO-、-SO2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-SO2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-CONHSO2-、-CSNHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基）で表される基のいずれかであり、
    式中(R6)n（但し、ｎは、R6の置換数を意味し、nは、１、２，３，４，５のいずれかで表され,それらの置換基は、それぞれ同じでも異なってもよい。）中のR6は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
    式中R7,R8,R9は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基である。）
  13. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の予防および/または治療薬。
  14. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防および/または治療薬。
  15. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
  16. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
  17. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
  18. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
  19. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記E群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。
    E：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
  20. 請求項１２記載のベンゼンジアミン誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
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