CN110483740B - 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用，聚合物结构式如下：
Figure DDA0002163942690000011
其中，m1+n1＝9～19，m2+n2＝9～19，p＝5～10，R1为
Figure DDA0002163942690000012
R2选自
Figure DDA0002163942690000013
Figure DDA0002163942690000014
Figure DDA0002163942690000015
由该聚合物形成的囊泡粒径为100～160nm，对pH为4.5～6.8的弱酸性介质发生大幅度膨胀，粒径增加至1.4～1.8倍，在中性及碱性介质中粒径增加倍数小于1.1倍，突变区间小于0.25个pH值，并可通过调节侧链中吡啶基团的数目来调节。本公开提供的囊泡可实现对呈现弱酸性的病变细胞定向给药。

Description

一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用
技术领域
本公开属于高分子化学和生物医药工程技术领域，涉及一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
聚合物囊泡，是一种由两亲性聚合物通过一定方式自组装形成的具有含水空腔的特殊自组装体，具有高稳定性、可调的膜性质以及可同时包封亲水性和疏水性成分的能力。正是由于这些性质，使聚合物囊泡在药物递送、基因治疗和组织工程中有着广泛的应用前景。随着纳米输送体系的发展，由于能够在特定的靶点和特定的时间释放所负载的药物，刺激响应型纳米载体用于癌症的治疗越来越受到人们的欢迎。这类纳米载体以病变部位作为靶点，响应于局部刺激释放药物，大大地增加了局部治疗药物的浓度，改善了治疗的效果。
众所周知，肿瘤组织特殊的微环境与正常组织的pH有很大差异，其中在正常组织细胞外pH为7.4，细胞内pH为7.2，血液循环过程中pH为7.4；在肿瘤组织内部细胞外pH为6.5～7.2，早期内涵体pH为6.0～6.5，晚期内涵体pH为5.0～6.0，溶酶体的pH为4.5～5.0，这就使得pH值可以同时作为设计药物定点释放的触发因素，实现抗肿瘤药物在肿瘤细胞内释放。
专利CN105997879B公开了一种pH与温度双重敏感性的纳米囊泡及其制备方法和应用，该制备方法是先依次逐步合成β-天门冬氨酸苄酯、苄氧羰基天冬氨酸酸酐等化合物，最终得到聚乙二醇-聚(天冬氨酸-二乙基乙二胺-co-组胺-co-二异丙基乙二胺)，在超声和透析作用下形成pH与温度双重敏感性的纳米囊泡。据本公开发明人研究发现，该纳米囊泡不具备突变性，突变范围不可控，导致载药不具有针对性。
专利CN108078924A公开了一种聚乙二醇修饰的具有响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法。该方法通过将聚乙二醇与顺乌头酸配修饰的多柔比星反应生成两亲性的嵌段共聚物，形成以抗癌药物多柔比星为疏水性链段，以聚乙二醇为亲水性链段的具有响应性的高载药量纳米胶束或囊泡。这种纳米胶束或囊泡以抗癌药物为疏水链段，因而具有较高的载药量，同时顺式乌头酸配对酸敏感，故制得的纳米胶束或囊泡具有响应性，适用于肿瘤治疗领域，可提高化疗效率，减少抗癌药物对正常组织的毒副作用。但是，本公开发明人研究发现，该方法制备的胶束或囊泡在碱性条件下同样具有敏感性，对弱酸敏感性较低，无法实现药物对病变细胞精准释放。
专利CN107099007B公开了一种两亲性嵌段聚合物、光和pH双重响应的聚合物复合型囊泡及其制备方法和应用，该方法通过开环聚合和原子转移自由基聚合法获得，两亲性嵌段聚合物。以偶氮苯基团修饰的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯为亲水链段，以聚己内酯嵌段为疏水链段，在通过自组装形成囊泡。但是，本公开发明人研究发现，其疏水链段由碳碳双键聚合而成，释放出药物后在体内难以降解。
总体来说，本公开发明人发现，现有的pH敏感性纳米囊泡均存在突变范围宽，对介质pH敏感度不够灵敏，并且突变范围不易控制的缺点。特别是作为载药囊泡，病变区域的pH值一般与正常体液(或血液)的pH值不同，但差别较小，因此制备高pH敏感性、突变区域较小并能精确控制突变点的载药囊泡实现定向给药方面具有重大的应用价值。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本公开的目的是提供一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用，该聚合物形成的pH敏感性纳米囊泡中，侧链含有多个pH敏感基团，在弱酸(pH＝4.5～6.8)介质中能发生大幅度膨胀(粒径增加至1.4～1.8倍)，而在中性或碱性介质中膨胀较小或者不膨胀(粒径增加倍数小于1.1倍)，呈现出高pH敏感性。突变范围在0.25个pH值以内，并且可通过调节侧链中吡啶基团的数目来控制其突变区间。同时，该囊泡可以包裹药物，在弱酸性介质中药物释放速率较快，可在30～150小时内药物释放量高于85％，而在中性或碱性介质中药物释放较慢，150小时药物释放量不足15％，因此该载药囊泡对病变呈现弱酸性的病变细胞实现定向给药。同时该囊泡***为磷酰胆碱基团，类似细胞壁的磷脂结构，不仅生物相容性高，而且易于接近或穿过细胞壁。
为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
第一方面，本公开提供了一种聚合物，其结构式如下：
Figure BDA0002163942670000031
其中，m1+n1＝9～19，m2+n2＝9～19，p＝5～10，
R1为
Figure BDA0002163942670000032
R2选自
Figure BDA0002163942670000033
Figure BDA0002163942670000034
另一方面，本公开提供了一种上述聚合物的制备方法，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯进行聚合反应制备两端为异氰酸基的聚氨酯，一个聚氨酯分子两端的异氰酸基分别与两个壳寡糖的氨基进行加成反应获得聚合物前体，聚合物前体中的伯胺基与端乙醛基磷酰胆碱的醛基进行醛胺缩合反应后即得；
所述单端二羟基吡啶化合物PyDH的结构式为
Figure BDA0002163942670000035
所述端乙醛基磷酰胆碱的结构式为
Figure BDA0002163942670000041
第三方面，本公开提供了一种pH敏感性纳米囊泡，由上述聚合物组装形成。
第四方面，本公开提供了一种pH敏感性纳米囊泡的制备方法，将上述聚合物溶于有机溶剂中获得聚合物溶液，将聚合物与水混合制备乳液，将乳液加入至水中制备成水-油-水双乳液，去除有机溶剂，冷冻干燥后获得pH敏感性纳米囊泡。
第五方面，一种上述pH敏感性纳米囊泡作为药物载体中的应用。
第六方面，一种靶向药物，包括活性药物和靶向载体，所述靶向载体为上述pH敏感性纳米囊泡。
第七方面，一种靶向药物的制备方法，将上述聚合物溶于有机溶剂中获得聚合物溶液，将聚合物与含有活性药物的水混合制备乳液，将乳液加入至水中制备成水-油-水双乳液，去除有机溶剂，冷冻干燥后获得靶向药物。
本公开的囊泡以磷酰胆碱(PC)改性的的壳寡糖为亲水链段，同时包含正、负两种电荷，具有很强的与水结合能力，材料表面不易吸附及沉集蛋白质等生物成分，表现出良好的生物相容性。该囊泡的分子主链为排列有序的聚氨酯链段，受氢键作用的影响，三维网络更稳定。侧链中含有多个吡啶基团，自由度较大，对介质更敏感，在酸性介质中吡啶基团质子化转变为季铵盐，氢键作用减弱，使得分子链间的排斥力增强，宏观就是表现为囊泡发生膨胀，自身降解速率加快，使药物更容易释放。同时排列有序的聚氨酯能够增强其链段疏水性，形成的囊泡粒径增大，载药量增加。
本公开的有益效果为：
1.本公开提供的纳米囊泡侧链含有吡啶基团，由于其位于侧链，具有较高的自由度，利用率高，因此该囊泡具有高pH敏感性，特别是对酸性介质响应速度快，外界pH的微小变化均能带来膨胀度明显的变化，具有响应速率快的特点。
2.本公开提供的纳米囊泡***含有大量磷酰胆碱基团，所以不易吸附及沉集蛋白质和脂质体等生物成分，不会对人体产生损伤，具有良好的生物相容性。
3.本公开提供的纳米囊泡主链中含有较长的聚氨酯链段，并且硬段含有多个氨基甲酸酯基团，可以形成致密的氢键，从而提高三维网络的稳定性。另一方面，其降解产物为碱性物质，可以中和降解产生的酸性物质，避免了酸性炎症的产生，作为药物载体不会对有机体产生危害。
4.本公开制备方法简单、原理来源丰富，实用性强，易于推广
5.本公开提供的纳米囊泡可以作为药物载体，实现对呈现弱酸性的病变细胞定向给药。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为本公开实施例中制备的PyDH的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图2为本公开实施例1中聚合物A1的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图3为本公开实施例1中聚合物B1的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图4为本公开实施例1制备的G1、实施例4制备的G4、实施例5制备的G5在不同pH下的粒径曲线
图5为本公开实施例1制备的G1-Y在不同pH下的药物释放量的曲线。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有囊泡pH敏感性较低、突变区域较大、难以实现定向给药的不足，本公开提出了一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用。
本公开的一种典型实施方式，提供了一种聚合物，其结构式如下：
Figure BDA0002163942670000061
其中，m1+n1＝9～19，m2+n2＝9～19，p＝5～10，
R1为
Figure BDA0002163942670000062
R2选自
Figure BDA0002163942670000063
Figure BDA0002163942670000064
本公开的另一种实施方式，提供了一种上述聚合物的制备方法，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯进行聚合反应制备两端为异氰酸基的聚氨酯，一个聚氨酯分子两端的异氰酸基分别与两个壳寡糖的氨基进行加成反应获得聚合物前体，聚合物前体中的伯胺基与端乙醛基磷酰胆碱的醛基进行醛胺缩合反应后即得；
所述单端二羟基吡啶化合物PyDH的结构式为
Figure BDA0002163942670000065
所述端乙醛基磷酰胆碱的结构式为
Figure BDA0002163942670000071
该实施方式的一种或多种实施例中，所述二异氰酸酯为具有有序链段的脂肪族二异氰酸酯，例如六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-四亚甲基二异氰酸酯、L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二醇-L-赖氨酸二异氰酸酯等。
该实施方式的一种或多种实施例中，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯的摩尔比为1:1.1～1:1.2。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备聚氨酯反应体系中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备聚氨酯反应体系中，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯在溶液中的总浓度为0.5～1.5g/mL。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备聚氨酯的反应温度为70～85℃。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备聚氨酯反应体系中的催化剂为锡类催化剂，例如二月桂酸二丁基锡、辛酸亚锡等。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备聚氨酯反应体系中，催化剂的加入量为单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯总质量的0.5～1％。
该实施方式的一种或多种实施例中，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯的反应终点，通过二正丁胺法测定-NCO含量。反应达到终点的时间约为3～4h。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述壳寡糖的数均分子量为1600～4000，脱乙酰度为大于90％，进一步优选的脱乙酰度大于92％。
该实施方式的一种或多种实施例中，向聚合反应后的物料中加入壳寡糖溶液进行加成反应。
该系列实施例中，壳寡糖溶液的浓度为1.0～1.5g/mL。
该实施方式的一种或多种实施例中，壳寡糖的用量为二异氰酸酯与单端二羟基吡啶化合物PyDH摩尔量之差的4～6倍。当壳寡糖大大过量时，每个壳寡糖分子上只有一个氨基与-NCO反应，避免交联，从而更加容易形成囊泡。
该实施方式的一种或多种实施例中，加成反应的反应终点为红外检测-NCO吸收峰(～2270cm-1)消失。即加成反应的时间为2～3.5h。
该实施方式的一种或多种实施例中，聚合物前体的提纯方法为：将加成反应后的物料稀释，采用水进行沉降，然后将沉淀后的固体进行干燥。
该实施方式的一种或多种实施例中，端乙醛基磷酰胆碱的摩尔量与聚合物前体中的伯胺基的摩尔量相等。
该实施方式的一种或多种实施例中，醛胺缩合反应的反应温度为20～30℃，反应时间为2～3h。
该实施方式的一种或多种实施例中，将醛胺缩合反应后物料采用乙醇经常沉降，将沉降后的固体洗涤、干燥。
本公开的第三种实施方式，提供了一种pH敏感性纳米囊泡，由上述聚合物组装形成。
该实施方式的一种或多种实施例中，粒径为100～160nm。
该实施方式的一种或多种实施例中，在酸性介质中，pH敏感性纳米囊泡的粒径增加至1.4～1.8倍，在中性或碱性介质中，pH敏感性纳米囊泡的粒径增加至小于1.1倍或不增加。
本公开的第四种实施方式，提供了一种pH敏感性纳米囊泡的制备方法，将上述聚合物溶于有机溶剂中获得聚合物溶液，将聚合物与水混合制备乳液，将乳液加入至水中制备成水-油-水双乳液，去除有机溶剂，冷冻干燥后获得pH敏感性纳米囊泡。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述有机溶剂为氯仿。
该实施方式的一种或多种实施例中，聚合物溶液的浓度为0.005～0.015g/mL。
该实施方式的一种或多种实施例中，聚合物溶液与水的体积比为4:0.5～1.5。
该实施方式的一种或多种实施例中，将聚合物与水混合，超声处理制备成乳液。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备水-油-水双乳液过程中，乳液与水的体积比为1:0.5～1。
该实施方式的一种或多种实施例中，乳液加入至水中，超声处理制备成水-油-水双乳液。
本公开使用的具有有序链段的二异氰酸酯(六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸、四亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-四亚甲基二异氰酸、L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二醇-L-赖氨酸二异氰酸酯)根据专利CN108976387A公开的方法制备。
本公开中单端二羟基吡啶化合物PyDH的制备方法为：干燥氩气下，将4-乙烯吡啶与3-巯基-1,2-丙二醇溶于DMF，在催化剂作用下，室温搅拌24h后，12倍冰***(～5℃)沉降，抽滤，室温真空干燥至恒重，得单端二羟基吡啶化合物A，产率92～98％。优选的，4-乙烯吡啶与3-巯基-1,2-丙二醇投料摩尔比为1:1；4-乙烯吡啶与3-巯基-1,2-丙二醇在二甲亚砜中的总浓度为0.3～0.6g/mL；催化剂为N,N-二异丙基乙胺，用量为4-乙烯吡啶摩尔数的2.5％。反应式如下：
Figure BDA0002163942670000081
本公开所述的乙醛基磷酰胆碱根据专利CN102070780A公开的方法制备，所述乙醛基乙酰胆碱的结构式为：
Figure BDA0002163942670000091
本公开第五种实施方式，提供了一种上述pH敏感性纳米囊泡作为药物载体中的应用。
本公开第六种实施方式，提供了一种靶向药物，包括活性药物和靶向载体，所述靶向载体为上述pH敏感性纳米囊泡。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述活性药物为消炎药或抗肿瘤药。
该实施方式的一种或多种实施例中，靶向药物的粒径为120～190nm。
本公开的第七种实施方式，提供了一种靶向药物的制备方法，将上述聚合物溶于有机溶剂中获得聚合物溶液，将聚合物与含有活性药物的水混合制备乳液，将乳液加入至水中制备成水-油-水双乳液，去除有机溶剂，冷冻干燥后获得靶向药物。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述有机溶剂为氯仿。
该实施方式的一种或多种实施例中，聚合物溶液的浓度为0.005～0.015g/mL。
该实施方式的一种或多种实施例中，聚合物溶液与含有活性药物的水的体积比为4:0.5～1.5。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述活性药物为消炎药或抗肿瘤药。
该实施方式的一种或多种实施例中，制备水-油-水双乳液过程中，乳液与水的体积比为1:0.5～1。
该实施方式的一种或多种实施例中，去除有机溶剂，进行透析后，再进行冷冻干燥。将游离的活性药物去除。
该系列实施例中，采用10KDa的透析袋透析2天，每12h换去离子水一次。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本公开的技术方案。
PyDH的制备：
干燥氩气下，将21.03g 4-乙烯吡啶与21.63g 3-巯基-1,2-丙二醇溶于100mLDMF，加入0.65g N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌24h后，12倍冰***(～5℃)沉降，抽滤，室温真空干燥至恒重，得单端二羟基吡啶化合物PyDH(41.35g，产率96.9％)，1H NMR如图1所示。
实施例1：
(1)聚合物A1的制备
10.4g化合物PyDH、25.59g六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯和0.2g二月桂酸二丁基锡溶于50mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应3.5h。然后冷却至22℃，加入壳寡糖(数均分子量1610，脱乙酰度为90％)的DMF溶液(80.5g壳寡糖+100mLDMF)，维持温度继续反应2.5h。反应结束后，向反应瓶中加入DMF溶液稀释至0.25g/mL,然后用八倍体积的去离子水沉降，反复两次，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到聚合物A1，1H NMR如图2所示。
(2)聚合物B1的制备
取6.82g聚合物A1溶于50mL无水氯仿中，加入3.6g乙醛基磷酰胆碱，20℃恒温反应2h。反应后用六倍体积的乙醇沉降，抽滤，乙醇洗涤三次，常温真空干燥至恒重。得到聚合物B1，1H NMR如图3所示。
(3)纳米囊泡G1的制备
取80mL聚合物B1氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL去离子水混合，用超声分散成均匀乳液；将乳液缓慢加入50mL去离子水中,同时超声分散，通过减压蒸馏除去氯仿，冷冻干燥得到囊泡，记作G1。
(4)载药纳米囊泡G1-Y的制备
取80mL聚合物B1氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL溶有10-羟基喜树碱的去离子水(10mg/mL)混合，超声分散成均匀乳液，将乳液缓慢加入50mL去离子水中，同时超声分散；通过减压蒸馏除去氯仿，再用的10KDa的透析袋在去离子水中透析两天，每隔12h换一次去离子水，再冷冻干燥即得到载药纳米囊泡。记作G1-Y，载药包封率为85％。
实施例2：
(1)聚合物A2的制备
10.4g化合物PyDH、22.5g四亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯和0.18g二月桂酸二丁基锡溶于50mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至75℃恒温反应3h。然后冷却至25℃，加入壳寡糖(数均分子量1610，脱乙酰度为90％)的DMF溶液(80.5g壳寡糖+100mLDMF)，维持温度继续反应2.5h。反应结束后，向反应瓶中加入DMF溶液稀释至0.25g/mL,然后用八倍体积的去离子水沉降，反复两次，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到聚合物A2。
(2)聚合物B2的制备
取6.51g聚合物A2溶于50mL无水氯仿中，加入3.6g乙醛基磷酰胆碱，20℃恒温反应2h。反应后用六倍体积的乙醇沉降，抽滤，乙醇洗涤三次，常温真空干燥至恒重。得到聚合物B2。
(3)纳米囊泡G2的制备
取80mL聚合物B2氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL去离子水混合，用超声分散成均匀乳液；将乳液缓慢加入80mL去离子水中,同时超声分散，通过减压蒸馏除去氯仿，冷冻干燥得到囊泡，记作G2。
实施例3：
(1)聚合物A3的制备
10.4g化合物PyDH、32.56g L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二醇-L-赖氨酸二异氰酸酯和0.24g辛酸亚锡溶于50mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应3h。然后冷却至23℃，加入壳寡糖(数均分子量1610，脱乙酰度为90％)的DMF溶液(96.6g壳寡糖+100mLDMF)，维持温度继续反应3h。反应结束后，向反应瓶中加入DMF溶液稀释至0.25g/mL,然后用八倍体积的去离子水沉降，反复两次，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到聚合物A3。
(2)聚合物B3的制备
取7.52g聚合物A3溶于50mL无水氯仿中，加入3.6g乙醛基磷酰胆碱，25℃恒温反应2h。反应后用六倍体积的乙醇沉降，抽滤，乙醇洗涤三次，常温真空干燥至恒重。得到聚合物B3。
(3)纳米囊泡G3的制备
取80mL聚合物B3氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL去离子水混合，用超声分散成均匀乳液；将乳液缓慢加入50mL去离子水中,同时超声分散，通过减压蒸馏除去氯仿，冷冻干燥得到囊泡，记作G3。
实施例4：
(1)聚合物A4的制备
14.56g化合物PyDH、34.12g六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯和0.28g辛酸亚锡溶于50mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应3.5h。然后冷却至22℃，加入壳寡糖(数均分子量1610，脱乙酰度为90％)的DMF溶液(64.4g壳寡糖+100mLDMF)，维持温度继续反应2.5h。反应结束后，向反应瓶中加入DMF溶液稀释至0.25g/mL,然后用八倍体积的去离子水沉降，反复两次，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到聚合物A4。
(2)聚合物B4的制备
取8.09g聚合物A4溶于50mL无水氯仿中，加入3.6g乙醛基磷酰胆碱，25℃恒温反应2.5h。反应后用六倍体积的乙醇沉降，抽滤，乙醇洗涤三次，常温真空干燥至恒重。得到聚合物B4。
(3)纳米囊泡G4的制备
取80mL聚合物B4氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL去离子水混合，用超声分散成均匀乳液；将乳液缓慢加入50mL去离子水中,同时超声分散，通过减压蒸馏除去氯仿，冷冻干燥得到囊泡，记作G4。
实施例5：
(1)聚合物A5的制备
20.8g化合物PyDH、46.92g六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯和0.2g二月桂酸二丁基锡溶于100mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应3.5h。然后冷却至25℃，加入壳寡糖(数均分子量1610，脱乙酰度为90％)的DMF溶液(80.5g壳寡糖+100mLDMF)，维持温度继续反应2.5h。反应结束后，向反应瓶中加入DMF溶液稀释至0.25g/mL,然后用八倍体积的去离子水沉降，反复两次，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到聚合物A5。
(2)聚合物B5的制备
取9.99g聚合物A5溶于50mL无水氯仿中，加入3.6g乙醛基磷酰胆碱，20℃恒温反应2h。反应后用六倍体积的乙醇沉降，抽滤，乙醇洗涤三次，常温真空干燥至恒重。得到聚合物B5。
(3)纳米囊泡G5的制备
取80mL聚合物B5氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL去离子水混合，用超声分散成均匀乳液；将乳液缓慢加入60mL去离子水中,同时超声分散，通过减压蒸馏除去氯仿，冷冻干燥得到囊泡，记作G5。
实施例6：
(1)聚合物A6的制备
10.4g化合物PyDH、25.59g六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯和0.2g辛酸亚锡溶于50mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应3.5h。然后冷却至23℃，加入壳寡糖(数均分子量2420，脱乙酰度为93％)的DMF溶液(121g壳寡糖+100mLDMF)，维持温度继续反应2.5h。反应结束后，向反应瓶中加入DMF溶液稀释至0.25g/mL,然后用八倍体积的去离子水沉降，反复两次，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到聚合物A6。
(2)聚合物B6的制备
取8.44g聚合物A6溶于50mL无水氯仿中，加入5.6g乙醛基磷酰胆碱，22℃恒温反应2h。反应后用六倍体积的乙醇沉降，抽滤，乙醇洗涤三次，常温真空干燥至恒重。得到聚合物B6。
(3)纳米囊泡G6的制备
取80mL聚合物B6氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL去离子水混合，用超声分散成均匀乳液；将乳液缓慢加入50mL去离子水中,同时超声分散，通过减压蒸馏除去氯仿，冷冻干燥得到囊泡，记作G6。
实施例7：
(1)聚合物A7的制备
10.4g化合物PyDH、25.59g六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯和0.23g二月桂酸二丁基锡溶于50mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应3.5h。然后冷却至25℃，加入壳寡糖(数均分子量3220，脱乙酰度为95％)的DMF溶液(128.8g壳寡糖+100mLDMF)，维持温度继续反应2.5h。反应结束后，向反应瓶中加入DMF溶液稀释至0.25g/mL,然后用八倍体积的去离子水沉降，反复两次，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到聚合物A7。
(2)聚合物B7的制备
取10.04g聚合物A7溶于50mL无水氯仿中，加入8.11g乙醛基磷酰胆碱，25℃恒温反应3h。反应后用六倍体积的乙醇沉降，抽滤，乙醇洗涤三次，常温真空干燥至恒重。得到聚合物B7。
(3)纳米囊泡G7的制备
取80mL聚合物B7氯仿溶液(0.01g/mL)与20mL去离子水混合，用超声分散成均匀乳液；将乳液缓慢加入50mL去离子水中,同时超声分散，通过减压蒸馏除去氯仿，冷冻干燥得到囊泡，记作G7。
分析与说明：以下分析方法用于所有实施例，除非另外说明。
囊泡粒径测定：取一定量的纳米囊泡分别置于pH＝4.5～6.5的磷酸缓冲溶液中浸泡3h，然后取一定量缓冲溶液通过Nano Zeta Sizer电位粒径仪测定纳米囊泡的粒径。
药物缓释性能：取纳米载药囊泡置于磷酸缓冲溶液中浸泡，每隔一段时间取缓冲溶液测其紫外吸收，通过吸光度-浓度吸收曲线计算出释放头孢布烯的量。
分别测定纳米囊泡G1、G4、G5在不同pH下粒径的大小来对比不同投料比对纳米囊泡粒径变化的影响，其中G1、G4、G5分别代表不同投料比所制备的纳米囊泡，测定结果如图4。结果表明，本公开制备的纳米囊泡具有高pH敏感性，突变范围可控制在0.25个pH值以内。随着侧链上吡啶基团的数目增加，其对酸性介质越敏感，突变点越接近中性。
取3份等质量的纳米载药囊泡G1-Y，分别浸泡在pH＝5.1、pH＝5.3、pH＝5.5的溶液中，每隔一段时间测介质的紫外吸收，通过标准紫外吸光度-浓度吸收曲线计算出释放10-羟基喜树碱的含量。测定结果如图5。结果表明本公开的纳米载药囊泡具有pH敏感性，当pH值大于突变范围时，药物缓释速率较为平缓，释放时间长，释放量也特别低，150h后释放量仍不足15％。当pH值小于突变范围时，其释放速率最快，释放量在40h可达到90％以上。这说明该载药囊泡可实现对弱酸性病变细胞的定向释放。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (40)

1.一种聚合物，其特征是，结构式如下：
Figure FDA0003095067790000011
其中，m1+n1＝9～19，m2+n2＝9～19，p＝5～10，
R1为
Figure FDA0003095067790000012
R2选自
Figure FDA0003095067790000013
Figure FDA0003095067790000014
2.一种权利要求1所述的聚合物的制备方法，其特征是，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯进行聚合反应制备两端为异氰酸基的聚氨酯，一个聚氨酯分子两端的异氰酸基分别与两个壳寡糖的氨基进行加成反应获得聚合物前体，聚合物前体中的伯胺基与端乙醛基磷酰胆碱的醛基进行醛胺缩合反应后即得；
所述单端二羟基吡啶化合物PyDH的结构式为
Figure FDA0003095067790000021
所述端乙醛基磷酰胆碱的结构式为
Figure FDA0003095067790000022
3.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，所述二异氰酸酯为具有有序链段的脂肪族二异氰酸酯。
4.如权利要求3所述的聚合物的制备方法，其特征是，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-六亚甲基二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯-1,4-丁二醇-四亚甲基二异氰酸酯或L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二醇-L-赖氨酸二异氰酸酯。
5.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯的摩尔比为1:1.1～1:1.2。
6.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，制备聚氨酯反应体系中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，制备聚氨酯反应体系中，单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯在溶液中的总浓度为0.5～1.5g/mL。
8.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，制备聚氨酯的反应温度为70～85℃。
9.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，制备聚氨酯反应体系中的催化剂为锡类催化剂。
10.如权利要求9所述的聚合物的制备方法，其特征是，锡类催化剂为二月桂酸二丁基锡或辛酸亚锡。
11.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，制备聚氨酯反应体系中，催化剂的加入量为单端二羟基吡啶化合物PyDH与二异氰酸酯总质量的0.5～1％。
12.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，向聚合反应后的物料中加入壳寡糖溶液进行加成反应。
13.如权利要求12所述的聚合物的制备方法，其特征是，壳寡糖溶液的浓度为1.0～1.5g/mL。
14.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，壳寡糖的用量为二异氰酸酯与单端二羟基吡啶化合物PyDH摩尔量之差的4～6倍。
15.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，聚合物前体的提纯方法为：将加成反应后的物料稀释，采用水进行沉降，然后将沉淀后的固体进行干燥。
16.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，端乙醛基磷酰胆碱的摩尔量与聚合物前体中的伯胺基的摩尔量相等。
17.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，醛胺缩合反应的反应温度为20～30℃，反应时间为2～3h。
18.如权利要求2所述的聚合物的制备方法，其特征是，醛胺缩合反应后物料采用乙醇沉降，将沉降后的固体洗涤、干燥。
19.一种pH敏感性纳米囊泡，其特征是，由权利要求1所述的聚合物组装形成。
20.如权利要求19所述的pH敏感性纳米囊泡，其特征是，粒径为100～160nm。
21.如权利要求19所述的pH敏感性纳米囊泡，其特征是，在酸性介质中，pH敏感性纳米囊泡的粒径增加至1.4～1.8倍，在中性或碱性介质中，pH敏感性纳米囊泡的粒径增加至小于1.1倍或不增加。
22.一种pH敏感性纳米囊泡的制备方法，其特征是，将权利要求1所述的聚合物溶于有机溶剂中获得聚合物溶液，将聚合物与水混合制备乳液，将乳液加入至水中制备成水-油-水双乳液，去除有机溶剂，冷冻干燥后获得pH敏感性纳米囊泡。
23.如权利要求22所述的pH敏感性纳米囊泡的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为氯仿。
24.如权利要求22所述的pH敏感性纳米囊泡的制备方法，其特征是，聚合物溶液的浓度为0.005～0.015g/mL。
25.如权利要求22所述的pH敏感性纳米囊泡的制备方法，其特征是，聚合物溶液与水的体积比为4:0.5～1.5。
26.如权利要求22所述的pH敏感性纳米囊泡的制备方法，其特征是，将聚合物与水混合，超声处理制备成乳液。
27.如权利要求22所述的pH敏感性纳米囊泡的制备方法，其特征是，制备水-油-水双乳液过程中，乳液与水的体积比为1:0.5～1。
28.如权利要求22所述的pH敏感性纳米囊泡的制备方法，其特征是，乳液加入至水中，超声处理制备成水-油-水双乳液。
29.一种权利要求19～21任一所述的pH敏感性纳米囊泡或权利要求22～28任一所述的制备方法获得的pH敏感性纳米囊泡作为药物载体中的应用。
30.一种靶向药物，其特征是，包括活性药物和靶向载体，所述靶向载体为权利要求19～21任一所述的pH敏感性纳米囊泡或权利要求22～28任一所述的制备方法获得的pH敏感性纳米囊泡。
31.如权利要求30所述的靶向药物，其特征是，所述活性药物为消炎药或抗肿瘤药。
32.如权利要求30所述的靶向药物，其特征是，靶向药物的粒径为120～190nm。
33.一种靶向药物的制备方法，其特征是，将权利要求1所述的聚合物溶于有机溶剂中获得聚合物溶液，将聚合物与含有活性药物的水混合制备乳液，将乳液加入至水中制备成水-油-水双乳液，去除有机溶剂，冷冻干燥后获得靶向药物。
34.如权利要求33所述的靶向药物的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为氯仿。
35.如权利要求33所述的靶向药物的制备方法，其特征是，聚合物溶液的浓度为0.005～0.015g/mL。
36.如权利要求33所述的靶向药物的制备方法，其特征是，聚合物溶液与含有活性药物的水的体积比为4:0.5～1.5。
37.如权利要求33所述的靶向药物的制备方法，其特征是，所述活性药物为消炎药或抗肿瘤药。
38.如权利要求33所述的靶向药物的制备方法，其特征是，制备水-油-水双乳液过程中，乳液与水的体积比为1:0.5～1。
39.如权利要求33所述的靶向药物的制备方法，其特征是，去除有机溶剂，进行透析后，再进行冷冻干燥。
40.如权利要求39所述的靶向药物的制备方法，其特征是，采用10KDa的透析袋透析2天，每12h换去离子水一次。
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