KR840001615B1 - 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840001615B1
KR840001615B1 KR1019840005076A KR840005076A KR840001615B1 KR 840001615 B1 KR840001615 B1 KR 840001615B1 KR 1019840005076 A KR1019840005076 A KR 1019840005076A KR 840005076 A KR840005076 A KR 840005076A KR 840001615 B1 KR840001615 B1 KR 840001615B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oil
pyridine
reaction
mmol
acid
Prior art date
Application number
KR1019840005076A
Other languages
English (en)
Inventor
죠지 롬바르디노 요세프
알몬 하버트 챨스
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
에밀 안토니 아고스티니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 에밀 안토니 아고스티니 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Application granted granted Critical
Publication of KR840001615B1 publication Critical patent/KR840001615B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 면역조절제로 유용한 신규의 다음 일반식(Ⅰ)의 4-치환된 피리딘, 피리미딘 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
V는 N 또는 CH이고, n은 1 또는 2의 정수이며, W는 비치환되거나, 메틸그룹 도는 페닐그룹으로 치환된 메틸렌이고, Z는 수소, 메틸 또는 페닐이며, 단 W가 페닐로 치환된 경우, Z는 페닐이 아니다.
본 발명은 또한 4-위치에서 하이드록시 함유측쇄로 치환된 피리딘, 피리미딘 및 그의 산부가염도 제공한다.
예를들어 코르티코스테로이드, 페닐부타존, 인도메타신, 피록시캄 및 기타 벤조티아진 디옥 사이드(참조 : Lombardino, 미합중국 특허 제3,591,584호) ; 2-옥소-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카복사이드(참조 : Kadin, 미합중국 특허 제3,676,463호) 및 치환된 디아릴이미다졸(참조 : Lombardino, 미합중국 특허 제3,707,475호)같은 여러 화합물이 소염제로 유용한 것으로 알려져 왔다. 따라서 이들 화합물은 관절염 및 기타 염증질환의 치료에 효과가 있다. 그런 질환은 문헌 [참조 : Arthritis and Rheumatism (1977) 및 Lancet 1,393(1976)]에 기술되어 있는 바와 같이, 레바미졸같은 면역조절제를 투여하여 치료되었다. 염증치료에 보다 효과적인 신규 치료제를 개발하려는 노력으로, 본 발명에 따르는 신규 피리딘 및 피리미딘이 포유동물에서 면역반응 조절제로 활성을 나타내며, 면역반응의 조절이 바람직한 류마티스성 관절염 및 다른 질환치료에 특히 유용함이 밝혀졌다.
본 발명 화합물은 신규 화합물이다. 이성체인 2-(하이드록시에틸티오메틸)피리딘은 문헌 [참조 : vejdelek et. al., Chem. Listy. 47, 49(1953) : Chem. Abstr 49, 366f (1955)]에 기술되어 있으나, 이 화합물에 대한 약물학적인 활성은 기술되어 있지 않다.
본 발명에 따르면, 특정 피리딘, 피리미딘 유도체 및 그들의 약제학적으로 무독한 산부가염이 면역반응의 조절제로 유용한 것으로 밝혀졌다.
이들 화합물은 소염제 및 면역조절제가 둘다 개별적으로 치료목적으로 사용되었던 류마티스성 관절염과 같은 상태에 특히 유효하다
본 발명 화합물은 면역조절제로서 경구투여시 활성이 탁월하므로, 가장 바람직한 화합물(아세테이트 에스테르의 대사물로서 생체내에서(형성될 수도 있다)은 4-(2-하이드록시 에틸티오메틸)피리딘 그 자체이다.
면역조절 활성은 흉선 절제 수술한 마우스에서 적혈구 로젯트 생성을 회복시키는 시험화합물의 능력을 측정하는 마우스E-로젯트법에 의해 입증된다. 이 시험은 다음에서 더 상세히 설명된다.
본 발명은 또한 상술한 피리딘 및 피리미딘 유도체의 약제학적 조성물과 면역조절제로서의 치료용도도 제공한다.
본 발명에 따르면 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응불활성 용매중에서 수소화 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00002
상기식에서
V, n 및 W는 상기 정의한 의미와 같고, A는 수소, 메틸, 페닐 또는 OR2(여기에서 R2는 C1-4알킬 또는 수소이다)이며, 단 W가 페닐로 치환된 경우, A는 페닐이 아니다.
본 발명 화합물은 다음과 같은 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
(1) 4-피콜릴머캅탄 또는 2-(4-피리딜)에틸 머캅탄을 알파-할로산 또는 에스테르와 반응시킨 후 적절한 수소화 환원반응으로 알콜을 생성하거나, 적당한 그리나드 시약을 첨가한다. 예를들면 다음과 같다 :
Figure kpo00003
(2) 4-피콜릴 머캅탄 또는 2-(4-피리딜)에틸 머캅탄을 알파-할로케톤 또는 알파-할로 알데히드(바람직하게는 아세탈로 보호시킴)와 반응시킨 후, 필요시 탈보호한 다음 적당히 수소화 환원반응시키거나 적당한 그리나드 시약을 첨가한다. 예를들면 다음과 같다 :
Figure kpo00004
(3) 4-피콜릴 할라이드 또는 2-(4-피리딜)-에틸 할라이드를 알파-머캅토산 또는 알파-머캅토 에스테르와 반응시킨 후 적당히 수소화 환원시키거나 적당한 그리나드 시약(참조 상기방법 Ⅰ)을 첨가한다.
예를들면 다음과 같다.
Figure kpo00005
(4) 4-피콜릴 할라이드 또는 2-(4-피리딜)에틸 할라이드를 알파-머캅토 케톤과 반응시킨 후 수소화 환원시키거나, 적당한 그리나드 시약(참조 : 방법 3)과 반응시킨다.
예를들면 다음과 같다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
(5) 방법 (1) 내지 (4)에 의해 제조된 알콜을 아실화 또는 알킬화시킨다.
방법 (1) 내지 (4) 전반에 걸쳐 유기 할라이드의 할로겐이 유기 티오잔기로 치환되는 반응이 포함된다. 상기 반응은 일당량의 강염기를 사용하여 머캅탄을 음이온성염으로 쉽게 치환시키며, 유기할로겐을 티오에테르로 전환시키는 데 더욱 효과적이다. 피리딘 부위의 산염(예, 4-피콜릴클로라이드 염산염) 또는 산(예, L-머캅토프로피온산)을 반응물의 하나로서 사용할 경우, 보상량의 염기를 가한다. 본 반응에는 광범위한 용매가 적합하며, 알콜, 아세토니트릴, 디메틸포름 아미드 등이 포함되며, 단지 용매는 반응물 및 생성물에 대해 불활성이고 반응물이 어느 정도의 용해성을 가지고 있으면 된다. 용매는 티오음이온의 형성을 촉진하기 위해서 머캅탄보다 산성이 낮은 것이 바람직하다. 본 반응에 사용되는 온도는 문제가 되지 않는다. (예, 0 내지 120℃). 반응온도는 적당한 속도를 얻기 위해 충분히 높아야 하지만, 분해될 만큼 높아서는 안된다. 본 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이 속도는 유기 할라이드의 속성(속도 : I＞Br＞Cl), 할라이드 및 머캅탄의 구조 및 용매에 따라 다르다. 반응 시간은 반응이 거의 완결(예, 할라이드 및 머캅탄의 당량을 사용할 경우 95% 이상 전환)되어 최대의 수율을 얻을 수 있어야 한다(예, 1시간 내지 수일). 이러한 반응은 자외선 지시제를 함유한 시판용 실리카겔 판중의 하나를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 용이하게 검색될 수 있다. 용출제는 반응생성물의 극성도, 본 분야에서 잘 알려져 있는 실시에 따라 용매의 비율을 변화시킨 클로로포름/메탄올 혼합물이 적합하다. 이러한 형태의 반응에는 대부분 클로로포름 9부와 메탄올 1부로 이루어진 용출제가 아주 적합하다. 극성이 더 강한 화합물의 경우, 메탄올의 비율을 증가시킨다(예, 4클로로포름/1메탄올), 특히 산부가염으로 처리할 경우, 때로는 용출제에 아세트산을 5%까지 가하는 것이 유리하다. 에틸 아세테이트 및 기타 알콜(예, 부탄올)을 일정한 비율의 물과 함께 용출제에 사용할 수도 있다. 반응이 진행됨에 따라 일당량의 강산이 생성되어, 반응에 사용된 염기를 중화시킨다. 이러한 이유 때문에, pH를 본 반응의 검색의 보조자료로서 사용할 수 있다.
상기의 방법 (1) 내지 (4)에서 요구되는 수소화 환원반응은 일반적으로 온화한 조건하에 여러 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 가장 통상적인 시판용 금속 수소화 환원제는 활성이 감소하는 순으로 수소화 알루미늄리튬, 수소화 붕소 리튬 및 수소화 붕소 나트륨이다. 후자의 환원제는 염화리튬 또는 염화알루미늄을 가하여 활성화시킬 수 있다. 시판용으로는 "레드-알"이란 상품명으로 판매되고 있는 수소화알루미늄 리튬의 반응성이 보다 낮은 유도체가 있는데 이것은 벤젠중의 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 수소화물의 70% 용액이며 오일중의 50% 현탁액으로서의 수소화알루미늄 리튬은 수소화알루미늄 리튬 자체보다 더욱 용이하게 취급될 수 있다. 카복실산 및 에스테르(방법(1) 및 (3))의 환원에는 수소화알루미늄 리튬 자체 또는 염화알루미늄으로 활성화된 수소화붕소나트륨과 같은 강한 수소화 환원제가 필요하다. 이러한 수소화 환원 반응을 위한 용매는 필수적으로 비양자성이며 환원성그룹(특정형의 카보닐 작용기, 니트릴, 니트로, 지방족 할로겐, 설포네이트등)이 없어야 한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르등과 같은 에테르이다. 온도와 반응 시간은 중요하지 않으나 통상적으로 0 내지 100℃에서 24시간까지이다. 에스테르의 환원반응 [방법 (1), (3) 및 (4)]의 경우, 산의 환원에 사용된 것과 동일한 시약을 사용할 수 있다. 또한 수소화붕소리튬만을 사용할 수도 있으나 더욱 활발한 조건이 필요하다(예 테트라하이드로푸란환류). 에스테르 환원에 아주 적합한 시약은 "레드-알"(상술한 바 있음)이다. 레드-알과 사용하기에 적합한 용매는 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄등이다. 온도 및 반응시간은 상술한 바와 같다. 방향족 니트로 치환된 케톤을 제외한 알데하이드 또는 케톤의 환원 [방법 (2)와 (4)]에는 또한 산 및 에스테르의 환원에서 사용되는 조건을 사용할 수 있다. 수소화 알루미늄 리튬에 대해 상술한 바와 동일한 용매로 온화한 조건(예, 25℃, 테트라하이드로푸란중에서)하에서 수소화붕소 리튬을 케톤 및 알데하이드의 환원반응에 사용할 수도 있다. 그러나 더 온화한 시약, 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 후자의 시약은 일반적으로 비산성, 양성자성용매(물, 탄소수 1 내지 5의 알콜)중에 85℃ 이하(물에서는 통상적으로 35℃ 이하)의 온도에서 사용한다. 반응시간은 중요하지 않으나 통상적으로 1 내지 24시간이다. 수소화붕소나트륨을 에테르 용매중에서 사용할 수도 있으나, 일반적으로 양성자성용매가 적당한 속도로 환원에 도달하는데에 필요하다. 더 온화한 수소화 환원제인 나트륨 시아노보로 하이드라이드는 방향족 니트로작용기 존재하에 케톤을 환원시키는데 바람직하다. 다소 산성인 물 또는 메탄올은 시약이 분해되는 것을 피하기 위해 pH를 3이상 유지시켜야 하지만 상기 시약과 함께 사용하는 것이 바람직하다. 통상적으로 온도는 0 내지 40℃이고, 반응시간은 24시간까지이다.
그리나드 시약의 첨가반응 [방법 (1) 내지 (4)]은 일반적으로 에테르 용액중에 미리 형성된 그리나드 시약의 용액을 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르용매 중의 피리딘 에스테르 또는 케톤의 유리염기 형의 용액에, 일반적으로 0 내지 60℃의 온도, 편리하게는 0 내지 25℃에서 3일까지의 반응시간 동안 가함으로써 수행된다.
방법 (5)의 메틸 에테르 유도체는 탄화수소(예, 톨루엔, 메틸사이클로헥산), 에테르(예, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄) 또는 기타 불활성 용매(예, 디메틸포름아미드)와 같은 불활성, 비양자성용매중의 알콜전구체의 알카리 토금속염과 반응된, 메틸할라이드(탁월한 반응성 때문에 메틸 요다이드가 바람직하다) 또는 디메틸설페이트를 사용하여 방법 (1) 내지 (4)의 알콜로부터 생성될 수 있으며, 일반적으로 반응온도는 0 내지 100℃이며, 달리 문제가 되지 않으며 실온도 가능하다. 이 반응은 유기 할라이드와 머캅탄과의 반응에 대해서 상술한 바와 같이 박층크로마토그래피 및 pH에 의해 모니터할 수 있다.
방법 (5)의 아실화에는 여러 방법이 사용될 수 있다. 유리염기형 피리딘-알콜(방법 1 내지 4에 따라 제조됨)과 산클로라이드 또는 산 무수물과의 반응이 가장 직접적인 반응이다. 경우에 따라 부가의 염기(무기 또는 3급아민)를 가할 수 있다. 또한 피리딘-알콜의 산염을 일당량 이상의 부가된 염기의 존재하에서 동일한 시약으로 아실화할 수 있다. 관련된 방법에 있어서 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 디메틸아닐린, N-메틸피페리딘등과 같은 3급 아민일당량의 존재하에서, 산을 클로로포름 에이트와 반응시켜 혼합무수물을 생성한 후 피리딘알콜과 반응시킨다. 이 아실화반응에 대한 용매로는 무수물 자체 또는 비양자성이면서 반응물 및 생성물에 대해 불활성인 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌클로라이드), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에테르(예, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄) 중 어느 것이라도 사용 가능하다.
방법 (1) 내지 (4)에 필요한 출발물질은 일반적으로 시판되고 있거나 문헌으로부터 이용할 수 있다. 지방족머캅탄은 할라이드와 티오우레아를 반응시켜 이소티오우로늄염을 생성한 다음, 염깃어 가수분해(제조실시예 1 및 2 참조)시키거나, 유기할라이드를 황하수소 또는 알칼리금속 황화수소화물[머캅토 아세톤, Hromatka et al, Monatsh 78,32(1948)]과 반응시키거나, 티올에스테르 [예, 메톡시에틸머캅탄, 2-머캅토-1-프로판올, α-머캅토-α-페닐아세톤(Chapman et al., J. Chem. Soc., 579(1950) ; Sio berg, Ber. 75, 13(1942) ; Vom wacek et al., Ber 75, 1353(1942)]를 가수분해시킴으로써 상응하는 할라이드로부터 제조할 수 있는 반면, 본 발명의 출발물질로서 필요한 방향족 머캅탄, 즉 2-머캅토-페놀만은 시판용을 사용할 수 있다. 출발물질로 필요한 유기할라이드는 또한 일반적으로 시판되거나 문헌에 따라 이용할 수 있다. 필요한 할라이드를 제조하는 대표적인 방법은 직접적인 할로겐화 알콜에 대한 할로겐화 수소 또는 할로겐화인의 작용 또는 에폭사이드에 할로겐화 수소를 첨가하는 것이다. 수소화 환원제 및 그리나드 시약을 포함하여 필수 시약은 시판되고 있다.
본 발명에 따르는 피리미딘 알콜, 에테르 및 에스테르는 동일한 편리한 방법으로 제조한다. 예를들면 다음과 같다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
신규 피리딘 및 피리딘의 약제학적으로 무독한 산부가염도 또한 본 발명에 포함되며, 유리염기를 수용액 또는 적당한 유기용매내에서 적당한 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 쉽게 제조할 수 있다. 다음에 침전시키거나 용매를 증발시켜 염을 수득할 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 무독한 산부가염으로는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 인산, 황산, 벤젠설폰산, 시트르산, 라우릴설폰산, 푸마르산, 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 타타르산, p-톨루엔설폰산과 석신산으로 형성된 염이 있으며, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 다가의 염기성 산과의 염은 산 1몰당 염기를 1몰 이상 포함할 수 있다. 그러나 1몰당 1몰의 산부가염이 바람직하다.
Figure kpo00010
본 발명에서 특히 가치있는 염은 4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리디니움 디하이드로겐 포스페이트 이는 쉽게 결정화 되어 정제되며, 물에 대한 용해도가 탁월하여 생체내 이용이 용이하다.
상술한 바와같이, 본 발명 화합물을 면역 조절작용은 마우스 E-로젯트(rosette) 법으로 평가한다. 마우스에서, 흉선의 존재는 양의 적혈구와의 정상적인 로젯트 형성을 완전히 나타내는데 필요하다[참조 : Bach 와 Dardenne, Immunol. 25, 353(1973)]. 이 방법은 흉선절제수술을 한 성숙한 마우스에 있어서 아자티오프린-감수성, 로젯트 형성세포를 정상적인 동물의 수준까지 회복시키는 약물의 능력을 시험하는 방법이다. 특히, 생후 4주일 된 CD-1종 마우스를 흉선절제수술을 하여, 처리하기전 적어도 14일간 방치하였다가 로젯트 형성을 시험한다(ATX 마우스). ATX 마우스에게 염수비클이나 약물을 경구 투여한다. 16시간이 경과한 후, 마우스 3마리의 합쳐진 비장으로부터 행크스 평형 염 용액(HBSS) 중에서 단일세포 현탁액을 제조한다. 각 튜브에 HBSS 중의 임파구 0.1㎖(6×107/ ㎖)와 HBSS 0.1㎖ 또는 HBSS 중의 아자티오프린 40㎍/ ㎖의 용액 0.1㎖를 가한다. 37℃에서 90분간 배양한 후, 세포를 HBSS 5㎖씩으로 2회 세척하고 0.2㎖로 만들어, 양의 적혈구 세포 0.2㎖ (1.2×108세포/ ㎖)를 가한다. 혈구응집 슬라이드 상에 10㎕를 피펫트하여, 로젯트 수를 센다. 아자티오프린 감수성 로젯팅 세포의 수를 정상까지 또는 더 많이 회복시킬 수 있는 시험화합물의 능력을 측정한다. 정상적인 마우스에 있어서 아자티오프린 감수성은 42%±12%로 나타났다. 흉선절제수술한 성숙한 마우스에 있어서는 아자티오프린 감수성이 3-3%로 나타났다. 백분율이 높으며, 유효용량이 더 낮을수록 면역조절제로서 활성이 큰 화합물이다. 동일 시험에서, 4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘은 1mg/kg의 경구 용량에서 로젯트 형성을 38% 복원시키는 것으로 나타났다.
본 발명 화합물은 생체내의 MC 5-5 세포내에서 프로스타글란딘 합성을 억제하지 않으므로 (IC50100μM), 기타의 비스테로 이드성 소염제(NSAI)의 부작용, 예를들어 궤양 형성도 나타내지 않는다. 4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘은 종래의 NSAI 약물들과 쉽게 구별될 수 있으며, 이는 33mg/kg의 경구용량으로 자외선으로 유발된 홍반증에서 활성이 없으므로 입증되는데 이 방법에서 인도메타신, 페닐부타존 및 기타 NSAI 약물은 홍반증을 뚜렷이 억제시킨다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘은 위스터루이스종 래트에게 완전 프로인트(Freund) 보조제를 주사하여 유발시킨 다발성관절염에 대하여 용량-관련된 보호작용을 나타낸다. 본 시약은 이 처리에서 3.3 내지 33mg/kg의 경구 용량에서 활성을 나타내며 대략 33mg/kg의 ED50치를 갖는다. 본 발명 화합물의 관절염치료 효과는 제4일 또는 제16일에 보조제-주사한 발의 급속한 작용 발현, 급성 소염에 대해 영향을 미치지 않고 느린 작용 발현, 임파성 세포 개재된 2차반응(주사하지 않은 발까지 퍼짐)에 대해 선택적이다. 본 발명 화합물은 보조제를 주사하여 유발된 질환에 의한 체중 감소에는 영향을 미치지 않는다. 그러나 피륵시캄, 페닐부타존은 1차 및 2차 반응을 모두 억제시키며 부분적으로 체중 감소를 방지하는데 효과적이다. 이러한 관절염치료 작용으로 또한 4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘을 종래의 NSAI 약물과 구별할 수 있다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘을 매일 33mg/kg씩 4일간 경구 투여하여도 양적혈구 세포에 대한 마우스의 체액성 면역반응에 영향을 주지 않는다. 동일한 조건하에서 면역억제제인 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 6-머캅토푸린은 뚜렷한 억제작용을 나타낸다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘은 래트에게 100mg/kg을 경구 투여하면 유의적인 큅양형성 작용을 나타내지 않는다. 레바미솔 100mg/kg(경구)의 경우 약간의 궤양형성이 과찰되었으나 통계학상 유의적인 효과는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 페닐부 타존, 아스피린 및 인도메타신을 각각 100, 50 및 10mg/kg으로 경구 투여했을때 현저한 궤양형성이 일어나는 것과 뚜렷한 대조를 보인다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘은 래트 및 마우스에서 레바미솔보다 급성독성이 작다. 마우스에서 본 발명 화합물의 LD50(경구)은 1000mg/kg이상이다. 래트에서도 LD50치는 1000mg/kg이상이었다. 개에게 1일 30mg/kg의 용량을 캅셀제(제형하지 않음)로서 14일간 경구투여하여도 전체 병리학, 조직 병리학적으로 비정상적인 점이 일어나지 않았으며 임상화학 혈액학 또는 체중에 있어서 변화가 관찰되지 않았다.
본 발명에 따르는 신규 피리딘과 피리미딘 및 이들의 약제학적으로 무독한 산부가염은 온혈 동물에 있어서 면역 반응조절제로서 치료학적으로 유용하다. 면역조절작용은 류마티스성 관절염 및 면역결핍과 관련된 기타질환 치료에 특히 유용하다. 따라서 본 발명 화합물은 환자의 면역반응을 조절하고 면역 능력을 유지시켜 기초적 면역장애를 경감시키면서 이러한 질환과 관련된 통증 및 부종을 감소시킨다. 따라서 본 발명에는 온혈동물에게 본 발명의 피리딘 또는 피리미딘 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 면역반응을 조절하기에 충분한 양으로 투여함으로써 면역반응을 조절하는 방법도 포함된다. 이 방법에 따르면 본 발명의 화합물은 치료를 요하는 환자에게 통상의 경로, 예를들어 경구 또는 비경구로, 1일 체중 kg당 약 0.10 내지 약 50mg 바람직하게는 약 0.10 내지 약 10mg을 단일용량 또는 수회 용량으로 투여한다. 그러나 치료해야할 환자 개개인에 대한 적량은 치료할 책임이 있는 사람이 결정할 것이며 일반적으로 처음엔 소량을 투여하고 가장 적합한 용량까지 점차적으로 증가시킨다. 사용량은 사용된 특정 화합물 및 치료 대상에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명 화합물은 본 발명에 따르는 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염과 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제로 이루어진 약제에 사용될 수 있다. 약제학적으로 무독한 담체로는 불활성 고체충진제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기용액이 적절하다. 본 발명의 활성 화합물은 이러한 약제내에 상술한 범위내의 원하는 용량을 공급하기에 충분한 양으로 존재한다. 따라서 경구투여의 경우 본 발명 화합물을 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캅셀제, 정제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제 등으로 제형화할 수 있다. 경우에 따라 약제학적 조성물에는 향미제, 감미제, 부형제등을 첨가할 수 있다. 비경구투여용으로는 본 발명화합물을 멸균수 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용 액제나 현탁제로 제형화할 수 있다. 예를들면 호마유, 낙화생유, 수성프로필렌글리콜중의 용액을 사용할 수 있으며, 또한 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 수용성 산부가염의 수용액을 사용할 수도 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사용 액제는 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있으며, 정맥내 및 근육내 투여가 바람직하다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다. 그러나 본 발명은 이들 실시예의 특정 부분으로만 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
나트륨 2-(4-피콜릴티오)프로피오네이트
나트륨 메톡사이드 5.1g (94밀리몰)을 무수 에탄올 50㎖ 중에 용해시키고 빙욕중에서 냉각시킨다. 에탄올 45㎖ 중 4-피콜릴클로라이드 염산염 5.0g (30.4밀리몰)의 슬러리를 가하고, 냉각시킨 반응혼합물을 대략 10분간 교반시킨다. 마지막으로 에탄올 5㎖ 중의 2-머캅토프로피온산 3.23g (30.4밀리몰)의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새(대략 16시간)교반한다. 여과 보조제를 통해 반응물을 여과하여 염을 제거하고 탄소 처리한 후 농축시켜 조 나트륨 2-(4-피콜릴티오)프로피오네이트 대략 7g을 오일로서 수득한다(이는 다음 단계에서 직접 사용된다).
[실시예 2]
나트륨 페닐(4-피콜릴티오)아세테이트
나트륨 메톡사이드 6.8g (0.124몰)을 에탄올 150㎖ 중에 용해하여 0℃로 냉각시킨다. 에탄올 50㎖ 중의 α-머캅토 페닐 아세트산 7.0g (0.042몰)의 용액을 5분에 걸쳐 냉 메톡사이드 용액에 가한다. 5분 후 에탄올 50㎖ 중의 4-피콜릴클로라이드 염산염 6.83g (0.042몰)의 슬러리를 5분에 걸쳐 가한다. 반응물을 빙욕으로부터 제거하고 대략 60시간 동안 교반시켜둔다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 나트륨 페닐(4-피콜릴티오)-아세테이트 11.8g을 왁스상고체로 수득하며 이는 다음 단계에서 직접 사용된다. IR : 3.0, 6.1, 6.25, 7.3, 13.6μ.
[실시예 3]
에틸2-(4-피콜릴티오)프로피오네이트
조 나트륨 2-(4-피리딜메틸티오)프로피오네이트 대략 7g을 무수 에탄올 100㎖ 중에 용해시키고, 3A분자체 대략 5cc를 가한다. 반응 혼합물에 무수 염화수소를 통해주고, 초기 15분동안 계속해서 염화수소로 포화시키면서 75분간 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새(대략 16시간)교반시킨다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 반-고체 혼합물로 농축시킨다. 이 혼합물에 대해 1시간 환류하는 동안 염화 수소로 계속 포화시키는 것을 제외하고는 에스테르화 단계를 반복하고, 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 규조토를 통해 여과하고, 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 클로로포름으로 추출하고, 여과될 수 있는 염을 남겨둔 채 클로로포름을 제거하여 에틸 2-(4-피콜릴티오)프로피네이트를 왁스상 고체로서 수득한다.
IR(KBr) : 3.0, 3.5, 5.75, 6.15, 6.30, 6.70, 8.6, 12.25μ ; m.s. : m/e
계산치 : 225
실측치 : 225, 152, 124, 102, 92, 45
[실시예 4]
메틸 페닐-4-피리딜메틸티오 아세테이트
나트륨 페닐(4-피리딜 메틸티오)아세테이트를 메탄올중에 용해시키고 1시간동안 온화하게 환류시키기 위해 무수 염화수소를 서서히 가한다. 냉각시키고 대략 16시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 여과하여 농축시키면 메틸 페닐(4-피리딜메틸티오)아세테이트 11.6g이 오일로서 수득된다.
ms, 계산치 : m/e 273 ;
실측치 : 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65
[실시예 5]
4-(1-하이드록시-2-프로필티오메틸)피리딘
레드-알[Red-al 벤젠중의 나트륨 비스 (2-메톡시에틸)-알루미늄 수소화물의 70% 용액 1.2g, 1.1㎖, 5.86밀리몰]을 빙욕중에서 질소하에 냉각시킨다. 무수테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 에틸 2-(4-피리딜메틸티오)프로피오네이트의 용액을 10분에 걸쳐 적가응한다. 다음에는 혼합물을 1시간동안 온화하게 환류 가열시킨 후 대략 16시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙냉 1N HCl 40㎖에 붓고 여과하여 염을 제거한다. 여액을 중탄산나트륨으로 염기성화하고 생성물을 에틸아세테이트(50㎖로 4회)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 건조(포화 염화나트륨으로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조)시키고 농축시켜 4-(1-하이드록시-2-프로필티오메틸)피리딘 200mg을 오일로서 수득한다. pNMR/CDCl3/TMS/τ : 8.6(d, 3H), 7.2(S, 브로드, 1H), 6.3(m, 5H), 2.7(d, 2H), 1.5(d, 2H) ; m/e 계산치 : 183 ;
실측치 : 183, 152, 118, 92, 65 ;
IR(필름) : 3.1, 6.25, 7.1, 9.25, 12.25μ
추가로 생성물을 정제하기 위해, 클로로포름에 용해시키고 활성탄으로 처리하여 농축시키면 오일 194mg이 수득된다.
[실시예 6]
4-(1-페닐-2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘
조 메틸페닐(4-피리딜메틸티오)아세테이트 5g (0.018몰)을 톨루엔 30㎖ 중에 용해시키고, 빙욕에서 미리 냉각시킨, 교반된 냉레드-알[벤젠중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물의 70% 용액] 7.4㎖에 적가한다. 기포형성이 중단된 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 대략 16시간동안 교반시킨다. 생성물을 분리시키기 위해, 반응물을 냉 1N 염산 대략 60㎖에 붓고, 침전된 염을 여과하여 제거하고, 여액을 중탄산나트륨으로 약염기성으로 만든 다음 경사시켜 침전된 염으로부터 제거하고 생성물을 과량의 톨루엔으로 추출한다. 염기성염을 열 에틸 아세테이트로 추출하고, 톨루엔 및 아세테이트 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켜 오일을 얻는다(2.05g). 오일을 용출제로 1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 110g 상에서 크로마토그라피시킨다. 대략 10㎖씩의 획분을 취하여, 박층크로마토그라피한다(에틸아세테이트를 용출제로 실리카겔상에서) 생성물 획분(2회의 불순물 밴드 다음에 용출된)은 박층 시스템에서 안 0.25의 Rf치를 나타내었다. 생성물 획분을 합하여 증발시키면 메틸페닐 (4-피리딜메틸티오) 아세테이트가 오일로서 수득된다.
원소분석 : C14H15NOSㆍO25H2O
계산치 : C 67.39, H 6.21, N 5.60, m/e 245
실측치 : 67.57, 6.30, 5.32, 245
기타 질량 스펙트럼피크 : 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 및 45).
[실시예 7]
4-피콜릴티오 아세톤
질소 대기하에서, 나트륨 메톡사이드 2.6g (48밀리몰)을 에탄올 40㎖ 중에 용해하여 빙욕중에서 냉각시킨다. 에탄올 40㎖ 중의 4-피콜릴 머캅탄 6.0g (48밀리몰)을 5분에 걸쳐 가하고, 이어서 에탄올 25㎖ 중의 클로로아세톤 4.5g (48밀리몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 0 내지 5℃에서 추가로 15분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 대략 65시간동안 교반한다. 생성물을 분리시키기 위해, 반응물을 규조토를 통해 여과시키고 모액을 증발시켜 조 생성물을 오일로서 수득한다(8.3g). 총 조 생성물을 클로로포름을 용출제로 하여 실리카겔 480g 상에서 크로마토그라피한다. 목적생성물이 칼럼으로부터 분리되기 시작하면 2%메탄올을 클로로포름 용출제에 가한다. 생성물 획분을 합하여 농축시켜 오일을 얻는다. 최종적으로 에틸아세테이트에 용해시켜 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 재농축시키면 정제된 4-피콜릴티오 아세톤 4.91g이 수득된다.
m/e 계산치 : 181,
실측치 : 181, 138, 124, 92, 65, 43 ;
IR (KBr) : 5.8, 6.2, 7.05, 12.25μ
[실시예 8]
α-(4-피콜릴티오)아세토페논
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드 (0.81g, 15밀리몰)를 교반시킨 무수 에탄올 17.9㎖ 중에 용해시켜 빙욕중에서 냉각시킨다. 무수 에탄올 3㎖ 중의 4-피콜릴 머캅탄(1.88g 15밀리몰)을 약 5분에 걸쳐 적가하고, 이어서 온-무수 에탄올 10㎖ 중의 α-브로모 아세토페논(3.05g, 15밀리몰)을 대략 10분간에 걸쳐 가한다. 교반시킨 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 17시간동안 교반하여 둔다. 규조토를 통해 여과하여 염을 제거하고, 고체를 추가의 에탄올로 0.5시간동안 재펄프화하여 재여과한다. 에탄올 여액을 합하여 농축시켜 왁스상 고체를 얻는다. 왁스상 고체를 대략 11용적의 디에틸에테르중에 용해하여 활성탄으로 처리한 후 여과하고 모액을 농축하여 고체(1.90g)를 수득한다. 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정화하면 정제된 α-(4-피콜릴티오)아세토페논 이 수득된다(1.25g ; 2회 수확물로, 융점 55 내지 59℃), IR (KBr) : 5.92, 6.18, 7.00, 7.76, 9.78, 12.38, 13.70μ
원소분석 : C14H13ONS
계산치 : C 69.11, H 5.39, N 5.76, m/e 243
실측치 : 69.07, 5.47, 5.70, 243
[실시예 9]
α-(4-피콜릴티오)-P-메톡시아세토페논
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드 0.62g (11.4 15 밀리몰)을 무수 메탄올 대략 15㎖ 중에 용해하여 빙욕중에서 냉각시킨다. 무수 에탄올 대략 3㎖ 중의 4-피콜릴 머캅탄 1.43g (11.4밀리몰)을 대략 5분에 걸쳐 가한다. 추가로 10분간 교반한 후, 무수 에탄올 대략 5㎖ 중의 α-브로모-P-메톡시아세토페논 2.62g (11.4 밀리몰)의 슬러리를 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온으로 가온 시킨후 대략 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 고체를 함유하는 오일로 농축시키고, 클로로포름으로 연마한 후 여과하여 염을 제거하여 재농축하여 오일을 얻는다(3.6g). 오일을 클로로포름을 용출제로하여 실리카겔 120g 상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 획분을 합하고 제거하여 냉 에테르로 연마시 결정화된 오일을 얻는다. 여과하면 α-(4-피콜릴티오)-P-메톡시아세토페논이 수득된다(2.27g, 융점 64 내지 65℃).
IR(KBr) : 3-3.5, 5.95, 6.25, 7.95, 8.55, 12.0 및 12.2μ
질량스펙트럼 : m/e
계산치 : 273
실측치 : 273, 150, 135, 124, 107, 92 ;
PNMR/CDCl3/TMS/τ: 6.35(S, 2H), 6.3(S, 2H), 6.1(S, 3H), 3.1(d, 2H), 2.7(d, 2H), 2.0(d, 2H), 1.4(d, 2H)
[실시예 10]
α-(4-피콜릴티오)-P-니트로아세토페논
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드 (0.52g, 9.6밀리몰)을 무수 메탄올 15㎖]에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 에탄올 15㎖ 중의 4-피콜릴머캅탄(1.2g, 9.6밀리몰)을 대략 5분에 걸쳐 가한다. 가온한 에탄올 20㎖ 중의 α-브로모-p-니트로-아세토페논(2.3g, 9.6밀리몰)을 5분에 걸쳐 가하고 혼합물을 실온으로 가온시켜 대략 16시간동안 교반시켜 방치한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 오일을 얻는다(4.3g). 이 오일을 1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 용출제로하여 실리카겔 175g 상에서 크로마토그라피한다. 생성물-함유 획분을 합하여 증발시키면 α-(4-피콜릴티오)-P-니트로아세토페논 1.40g이 오일로서 수득된다.
PNMR/CDCl3/TMS/τ: 6.5(3, 4H), 2.7(d, 2H), 1.9(d, 4H), 1.5(d, 2H)
질량스펙트럼 : m/e
계산치 : 288,
실측치 : 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39 ;
IR(필름) : 3-3.5, 5.95, 6.25, 0.55, 7.35, 7.85, 11.70μ
[실시예 11]
α-(4-피콜릴티오)프로피온페논
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드(0.60g, 11몰)를 교반시킨 에탄올 대략 15㎖에 용해시키고 빙욕내에서 냉각시킨다. 무수 에탄올 대략 3㎖ 중의 4-피콜릴 머캅탄(1.4g, 11밀리몰)을 대략 5분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 무수 에탄올 대략 15㎖ 중의 α-브로모프로피오페논(2.4g, 11밀리몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 대략 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일을 얻은 다음 클로로포름을 용출제로 하여 실리카겔 100g 상에서 크로마토그라피하면 정제된 α-(4-피콜릴티오)-프로피오페논 2.17g이 오일로서 수득된다.
IR(CHCl3) : 3.5, 6.0, 6.25, 6.95, 7.05, 10.55 ;
질량스펙트럼 : m/e
계산치 : 257,
실측치 : 251, 197, 152, 134, 105 ;
PNMR/CDCl3/TMS/τ: 8.5(d, 3H), 6.4(S, 2H), 5.7(q, 1H), 2.8, 2.6, 2.1, 1.5(모두 다중선, 9H)
[실시예 12]
4-(2-하이드록시-1-프로필티오메틸)피리딘
질소대기하에서, 4-피콜릴티오아세톤(9.10g, 50밀리몰)을 교반시킨 이소프로필알콜 130㎖에 용해시킨다. 수소화붕소 나트륨(0.76g, 20밀리몰, 1.6당량)을 조심스럽게 나누어 가한다. 소량의 포움이 생성된다. 반응물을 질소대기하에서 1.5시간동안 환류 가열한다. 반응물을 냉각시키고 농축시켜 오일을 얻는다. 오일을 교반하고 빙욕내에서 냉각시키고 생성된 포움을 조절하기 위해 4N 염산 150㎖를 서서히 가한다. 이 용액을 추가로 15분간 교반한 후 10N 수산화 나트륨을 가하여 강 염기성으로 만든다. 염기성화 할때 생성된 오일을 클로로포름으로 추출하고(250㎖로 3회), 클로로포름층을 합하여 희 수산화나트륨으로 역-세척한다. 클로로포름 용액을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 4-(2-하이드록시-1-프로필티오메틸)-피리딘 8.71g을 오일로서 수득한다.
PNMR/CDCl3/TMS/δ : 8.57(m, 2H), 7.28(m, 2H), 3.90(6중선, 1H), 3.87(S, 1H, D2O로 치환), 3.72(S, 2H), 2.52(d, 2H) 및 1.23(d, 3H)
유리염기 0.367g (2밀리몰)들 1N 염산 2㎖ (2밀리몰)에 용해시키고 용매를 증발시켜 염산염을 오일로서 수득한다.
유리염기(5.00g, 27.3밀리몰)를 에틸아세이트 11.6㎖에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨 후 에틸아세테이트 11.6㎖ 중의 85.5% 인산 (3.13g, 27.3밀리몰)을 가하여 디하이드로겐포스페이트염을 제조한다. 염을 고무상 고체로서 침전시킨다. 메탄올(100㎖)을 가하고 이 혼합물을 가온하여 투명용액으로 만든 후 농축시키면 오일이 생성되며, 이 오일을 정치시키면 결정화된다. 이소프로필알콜로부터 재결정화하면 정제된 디하이드로겐포스페이트염 3.78g이 수득된다(융점 : 88 내지 91℃).
IR(KBr) : 2.95, 3.55, 6.10, 6.65μ ;
PNMR/(CD3)2SO/TMS/δ : 8.57(m, 2H), 8.33(S, 4H, D2O로 치환), 3.80(S, 2H), 3.77(6중선, 1H), 2.44(d, 2H) 및 1.10(d, 3H)
원소분석 : C9H13NO3ㆍH3PO4
계산치 : C 38.4, H5.7, N5.0 m/e 183
실측치 : 38.6, 5.3, 5.2, 183
[실시예 13]
4-(2-하이드록시-2-페닐에틸티오메틸)피리딘
질소 대기하에서 α-(4-피콜릴티오)-아세토페논 (852mg, 3.5밀리몰)을 이소프로필알콜 8.75㎖에 용해시킨다. 수소화 붕소 나트륨(54mg, 1.4밀리몰, 1.6당량)을 가한다. 실온에서 0.5시간동안 교반한 후 반응혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 다소 냉각시킨 다음 증발시켜 오일을 얻는다. 교반하면서 오일에 염산(4N, 10㎖)을 서서히 가하여 가열 및 포움 형성을 조절한다. 일단 첨가가 끝나면 가스의 방출이 중지되는데, 이때 20% 수산화 나트륨을 가하여 강염기성으로 만든다. 침전된 오일을 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름을 희 수산화나트륨으로 역세척하여 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 오일(0.87g)을 수득하며 이는 정치시 왁스상 고체로 결정화된다. 이 고체를 에테르로 연마하여 여과한 후 조생성물을 얻는다(0.61g). 에틸 아세테이트로부터 재결정화하면 정제된 4-(2-하이드록시-2-페닐에틸티오메틸)피리딘 0.42g이 수득된다(융점 116.5 내지 119℃ (불완전)) :
IR(KBr) : 3.17, 5.1-5.8, 6.22, 6.88, 9.49, 12.25, 13.88 및 14.5μ ;
질량스펙트럼 : m/e
계산치 : 245,
실측치 : 245 ;
PNMR/CDCl3/TMS/δ : 8.73-8.37(m, 2H), 7.57-7.10(m, 7H), 4.75(t, 1H), 3.63(s, 2H), 3.10(s, 1H, D2O로 치환) 및 2.72(d, 2H)
[실시예 14]
4-[2-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸티오메틸]피리딘
질소 대기하에서, α-(4-피콜릴티오)-P-메톡시아세토페논(1.99g, 7.3밀리몰)을 교반시킨 에탄올 25㎖중에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(0.45g, 11.7밀리몰)을 조금씩 나누어 가한 다음 혼합물을 30분간 온화하게 환류시킨다. 혼합물을 부분적으로 냉각시키고 증발 건고시킨다. 잔사에 물(50㎖)을 가한 후 과량의 1N염산으로 산성화시킨다. 이 산용액에 고체 중탄산나트륨을 가하여 염기성화하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하여 정치시키면 결정화된다. 디에틸에테르로 연마하여 여과하면 정제된 4-[2-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸티오메틸]피리딘 1.50g이 수득된다(융점 70 내지 72.5℃).
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 7.2(d, 2H), 6.4(s, 2H), 6.3(1H, D2O로 치환), 6.2(d, 3H), 5.3(t, 1H), 3.2(브로드 2중선, 2H), 2.7(d 및 s, 4H), 1.5(d, 2H) ;
IR(KBr) : 3.25, 6.25, 0.65, 8.05, 8.6, 12.5μ
원소분석 : C15H17NO2SㆍO 25H2O.
계산치 : C 64.34, H6.12, N5.00
실측치 : 64.34, 6.06, 4.95
[실시예 15]
4-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸티오메틸]피리딘
질소대기하에서, α-(4-피콜릴티오)-P-니트로아세토페논(0.45g, 1.56밀리몰) 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드(0.10g, 1.56밀리몰)를 무수 메탄올 15㎖에 용해시키고 미량의 브로모크레졸 그린 pH 지시약 pH5.5에서 청색, pH3.8에서 황색)을 가한다. 이 반응물은 청녹색을 나타냈다. 메탄올성 염화수소를 반응물이 황색이 될 때까지(대략 pH4)적가한다. 반응물의 색이 짙어 질때마다 4시간동안 소량의 메탄올성 염산을 가한다. 반응물을 추가로 16시간동안 교반하여 둔다. 반응물을 오일로 농축하여 물 10㎖에 취하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3회 20㎖)로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨 (2회 15㎖)으로 역세척한 후 포화 염화나트륨으로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키면 4-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸티오메틸]피리딘 0.347g이 수득된다(융점 135 내지 137℃) ;
IR(KBr) : 3.25, 6.25, 6.6, 7.35, 9.35, 11.75, 13.75μ :
PNMR/DMSO-d6/TMS/τ : 7.2(d, 2H), 6.5(브로드 s, 1H), 6.2(s, 2H), 5.1(t, 1H), 2.6(d, 2H), 2.3(d, 2H), 1.7(d, 2H), 1.4(d, 2H)
원소분석 : C14H14N2O3SㆍOㆍ5H2O
계산치 : C 56.23, H5.05, N9.36
실측치 : 56.50, 4.87, 9.50
[실시예 16]
4-(1-하이드록시-1-페닐-2-프로필티오메틸)피리딘
질소대기하에서, α-(4-피콜릴티오)-프로피오페논(2.0g, 7.8밀리몰)을 교반한 에탄올 20㎖에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(0.48g, 12.4밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0.5시간동안 온화하게 환류시킨 후 냉각시키고 증발건고시킨다. 잔사를 물에 용해하고 1N 염산으로 산성화하여 과량의 수소화 붕소화물을 분해시킨 후 20% 수산화나트륨으로 강염기성화하고 생성물을 에틸아세테이트로 수회추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염화나트륨으로 역 추출하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻는다. 오일을 1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 용출제로하여 실리카겔 60g 상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 획분을 합하여 증발시키면 4-(1-하이드록시-1-페닐-2-프로필티오메틸)피리딘 1.45g이 오일로서 수득된다.
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 8.8(d, 3H), 7.0(m, 2H, D2O로 치환된 1H), 6.4(s, 2H), 5.5(q, 1H), 2.7(s, 5H), 2.7(m, 2H), 1.5(m, 2H) ;
IR(CHCl3) : 3.25-3.5, 5.80, 6.25, 6.95, 8-8.25, 10.05μ
원소분석 : C15H17NOS
계산치 : C 69.48, H6.61, N5.40 m/e 259
실측치 : 69.00, 6.54, 5.14 m/e 259
[실시예 17]
4-(2-하이드록시-2-메틸-1-프로필티오메틸)피리딘
질소대기하에서, 4-피콜릴티오아세톤(2.0g, 11밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 45㎖에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 디에틸에테르(3M, 4㎖, 12밀리몰)중의 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 서서히 첨가한다. 첨가가 끝나면 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 대략 64시간동안 교반하여 둔다. 포화 염화 암모늄(대략 50㎖)을 반응 혼합물에 가한 다음 에틸아세테이트(4회, 50㎖)로 추출한다. 추출물을 합하여 포화 염화나트륨으로 추출하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득한다(1.5g). 오일을 19 : 1 클로로포름 : 메탄올을 용출제로하여 실리카겔 90g 상에서 크로마토그라피한다. 대략 300㎖가 수득된 후에 15㎖ 획분을 취한다. 획분 18 내지 25를 합하여 농축하면 4-(2-하이드록시-2-메틸-1-프로필티오메틸)피리딘 0.51g이 오일로서 수득된다.
IR(필름) : 3.0, 3.35, 6.25, 7.05, 8.25, 8.70, 11.0, 12.25μ
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 8.6(s, 6H), 7.3(s, 2H), 7.1(s, 1H), 6.1(s, 2H), 2.6(d, 2H), 1.4(d, 2H)
원소분석 : C10H15NOS
계산치 : C 60.9, H7.7, N7.1 m/e 197
실측치 : 60.5, 7.5, 7.5 m/e 197
[실시예 18]
메틸 3-(4-피콜릴티오)프로피오네이트
질소대기하에서, 나트륨메톡사이드(3.7g, 68밀리몰)을 메탄올 45㎖에 용해하고 빙욕 내에서 냉각시킨다. 메탄올 7.5㎖ 중의 4-피콜릴클로라이드 염산염 (5.0g, 30밀리몰)의 현택액을 서서히 가한다. 10분후 메탄올 7.5㎖ 중의 메틸 3-머캅토프로피오네이트의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후 대략 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 모액을 농축하여 오일을 얻는다. 오일을 에틸아세테이트를 용출제로하여 길이가 짧고 너비가 넓은 칼럼을 사용한, 실리카겔 250mg 상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 획분을 합하여 증발시키면 메틸 3-(4-피콜릴티오)아세테이트 63g이 오일로서 수득된다.
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 7.4(s, d, 4H), 6.3(s, 5H), 2.7(d, 2H), 1.6(d, 2H) ;
IR(필름) : 3.0, 3.5, 5.80, 6.25, 7.0, 7.15, 12.25μ
원소분석 : C10H13NO2SㆍOㆍ25H2O
계산치 : C 55.74, H 6.27, N 6.49 m/e 211
실측치 : 55,87 5.99, 6.59 m/e 211
[실시예 19]
4-(3-하이드록시프로필티오메틸)피리딘
질소대기하에서, 교반된 레드-알 용액(2.04㎖, 10.4밀리몰)을 0℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 메틸 3-(4-피콜릴티오)프로피오네이트의 용액을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 45분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉 1N HCl 25㎖에 서서히 가하고, 여과하여 고체를 제거한 다음 모액을 에틸아세테이트 25㎖로 4회 추출한다. 추출물을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 농축시키면 4-(3-하이드록시프로필티오메틸)피리딘 1.40g이 오일로서 수득된다.
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 8.1(q, 2H), 7.4(t, 2H), 6.4(t, 2H), 6.3(d, 2H), 1.5(d, 2H) ;
IR(필름) : 3.1, 3.5, 6.25, 7.1, 9.5, 12.25μ
원소분석 : C9H13NO5
계산치 : C 58.98, H 7.15, N 7.64
실측치 : 58,77 7.11, 7.67
[실시예 20]
4-(2-아세톡시에틸티오메틸)피리딘
4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘(1.0g)을 아세트산 무수물 10㎖와 함께 3시간동안 환류시킨다. 실온에서 밤새 방치시킨 후 아세트산 무수물을 진공에서 증발시키고 잔사를 물 10㎖로 희석하여 중탄산나트륨으로 염기성화한 후 생성물을 클로로포름으로 추출한다(50㎖, 4회), 클로로포름을 탄소처리하여 건조시키고 농축시켜 오일을 얻는다(1.47g). 오일을 5% 메탄올/클로로포름을 용출제로하여 실리카겔 60g 상에서 크로마토그라피한다. 생성물만을 함유한 획분 (18 : 1클로로포름 : 메탄올로 용출한 박충실리카겔 크로마토그라피에서 Rf 0.6)을 합하여 농축시키면 4-(2-아세톡시에틸티오메틸)피리딘 30mg이 오일로서 수득된다.
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 7.9(s, 3H), 7.3(t, 2H), 6.3(s, 2H), 5.8(t, 2H), 2.7(d, 2H), 1.4(d, 2H)
[실시예 21]
4-(2-메톡시에틸티오메틸)피리딘
수소화나트륨(170mg, 7.1밀리몰, 질소하에서 헥산으로 세척된 오일중의 50% 분산질 340mg으로부터)을 무수 테트라하이드로푸란 5㎖에 슬러리화한다. 무수 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리딘 (1.0g, 5.9밀리몰)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 5분간 교반한다. 최종적으로 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 메틸 요다이드 (260mg, 0.1㎖, 5.9밀리몰)의 용액을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 청징시키고 증발시켜 오일(대략 1.3g)을 수득한다. 오일을 클로로포름을 용출제로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 생성물 함유 획분을 합하여 농축하면 4-(2-메톡시에틸티오메틸)피리딘 210mg이 오일로서 수득된다.
m/e 183 ;
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 7.4(t, 2H), 6.7(s, 3H), 6.5(t, 2H), 6.3(s, 2H), 2.7(d, 2H), 1.4(d, 2H)
[제조실시예 1]
4-피콜릴이소티오우로늄 클로라이드 염산염
티오우레아(11.42g, 0.15몰)를 교반시키면서 무수 에탄올 45㎖중에 현탁시킨다. 현탁액을 질소하에 환류 가열하고, 무수에탄올 대략 100㎖ 중의 미세 4-피콜릴 클로라이드 염산염(25.37g, 0.15몰)의 현탁액을 15분에 걸쳐 가하고, 이때 지나치게 세차게 환류되는 것을 피하기 위해 외부 가열을 제거한다. 6시간동안 추가로 환류시킨 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 냉 에탄올로 세척하면 4-피콜릴이소티오우로늄 클로라이드 염산염 35.8g이 수득된다(융점 226 내지 227℃) (분해)
IR(KBr) : 3.40, 6.05, 6.14, 6.27, 6.71 및 12.34μ
원소분석 : C7H9N3Sㆍ2HCl
계산치 : C 35.1, H 4.62, N 17.50
실측치 : 35,04 4.61, 17.55
[제조실시예 2]
4-피콜릴 머캅탄
4-피콜릴이소티오우로늄 클로라이드 염산염(32.4g, 0.135몰)을 교반하면서 물 45㎖ 중에 용해시키고 물 18㎖ 중의 수산화나트륨(11.02g, 0.27몰)의 가온한 용액을 대략 10분간에 걸쳐 적가하면 오일 방울이 형성되기 시작한다. 약 30분간 교반하여 온화한 발열반응이 진행되도록하고 나트륨을 가하여 pH를 7 내지 8로 상승시킨다. 6N 염산을 서서히 가하여 pH를 6으로 감소시킨다. 오일상 생성물을 에테르로 추출하고(125㎖로 3회)에테르 추출물을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 강한 머캅탄 냄새를 갖는 고체-함유 오일을 수득한다(11.18g). 분별 증류하면 정제된 4-피콜릴 머캅탄이 수득된다(4.47g, 비점 : 109 내지 104℃/15mm. ; 실리카겔 상에서의 박층 크로마토그라피 : 4 CHCl3/1CH3OH로 용출시킬 때 Rf 0.65 내지 0.7). 머캅탄은 공기와 접촉되면 용이하게 고체 이황화물을 형성한다.
[제조실시예 3]
4-피콜릴 아세테이트
4-피콜린 N-옥사이드(250g)를 아세트산 2.5ℓ와 아세트산 무수물 425㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 서서히 환류 가열하여 약 22시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물에서 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하고 잔류 오일을 6인치 분별 칼럼을 사용하여 진공 증류한다. 포트 온도 100℃에서 비등시킨 물질과 상단온도 82℃/1.2mm에서 비등시킨 물질을 합하면 4-피콜릴 아세테이트와 3-아세톡시-4-피콜린의 87 : 13 혼합물 305.9g이 수득된다.
[제조실시예 4]
4-피콜릴 브로마이드 브롬화수소산염
4-피콜릴 아세테이트(300g, 87%순도)를 48% 브롬화수소산 3.0ℓ와 합한다. 자발적으로 발열되므로 온도가 26
Figure kpo00011
에서 42℃로 상승된다. 혼합물을 환류 가열하여 약 1시간동안 환류시킨다(포트 온도 124℃). 반응 혼합물을 진공 농축하여 고무상의 고체를 수득한 후 무수 알콜 1500㎖에 용해시킨다. 냉각시키면 조 브롬화수소산염이 결정화되며, 여과하여 회수한다. 조 생성물 50g을 무수 에탄올로부터 재결정화하면 정제된 4-피콜릴 브로마이드 브롬화수소산염(33.1g, 융점 187.5 내지 189℃)이 수득된다.
[제조실시예 5]
4-피리미딜메틸 브로마이드
질소 대기하에서, 미세 N-브로모 석신 이미드(4.45g, 25밀리몰)을 무수 사염화탄소(P2O5로부터 증류) 75㎖ 중에 현탁시킨다. 교반 현탁액에 4-메틸-피리미딘(97%순도, 1.94g, 20밀리몰)을 가한다. 다음에는 벤조일 퍼옥사이드(0.44g, 1.8밀리몰)를 조심스럽게 가한다. 이 교반된 반응물을 환류 가열하고 300와트 일광으로 6시간동안 조사한다. 반응 혼합물을 빙욕내에서 냉각시켜 여과하면 조 4-피리딜메틸브로마이드(3.74g)가 회수되며, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.

Claims (1)

  1. 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 수소화 환원시킴을 특징으로하여, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, V는 N 또는 CH이고 ;
    n은 1 또는 2이며 ;
    W는 비치환되거나 메틸그룹 또는 페닐그룹으로 치환된 메틸렌이고 ;
    Z는 수소, 메틸 또는 페닐이며, 단, W가 페닐로 치환된 경우, Z는 페닐이 아니고;
    A는 수소, 메틸, 페닐 또는 OR2(여기에서 R2는 (C1-C4)알킬 또는 수소이다)이며, 단, W가 페닐로 치환된 경우 A는 페닐이 아니다.
KR1019840005076A 1979-10-15 1984-08-22 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법 KR840001615B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85011 1979-10-15
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions
KR1019800003966A KR840001614B1 (ko) 1979-10-15 1980-10-15 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800003966A Division KR840001614B1 (ko) 1979-10-15 1980-10-15 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR840001615B1 true KR840001615B1 (ko) 1984-10-11

Family

ID=22188737

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800003966A KR840001614B1 (ko) 1979-10-15 1980-10-15 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법
KR1019840005076A KR840001615B1 (ko) 1979-10-15 1984-08-22 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800003966A KR840001614B1 (ko) 1979-10-15 1980-10-15 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (ko)
JP (1) JPS5663962A (ko)
KR (2) KR840001614B1 (ko)
AR (3) AR226864A1 (ko)
AT (2) AT377513B (ko)
AU (1) AU517763B2 (ko)
BE (1) BE885709A (ko)
CA (1) CA1156231A (ko)
CH (1) CH646425A5 (ko)
CS (2) CS226020B2 (ko)
DD (2) DD154816B3 (ko)
DE (1) DE3038593A1 (ko)
DK (1) DK152427C (ko)
EG (1) EG14676A (ko)
ES (2) ES495932A0 (ko)
FI (1) FI75560C (ko)
FR (1) FR2467199A1 (ko)
GB (2) GB2092133B (ko)
GR (1) GR70311B (ko)
HK (2) HK1185A (ko)
HU (2) HU183233B (ko)
IE (1) IE50665B1 (ko)
IL (1) IL61261A (ko)
IN (2) IN154554B (ko)
IT (1) IT1195269B (ko)
KE (2) KE3461A (ko)
LU (1) LU82844A1 (ko)
MY (2) MY8500323A (ko)
NL (1) NL8005652A (ko)
NO (1) NO156566C (ko)
NZ (1) NZ195246A (ko)
PH (1) PH18277A (ko)
PL (2) PL125314B1 (ko)
PT (1) PT71917B (ko)
SE (1) SE437023B (ko)
SG (2) SG56384G (ko)
SU (2) SU1083907A3 (ko)
YU (2) YU41740B (ko)
ZA (1) ZA806306B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH01502980A (ja) * 1986-06-17 1989-10-12 レイチ，スティーブン　デー ガンマインターフェロンと抗炎症剤または抗発熱剤との組合せ並びに疾患処置方法
WO2003024955A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
DK1896401T3 (da) * 2005-02-25 2013-06-17 Onconova Therapeutics Inc Syntese af umættede sulfider, sulfoner, sulfoxider og sulfonamider
TW200917961A (en) * 2007-08-23 2009-05-01 Sumitomo Chemical Co Fluorine-containing organosulfur compound and pesticidal composition thereof
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
CA3115629A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Ecolab Usa Inc. Sulfide-based compounds and uses thereof
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500323A (en) 1985-12-31
ZA806306B (en) 1981-10-28
AR227576A1 (es) 1982-11-15
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
DK152427C (da) 1988-07-25
GR70311B (ko) 1982-09-08
IN154554B (ko) 1984-11-10
SU1144617A3 (ru) 1985-03-07
FI803239L (fi) 1981-04-16
IT1195269B (it) 1988-10-12
KR830004263A (ko) 1983-07-09
US4246263A (en) 1981-01-20
DE3038593C2 (ko) 1988-11-10
IN163553B (ko) 1988-10-08
IT8025324A0 (it) 1980-10-14
FI75560B (fi) 1988-03-31
HU191824B (en) 1987-04-28
KE3466A (en) 1984-11-09
CA1156231A (en) 1983-11-01
AT379801B (de) 1986-03-10
CS226034B2 (en) 1984-03-19
SU1083907A3 (ru) 1984-03-30
AU517763B2 (en) 1981-08-27
NZ195246A (en) 1983-07-15
PH18277A (en) 1985-05-17
PT71917B (en) 1983-01-10
GB2061928A (en) 1981-05-20
IL61261A (en) 1984-08-31
PL227307A1 (ko) 1981-11-13
AU6324080A (en) 1981-04-30
CS226020B2 (en) 1984-03-19
ES505544A0 (es) 1982-08-16
IE50665B1 (en) 1986-06-11
EG14676A (en) 1985-03-31
ATA268783A (de) 1985-07-15
GB2061928B (en) 1983-06-02
DD154816A5 (de) 1982-04-21
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
YU262680A (en) 1983-09-30
JPS5663962A (en) 1981-05-30
YU266882A (en) 1983-09-30
GB2092133B (en) 1983-03-16
HU183233B (en) 1984-04-28
AR227089A1 (es) 1982-09-15
SE437023B (sv) 1985-02-04
YU42059B (en) 1988-04-30
HK66887A (en) 1987-09-25
NO803073L (no) 1981-04-21
ATA508980A (de) 1984-08-15
MY8500325A (en) 1985-12-31
PT71917A (en) 1980-12-01
ES495932A0 (es) 1982-01-16
JPS6129342B2 (ko) 1986-07-05
PL231782A1 (ko) 1982-03-01
GB2092133A (en) 1982-08-11
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
AR226864A1 (es) 1982-08-31
SG56384G (en) 1985-03-08
BE885709A (fr) 1981-04-14
DK152427B (da) 1988-02-29
FR2467199B1 (ko) 1984-12-28
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
PL125402B1 (en) 1983-05-31
HK1185A (en) 1985-01-11
DD202543A5 (de) 1983-09-21
IE802125L (en) 1981-04-15
DD154816B3 (de) 1987-05-13
SG69184G (en) 1985-03-15
NO156566B (no) 1987-07-06
NO156566C (no) 1987-10-14
DK403080A (da) 1981-04-16
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
KE3461A (en) 1984-10-12
YU41740B (en) 1987-12-31
SE8007193L (sv) 1981-04-16
NL8005652A (nl) 1981-04-21
PL125314B1 (en) 1983-04-30
FI75560C (fi) 1988-07-11
IL61261A0 (en) 1980-12-31
AT377513B (de) 1985-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4233299A (en) 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
HU194186B (en) Process for producing 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyridine derivatives
JPH021141B2 (ko)
JPH058183B2 (ko)
SK109993A3 (en) Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof
KR840001615B1 (ko) 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
US4402960A (en) Antiinflammatory imidazole derivatives
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
HU196749B (en) Process for producing 2-pyrrolidone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
EP0046451A2 (de) Neue Diaryl-Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS60202884A (ja) ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS60228465A (ja) 新規な４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造方法
EP0072346B1 (de) Weitere neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US4547516A (en) Antisecretory agents derived from meldrum's acid
EP0728747A1 (en) Imidazole derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of manufacture therefor, and anti-ulcer drug including such derivative or salt
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
US4605660A (en) Indeno[2,1-c]pyridine compounds, and their use as calcium channel blockers
US4647569A (en) Antiarthritic pyridylaminoethene disulfonyl compounds and use
US5475000A (en) 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH0121143B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19880914

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee