KR960012367B1 - 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 - Google Patents

2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

2-알킬설피닐-4(3H)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 2-알킬설피닐-4(3H)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 이의 궤양 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
궤양 치료제로서 사용되는 약제에는 H2-수용체 길항제, 항콜린성 약제, 위점막 보호제 및 제산제 등이 포함되며, 이들은 환자의 증상에 따라 사용한다. 그러나, 이들 공지 약제는 활성이 약하고 부작용이 잦은 단점이 있다.
예를 들어, H2-수용체 길항제로서 널리 사용되는 시메티딘은 부인형 유방증과 같은 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 대부분의 경우 시메티딘의 투여후 궤양이 재발되는 것으로 기록되어 있다. 항콜린성 약제는 위운동 억제, 동공 확대 및 갈증과 같은 부작용이 있는 것으로 알려져 있고, 또한 제한된 기간동안에만 활성을 나타낸다. 제산제는 변비와 같은 부작용이 잦은 것으로 알려져 있다.
상술한 바와 같이, 공지의 궤양 치료제는 부작용으로 인해 투여방식에 제한이 있고 통상적으로 활성이 다소 약한 결점이 있다.
본 발명자들은 연구 결과, 훨씬 개선된 궤양 치료효과를 나타내는 신규의 2-알킬설피닐-4(3H)-퀴나졸리논 유도체에 관한 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 2-알킬설피닐-4(3H)-퀴나졸리논 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 C1-C6알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, R2는 페닐 그룹, 치환된 페닐 그룹, 또는 헤테로원자(들)로서 N, O 또는 S를 하나 이상 함유하며 임의로 치환되거나 벤젠환과 융합되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고, n은 1 또는 2이고, X는 수소원자, C1-C6알킬 그룹, 또는 할로겐 원자이다.
상기 일반식(I)에서, R1은 C1-C6알킬 그룹이며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 그룹이 포함된다.
R1이 아릴 그룹인 경우, 페닐 또는 나프틸 그룹과 같은 탄소수 6 내지 10의 그룹이 바람직하다.
R1이 치환된 아릴 그룹인 경우, 아릴 그룹 자체는 전술한 바와 동일할 수 있고, 치환체(들)는 C1-C6알킬 그룹, C1-C6알콕시 그룹 및 할로겐 원자를 포함한다.
치환체가 저급 알킬 그룹인 경우, 이는 R1에 대해 정의한 바와 동일할 수 있다.
치환체가 C1-C6알콕시 그룹인 경우, 여기에는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 그룹이 포함된다.
치환제가 할로겐원자인 경우, 여기에는 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 포함된다.
R1이 아르알킬 그룹인 경우, 이는 벤질 또는 펜에틸과 같은 탄소수 7 내지 9의 그룹이 바람직하다.
R2가 치환된 페닐 그룹인 경우, 치환제(들)는 예를 들어, C1-C6알킬아미노 그룹(예 : 메틸아미노 그룹과 같은 디-C1-C6알킬아미노 그룹) 또는 C1-C6알콕시 그룹 등이 포함되며, 이들은
R1에서 아릴 그룹에 대한 치환제로 정의한 것과 동일할 수 있다.
치환된 페닐 그룹은 디메틸아미노페닐 또는 트리메톡시페닐 그룹을 포함한다.
R2가 헤테로원자(들)로서 N, O 또는 S를 하나 이상 함유하며 임의로 치환되거나 벤젠 환과 융합되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 헤테로사이클릭 그 자체는 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜(예 : 2-, 3- 또는 4-피리딜) 또는 퀴놀릴일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹의 치환제(들)에는 위에서 예시한 바와 같은, C1-C6알킬 그룹, C1-C6알콕시 그룹이 포함된다.
X가 C1-C6알킬 그룹인 경우, 이는 R1에서 정의한 바와 동일할 수 있다.
X가 할로겐 원자인 경우, 이는 R1에서 아릴 그룹의 치환체로서 정의한 것과 동일할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 구체적인 예로는 하기와 같은 화합물을 들 수 있다 :
3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-에틸-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-(벤질설피닐)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(3, 4, 5-트리메톡시벤질설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(4-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
5-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
7-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(1-나프틸)-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-이소부틸-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(2-퀴놀릴메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
3-펜에틸-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-(2-푸릴메틸설피닐)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(2-티에닐메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-(o-디메틸아미노벤질설피닐)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
6-브로모-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
8-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
6-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
6-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(2-클로로페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(4-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(3-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(4-메틸페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논,
2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(3-피리딜메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논,
3-페닐-2-(4-퀴놀릴메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논,
3-(4-메틸페닐)-2-(4-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논 및
8-메틸-2-(4-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 4(3H)-퀴나졸리논 유도체를 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2, n 및 X는 위에서 정의한 바와 동일하다.
산화반응에 사용된 산화제에는 과산화물(예 : 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로-퍼벤조산 또는 과산화수소), 할로겐 원자(예 : 브롬), N-브로모석신이미드, 질산, 크롬산, 과망간산칼륨, 나트륨 메타퍼요오데이트 등이 포함된다.
산화반응은 일반적으로 일반식(II)의 화합물에 동량 또는 과량의 산화제를 사용하여 수행할 수 있다. 당해 반응은 수성 매질내에서, 바람직하게는 유기 용매, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 또는 아세트산중에서 수행할 수 있다. 반응온도, 반응시간 등과 같은 반응조건은 반응에 사용된 용매, 출발물질 및 산화제의 종류에 따라 달라진다. 예를 들어, m-클로로퍼벤조산을 산화제로서 사용하고 클로로포름을 반응용매로서 사용할 경우, 반응은 -40 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 30℃에서 수분 내지 수시간 동안 수행할 수 있다.
일반식(II)의 출발물질은 하기 일반식(III)의 화합물을 염기(예 : 무기 염기, 알칼리 금속 알콕사이드 등)의 존재하에 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1, R2및 X는 위에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐 원자(예 : 원소, 브롬 및 요오드 원자)이다.
상기 반응은 물 및/또는 유기용매(예 : 저급 알콜, 극성 용매, 에테르성 용매, 에틸 아세테이트, 아세톤 등)중에서 0 내지 150℃에서 일반식(III)의 화합물 1몰당 일반식(IV)의 화합물 0.5 내지 5몰을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(III)의 4(3H)-퀴나졸리논 유도체중 일부는 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : J. Chem. Soc., Vol. 82, p964(1960); J. Med. Chem. 1983, 26, 218-222; Chem. Abstr., Vol 83, 131542q(1975) 및 Chem. Abstr., Vol. 92, 146713f(1980)].
일반식(I)의 화합물은, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 전환시킬 수 있으며, 이들 염은 본 발명의 영역에 속한다.
부가염의 구체적인 예로는 일반식(I)의 화합물과 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산 또는 인산) 또는 유기산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 말레산, 말톤산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 옥살산)의 염이 있다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 탁월한 궤양 치료활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에서 통상 사용되는 여러 가지 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 이들은 정제, 캡슐제, 좌제, 트로키제, 시럽제, 크림제, 연고제, 입제, 분제, 주사용액제 또는 현탁액제로 제형화될 수 있다. 다른 방법으로, 이들은 다른 활성 성분과 함께 이중 또는 다중층 정제로 제형화할 수 있다. 더욱이, 이들은 당-피복정제, 장용피정제, 필름-피복정제와 같은 제피정으로 제형화할 수 있다.
고체 제제를 수득하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 통상의 희석제 또는 충전제(예 : 락토즈, 정제당, 결정성 셀룰로즈, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카복시메틸셀룰로즈, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석)와 혼합한다.
반-고체 제제를 수득하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 식물성 왁스, 합성 왁스 또는 지방과 같은 첨가제와 혼합한다.
액체 제제를 수득하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 염화나트륨, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 아몬드유, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올과 같은 희석제 또는 첨가제와 혼합한다.
본 발명의 화합물은 경구투여용 제제의 경우 통상 제제내에 0.1 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량%의 양으로, 주사용 제제의 경우에는 제제내에 0.2 내지 20중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명에 다른 궤양 치료제의 투여방법 및 투여용량에 대해 특별한 제한은 없으며, 제제형태, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등에 따라 선택한다. 그러나, 통상 매일 10 내지 1,000mg일 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 활성 성분(예 : 제산제, 비-스테로이드성 소염제 또는 다른 형태의 궤양 치료제)과 함께 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로서 더욱 상세히 설명될 것이나, 이것으로 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
[일반식(II)의 출발 화합물의 제조]
[제조실시예 1]
3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올성 용액 6.1ml와 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 2.46g을 메탄올 100ml중의 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 3.62g의 용액에 차례로 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 계속 교반한다. 약 50ml의 물을 반응 용액에 가하고 침전된 결정을 여과 수집한 다음, 에틸 아세티이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.45g을 수득한다.
백색 결정
융점 : 182.3-183.3℃
NMR(CDCl3, δ) : 4.56(2H, s), 7.10-7.79(11H, m), 8.25(1H, d), 8.52(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1680, 1610, 1590
[제조실시예 2]
3-에틸-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올성 용액 7.0ml와 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 2.82g을 메탄올 50ml중의 3-에틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 3.56g의 용액에 가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반한다. 반응 용액을 약 300ml의 물을 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.47을 수득한다.
백색 결정
융점 : 110.1-111.1℃
NMR(CDCl3, δ) : 1.36(3H, t), 4.26(2H, q), 4.67(2H, s), 7.14-7.74(6H, m), 8.21(1H, d), 8.59(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1675, 1610, 1550
[제조실시예 3]
3-이소부틸-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올성 용액 5.4ml와 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 2.3g을 메탄올 50ml중의 3-이소부틸-2-머캅토-4(3H)-퀴나졸리논 3.0g의 용액에 차례로 가하고, 실온에서 15시간 동안 계속 교반한다. 반응 용액을 약 300ml의 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 클로로포름중의 10% 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.
용출물로부터 수득한 분획을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 추가로 정제하여 표제 화합물 1.92g을 수득한다.
백색 결정
융점 : 91.7-93.2℃
NMR(CDCl3, δ) : 0.96(6H, d), 2.22-2.41(1H, m), 4.02(2H, d), 4.68(2H, s), 7.13-7.76(6H, m), 8.22(1H, d), 8.59(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1665, 1610, 1595, 1540
[제조실시예 4]
6-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올성 용액 9.5ml를 메탄올중의 2-머캅토-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 6.0g 및 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 4.0g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 밤새 방치시킨다. 침전된 결정을 여과수집하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 4.2g(52.2%)을 수득한다.
백색 결정
융점 : 167.2-169.2℃
NMR(CDCl3, δ) : 2.48(3H, s), 4.55(2H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.25-7.36(2H, m), 7.45-7.69(7H, m), 8.02(1H, s), 8.53(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1685
[제조실시예 5]
3-페닐-2-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-4(3H)-퀴나졸리논
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올성 용액 8.7ml를 메탄올중의 2-머캅토-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논 5.0g과 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 4.0g의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 계속 교반한다. 반응용액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름중의 8% 에틸 아세테이트로 용출시킨 분획을 수집하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 2.17g(30.7%)을 수득한다.
백색 결정
융점 : 144.6-150.1℃
NMR(CDCl3, δ) : 2.32(3H, s), 4.53(2H, s), 6.98(1H, d), 7.26-7.80(9H, m), 8.25(1H, d), 8.38(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1695, 1660
[실시예 1]
3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
m-클로로퍼벤조산 0.98g을 클로로포름 50ml중의 3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 용액 1.8g에 빙냉수로 냉각시키면서 가하고 1.5시간 동안 교반한다.
반응 용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증류시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 1.26g(수율 66.8%)을 백색 결정으로 수득한다.
융점 : 147.4-148.7℃
NMR(CDCl3, δ) : 4.25(1H, d, J=12Hz), 4.48(1H, d, J=12Hz), 7.06-7.85(11H, m), 8.22-8.35(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1685, 1600, 1580, 1560, 1060
[실시예 2]
실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 상응하는 설파이드로부터 하기 a) 내지 c)의 화합물을 제조한다.
a) 3-에틸-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 25.9%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 115.3-116.3℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 1.37(3H, t), 3.93-4.10(1H, m), 4.28-4.46(1H, m), 4.65(1H, d, J=12Hz), 4.85(1H, d, J=12Hz), 7.18-7.89(6H, m), 8.30(1H, d), 8.48(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1660, 1590, 1560, 1070
b) 2-(벤질설피닐)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
수율 71.3%
백색 결정(벤젠으로부터)
융점 : 192.2-193.3℃
NMR(CDCl3, δ) : 4.18(1H, d, J=12Hz), 4.51(1H, d, J=12Hz), 6.50(1H, d), 6.95-7.71(10H, m), 7.85-8.08(2H, m), 8.34(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1690, 1600, 1585, 1565, 1070
c) 3-페닐-2-(3, 4, 5-트리메톡시벤질설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 55.7%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 130.1-134.9℃
NMR(CDCl3, δ) : 3.63(6H, s), 3.80(3H, s), 4.09(1H, d, J=12Hz), 4.36(1H, d, J=12Hz), 6.16(2H, s), 6.75(1H, d), 7.36-7.69(5H, m), 7.90(1H, t), 8.05(1H, d), 8.34(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1700, 1590, 1560, 1070
[실시예 3]
3-페닐-2-(4-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
m-클로로퍼벤조산 0.7g을 클로로포름 50ml중의 3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 용액 1.12g에 빙냉수로 냉각시키면서 가하고 2시간 동안 교반한다.
반응 용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증류시킨 후 잔사를 실리카 크로마토그라피로 정제한다.
아세톤-클로로포름(1 : 1)로 용출시킨 분획을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 0.40g(수율 3.41%)을 백색 결정으로 수득한다.
융점 : 148.6-149.7℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.10(1H, d, J=12Hz), 4.34(1H, d, J=12Hz), 6.94-7.06(3H, m), 7.38-8.03(7H, m), 8.36(1H, d), 8.52(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1695, 1605, 1590, 1570, 1075
[실시예 4]
실시예 3의 방법과 유사한 방법으로 상응하는 설파이드로부터 하기 화합물 a) 내지 i)를 제조한다.
a) 5-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 49.5%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 154.6-155.6℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.28(1H, d, J=12Hz), 4.53(1H, d, J=12Hz), 7.09-7.69(11H, m), 8.32(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1700, 1610, 1580, 1560, 1070
b) 7-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 29.7%
백색 침상 형태(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 157.1-157.9℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.23(1H, d, J=12Hz), 4.48(1H, d, J=12Hz), 7.08-7.79(10H, m), 8.20-8.29(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1700, 1600, 1580, 1560, 1060
c) 3-(1-나프틸)-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
생성된 표제 화합물은 3-위치에서 나프틸 그룹에 의한 회전 이성과 2-위치에서 설피닐 그룹에 의한 임의 이성(optional isomerism)의 부분입체이성체를 형성한다. 각 부분입체이성체를 실리카 크로마토그라피로 분리한다. 초기 방출 분획은 I로서 나타내었으며, 후속 방출 분획은 II로 나타내었다.
I. 수율 19.9%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 176.8-178.7℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.12(1H, d, J=12Hz), 4.46(1H, d, J=12Hz), 7.03-7.14(2H, m), 7.44-7.72(7H, m), 7.85-8.22(5H, m), 8.37(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1690, 1590, 1560, 1045
MASS : 411(M+), 363, 288, 271(100%), 217
II. 수율 3.9%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 164.9-167.8℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.35(1H, d, J=12Hz), 4.50(1H, d, J=12Hz), 7.10-7.70(9H, m), 7.82-8.14(5H, m), 8.29-8.40(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1700, 1590, 1560, 1070
MASS : 411(M+), 363, 288, 271(100%), 217
d) 3-이소부틸-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 48.5%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 103.1-106.1℃
NMR(CDCl3, δ) : 0.89-1.02(6H, dd), 2.05-2.30(1H, m), 3.66-3.82(1H, dd), 4.15-4.29(1H, dd), 4.67(1H, d, J=13Hz), 4.88(1H, d, J=13Hz), 7.04-7.91(6H, m), 8.30(1H, d), 8.46(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1685, 1600, 1590, 1560, 1055
e) 3-페닐-2-(2-퀴놀릴메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 53.7%
담황색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 153.7-157.0℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.39(1H, d, J=12Hz), 4.68(1H, d, J=12Hz), 7.28-7.83(13H, m), 8.06(1H, d), 8.28(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1705, 1605, 1590, 1570, 1085
f) 3-펜에틸-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 46.9%
투명한 황색 오일상 생성물
NMR(CDCl3, δ) : 2.92-3.10(2H, m), 4.05-4.29(1H, m), 4.41-4.68(2H, m), 4.78(1H, d, J=12Hz), 7.06-7.89(13H, m), 8.30(1H, d), 8.42(1H, d)
IR(neat, cm-1) : 1690, 1590, 1565, 1070
g) 2-(2-푸릴메틸설피닐)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
수율 44.5%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 131.2-132.6℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.21(1H, d, J=12Hz), 4.50(1H, d, J=12Hz), 6.24-6.33(2H, m), 6.89(1H, d), 7.21-7.68(6H, m), 7.81-8.00(2H, m), 8.35(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1700, 1605, 1585, 1565, 1050
h) 3-페닐-2-(2-티에닐메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 45.3%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 143.3-144.0℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.39(1H, d, J=12Hz), 4.82(1H, d, J=12Hz), 6.61(1H, d), 6.82-7.00(2H, m), 7.20-7.72(6H, m), 7.90(1H, t), 8.02(1H, d), 8.35(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1685, 1600, 1590, 1565, 1070
i) 2-(o-디메틸아미노벤질설포닐)-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
수율 8%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 136.8-139.8℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.38(6H, s), 4.42(1H, d, J=12Hz), 4.67(1H, d, J=12Hz), 6.29(1H, d), 6.95-7.68(9H, m), 7.89(1H, t), 8.03(1H, d), 8.33(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1685, 1605, 1585, 1560, 1070
[실시예 5]
6-브로모-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
m-클로로퍼벤조사 2.4g을 클로로포름 50ml중의 6-브로모-3-페닐-2-(2-피리딜메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 용액 4.9g에 빙냉수로 냉각시키면서 가하고, 2.5시간 동안 계속 교반한다. 반응 용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증류 제거한후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 20% 에틸 아세테이트/클로로포름으로 용출시킨 분획을 아세톤으로부터 결정화하여 표제 화합물 1.54g(수율 30.2%)을 백색 결정으로서 수득한다.
백색 결정
융점 : 190.6-191.8℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.20(1H, d, J=13Hz), 4.43(1H, d, J=13Hz), 7.06-7.16(1H, m), 7.22-7.30(1H, m), 7.36-7.69(7H, m), 7.88(1H, dd), 8.24(1H, d), 8.44(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1690, 1070
[실시예 6]
실시예 5와 유사한 방법으로 상응하는 설파이드로부터 하기한 a) 내지 o)의 화합물을 제조하다.
a) 8-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 48.6%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 154.7-156.1℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.61(3H, s), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 7.09-7.18(1H, m), 7.21-7.31(2H, m), 7.40-7.76(7H, m), 8.17(1H, d), 8.32(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1695, 1610, 1060
b) 6-클로로-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 33.7%
백색 결정(클로로포름/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 193.7-194.3℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.21(1H, d, J=13Hz), 4.44(1H, d, J=13Hz), 7.08-7.17(1H, m), 7.23-7.32(1H, m), 7.35-7.47(2H, m), 7.51-7.76(6H, m), 8.22-8.31(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1690, 1600, 1065
c) 6-메틸-3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 52.0%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 168.8-170.0℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.52(3H, s), 4.25(1H, d, J=13Hz), 4.48(1H, d, J=13Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.21-7.75(9H, m), 8.10(1H, s), 8.28(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1680, 1620, 1060
d) 2-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
수율 37.8%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 149.2-151.2℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.29(3H, s), 4.23(1H, d, J=13Hz), 4.45(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d), 7.09(1H, s), 7.30-7.70(6H, m), 7.78-7.87(2H, m), 8.12(1H, d), 8.34(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1690, 1600, 1060
e) 2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
수율 17.1%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 148.7-150.8℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.05(3H, s), 3.78(3H, s), 4.26(1H, d, J=13Hz), 4.46(1H, d, J=13Hz), 6.69(1H, s), 7.21-7.68(6H, m), 7.79-7.94(3H, m), 8.34(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1700, 1600, 1075
f) 3-(2-클로로페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 29.9%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 146.8-148.5℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.58(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 7.13-7.22(1H, m), 7.31(1H, d), 7.48-7.71(6H, m), 7.84-8.00(2H, m), 8.37(1H, d), 8.50(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1710, 1600, 1080
g) 3-(4-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논
수율 30.3%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 153.9℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 3.89(3H, s), 4.27(1H, d, J=13Hz), 4.46(1H, d, J=13Hz), 7.00-7.15(3H, m), 7.24-7.39(3H, m), 7.50-7.85(4H, m), 8.20-8.35(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1700, 1620, 1080
h) 3-(3-메톡시페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 40.6%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 147.5-148.7℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 3.84(3H, s), 3.86(3H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.53(1H, dd, J=13Hz, 6Hz) 6.88-7.35(5H, m), 7.40-7.86(5H, m), 8.22-8.37(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1695, 1610, 1070
i) 2-[(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-6-메틸-3-페닐-4(3H)-퀴나졸리논
수율 27.6%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 155.8℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.06(3H, s), 2.54(3H, s), 3.79(3H, s), 4.31(1H, d, J=13Hz), 4.48(1H, dd, J=13Hz), 6.71(1H, s), 7.22-7.79(7H, m), 7.94(1H, s), 8.12(1H, s)
IR(nujol, cm-1) : 1685, 1600, 1075
j) 3-(4-메틸페닐)-2-(2-피리딜메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논
수율 55.5%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 147.8℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.46(3H, s), 4.28(1H, d, J=13Hz), 4.48(1H, d, J=13Hz), 7.07-7.16(1H, m), 7.20-7.88(9H, m), 8.24-8.37(2H, m)
IR(nujol, cm-1) : 1685, 1070
k) 2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3-(4-메톡시페닐)-6-메틸-4(3H)-퀴나졸리논
수율 34.1%
백색 결정(에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터)
융점 : 161.5℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 2.16(3H, s), 2.50(3H, s), 3.82(3H, s), 3.88(3H, s), 4.41(1H, d, J=14Hz), 5.01(1H, d, J=14Hz), 6.61(1H, d), 6.95-7.25(3H, m), 7.39(1H, d), 7.60(1H, d), 7.72(1H, d), 8.02(1H, d), 8.09(1H, s)
IR(nujol, cm-1) : 1675, 1610, 1050
l) 3-페닐-2-(3-피리딜메틸설피닐]-4(3H)-퀴나졸리논
수율 47.9%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 101.3-102.7℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.13(1H, d, J=13Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 6.91-7.01(1H, m), 7.19-7.28(1H, m), 7.33-7.70(6H, m), 7.82-8.01(2H, m), 8.22(1H, s), 8.34(1H, d), 8.56(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1690, 1600, 1070
m) 3-페닐-2-(4-퀴놀릴메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 27.3%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 150℃(분해)
NMR(CDCl3, δ) : 4.53(1H, d, J=12Hz), 4.85(1H, d, J=12Hz), 6.78(1H, d), 7.16-7.80(9H, m), 7.91(1H, t), 8.01-8.17(2H, m), 8.33(1H, d), 8.69(1H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1690, 1600, 1090
n) 3-(4-메틸페닐)-2-(4-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 48.0%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 160.1-162.0℃
NMR(CDCl3, δ) : 2.49(3H, s), 4.15(1H, d, J=12Hz), 4.34(1H, d, J=12Hz), 6.95(1H, d), 7.06-7.14(2H, m), 7.25-7.46(3H, m), 7.64(1H, t), 7.82-7.99(2H, m), 8.34(1H, d), 8.54(2H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1695, 1600, 1075
o) 8-메틸-2-(4-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논
수율 44.2%
백색 결정(에틸 아세테이트로부터)
융점 : 164.2-166.1℃
NMR(CDCl3, δ) : 2.74(3H, s), 4.22(1H, d, J=13Hz), 4.49(1H, d, J=13Hz), 6.90(1H, d), 7.05(2H, d), 7.36-7.64(5H, m), 7.73(1H, d), 8.17(1H, d), 8.52(2H, d)
IR(nujol, cm-1) : 1695, 1600, 1050
[실시예 7]
본 발명의 화합물의 궤양 치료활성은 하기와 같은 방법으로 측정한다.
생후 4주된 ddY 계열의 수컷 마우스를 24시간 동안 금식시킨 후 시험 동물을 사용한다. 1% 아라비아 고무 용액에 현탁시킨 각 시험 화합물을 100mg/kg의 용량으로 각 마우스의 위에 투여하고, 30분 후 20mg/kg의 인도메타신을 경구투여한다. 인도메타신의 투여 4시간 후, 마우스의 위를 적출하여 궤양의 길이를 측정한다. 이어서, 표 1에 계산된 바와 같은 스코어의 총합으로 궤양 지수를 측정한다.
[표 1]
Figure kpo00004
각 그룹의 평균 궤양 지수를 계산하고, 평균 궤양 지수의 차에 의하여 대조 그룹에 대한 억제율을 결정한다.
결과는 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00005
Figure kpo00006
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시메티딘의 활성에 필적하거나 또는 보다 월등한 궤양 치료활성을 지님이 입증되었다.
본 발명의 화합물은 통상 독성이 낮다.
예를 들면, 3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논의 LD50치(경구투여의 경우)는 3,000mg/kg 이상이다. 당해 화합물에 대한 복귀 시험(reversion test)은 부정적인(negative) 결과를 나타낸다.
본 발명의 화합물을 다양한 제제로 제형화시킨 예는 다음과 같다.
[제제 1. 정제]
3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논의 50mg, 락토즈 77mg, 결정성 셀룰로즈 15mg, 옥수수 전분 7mg 및 마그네슘 스테아레이트 1mg(1정당)을 골고루 혼합한 후, 혼합물을 회전 정제 제형기를 사용하여 직경이 7mm이고 중량이 150mg인 정제로 정제화한다.
[제제 2. 입제]
3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논 50mg, 락토즈 230mg, 옥수수 전분 110mg 및 결정성 셀룰로즈 100mg을 골고루 혼합한다. 한편, 하이드록시프로필셀룰로즈 10mg을 에탄올 90mg에 용해시키고, 용액을 미리 제조한 혼합물에 가한다. 전체 혼합물을 혼련시킨 다음 과립화시킨다. 과립을 50℃에서 공기 건조 시킨 후, 297 내지 1460㎛의 입자 크기의 체로 체친다.
500mg의 입제를 단위 투여 형태로 포장한다.
[제제 3. 시럽제]
3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논 5g, 정제당 30g, 70w/v% D-소르비톨 25g, 에틸 p-하이드록시 벤조에이트 0.03g 및 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 0.015g을 60ml의 온수에 용해시킨다. 용액을 냉각시킨 후, 글리세롤 0.15g중의 밀가루 0.2g 및 96% 에탄올 0.5g의 용액을 가한다. 전체 혼합물에 물을 가하여 100ml로 희석한다.
[제제 4. 주사용 액제]
3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논의 5mg 및 염화나트륨 10mg을 멸균 증류속에 용해시켜 1ml로 만든다.
[제제 5. 좌제]
폴리에틸렌 글리콜 4000 20g을 글리세롤 70g중의 3-페닐-2-(2-피리딜메틸설피닐)-4(3H)-퀴나졸리논 10g의 용액에 가한다. 혼합물을 가온시키고, 좌제용 금형에 부은 다음 냉각시켜 중량이 각각 1.5g의 좌제를 제조한다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R1이 C1-C4알킬, 페닐, C1-C4알킬-치환된 페닐, C1-C4알콕시-치환된 페닐, 할로겐-치환된 페닐, 나프틸, 벤질 또는 펜에틸이고, R2가 페닐, C1-C4알킬 아미노-치환된 페닐, C1-C4알콕시-치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 퀴놀릴이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 이들 둘다로 치환된 피리딜이고, X가 수소원자, C1-C4알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고, n은 1 또는 2이다.
  2. 하기 일반식(II)의 화합물을 과산화물, 할로겐 원자, N-브로모석신이미드, 질산, 크롬, 과망간산 칼륨 및 나트륨 메타퍼요오데이트 중에서 선택된 산화제로 산화시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1, R2, n 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 활성성분으로서 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염과 약제학적 제제용 첨가제를 함유하는 궤양 치료제 조성물.
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