SU1083907A3 - Способ получени производных пиридина или пиримидина - Google Patents

Способ получени производных пиридина или пиримидина Download PDF

Info

Publication number
SU1083907A3
SU1083907A3 SU802993951A SU2993951A SU1083907A3 SU 1083907 A3 SU1083907 A3 SU 1083907A3 SU 802993951 A SU802993951 A SU 802993951A SU 2993951 A SU2993951 A SU 2993951A SU 1083907 A3 SU1083907 A3 SU 1083907A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
pyridine
azathioprine
mice
mouse
Prior art date
Application number
SU802993951A
Other languages
English (en)
Inventor
Джорж Ломбардино Джозеф
Армон Харберт Чарльз
Original Assignee
Пфайзер Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1083907A3 publication Critical patent/SU1083907A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-, НЫХ ПИРИДИНА ИЛИ ПИЙИМИДИНА общей формулы I : A-CH S-Y-OR,Г/, где А - 4-пиридил или 4-пиримидинил; у -0-фенилен, незамещенный этилен или замещенный одним или двум  метилами или оксиметилом; R - метил или С2-Су-алканоил При условии, что если R-метил, то. Y не может быть пропилене, а если Y - группа -СН -СН-СН2ОН, то R водород , (о тлич ающвй с,  -тем, что соединение общей формулы II A-CHjZ подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где A,Y и R имеют указанные значени ; (один из и или галоид, тогда как другой - группа SH, при условии что, если Y - о тфенилен, jro 2 .галоид, а группа SH (с последующим выделением целевого продукта или метилированием дл  полуСО чени  соединени  1,где R - метил,или ацилированием дл  получени  соединени  I, где R - С2-С5талканоил, и выделением целевого продукта.

Description

00
со со 10 Изобретение относитс  к способс1м пол чени  новых производных пириди; на и пиримидина, обладающих противовоспалительными и иммунорегулируюиими Свойствами, и может быть использо вано в медицине. Известна реакци  алкилировани  тиолов алкилгалогенидами, в частности в спиртах в присутствии алкогол тов , с образованием сульфидов Cl. Цель изобретени  -е получение новых производных пиридина или пиримидина , обладающих сочетанием противовоспалительных и иммунорегулируюадих свойств. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных пиридина или пиримидина общей формулы IA-CH2S-Y-OR , А - 4-пиридил или 4-пиримидинил Y -О -фенилен, незамещенный этилен или замещенный одним или двум  метилами или оксиметилом; метил или С2-С5-алканоил при условии, что если R - метил то У не может быть пропилеУ - группа номр а если -СН2-СН-СН20Н, то R - водоP f . соединение обшей формулы II A-CH2Z подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III z2yOR где A,Y и R имеют указанные значени  один из Z или галоид, тогда как .другой - группа SH, при условии, ЧТО если Y -о-фенилен,то Z-галоид,а 2 - группа SH,c последующим вьщелен ием целевого продукта, или метилиро ванием дл  получени  соединени  1, где К - метил ,илиацилированием дл  пол:у чени  соединени  I, где R - СГ - -Сг -алканоил, и вьаделением целевого продукта. Способ обычно осуществл ют в инертном растворителе в присутствии основани . . В качестве растворител  могут использованы -алканолы кетоны, 5 -формамиды, С2-С4. -аце тамиды, диметилсульфоксид. Соединени , получаемые по предлагаемому способу, обладают противовоспалительными и иммунорегулирующими свойствами и могут при сочетании этих свойств найти применение при лечении ревматических артритов. Противовоспалительную активность соединений, получаемых по предлагаемому способу, устанавливают по спо7 собности подавл ть воспалительную реакцию, котора  вмазываетс  у к.рыс, в то врем  как иммунорегулируюшую активность оценивают по восстановлению образований эритроцитариой Е-розетки у мышей с удаленной зобной железой. У мышей наличие зобной железы  вл етс  необходимым условием дл  полной реализации образовани  нормальной розетки с эритроцитами овцы. С помощью такой процедуры исследуетс  спо.собность лекарственного препарата восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки у взрослой мыши с удаленной зобной железой до уровн , характерного дл  нормальных животных . В частности, образование розетки анализируетс  у мыши линии CD-1 с удаленной зобной железой в возрасте четырех недель, причем мышь используют дл  соединений спуст  не менее 14 дней после операции (мышь АТХ). Спуст  16 ч.после введени  препарата приготавливают суспензии, содержащие единственную клетку, в , сбалансированном растворе соли Хенкса (HBSS) из извлеченных селезенок трех мышей. В каждую пробирку добавл ют 0,1 мл лимфоцитов () в HBSS и либо 0,1 мл HBSS, либо 0,1 мл gjacTBopa азатиоприна (40/и.г/мл) в HBSS. Спуст  90 мин инкубировани  при 37°С клетки промывают дважды 5 мл HBSS, объем довод т до 0,2 4Л и затем добавл ют О,2 мл зритроцитов овцы с концентрацией 1,2 -10 клеток на 1 мл. Дес ть /х.нанос т пипеткой на пластинки дл  гемагглютинации и подсчитывают число розеток. Тем самым определ ют способность соединени  восстанавливать количество чувствительных к азатиоприну образующих розетку клеток до нормального или более вьгсокого уровн . У нормальных мышей чувствитель- . ность к азатиоприну составл ет 42+ +12%. Тот же показатель у взрослых мышей с удаленной зобной железой составл ет 3+3%. Способность соединени , полученного по предлагаемому способу, восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки до нормального и даже более высокого уровн  при различных дозах (мг препарата/кг веса мыши) представлена в таб.1. Чем выше проценты и ниже эффективные дозы, тем более активным  вл етс  соединение в качестве иммунорегулир5/ю1цего агента. При аналогичном испытании 4-(2-оксиэтилтиометил ) пиримидин дает 38 % восстановлени  образовани  розетки при пероральной дозе 1 мг/кг.
активность Е-розетки
Т а в л и ц а 1
VoHaS-Y-OR
Продолжение табл. 1
Примечание. В ко удал личе розе противовоспалительную активность соединений определ ют при помощи стандартного испытани  на опухоли лапки крысы, вызванной каррагенином При этом испытании противовоспалительную активность определ ют при помощи ингибирующего воздействи  препарата на образование опухоли на задней лапке самцов белой крысы (вес 150-190 г) как реакции на подкожное введение в области ступни лапки крысы каррагенИИа. Каррагенив ввод т в виде 1%-ной водной суспензии (О,ОЬ мл) через 1 ч после перерального введени  лекарственного препарата. Образование опухоли оценивают в течение 3 ч после введени  каррагенина, измер   объем лапки, в которую была сделана инъекци , в начале эксперимента и затем спуст  3ч, Увеличение объема спуст  3ч после введени  каррагенина отражает индивидуальную реакцию. Соединени   вл ютс  активными, если разность в реакци х животных, которым был
Противовоспалительна  активность пиридинов в процедуре с опухолью лапки крысы (пероральна  доза 33 мг/кг) а) ьной группе (мьшш с зобной железой) коклеток , образующих составл ет 0-3%. льные результаты полув двух испытани х 8 при дозе 0,3мг/кг 3 при дозе 0,3 мг/кг; 1 при дозе 0,1 мг/кг; 3 при дозе 0,03 мг/кг; ри дозе. 0,01 мг/кг. ри дозе 10 мг/кг. введен лекарственный препарат (шесть крыс в группе), и контрольной группой (животные, которымбыл введен только растворитель) значительно по сравнению с результатами, полученными при использовании стандартных соединений типа ацетилсалициловой кислоты (доза 100 мг/кг) или фенилёутазона (доза 33 мг/кг), причем оба последних препарата ввод т пероральным путем. Активность испытываемого соединени  выражаетс  в % подавлени  опухоли при заданной пероральной дозе. Способность соединений подавл ть развитие опухоли при различных пероральных дозах (мг препара-. та/кг веса крысы) представлена в табл. 2. Чем выше процент подавлени  развити  опухоли и ниже доза, тем более активным  вл етс  соединение, полученное по предлагаемому способу. При аналогичном испытании 4-(2-оксиэтилтиометил ) пиридин дает.11% подавлени  развити  опухоли при дозе 33 мг/кг. Таблица 2
-OR
CH2S- Y
а) 29 при дозе Ю мг/кг; 16 при дозе.З,3 мг/кг. Активность 4-(2-окисэтилтиометил пиридина как в качестве противовоспалительного , так и в качестве ймму норегулирующего агентов (табл.1 и 2  вл етс  наиболее высокой. Кроме того, это соединение не оказывает вли ни  .на синтез простагландина in vitro в клетках МС5-5С С, и. следовательно, не обладает этим известным вредным побочным действием многих других нёстероидных проти . вовоспалительных (НСПВ) препаратов, т.е. ульцерогенностью. Тот факт, что 4-(2-оксиэтилтиометил) пиридин легко отличить от классических НСПВ препаратов, устанавливаетс  благодар  отсутствию его активности в процедуре, с,в занной с эритемой, вызванной ультрафиолетовым излучением , при применении в дозе 33 мг/к В этой процедуре при использовании индометацина, фенилбутазона и других ) НСПВ препаратов наблюдаетс  ( очевидное подавление эритемы. 4 {2-Оксиэт11ометил) пиридин при таких дозах обеспечивает защиту от полиартрита,.вызванного введением полной дозы препарата Френда крысам Уистара-Льюиса. Соединение по предлагаемому способу  вл етс  активным в указанной процедуре при исиользол вании в дозах 3,3 - 3,33 мг/кг, а величина ЕВд-дл  него составл ет при близительно 33 мг/кг. Его противоартритный эффект селективен при медленном введении, вторичной реакцией при этом  вл етс  образование лимфоидных клеток (распространение заболевани  на лапку, в которую не была сделана инъекци ) .. При быстром введении никакого эффекта, не было отмечено, развивалось острое воспаление лапки, в которую был введен препарат Френда, либо на 4-й день, либо на 16-й. Оно не оказыва.ет воздействи  на потерю веса, вызванную заболеванием в резуль.тате введени  того же препарата. С другой стороны пИроксикам и фенилбутазон  вл ютс  эффективными при подавлении как пер вичной, так и вторичной реакции, и, в частности, предотвращают потерю веса. Така  структура противоартрит ной активности также отличает 4-(2оксиэтилтиометил ) пиридин от извест ных НСПВ лекарственных препаратов I Четыре ежедневные пероральные дозы 4(2-оксиэтилтиометил) пиридин в количестве 33 мг/кг не оказывают воздействи  на гуморальную иммунну реакцию мыши на красные кров ные клетки овцы. При тех же услови х такие иммуноподавл ющие лекарственные препараты, как метотрексат, циклофофамид, азатиоприн и 6-меркап топурйн  вл ютс  абсолютно ингибито рами. 4- (ч -оксиэтилтиометил) пиридин не вызывал каких-либо значительных ульцерогенных эффектов у крыс при дозах 100 . Хот  и была обнаружена слаба  ульцерогенна  тенденци  дл  левамизола при дозе 100 мг/кг, в статистическом смысле такой эффект  вл етс  незначительным. Эти результаты отличны от результатов, полученных дл  фенилбутазона, аспирина и индометацйна, дл  которых были отмечены различные ульцерогенные эффекты .при пероральных дозах 100, . 50 и 10 мг/кг соответственно. . 4-(2-оксиэтилтиометил) пиридин  вл етс  менее тосичным препаратом по сравнению с левамизолом, по крайней мере, дл  крыс и мышей. Его переральный показатель дл  мышей превышает 1000 мг/кг. Дл  крыс аналогичный показатель также превышает 100U мг/кг. При пероральном введении в виде капсулы (без добавок) в течение 14 дней собакам Хдоза 30 мг/кг в день) он не вызывал каких-либо отклонений в общем состо нии животных. П р и м ё р 1. 4-(2-Оксиэтилтиометил ) пиридин. . В атмосфере азота метилат натри  (170,1 г, 3,15 моль, 2,1 экв.) раствор ют в 2,7 л абсолютного этанола и раствор охлаждают при перемешивании в лед ной бане. Твердный 4-пиколилхлорид хлоргидрат (97%, 253,6 г, 1,5 моль, 1 экв.) добавл ют част ми в течение 15 мин. Затем по капл м в течение 30 мин добавл ют раствор 2г:меркаптоэтанола (128,9 г, 1,65 моль) в 300 мл эта-, нола. Реакционной смеси дают возможность нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают в течение 21,5 ч. В реакционную смесь добавл ют диатомовую .землю, смесь после непродолжительного перемешивани  фильтруют. Осадок на фильтрве обрабатьшают 2-1500 мл абсолютного этанола, фильтруют, фильтраты соедин ют с предьщущим фильтратом, и соединенный этаноловый раствор упрривают до масла, содержащего твердые частицы () . Масло раствор ют в 1500 мл гор чего хлороформа, обрабатывают активированнЕлм углем, фильтруют , вновь концентрируют до масла (274 г) и хроматографируют на 1,5 кг силикагел  в колонне диаметром 10 см с использованием хлороформа в качестве элюента. СобирШоФ фракции. объемом, 3,5 л. Фракции 3 объедин ют , концентрируют до масла, к маслу добавл ют /v1,0 л этил ацетата, который затем упаривают. Получают чистый 4-(2-оксиэтилтиомил) пирйДин (195,7 г) . . ИК-спе|стр (пленка); 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45, A2,27.ft. ПМР (CDCl,) ТМСМ 8,бЗ-8,42(м,2Н 7,38-7,18 (м,2н), 3,73{м,2Н), 3,72 (с,2Н), 2,98 (с,широкий, 1Н) и 2,68 (т, 2Н) м.д. Йри вьщерживании продукта он мед{ ленно кристаллизуетс  (т.пл. 47-4оС Двукислый фосфат готов т следующим образом. Основание (свежеприготовленное масло, 195,7 г, 1,16 моль) раствор  ют в 488 мл этилацетата и раствор охлаждают в лед ной бане. В перемеш ваемый раствор основани  в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор фосфорной кислоты (86,5%, 132,5 г, 1,16 моль) в 488 мл этилацетата.Сол выпадает в осадок в процессе добаелени . Полна  кристаллизаци  этой , соли дост11гаетс  путем удалени  осадка из лед ной бани, добавлени  687 мл метанола и перем.ешивани . Фильтраци  дает неочищенную двукислую фосфорнокислую соль (274,5 г). Перекристаллизаци  из л гор чего абсолютного этанола.(путем растворе ни , фильтрации гор его раствора, упаривани  до ,5 л и охлаждени ) дает чистый двукислый фосфат 4-(2оксиэтилтиометил ) пиридина (228,9 г т.пл. 96,5-98,5°С); ИК-спектр (KBJ:-3,00; 3,57; 6,12 7,75;9,44|ос. 2 ПМР (DMSO-d) ТМСМ: 8,73-8,33 (м, 6Н, 4Н обмениваетс  с D2O) ,, 7,53-7,25 (м,2н), 3,80 (с,2Н), 3,55 (т, 2Н). и 2,52 (т. 2Н) м.д. Вычислено,%: С 35,96; Н 5,28; N 5,24; Р 11,59 . %Рр4 Найдено,%: С 35,61; Н 5,03; . N 5,08; Р 11,71. Основание высокой чистоты (т.пл.. 48-49 С) выдел ют из этой соли путе растворени  соли в виде, подщелачивани  полученного раствора гидратом окиси натри , экстракции основани  хлороформом и упаривани  досуха. Аналогично 2-меркаптоэтанол (11,9 г, 0,152 моль) раствор ют в 138,5 мл абсолютного этанола и раствор охлаждают до 18с. Добавл ют метилат натри  (15,7 г, 0,291 моль), теш1ература поднимаетс  до 38С, образуетс  прозрачный раствор Реакционную смесь охлаждают, и при температуре ниже 30°с, порци ми в течение 10 мин добавл ют 4-пиколшгбромид бромгидрат (35 г, 0,138 моль Затем реакционную смесь нагревают до кипени  и кип т т в течение 80 мин. Реакционную смесь концентрирую до клейкой массы, которую затем рас вор ют в 140 4П воды и дважды экстр гируют 140 мл этилацетата.Объединен ные этилацетатные экстракты вновб промывают дважды 150 мл 1 н. раствора едкого натра, сушат безводным сульфатом магни , фильтруют и конце трируют до половины первоначального объема. При 30-35°С очень меделенно добавл ют фосфорную кислоту (12,0 г, 0,122 моль), осаждаетс  неочищенна  двукисла  фосфорнокисла . соль, которую отдел ют фильтрацией после перемешивани  в течение 1 ч. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола, в результате получают очищенный дву-т кислый фосфат 4-(2-оксиэтилтиометил) пиоидина (14,0 г). Пример 2. 4-(З-Окси-2-бутилтиометил ) пиридин. Метилат натри  (3,40 г 63 моль) раствор ют в 30 мл абсолютного этанола в атмосфере и охлаждают в л.ед нЬй бане..3атем к этому раствору добавл ют суспензию тонко измельченного хлоргидрата Ч-пиколилхлорида (5,07 г, 30 ммоль), суспендированного в лЗО мл абсолютного этанола, в течение ,15 мин, а затем добавл ют раствор З-меркапто-2-бутанола (3,.19 г, 30 ммоль) в 6 мл абсолютного этанола в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревают до } омнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтруют, отфильтрованное вещество экстрагируют дополнительным количеством этанола. Этанольные растворы ; соедин ют и упаривают до масла (6,31 г), которое помещают в хлороформ , твердые частицы удал ют фильтрацией , а полученный раствор концентрируйт до масла. Полученное масло подвергают хроматографированию на 200 г силикагел  с хлороформом в качестве элюевта. Фракции продукта соедин ют и упаривают до масла-( (5,03 г). В результате растворени  масла в мл этилацетата, фильтрации через диатомовую землю и удалени  растворител  получают 4-(3-ок.ай2-бутиланметил )пиридин (масло). ИК-спектр (пленка): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,-20, 12,27/и.. т/е,„сч197, т/е 197. ПМР (CDClj) ТМС/сЛ 8,57 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,76 (с, 2Н) , 3,12(с, широкий, 1Н, обмениваетс :;с ) , 2,75(м, 1Н) и 1,20 (д, 6Н). Вычислено,%: С60,88; Н 7,66; N 7/10. Найдено,%: С 6,81; Н ,77;N 7,18. Пример 3. 4-(2,з-Диокси1-пропилтиометил ) пиридин. Метилат натри  (3,24 г, 70 ммоль) раствор ют в 36 мл абсолютного эта-, нола в атмосфере азота и перемешиваемый раствор охлаждают в лед ной бане. Далее при охлаждении к вору в течение 15 мин добавл ют суспензию тонко измельченного хлор-41 4-пиколйлхлорида (5,07 г, 30 ммоль) в мл абсолютного этанолаj затем по капл м в течение -X 5 мин добавл ют раствор 3-меркап то-1/2-пропандиола (3,24 г, 30 мол в 6 мл абсолютного спирта. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, и затем перемешивают в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь оставл ют фильрацией через диатомовую землю, нерастворимые частицы и диато мовую землю экстраг руют этанолом, фильтрат соедин ют с экстрактом, и полученный объем концентрируют- до масла (5,83 г). В результате вакуумной перегонки, котора  вызывает значительное разл жение, получают 2,0 мл относительн чистого продукта (т.кип. 230°С/0,3 мм), Дистилл т помещают в холодный метанол, твердые примеси отдел ют фильтрацией, а очищенный 4-(2 3диокси-1-пропилтиометил ) пиридин получают путем выпаривани  фильтра до масла (2,15 г), ИК-спектр (пленка): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40, 12,25 yU. Вычислено,%: С 54,25,- Н 6,58; N 7,03 С д S . Найдено,%: С 54,11; Н 6,39;N 7, П р и м е р 4. 4-1 2-Оксифенилти- ометил) пиридин. Метйлат натри  (2-16 г, 40 моль раствор ют в 24 мл абсолютного спир та, раствор перемешивают в атмосфере азота и затем охлаждают в лед но бане. К этому раствору при охлаждении добавл ют 4-пиколилхлорид хлоргидрат .(3,38 г, 20 ммоль), суспендирован но го-1В мл абсолютного Зтанола , в течение мин. Затем в течение мин добавл ют раствор 2--меркаптофенола (2,52 г, 20 ммоль) в 4 мл абсолютного этанола. Смесь медленно нагревают и перемешивают в атмосфере азота в течение J.4 ч при комнатной температуре. Реакцио ную смесь фильтруют через диатомовую землю. Отфильтрованный осадок суспендируют в 75 мл этанола. Этанольные фильтраты соедин ют и концентрируют , получают твердое вещест во (2,02 г). Перекристаллизаци  из водного этанола дает 4-(2-оксифенилтилметил ) пиридин (1,24 г, т«пл 142-145 С), Вычислено,%:. С 66,33; Н 5,10; N 6,45 С 2 И-1-1 N08 С 66,23; Н 5,19; Найдено, N 6,43, га/е 217. Пример 5. 2-(4-Пиколилтио) пропионат натри . Метйлат натри  (5,1 г, 94 ммоль) pacTBOpsDOT в 50 мл абсолютного этанола и раствор охлаждают в лед ной бане. К этому раствору добавл ют суспензию хлоргидрата 4-пиколилхлорида (5,0 г, -30,4 ммоль/в 45 мл этанола , и реакционную смесь при охлаждении перемешивают в течение мин. Затем в течение 10 мин добавл ют 2 -меркаптопропионовую кислоту (3,23 г,30,4 ммоль), растворенную в 5 мл этанола. Смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и затем ее перемешивают в течени ночи ( ч) . Реакционную смесь фильтруют через фильтр с целью удалени  солей, оставл к}т активированным углем и концентрируют, В результате получают неочищенный 2-(4-пиколилтио) пропионат натри  ( 7 г масла); используетс  без очистки дл  следующей стадии. П р и м е р 6. (4-Пиколилтио) фенилацетат натри . Метйлат натри  (6,8 г, 0,12 ммоль) раствор ют в 150 мл.этанола и раствор охлаждают до 0°С. К холодному раствору метилата в течение 5 мин добавл ют раствор оС-меркаптофенилуксусной кислоты (7/0 г, 0,042 моль) в 50 мл этанола. Спуст  5 мин к полученной смеси добавл ют суспензию 4-пиколилхлорид хлоргидрата (6,83 г, 0,042 моль) в 50 мп этанола в течение 5 мин. Реакционную смесь извлекают из лед ной ванны и перемешивают в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают. Получают (4-пиколилтио) фенилацетат натри  (11,8 г, твердое вещество). ИК-спектр: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6. Используетс  без очистки на следующей стадии. Пример7. Этил 2-(4-ПИКОЛШ1тио ) пропионат. . Неочищенный 2-(4-пиридилметилтио) пропионат натри  (7 г) помещают в 100 мл абсолютного этанола и к полу- ченной смеси добавл ю у 5 мл . молекул рного сита 3 А. Церез реакционную смесь барботируют сухой хлористый водород в течение 15 мин и в течение 45 мин кип т т с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи ( л16 ч) .Смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют до получени  полутвердой смеси. Дл  этой смеси повтор ют стадию этерификации с тем исключением, что насыщение хлористым водородом продолжаетс  в течение 1 ч при кип чении, а-затём кип чение продолжают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через диатомовую землю и упаривают домасла. Масло экстрагируют хлороформом, при этом удала ют соли, которые вновь отдел ют: фильтрацией, далее хлороформ отгон ют. Полу51ают этил-2 (4

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА ИЛИ ПИРИМИДИНА общей формулы I
    А-СНлЗ-У-ОК,
    где А - 4-пиридил или 4-пиримидинил; ·» У -0-фенилен, незамещенный
    этилен или замещенный одним или двумя метилами или оксиметилом;
    К - метил или С2-Су-алканоил При условии, что если К-метил, то.
    Υ не может быть пропиленом, а если Υ - группа —СН2 —СН—СН^ОН, то К — водород, (отличающийся тем, что соединение общей формулы II
    Α-ΌΗ^Ζ1
    подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
    ΖΖΥΟΚ
    где Α,Υ и К имеют указанные значения;
    (один из 21 или Ζ2— галоид, тогда как другой - группа 5Н, при условии что, если Υ — о тфенилен, ^то Ζ — галоид, а Ζ1- группа ЗН
    »(с последующим ввделением целевого § продукта или метилированием для получения соединения 1,где В - метил,или ацилированием для получения соединения I, где К - С2-С5-алканоил, и выделением целевого продукта.
    5Ц .1083907
    >
    1 1083907
    г
    собности подавлять воспалительную реакцию, которая вызывается у крыс, в то время как иммунорегулирующую активность оценивают по восстановлению образований эритроцитарной Е-ро.5 зетки у мышей с удаленной зобной железой. У мышей наличие зобной железы является необходимым условием для полной реализации образования нормальной розетки с эритроцитами 10 овцы. С помощью такой процедуры исследуется способность’ лекарственного препарата восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки у взрослой мыши с удаленной зобной железой до уровня, характерного для нормальных животных. В частности, образование розетки анализируется у мыши линии СО-1 с удаленной зобной железой в возрасте четырех недель, причем мышь используют для соединений спустя Не менее 14 дней после операции (мышь АТХ). Спустя 16 ч.после введения препарата приготавливают суспензии, содержащие единственную клетку, в , сбалансированном растворе соли Хенкса (НВЗЗ) из извлеченных селезенок трех мышей. В каждую пробирку добавляют 0,1 мл лимфоцитов (б’107мл) в НВЗЗ и либо 0,1 мл НВЗЗ, либо 0,1 мл раствора азатиоприна · (40/<г/мл) в НВЗЗ. Спустя 90 мин инкубирования при 37°С клетки промывают дважды 5 мл НВЗЗ, объем доводят до 0,2 мл и затем добавляют 0,2 мл эритроцитов овцы с концентрацией 1,2-10° клеток на 1 мл. Десять ^наносят пипеткой на пластинки для гемагглютинаиии и подсчитывают число розеток. Тем самым определяют способность соединения восстанавливать количество чувствительных к азатиоприну образующих розетку клеток до нормального или более высокого уровня. У нормальных мышей чувствитель- . ность к азатиоприну составляет 42+ +12%. Тот же показатель у взрослых мышей с удаленной зобной железой составляет 3+3%. Способность соединения, полученного по предлагаемому способу, восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки до нормального и даже более высокого уровня при различных дозах (мг препарата/кг веса мыши) представлена в таб.1. Чем выше проценты и ниже эффективные дозы, тем более активным является соединение в качестве иммунорегулирующего агента.
    При аналогичном испытании 4-(2-оксиэтилтиометил) пиримидин дает 38 %
    восстановления образования розетки
    при пероральной дозе 1 мг/кг.
SU802993951A 1979-10-15 1980-10-14 Способ получени производных пиридина или пиримидина SU1083907A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1083907A3 true SU1083907A3 (ru) 1984-03-30

Family

ID=22188737

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802993951A SU1083907A3 (ru) 1979-10-15 1980-10-14 Способ получени производных пиридина или пиримидина
SU813349450A SU1144617A3 (ru) 1979-10-15 1981-11-04 Способ получени производных пиридина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813349450A SU1144617A3 (ru) 1979-10-15 1981-11-04 Способ получени производных пиридина

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (ru)
JP (1) JPS5663962A (ru)
KR (2) KR840001614B1 (ru)
AR (3) AR226864A1 (ru)
AT (2) AT377513B (ru)
AU (1) AU517763B2 (ru)
BE (1) BE885709A (ru)
CA (1) CA1156231A (ru)
CH (1) CH646425A5 (ru)
CS (2) CS226020B2 (ru)
DD (2) DD154816B3 (ru)
DE (1) DE3038593A1 (ru)
DK (1) DK152427C (ru)
EG (1) EG14676A (ru)
ES (2) ES495932A0 (ru)
FI (1) FI75560C (ru)
FR (1) FR2467199A1 (ru)
GB (2) GB2092133B (ru)
GR (1) GR70311B (ru)
HK (2) HK1185A (ru)
HU (2) HU191824B (ru)
IE (1) IE50665B1 (ru)
IL (1) IL61261A (ru)
IN (2) IN154554B (ru)
IT (1) IT1195269B (ru)
KE (2) KE3461A (ru)
LU (1) LU82844A1 (ru)
MY (2) MY8500323A (ru)
NL (1) NL8005652A (ru)
NO (1) NO156566C (ru)
NZ (1) NZ195246A (ru)
PH (1) PH18277A (ru)
PL (2) PL125402B1 (ru)
PT (1) PT71917B (ru)
SE (1) SE437023B (ru)
SG (2) SG56384G (ru)
SU (2) SU1083907A3 (ru)
YU (2) YU41740B (ru)
ZA (1) ZA806306B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH01502980A (ja) * 1986-06-17 1989-10-12 レイチ，スティーブン　デー ガンマインターフェロンと抗炎症剤または抗発熱剤との組合せ並びに疾患処置方法
WO2003024955A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
EP1896401B1 (en) * 2005-02-25 2013-04-10 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
US11981625B2 (en) 2018-10-08 2024-05-14 Ecolab Usa Inc. Sulfide-based compounds and uses thereof
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Wiley D. The Chemisfry of the thiol group, p.II. London, 1974 p.722. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR840001615B1 (ko) 1984-10-11
YU266882A (en) 1983-09-30
NO803073L (no) 1981-04-21
PL231782A1 (ru) 1982-03-01
KE3466A (en) 1984-11-09
GB2092133A (en) 1982-08-11
GR70311B (ru) 1982-09-08
PL125314B1 (en) 1983-04-30
SG56384G (en) 1985-03-08
ES505544A0 (es) 1982-08-16
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
ATA268783A (de) 1985-07-15
YU262680A (en) 1983-09-30
FI75560B (fi) 1988-03-31
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
IT1195269B (it) 1988-10-12
AR227089A1 (es) 1982-09-15
IL61261A0 (en) 1980-12-31
SE437023B (sv) 1985-02-04
FI75560C (fi) 1988-07-11
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
AT379801B (de) 1986-03-10
KE3461A (en) 1984-10-12
PH18277A (en) 1985-05-17
HU183233B (en) 1984-04-28
JPS6129342B2 (ru) 1986-07-05
FR2467199B1 (ru) 1984-12-28
MY8500323A (en) 1985-12-31
GB2061928B (en) 1983-06-02
YU42059B (en) 1988-04-30
PT71917A (en) 1980-12-01
NZ195246A (en) 1983-07-15
SU1144617A3 (ru) 1985-03-07
AT377513B (de) 1985-03-25
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
DD154816A5 (de) 1982-04-21
DD202543A5 (de) 1983-09-21
EG14676A (en) 1985-03-31
NO156566B (no) 1987-07-06
IL61261A (en) 1984-08-31
AU6324080A (en) 1981-04-30
HU191824B (en) 1987-04-28
CS226020B2 (en) 1984-03-19
KR830004263A (ko) 1983-07-09
IN163553B (ru) 1988-10-08
GB2061928A (en) 1981-05-20
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
AU517763B2 (en) 1981-08-27
FI803239L (fi) 1981-04-16
US4246263A (en) 1981-01-20
YU41740B (en) 1987-12-31
IE802125L (en) 1981-04-15
PL227307A1 (ru) 1981-11-13
CA1156231A (en) 1983-11-01
ZA806306B (en) 1981-10-28
DK152427B (da) 1988-02-29
DK403080A (da) 1981-04-16
DD154816B3 (de) 1987-05-13
DK152427C (da) 1988-07-25
AR227576A1 (es) 1982-11-15
SG69184G (en) 1985-03-15
IE50665B1 (en) 1986-06-11
GB2092133B (en) 1983-03-16
ATA508980A (de) 1984-08-15
SE8007193L (sv) 1981-04-16
ES495932A0 (es) 1982-01-16
DE3038593C2 (ru) 1988-11-10
CS226034B2 (en) 1984-03-19
JPS5663962A (en) 1981-05-30
PT71917B (en) 1983-01-10
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
HK66887A (en) 1987-09-25
BE885709A (fr) 1981-04-14
MY8500325A (en) 1985-12-31
PL125402B1 (en) 1983-05-31
NL8005652A (nl) 1981-04-21
AR226864A1 (es) 1982-08-31
IN154554B (ru) 1984-11-10
NO156566C (no) 1987-10-14
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
HK1185A (en) 1985-01-11
IT8025324A0 (it) 1980-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1083907A3 (ru) Способ получени производных пиридина или пиримидина
EP0154220A2 (en) Pyrazolopyridine derivatives
DE2742725A1 (de) 2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazole und deren salze
US4179563A (en) 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
RU2245334C2 (ru) Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения
DE3035086C2 (ru)
EP0038343B1 (de) Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DD297822A5 (de) Neue 1h, 3h-pyrrol(1,2-c)thiazolcarboxamid-7-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische verbindungen
EP0046961A1 (de) Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
KR900006722B1 (ko) 항불안제
HU186857B (en) Process for the production of new phenylaliphatic carboxilic acid derivatives
DE68915555T2 (de) Arzneimittel für Leberkrankheiten und Piperazin-Derivate.
DE2931418A1 (de) Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
US4421927A (en) New cinnamoyl-cinnamic acid derivative, and its use as pharmaceutical
EP0180115A2 (de) 1,2,4-Triazolo-carbamate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US3086910A (en) Central nervous system depressants 3-(2&#39;-pyridyl)-4-quinazolones
EP0074628A2 (en) Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
DE60207273T2 (de) Aminopyrrolverbindungen als entzündungshemmende Wirkstoffe
DE3335472C2 (ru)
CA1286665C (en) Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives
US3463861A (en) Compositions and method of treating mycobacterium tuberculosis with 2,2&#39;-(ethylenediimino)-di-1-butanols
US4436752A (en) Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids
US3996231A (en) 1-Quinolinyl-pyrazolidine derivatives
GB2051801A (en) New compound with laxative activity, pharmaceutical compositions which contain it, and a process for its preparation
US2803627A (en) Therapeutic quinoline compounds