NL8005652A - Nieuwe pyridine- en pyrimidine-derivaten met anti- -ontstekings- en immunoregulerende werking, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Nieuwe pyridine- en pyrimidine-derivaten met anti- -ontstekings- en immunoregulerende werking, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8005652A
NL8005652A NL8005652A NL8005652A NL8005652A NL 8005652 A NL8005652 A NL 8005652A NL 8005652 A NL8005652 A NL 8005652A NL 8005652 A NL8005652 A NL 8005652A NL 8005652 A NL8005652 A NL 8005652A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyridine
oil
compound according
mmol
reaction mixture
Prior art date
Application number
NL8005652A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL8005652A publication Critical patent/NL8005652A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

4* JA
4 v' 1
Nieuwe pyridine- en pyrimidine-derivaten met anti-ontstekings-en immunoregulerende werking, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op pyridinen en pyrimidinen die in de 4-positie gesubstitueerd zijn met een thio-ether- en hydroxy-bevattende zijketen, de overeenkomstige methyl-ether- en carbonzuuresterderivaten daarvan, en de zuuradditiezouten 5 van de genoemde alkoholen, methylethers en esters.
Een aantal verbindingen is bekend als zijnde bruikbaar als anti-ontstekingsmiddelen, bijvoorbeeld de cortico-steroïden, fenylbutazon, indomethacine, piroxicam en andere benzothiazine-dioxyden (Amerikaans octrooischrift 3.591.584), 10 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamiden (Amerikaans octrooischrift 3.676.463) en gesubstitueerde diarylimidazolen (Amerikaans octrooischrift 3.707.475). Dienovereenkomstig hebben deze verbindingen therapeutische waarde bij de behandeling van arthritische en andere ontstekingstoestanden. Zulke toestanden zijn ook behan-15 deld door toediening van immunoregulerende middelen, zoals levamisol, zoals bijvoorbeeld beschreven in Arthritis and Rheumatism 20, 1445 (1977) en Lancet 1_, 393 (1976). Bij pogingen nieuwe en verbeterde therapeutische middelen voor de behandeling van deze toestanden te vinden is nu gevonden dat de nieuwe pyridinen en 20 pyrimidinen volgens de uitvinding actief zijn hetzij als anti-ontstekingsmiddelen, hetzij als reguleermiddelen van de irnmuun-respons bij zoogdieren, en in vele gevallen beide types van werkzaamheid hebben. Omdat deze werkingen complementair zijn zijn deze laatste van bijzondere waarde bij de behandeling van rheumatoïde 25 arthritis en andere aandoeningen waarbij opheffing van de ontsteking en regulering van de immuun-respons gewenst is.
80 0 5 65 2 2
De verbindingen volgens de uitvinding zijn nieuw. Isomeer 3-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine is beschreven in de literatuur (Vejdelek et al., Chem. Listy, 47, 49 (1953); zie Chem. Abstr. 49_, 336f (1955)); voor deze verbinding wordt ech-5 ter geen farmacologische werking beschreven.
Volgens de uitvinding is onverwacht gevonden dat bepaalde nieuwe pyridine- en pyrimidine-derivaten, tezamen met de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, nuttig zijn bij therapeutisch gebruik als hetzij anti-ontstekingsmiddelen 10 hetzij reguleermiddelen van de immuun-respons. Zij zijn in het bijzonder nuttig bij toestanden zoals rheumatoïde arthritis waarbij zowel anti-ontstekingsmiddelen als immuun-reguleermiddelen individueel zijn gebruikt voor therapeutische doeleinden.
De structuren van de nieuwe therapeutische 15 middelen volgens de uitvinding worden weergegeven door formule la en formule lb, alsmede de.farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarbij η 1 of 2 is, Y een koolstofhoudende groep is, namelijk ethyleen (formule 2), propyleen (formule 3), ethyleen gesubstitueerd net ten hoogste twee methylgroepen en ten hoogste 20 één fenylgroep (bijvoorbeeld de groepen van de formules 4 tot 13), de groep van formule 14 (waarin X nitro of methoxy is), de groep van formule 15, of o-fenyleen (formule 16); en Rj waterstof, methyl, benzoyl of alkanoyl met 2 tot 5 koolstofatomen is (bijvoorbeeld de groepen van de formules 17 tot 21); onder de voorwaarde 25 dat wanneer Y een groep van formule 22 is waterstof is.
Onder deze verbindingen verdienen die pyridinen de voorkeur waarin Y o-fenyleen, ethyleen, een groep van formule 5, een groep van formule 6 of een groep van formule 15 is, in het bijzonder in de vorm van de alkohol- of acetaatester (dat wil zeg-30 gen Rj is waterstof os acetyl). In verband met de uitstekende orale werking ervan, zowel als anti-ontstekingsmiddel als als immuun-regulerend middel is de meest bevoorkeurde verbinding (welke ook in vivo gevormd kan worden als metaboliet van de acetaatester) het 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine zelf.
35 De anti-ontstekingsactiviteit komt tot uiting in de zogenaamde rattepoot-oedeem-test, waarbij het vermogen van 80 05 65 2 3 een orale dosering van de verbinding wordt gemeten om een ont-stekingsreactie te inhibiteren, terwijl de immuun-regulerende werkzaamheid wordt vastgesteld door de zogenaamde muis E-rosetvormings-procedure waarbij het vermogen van de testverbinding om de ery-5 throcyt-rosetvorming in gethymectomiseerde muizen te herstellen wordt gemeten.
Deze tests worden hieronder in meer detail beschreven.
De uitvinding omvat tevens farmaceutische pre-10 paraten van de bovengenoemde pyridine- en pyrimidine-derivaten, alsmede de toepassing daarvan als anti-ontstekingsmiddelen en immuun-regulerende middelen in de therapie.
Een verscheidenheid van geschikte methoden is beschikbaar voor de bereiding van pyridine-alkoholen, -ethers en 15 -esters volgens de uitvinding. De methoden worden als volgt opge-somd: (1) Reactie van 4-picolylmercaptan of 2-(4-pyridyl)- ethylmercaptan met een op geschikte wijze gesubstitueerd halogeen-hydrine. Bijvoorbeeld volgens de reactievergelijkingen A tot F.
20 (2) Reactie van 4-picolylmercaptan of 2-(4-pyridyl)- ethylmercaptan met een α-halogeenzuur of ester, gevolgd door geschikte hydride-reductie tot de alkohol, of additie van een geschikt Grignard-reagens, bijvoorbeeld volgens reactieschema’s G tot J.
25 (3) Reactie van 4-picolylmercaptan of 2-(4-pyridyl)- ethylmercaptan met een α-halogeenketon of α-halogeenaldehyde (bij voorkeur beschermd in de vorm van het acetaal), gevolgd door ont-doening van de bescherming indien noodzakelijk en vervolgens hetzij geschikte hydride-reductie hetzij additie van een geschikt Grignard-30 reagens. Bijvoorbeeld volgens de reactieschema's K, L en M.
(4) Reactie van 4-picolylhabgenide of 2-(4-pyridyl)- ethylhalogenide met een geschikt gesubstitueerd mercaptan (vergelijk bovenstaande methode 1). Bijvoorbeeld volgens de reactievergelijkingen N tot R.
35 (5) Reactie van 4-picolylhalogenide of 2-(4- pyridyl)-ethylhalogenide met een α-mercaptozuur of a-mercapto-ester, 80 05 65 2 4 gevolgd door geschikte hydride-reductie of additie van een geschikt Grignard-reagens (vergelijk bovenstaande methode 2). Bijvoorbeeld volgens de reactieschema's S en T.
(6) Reactie van 4-picolylhalogenide of 2-(4-pyridyl)-5 ethylhalogenide met een α-mercaptoketon, gevolgd door hydride- reductie of reactie met een geschikt Grignard-reagens (vergelijk methode 3). Bijvoorbeeld volgens de reactieschema's U, V en W.
(7) Additie van mercapto-alkoholen, mercapto-esters of mercaptoketonen aan 4-vinylpyridine, gevolgd door hydride-reduc- 10 tie of additie van een Grignard-reagens als geëigend. Bijvoorbeeld volgens de reactievergelijkingen X en Y of de reactieschema's Z en AA.
(8) Acylering of alkylering van de alkoholen bereid door de methoden (1) tot (7).
15 De bereidingsmethoden 1 tot 6 houden alle een reactie in waarin het halogeen van een organisch halogenide wordt vervangen door een organische thiorest. De reactie wordt vergemakkelijkt door gebruik te maken van een equivalent van een sterke base om het mercaptan om te zetten in anionisch zout, dat veel doel-20 treffender is bij het omzetten van het organische halogeen in de thioëther. Wanneer een zuur-zout van de pyridine-groepering (bijvoorbeeld 4-picolylchloride-hydrochloride) of een zuur (bijvoorbeeld α-mercaptopropionzuur) wordt gebruikt als een van de reagentia wordt een compenserende hoeveelheid base toegevoegd. Een 25 grote verscheidenheid van oplosmiddelen is geschikt voor deze reactie, waaronder alkoholen, acetonitril, dimethylformamide, enz., waarbij het enige vereiste is dat het oplosmiddel inert is ten opzichte van reagentia en produkt en dat de reagentia enige mate van oplosbaarheid hebben. Bij voorkeur dient het oplosmiddel minder 30 zuur te zijn dan het mercaptan, teneinde de vorming van het thio-anion te vergemakkelijken. De voor deze reactie gebruikte temperatuur is niet kritisch (bijvoorbeeld 0 tot 120°C). Ze dient hoog genoeg te zijn om een redelijke snelheid te verschaffen, maar niet zo hoog dat ongewenste ontleding optreedt. Zoals algemeen bekend 35 zal de snelheid variëren met de aard van het organische halogenide (X > Br > Cl), de structuur van zowel het halogenide als het mer- 80 0 5 65 2 5 captan, en het oplosmiddel. De reactietijd dient zodanig te zijn dat de reactie nagenoeg volledig is (bijvoorbeeld meer dan 95 % omzetting bij gebruik van equivalente hoeveelheden halogenide en mercaptan) om de opbrengsten te maximaliseren (bijvoorbeeld 1 uur 5 tot enige dagen). Deze reacties kunnen gemakkelijk worden gevolgd door dunne-laag-chromatografie, gebruikmakend van een van een verscheidenheid van in de handel verkrijgbare silicagelplaten die een ultravioletindicator bevatten. Geschikte elueermiddelen zijn mengsels van chloroform en methanol waarbij de verhouding van deze op-10 losmiddelen wordt gevarieerd met de polariteit van het reactie-produkt, een opzichzelf bekende praktijk. Voor de meeste van de reacties van dit type is een elueermiddel dat uit 9 dln chloroform en 1 dl methanol bestaat goed geschikt. Voor de meer polaire verbindingen wordt het aanteel van methanol verhoogd (bijvoorbeeld 15 4 chloroform op 1 methanol). Soms is het van voordeel ten hoogste 5 % azijnzuur toe te voegen aan het elueermiddel, in het bijzonder wanneer men met zuuradditiezouten bezig is. Ethylacetaat en andere alkoholen (bijvoorbeeld butanol) alsmede een hoeveelheid water kan ook worden gebruikt in het elueermiddel. Naarmate de reactie 20 verloopt wordt een equivalent sterk zuur geproduceerd, dat het mol base gebruikt in de reactie neutraliseert. Om deze reden kan de pH eveneens worden gebruikt als hulpmiddel bij het volgen van het verloop van de reactie.
Methode 7, additie van rasrcaptanen aan 4-vinyl-25 pyridine, wordt uitgevoerd onder omstandigheden van temperatuur en oplosmiddel die overeenkomen met die voor de vervanging van organisch halogeen door organische thiogroep als hierboven besproken.
Ook in dit geval kunnen geschikte reactietijden worden bepaald door gebruik te maken van dezelfde dunne-laag-chromatografie-30 systemen.
De hydride-reducties vereist in de bovengenoemde methoden 2, 3, 5, 6 en 7, kunnen worden uitgevoerd met een verscheidenheid van reagentia, in het algemeen onder milde omstandigheden, De meest gebruikelijke in de handel verkrijgbare metaalhy-35 dride-reduceermiddelen zijn, in volgorde van afnemende activiteit, lithiumaluminiumhydride, lithiumboorhydride en natriumboorhydride.
80 05 65 2 6
Dit laatste kan worden geactiveerd door toevoeging van lithium-chloride of aluminiumchloride. Ook is in de handd. verkrijgbaar een minder reactief derivaat van lithiumaluminiumhydride, onder de merknaam "Red-al" hetgeen een 70 %-ige oplossing van bis(2-methoxy-5 ethoxy)-aluminiumhydride in benzeen is, en lithiumaluminiumhydride in de vorm van een 50 %-ige suspensie in olie, hetgeen gemakkelij-ker hanteerbaar is dan lithiumaluminiumhydride zelf. De reductie van carbonzuren en esters (methoden 2 en 5) vereist een sterk hydride reduceermiddel, zoals lithiumaluminiumhydride zelf of na-10 triumboorhydride, geactiveerd met aluminiumchloride. Het is essentieel dat het oplosmiddel voor een dergelijke hydride-reductie aprotisch is en vrij van reducerende groepen (carbonylfunctie van welk type dan ook, nitril, nitro, alifatisch halogeen, sulfonaat, enz.). De voorkeur verdienende oplosmiddelen zijn ethers, zoals 15 tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethaan, bis(2-methoxyethyl)-ether, enz. Temperatuur—en reactietijd zijn niet kritisch, en liggen gewoonlijk tussen 0 en 100°C, gedurende ten hoogste 24 uren. Voor de reductie van esters (methoden 2, 5 en 7) kunnen dezelfde reagentia als die gebruikt voor de reductie van zuren worden ge-20 bruikt. Lithiumboorhydride alleen kan ook worden gebruikt, maar krachtigere omstandigheden (bijvoorbeeld verwarmen onder terug-vloeiing van tetrahydrofuran) zijn vereist. Ook goed geschikt voor de reductie van esters is Red-al (hierboven besproken). Geschikte oplosmiddelen voor gebruik bij Red-al zijn tolueen, benzeen, di-25 ethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, enz. De temperatuur en de reactietijden zijn als onmiddellijk hierboven besproken.
Voor de reductie van aldehyden of ketonen (methoden 3, 6 en 7) maar met uitzondering van aromatische nitro-gesubstitueerde ketonen, kunnen de omstandigheden gebruikt voor de reductie van zuren 30 en esters eveneens worden gebruikt. Lithiumboorhydride, onder milde omstandigheden (bijvoorbeeld 250C in tetrahydrofuran) met dezelfde oplosmiddel-overwegingen als hierboven besproken voor lithiumaluminiumhydride, kan eveneens worden gebruikt voor reductie van ketonen en aldehyden. De voorkeur wordt echter gegeven aan het mil-35 dere reagens natriumboorhydride. Dit laatstgenoemde reagens wordt in het algemeen gebruikt in een niet-zuur protisch oplosmiddel 80 05 65 2 » * 7 (water, alkoholen met 1 tot 5 koolstofatomen) bij temperaturen van 85°C of minder (gewoonlijk minder dan 35°C in water). De reactietijd is niet kritisch, en is gewoonlijk van 1 tot 24 uren. Natriumboorhydride kan eveneens worden gebruikt in etheroplosmid-5 delen, maar de aanwezigheid van een protisch oplosmiddel is in het algemeen vereist om een redelijke reductLesnelheid te bereiken.
Een nog milder hydride-reduceermiddel, natriumcyaanboorhydride, verdient de voorkeur voor de reductie van keton in aanwezigheid van een aromatische nitrofunctionaliteit. Enigszins zuur water, of 10 methanol, verdient de voorkeur bij dit reagens, ofschoon de pH
boven 3wordt gehouden om ongewenste ontleding van het reagens te vermijden. De temperatuur is gewoonlijk in het traject van 0 tot i 40°C, en de reactietijd ten hoogste 24 uren.
De Grignard-reagens-addities (methoden 2, 3, 15 5, 6 en 7) worden in het algemeen uitgevoerd door toevoeging van een oplossing van vooraf gevormd Grignard-reagens in etheroplossing aan een oplossing van de vrije basevorm van de pyridine-ester of keton in een ether-oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, dioxan of 1,2-dimethoxyethaan bij temperaturen die in het algemeen liggen 20 in het traject van 0 tot 60°C, op geschikte wijze van 0 tot 25°C, met reactietijden van ten hoogste 3 dagen.
De methyletherderivaten van methode 8 kunnen worden gevormd uit de alkoholen van de methoden 1 tot 7 door gebruik van methylhalogeniden (bij voorkeur methyljodide in verband 25 met de uitstekende reactiviteit daarvan) of dimethylsulfaat, gereageerd met het vooraf gevormde aardalkalimetaalzout van de voorloper-alkohol in een inert aprotisch oplosmiddel, zoals een koolwaterstof (bijvoorbeeld tolueen, methylcyclohexaan), een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dimethoxyethaan) of ander inert 30 oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylformamide). De reactietemperatuur, welke in het algemeen van 0 tot J00°C is, is niet kritisch; kamertemperatuur is aanvaardbaar, De reactie kan worden gevolgd door dunne-laag-chromatografie, alsmede door pH-meting, als hierboven beschreven voor de reactie van organische halogeniden met mercapta-35 nen.
Een verscheidenheid van middelen is beschikbaar
QA AR Ct K O
8 voor de acyleringen van methode 8. Het meest direct is de reactie van de vrije base vorm van de pyridine-alkohol (als bereid door de methoden 1 tot 7) met een zuurchloride of een zuuranhydride. Extra base (anorganisch of tertiair amine) kan desgewenst worden toege-5 voegd. Alternatief kan een zuur-zout van de pyridinealkohol worden geacyleerd met dezelfde reagentia in aanwezigheid van een equivalent of meer toegevoegde base. In een verwante procedure laat men het zuur reageren met een chloorformiaat, in aanwezigheid van een equivalent van een tertiair amine, zoals triethylamine, N-methyl-10 morfoline, dimethylaniline, N-methylpiperidine, enz., ter vorming van een gemengd anhydride, dat men vervolgens laat reageren met de pyridine-alkohol. Oplosmiddelen voor deze acyleringsreacties kunnen zijn het anhydride zelf of elk oplosmiddel dat aprotisch is en inert ten opzichte van reagentia en produkten, bijvoorbeeld 15 gehalogeneerde koolwaterstoffen (bijvoorbeeld methyleenchloride), dimethylformamide, dimethylaceetamide, ethers (bijvoorbeeld tetra-hydrofuran, 1,2-dimethoxyethaan), enz.
De uitgangsmaterialen vereist voor de methoden 1 tot 7 zijn zeer algemeen voor handen uit de literatuur of in de 20 handel. Alifatische mercaptanen kunnen worden bereid uit de overeenkomstige halogeniden door reactie van het halogenide met thio-ureum ter vorming van het isothiuroniumzout, gevolgd door basische hydrolyse (zie onderstaande bereidingen 1 en 2), door reactie van organische halogeniden met waterstofsulfide of alkalimetaalhydro-25 sulfide (bijvoorbeeld mercaptoaceton, Hromatka e.a., Monatsh. 78, 32 (1948)), of door hydrolyse van thiolesters (bijvoorbeeld 2-methoxyethylmercaptan, 2-mercapto-1-propanol, a-mercapto-a-fenyl-aceton (Chapman e.a., J.Am.Soc., 579 (1950); Sjoberg, Ber. 75, 12 (1942); von Wacek e.a., Ber. 75, 1353 (1942)), terwijl het 30 enige aromatische mercaptan dat vereist is als uitgangsmateriaal voor de onderhavige uitvinding, 2-mercaptofenol, in de handel verkrijgbaar is. Organische halogeniden die nodig zijn als uitgangsmaterialen zijn eveneens in het algemeen in de handel verkrijgbaar of in de literatuur beschreven. Typische methoden voor het bereiden 35 van de vereiste halogeniden zijn directe halogenering, inwerking van waterstof of fosforhalogeniden op een alkohol, of additie van 80 05 65 2 9 waterstofhalogeniden aan epoxyden, De vereiste reagentia, waaronder hydride reduceermiddelen en Grignard-reagentia, zijn in de handel verkrij gbaar.
Dezelfde geschikte methoden zijn beschikbaar 5 voor de bereiding van de pyrimidine-alkoholen, ethers en esters volgens de uitvinding. Bijvoorbeeld reactievergelijking BB, reac-tieschema’s CC tot FF en reactievergelijking GG. De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de nieuwe pyridinen en pyrimidi-nen zijn eveneens omvat door de onderhavige uitvinding en worden 10 gemakkelijk bereid door de vrije base in aanraking te brengen met het geschikte minerale of organische zuur in hetzij waterige oplossing hetzij in een geschikt organisch oplosmiddel. Het zout kan vervolgens worden verkregen door precipitatie of door indamping van het oplosmiddel. De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-15 zouten volgens de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die gevormd met zoutzuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur, fosfor- — zuur, zwavelzuur, benzeensulfonzuur, citroenzuur, laurylsulfonzuur, fumaarzuur, oxaalzuur, maleïnezuur, methaansulfonzuur, wijnsteenzuur, p-tolueensulf onzuur en barnsteenzuur. Met polybasische 20 zuren kan het zout meer dan 1 mol base per mol zuur omvatten, De zuuradditiezouten welke mol per mol zijn verdienen echter de voorkeur. Een zout van bijzondere waarde volgens de uitvinding is 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridiniumdiwaterstoffosfaat (formule 23) dat gemakkelijk gekristalliseerd en gezuiverd wordt en een 25 uitstekende oplosbaarheid in water heeft, waardoor een gerede bio-beschikbaarheid vergemakkelijkt wordt.
Zoals hierboven vermeld wordt de immuun regulerende activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding -vastge-steld door de muis E-roset-procedure. Bij de muis is de aanwezig-30 heid van een thymus vereist voor volledige expressie van normale roset-vorming met schaap-erythrocytes (zie bijvoorbeeld Bach and Dardenne, Immunol, 25, 353 (3973)). De procedure onderzoekt het vermogen van een geneesmiddel azathioprine-gevoelige roset-vormende cellen bij volwassen gethymectomiseerde muizen te herstellen tot 35 de niveaus van normale dieren. Met name wordt de roset-vorming onderzocht bij CD-I muizen, gethymectomiseerd op een leeftijd van 8 0 0 5 6 5 9 10 4 weken en tenminste 14 dagen met rust gelaten na de operatie voorafgaand aan de manipulatie (ATX-muizen). De ATX-muizen worden oraal gedoseerd met hetzij zoutoplossing-drager hetzij geneesmiddel. 16 uren later worden enkele-cel-suspensies bereid in 5 Hanks-gebalanceerde zoutoplossing (HBSS) uit de bijeengegooide milten van 3 muizen. Aan elke buis wordt toegevoegd 0,1 ml lymfocyten (6 x 10 /ml) in HBSS en hetzij 0,1 ml HBSS hetzij 0,1 ml 40yug/ml azathioprine in HBSS. Na 90 minuten incubatie bij 37°C worden de cellen 2 x gewassen met 5 ml HBSS, weer aangevuld 10 tot 0,2 ml en wordt 0,2 ml rode cellen uit schapebloed (ery- g throcyten) met 1,2 x 10 cellen/ml toegevoegd. 10 yuliter wordt gepipetteerd op hemaglutinatie-plaatjes en het aantal rosetten wordt geteld. Het vermogen van de testverbinding het aantal aza-thioprine-gevoelige rosetvormende cellen te herstellen tot normaal 15 of hoger wordt bepaald. Bij normale muizen wordt 42 % + 12 % azathioprine-gevoeligheid gevonden. Bij volwassen gethymectomiseer-de muizen vindt men 3 + 3 Z azathioprine-gevoeligheid. Het vermogen van de verbindingen volgens de uitvinding azathioprine-gevoelige rosetvormende cellen te herstellen tot normaal of hoger 20 bij diverse orale doseringen (mg/kg, dat wil zeggen mg geneesmiddel per kg lichaamsgewicht van de muis) wordt getoond in tabel A.
Hoe hoger het percentage en hoe lager de effectieve dosering hoe actiever de verbinding als immuun-regulerend middel. In dezelfde test vertoont 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyrimidine een herstel 25 van 38 % van de rosetvorming bij een orale dosering van 1 mg per kg.
80 05 65 2 31
Tabel A
Immunoregulatore activiteit Activiteit van pyridinederivaten van formule la in de muis E-rozetvormingsprocedure 5 (orale dosering van 1 mg/kg) Y (formule) Rj n Percentage rozet- _ _ _ vormende cellen 2 Η 1 50, 43a,b 10 6 Η 1 63 15 Η 1 57 16 Η 1 59 4 Η 1 40 8 Η 1 33 15 5 Η 1 56
9 H 18, 39a,C
24 Η 1 43 25 Η 1 40 10 Η 1 33 20 ? Η 1 39 3 Η 1 36 2 CH3 1 33 2 formule 17 1 40 2 H 2 50 25 Onbehandelde vergelijkingsdieren (gethymectomi- seerde muizen) 0-3 a Afzonderlijke resultaten verkregen in twee tests, b 60, 58 bij 0,3 mg/kg; 42. 53 bij 0,3 mg/kg; 42, 51 bij 30 0,1 mg/kg; 21, 33 bij 0,03 mg/kg; 16 bij 0,01 mg/kg.
c 50 bij 10 mg/kg
Zoals hierboven vermeld wordt de anti-ont-stekingsactiviteit van de verbindingen volgens de uitvinding be-35 paald in de standaard-carrageenin-geïnduceerde rattepoot-oedeem-test (beschreven door C.A. Winter e.a., Proc. Soc. Exp. Biol. 111, 8 0 0 5 65? 12 ρ. 544 (1962)). In deze test wordt de anti-ontstekingsactiviteit bepaald als de inhibitie van oedeem-vorming in de achterpoot van mannelijke albino ratten (gewicht 150 tot 190 gram) in respons op een subplantaire injectie van carrageenin. Het carrageenin wordt 5 geïnjecteerd in de vorm van een 1% waterige suspensie (0,05 ml) 1 uur na orale toediening van het geneesmiddel. Oedeemvorming wordt vervolgens vastgesteld 3 uren na de carrageenin-inj ectie door meting van het volume van de geïnjecteerde poot, aanvankelijk alsmede op het tijdstip na 3 uren. De toeneming in volume 10 3 uren na de carrageenin-injectie vormt de individuele respons.
Verbindingen worden als actief beschouwd indien de respons tussen de met geneesmiddel behandelde dieren (6 ratten per groep) en de vergelijkingsgroep (dat wil zeggen dieren die alleen de drager toegediend krijgen) significant geacht wordt bij vergelijking met 15 resultaten verkregen met standaardverbindingen, zoals acetylsali-cylzuur in een hoeveelheid van ongeveer 100 mg/kg of fenylbuta-zon in een hoeveelheid van 33 mg/kg, beide langs orale weg toegediend. De activiteit van de geteste verbinding wordt uitgedrukt als het percentage inhibitie van oedeem bij een gegeven orale do-20 sering. Het vermogen van verbindingen oedeem te inhibiteren bij diverse orale doseringen (mg/kg, dat wil zeggen mg geneesmiddel per kg lichaamsgewicht van de rat) wordt getoond in tabel B. Hoe hoger het percentage inhibitie van oedeem en hoe lager de dosering hoe actiever de verbinding. In dezelfde test vertoont 4-(2-25 hydroxyethylthiomethyl)pyrimidine een inhibitie van 11 % van oedeem bij 33 mg per kg.
80 05 65 2 13
Tabel B
Ant i-ont s tekingswerking
Activiteit van pyridinen van formule la in de ratte-poot-oedeemprocedure 5 (orale dosering van 33 mg/kg)_ Y (formule) R} n % Inhibitie van _____ _______ _ oedeem__ 2 Η 1 52a 10 15 Η 1 17 4 Η 1 20 5 H l 5 a29 bij 10 mg/kg; 16 bij 3,3 mg/kg.
15 De activiteit van 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)- pyridine (Y = -CH^GH^-; Rj is H) in zowel de immuun-regulerende als de anti-ontstekingsprocedure (tabellen A en B) is opmerkelijk. Voorts remt deze verbinding niet de prostaglandine-synthese in MC5-5 cellen in vitro (IC^q > 100 yUM) en deelt derhalve niet het 20 belangrijke nadelige neveneffect van vele andere niet-steroïdale anti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAI), dat wil zeggen ulcerogenici-teit. Dat 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine gemakkelijk is te onderscheiden van klassieke NSAI-geneesmiddelen wordt verder aangetoond door het gebrek aan activiteit ervan in een door ultraviolet 25 licht teweeg gebrachte erytheemprocedure bij een dosering van 33 mg/kg p.o., een procedure waarbij indomethacine, fenylbuta-zon en andere NSAI-geneesmiddelen duidelijke onderdrukking van erytheem veroorzaken, 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine verschaft 30 dosis-gerelateerde bescherming tegen de polyarthritis teweeg gebracht door injectie van compleet Freund's adjuvans in Wistar-Lewis-ratten. Dit middel is actief in deze procedure over een dosistraject van 3,3 tot 33 mg per kg p.o. en heeft een ED,-q-waarde van ongeveer 33 mg per kg. Het anti-arthritis-effect ervan 35 is selectief voor de langzaam beginnende, lymfoïd-celgemedieerde secundaire respons (de verspreiding van ziekte naar de niet geïnjecteerde poot) terwijl er geen effect is op de snel intredende 80 05 65 2 14 acute ontsteking van de met adjuvans geïnjecteerde poot hetzij op dag 4 hetzij op dag 16. Het heeft geen invloed op het gewichtsverlies geïnduceerd door adjuvans-ziekte. Piroxicam en fenylbutazon daarentegen zijn effectief in het onderdrukken van zowel de pri-5 maire als de secundaire respons en in het ten dele voorkomen van het gewichtsverlies. Dit patroon van antiarthritis-activiteit onderscheidt 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine opnieuw van de klassieke NSAI-geneesmiddelen.
Vier dagelijkse orale doseringen van 4—(2— 10 hydroxyethylthiomethyl)pyridine van 33 mg/kg hadden geen invloed op de humorale immuun-respons van muizen op rode bloedcellen van schapen. Onder dezelfde omstandigheden zijn de immuun-suppressieve geneesmiddelen methotrexaat, cyclofosfamide, azathioprine en 6-mercaptopurine sterk inhibiterend.
15 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine vertoont geen significante ulcerogene effecten bij ratten bij doseringen van 100 mg/kg p.o. Ofschoon een geringe ulcerogene neiging is waargenomen voor levamisol bij 100 mg/kg p.o. wordt geen statistisch significant effect teweeg gebracht. Deze resultaten staan in scherpe 20 tegenstelling tot die van fenylbutazon, aspirine en indomethacine waarbij duidelijke ulcerogene effecten worden waargenomen bij orale doseringen van respectievelijk 100, 50 en 10 mg/kg.
4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine is minder acuut toxisch dan levamisol bij ratten en muizen. De orale LD,-q 25 ervan bij muizen is meer dan 1000 mg/kg. Bij de rat is de LD^q- waarde eveneens meer dan 1000 mg/kg. Bij orale toediening per capsule (ongeformuleerd) gedurende 14 dagen aan honden in een dosering van 30 mg per kg per dag veroorzaakte het geen abnormaliteiten in grove pathologie en histopathologie. Er werden geen verande-30 ringen in klinische chemie, hematologie of lichaamsgewicht waargenomen.
De nieuwe pyridinen en pyrimidinen volgens de uitvinding en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan zijn therapeutisch bruikbaar als anti-ontstekingsmiddelen 35 of als reguleermiddelen voor de immuun-respons bij warmbloedige dieren. De combinatie van anti-ontstekings-activiteit en immuun- 80 05 65 2 * 15 regulerende activiteit is bijzonder waardevol bij de behandeling van toestanden zoals rheumatoïde arthritis en andere ziekten die verband houden met immuun-deficiëntie en vergezeld gaan van ontsteking. Derhalve werken verbindingen volgens de uitvinding ter 5 opheffing van de pijn en zwelling die gepaard gaat met zulke toestanden, terwijl ze tevens de immuun-respons van het subject reguleren en daardoor de onderliggende immuun-wanorde opheffen door immuun-competentie te handhaven. Dienovereenkomstig omvat de onderhavige uitvinding een methode voor het inhibiteren van ont-10 stekingsreacties of het reguleren van de immuun-respons bij een warmbloedig dier door aan het subject een pyridine of pyrimidine volgens de uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur addi-tiezout daarvan toe te dienen in een hoeveelheid voldoende om de ontstekingsreacties te inhibiteren of de immuunrespons te regule-15 ren. Volgens deze methode kunnen de verbindingen volgens de uitvinding aan het subject dat behandeld moet worden worden toegediend via conventionele wegen, zoals oraal of parenteraal, in doseringen van ongeveer 0,10 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht van het subject per dag, bij voorkeur ongeveer 0,10 tot ongeveer 20 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag, in ëén keer of in de vorm van een verdeelde dosering toegediend. De optimale dosering voor het behandelde individuele subject zal echter worden bepaald door de persoon die verantwoordelijk is voor de behandeling, waarbij in het algemeen aanvankelijk kleinere doseringen worden toegediend en 25 daarna geleidelijk toenemende hoeveelheden om de meest geschikte dosering te bepalen. Dit zal variëren afhankelijk van de gebruikte specifieke verbinding en met het behandelde subject.
De verbindingen kunnen worden gebruikt in farmaceutische preparaten die de verbinding of een farmaceutisch 30 aanvaardbaar zuur additiezout daarvan bevatten in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare dragers omvatten inerte vaste vulstoffen of verdunningsmiddelen en steriele waterige of organische oplosmiddelen. De actieve verbinding zal in dergelijke farmaceuti-35 sche preparaten aanwezig zijn in hoeveelheden voldoende om de gewenste doseringshoeveelheid in het hierboven beschreven traject te 80 05 65 2 16 verschaffen. Zo kunnen voor orale toediening de verbindingen worden gecombineerd met een geschikte vaste of vloeibare drager of verdunningsmiddel ter vorming van capsules, tabletten, poeders, siropen, oplossingen, suspensies en dergelijke. De farmaceutische 5 preparaten kunnen desgewenst additionele componenten bevatten, zoals smaakstoffen, zoetmiddelen, aanlengmiddelen en dergelijke. Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen worden gecombineerd met steriele waterige of organische media ter vorming van injecteerbare oplossingen of suspensies. Bijvoorbeeld kunnen oplos-10 singen in sesam- of aardnootolie, waterig propyleenglycol en dergelijke worden gebruikt, alsmede waterige oplossingen van in water oplosbare farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen. De op deze wijze bereide injecteerbare oplossingen kunnen vervolgens intraveneus, intraperitoneaal, subcutaan of intra-15 musculair worden toegediend, waarbij intraveneuze en intramuscu- laire toediening de voorkeur verdienen. Voor gelokaliseerde behandeling van ontsteking kunnen de verbindingen ook plaatselijk worden toegediend in de vorm van zalven, cremes, pasta's en dergelijke in overeenstemming met conventionele farmaceutische praktijk.
20 De onderhavige uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden. Het dient echter duidelijk te zijn dat de uitvinding niet tot de specifieke details van deze voorbeelden is beperkt.
Voorbeeld I
25 4-(2-hydroxyëthylthiométhyl)pyridine (A) Onder een stikstof-atmosfeer, werd natrium- methoxyde (170,1 g, 3,15 mol, 2,1 equiv.), opgelost in 2,7 liter absolute ethanol en de geroerde oplossing werd gekoeld in een ijs-bad. Vast 4-picolylchloride-hydrochloride (97 %, 253,6 g, 1,5 3Q mol, 1 equiv.) werd in porties toegevoegd over een periode van ongeveer 15 minuten. Een oplossing van 2-mercapto-ethanol (128,9 g, 1,65 mol), opgelost in 300 ml ethanol, werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd over een periode van ongeveer 30 minuten. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en roerde 35 gedurende 21,5 uren. Diatomeeenaarde werd toegevoegd aan het reactiemengsel, dat na kort roeren werd gefiltreerd. De filterkoek 8 0 0 5 ö5 2 17 werd weer aangemaakt met tweemaal 1500 ml absolute ethanol, de filtraten werden gecombineerd met het oorspronkelijke filtraat, en de gecombineerde ethanoloplossing ingedampt tot een vaste stof bevattende olie (ongeveer 290 g). De olie werd opgelost in 1500 ml 5 hete chloroform, behandeld met geactiveerde kool, gefiltreerd, opnieuw geconcentreerd tot olie (274 g) en gechromatografeerd op 1.5 kg silicagel in een kolom met een diameter van 10 cm onder toepassing van chloroform als elueermiddel. Fracties van ongeveer 3.5 liter werden genomen. De fracties 3 tot 18 werden gecombineerd, 10 geconcentreerd tot olie, de olie opgenomen in ongeveer 1 liter ethylacetaat en ingedampt ter verschaffing van betrekkelijk zuiver 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine /f95,7 g, IR (film): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45 en 12,27 jm; pnmr/CDCl^/TMS/d: 8,63-8,42 (m, 2H), 7,38-7,18 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,98 15 (s, breed, 1H) en 2,63 (t, 2H) ppm7. Bij staan kristalliseerde het door deze procedure bereide produkt langzaam (smeltpunt 47-48°C).
Het diwaterstoffosfaatzout werd als volgt bereid. De vrije base (vers bereide olie, 195,7 g, 1,16 mol) werd opgelost in 488 ml ethylacetaat en gekoeld in een ijsbad. Een oplos-20 sing van waterig fosforzuur (85,5 %, 132,5 g, 1,16 mol) in 488 ml ethylacetaat werd druppelsgewijs over een periode van ongeveer 10 minuten toegevoegd aan de geroerde oplossing van de vrije base. Het diwaterstoffosfaatzout sloeg tijdens deze toevoeging neer in de vorm van een mengsel van olie en vaste stof. Volledige kristal-25 liniteit werd bereikt door verwijdering van de suspensie uit het ijsbad, toevoegen van 687 ml methanol en roeren. Filtratie gaf ruw diwaterstoffosfaatzout (274,5 g). Herkristallisatie uit ongeveer 7 liter hete absolute ethanol, heet opgelost en gefiltreerd, ingedampt tot ongeveer 5,5 liter en afgekoeld) gaf gezuiverd 4-(2-hy-30 droxyethylthiomethyl)pyridinium-diwaterstoffosfaat /228,9 g,; smp. 96,5-98,5°C; ir (KBr): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75, 9,44 ^im; pnmr/DMS0-dg/TMS/<5: 8,73-8,33 (m, 6H, 4H uitwisseling met D£0), 7,53-7,25 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,55 (t, 2H) en 2,52 (t, 2H) ppm/. Analyse: Berekend: CgH^ ^NOS.H^PO^.: 35 C 35,96, H 5,28, N 5,24, P 11,59
Gev. C 35,61, H 5,03, N 5,08, P 11,71.
80 0 5 65 2 18
Zeer zuivere vrije base (smeltpunt 48-49°C) werd geregenereerd uit het fosfaatzout door het zout op te lossen in water, de oplossing basisch te maken met natriumhydroxyde, de vrije base te extraheren in chloroform en droog te dampen.
5 (B) . In een alternatieve procedure werd 2-mercapto- ethanol (11,9 g, 0,152 mol) opgelost in 138,5 ml absolute ethanol en gekoeld tot 18°C. Natriummethoxyde (15,7 g, 0,291 mol) werd toegevoegd; de temperatuur steeg tot 38°C en een heldere oplossing resulteerde. Het reactiemengsel werd enigszins gekoeld en on-10 der handhaving van de temperatuur beneden 30°C werd 4-picolylbro-mide-hydrochloride (35 g, 0,138 mol) in porties toegevoegd over een periode van 10 minuten. Het reactiemengsel werd vervolgens verwarmd tot terugvloeiing en gedurende 80 minuten verwarmd onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot een dikke 15 massa, welke werd opgelost in 140 ml water en tweemaal geëxtraheerd met 140 ml ethylacetaat. Zout werd opgelost in de waterige fase tijdens de tweede extractie. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden opnieuw tweemaal gewassen met 150 ml IN NaOH, gedroogd over watervrij magnesiurnsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot onge-20 veer de helft van het volume. Onder handhaving van de temperatuur tussen 30 en 35 C werd fosforzuur (12,0 g, 0,122 mol) zeer langzaam toegevoegd om rechtstreeks ruw produkt neer te slaan in de vorm van het diwaterstoffosfaatzout, gewonnen door filtratie na 1 uur roeren. Het ruwe produkt werd geherkristalliseerd uit abso-25 lute ethanol, hetgeen gezuiverd 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)-pyridinium-diwaterstoffosfaat (14,0 g) opleverde.
Voorbeeld II
4-(3-hydroxy-2-butylthiomethyl)pyridine
Natriummethoxyde (3,40 g, 63 mmol) werd 30 opgelost in 30 ml absolute ethanol onder stikstof en gekoeld in een ijsbad. Aan de gekoelde oplossing werd een suspensie toegevoegd van fijn gemalen 4-picolylchloride-hydrochloride (5,07 g, 30 mmol) gesuspendeerd in ongeveer 30 ml absolute ethanol over een periode van 15 minuten, gevolgd dpor de toevoeging van een oplossing 35 van 3-mercapto-2-butanol /3,19 g, 30 mmol, Price e.a., J.Am.Chem. Soc. 75, 2396 (1953) / in 6 ml absolute ethanol over een periode 80 05 65 2 19 van 5 minuten. Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en men liet het roeren gedurende 14 uren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, en de vaste stoffen werden geëxtraheerd met extra ethanol. De ethanoloplossingen werden gecombineerd en inge-5 dampt tot een olie die vaste stoffen bevatten (6,31 g), welke werd opgenomen in chloroform, de vaste stoffen verwijderd door filtratie en geconcentreerd tot een olie. De resulterende olie werd gechromatografeerd over 200 g silicagel met chloroform als elueer-middel. Produktfracties werden gecombineerd en gestript tot een 10 olie (5,03 g). Oplossen in ongeveer 50 ml ethylacetaat, filtreren door diatomeeënaarde en verwijderen van het opbsmiddel leverde gezuiverd 4-(3-hydroxy-2-butylthiomethyl)pyridine /olie; ir (film): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 yam; m/e berekend: 197, gevonden: 197; pnmr/CDCl3/TMS/<5: 8,57 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,85 15 (m, 1Ξ), 3,76 (s, 2H), 3,12 (s, breed, 1H, uitwisselingen met D30), 2,75 (m, 1H) en 1,20 (d, 6H)/.
Analyse: Berekend: C^Hj^NOS: C 60,88, H 7,66, N 7,10 Gevonden: C 60,81, H 7,77, N 7,18.
20 Voorbeeld III
4-(2,3-dihydroxy-l-propylthiomethyl)pyridine
Natriuxnmethoxyde (3,24 g, 60 mmol) werd opgelost in 36 ml absolute ethanol onder een stikstofatmosfeer en de geroerde oplossing werd gekoeld in een ijsbad. Onder voortgezet 25 koelen werd fijnverdeeld 4-picolylchloride-hydrochloride (5,07 g, 30 mmol), gesuspendeerd in ongeveer 35 ml absolute ethanol, toegevoegd over een periode van 15 minuten, gevolgd door een oplossing van 3-mercapto-l,2-propaandiol (3,24 g, 30 mmol) in 6 ml absolute alkohol, toegevoegd druppelsgewijs over een periode van ongeveer 30 5 minuten. Men het het reactiemengsel opwarmen tot kamertempera tuur en roerde gedurende de nacht (16 uren). Het reactiemengsel werd helder gemaakt door filtratie door diatomeeënaarde; de onoplosbare materialen en de diatomeeënaarde werden geëxtraheerd met ethanol, het oorspronkelijke filtraat gecombineerd met het extract 35 en het geheel geconcentreerd tot een olie (5,83 g). Vacuumdestil-latie, welke aanzienlijke degradatie bleek teweeg te brengen, gaf 80 05 652 20 ongeveer 2,0 ml van een redelijk zuiver produkt (kookpunt 230°C/ 0,3 mm). Het destillaat werd opgenomen in koude methanol, een vaste verontreiniging verwijderd door filtratie, en gezuiverd 4-(2,3-dihydroxy-l-propylthiomethyl)pyridine werd gewonnen door in-5 damping van het filtraat tot een olie (2,15 g, ir (film): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40 en 12,25 jm).
Analyse: Berekend: C^H^NO^: C 54,25, H 6,58, N 7,03 Gevonden: C 54,11, H 6,39, N 7,31,
10 Voorbeeld IV
4-(2-hydroxyfenylthiomethyl)pyridine
Natriummethoxyde (2,16 g, 40 mmol) werd opgelost in 24 ml absolute alkohol onder roeren onder stikstof en de oplossing werd gekoeld in een ijsbad. 4-picolylchloride-hydro-15 chloride (3,38 g, 20 mmol), fijnverdeeld en gesuspendeerd in ongeveer 20 ml absolute ethanol, werd druppelsgewijs toegevoegd over een periode van ongeveer 15 minuten. Een oplossing van 2-mercapto-fenol (2,52 g, 20 mmol) in 4 ml absolute ethanol werd vervolgens toegevoegd over een periode van ongeveer 5 minuten. Het reactie-20 mengsel werd langzaam opgewarmd en men roerde het onder stikstof gedurende 14 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd met diatomee*ênaarde. De vaste materialen werden opnieuw gesuspendeerd met een extra hoeveelheid van 75 ml ethanol. De ethanolfiltraten werden gecombineerd en geconcentreerd ter ver-25 schaffing van ruw produkt in de vorm van een vaste stof (2,02 g),
Herkristallisatie uit waterige ethanol gaf gezuiverd 4-(2-hydroxy-fenylthiomethyl)pyridine (1,24 g, smp. 142-145°C).
Analyse: Berekend: G^H-jjNOS: C 66,33, H 5,10, N 6,45; m/e 217.
30 Gevonden: C 66,23, H 5,19, N 6,43; m/e 217.
Voorbeeld V
Natrium-2-(4-picolylthio)propionaat
Natriummethoxyde (5,1 g, 94 mmol) werd opgelost in 50 ml absolute ethanol en gekoeld in een ijsbad. Een sus-35 pensie van 4-picolylchloride-hydrochloride (5,0 g, 30,4 mmol) in 45 ml ethanol werd toegevoegd en het afgekoelde reactiemengsel 80 05 65 2 21
geroerd gedurende ongeveer 10 minuten. Tenslotte werd 2-mercapto-propionzuur (3,23 g, 30,4 mmol) opgelost in 5 ml ethanol toegevoegd over een periode van 10 minuten. Het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur en men roerde het gedurende de nacht 5 (ongeveer 16 uren), De reactie werd gefiltreerd door filtreerhulp-middel ter verwijdering van zouten, behandeld met koolstof en geconcentreerd tot ruw natrium-2-(4-picolylthio)propionaat (ongeveer 7 g olie, rechtstreeks gebruikt in de volgende stap). Voorbeeld VI
10 Natriumfenyl-(4-picolylthio)acetaat
Natriummethoxyde (6,8 g, 0,124 mol) werd opgelost in 150 ml ethanol en gekoeld tot 0°C. Een oplossing van de mercaptofenylazijnzuur (7,0 g, 0,042 mol) in 50 ml ethanol werd toegevoegd over een periode van 5 minuten aan de koude methoxyde-15 oplossing. Na 5 minuten werd vervolgens een suspensie van 4-picolylchloride-hydrochloride (6,83 g, 0,042 mol) gesuspendeerd in 50 ml ethanol toegevoegd over een periode van 5 minuten. Het reactiemengsel werd verwijderd uit het ijsbad en men bleef het roeren gedurende ongeveer 60 uren. Het reactiemengsel werd ge-20 filtreerd en ingedampt ter verschaffing van natriumfenyl-(4-pico- lylthio)-acetaat (11,8 g; wasachtige vaste stof; ir: 3,0, 6,1,
6,25, 7,3, 13,6 yim), rechtstreeks gebruikt in de volgende stap. Voorbeeld VII
Ethyl-2-(4-picolylthió)propionaat 25 Ruw natrium-2-(4-pyridy~methylthio)propionaat (ongeveer 7 g) werd opgenomen in 100 ml absolute ethanol en ongeveer 5 ml 3A moleculair zeef werd toegevoegd. Droog waterstofchloride werd in het reactiemengsel geborreld, dat werd verwarmd onder terugvloeiing gedurende 75 minuten, onder voortzetting van het ver-30 zadigen met waterstofchloride gedurende de eerste 15 minuten. Het mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur en men roerde het gedurende de nacht (ongeveer 16 uren). Het mengsel werd gefiltreerd door diatomeeenaarde en geconcentreerd tot een halfvast mengsel.
De veresteringsstap werd herhaald op dit mengsel, uitgezonderd 35 dat de verzadiging met waterstofchloride werd voortgezet gedurende 1 uur van het verwarmen onder terugvloeiing en dat het verwarmen 80 05 65 2 22 onder terugvloeiing gedurende de nacht werd voortgezet. Het reactie-mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door diatomeeënaarde en ingedampt tot een olie. De olie werd geëxtraheerd met chloroform, onder achterlating van filtreerbare zouten, 5 en de chloroform gestript ter verschaffing van ethyl-2-(4-picolyl- thio)propionaat (wasachtige vaste stof; ir (KBr) 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 jm; m.s.: m/e berekend: 225; gevonden: 225, 152, 124, 102, 92, 45).
Voorbeeld VIII
10 Methyl-fenyl-4-pyridylmethylthioacetaat
Natriumfenyl-(4-pyridylmethylthio)acetaat werd opgelost in methanol en droog waterstofchloride langzaam toegevoegd om zachte terugvloeiing te handhaven gedurende 1 uur. Na koeling en roeren gedurende ongeveer 16 uren werd het reactiemeng-15 sel gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van methyl-fenyl-(4-pyridylmethylthio)acetaat (11,6 g; olie; ms, berekend: m/e 273; gevonden: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65). Voorbeeld IX
4-(1-hydroxy-2-propylthiomethyl)pyridine 20 Red-al / 70 %-ige oplossing van natriumbis(2- methoxyethyl)-aluminiumhydride in benzeen, 1,2 g, 1,1 ml, 5,86 mmol/ werd gekoeld onder stikstof in een ijsbad. Een oplossing van ethyl-2-(4-pyridylmethylthio)propionaat in 10 ml droge tetrahydrofuran werd druppelsgewijs toegevoegd over een periode van 10 minuten.
25 Het mengsel werd vervolgens verwarmd en zacht verwarmd onder terugvloeiing gedurende 1 uur en vervolgens geroerd bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 16 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 40 ml ijskoud IN HCl en zouten verwijderd door filtratie. Het fil-traat werd basisch gemaakt met natriumbicarbonaat en het produkt 30 geëxtraheerd in ethylacetaat (viermaal met hoeveelheden van 50 ml). De gecombineerde ethylacetaatextracten werden gedroogd (door wassing met verzadigd natriumchloride en daarna over watervrij natrium-sulfaat) en geconcentreerd ter verschaffing van 4-(l-hydroxy-2-propylthiomethyl)pyridine (olie; ca 200 mg; pnmr/CDCl^/TMS/T^ö 35 (d, 3H), 7,2 (s, breed, 1H), 6,3 (m, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,5 (d, 2H): m/e berekend: 183; gevonden: 183, 152, 118, 92, 65; ir (film): 80 0 5 65 2 23 3,1, 6,25, 7,1, 9,25, 12,25 yam. Om het produkt verder te zuiveren werd het opgenomen in chloroform, behandeld met geactiveerde kool en geconcentreerd tot een olie (194 mg).
Voorbeeld X
5 4—(1-feny1-2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine
Ruw methyl-fenyl-(4-pyridylmethylthio)acetaat (5 g, 0,018 mol) werd opgelost in 30 ml tolueen en druppelsgewijs toegevoegd aan 7,4 ml geroerde, koude Red-al / 70 %-ige oplossing van natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride in 10 benzeen/ te voren gekoeld in een ijsbad. Nadat het schuimen ophield werd het reactiemengsel verwarmd tot kamertemperatuur en ongeveer 16 uren geroerd. Om het produkt te isoleren werd het reactiemengsel uitgegoten in ongeveer 60 ml koud IN zoutzuur, neergeslagen zouten verwijderd door filtratie, het filtraat licht 15 basisch gemaakt met natriumbicarbonaat, gedecanteerd van neergeslagen zouten en het produkt geëxtraheerd in overmaat tolueen.
De basische zouten werden geëxtraheerd met heet ethylacetaat.
De tolueen- en ethylacetaat-extracten werde gecombineerd, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot 20 een olie (2,05 g). De olie werd gechromatografeerd over 110 g silicagel met een mengsel van gelijke delen hexaan en ethylacetaat als elueermiddel. Fracties van ongeveer 10 ml elk werden genomen en de chromatografie gevolgd door dunne-laag-chromatografie (silicagel, geëlueerd met ethylacetaat). Produktfracties (welke elueer-25 den na drie onzuiverheidsbanden) vertoonden een Rf van ongeveer 0,25 in het dunne-laag-systeem. Produktfracties werden gecombineerd en ingedampt ter verschaffing van methyl-fenyl-(4-pyridyl-methylthio)acetaat (olie; analyse: berekend voor C^Hj^NOS.0,251^0: C 67,39, H 6,21, N 5,60; m/e, 245; Gevonden: 30 C 67,57, H 6,30, N 5,32, m/e, 245; andere massaspectra-pieken: 214, 136, 321, 103, 92, 91, 77 en 45).
Voorbeeld XI 4-picolylthioaceton
Ondii" een stikstof-atmosfeer werd natriummethoxyde 35 (2,6 g, 48 mmol) opgelost in 40 ml ethanol en gekoeld in een ijs bad. 4-picolylmercaptan (6,0 g, 48 mmol) in 40 ml ethanol werd toe- 80 0 5 65 2 24 gevoegd over een periode van 5 minuten, gevolgd door toevoeging van chlooraceton (4,5 g, 48 mmol) in 25 ml ethanol over een periode van 5 minuten. Na nog 15 minuten roeren bij 0 tot 5°C liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en roerde geduren-5 de ongeveer 65 uren. Om het produkt te isoleren werd het reactiemengsel gefiltreerd door diatomeeënaarde en de moederloog ingedampt ter verschaffing van ruw produkt in de vorm van een olie (8,3 g). Het gehele ruwe produkt werd gechromatografeerd over 480 g silicagel met chloroform als elueermiddel. Zodra het gewen-10 ste produkt uit de kolom begon te komen werd 2 % methanol toegevoegd aan het chloroform-elueermiddel. Produktfracties werden gecombineerd en geconcentreerd tot een olie. Tenslotte gaf oplossen in ethylacetaat, drogen boven watervrij magnesiumsulfaat en opnieuw concentreren gezuiverd 4-picolylthioaceton (4,91 g, m/e 15 berekend: 181, gevonden: 181, 138, 124, 92, 65, 43; ir (KBr): 5,8, 6,2, 7,05, 12,25 yum) .
Voorbeeld XII
q-(4-picolylthio)acetofenon
Onder een stikstofatmosfeer werd natrium-20 methoxyde (0,81 g, 15 mmol) opgelost in 17,9 ml geroerde absolute ethanol, en gekoeld in een ijsbad. 4-picolylmercaptan (1,88 g, 15 mmol) in 3 ml absolute ethanol werd druppelsgewijs toegevoegd over een periode van ongeveer 5 minuten, gevolgd door a-broomaceto-fenon (3,05 g, 15 mmol) in 10 ml warme absolute ethanol, toege-25 voegd over een periode van ongeveer 10 minuten. Het geroerde reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en men roerde verder gedurende 17 uren. Zouten werden verwijderd door filtratie door diatomeeënaarde en de vaste stoffen opnieuw gesuspendeerd gedurende 0,5 uur met verdere ethanol en opnieuw gefiltreerd. De ethanolfiltra-30 ten werden gecombineerd en geconcentreerd ter verschaffing van een wasachtige vaste stof. De wasachtige vaste stof werd opgenomen in ongeveer 11 volumes diethylether, behandeld met geactiveerde kool, gefiltreerd en de moederloog geconcentreerd tot een vaste stof (1,90 g). Herkristallisatie uit diethylether/hexaan gaf gezuiverd 35 a-(4-picolylthio)acetofenon (1,25 g in twee opbrengsten, smp.
55-59°C, ir (KBr): 5,92, 6,18, 7,00, 7,76, 9,78, 12,38, 13,70 um).
80 05 65 2 25
Analyse: Berekend: Cj^Hj^ONS: C 69,11, H 5,39, N 5,76; m/e 243.
Gevonden: C 69,07, H 5,47, N 5,70; m/e 243.
Voorbeeld XIII
5 a-(4-picolylthio)-p-methoxyacetofenon
Onder een stikstofatmosfeer werd natrium-methoxyde (0,62 g, 11,4 mmol) opgelost in ongeveer 15 ml absolute ethanol en gekoeld in een ijsbad. 4-picolylmercaptan (1,43 g, 11,4 mmol) in ongeveer 3 ml absolute ethanol werd toegevoegd over 10 een periode van ongeveer 5 minuten. Na nog 10 minuten roeren werd een suspensie van a-broom-p-methoxyacetofenon (2,62 g, 11,4 mmol) in ongeveer 5 ml absolute ethanol toegevoegd over een periode van 10 minuten. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en roerde gedurende ongeveer 16 uren. Het reactiemengsel werd ge-15 concentreerd tot een olie die vaste stoffen bevatte, getritureerd met chloroform, zouten verwijderd door filtratie en opnieuw ge-concentreerd tot een olie (3,6 g).De olie werd gechromatografeerd over 320 g silicagel met chloroform als elueermiddel. Frodukt-houdende fracties werden gecombineerd en gestript tot een olie 20 die kristalliseerde bij tritureren met koude ether. Filtratie gaf a-(4-picolylthio)-p-methoxyacetofenon /2,27 g; smp. 64-65°C; ir (KBr): 3-3,5, 5,95, 6,25, 7,95, 8,55, 12,0 en 12,2 ^im; massa-spectrum: m/e berekend: 273, gevonden: 273, 150, 135, 124, 107, 92; pnmr/CDCl3/TMS/T: 6,35 (ss 2H)s 6,3 (s, 2H), 6,1 (s, 3H), 3,1 25 (d, 2H), 2,7 (d, 2H), 2,0 (d, 2H), 1,4 (d, 2H)_7.
Voorbeeld XIV
q-(4-picolylthio)-p-nitroacetofenon
Onder een stikstofatmosfeer werd natrium-methoxyde (0,52 g, 9,6 mmol) opgelost in 15 ml absolute ethanol en 30 gekoeld tot 0-5°C. 4-picolylmercaptan (1,2 g, 9,6 mmol) in 15 ml ethanol werd in 5 minuten toegevoegd, a-broom-p-nitroacetofenon (2,3 g, 9,6 mmol) in 20 ml warme ethanol werd vervolgens toegevoegd over een periode van 5 minuten, het mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en men roerde dit ongeveer 16 uren. Het re-35 actiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot een olie (4,3 g). De olie werd gechromatografeerd over 175 g silica- 80 05 65 2 26 gel met een mengsel van gelijke delen hexaan en ethylacetaat als elueermiddel. Produkthoudende fracties werden gecombineerd en ingedampt ter verschaffing van a-(4-picolylthio)-p-nitroaceto-fenon /1,40 g; olie; pnmr/CDC-^/TMS/r: 6,5 (3, 4H), 2,7 (d, 2H), 5 1,9 (d, 4H), 1,5 (d, 2H); massaspectrum: m/e berekend: 288; ge vonden: 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39; ir (film): 3-3,5, 5,95, 6,25, 6,55, 7,35, 7,85, ll,70yum7.
Voorbeeld XV
q-(4-picolylthio)propiofenon 10 Onder een stikstofatmosfeer werd natrium- methoxyde (0,60 g, 11 molen) opgLost in ongeveer 15 ml geroerde ethanol en gekoeld in een ijsbad. 4-picolylmercaptan (1,4 g, 11 mmol) in ongeveer 3 ml absolute ethanol werd toegevoegd over een periode van 5 minuten en het mengsel geroerd gedurende 15 15 minuten, a-broompropiofenon (2,4 g, 11 mmol) in ongeveer 15 ml ab- __aolute ethanol werd vervolgens toegevoegd over een periode van 5 minuten. Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende ongeveer 16 uren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt tot een olie, welke werd 20 gechromatografeerd over 100 g silicagel, met chloroform als elueermiddel, ter verschaffing van gezuiverd a-(4-picolylthio)-propio-fenon /2,17 g; olie; ir (CHCl^): 3,5, 6,0, 6,25, 6,95, 7,05, 10,55; massa spectrum: m/e berekend: 257; gevonden 251,197, 152, 134, 105; pnmr/CHCl3/TMS/t: 8,5 (d, 3H), 6,4 (s, 2H), 5,7 (q, 25 1H), 2,8, 2,6, 2,1, 1,5 (alle multiplets, 9H)”7.
Voorbeeld XVI
4-(2-hydroxy-l-propylthiomethy1)pyridine
Onder een stikstofatmosfeer werd 4-picolyl-thioaceton (9,10 g, 50 mmol) opgelost in 130 ml geroerde iso-30 propanol. Natriumboorhydride (0,76 g, 20 mmol, 1,6 equiv.) werd voorzichtig in porties toegevoegd. Er trad een beetje schuiming op. Het reactiemengsel werd geplaatst onder stikstof en verwarmd tot terugvloeiing gedurende 1,5 uren. Het reactiemengsel werd afgekoeld en geconcentreerd tot een olie. De olie werd geroerd en 35 gekoeld in een ijsbad en 150 ml 4N zoutzuur werd langzaam toegevoegd, ter beheersing van de opschuiming die plaats vond, De op- 80 0 5 65 2 27 lossing werd nog 15 minuten geroerd en vervolgens sterk basisch gemaakt door toevoeging van ION natriumhydroxide. De olie die zich vormde bij het basisch maken werd geëxtraheerd in chloroform (drie porties van 250 ml), en de gecombineerde chloroformlagen werden 5 weer gewassen met verdund natriumhydroxyde. De chloroformoplossing werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en ingedampt ter verschaffing van 4-(2-hydroxy-l-propylthiomethyl)pyridine (8,71 g; olie; pnmr/CDCl^/TMS/S: 8,57 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (sextet, 1H), 3,87 (s, 1H), uitwisselingen met D20), 3,72, (s, 2H), 2,52 10 (d, 2H) en 1,23 (d, 3H)_7.
Het hydrochloridezout werd verkregen in de vorm van een olie door 0,367 g (2 mmol) van de vrije base op te lossen in 2 ml IN zoutzuur, (2 mmol) en oplosmiddel te verdampen.
Het diwaterstoffosfaatzout werd bereid door 15 vrije base (5,00 g, 27,3 mmol) op te lossen in 11,6 ml ethylacetaat, de oplossing te koelen tot 0 C, 85,5 % fosforzuur (3,33 g, 27,3 mmol) in 11,6 ml ethylacetaat toe te voegen. Het zout sloeg neer in de vorm van een gomachtige vaste stof. Methanol (100 ml) werd toegevoegd, het mengsel verwarmd tot een heldere oplossing en ge-20 concentreerd tot een olie welke kristalliseerde bij staan. Her-kristallisatie uit isopropanol gaf gezuiverd diwaterstoffosfaatzout /3,78 g; smp. 88-91°C; ir (KBr); 2,95, 3,55,6,10, 6,65 yum; pnmr/CCDg^SO/TMS/S: 8,57 (m, 2H), 8,33 (s, 4H, uitwisselingen met D20), 3,80 (s, 2H), 3,77 (sextet, 1H), 2,44 (d, 2H) en 1,10 25 (d, 3H)_7.
Analyse: Berekend: C 38,4, H 5,7, N 5,0; m/e 183.
Gevonden: C 38,6, H 5,3, N 5,2, m/e 183.
Voorbeeld XVII
30 4-(2-hydroxy-2-fenylethylthiomethyl)pyridine
Onder een stikstofatmosfeer werd a-(4-pico-lylthio)acetofenon (852 mg, 3,5 mmol) opgelost in 8,75 ml isopro-pylalkohol. Natriumboorhydride (54 mg, 1,4 mmol, 1,6 equiv.) werd toegevoegd. Na een half uur roeren bij kamertemperatuur werd 35 het reactiemengsel gedurende een uur verwarmd onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd een beetje afgekoeld en vervolgens inge- 80 05 65 2 28 dampt tot een olie. Onder roeren werd langzaam 10 ml 4N zoutzuur toegevoegd aan de olie om de verwarming en het opschuimen te beheersen. Zodra de toevoeging volledig was en er geen gasontwikkeling meer te zien was werd de zuuroplossing sterk basisch gemaakt 5 met 20 %-ig natriumhydroxyde. De olie die neersloeg werd geëxtraheerd in chloroform. Het chloroform werd op zijn beurt gewassen met verdunde natriumhydroxyde-oplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd tot een olie (0,87 g) welke bij staan kristalliseerde tot een wasachtige vaste stof. De vaste 10 stof werd getritureerd met ether en gefiltreerd ter verschaffing van ruw produkt (0,61 g). Herkristallisatie uit ethylacetaat gaf gezuiverd 4-(2-hydroxy-2-fenylethylthiomethyl)pyridine /0,42 g; smp. 116,5-119°C (onvolledig); ir (KBr): 3,17, 5,1-5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 en 14,25 yam; massaspectrum: m/e berekend: 245; ]5 gevonden: 245; pnmr/CDC-^/TMS/S: 8,73-8,37 (m, 2H), 7,57-7,10 (m, 7H), 4,75 (t, 1H), 3,63, (s, 2H), 3,10 (s, 1H, uitwisseling met D20) en 2,72 (d, 2H)_7.
Voorbeeld XVIII
4-/2-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylthiomethyl/pyridine 20 Onder een stikstofatmosfeer werd a-(4-picolyl- thio)-p-methoxyacetofenon (1,99 g, 7,3 mmol) opgelost in 25 ml geroerde ethanol. Natriumboorhydride (0,45 g, 11,7 mmol) werd in porties toegevoegd en het mengsel vervolgens zachtjes verwarmd onder terugvloeiing gedurende 30 minuten. Het mengsel werd gedeel-25 telijk afgekoeld en drooggedampt. Water (50 ml) werd toegevoegd aan het resiiu dat vervolgens werd aangezuurd met overmaat IN zoutzuur. De zure oplossing werd basisch gemaakt met vast natriumbicarbonaat en produkt geëxtraheerd in ethylacetaat. Het ethylacetaat werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd 30 tot een olie welke bij staan kristalliseerde. Tritureren met di-ethylether en filtreren gaf gezuiverd 4-/2-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylthiomethyl7pyridine (1,50 g; smp. 70-72,5°C; pnmr/ CDCI^/TMS/t: 7,2 (d, 2H), 6,4 (s, 2H), 6,3 (1H, uitwisseling met D20), 6,2 (d, 3H), 5,3 (t, 1H), 3,2 (breed doublet, 2H), 2,7 (d 35 en s, 4H), 1,5 (d, 2H); ir (KBr): 3,25, 6,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 yum.7.
80 05 65 2 29
Analyse: Berekend: C^H^NC^S.0,251^0: C 64,34, H 6,12, N 5,00 Gevonden: C 64,34, H 6,06, N 4,95.
Voorbeeld XIX
5 4-/2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethylthiomethyljpyridine
Onder een stikstofatmosfeer werd a-(4-picolyl-thio)-p-nitroacetofenon (0,45 g, 1,56 mmol) en natriumeyano-boorhydride (0,10 g, 1,56 mmol) opgelost in 15 ml droge methanol en werd een spoor broomcressolgroen pH-indicator toegevoegd 10 (blauw bij pH 5,5, geel bij pH 3,8). Het reactiemengsel was blauwgroen van kleur. Methanolisch waterstofchloride werd druppelsgewijs toegevoegd tot het geel werd (pH ongeveer 4). Kleine toevoegingen van het methanolische waterstofchloride vonden plaats wanneer het reactiemengsel donker werd, gedurende een periode van 15 4 uren. Vervolgens werd het reactiemengsel nog 16 uren geroerd.
Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot een olie welke,werd opgenomen in 10 ml water en het produkt geëxtraheerd in ethylace-taat (3 x 20 ml). Het gecombineerde ethylacetaat werd op zijn beurt gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (2x15 ml) en 20 daarna met verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en ingedampt ter verschaffing van 4-/2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethylthiomethyl/pyridine /0,347 g; smp. 135-137°C; ir (KBr): 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 yum; pnmr/ DMSO-dg/IMS/τ: 7,2 (d, 2H), 6,5 (breed s, 1H), 6,2 (s, 2H), 25 5,1 (t, 1H), 2,6 (d, 2H), 2,3 (d, 2H), 1,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H)_7.
Analyse: Berekend; C^H^^O^S.0,5^0: C 56,23, H 5,05, N 9,36,
Gevonden: C 56,50, H 4,87, N 9,50.
Voorbeeld XX
30 4-( Hiydroxy-1-feny1-2-propylthiomethyl)pyridine
Onder een stikstofatmosfeer werd a-(4-picolyl-thio)-propiofenon (2,0 g, 7,8 mmol) opgelost in 20 ml geroerde ethanol. Natritmboorbydride (0,48 g, 12,4 mmol) werd in porties toegevoegd over een periode van 10 minuten en het reactiemengsel werd 35 vervolgens zacht verwarmd onder terugvloeiing gedurende 0,5 uur, gekoeld en daarna drooggedampt, Het residu werd opgenomen in water, 80 05 65 2 30 zuur gemaakt met IN zoutzuur om overmaat boorhydride te ontleden, £erk basisch gemaakt met 20 %-ig natriumhydroxyde en het produkt meerdere malen geëxtraheerd in ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden op hun beurt geëxtraheerd met 5 verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat en geconcentreerd tot een olie. De olie werd gechromato-grafeerd over 60 g silicagel met een mengsel van gelijke delen hexaan en ethylacetaat als elueermiddel. De produkthoudende fracties werden gecombineerd en ingedampt ter verschaffing van 4-(l-hy-10 droxy-l-fenyl-2-propylthiomethyl)pyridine /1,45 g; olie; pnmr/ CDC13/TMS/t: 8,8 (d, 3H), 7,0 (m, 2H, 1H uitwisseling met D20), 6,4 (s, 2H), 5,5 (q, 1H), 2,7 (s, 5H), 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H); ir (CHClg): 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 jmj.
Analyse: Berekend Cj^H^NOS: 15 C 69,48, H 6,61, N 5,40; m/e 259.
—-- Gevonden: C 69,00, H 6,54, N 5,14; m/e 259.
Voorbeeld XXI
4-(2-hydroxy-2-methyl-l-propylthiomethyl)pyridine
Onder een stikstofatmosfeer werd 2,0 g (11 20 mmol) 4-picolylthioaceton opgelost in 45 ml droge tetrahydrofuran en gekoeld tot 0°C. Een oplossing van methylmagnesiumbromide in diethylether (3M, 4 ml, 12 mmol) werd langzaam toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en men roerde het gedurende ongeveer 64 uren.
25 Verzadigd ammoniumchloride (ongeveer 50 ml) werd toegevoegd aan het reactiemengsel, dat vervolgens werd geëxtraheerd met viermaal 50 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden geëxtraheerd met verzadigd natriumchloride, gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat en ingedampt tot een olie (1,5 g). De olie werd gechroma-30 tografeerd over 90 g silicagel met een mengsel van chloroform en methanol in de verhouding 19:1 als elueermiddel. Na een voorloop-fractie van ongeveer 300 ml werden fracties van 15 ml genomen.
De fracties 18 tot 25 werden gecombineerd en geconcentreerd ter verschaffing van 4-(2-hydroxy-2-methyl-l-propylthiomethyl)pyridine 35 /0,51 g; olie; ir (film): 3,0, 3,35, 6,25, 7,05, 8,25, 8,70, 11,0, 12,25 yam; pnmr/CDCl3/TMS/T: 8,6 (s, 6H), 7,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 80 0 5 65 2 31 6,1 (s, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,4 (d, 2H)_7.
Analyse: Berekend: CjqH^NOS: C 60,9. H 7,7, N 7,1; m/e 197 Gevonden: C 60,5, H 7,5, N 7,5: m/e 197.
5 Voorbeeld XXII
Methyl-3-(4-picolylthio)propionaat
Onder een stikstofatmosfeer werd 3,7 g (68 mmol) natriummethoxyde opgelost in 45 ml methanol en gekoeld in een ijsbad. 4-picolylchloride-hydrochloride (5,0 g, 30 mmol) 10 gesuspendeerd in 7,5 ml methanol werd langzaam toegevoegd. Na 10 minuten werd een oplossing van methyl-3-mercaptopropionaat in 7,5 ml methanol toegevoegd over een periode van 10 minuten. Het reactiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en ongeveer 16 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de moeder-15 loog geconcentreerd tot een olie. De olie werd gechromatografeerd over 250 g silicagel, onder toepassing van een korte, brede kolom, met ethylacetaat als elueermiddel. Produkthoudende fracties werden gecombineerd en ingedampt ter verschaffing van methyl-3-(4-picolylthio)acetaat /63 g; olie; pnmr/CDCl^/TMS/r: 7,4 (s, d, 4H), 20 6,3 (s, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,6 (d, 2H); ir (film): 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15, 12,25 jmj.
Analyse: Berekend voor CjqH^I^S.0,25^0: C 55,74, H 6,27, N 6,49; m/e 211.
Gevonden C 55,87, H 5,99, N 6,59; m/e 211,
25 Voorbeeld XXIII
4-(3-hydroxypropyIthiomethyl)pyridine
Onder een stikstofatmosfeer werd geroerde Hed-al-oplossing (2,04 ml, 10,4 mmol) gekoeld tot 0°C. Een oplossing van methyl-3-(4-picolylthio)propionaat in 10 ml droge tetra-30 hydrofuran werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en gedurende 45 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd langzaam toegevoegd aan 25 ml koud IN HC1, vaste stoffen verwijderd door filtratie en de moederloog geëxtraheerd met 4 porties van 25 ml ethylacetaat. De gecombineerde 35 extracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van 4-(3-hydroxypropyl- 80 05 65 2 32 thio)pyridine /1,40 g; olie; pnmr/CDCl3/TMS/T: 8,1 (q, 2H), 7,4 (t, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,3 (d, 2H), 1,5 (d, 2H)j ir (film); 3,1, 3,5, 6,25, 7,1, 9,5, \2,25jmJ.
Analyse; Berekend voor C^H^NO^: 5 C 58,98, H 7,15, N 7,64
Gevonden : C 58,77, H 7,11, N 7,67.
Voorbeeld XXIV
4-(2-acetoxyethy1thiomethyl)pyridine 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine (1,0 g) 10 werd verwarmd onder terugvloeiing met 10 ml azijnzuuranhydride gedurende 3 uren. Na staan gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het azijnzuuranhydride onder vacuum verdampt, het residu verdund met 10 ml water, basisch gemaakt met natriumbicarbonaat en het produkt geëxtraheerd in 4 x 50 ml chloroform. De chloroform 15 werd met koolstof behandeld, gedroogd en geconcentreerd tot een olie (1,47 g). De olie werd gechromatografeerd over 60 g silica-gel met 5 % methanol/chloroform als elueermiddel. Fracties die slechts produkt bevatten (Rf 0,6 op dunne-laag-silicagel-chroma-tografie, geëlueerd met chloroform/methanol in de verhouding 18:1) 20 werden gecombineerd en geconcentreerd ter verschaffing van 4—(2— acetoxyethylthiomethyl)pyridine /300 mg olie; pnmr/CDCl^/TMS/r; 7,9 (s, 3H), 7,3 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 5,8 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H)J.
Voorbeeld XXV
25 4-(2-methoxyethylthiomethyl)pyridine
Natriumhydride (170 mg, 7,1 mmol van 340 mg 50 %-ige dispersie in olie, gewassen, onder stikstof met hexaan) werd gesuspendeerd in 5 ml droge tetrahydrofuran. Een oplossing van 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridine (1,0 g, 5,9 mmol) in 10 ml 30 werd druppelsgewijs toegevoegd over een periode van 5 minuten en het mengsel werd 5 minuten geroerd. Tenslotte werd methyljodide (260 mg, 0,1 ml, 5,9 mmol) in 2 ml tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd helder gemaakt door filtratie en ingedampt tot een olie (ongeveer 35 1,3 g) welke werd gechromatografeerd op silicagel met chloroform als elueermiddel. Zuivere fracties van produkt werden gecombineerd 80 05 65 2 33 en geconcentreerd ter verschaffing van 4-(2-methoxyethylthio-methyl)pyridine /210 mg olie; m/e 183; pnmr/CDCl^/TMS/T: 7,4 (t, 2H), 6,7 (s, 3H), 6,5 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 2,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).7.
5 Voorbeeld XXVI
4-/2-(2-hydroxyethylthio)ethyl/pyridine
Onder een stikstofatmosfeer werd 1,62 g (0,03 mol) natriummethoxyde opgelost in 36 ml geroerde absolute ethanol en de oplossing werd gekoeld in een ijsbad. 2-mercapto-10 ethanol (2,34 g, 0,03 mol) in 6 ml absolute ethanol werd toegevoegd over een periode van ongeveer 5 minuten. Tenslotte werd 4-vinylpyridine (3,22 g, 0,03 mol) in ongeveer 20 ml absolute ethanol toegevoegd over een periode van 15 minuten. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en roerde 23 uren.
15 Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot een dikke olie (7,28 g).
De olie werd verdund met een kleine hoeveelheid chloroform (er trad een sterke warmte-ontwikkeling op, leidend tot koken onder terugvloeiing van de chloroform) en gechromatografeerd over silica-gel, met grote volumes chloroform en tenslotte chloroform/1 % metha-20 nol als elueermiddel. Produkthoudende fracties (van het laatstgenoemde elueermiddel) werden gecombineerd en ingedampt ter verschaffing van de vrije base van 4-/2-(2-hydroxyethylthio)ethyl/-pyridine /2,49 g; olie; m/e berekend: 183; gevonden 183; ir (film): 3,10, 3,45, 3,52, 6,23, 7,07, 9,40, 9,57, 9,98 en 12,44 yum;
25 pnmr/CDCl3/TMS/<S: 8,53 (m, 2H), 7,17 (m, 2H) , 3,77 (t, 2H), 3,57 (s, 1H, uitwisseling met D30), 2,85 (m, 4H) en 2,73 ppm (t, 2H)_7. Voorbeeld XXVII
4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyrimidine
Onder een stikstofatmosfeer werd 1,19 g 30 (22 mmol) natriummethoxyde opgelost in 23,2 ml absolute ethanol en de geroerde oplossing werd gekoeld in een ijsbad, 2-mercaptoethanol (1,56 g, 20 mmol) in 4 ml absolute ethanol werd toegevoegd over een periode van ongeveer 5 minuten. Ruw 4-pyrimidylmethylbromide (3,74 g, bereid volgens bereiding 5) opgelost in 10 ml ethanol 35 werd vervolgens toegevoegd over een periode van ongeveer 15 minuten. Het reactiemengsel liet men opwarmen en men roerde het 16 uren bij 80 0 5 65 2 34 kamertemperatuur. Vaste stof werd verwijderd door filtratie met diatomeeënaarde. De filterkoek werd weer gesuspendeerd met ethanol en het filtraat gecombineerd met het oorspronkelijke filtraat en ontdaan van oplosmiddel. De resulterende halfvaste stof wordt op-5 genomen in ongeveer 35 ml onder terugvloeiing kokende chloroform, vaste stof verwijderd door filtratie en het filtraat geconcentreerd tot een olie (1,64 g). De olie werd weer opgelost in chloroform en gechromatografeerd over 71 g silicagel, waarbij fracties met een volume van 25 ml werden verzameld. Het elueermiddel was aanvan-10 kelijk chloroform, daarna chloroform met 0,5 % methanol (fracties 181 tot 220) en tenslotte chloroform met 1 % methanol (fracties 221 tot 320). De fracties 161 tot 229 werden gecombineerd, evenals de fracties 230 tot 320 en afzonderlijk ingedampt ter verschaffing van twee hoeveelheden betrekkelijk zuiver produkt 15 (respectievelijk 0,42 en 1,09 g). De grootste hoeveelheid, welke wat vast materiaal bevatte, werd opgenomen in ongeveer 20 ml chloroform, helder gemaakt door filtratie en opnieuw geconcentreerd ter verschaffing van gezuiverd 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)-pyrimidine /0,62 g; olie; ir (film): 3,00, 3,43, 3,47, 6,29, 7,19 20 . en 9,41 yum; pnmr/CDCl3/TMS/5: 9,20 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,17-3,33 (m, 5H, 1H uitwisseling met D^O) en 2,47 ppm (q, 2H)_7.
Bereiding 1 4-picolylisothioüroniumchloride-hydrochloride 25 Thioureum (11,42 g, 0,15 mol) werd gesuspendeerd onder roeren in 45 ml absolute ethanol. De suspensie werd verwarmd tot terugvloeiing onder stikstof en een suspensie van fijnver-deeld 4-picolylchloride-hydrochloride (25,37 g, 0,15 mol) in ongeveer 100 ml absolute ethanol werd toegevoegd over een periode van 30 15 minuten, waarbij de uitwendige verwarming werd verwijderd voor zover nodig om te heftige terugvloei-ing te vermijden. Na nog 6 uren verwarmen onder terugvloeiing werd het reactiemengsel gekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd, met koude ethanolwassing, ter verschaffing van 4-picolylisothioüroniumchloride-hydrochloride 35 (35,8 g; s,p. 226-227°G (ontl.); ir (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 en 12,34 yum).
80 0 5 65 2 35
Analyse: Berekend voor C^H^N^S.2HC1: C 35,01, H 4,62, N 17,50 Gevonden: C 35,04, H 4.61, N 17,55.
Bereiding 2 5 4-picolylmereaptan 4-picolylisothioüroniumchloride-hydrochloride (32,4 g, 0,135 mol) werd opgelost in 45 ml water onder roeren, een warme oplossing van natriumhydroxyde (11,02 g, 0,27 mol) in 18 ml water werd druppelsgewijs toegevoegd over een periode van 10 ongeveer 10 minuten, gedurende welke zich oliedruppeltjes begon nen te vormen. De mild exotherme reactie werd ongeveer 30 minuten geroerd, op welk tijdstip de pH werd verhoogd van 7 tot 8 door toevoeging van natrium. De pH werd vervolgens verminderd tot 6 door langzaam 6N zoutzuur toe te voegen. Het olie-achtige produkt werd 15 geëxtraheerd in ether (3 porties van 125 ml). De gecombineerde etherextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en ingedampt tot een olie die vast materiaal bevatte, met een sterke mercaptangeur (11,18 g). Gefractioneerde destillatie gaf gezuiverd 4-picolylmercaptan (4,47 g; kookpunt 109-104°C/15 mm; dunne-laag-20 chromatografie over silicagel: Rf 0,65-0,7 bij eluering met 4GHCI2/ICH2OÏÏ). Dit mercaptan vormt gemakkelijk een vast disulfide bij in aanraking brenging met lucht.
Bereiding 3 4-picolylacetaat 25 4-picoline-N-oxyde (250 g) werd opgelost in een mengsel van 2,5 liter azijnzuur en 425 ml azijnzuuranhydride.
De oplossing werd langzaam verwarmd tot terugvloeiing en verwarmd onder terugvloeiing gedurende ongeveer 22 uren. Het reactiemengsel werd daarna ontdaan van azijnzuur en azijnzuuranhydride en de ach-30 terblijvende olie onder vacuum gedestilleerd onder toepassing van een fractioneerkolom van 15,24 cm. Materiaal kokend bij een pot-temperatuur van 100°C en een koptemperatuur van 82°C bij 1,2 mm werd gecombineerd en verschafte 305,9 g van een 87:13 mengsel van 4-picolyl-acetaat en 3-acetoxy-4-picoline.
35 Bereiding 4 4-picolyIhromide-hydrobromide 8 U 0 5 6 5 2 36 4-picolylacetaat (300 g, 87 % zuiver) werd gecombineerd met 3,0 liter 48 %-ig broomwaterstofzuur. Spontane warmte-ontwikkeling trad op, waarbij de temperatuur steeg van 26 tot 42°C. Het mengsel werd verwarmd tot terugvloeiing en ge-5 durende ongeveer 1 uur verwarmd onder terugvloeiing (pottemperatuur 124°C). Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuum geconcentreerd ter verschaffing van een gomachtige vaste stof welke werd opgelost in 1500 ml absolute alkohol. Ruw hydrobromidezout (379 g) kristalliseerde bij afkoeling en werd gewonnen door filtratie.
10 Gezuiverd 4-picolylbromide-hydrobromide (33,1 g, smp. 187,5-189°C) werd verkregen door herkristallisatie van 50 g ruw materiaal uit absolute alkohol.
Bereiding 5 4-pyrimidylmethylbromide 15 Onder een stikstofatmosfeer werd fijnver- deeld N-broomsuccinimide (4,45 g, 25 mmol) gesuspendeerd in 75 ml droog koolstoftetrachloride (gedestilleerd van §e“ roerde suspensie werd 4-methylpyrimidine (97 % zuiver, 1,94 g, 20 mmol) toegevoegd. Benzoylperoxyde (0,44 g, 1,8 mmol) werd ver- 20 volgens voorzichtig toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel werd verwarmd tot terugvloeiing en bestraald met een schijnwerper van 300 W gedurende 6 uren. Het reactiemengsel werd daarna gekoeld in een ijsbad en ruw 4-pyridylmethylbromide (3,74 g) gewonnen door filtratie en rechtstreeks gebruikt in de volgende stap.
25 80 05 65 2

Claims (13)

1. Nieuwe verbindingen met anti-ontstekings-werking en/of immuun-regulerende werking, met het kenmerk, dat de verbinding voldoet aan de algemene formule 1, alsmede farmaceutisch 5 aanvaardbare zouten daarvan, waarin V N of C-H is; η 1 of 2 is; Y o-fenyleen, propyleen, ethyleen (ongesubstitueerd of gesubstitueerd met ten hoogste twee methylgroepen en ten hoogste ëén fenylgroep), een groep van formule 15 of een groep van formule 14, waarin X nitro of methoxy is, is; Rj waterstof, methyl, 10 alkanoyl of benzoyl is; onder de voorwaarde dat wanneer Y een groep van formule 15 is Rj waterstof is.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat V C-H is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het ken-• 15 merk, dat η 1 is en Y o-fenyleen, ethyleen (ongesubstitueerd of gesubstitueerd met ten hoogste twee methylgroepen) of een groep van formule 15 is.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rj waterstof of acetyl is.
5. Verbinding volgens conclusie 4, met het ken merk, dat Rj waterstof is.
6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Y o-fenyleen is.
7. Verbinding volgens conclusie 5, met het ken- 25 merk, dat Y een groep van formule 4 is.
8. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Y een groep van formule 15 is,
9. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat V N is. 30
10, Verbinding volgens conclusie 9, met het ken merk, dat η 1 is, Y ongesubstitueerd ethyleen is en R^ waterstof is.
11. Farmaceutisch preparaat met.anti-ontstekings-werking en/of immuun-regulerende werking, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding volgens een van de voorgaande 35 conclusies bevat,
12. Werkwijze voor het behandelen van dieren, 80 05 65 2 \ met het kenmerk, dat men aan het te behandelen dier een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 10 of een preparaat volgens conclusie 11 toedient.
13. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak 5 als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 80 0 5 65 2
NL8005652A 1979-10-15 1980-10-14 Nieuwe pyridine- en pyrimidine-derivaten met anti- -ontstekings- en immunoregulerende werking, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. NL8005652A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions
US8501179 1979-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8005652A true NL8005652A (nl) 1981-04-21

Family

ID=22188737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8005652A NL8005652A (nl) 1979-10-15 1980-10-14 Nieuwe pyridine- en pyrimidine-derivaten met anti- -ontstekings- en immunoregulerende werking, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (nl)
JP (1) JPS5663962A (nl)
KR (2) KR840001614B1 (nl)
AR (3) AR226864A1 (nl)
AT (2) AT377513B (nl)
AU (1) AU517763B2 (nl)
BE (1) BE885709A (nl)
CA (1) CA1156231A (nl)
CH (1) CH646425A5 (nl)
CS (2) CS226020B2 (nl)
DD (2) DD154816B3 (nl)
DE (1) DE3038593A1 (nl)
DK (1) DK152427C (nl)
EG (1) EG14676A (nl)
ES (2) ES495932A0 (nl)
FI (1) FI75560C (nl)
FR (1) FR2467199A1 (nl)
GB (2) GB2092133B (nl)
GR (1) GR70311B (nl)
HK (2) HK1185A (nl)
HU (2) HU191824B (nl)
IE (1) IE50665B1 (nl)
IL (1) IL61261A (nl)
IN (2) IN154554B (nl)
IT (1) IT1195269B (nl)
KE (2) KE3461A (nl)
LU (1) LU82844A1 (nl)
MY (2) MY8500323A (nl)
NL (1) NL8005652A (nl)
NO (1) NO156566C (nl)
NZ (1) NZ195246A (nl)
PH (1) PH18277A (nl)
PL (2) PL125402B1 (nl)
PT (1) PT71917B (nl)
SE (1) SE437023B (nl)
SG (2) SG56384G (nl)
SU (2) SU1083907A3 (nl)
YU (2) YU41740B (nl)
ZA (1) ZA806306B (nl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH01502980A (ja) * 1986-06-17 1989-10-12 レイチ，スティーブン　デー ガンマインターフェロンと抗炎症剤または抗発熱剤との組合せ並びに疾患処置方法
WO2003024955A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
EP1896401B1 (en) * 2005-02-25 2013-04-10 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
US11981625B2 (en) 2018-10-08 2024-05-14 Ecolab Usa Inc. Sulfide-based compounds and uses thereof
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR840001615B1 (ko) 1984-10-11
YU266882A (en) 1983-09-30
NO803073L (no) 1981-04-21
PL231782A1 (nl) 1982-03-01
KE3466A (en) 1984-11-09
GB2092133A (en) 1982-08-11
GR70311B (nl) 1982-09-08
PL125314B1 (en) 1983-04-30
SG56384G (en) 1985-03-08
ES505544A0 (es) 1982-08-16
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
ATA268783A (de) 1985-07-15
YU262680A (en) 1983-09-30
FI75560B (fi) 1988-03-31
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
IT1195269B (it) 1988-10-12
AR227089A1 (es) 1982-09-15
IL61261A0 (en) 1980-12-31
SE437023B (sv) 1985-02-04
FI75560C (fi) 1988-07-11
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
SU1083907A3 (ru) 1984-03-30
AT379801B (de) 1986-03-10
KE3461A (en) 1984-10-12
PH18277A (en) 1985-05-17
HU183233B (en) 1984-04-28
JPS6129342B2 (nl) 1986-07-05
FR2467199B1 (nl) 1984-12-28
MY8500323A (en) 1985-12-31
GB2061928B (en) 1983-06-02
YU42059B (en) 1988-04-30
PT71917A (en) 1980-12-01
NZ195246A (en) 1983-07-15
SU1144617A3 (ru) 1985-03-07
AT377513B (de) 1985-03-25
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
DD154816A5 (de) 1982-04-21
DD202543A5 (de) 1983-09-21
EG14676A (en) 1985-03-31
NO156566B (no) 1987-07-06
IL61261A (en) 1984-08-31
AU6324080A (en) 1981-04-30
HU191824B (en) 1987-04-28
CS226020B2 (en) 1984-03-19
KR830004263A (ko) 1983-07-09
IN163553B (nl) 1988-10-08
GB2061928A (en) 1981-05-20
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
AU517763B2 (en) 1981-08-27
FI803239L (fi) 1981-04-16
US4246263A (en) 1981-01-20
YU41740B (en) 1987-12-31
IE802125L (en) 1981-04-15
PL227307A1 (nl) 1981-11-13
CA1156231A (en) 1983-11-01
ZA806306B (en) 1981-10-28
DK152427B (da) 1988-02-29
DK403080A (da) 1981-04-16
DD154816B3 (de) 1987-05-13
DK152427C (da) 1988-07-25
AR227576A1 (es) 1982-11-15
SG69184G (en) 1985-03-15
IE50665B1 (en) 1986-06-11
GB2092133B (en) 1983-03-16
ATA508980A (de) 1984-08-15
SE8007193L (sv) 1981-04-16
ES495932A0 (es) 1982-01-16
DE3038593C2 (nl) 1988-11-10
CS226034B2 (en) 1984-03-19
JPS5663962A (en) 1981-05-30
PT71917B (en) 1983-01-10
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
HK66887A (en) 1987-09-25
BE885709A (fr) 1981-04-14
MY8500325A (en) 1985-12-31
PL125402B1 (en) 1983-05-31
AR226864A1 (es) 1982-08-31
IN154554B (nl) 1984-11-10
NO156566C (no) 1987-10-14
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
HK1185A (en) 1985-01-11
IT8025324A0 (it) 1980-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69024896T2 (de) Chinonderivate und ihre pharmakologische Verwendung
NL8005652A (nl) Nieuwe pyridine- en pyrimidine-derivaten met anti- -ontstekings- en immunoregulerende werking, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
HU181960B (en) Process for producing substituted imidazolylmethylthio-compounds
EP0004648A2 (de) Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4166177A (en) Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
EP0314329B1 (en) Benzothiazine dioxide derivatives
EP0046961A1 (de) Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
US4221790A (en) Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
PL150950B1 (en) Method of obtaining novel 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n/2-pyridyl/-2h-thiene(2,3-e)-(1,2)thiazincarbonamide-3 1,1-dioxide of enol variety
DD251557A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer thieno-1,2-thiazolderivate und pharmazeutisch vertraegliche salze davon
US4478851A (en) Benzylidene derivatives and compositions containing them
EP0027412A1 (fr) Dérivés de la pyridine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
EP0072346B1 (de) Weitere neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0166697A2 (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines
US3371096A (en) 4-pyridylmethyl ketones and 4-pyridylmethyl carbinols
NL8100644A (nl) Benzylideenderivaten, de bereiding ervan en de toepassing als geneesmiddel.
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
US4647569A (en) Antiarthritic pyridylaminoethene disulfonyl compounds and use
FR2511683A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrido (2,3-b) benzothiazepine(1,5) substituee en 5 par une carboxypiperazine, leur procede de preparation, leur application en therapeutique
FR2511684A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrido (2,3-b) benzothiazepine-(1,5), leur preparation, leur action antiallergique et antihistaminique
CH491134A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinone
DE1937241B (de) 3,5-Dioxopyrazolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed