DE3038593A1 - Neue entzuendungshemmende und immunregulatorische pyridine und pyrimidine - Google Patents

Description

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER

DIPL.-ING. (1934-1974) DIPL.-CHEM.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (089)472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

15. Sept. 1980 P.C. (Ph) 6219

PFIZER INC.
235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA

Neue entzündungshemmende und immunregulatorische Pyridine und Pyrimidine

Die Erfindung bezieht sich auf Pyridine und Pyrimidine, die in 4-Stellung mit einer thioäther- und hydroxylhaltigen Seitenkette substituiert sind, auf deren entsprechende Methyläther und Carbonsäureesterderivate sowie Säureadditionssalze der Alkohole, Methyläther und Ester.

Eine Reihe von Verbindungen sind auf dem Fachgebiet als brauchbare entzündungshemmende Mittel bekannt, z.B. die Kortikosteroide, Phenylbutazon, Indomethacin, Piroxicam und andere Benzothiazindioxide fUS-PS 3 591 584), 2-Oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide (US-PS 3 676 463) und substituierte Diarylimidazole (US-PS 3 707 475). Damit haben diese Verbindungen therapeutische Bedeutung bei der Behandlung von arthritischen und anderen Entzündungszuständen. Solche Zustände sind auch durch Verabreichen immunregulatorischer Mittel, wie Levamisol, behandelt worden, wie z.B. in Arthritis and Rheumatism _20, 1445 (1977) und Lancet 1_, 393 (1976) beschrieben. In dem Bemühen, neue und verbesserte Arzneimittel zur Behandlung dieser Zustände zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Pyridine und Pyrimidine ent-

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weder als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren
der Immunreaktion in Säugetieren wirksam sind und in vielen Fällen beide Arten der Aktivität besitzen. Da sich diese Aktivitäten ergänzen, sind letztere von besonderem Wert bei der Behandlung rheumatoider Arthritis und anderer Zustände, bei denen eine Linderung der Entzündung und eine Regulation der Immunreaktion erwünscht ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Isomeres 3-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin ist in der Literatur beschrieben worden [Vejdelek et al., Chem. Listy. 47, 49 (1953);
vgl. Chem. Abstr. 4jJ, 336f (1955)], doch ist für diese Verbindung keine pharmakologische Aktivität berichtet worden.

Erfindungsgemäß wurde unerwarteterweise gefunden, daß bestimmte neue Pyridin- und Pyrimidin-Derivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze entweder als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren der Immunreaktion therapeutisch brauchbar sind. Sie sind besonders brauchbar bei Zuständen, wie rheumatoider Arthritis, bei denen sowohl entzündungshemmende als auch immunregulatorische Mittel einzeln zu therapeutischen Zwecken verwendet worden sind.

Die Strukturen der erfindungsgemäßen neuen Mittel sind

und N y-(CH₂J_nS-Y-OR₁

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
worin η eine ganze Zahl 1 oder 2, Y einer der folgenden
kohlenstoffhaltigen Reste:

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- ir-

Äthylen (-CH₂-CH₂-), Propylen (-CH₂-CH₂-CH₂), mit bis zu zwei Methylgruppen und bis zu einer Phenylgruppe substituiertes Äthylen (z.B. -CH-CH₂-, -CH₂-CH-, -CH-CH-,

CH₃ CH₃ CH₃CH₃

-CH₂-C- , -CH-CH₂-, -CH₂-CH- , -CH-CH- , -CH-CH-, CH₃ C₆H₅ C₆H₅ CH₃C₆H₅ C₆H₅CH₃ CH, CH,

I J 1 J

-CH₂-C-, -CH-C- ), -CH₂-CH- (worin X Nitro oder Meth-^C6^H5 ^6^H5^CH3

oxy ist) , -CH₂-CH- , odero-Phenylen ( K_7 );

und R₁ unter Wasserstoff, Methyl, Benzoyl oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B.

(z.B. CH₃C-, CH₃CH₂-C^ , CH₃-CH-C' ,

CH
CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-C^, CH₃-CH-CH₂-CH₂-C^ usw ); ist,

mit der Maßgabe, daß, wenn Y -CH₂-CH₂- ist, dann R₁ Wasser-

OH stoff ist.

Unter diesen bevorzugte Verbindungen sind die Pyridine, in denen Y o-Phenylen, Äthylen, -CH₂-CH- _f -CH-CH-,

CH₃ CH₃CH₃

und -CH₂-CH- ist, insbesondere in Form des Alkohols oder CH₂OH

Essigesters (d.h. für R₁ = H oder Acetyl). Aufgrund der aus

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Aufgrund der ausgezeichneten oralen Aktivität sowohl als entzündungshemmendes Mittel als auch als immunregulatorisches Mittel ist die am meisten bevorzugte Verbindung (die auch in vivo als StoffWechselprodukt des Essigsäureesters gebildet wird) das 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin selbst.

Die entzündungshemmende Aktivität zeigt sich beim sogenannten Rattenpfotenödemtest, bei dem die Fähigkeit einer oralen Dosis der Verbindung zur Hemmung einer Entzündungsreaktion gemessen wird, während die immunregulatorische Aktivität nach der sogenannten Maus-E-Rosettenprozedur ermittelt wird, wobei die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Erythrocytenrosettenbildufig in thymektomisierten Mäusen gemessen wird. Diese Tests sind nachfolgend ausführlicher beschrieben.

Zur Erfindung gehören auch Arzneimittel der oben aufgezählten Pyridin- und Pyrimidin-Derivate sowie deren Verwendung als entzündungshemmende und immunregulatorische Mittel in der Therapie.

Eine Reihe herkömmlicher Methoden stehen zur Herstellung der Pyridinalkohole, -äther und -ester gemäß der Erfindung zur Verfügung. Die Verfahren seien wie folgt aufgezählt:

1. Umsetzen von 4-Picolylmercaptan oder 2-(4-Pyridyl)-äthylmercaptan mit einem geeignet substituierten Halogenhydrin. Zum Beispiel:

N VCH_nSH + ClCH₂CH₂OH

p W-^tT „« ₊ BrCH₂CH₂OCH₃.

CH₂SH + BrCH-CHOH ►N ^XVcH₂-S-CH -CHOH CH₃CH₃ W/ CH₃ CH₃

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"A

N >CH₂SH + Cl-CH-CH₂OH

// \\ .N V)-CH₂S-CHCH₂OH

CH-SH + C1CH--CHOH

^{1 ί}

CH₂-S-CHCHOH CH₂OH

I CH₂OH

N ^X>-CH₂CH₂SH + BrCH₃CH₂OH ►Ν VcH₂CH₂-SCH₂CH₂OH

2. Umsetzen von 4-Picolylmercaptan oder 2-(4-Pyridyl)äthylmercaptan mit einer α-HaIogensäure oder -ester, mit anschließender geeigneter Hydrid-Reduktion zum Alkohol oder Zugabe eines geeigneten Grignard-Reagens. Zum Beispiel:

CH_-SH + Cl-

N y-CH₂SH + BrCH-C^-

j'

CH₂S-CH-C

I
CH

+ ClCHC

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- fr -

ClCH₂COC₂H₅ ► N

CH--S-CH--C-OH

2 2

N >-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂OH

^C6^H5

3. Umsetzen eines 4-Picoly!mercaptans oder 2-(4-Pyridyl)-äthylmercaptans mit einem a-Halogenketon oder a-Halogenaldehyd (vorzugsweise als Acetal geschützt), mit anschließender Schutzgruppenabspaltung, wenn nötig, und dann entweder geeigneter Hydrid-Reduktion oder Zugabe eines geeigneten Grignard-Reagens. Zum Beispiel:

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CH_n-SCH_nC

CH₂SH + BrCH₂C

CH₃MgBr CH

CH₂-S-CH₂COH

CH^-S-CH₂CHOH

N ^x>CH_nS^CH_nCH_n-0H -4

C₆H₅MgBr

CH-S-CH-CHOH 2 2

N ^CH_nS-CH_nCHOH

CH CH₃

N ^)-CH₂CH₂SH + BrCH₂C

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Cf _

4. Umsetzung von 4-Picolylhalogenid oder 2-(4-Pyridyl)äthylhalogenid mit einem geeignet substituierten Mercaptan (vgl. die obige Methode 1). Zum Beispiel:

HSCH₂CH₂OH ► N ^

N ^XVCH₂C1 +

CH₂-S-CH-CH-OH

CH₃CH₃

HSCH₂-CHOH ►Ν ^X>-CH,S-CH,CH0H

I
CH₂OH

CH₂OH

SH OH

+> N y-CH₂-S OH

CH₂CH₂Br + HSCH₂CH₂OH >N

5. Die Umsetzung von 4-Picoly!halogenid oder 2-(4-Pyridyl)-äthylhalogenid mit einer a-Mercaptosäure oder einem a-Mercaptoester und anschließende geeignete Hydrid-Reduktion oder Zugabe eines geeigneten Grignard-Reagens (vgl. die obige Methode 2). Zum Beispiel:

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ΛΛ

N >CH,C1 +

κΡ ■ /Γ~\ ^ψ

+ HSCH₅C^ -^N ^XVCH«-SC

CH,-S-CH,C-OH CH₃ CH₂S-CH₂CH₂OH

CH₂CH₂Br ♦

/^A-CH₂CH₂Br 2

CH₂CH₂-SCH₂C

^CH2^CH2"^SCH2"f"^OH

M ^)-CH₂CH₂SCH₂CH₂OH

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ve- -

ία

3039593

6. Die Umsetzung von 4-Picolylhalogenid oder 2-(4-Pyridyl)-äthylhalogenid mit einem a-Mercaptoketon und anschließende Hydrid-Reduktion oder Umsetzung mit einem geeigneten Grignard-Reagens (vgl. Methode 3). Zum Beispiel:

ν Vch₂-ci +

CH₂-S-CH₂-CHOH

CH₂Cl + HSCH—C^

CH-S-CH—CHOH 2 ι ,

-5H₅Wi₃

<r^s3

CH₂S-CH-COH

CgH₅MgX

CH-CH-S-CH-CHOH 2 2 2,

CH,

CH,

N ^VVCH₂CH₂-S-CH₂CHOH

_{ CH,

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7. Zugäbe von Mercaptoalkoholen, Mercaptoestern oder Mercaptoketonen zu 4-Vinylpyridin und anschließende Hydrid-Reduktion oder Zugabe eines Grignard-Reagens, je nach Eignung. Zum Beispiel:

N ^-CH=CH₀ +

₂ - HSCH₂CH₂OH

► N

CH=CH₂ +

HSCH₀-C'

^Δ ι CH

/r\

N 7-

CH₂CH₂-S-CH₂-CHOH CH,

/Γ\_ ?^Η3

N )-CH.,CH,-S-CH,-C-OH

/ 2 2 2 ι

CH₃

N ')-CH=CH_o + HS-CHC^

² ' N₃CH

C₆H₅

CH₂CH₂-S-CH₂COH

H ₆H₅

, CH--S-CHCH-0H * ι *

^C6^H5

8. Die Acylierung oder Alkylierung der nach den Methoden 1 bis 7 hergestellten Alkohole.

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3Q38593

Zu den Herstellungsverfahren 1 bis 6 gehört in allen Fällen eine Reaktion, bei der das Halogen eines organischen Halogenids durch einen organischen Thiorest ersetzt wird. Die Umsetzung wird durch die Verwendung eines Äquivalents einer starken Base erleichtert oder ermöglicht, um das Mercaptan in ein anionisches Salz zu überführen, das das organische Halogen viel wirksamer in den Thioäther überführt. Wenn ein Säuresalz des Pyridinrestes (z.B. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid) oder eine Säure (z.B. α-Mercaptopropionsäure) als eine der Reaktionskomponenten eingesetzt wird, wird eine kompensierende Menge an Base zugesetzt. Eine große Vielfalt von Lösungsmitteln eignet sich für diese Reaktion, einschließlich Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid usw., wobei das einzige Erfordernis darin besteht, daß das Lösungsmittel gegenüber den Reaktionskomponenten und dem Produkt inert ist und die Reaktionskomponenten eine gewisse Löslichkeit haben. Vorzugsweise sollte das Lösungsmittel weniger sauer als das Mercaptan sein, um die Bildung des Thioanions zu ermöglichen. Die bei dieser Reaktion angewandte Temperatur ist unkritisch (z.B. 0-120⁰C). Sie sollte hoch genug sein, um zu einer vernünftigen Geschwindigkeit zu führen, aber nicht so hoch, um zu unangemessener Zersetzung zu führen. Wie auf dem Fachgebiet gut bekannt, ändert sich die Reaktionsgeschwindigkeit mit der Art des organischen Halogenids (Geschwindigkeit: J > Br > Cl), der Struktur sowohl des Halogenids als auch des Mercaptans und dem Lösungsmittel. Die Reaktionszeit sollte so sein, daß die Umsetzung nahezu vollständig ist (z.B. >95 % Umwandlung, wenn äquivalente Mengen an Halogenid und Mercaptan eingesetzt werden), um die Ausbeuten maximal zu gestalten (z.B. 1 Stunde bis mehrere Tage). Diese Reaktionen werden leicht dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei eine der zahlreichen handelsüblichen Kieselgelplatten mit einem UV-Indikator verwendet wird. Geeignete Elutionsmittel sind Chloroform/Methanol-

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- ys -

Gemische, wobei der Anteil dieser Lösungsmittel mit der Polarität des Reaktionsprodukts schwankt, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Praxis. Für die meisten Umsetzungen dieser Art eignet sich gut ein aus 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol bestehendes Elutionsmittel. Für die polareren Verbindungen wird der Anteil des Methanols erhöht (z.B. 4 Chloroform/ 1 Methanol). Zuweilen ist es von Vorteil, bis zu 5 % Essigsäure dem Elutionsmittel zuzusetzen, insbesondere, wenn es um Säureadditionssalze geht. Äthylacetat und andere Alkohole (z.B. Butanol) sowie ein Teil Wasser können im Elutionsmittel auch verwendet werden. Mit fortschreitender Reaktion bildet sich ein Äquivalent starker Säure, die das bei der Umsetzung verwendete Mol Base neutralisiert. Aus diesem Grunde kann auch der pH als Mittel zum Verfolgen der Umsetzung verwendet werden.

Die Methode 7, die Zugabe von Mercaptanen zu 4-Vinylpyridin, erfolgt unter Temperatur- und Lösungsmittelbedingungen, die denen für den Ersatz organischen Halogens durch organischen Thiorest entsprechen, wie oben erörtert. Auch in diesem Falle können geeignete Reaktionszeiten durch Verwendung der gleichen Dünnschichtchromatographiesysteme bestimmt werden.

Die für die Methoden 2, 3, 5, 6 und 7 erforderlichen Hydrid-Reduktionen können mit einer Reihe Reagentien im allgemeinen unter milden Bedingungen erfolgen. Die handelsüblichsten Metallhydride als Reduktionsmittel sind in der Reihenfolge abnehmender Aktivität Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid. Letzteres kann durch Zugabe von Lithiumchlorid oder Aluminiumchlorid aktiviert werden. Handelsüblich ist auch ein weniger reaktives Derivat des Lithiumaluminiumhydrids, das unter der Handelsbezeichnung "Red-al" vertrieben wird und eine 70%ige Lösung von Bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol ist, und Lithiumaluminiumhydrid als 50%ige Suspension in öl, das

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-Ti-4t

leichter zu handhaben ist als Lithiumaluminiumhydrid selbst. Die Reduktion von Carbonsäuren und Estern (Methoden 2 und 5) verlangen ein starkes Hydrid als Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid selbst oder Natriumborhydrid _r aktiviert durch Aluminiumchlorid. Wesentlich ist, daß das Lösungsmittel für eine solche Hydrid-Reduktion aprotisch ist und frei von reduzierbaren Gruppen (Carbonylfunktion irgendeines Typs, Nitril, Nitro, aliphatischem Halogen, SuIfonat usw.). Die bevorzugten Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)äther usw. Temperatur und Reaktionszeit sind unkritisch, sie liegen gewöhnlich im Bereich von 0-100⁰C für bis zu 24 h. Für die Reduktion von Estern (Methoden 2, 5 und 7) können die gleichen Reagentien wie für die Reduktion von Säuren eingesetzt werden. Lithiumborhydrid alleine kann auch verwendet werden, aber es sind schärfere Bedingungen (z.B. Tetrahydrofuran unter Rückfluß) erforderlich. Für die Reduktion von Estern ist auch das (oben genannte) Red-al gut geeignet. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Benzol, Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan usw. Temperatur und Reaktionszeiten sind wie unmittelbar zuvor erörtert. Für die Reduktion von Aldehyden oder Ketonen (Methoden 3, 6 und 7), aber ausgenommen aromatische nitrosubstituierte Ketone, können auch die für die Reduktion von Säuren und Estern angewandten Bedingungen eingesetzt werden. Lithiumborhydrid unter milden Bedingungen (z.B. 25⁰C in Tetrahydrofuran) mit den gleichen Lösungsmitteln, wie oben für Lithiumaluminiumhydrid erörtert, kann auch zur Reduktion von Ketonen und Aldehyden eingesetzt werden. Doch wird das mildere Reagens Natriumborhydrid bevorzugt. Das letztere Reagens wird im allgemeinen in nicht-saurem, protischem Lösungsmittel (Wasser,-C.-Cj--Alkohole) bei Temperaturen von 85⁰C oder darunter (gewöhnlich unter 35°C in Wasser) eingesetzt. Die Reaktionszeit ist unkritisch und liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 24 h. Natriumborhydrid kann auch im ätherischen Lö-

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sungsmittel verwendet werden, aber die Gegenwart eines protischen Lösungsmittels ist im allgemeinen für eine vernünftige Reduktionsgeschwindigkeit erforderlich. Ein sogar noch milderes Hydrid-Reduktionsmittel, Natriumcyanoborhydrid, wird für die Reduktion von Keton in Gegenwart einer aromatischen Nitrofunktionalität bevorzugt. Etwas angesäuertes Wasser oder Methanol wird bei diesem Reagens bevorzugt, wenngleich der pH über 3 gehalten wird, um unangebrachte Zersetzung des Reagens zu vermeiden. Die Temperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0 bis 40⁰C bei einer Reaktionszeit bis zu 24 h.

Die Grignard-Reagens-Zugaben (Methoden 2, 3, 5, 6 und 7) erfolgen im allgemeinen durch Zusetzen einer Lösung vorgeformten Grignard-Reagens in Ätherlösung zu einer Lösung der freien Basenform des Pyridinesters oder -ketons in einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei Temperaturen im allgemeinen im Bereich von 0-60⁰C, bequemerweise bei 0-25⁰C, bei Reaktionszeiten bis zu 3 Tagen.

Die Methylätherderivate der Methode 8 können aus den Alkoholen der Methoden 1 bis 7 unter Verwendung von MethyI-halogeniden (bevorzugt Methyljodid aufgrund seiner ausgezeichneten Reaktivität) oder Dimethylsulfat gebildet, mit dem vorgebildeten Erdalkalisalz des Vorstufenalkohols in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol, Methylcyclohexan), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan) oder einem anderen inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur, die im allgemeinen im Bereich von 0-100⁰C liegt, ist unkritisch, wobei Raumtemperatur annehmbar ist. Die Umsetzung kann dünnschichtchromatographisch sowie durch den pH, wie oben für die Umsetzung von organischen Halogeniden mit Mercaptanen beschrieben, verfolgt werden.

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Eine Vielfalt von Maßnahmen steht für die Acylierungen der Methode 8 zur Verfügung. Am direktesten ist die Umsetzung der freien Base des Pyridinalkohols (wie nach den Methoden 1-7 hergestellt) mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid. Weitere Base (anorganische oder tertiäres Amin) kann, wenn gewünscht, zugesetzt werden. Andererseits kann ein Säuresalz des Pyridinalkohols mit den gleichen Reagentien in Gegenwart eines Äquivalents oder mehr an zugesetzter Base acyliert werden. Bei einer ähnlichen Arbeitsweise wird die Säure mit einem Chlorformiat in Gegenwart eines Äquivalents eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin usw., zu einem gemischten Anhydrid umgesetzt, das dann mit dem Pyridinalkohol umgesetzt wird. Lösungsmittel für diese Acylierungsreaktionen können das Anhydrid selbst oder jedes Lösungsmittel sein, das aprotisch und gegenüber den Reaktionskomponenten und Produkten inert ist, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid) , Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, Äther (z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan) usw.

Die für die Methoden 1 bis 7 erforderlichen Ausgangsmaterialien sind recht allgemein nach der Literatur oder im Handel erhältlich. Aliphatische Mercaptane können aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzen des Halogenids mit Thioharnstoff zum Isothiuroniumsalz und durch anschließende basische Hydrolyse (vgl. Herstellungen 1 und 2 nachfolgend), durch Umsetzen organischer Halogenide mit Schwefelwasserstoff oder Alkalimetallhydrogensulfid (z.B. Mercaptoaceton, Hromatka et al., Monatshefte 78, 32 (1948)) oder durch Hydrolyse von Thiolestern (z.B. 2-Methoxyäthylmercaptan, 2-Mercapto-1-propanol, ct-Mercapto-a-phenylaceton [Chapman et al., J. Chem. Soc, 579 (1950), Sjoberg, Ber. 75, 13 (1942), von Wacek et al., Ber 75, 1353 (1942)]) hergestellt werden, während das einzige aromatische Mercaptan, das als Ausgangs-

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material für die Erfindung erforderlich ist, 2-üercaptophenol, im Handel erhältlich ist. Organische Halogenide, die als Ausgangsmaterialxen erforderlich sind, sind auch im allgemeinen im Handel oder nach der Literatur erhältlich. Typische Methoden zur Herstellung der erforderlichen Halogenide sind die direkte Halogenierung,, die Einwirkung von Wasserstoff oder Phosphorhalogeniden auf einen Alkohol oder die Zugabe von Halogenwasserstoffen zu Oxiden. Die erforderlichen Reagentien, einschließlich die Hydrid-Reduktionsmittel und Grignard-Reagentien, sind im Handel erhältlich.

Die gleichen bequemen Methoden stehen für die Herstellung der Pyrimidin-Alkohole, -äther und -ester gemäß der Erfindung zur Verfügung. Zum Beispiel:

-N N VcH₂SH + BrCH₂CH₂OH

-N

'/S

cH,SH + CIC^

CH₀-S-CH—C-OH ² l I C₆H₅CH₃

CH₂SH + ClCH₂C

f6^H5

CH₀-S-CH₀-COH 2 2 ,

CH,

-► N ^N>-CH₂SCH₂CH₂OH

OCE,

-► N V-

N y-CH₂-S-CHCH₂

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XO

CH-Br + HSCH-CHOH *- ι ι

CH₃CH₃

N >-CH₂Br + HS-CHC^

C₆H₅CH₃

N 7-CH₂-S-CH-CHOH

CH₃CH₃

N y-CH=CH₂ + HSCH₂CH₂OH ►N

-CH-CHOH 6^Η5^^Η3

CH₂CH₂-SCH₂CH₂OH

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Pyridine und Pyrimidine sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und werden durch Zusammenbringen der freien Base mit
der geeigneten Mineral- oder organischen Säure in entweder
wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das Salz kann dann durch Fällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören - aber ohne Beschränkung hierauf - solche Salze, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Zitronensäure,
Laurylsulfonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulf onsäure, Weinsäure,p-Toluolsulfonsäure und Bernsteinsäure hergestellt worden sind. Mit mehrbasigen Säuren kann das
Salz mehr als 1 Mol Base pro Mol Säure aufweisen. Doch werden Säureadditionssalze mit Mol pro Mol bevorzugt. Ein besonders wertvolles erfindungsgemäßes Salz ist 4-(2-Hydroxyäthylthiomethy1)pyridinium-Dihydrogenphosphat:

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-W-

N VcH₂S-CH₂CH₂OH₄H₃PO₄ ,

das leicht zu kristallisieren und zu reinigen ist und ausgezeichnete Wasserlöslichkeit besitzt, was es für den lebenden Organismus leicht und rasch verfügbar macht.

Wie oben erwähnt, wird die immunregulatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Maus-E-Rosetten-Arbeitsweise ermittelt. In der Maus ist die Anwesenheit eines Thymus für den vollen Ausdruck normaler Rosettenbildung mit Schaferythrocyten erforderlich (vgl. z.B. Bach und Dardenne, Immunol. 25, 353 (1973)). Dabei wird das Vermögen eines Wirkstoffs zur Wiederherstellung Azathioprin-empfindlicher, rosettenbildender Zellen in adulten, thymektomisierten Mäusen zu den Werten normaler Tiere geprüft. Speziell wird die Rosettenbildung in CD-1-Mäusen geprüft, die im Alter von 4 Wochen thymektomisiert worden sind und wenigstens 14 Tage nach der Operation vor ihrer Manipulation gehalten wurden (ATX-Mäuse). Die ATX-Mäuse erhalten orale Dosen entweder an Träger-Salzlösung oder Wirkstoff. 16 Stunden später werden Einzelzellsuspensionen in ausgewogener Hanks-Salzlösung (HBSS) aus den gesammelten Milzen von drei Mäusen hergestellt. In jedes Röhrchen wird 0,1 ml Lymphocyten (6 χ 10 /ml) in HBSS und entweder 0,1 ml HBSS oder 0,1 ml 40 ug/ml Azathioprin in HBSS gegeben. Nach 90 min Inkubation bei 37°C werden die Zellen zweimal mit 5 ml HBSS, auf 0,2 ml aufgefüllt, gewaschen, und 0,2 ml rote Blutkörperchen vom

Schaf (Erythrocyten) zu 1,2 χ 10 Zellen/ml zugesetzt. 10 μΐ werden auf Hämagglutinationsplättchen pipettiert und die Zahl der Rosetten gezählt. Die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Zahl Azathioprin-empfindlicher, rosettenbildender Zellen zum normalen oder höheren Wert wird bestimmt. In normalen Mäusen wird 42 + 12 % Azathioprin-Empfindlichkeit gefunden. In adulten, thymektomisierten Mäu-

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71

sen wird 3 + 3 % Azathioprin-Empfindlichkeit gefunden. Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Wiederherstellung der Azathioprin-empfindlichen, rosettenbildenden Zellen zum normalen Wert oder darüber bei verschiedenen oralen Dosierungen (mg/kg, d.h. mg Wirkstoff/kg Mauskorpergewicht) ist in Tabelle I angegeben. Je höher der Prozentsatz und je niedriger die wirksame Dosis, um so aktiver ist die Verbindung als Immunregulator. Bei dem gleichen Test zeigt 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyrimidin eine 38%ige Wiederherstellung der Rosettenbildung bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg.

Tabelle I

Immunregulatorische Aktivität Aktivität von Pyridin-Derivaten beim Maus-E-rosettenbildenden Arbeiten (orale Dosierung 1 mg/kg)

-CH2	-CH	I	2~	20H
-CH-CH-	CH3
\
CH3
-CH2	-CH- I
	CH

H H

H H

% rosettenbildende Zellen

50, 43

63

57

5S

^a'^b

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-CH-CH--i 2 CH₃

-CH-CH--l 2 ^C6^H5

-CH--CH- ^ ι

CH₃ -CH₂-CH-

Tabelle I ( Fortsetzung) H

H H H

40
33
56

8, 39^a*^c

-CH₂-CH-

43

OCH. -CH₂-CH-

-CH-CH-CH₃C₆H₅ CH., I ³

-CH--C-² I CH₃

-CH₂CH₂- -CH₂CH₂-

-CH₂CH₂-

H CH₃

CCH. Il 0

1 1 1

40

39

36 33 40

50

unbehandelte Kontrollen (thymektomisierte Mäu- §„3

se) ^{y J}

Separate Ergebnisse, erhalten bei zwei Tests. 60, 58 bei 0,3 mg/kg; 42, 53 bei 0,3 mg/kg? 42, 51 bei 0,1 mg/kg; 21, 33 bei 0,03 mg/kg; 16 bei 0,01 mg/kg. 50 bei 10 mg/kg

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Wie oben erwähnt, wird die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtest bestimmt (beschrieben von CA. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 111, S. 544 (1962)). Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (Gewicht 150-190 g) als Reaktion auf subplantare Injektion von Carrageenin bestimmt. Das Carrageenin wird als 1%ige wässrige Suspension (0,05 ml) 1 h nach oraler Verabreichung des Wirkstoffs injiziert. Die ödembildung wird dann 3 h nach der Carrageenin-Injektion durch Messen des Volumens der Pfote mit Injektion anfangs sowie nach 3 h ermittelt. Die Volumenzunahme 3 h nach der Carrageenin-Injektion stellt die Einzelreaktion dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Reaktion zwischen den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und der Kontrollgruppe (d.h. Tieren, die nur den Träger alleine erhalten) als bedeutsam im Vergleich mit Ergebnissen angesehen wird, die durch Standardverbindungen wie Acety!salicylsäure zu 100 mg/kg oder Phenylbutazon zu 33 mg/kg, beide auf oralem Verabreichungswege, erhalten werden. Die Aktivität der getesteten Verbindung wird als % Ödemhemmung bei einer gegebenen oralen Dosis ausgedrückt. Das Ödemhemmungsvermögen bei verschiedenen oralen Dosen (mg/kg, d.h. mg Wirkstoff pro kg Rattenkörpergewicht) ist in Tabelle II wiedergegeben. Je höher der Prozentsatz der Ödemhemmung und je niedriger die Dosis ist, um so aktiver ist die Verbindung. Beim gleichen Test zeigt 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyrimidin eine 11%ige ödemhemmung bei 33 mg/kg.

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Tabelle II

Entzündungshemmende Aktivität Aktivität von Pyridinen beim Rattenpfotenodem (orale Dosis von 33 mg/kg)

N V(CH,J_n-S-Y-OR₁

N / ^{2 n} *

Y	H	η	% Ödem hemmung
-CH2-CH2-	H	1	52a
-CH2-CH-		1	17
CH2OH	H
-CH-CH-,-	Ξ	1	20
CH3 -CH--CH- A ι		1	5
*■ I CH.

^a29 bei 10 mg/kg; 16 bei 3,3 mg/kg.

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Die Aktivität von 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin (Y ist -CH2CH2-; R₁ ist H) sowohl hinsichtlich der immunregulatorischen als auch der entzündungshemmenden Wirksamkeit (Tabellen I und II) ist bemerkenswert. Ferner hemmt diese Verbindung nicht die Prostaglandin-Synthese in MC5-5-Zellen in vitro (IC₅₀ > 100 μΜ) und teilt deshalb nicht die herausragende nachteilige Nebenwirkung vieler anderer nichtsteroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe (NSAI), d.i. die Ulcerogenizität. Dieses 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)-pyridin ist von klassischen NSAI-Wirkstoffen leicht unterscheidbar, was sich ferner im Fehlen von Aktivität in einem UV-Licht-induzierten Erythemablauf bei einer Dosis von 33 mg/ kg p.o. zeigt, einem Ablauf, bei dem Indomethacin, Phenylbutazon und ändere NSAI-Wirkstoffe deutliche Erythem-Unterdrückung verursachen.

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin bietet dosisabhängigen Schutz vor Polyarthritis, hervorgerufen durch Injektion von vollständigem Freund'schein Adjuvans in Wistar-Lewis-Ratten. Dieses Mittel ist bei dieser Arbeitsweise über einen Dosisbereich von 3,3 bis 33 mg/kg p.o. wirksam und hat einen ED₁-.,-Wert von ungefähr 33 mg/kg. Seine antiarthritische Wirkung ist selektiv für die langsam beginnende, Lymphoidzellen-vermittelte sekundäre Reaktion (die Ausbreitung der Erkrankung auf die Pfote ohne Injektion) ohne Einfluß auf den raschen Ausbruch, akute Entzündung der Pfote mit Adjuvans-Injektion entweder am 4. oder am 16. Tag. Es beeinträchtigt nicht den durch die Adjuvans-Krankheit induzierten Gewichtsverlust. Piroxicam und Phenylbutazon andererseits wirken sowohl auf die primäre als auch auf die sekundäre Reaktion unterdrückend und den Gewichtsverlust teilweise verhindernd. Dieses Muster antiarthritischer Aktivität unterscheidet wiederum das 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl) pyridin von den klassischen NSAI-Wirkstoffen.

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Vier orale Tagesdosen von 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)-pyridin zu 33 mg/kg beeinträchtigten nicht die humorale Immunreaktion von Mäusen auf rote Blutkörperchen von Schafen. Unter den gleichen Bedingungen wirken die immunsiippressiven Wirkstoffe Methotrexat, Cyclophosphamid, Azathioprin und 6-Mercaptopurin stark hemmend.

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin zeigt keine wesentlichen geschwürerzeugenden Wirkungen bei Ratten bei einer Dosis von 100 mg/kg p.o. Wenngleich eine geringe geschwürbildende Neigung für Levamisol bei 100 mg/kg p.o. beobachtet wird, tritt kein statistisch bedeutsamer Effekt ein. Diese Ergebnisse stehen in deutlichem Gegensatz zu denen von Phenylbutazon, Aspirin und Indomethacin, wo deutliche geschwürbildende Wirkungen bei oralen Dosen von 100, 50 bzw. 10 mg/kg zu erkennen sind.

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin ist in Ratten und Mäusen weniger akut toxisch als Levamisol. Seine orale LD₅Q iⁿ Mäusen liegt über 1000 mg/kg. Auch bei der Ratte hat es einen LD₁.--Wert über 1QOG mg/kg. Oral in der Kapsel (nicht zusammengestellt) 14 Tage Hunden in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag verabreicht verursacht es keine Anomalitäten bei der groben Pathologie und Histopathologie. In der klinischen Chemie, Hämatologie oder im Körpergewicht wurden keine Änderungen beobachtet.

Die erfindungsgemäßen neuen Pyridine und Pyrimidine und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren der Immunreaktion in Warmblütern therapeutisch brauchbar. Die Kombination entzündungshemmender und immunregulierender Aktivität ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Zuständen,wie rheumatoider Arthritis oder anderer mit Immunmangel verbundener und von Entzündung begleiteter Erkrankungen. So wirken erfindungsgemäße Verbindungen lindernd auf Schmerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind, während sie auch die Immunreaktion des Individuums regulieren und dadurch

die zugrundeliegende Immunstörung durch Aufrechterhaltung der Immunfähigkeit beheben. Somit umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung von Entzündungs reaktion en oder zur Regulierung der Immunreaktion in Warmblütern durch Verabreichen eines erfindungsgemäßen Pyridins oder Pyrimidins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon in einer zur Hemmung der Entzündungsreaktionen oder zur Regulierung der Immunreaktion ausreichenden Menge. Im Einklang damit können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Individuum je nach Bedarf für die Behandlung auf herkömmlichen Wegen, wie oral oder parenteral, in Dosismengen im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, einzeln oder in unterteilter Dosis verabreicht werden. Die optimale Dosierung für das zu behandelnde Individuum jedoch wird von einem für die Behandlung Verantwortlichen bestimmt werden, wobei im allgemeinen geringere Dosen anfangs verabreicht und danach allmählich erhöht werden, um die geeignetste Dosis zu bestimmen. Sie variiert mit der speziell verwendeten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum.

Die Verbindungen können in sie enthaltenden pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, oder auch ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung ist in solchen Arzneimitteln in Mengen vorhanden, die ausreichen, um die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu liefern. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen u.dgl. kombiniert werden. Die Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Be-

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standteile, wie Geschmacks- oder Aromastoffe, Süßmittel, Excipientien u.dgl., enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder organischen Medien unter Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wässrigem Propylenglykol u.dgl., sowie wässrige Lösungen wasserlöslicher, pharmazeutisch annehmbarer Saureadditionssalze der Verbindungen verwendet werden. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, Subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei intravenöse und intramuskuläre Verabreichung bevorzugt sind. Für örtliche Behandlung von Entzündungen können die Verbindungen auch topisch in Form von Salben, Cremes, Pasten und dgl. nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, wird jedoch natürlich durch deren Einzelheiten nicht beschränkt.

Beispiel 1

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin

(A) Unter einer Stickstof f atmosphäre wurde Natriummethylat (170,1 g, 3,15 Mol, 2,1 Äquivalente) in 2,7 1 absolutem Äthanol gelöst, und die gerührte Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Festes 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (97 %, 253,6 g, 1,5 Mol, 1 Äquivalent) wurde portionsweise über etwa 15 min zugesetzt. Eine Lösung von 2-Mercaptoäthanol (128,9 g, 1,65 Mol), in 300 ml Äthanol gelöst, wurde dann über etwa 30 min zugetropft. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 21,5 h gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Diatomeenerde zugesetzt, die nach kurzem Rühren abfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit 2 χ 1500 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, die Filtrate wurden mit ursprünglichem Filtrat ver-

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einigt und die vereinigte Äthanollösung wurde zu einem feststoffhaltigen Öl (etwa 290 g) eingeengt. Das öl wurde in 1500 ml heißem Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, erneut zu öl (274 g) eingeengt und an 1,5 kg Kieselgel in einer Säule von 10 cm Durchmesser mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von etwa 3,5 1 wurden aufgefangen. Die Fraktionen 3 bis 18 wurden vereinigt, zu einem öl eingeengt, das öl in etwa 1 1 Äthylacetat aufgenommen und zu verhältnismäßig reinem 4-(2-Hydroxyäthylthiomethy 1 ) -py ridin (195,7 g, IR (Film): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45 und 12,27 μΐη; H-NMR/CDC^/TMS/ö: 8,63-8,42 (m, 2 H), 7,38-7,18 (m, 2 H), 3,73 (t, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,98 (s, breit, 1 H) und 2,63 (t, 2 H) ppm eingeengt.Beim Stehen kristallisierte das nach dieser Arbeitsweise hergestellte Produkt langsam aus (Schmp. 47-48°C).

Das Dihydrogenphosphat wurde wie folgt hergestellt: Die freie Base (frisch hergestelltes öl, 195,7 g, 1,16 Mol) wurde in 488 ml Äthylacetat gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung wässriger Phosphorsäure (85,5 %, 132,5 g, 1,16 Mol) in 488 ml Äthylacetat wurde über etwa 10 min der gerührten Lösung der freien Base zugetropft. Während dieser Zugabe fiel das Dihydrogenphosphat als Öl/Feststoff-Gemisch aus. Vollständige Kristallinität wurde durch Entfernen der Aufschlämmung aus dem Eisbad, Zugeben von 687 ml Methanol und Rühren erzielt. · Filtrieren lieferte rohes Dihydrogenphosphat (274,5 g). Umkristallisieren aus etwa 7 1 heißem, absolutem Äthanol (heiß gelöst und filtriert, zu etwa 5,5 1 eingeengt und gekühlt) lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)-pyridinium-Dihydrogenphosphat (228,9 g; Schmp. 96,5-98,5°C; IR (KBr): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75, 9,44 pm; H-NMR/DMSO-dg/TMS/ö: 8,73-8,33 (m, 6 H, 4 H, Austausch mit D₃O), 7,53-7,25 (m, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,55 (t, 2 H) und 2,52 (t, 2 H) ppm).

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Analyse für CgH₁₁NOS-H₃PO₄:

ber.: C 35,96; H 5,28; N 5,24; P 11,59 %. gef.: C 35,61; H 5,03; N 5,08; P 11,71 %.

Hochgereinigte freie Base (Schmp. 48-49 C) wurde aus dem Phosphat durch Lösen des Salzes in Wasser, Basischmachen der Lösung mit Natriumhydroxid, Extrahieren der freien Base in Chloroform und Einengen bis zur Trockne hergestellt.

(B) Bei einer anderen Arbeitsweise wurde 2-Mercaptoäthanol (11,9 g, 0,152 Mol) in 138,5 ml absolutem Äthanol gelöst und auf 18°C gekühlt. Natriummethylat (15,7 g, 0,291 Mol) wurde zugesetzt; die Temperatur stieg auf 38°C, und es ergab sich eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde etwas gekühlt und unter Halten der Temperatur unter 30⁰C wurde 4-Picolylbromid-Hydrobromid (35 g, 0,138 Mol) portionsweise über 10 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückfluß erwärmt und 80 min unter Rückfluß gehalten. Nun wurde zu einer dicken Masse eingeengt, die in 140 ml Wasser gelöst und zweimal mit 140 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Während der zweiten Extraktion wurde Salz in der wässrigen Phase gelöst. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit 150 ml 1 η NaOH rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu etwa halbem Volumen eingeengt. Unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen 30 und 35°C ' wurde Phosphorsäure (12,0 g, 0,122 Mol) sehr langsam zugesetzt, um das Rohprodukt direkt als Dihydrogenphosphat zu fällen, das nach einstündigem Rühren durch Filtrieren gewonnen wurde. Das Rohprodukt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, was gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridinium-Dihydrogenphosphat (14,0 g) lieferte.

Beispiel 2

4-(3-Hydroxy-2-butylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (3,40 g, 63 mMol) wurden in 30 ml absolutem

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Äthanol unter Stickstoff gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde dann eine Suspension von fein vermahlenem 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,07 g, 30 mMol), in etwa 30 ml absolutem Äthanol suspendiert, über 15 min zugegeben, worauf eine Lösung von 3-Mercapto—2-butanol (3,19 g, 30 mMol, Price et al., J. Am. Ghem. Soc. 75, 2396 (1953)) in 6 ml absolutem Äthanol über 5 min gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 14h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, die Feststoffe wurden mit weiterem Äthanol extrahiert. Die Äthanollösungen wurden vereinigt und zu einem Feststoffe enthaltenden öl eingeengt (6,31 g), das in Chloroform aufgenommen wurde, Feststoffe wurden abfiltriert und es wurde zu einem öl eingeengt. Das erhaltene öl wurde an 200 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl (5,03 g) abgezogen. Lösen in etwa 50 ml Äthylacetat, Filtrieren durch Diatomeenerde und Ent fernen von Lösungsmittel lieferte gereinigtes 4-(3-Hydroxy-2-butylthiomethyl)pyridin (öl; IR (Film): 3,08,-3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 μπι; m/e ber.: 197, gef.: 197; H-NMR/CDCl₃/TMS/5: 8,57 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H) _r 3,12 (s, breit, 1 H, Austausch mit D₂O), 2,75 (m, 1 H) und 1,20 (d, 6H)).

Analyse für C₁₀H₁

ber.: C 60,88; H 7,66; N 7,10 %

gef.: C 60,81; H 7,77; N 7,18 %.

Beispiel 3

4-(2,3-Dihydroxy-i-propylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (3,24 g, 60 mMol) wurde in 36 ml absolutem Äthanol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und die gerührte Lösung in einem Eisbad gekühlt. Unter kontinuierlichem Kühlen wurde fein zerteiltes 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid

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(5,07 g, 30 mMol), in etwa 35 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, über 15 min zugesetzt, dann eine Lösung von 3-Mercapto-1,2-propandiol (3,24 g, 30 mMol) in 6 ml absolutem Alkohol über etwa 5 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht (16 h) unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde geklärt; die unlöslichen Anteile und die Diatomeenerde wurden mit Äthanol extrahiert, das ursprüngliche Filtrat mit dem Extrakt vereinigt und das Ganze zu einem öl (5,83 g) eingeengt. Vakuumdestillation, die erhebliche Zersetzung hervorzurufen schien, lieferte etwa 2,0 ml brauchbar reinen Produkts (Sdp. 230°C/0,3 mm). Das Destillat wurde in kaltem Methanol aufgenommen, eine feste Verunreinigung abfiltriert, und gereinigtes 4-(2,3-Dihydroxy-i-propylthiomethy1)pyridin wurde durch Einengen des Filtrats zu einem öl (2,15 g; IR (Film): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40 und 12,25 μπι) gewonnen.
Analyse für C₉H₁₃NO₂S:
ber.: C 54,25; H 6,58; N 7,03 %.
gef.: C 54,11; H 6,39; N 7,31 %.

Beispiel 4

4-(2-Hydroxyphenylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (2,16 g, 40 mMol) wurde in 24 ml absolutem Alkohol gelöst, unter Stickstoff wurde gerührt, und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylchlorid—Hydrochlorid (3,38 g, 20 mMol), fein zerteilt und suspendiert in etwa 20 ml absolutem Äthanol, wurde über etwa 15 min zugetropft. Eine Lösung von 2-Mercaptophenol (2,52 g, 20 mMol) in 4 ml absolutem Äthanol wurde dann über etwa 5 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt und 14h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diatomeenerde filtriert. Feststoffe wurden mit weiteren 75 ml Äthanol wieder aufgeschlämmt. Die Äthanolfiltrate wurden vereinigt und zu Rohprodukt als Feststoff (2,02 g) eingeengt.

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Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxyphenylthiomethyl)pyridin (1,24 g, Schmp. 142-145°C).

Analyse für C₁₂H₁₁

ber.: C 66,33; H 5,10; N 6,45 %; m/e 217 gef.: C 66,23; H 5,19; N 6,43 %; m/e 217.

Beispiel 5

Natrium-2-(4-picoIylthio)propionat

Natriummethylat (5,1 g, 94 mMol) wurde in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Aufschlämmung von 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,0 g, 30,4 mMol) in 45 ml Äthanol wurde zugegeben und das gekühlte Reaktionsgemisch etwa 10 min gerührt. Schließlich wurde 2-Mercaptopropionsäure (3,23 g, 30,4 mMol), in 5 ml Äthanol gelöst, über 10 min zugesetzt. Das Gemisch konnte sich über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen (etwa 16h). Das Reaktionsgemisch wurde durch Filterhilfsmittel filtriert, um Salze zu entfernen, mit Aktivkohle behandelt und zu rohem Natrium-2-(4-picolylthio)propionat eingeengt (etwa 7 g öl, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde).

Beispiel 6

Natrium-phenyl(4-picolylthio)acetat

Natriummethylat (6,8 g, 0,124 Mol) wurde in 150 ml Äthanol gelöst und auf 0⁰C gekühlt. Eine Lösung von a-Mercaptopheny!essigsäure (7,0 g, 0,042 Mol) in 50 ml Äthanol wurde über 5 min zu der kalten Methylatlösung gegeben. Nach 5 min wurde dann eine Aufschlämmung von 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (6,83 g, 0,042 Mol), in 50 ml Äthanol aufgeschlämmt, über 5 min zugegeben. Dann wurde aus dem Eisbad genommen und etwa 60 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und zu Natrium-phenyl-(4-picoIylthio)-acetat eingeengt (11,8 g, wachsartiger Fest-

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stoff, IR: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 μια), das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

Beispiel 7

&thyl-2-(4-picolylthio)propionat

Rohes Natrium-2-(4-pyridylmethylthio)propionat (etwa 7 g) wurde in 100 ml absolutem Äthanol aufgenommen und 5 cm _o 3A-Molekularsieb wurde zugesetzt. Trockener Chlorwasserstoff wurde in das Reaktionsgemisch eingeperlt, das 75 min rückflußgekocht wurde, wobei während der ersten 15 min weiter mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht (etwa 16 h) gerührt. Es wurde durch Diatomeenerde filtriert und zu einem halbfesten Gemisch eingeengt. Mit diesem Gemisch wurde die Veresterungsstufe wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Sättigung mit Chlorwasserstoff während 1 h Rückfluß fortgesetzt und über Nacht weiter rückflußgekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde mit Chloroform extrahiert, hinterließ filtrierbare Salze, und das Chloroform wurde abgezogen, um Äthy1-2-(4-picolylthio)propionat zu liefern (wachsartiger Feststoff, IR (KBr) 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 μπι; MS: m/e ber.: 225; gef.: 225, 152, 124, 102, 92, 45).

Beispiel 8

Methylphenyl-4-pyridylmethylthioacetat

Natriumphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat wurde in Methanol ge löst und trockener Chlorwasserstoff langsam zur Aufrechterhal tung schwachen Rückflusses für 1 h zugeführt. Nach Kühlen und etwa 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zu Methylphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat eingeengt

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(11,6 g, öl, MS ber.: m/e 273, gef.: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65).

Beispiel 9

4-(i-Hydroxy-2-propylthiomethyl)pyridin

1_f2 g (1,1 ml, 5,86 mMol) einer 70%igen Lösung von Natriumbis(2-methoxyäthy1)-aluminiumhydrid in Benzol (Red-al) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Äthy1-2-(4-pyridylmethylthio)propionat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde über 10 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann erwärmt und 1 h schwach rückflußgekocht und dann bei Raumtemperatur etwa 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml eiskalte 1 η HCl gegossen und Salze abfiltriert. Das Piltrat wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt in Äthylacetat extrahiert (4 χ mit 50 ml Teilmengen) . Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden getrocknet (durch Waschen mit gesättigtem Natriumchlorid und dann über wasserfreiem Natriumsulfat) und zu 4-(1-Hydroxy-2-propylthiomethyl)pyridin eingeengt (öl, etwa 200 mg, H-NMR/CDCl₃/ TMS/τ: 8,6 (d, 3 H), 7,2 (s, breit, 1 H), 6,3 (m, 5 H), 2,7 (d, 2H), 1,5 (d, 2 H); m/e ber.: 183; gef.: 183, 152, 118, 92, 65; IR (Film): 3,1, 6,25, 7,1, 9,25, 12,25 μΐη) . Zur weiteren Reinigung des Produkts wurde es in Chloroform aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und zu einem öl eingeengt (194 mg).

Beispiel 10

4-(1-Phenyl-2-hydroxyäthylthiomethyl)pyridin

Rohes Methylpheny1(4-pyridylmethylthio)acetat (5 g, 0,018 Mol) wurde in 30 ml Toluol gelöst und zu 7,4 ml einer gerührten, 70%igen Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol (Red-al), zuvor in einem Eisbad gekühlt, getropft.

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- V3- -

3?

Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Zur Produktisolierung wurde das Reaktionsgemisch in etwa 60 ml kalte 1 η Salzsäure gegossen, die ausgefallenen Salze abfiltriert, das Filtrat mit Natriumbicarbonat schwach basisch gemacht, von ausgefallenen Salzen dekantiert und das Produkt in überschüssiges Toluol extrahiert. Die basischen Salze wurden mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die Toluol- und Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl (2,05 g) eingeengt. Das öl wurde an 110 g Kieselgel mit 1:1 Hexan/ Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von jeweils etwa 10 ml wurden aufgefangen und die Chromatographie dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Elution mit Äthylacetat) verfolgt. Produktfraktionen (nach drei Verunreinigungsbanden eluiert) zeigten R_f-Werte von etwa 0,25 im Dünnschichtsystem. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu Methylphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat eingeengt (öl, Analyse berechnet für C₁₄H₁₅NOS-0,25H₂O: C 67,39; H 6,21; N 5,60; m/e 245 gef.: C 67,57; H 6,30; N 5,32; m/e 245; weitere Massenspektren-Peaks: 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 und 45).

Beispiel 11
4-Picolylthioaceton

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (2,6 g, 48 mMol) in 40 ml Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (6,0 g, 48 mMol) in 40 ml Äthanol wurde über 5 min zugegeben, dann Chloraceton (4,5 g, 48 mMol) in 25 ml Äthanol über 5 min. Nach weiteren 15 min Rühren bei 0 bis 5°C konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 65 h gerührt. Zur Produkt-

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isolierung wurde die Reaktion durch Diatomeenerde filtriert und die Mutterlauge eingeengt, um ein Rohprodukt in Form eines Öls (8,3 g) zu liefern. Das gesamte Rohprodukt wurde an 480 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Wenn das gewünschte Produkt einmal aus der Säule kam, wurde dem Chloroform 2 % Methanol zugesetzt. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl eingeengt. Schließlich wurde in Äthylacetat gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und erneut zu gereinigtem 4-Picolylthioaceton eingeengt (4,91 g, m/e ber.: 181, gef.: 181, 138, 124, 92, 65, 43; IR (KBr): 5,8, 6,2, 7,05, 12,25 um).

Beispiel 12

α- (4-Picolylthio)acetophenon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,81 g, 15 mMol) in 17,9 ml gerührten absoluten Äthanols gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (1,88 g, 15 mMol) in 3 ml absolutem Äthanol wurde über etwa 5 min zugetropft_r dann a-Bromacetophenon (3,05 g, 15 mMol) in 10 ml warmem absolutem Äthanol über etwa 10 min zugesetzt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 17h weiter gerührt. Salze wurden durch Diatomeenerde abfiltriert, und die Feststoffe wurden 0,5 h mit weiterem Äthanol aufgeschlämmt und erneut filtriert. Die Äthanolfiltrate wurden vereinigt und zu einem wachsartigen Feststoff eingeengt. Der wachsartige Feststoff wurde in etwa 11 Volumina Diäthyläther aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und die Mutterlauge zu einem Feststoff (1,90 g) eingeengt. Umkristallisieren aus Diäthyläther/Hexan lieferte gereinigtes a-(4-Picolylthio)-acetophenon (1,25 g in zwei Mengen, Schmp. 55-59 C, IR (KBr): 5,92, 6,18, 7,00, 7,76, 9,78, 12,38, 13,70 pm).

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Analyse: her.: C₁₄H₁₃ONS; C 69,11; H 5,39; N 5,76; m/e 243. gef.: C 69,07; H 5,47; N 5,70; m/e 243.

Beispiel 13

α-(4-Picolylthio)-p-methoxyacetophenon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,62 g, 11,4 mMol) in etwa 15 ml absolutem Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (1,43 g, 11,4 mMol) in etwa 3 ml absolutem Äthanol wurde über etwa 5 min zugesetzt. Nach weiteren 10 min Rühren wurde eine Aufschlämmung von a-Brom-p-methoxyacetophenon (2,62 g, 11,4 mMol) in etwa 5 ml absolutem Äthanol über 10 min zugesetzt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Feststoffe enthaltenden öl eingeengt, mit Chloroform verrieben, Salze wurden abfiltriert und es wurde wieder zu einem öl (3,6 g) eingeengt. Das Öl wurde an 120 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaitige Fraktionen wurden vereinigt und zu einem öl abgezogen, das beim Verreiben mit kaltem Äther kristallisierte. Filtrieren lieferte α-(4-Picolylthio)-p-methoxyacetophenon (2,27 g; Schmp. 64-65°C; IR (KBr): 3-3,5, 5,95, 6,25, 7,95, 8,55, 12^x,0 und 12,2 μια; Massenspektrum: m/e ber.: 273, gef.: 273, 150, 135, 124, 107, 92; H-NMR/CDCI-j/TMS/t: 6,35 (s, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 6,1 (s, 3 H), 3,1 (d, 2 H), 2,7 (d, 2 H), 2,0 (d, 2H), 1,4 (d, 2 H)).

Beispiel 1 4

α-(4-Picolylthio)-p-nitroacetophenon

unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,52 g, 9,6 mMol) in 15 ml absolutem Äthanol gelöst und auf 0-5⁰C ge-

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kühlt. 4-Picolylmercaptan (1,2 g, 9,6 mMol) in 15 ml Ethanol wurde über 5 min zugesetzt. a-Erom-p-nitroacetophenon (2,3 g, 9,6 mMol) in 20 ml warmem Äthanol wurde dann über 5 min zugegeben, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zu einem öl (4,3 g) eingeengt. Das Öl .wurde an 175 g Kieselgel mit 1:1 Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu et-(4-Picolylthio)-p-nitroacetophenon eingeengt (1,40 g; Öl; H-NMR/CDC^/TMS/t: 6,5* (d, 4 H), 2,7 (d, 2 H), 1,9 (d, 4H), 1,5 (d, 2 H); Massenspektrum: m/e ber.: 288; gef.: 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39; IR (Film): 3-3,5, 5,95, 6,25, 6,55, 7,35, 7,85, 11,70 μπι) .

Beispiel 15

α-(4-Picolylthio)propiophenon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,60 g, 11 Mol) in etwa 15 ml gerührten Äthanols gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (1,4 g, 11 mMol) in etwa 3 ml absolutem Äthanol wurde über 5 min zugesetzt und das Gemisch 15 min gerührt. a-Brompropiophenon (2,4 g, 11 mMol) in etwa 15 ml absolutem Äthanol wurde dann über 5 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Es wurde filtriert und das Filtrat zu einem öl eingeengt, das an 100 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um gereinigtes α-(4-Picolylthio)-propiophenon zu liefern (2,17 g; öl; IR (CHCl₃): 3,5, 6,0, 6,25, 6,95, 7,05, 10,55; Massenspektrum: m/e ber.: 257, gef.: 251, 197, 152, 134, 105; H-NMR/CHC1₃/ TMS/τ: 8,5 (d, 3 H), 6,4 (s, 2H), 5,7 (q, 1 H), 2,8, 2,6, 2,1, 1,5 (alles Multipletts, 9 H)).

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Beispiel 16

4-(2-Hydroxy-1-propylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Picolylthioaceton (9,10 g, 50 mMol) in 130 ml gerührten Isopropylalkohols gelöst. Natriumborhydrid (0,76 g, 20 mMol, 1,6 Äquivalente) wurde sorgfältig in Teilmengen zugesetzt. Es trat etwas Schäumen auf. Die Reaktion wurde unter Stickstoff gebracht und 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Dann wurde abgekühlt und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, und 150 ml 4 η Salzsäure wurden langsam zugesetzt, um das eintretende Schäumen zu steuern. Die Lösung wurde weitere 15 min gerührt und dann durch Zugabe von 10 η Natronlauge stark basisch gemacht. Das beim Basischmachen gebildete öl wur de in Chloroform (drei 250 ml-Portionen) extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten mit verdünnter Natronlauge rückgewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 4-(2-Hydroxy-1-propylthiomethyl) -pyridin eingeengt (8,71 g; öl; H-NMR/CDC^/TMS/ö: 8,57 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 3,90 (Sextett, 1 H), 3,87 (s, 1 H Austausch mit D₂O), 3,72 (s, 2 H), 2,52 (d, 2 H) und 1,23 (d, 3 H)).

Das Hydrochlorid wurde durch Lösen von 0,367 g (2 mMol,) der freien Base in 2 ml 1 η Salzsäure (2 mMol) und Verdampfen des Lösungsmittels als öl erhalten.

Das Dihydrogenphosphat wurde durch Lösen freier Base (5,00 g, 27,3 mMol) in 11,6 ml Äthylacetat, Kühlen der Lösung auf 0⁰C, Zugabe von 85,5 % Phosphorsäure (3,13 g, 27,3 mMol) in 11,6 ml Äthylacetat hergestellt. Das Salz fiel als harzartiger Feststoff aus. Methanol (100 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch zu einer klaren Lösung erwärmt und zu einem öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte gereinigtes Dihydrogenphosphat (3,78 g;

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Schmp. 88-91°C; IR (KBr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,65 μια; H-NMR/ (CD₃)₂SO/TMS/ö: 8,57 (m, 2 H), 8,33 (s, 4 H, Austausch mit D₂O), 3,80 (s, 2 H), 3,77 (Sextett, 1 H), 2,44 (d, 2 H) und 1,10 (d, 3 H)).
Analyse für : C₉H₁₃NO₃-H₃PO₄:

ber.: c 38,4; H 5,7; N 5,0; m/e 183. gef.: C 38,6; H 5,3; N 5,2; m/e 183.

Beispiel 17

4-(2-Hydroxy-2-phenyläthylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde α-(4-Picolylthio)-acetophenon (852 mg, 3,5 mMol) in 8,75 ml Isopropylalkohol gelöst. Natriumborhydrid (54 mg, 1,4 mMol, 1,6 Äquivalente) wurde zugesetzt. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 h rückflußgekocht. Es wurde etwas gekühlt und dann zu einem öl eingeengt. Unter Rühren wurde Salzsäure (4 n, 10 ml) langsam zu dem öl gegeben, um die Erwärmung und das Schäumen zu steuern. Nach beendeter Zugabe und Gasentwicklung wurde die saure Lösung mit 20%iger Natronlauge stark basisch gemacht. Das öl, das sich abschied, wurde in Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit verdünnter Natronlauge rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl (0,87 g) eingeengt, das beim Stehen zu einem wachsartigen Feststoff kristallisierte. Dieser wurde mit Äther verrieben und filtriert, um 0,61 g Rohprodukt zu liefern. Umkristallisieren aus Äthylacetat lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxy-2-phenyläthylthiomethyl)-pyridin (0,42 g; Schmp. 116,5-119°C (unvollständig), IR (KBr): 3,17, 5,1-5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 und 14,25 um; Massenspektrum: m/e ber.: 245, gef.: 245; H-NMR/CDCl₃/TMS/6: 8,73-8,37 (m, 2 H), 7,57-7,10 (m, 7 H), 4,75 (t, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,10 (s, 1 H, Austausch mit D₂O) und 2,72 (d, 2 H)).

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Beispiel 18

4-[2-(4-Methoxypheny1)-2-hydroxyäthylthiomethy1)pyridin

unter einer Stickstoffatmosphäre wurde α-(4-Picolylthio)-p-methoxyacetophenon (1,99 g, 7,3 mMol) in 25 ml gerührten Äthanols gelöst. Natriumborhydrid (0,45 g, 11,7 mMol) wurde portionsweise zugesetzt und das Gemisch dann 30 min schwach rückflußgekocht. Es wurde teilweise gekühlt und zur Trockne eingeengt. Wasser (50 ml) wurde zum Rückstand gegeben, der dann mit überschüssiger 1 η Salzsäure angesäuert wurde. Die saure Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Verreiben mit Diäthyläther und Filtrieren lieferte gereinigtes 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxyäthylthiomethyl]pyridin (1,50 g; Schmp. 70-72,5⁰C; H-NMR/CDCl₃/TMS/t: 7,2 (d, 2 H), 6,4 (s, 2 H), 6,3 (1 H, Austausch mit D₃O), 6,2 (d, 3 H), 5,3 (t, 1 H), 3,2 (breites Dublett, 2 H), 2,7 (d und s, 4H), 1,5 (d, 2 H); IR (KBr): 3,25, 6,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 um). Analyse für : C₁₅H₁₇NO-SO^SH₂O:

her.: C 64,34; H 6,12; N 5,00 gef.: C 64,34; H 6,06; N 4,95.

Beispiel 19

4-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)äthylthiomethyl]pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden α-(4-Picolylthio)-p-nitroacetophenon (0,45 g, 1,56 mMol) und Natriumcyanoborhydrid (0,10 g, 1,56 mMol) in 15 ml trockenem Methanol gelöst und eine Spur Bromkresolgrün-pH-Indikator zugesetzt (blau bei 5,5, gelb bei pH 3,8). Das Reaktionsmedium war von blaugrüner Farbe. Methanolische Salzsäure wurde züge-

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tropft, bis die Farbe nach gelb -umschlag (pH etwa 4). Kleine Mengen methanolische Salzsäure wurden zugesetzt, wenn das Reaktionsmedium dunkler wurde, und zwar über einen Zeitraum von 4 h. Dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 16 h gerührt. Es wurde dann zu einem öl eingeengt, das in 10 ml Wasser aufgenommen wurde, das Produkt wurde in Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert. Das vereinigte Äthylacetat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 15 ml) und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 4-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)äthylthiomethyl]pyridin eingeengt (0,347 g; Schmp. 135-137°C; IR (KBr): 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 μπι; H-NMR/DMSO-dg/TMS/x: 7,2 (d, 2 H), 6,5 (brei tes s, 1 H), 6,2 (s, 2 H), 5,1 (t, 1 H), 2,6 (d, 2 H), 2,3 (d, 2 H), 1,7 (d, 2 H), 1,4 (d, 2H)).

Analyse für : C₁₄H₁₄N₂O₃S-CS H₃O:

ber.: c 56,23; H 5,05; N 9,36 gef.: C 56,50; H 4,87; N 9,50.

Beispiel 20

4-(1-Hydroxy-1-phenyl-2-propylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde a-(4-Picolylthio)-propiophenon (2,0 g, 7,8 rtiMol) in 20 ml gerührten Äthanols gelöst. Natriumborhydrid (0,48 g, 12,4 rnMol) wurde portionsweise über 10 min zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann eine Stunde schwach rückflußgekocht, gekühlt und darauf zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 1 η Salzsäure zur Zersetzung überschüssigen Borhydrids angesäuert, mit 20%iger Natronlauge stark basisch gemacht und das Produkt mehrfach in Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid rückextrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde an 60 g Kieselgel

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mit 1:1 Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 4-(1-Hydroxy-1-phenyl-2-propylthiomethyl)pyridin eingeengt. (1,45 g; öl; H-NMR/CDCI-j/TMS/t: 8,8 (d, 3 H), 7,0 (m, 2 H, 1 H Austausch mit D₃O), 6,4 (s, 2 H), 5,5 (q, 1 H), 2,7 (s, 5 H), 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), IR (CHCl₃): 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 μπι) . Analyse für : C₁₅H₁

ber.: C 69,48; H 6,61; N 5,40; m/e 259. gef.: C 69,00; H 6,54; N 5,14; m/e 259.

Beispiel 21

4-(2-Hydroxy-2-methy1-1-propylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Picolylthioaceton (2,0 g, 11 mMol) in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0⁰C gekühlt. Eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther (3 m, 4 ml* 12 mMol) wurde langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 64 h gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (etwa 50 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann mit Äthylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl (1,5 g) eingeengt. Das öl wurde an 90 g Kieselgel mit 19:1 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Nach einem Vorlauf von etwa 300 ml wurden 15 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 18-25 wurden vereinigt und zu 4-(2-Hydroxy-2-methy1-1-propylthiomethyl) pyridin eingeengt (0,51 g; öl; IR (Film): 3,0, 3,35, 6,25, 7,05, 8,25, 8,70, 11,0, 12,25 μΐη; H-NMR/CDC1₃/ TMS/τ: 8,6 (s, 6 H), 7,3 (s, 2 H), 7,1 (s, 1 H), 6,1 (s, 2 H), 2,6 (d, 2 H), 1,4 (d, 2 H)).

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Analyse für : C₁₀H₁₅NOS:

ber.: C 60,9; H 7,7; N 7,1; m/e 197. gef.: C 60,5; H 7,5; N 7,5; m/e 197.

Beispiel 22

Methyl-3-(4-picolylthic}propionat

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (3,7 g, 68 mMol) in 45 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,0 g, 30 mMol), in 7,5 ml Methanol suspendiert, wurde langsam zugesetzt. Nach 10 min wurde eine Lösung von Methyl-3-mercaptopropionat in 7,5 ml Methanol über 10 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Es wurde dann filtriert, und die Mutterlauge wurde zu einem öl eingeengt. Dieses wurde an 250 g Kieselgel unter Verwendung einer kurzen, breiten Säule mit Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu Methyl-3-(4-picolylthio)acetat eingeengt (63 g; öl; H-NMR/ CDC1₃/TMS/t: 7,4 (s, d, 4H), 6,3 (s, 5 H), 2,7 (d, 2 H), 1,6 (d, 2 H): IR (Film): 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15, 12,25 um).
Analyse: ber. für: C₁₀H₁3NO₃SO,25 H₃O:

C 55,74; H 6,27; N 6,49; m/e 211. gef.: C 55,87; H 5,99; N 6,59; m/e 211.

Beispiel 23

4-(3-Hydroxypropylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine gerührte 70%ige Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in Benzol (Red-al, 2,04 ml, 10,4 mMol) auf 0⁰C gekühlt. Eine Lösung von Methyl-3-(4-picolylthio)propionat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde langsam zugesetzt. Das Reaktionsge-

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misch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 45 min gerührt.

Es wurde langsam zu 25 ml kalter 1 η HCl gegeben, Feststoffe wurden abfiltriert und die Mutterlauge mit 4 25 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 4-{3-Hydroxypropylthio)pyridin eingeengt (1,40 g; öl; H-NMR/ CDC1₃/TMS/t: 8,1 (q, 2 H), 7,4 (t, 2 H), 6,4 (t, 2 H), 6,3 (d, 2 H), 1,5 (d, 2 H); IR (Film) :3,1, 3,5, 6,25,7,1, 9,5, 12,25 um).

Analyse für : C₉H₁₃NO₅:

ber.: C 58,98; H 7,15; N 7,64: gef.: C 58,77; H 7,11; N 7,67.

Beispiel 24

4-(2-Acetoxyäthylthiomethyl)pyridin

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin (1,0 g) wurde mit 10 ml Essigsäureanhydrid 3 h rückflußgekocht. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Essigsäureanhydrid im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt in Chloroform (4 χ 50 ml) extrahiert. Das Chloroform wurde mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und zu einem öl eingeengt (1,47 g). Es wurde an 60 g Kieselgel mit 5 % Methanol/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Nur Produkt enthaltende Fraktionen (R_f 0,6 bei der Dünnschicht-Kieselgelchromatographie, eluiert mit 18:1 Chloroform/Methanol) wurden vereinigt und zu 4-(2-Acetoxyäthylthiomethyl)pyridin eingeengt (300 mg öl; H-NMR/CDC1₃/TMS/t: 7,9 (s, 3 H), 7,3 (t, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 5,8 (t, 2 H), 2,7 (d, 2 H), 1,4 (d, 2 H)).

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HZ

Beispiel 25

4-(2-Methoxyäthylthiomethyl)pyridin

Natriumhydrid (170 mg, 7,1 mMol, aus 340 mg einer 50%igen Dispersion in öl unter Stickstoff mit Hexan gewaschen) wurde in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Eine Lösung von 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin (1,0 g, 5,9 mMol) in 10 ml wurde über 5 min zugetropft und das Gemisch 5 min gerührt. Schließlich wurde Methyljodid (260 mg, 0,1 ml, 5,9 mMol) in 2 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren geklärt und zu einem öl eingeengt (etwa 1,3 g), das an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Reine Produktfraktionen wurden vereinigt und zu 4-(2-Methoxyäthylthiomethyl)pyridin eingeengt (210 mg öl; m/e 183; H-NMR/CDC1₃/TMS/t: 7,4 (t, 2 H), 6,7 (s, 3 H), 6,5 (t, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 2,7 (d, 2 H), 1,4 (d, 2 H)).

Beispiel 26

4-[2-(2-Hydroxyäthylthio)äthyl]pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (1,62 g, 0,03 Mol) in 36 ml gerührten absoluten Äthanols gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. 2-Mercaptoäthanol (2,34 g, 0,03 Mol) in 6 ml absolutem Äthanol wurde über etwa 5 min zugesetzt. Schließlich wurde 4-Vinylpyridin (3, 22 g, 0,03 Mol) in etwa 20 ml absolutem Äthanol über 15 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 23 h gerührt. Es wurde zu einem dicken öl (7,28 g) eingeengt. Das öl wurde mit einer kleinen Menge Chloroform verdünnt (es trat eine stark exotherme Reaktion ein, was zum Rückfluß des Chloroforms führte) und an Kieselgel chromatographiert, wozu große Mengen Chloroform und schließlich Chloroform/1 % Methanol als Elutionsmittel ver-

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wendet wurden. Produkthaitige Fraktionen (aus dem letzteren Elutionsmittel) wurden vereinigt und zur freien Base, 4-[2-(2-Hydroxyäthylthio)äthyl]pyridin eingeengt (2,49 g; öl; m/e ber.: 183, gef.: 183; IR (Film): 3,10, 3,45, 3,52, 6,23, 7,07, 9,40, 9,57, 9,98 und 12,44 μΐη; H-NMR/ CDCl₃/TMS/ö: 8,53 (m, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 3,77 (t, 2 H), 3,57 (s, 1 H), Austausch mit D₂O), 2,85 (m, 4 H) und 2,73 ppm (t, 2 H)).

Beispiel 27

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyrimidin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (1,19 g, 22 mMol) in 23,2 ml absolutem Äthanol gelöst, und die gerührte Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. 2-Mercaptoäthanol (1,56 g, 20 mMol) in 4 ml absolutem Äthanol wurde über etwa 5 min zugegeben. Rohes 4-Pyrimidylmethylbromid (3,74 g, hergestellt nach Herstellung 5), gelöst in 10 ml Äthanol, wurde dann über etwa 15 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich erwärmen und wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Feststoffe wurden mit Diatomeenerde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde erneut mit Äthanol aufgeschlämmt und das Filtrat mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Das anfallende halbfeste Material wurde in etwa 35 ml rückflußkochendem Chloroform aufgenommen, Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat zu einem öl (1,64 g) eingeengt. Das öl wurde erneut in Chloroform aufgelöst und an 71 g Kieselgel chromatographiert, wobei 25 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Das Elutionsmittel war anfangs Chloroform, dann Chloroform/0,5 % Methanol (Fraktionen 181-220) und schließlich Chloroform/1 % Methanol (Fraktionen 221-320). Die Fraktionen 161-229 wurden vereinigt, wie auch die Fraktionen 230-320, und getrennt zu zwei Chargen relativ reinen Produkts (0,42 g bzw. 1,09 g) eingeengt. Die größere Charge, die etwas Feststoffe enthielt, wurde in etwa 20 ml Chloroform aufgenommen, durch Filtrieren geklärt und erneut eingeengt,

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um gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyrimidin zu liefern (0,62 g; öl; IR (Film): 3,00, 3,43, 3,47, 6,29, 7,19, und 9,41 μια; H-NMR/CDCl^TMS/ö: 9,20 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 4,17-3,33 (m, 5 H, 1 H Austausch mit D₂O) und 2,47 ppm (q, 2H)).

Herstellung 1
4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid

Thioharnstoff (11,42 g, 0,15 Mol) wurde unter Rühren in 45 ml absolutem Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Stickstoff auf Rückfluß erwärmt und eine Suspension fein zerteilten 4-Picolylchlorid-Hydrochlorids (25,37 g, 0,15 Mol) in etwa 100 ml absolutem Äthanol über 15 min zugegeben, wobei die Außenheizung je nach Notwendigkeit entfernt wurde, um überstarken Rückfluß zu vermeiden. Nach weiteren 6 h Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, mit kaltem Äthanol gewaschen, um 4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid zu erhalten (35,8 g; Schmp. 226-227°C. (Zers.); IR (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 und 12,34 um). Analyse: ber. für C₇H₉N₃S-2 HCl:

C 35,01; H 4,62; N 17,50 gef.: C 35,04; H 4,61; N 17,55.

Herstellung 2

4-PicoIylmercaptan

4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid (32,4 g, 0,135 Mol) wurde in 45 ml Wasser unter Rühren gelöst, eine warme Lösung von Natriumhydroxid (11,02 g, 0,27 Mol) in 18 ml Wasser wurde über etwa 10 min zugetropft, wobei sich öltröpfchen zu bilden begannen. Die schwach exotherme Reaktion wurde etwa

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30 min gerührt, worauf der pH durch Zugabe von Natriumhydroxid von 7 auf 8 erhöht wurde. Dann wurde der pH durch langsame Zugabe von 6 η Salzsäure auf 6 gesenkt. Das ölige Produkt wurde in Äther (drei 125 ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoffe enthaltenden öl mit einem starken Mercaptangeruch (11,18 g) eingeengt. Fraktionierte Destillation lieferte gereinigtes 4-Picolylmercaptan (4,47 g, Sdp. 109-104°C/15 mm; Dünnschichtchromatographie an Kieselgel: R_f 0,65-0,7 bei Elution mit 4CHC1₃/1CH₃OH). Dieses Mercaptan bildet bei Kontakt mit Luft leicht ein festes Disulfid.

Herstellung 3
4-Picolylacetat

4-Picolin-N-oxid (250 g) wurde in einem Gemisch aus 2,5 1 Essigsäure und 425 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wurde langsam auf Rückfluß erwärmt und für etwa 22 h unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann von Essigsäure und Essigsäureanhydrid befreit und das Rückstandsöl vakuumdestilliert, wozu eine 15,24 cm- (6")Fraktionierkolonne verwendet wurde. Bei einer Topftemperatur von 100⁰C und einer Kopftemperatur von 82°C bei 1,2 mm siedendes Material wurde vereinigt, was 305,9 g eines 87:13-Gemischs von 4-Picolylacetat und 3-Acetoxy-4-piaolin ergab.

Herstellung 4
4-Picolyl-bromid-Hydrobromid

4-Picolylacetat (300 g, 87 % rein) wurde mit 3,0 1 48%iger Bromwasserstoffsäure zusammengebracht. Es erfolgte eine spontan exotherme Reaktion, die die Temperatur von 26 auf 42°C steigen

f
ließ. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erwärmt und etwa 1 h unter

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Rückfluß gehalten (Topftemperatur 124°C). Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt, der in 1500 ml absolutem Alkohol gelöst wurde. Rohes Hydrobromid (379 g) kristallisierte beim Abkühlen und wurde durch Filtrieren gewonnen. Gereinigtes 4-Picolylbromid-Hydrobromid (33,1 g, Schmp. 187,5-189°C) wurde durch Umkristallisieren von 50 g Rohprodukt aus absolutem Alkohol gewonnen.

Herstellung 5
4-Pyrimidylmethylbromid

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde fein zerteiltes N-Bromsuccinimid (4,45 g, 25 mMol) in 75 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff (von Po'-'s abdestilliert) suspendiert. Die gerührte Suspension wurde mit 4-Methyl-pyrimidin (97 % rein, 1,94 g, 20 mMol) versetzt. Benzoylperoxid (0,44 g, 1,8 mMol) wurde dann vorsichtig zugesetzt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluß erwärmt und mit einer 300 W-Flutlichtlampe 6 h bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt, und rohes 4-Pyridylmethylbromid (3,74 g) wurde durch Filtrieren gewonnen und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

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Claims (10)

1. w y w ν w ^ w

   15. Sept. 1980 P.C. (Ph) 6219

   Patentansprüche 1. Verbindung der Formel

   \\- (CH₂)

   und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei

   V N oder C-H,

   η eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2,

   Y o-Phenylen, Propylen, Äthylen (unsubstituiert oder mit bis zu zwei Methylgruppen und bis zu einer Phenylgruppe substituiert), -CH₂-CH- oder -CH₂-CH-

   CH₂OH

   worin X Nitro oder Methoxy ist,

   R₁ Wasserstoff, Methyl, (C₂-C₅)-Alkanoyl oder Benzoyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y -CH₂-CH-

   CH₂OH

   ist, R. Wasserstoff ist.

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2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin V C-H ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin η 1 und Y o-Phenylen, Äthylen (unsubstituiert oder mit bis zu zwei Methylgruppen substituiert) oder -CH₂-CH- ist.

   CH₂OH
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ Wasserstoff oder Acetyl ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R₁ Wasserstoff ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin Y o-Phenylen ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 5, worin Y -CH-CH-- ist.

   CH₃
8. 8. Verbindung nach Anspruch 5, worin Y -CH₂-CH- ist.

   CH₂OH
9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin V N ist.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, worin η 1, Y unsubstituiertes Äthylen und R. Wasserstoff ist.

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