DD202543A5 - Verfahren zur herstellung neuer pyridine und pyrimidine - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer thiosubstituierter Pyridine und Pyrimidine, die wegen ihrer therapeutischen Wirkung in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer entzuendungshemmender Mittel oder Regulatoren der Immunreaktion. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel hergestellt, worin V=N oder C-H, n=1 oder 2, W=Methylen, unsubstituiert oder mit einer Methyl- oder Phenylgruppe substituiert und Z=H, Methyl oder Phenyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn W durch Phenyl substituiert ist, Z eine andere Bedeutung als Phenyl hat. Die Herstellung erfolgt durch Hydridreduktion von Ausgangsverbindungen mit dem Seitenkettenrest (Formel) oder (Formel), worin R&ind2! C&ind1!-C&ind4!-Alkyl oder Wasserstoff ist. Die neuen Verbindungen weisen ueberlegene entzuendungshemmende und immunregulierende Eigenschaften auf. Formel
Description
Berlin, 13- 1- 1982
236826 5 '"' . 6030212
Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/224 (58 190.12)
Verfahren zur Herstellung neuer Pyridine und Pyrimidine
Die Erfindung bezieht sich auf Pyridine und Pyrimidine, die in 4-Stellung mit einer thioäther- und hydroxylhaltigen Seitenkette substituiert sind, auf deren entsprechende Methyläther und Carbonsäureesterderivate sowie . Säureadditionssalze der Alkohole, Methyläther und Ester.
Eine Reihe von Verbindungen sind auf dem Fachgebiet als brauchbare entzündungshemmende Mittel bekannt, z. B. die Kortikosteroide, Phenylbutazon, Indomethacin, Piroxicam und andere Benzothiazindioxide (US-PS 3 591 584), 2-Οχο-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide (US-PS 3 676 463) und substituierte Diarylimidazole (US-PS 3 707 475). Damit haben diese Verbindungen therapeutische Bedeutung bei der Behandlung von arthritischen und anderen Entzündungszuständen. Solche Zustände sind auch durch Verabreichen immunregulatorischer Mittel, wie Levamisol, behandelt worden, wie z# B. in Arthritis and Rheumatism 20,, 1445 (1977) und Lancet I-, 393 (1976) beschrieben. In dem Bemühen, neue und verbesserte Arzneimittel zur Behandlung dieser Zustände zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Pyridine und Pyrimidine entweder als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren der Immunreaktion in Säugetieren wirksam sind und in vielen Fällen beide Arten der Aktivität besitzen. Da sich diese Aktivitäten ergänzen, sind letztere von besonderem Wert
t η ν- λ π r, r, _·„ ί>. ο t. ~: τ* r\
236 82 6 5
13. 1. 1982 60 302 12 - 2 -
bei der Behandlung rheumatoider Arthritis und anderer Zustände, bei denen eine Linderung der Entzündung und eine Regulation der Inmunreaktion erwünscht ist·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Isomeres 3-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin ist in der Literatur beschrieben worden (Vejdelek et al-, Chem. Listy. 47, 49 (1953); vgl. Chem. Abstr. 49, 336f (1955)), jedoch ist für diese Verbindung keine pharmakologische Aktivität berichtet worden.
Es ist Ziel der Erfindung, neue entzündungshemmende Mittel oder Regulatoren der Immunreaktion bereitzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer thiosubstituierter Pyrimidine und Pyridine zu entwickeln.
Erfindungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel
Έ \> -(CHg)n-S-W-CHOH
V Έ oder C-H η 1 oder 2,
W Methylen, unsubstituiert oder mit einer Methylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert,
13. 1. 1982
236 82 6 5 _3_ 603O212
Z Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn W durch Phenyl substituiert ist, Z eine andere Bedeutung als Phenyl hat.
Die neuen Pyridin- und Pyrimidinderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind entweder als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren der Immunreaktion therapeutisch brauchbar· Sie sind besonders brauchbar bei Zuständen, wie rheumatoider Arthritis, bei denen sowohl entzündungshemmende als auch immunregulatorische Mittel einzeln zu therapeutischen Zwecken verwendet worden sind.
Aufgrund der ausgezeichneten oralen Aktivität sowohl als entzündungshemmendes Mittel als auch als immunregulatorisches Mittel ist die am meisten bevorzugte Verbindung (die auch in vivo als StoffWechselprodukt des Essigsäureesters gebildet wird) das 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin selbst.
Die entzündungshemmende Aktivität zeigt sich beim sogenannten Rattenpfotenödemtest, bei dem die Fähigkeit einer oralen Dosis der Verbindung zur Hemmung einer Entzündungsreaktion gemessen wird, während die dlmmunregulatorische Aktivität nach der sogenannten Maus-E-Rosettenprozedur ermittelt wird, wobei die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Erythrocytenrosettenbildung in thymektomisierten Mäusen gemessen wird· Diese Tests sind nachfolgend ausführlicher beschrieben·
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formeln
236826 5
13. 1. 1982 60 302 12
(CH9) -S-W-
oder
(CH2) n-S-W-C^
worin 7, η, W und Z wie oben definiert sind und Ep (C1 - C.)-Alkyl oder Wasserstoff ist, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100 0C mit einem Hydrid reduziert m.v&*
Bevorzugt ist Y = CH und die Verbindung
Ή XV CH2-S-CH2CH2OH
wird durch Hydridreduktion von
OC2H5
oder von
hergestellt,
13. 1. 1982
23 6 82 6 5 _5_ 6030212
Verschiedene andere Herstellungsverfahren bzw. die Herstellung der Ausgangsprodukte sowie strukturanaioger Verbindungen sind Gegenstand der Stammanmeldung AP CO7D/244 544.
Die Hydrid-Reduktionen können mit einer Reihe Reagentien im allgemeinen unter milden Bedingungen erfolgen. Die handelsüblichaten Metallhydride als Reduktionsmittel sind in der Reihenfolge abnehmender Aktivität Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und ETatriumborhydrid. Letzteres kann durch Zugabe von Lithiumchlorid oder Aluminiumchlorid aktiviert werden. Handelsüblich ist auch ein weniger reaktives Derivat des Iiithiumalrimi/niuimhydrids, das unter der Handelsbezeichnung "Red-al" vertrieben wird und eine 70%ige Lösung von Bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Benzol ist, und Lithiumaluminiumhydrid als 50%±ge Suspension in Öl, das leichter zu handhaben, ist als Lithiumaluminiumhydrid selbst. Die Reduktion von Carbonsäuren und Estern verlangen ein starkes Hydrid als Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid selbst oder Hatriumborhydrid, aktiviert durch Aluminiumchlorid, Wesentlich ist, daß das Lösungsmittel für eine solche Hydrid-Reduktion aprotisch ist und frei von reduzierbaren Gruppen (Carbonylfunktion irgendeines Typs, Nitril, Uitro, aliphatischen! Halogen, SuIfonat usw,), Die bevorzugten Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ^-Dimethosyethan, Bis-( 2-metho3yethyl)ether usw. Temperatur und Reaktionszeit sind unkritisch, sie liegen gewöhnlich im Bereich von 0 - 100 0C für bis zu 24 Stunden. Mir die Reduktion von Estern können die gleichen Reagentien wie für die Reduktion von Säuren eingesetzt werden, Lithiumborhydrid alleine kann auch verwendet werden, aber es sind schärfere Bedingungen (z, B, Tetrahydrofuran unter Rückfluß) erforderlich. Für die Reduktion von Estern ist auch das oben genannte Red-al gut geeignet. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Benzol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dirnethozy-
236828 5 _ β -
13. 1. 1982 60 302 12
ethan usw. Temperatur und Reaktionszeiten sind wie unmittelbar zuvor erörtert. Für die Reduktion von Aldehyden oder Ketonen, aber ausgenommen aromatische nitrosubstituierte Ketone, können auch die für die Reduktion von Säuren und Estern angewandten Bedingungen eingesetzt werden. Lithiumborhydrid unter milden Bedingungen (z. B. 25 0C in Tetrahydrofuran) mit den gleichen Lösungsmitteln, wie oben für Lithiumaluminiumhydrid erörtert, kann auch zur Reduktion von Ketonen und Aldehyden eingesetzt werden· Doch wird das mildere Reagens Hatriumborhydrid bevorzugt· Das letztere Reagens wird im allgemeinen in nicht-saurem, protischem Lösungsmittel (Wasser, C..-C,--Alkohole) bei Temperaturen von 85 °C oder darunter (gewöhnlich unter 35 °C in Wasser) eingesetzt. Die Reaktionszeit ist unkritisch und liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 24 Stunden. Hatriumborhydrid kann auch im ätherischen Lösungsmittel verwendet werden, aber die Gegenwart eines protischen Lösungsmittels ist im allgemeinen für eine vernünftige Reduktionsgeschwindigkeit erforderlich· Ein sogar noch milderes Hydrid-Reduktionsmittel, Uatriumcyanoborhydrid, wird für die Reduktion von Keton in Gegenwart einer aromatischen liitrofunktionalität bevorzugt. Etwas angesäuertes Wasser oder Methanol wird bei diesem Reagens bevorzugt, wenngleich der pH über 3 gehalten wird, um unangebrachte Zersetzung des Reagens zu vermeiden. Die Temperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0 bis 40 0C bei einer Reaktionszeit bis zu 24 Stunden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Pyridine und Pyrimidine werden durch Zusammenbringen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Säure in entweder wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das Salz kann dann durch Fällen oder durch Verdampfen des Lösungs-
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13. 1. 1982 60 302 12 - 7 -
mittels erhalten v/erden· Zu den erfindungsgemäß herzustellenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsaalzen gehören - aber ohne Beschränkung hierauf - solche Salze, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bernsteinsäure hergestellt worden sind. Mit mehrbasigen Säuren kann das Salz mehr als 1 Mol Base pro Mol Säure aufweisen. Doch werden Säureadditionssalze mit Mol pro Mol bevorzugt. Ein besonders wertvolles erfindungsgemäßes Salz ist 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridinium-Dihydrogenphosphat:
-CH2S-CH2GH2OH. H3PO4
das leicht zu kristallisieren und zu reinigen ist und ausgezeichnete Wasserlöslichkeit besitzt, was ea für den lebenden Organismus leicht und rasch verfügbar macht.
Wie oben erwähnt, wird die immunregulatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Maus-E-Rosetten-Arbeitsweise ermittelt. In der Maus ist die Abwesenheit eines Thymus für den vollen Ausdruck normaler Rosettenbildung mit Schaferythrocyten erforderlich (vgl.' z. B. Bach und Dardenne, Immunol. 25, 353 (1973))· -Dabei wird das \feraiÖgen eines Wirkstoffs zur Wiederherstellung Azathioprin-empfindlicher, rosettenbildender Zellen in adulten, thymektomisierten Mäusen zu den Werten normaler Tiere geprüft. Speziell wird die Rosettenbildung in CD-1-Mäusen geprüft, die im Alter von 4 Wochen thymektomisiert worden sind und wenigstens 14 Tage nach der Operation vor ihrer Manipulation gehalten wurden (ATX-Mäuse). Die ΑΤΣ-
13. 1. 1982
236826 5 -β- 6O3°212
Mäuse erhalten orale Dosen entweder an Träger-Salzlösung oder Wirkstoff· 16 Stunden später werden Einzelzellsuspensionen in ausgewogener Hanks-Salzlösung (HBSS) aus den gesammelten Milzen von drei Mäusen hergestellt«. In jedes Röhrchen wird 0,1 ml Lymphocyten (S χ 10 /ml) in HBSS und entweder 0,1 ml HBSS oder 0,1 ml 40,ug/ml Azathioprin in HBSS gegeben· Nach 90 Minuten Inkubation bei 37 0C werden die Zellen zweimal mit 5 ml HBSS, auf 0,2 ml aufgefüllt, gewaschen, und 0,2 ml rote Blutkörperchen vom Schaf
(Erythrocyten) zu 1,2 χ 10 Zellen/ml zugesetzt. 10/Ul werden auf Hämagglutinationsplättchen pipettiert und die Zahl der Rosetten gezählt. Die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Zahl Azathioprin-empfindlicher, rosettenbildender Zellen zum normalen oder höheren Wert wird bestimmt. In normalen Mäusen wird 42 £ 12 % Azathioprin-Empfindlichkeit gefunden. In adulten, thymektomisierten Mäusen wird 3 - 3 % Azathioprin-Empfindlichkeit gefunden. Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Wiederherstellung der Azathioprin-empfindlichen, rosettenbildenden Zellen zum normalen Wert oder darüber bei verschiedenen oralen Dosierungen (mg/kg, d· h. mg Wirkstoff/kg Mauskörpergewicht) ist in Tabelle I angegeben. Je höher der Prozentsatz und je niedriger die wirksame Dosis, um so aktiver ist die Verbindung als Immunregulator. Bei dem gleichen Test zeigt 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)-pyrimidin eine 38%±ge Wiederherstellung der Rosettenbildung bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg.
236825 5
13. 1· 1982 60 302 12
Immunregulatorische Aktivität
Aktivität von Pyridin-Derivaten beim Maus-E-rosettenbildenden Arbeiten (orale Dosierung 1 mg/kg)
R1 | Έ | V(CH2)n-S-Y-0R1 —/ | |
Y | H | η | % rosetten- bildenae Zellen |
-GH2-GH2- | H | 1 | 50, 43a»b |
-GH-GH- CH3CH3 | H | 1 | 63 |
-CH2-CH- GH2OH | H | 1 | 57 |
1 | 59 | ||
-CH-
GH,
40
-GH-CH2- | H | 1 | 33 |
-CH2-CH- -GH2-GH- | H H | 1 1 | 56 8, 39a'C |
-CH2-CH- | H | 1 | 43 |
OCH3 |
236826 5
Tabelle I (Fortsetzung)
13. 1. 1982 60 302 12 - 10 -
-CH2-CH-
H 1 40
-CH-CH- CH3C6H5 | H | 1 | 33 |
CH, ι 3 -CH2-O- wXX λ | H | 1 | 39 |
-CH2CH2CH2- | H | 1 | 36 |
-CH2CH2 | CH3 | 1 | 33 |
-CH2CH2- | CCH-j 11 3 | 1 | 40 |
- U ** 0 | |||
-CH2CH2 | H | 2 | 50 |
unbehandelte Kontrollen (thymektomisierte Mäuse) | 0-3 | ||
Separate Ergebnisse, erhalten bei zwei Tests·
b 60, 58 bei 0,3 mg/kg; 42, 53 bei 0,3 mg/kg; 42, 51 bei 0,1 mg/kg; 21, 33 bei 0,03 mg/kg; 16 bei 0,01 mg/kg.
c 50 bei 10 mg/kg
Wie oben erwähnt, wird die entzündungshemmende Aktivität der· erfindungsgemäßen Verbindungen im Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtest bestimmt (beschrieben von C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp· Biol· 111, S. 544 (1962)). Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (Gewicht I50 - 190 g) als
13. 1. 1982 Λ - 60 302 12
236826 5 - »-
Reaktion auf subplantare Injektion von Garrageenin bestimmt. Das Carrageenan wird als 1%ige wäßrige Suspension (0,05 ml) 1 Stunde nach, oraler Verabreichung des Wirkstoffs injiziert. Die Ödembildung wird dann 3 Stunden nach der Carrageenin-Injektion durch Messen des Volumens der Pfote mit Injektion anfangs sowie nach 3 Stunden ermittelt. Die Volumenzunahme 3 Stunden nach der Carrageenin-Injektion stellt die Einzelreaktion dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Reaktion zwischen den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und der Kontrollgruppe (d* h. Tieren, die nur den Träger alleine erhalten) als bedeutsam im Vergleich mit Ergebnissen angesehen wird, die durch Standardverbindungen wie Acetylsalicylsäure zu 100 mg/kg oder Phenylbutazon zu 33 mg/kg, beide auf oralem Verabreichungswege, erhalten werden. Die Aktivität der getesteten Verbindung wird als % Ödemhemmung bei einer gegebenen oralen Dosis ausgedrückt. Das Ödemhemmungsvermögen bei verschiedenen oralen Dosen (mg/kg, d. h. mg Wirkstoff pro kg Rattenkörpergewicht) ist in Tabelle II wiedergegeben. Je höher der Prozentsatz der Ödemhemmung und je niedriger die Dosis ist, um so aktiver ist die Verbindung. Beim gleichen Test zeigt 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyrimidin eine 11%ige Ödemhemmung bei 33 mg/kg.
236826 5
13. 1. 1982 60 302 12
Entzündungshemmende Aktivität
Aktivität von Pyridinen beim Rattenpfotenödem (orale Dosis von 33 mg/kg)
N \(CH2)n-S-Y-0R1
R1
% Ödemhemmung
-CH2-CH2-
-CH2-CH-
CH2OH
-CH-CH2-CH-
CH
H H
H H
52s 17
29 bei 10 mg/kg; 16 bei 3,3 mg/kg
Die Aktivität von 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin (Y ist -CH2CH2-; R1 ist H) sowohl hinsichtlich der immunregulatorischen als auch der entzündungshemmenden Wirksamkeit (Tabellen I und II) ist bemerkenswert. Ferner hemmt diese Verbindung nicht die Protaglandin-Synthese in MC5-5-Zellen in vitro (ICc0 > 100,uM) und teilt deshalb nicht die herausragende nachteilige Hebenwirkung vieler anderer nichtsteroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe (NSAI),
13. 1. 1982
235826 5 -13-
d. i. die Ulcerogenizität. Dieses 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin ist von klassischen USAI-Wirkstoffen leicht unterscheidbar, was sich ferner im Fehlen von Aktivität in einem UV-Licht-induzierten Erythemablauf bei einer Dosis von 33 mg/kg p.o. zeigt, einem Ablauf, bei dem Indomethacin, Phenylbutazon und andere USAI-Wirkstoffe deutliche Erythem-Ünterdrückung verursachen.
4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin bietet dosisabhängigen Schutz vor Polyarthritis, hervorgerufen durch Injektion von vollständigem Ireund'schem Adjuvans in Wistar-Lewis-Ratten. Dieses Mittel ist bei dieser Arbeitsweise über einen Dosisbereich von 3»3 bis 33 mg/kg p.o. wirksam und hat einen ED,-Q-Wert von ungefähr 33 mg/kg. Seine antiarthritische Wirkung ist selektiv für die langsam beginnende, Lymphoidzellen-vermittelte sekundäre Reaktion (die Ausbreitung der Erkrankung auf die Pfote ohne Injektion) ohne Einfluß auf den raschen Ausbruch, akute Entzündung der Pfote mit Adjuvans-Injektion entweder am 4. oder am 16. Tag. Es beeinträchtigt nicht den durch die Adjuvans-Krankheit induzierten Gewichtsverlust. Piroxicam und Phenylbutazon andererseits wirken sowohl auf die primäre als auch auf die sekundäre Reaktion unterdrückend und den Gewichtsverlust teilweise verhindernd. Dieses Muster antiarthritischer Aktivität unterscheidet wiederum das 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin von den klassischen NSAI-Wirkstoffen.
Vier orale Tagesdosen von 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)-pyridin zu 33 mg/kg beeinträchtigen nicht die humorale Immunreaktion von Mäusen auf rote Blutkörperchen von Schafen, Unter den gleichen Bedingungen wirken die immunsuppressiven Wirkstoffe Methotrexat, Cyclophosphamid, Azathioprin und 6-Mercaptopurin stark hemmend.
13. 1* 1982 60 302 12
2 3 6 8 28 5 - η -
4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin zeigt keine wesentlichen geschwürerzeugenden Wirkungen bei Ratten bei einer Dosis von 100 mg/kg p.o· Wenngleich eine geringe geschwürbildende Neigung für Levamisol bei 100 mg/kg p.o· beobachtet wird, tritt kein statistisch bedeutsamer Effekt ein. Diese Ergebnisse stehen in deutlichem Gegensatz zu denen von Phenylbutazon, Aspirin und Indomethacin, wo deutliche geschwürbildende Wirkungen bei oralen Dosen von 100, 50 bzw, 10 mg/kg zu erkennen sind·
4-(2-Hydro2yethylthiomethyl)pyridin ist in Ratten und Mäusen weniger akut toxisch als Levamisol. Seine orale LDcn ^n Mäusen liegt über 1000 mg/kg. Auch bei der Ratte hat es einen LD^Q-Wert über 1000 mg/kg. Oral in der Kapsel (nicht zusammengestellt) 14 Tage Hunden in einer Dosis von 30mg/kg/ Tag verabreicht, verursacht es keine Anomalitäten bei der groben Pathologie und Histopathologie. In der klinischen Chemie, Hämatologie oder im Körpergewicht wurden keine Änderungen beobachtet·
Die erfindungsgemäßen neuen Pyridine und Pyrimidine und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren der Immunreaktion in Warmblütern therapeutisch brauchbar. Die Kombination entzündungshemmender und immunregulierender Aktivität ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis oder anderer mit Immunmangel verbundener und von Entzündung begleiteter Erkrankungen· So wirken erfindungsgemäße Verbindungen lindernd auf Schmerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind, während sie auch die Immunreaktion des Individuums regulieren und dadurch die zugrundeliegende Immunstörung durch Aufrechterhaltung der Immunfähigkeit beheben. Somit umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung
13. 1. 1982 A 60 302 12
236826 5 -^-
von Entzündungsreaktionen oder zur Regulierung der Immunreaktion in Warmblütern durch Verabreichen eines erfindungsgemäßen Pyridine oder Pyrimidins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon in einer zur Hemmung der Entzündungsreaktionen oder zur Regulierung der Immunreaktion ausreichenden Menge. Im Einklang damit können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Individuum je nach Bedarf für die Behandlung auf herkömmlichen Wegen, wie oral oder parenteral, in Dosismengen im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, einzeln oder in unterteilter Dosis verabreicht werden. Die optimale Dosierung für das zu behandelnde Individuum jedoch wird von einem für die Behandlung Verantwortlichen bestimmt werden, wobei im allgemeinen geringere Dosen anfangs verabreicht und danach allmählich erhöht werden, um die geeignetste Dosis zu bestimmen. Sie variiert mit der speziell verwendeten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum.
Die Verbindungen können in sie enthaltenden pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, oder auch ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wäßrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung ist in solchen Arzneimitteln in Mengen vorhanden, die ausreichen, um die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu liefern. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen u.dgl. kombiniert werden. Die Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacks- oder Aromastoffe, Süßmittel, Excipientien u. dgl., enthalten. i*ür parenterale Verab-
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236826 5
reichung können die Verbindungen mit sterilen' wäßrigen oder organischen Medien unter Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol u. dgl·, sowie wäßrige Lösungen wasserlöslicher, pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen verwendet werden. Die so hergestellten injuzierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, Subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung bevorzugt sind. Für örtliche Behandlung von Entzündungen können die Verbindungen auch topisch in Form von Salben, Cremes, Pasten und dgl. nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, wird jedoch natürlich durch deren Einzelheiten nicht beschränkt.
4-( 1-Hydroxy-2-propylthiomethyl)pyridin
1,2 g (1,1 ml, 5,86 Mol) einer 70%igen Lösung von Natriumbis(2-methoxyethyl)-aluminiumhydrid in Benzol (Red-al) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Ethyl-2-(4-pyridylmethylthio)propionat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde über 10 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde dann erwärmt und 1 Stunde schwach rückflußgekocht und dann bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml eiskalte 1 η HCl gegossen und Salze abfiltriert. Das Piltrat wurde mit Hatriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert (4 x mit 50 ml Teilmengen). Die vereinigten
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Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (durch Waschen mit gesättigtem natriumchlorid und. dann über wasserfreiem Natriumsulfat) und zu 4-(1-Hydroxy~2-propylth.iometh.yl)pyridin eingeengt (Öl, etwa 200 mg, H-HMR/CDCiyTMS/r : 8,6 (d, 3H), 7,2 (s, breit, 1 H), 6,3 (m, 5H), 2,7 (d, 2 H), 1,5 (d, 2H); m/e ber. : 183; gef. : 183, 152, 118, 92, 65; IR (PiIm): 3,1, 6,25, 7,1, 9,25, 12,25/um). Zur weiteren Reinigung des Produkts wurde es in Chloroform aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und zu einem Öl eingeengt (194 mg).
4-( 1 -Phenyl-2-hydroxyethylthiome thyl) pyridin
Rohes Methylphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat (5g, 0,018 Mol) wurde in 30 ml Toluol gelöst und zu 7,4 ml einer gerührten, 70%igen Lösung von ITatrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Benzol (Red-al), zuvor in einem Eisbad gekühlt, getropft. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 Stunden gerührt. Zur Produktisolierung wurde das Reaktionsgemisch in etwa 60 ml kalte 1 η Salzsäure gegossen, die ausgefallenen Salze abfiltriert, das Zutrat mit latriumbicarbonat schwach basisch gemacht, von ausgefallenen Salzen dekantiert und das Produkt in überschüssiges Toluol extrahiert. Die basischen Salze wurden mit heißem Ethylacetat extrahiert· Die Toluol- und Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (2,05 g) eingeengt. Das Öl wurde an 110 g Kieselgel mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von jeweils etwa 10 ml wurden aufgefangen und die Chromatographie dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Elution mit Ethylacetat) verfolgt. Produktfraktionen (nach drei Yerunreinigungsbanden eluiert) zeigten R„-Werte von etwa 0,25 im
60 302 1S
236 82 6 5 -«-
Dünnschichtsystem. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu Methylphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat eingeengt (Öl, Analyse berechnet für C14H1
G 67,39; H 6,21; M" 5,60; m/e 245 gef.: G 67,57; H 6,30; IT 5,32; m/e 245;
weitere Massenspektren-Peaks: 214, 136, 121, 102, 92, 91, 77 und 45).
Beispiel 3 4~(2-Hydroxy-1-propylthiomethyl)pyridin
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Picolylthioaceton (9,10 g, 50 mMol) in 130 ml gerührten Isopropylalkohols gelöst. Natriumborhydrid (0,76 g, 20 rafeiol, 1,6 Äquivalente) wurde sorgfältig in Teilmengen zugesetzt. Bs trat etwas Schäumen auf. Sie Reaktion wurde unter Stickstoff gebracht und 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Dann wurde abgekühlt und zu einem Öl eingeengt» Das Öl wurde gerührt und in einem Bisbad gekühlt, und 150 ml 4 η Salzsäure wurden langsam zugesetzt, " um das eintretende Schäumen zu steuern. Die Lösung wurde weitere 15 min gerührt und dann durch Zugabe von 10 η !Natronlauge stark basisch gemacht. Das beim Basischmachen, gebildete Öl wurde in Chloroform (drei 250 ml-Portionen) extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten mit verdünnter Natronlauge zurückgewaschen. Die Chloroforml&sung wurde über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und zu 4-(2-Hydroxy-1-propylthiomethyl)-pyridin eingeengt (8,71 g; Öl; H-BMR/CDClo/TMS/^: 8,57 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 3,90 (Sextett, 1 H), 3,87 (s, 1 H Austausch mit D3O), 3,72 (s, 2 H), 2,52 (d, 2 H) und 1,23 (d, 3 H).
Das Hydrochlorid wurde durch Lösen von 0,367 g (2 mMol) der freien Base in 2 ml 1 η Salzsäure (2 mMol) und Verdampfen des Lösungsmittels als öl erhalten.
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Das Dihydrogenphosphat wurde durch Lösen freier Base (5,00 g, 27?3 mMol) in 11,6 ml Äthylacetat, Kühlen der Lösung auf O0Cj Zugabe von 85,5 % Phosphorsäure (3,13 g, 27,3 mßüol) in 11,6 ml Äthylacetat hergestellt.. Das Salz fiel als harzartiger Pe ststoff aus. Methanol (100 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch zu einer klaren Lösung erwärmt und zu einem öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte, Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte gereinigtes Dihydrogenphosphat (3,78 g; Schmp. 88-91° C; IR (Kbr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,65/im; H-MlR/ (CD3)2S0/TMS/6 : 8,57 (m, 2 H), 8,33 (s, 4 H, Austausch mit D2O), 3,80 (s, 2 H), 3,77 (Sextett, 1 H), 2,44 (d, 2 H) und 1,10 (d, 3 H).
Analyse für : C9H1334
ber. :. C 38,4; H 5,7; N 5,0; m/e 183. gef. : C 38,6; H 5,3; N 5,2: m/e 183.
Beispiel 4 4-(2-Hydroxy-2-phenyläthylthiomethyl)pyridin
Unter einer Stickstoff atmosphäre wurde ai,— (4—Picolyfchioaceto— phenon (852 mg, 3,5 mMol) in 8,75 ml Isopropylalkohol gelöst. Hatriunürorhydrid (54 mg, 1,4 mMol, 1,6 Äquivalente) wurde zugesetzt. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 h rückflußgekocht. Bs wurde etwas gekühlt und dann zu einem Öl eingeengt. Unter Rühren wurde Salzsäure (4 n, 10 ml) langsam zu dem Öl gegeben, um die Erwärmung und das Schäumen zu steuern. Nach beendeter Zugabe und Gasentwicklung wurde die saure Lösung mit 20 %iger Natronlauge stark basisch gemacht. Das Öl, das sich abschied, wurde in Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit verdünnter Natronlauge rückgewaschen, Über wasserfreiem Natrium sulfabgetrocknet und zu einem Öl (0,87 g) eingeengt, das beim Sifehen zu einem wachsartigen Peststoff kristallisierte. Dieser wurde mit Äther verrieben und filtriert, um 0,61 g
236826 5 "
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18 b -
Rohprodukt zu liefern. Umkristallisieren aus Äthylacetat lieferte gereinigtes 4-(2-Hydrosy-2-phenyläthylthioinethyl)-pyridin (0,42 g ; Schmp. 116,5-1190C (unvollständig), IS (EBr): 3,17, 5,1 - 5,8, 6,22, 6,88, 9,49., 12,25, 13,88 und 14,25/um? Massenspektrum: m/e ber.: 245, gef.: 245; H-HMH/CDGl3/raS/8: 8,73-8,37 (m, 2 H), 7,57 - 7,10 (m, 7 H), 4,75 (t, 1 H), 3,63'Cs, -2 H), 3,10 (s, 1 H, Austausch mit D2O) und 2,72 (d, 2 H).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridine und Pyrimidine der Formel
r\ ^
JST Λ -( CH0) -S-W-CHOH
ά η ι
ά η ι
worm
V H oder C-H,
η 1 oder 2,
W Methylen, unsubstituiert oder mit einer Methylgruppe
oder einer Phenylgruppe substituiert, und Z Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn W durch Phenyl substituiert ist, Z eine andere Bedeutung als Phenyl hat,
gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formeln
oder
worin V, n, W und Z wie oben definiert sind und R? (C1-C.)-Alkyl oder Wasserstoff ist, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 - 100 0C mit einem Hydrid reduziert wird·
2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für V in der Bedeutung C-H durchgeführt wird.
13. 1. 1982 60 302 - 20 -
6 8 26 5
3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß
i V-CH2-S-CH2-CH2OH
durch Hydridreduktion von
hergestellt wird·
4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß
rx
CH2-S-CH2-CH2OH
durch Hydridreduktion von
9
2
hergestellt wird·
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CN110483740B (zh) * | 2019-08-12 | 2021-08-27 | 山东师范大学 | 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3409626A (en) * | 1963-09-17 | 1968-11-05 | Neisler Lab Inc | Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds |
NL144484B (nl) * | 1967-07-26 | 1975-01-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren. |
US3558640A (en) * | 1967-12-20 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives |
US3636074A (en) * | 1968-08-05 | 1972-01-18 | Hooker Chemical Corp | Novel mercaptophenol derivatives |
US3591584A (en) | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
US3818009A (en) * | 1969-12-29 | 1974-06-18 | Lilly Co Eli | Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes |
US3676463A (en) | 1970-10-15 | 1972-07-11 | Pfizer | Oxobenzofuran carboxamides |
US3707475A (en) | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
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