KR20200024237A - 약학 조성물 및 이를 제조하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
고체 분산체, 이를 제조하기 위한 방법과, 이 고체 분산체를 포함하는 고체 제제가 제공된다. 본 고체 분산체는 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 담체 재료를 함유한다. 담체 재료는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염과 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염으로부터 선택된다.
Description
본 발명은 약학 제제 분야에 속하는 것으로서, 특히 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온을 포함하는 고체 분산체와, 이를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
B 세포 림프종은 인간의 건강에 영향을 미치고, 악성 림프종의 70% ~ 80%를 차지하는 통상의 악성 종양 중 하나이다. B 세포 림프종의 발병률은 해마다 점점 증가하고 있다. 이는 중국에서 발병하는 통상의 악성 종양 중 하나이다. B 세포 림프종의 발병은 유전적 요인, 생물학적 요인, 물리적 및 화학적 요인을 비롯한 다양한 요인에 영향을 받는다. B 세포 림프종은 예후가 좋지 않으며, 현재와 같은 치료 계획에 있어 생존률은 여전히 낮다.
류머티즘성 관절염(RA)은 주로 후관절에 발병하는 만성 자가면역성 질환이다. 류머티즘성 관절염의 병리학적 특징으로서는 주로 염증 세포의 침윤, 활액 조직의 비후 및 비대뿐 아니라, 골 손상이 있다. 이의 병인 및 발병과정은 완전히 밝혀지지 않았다. 류머티즘성 관절염의 발병률은 성인의 약 0.5% 내지 약 1%로 높다.
B 세포 림프종에 있어 BTK 활성의 억제는 종양 세포 증식과 생존을 억제하는데 유효하다. 대표적인 약물인 이브루티닙은 외투세포 림프종과 만성 림프구성 백혈병 치료에 대해 미국 FDA의 승인을 받았으며, 임상적으로도 뛰어난 효능을 보였다.
류머티즘성 관절염에 있어 BTK 활성의 억제는 전사 인자, 예컨대 NF-κB의 활성을 억제할 수 있고, 그로 인하여 염증 인자의 방출도 억제하며, 염증 증상도 감소할 수 있다. 한미약품(Hanmi Pharmaceuticals)에 의해 개발된 BTK 소분자 억제제 HM61713은 전임상에서 뛰어난 항 관절염 효과를 보였으며, 현재 I상(phase I) 임상 시험이 진행중이다.
WO2013184572는 이브루티닙 약물 제조에 관한 용출성, 안정성 및 생체이용률의 요건을 충족하고, 이브루티닙, 희석제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제를 포함하는 이브루티닙의 경구 제제를 개시하고 있다.
WO2016007185는 화학식 I의 화합물, 즉 이브루티닙과 구조가 유사한 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온을 개시하고 있다. 화학식 I의 화합물은 특징, 예컨대 우수한 표적 특이성, 키나아제에 대한 큰 선택성과, 높은 경구 생체이용률을 가진다. 이는 이브루티닙의 임상 부작용을 줄여주거나 없애고, B 세포 림프종 및 류머티즘성 관절염과 같은 분야에서 치료적 이익을 발휘할 것으로 예상된다.
화학식 I
약학적으로 활성이지만, 고품질의 약학 조성물 또는 제제, 예컨대 정제, 과립 및 분말을 제조하는 중 용해도가 낮은 화합물에 대하여 다수의 난관이 존재한다. 연구자들은 이처럼 맞닥뜨려지는 문제들을 연구하여 해결할 필요가 있다.
본 발명에서, 활성 성분인 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매에 의해 고체 분산 기술을 통하여 약물 부하 재료의 구조에 분산됨으로써, 약물과 담체 재료의 공분산 시스템을 이루고, 이로 말미암아 이 화합물의 낮은 용해도에 관한 문제를 해결한다.
본 발명은 활성 성분으로서 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료를 포함하는, (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 분산체를 제공하는데, 이때 담체 재료는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 본 발명의 고체 분산체에 사용된 담체 재료 대 활성 성분의 중량비는 적어도 0.5:1 또는 이 이상이며, 활성 성분과 담체의 균일한 분산 시스템은 실험을 통한 제조 방법에 의해 달성될 수 있고, 활성 성분의 결정 상태는 바뀌어 비결정이 되며, 약물의 용해도와 흡수성은 개선되고, 약물은 경구 투여후 신속한 효능 발휘와 높은 생체이용률을 보인다. 고체 분산체 자체는 안정적이어서, 가속화된 조건 하에서 6개월 동안 노화 현상을 보이지 않고, 다양한 평가 지표에도 유의미한 변화를 보이지 않는다.
본 발명의 고체 분산체에서 담체 재료 대 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 적어도 0.5:1로 매우 다양할 수 있다. 본 발명에서, 담체 재료의 함량이 높을수록, 활성 성분이 결정질의 형태로부터 비결정질의 형태로 더 용이하게 바뀌고, 고체 분산체의 대응 생체이용률은 더 높아진다. 약물 부하량과 생체이용률 사이의 균형을 고려하였을 때, 본 발명에서 담체 재료 대 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 0.5:1 내지 4:1일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 중량비는 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1 및 4:1일 수 있고, 바람직하게는 0.8:1 내지 3:1일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 2:1일 수 있다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명의 고체 분산체는 활성 성분인 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료로 이루어져 있는데, 단 담체 재료는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 고체 분산체는 널리 공지된 제조 방법, 예컨대 용융법, 용매법 및 용매-용융법에 의해 수득될 수 있다. 다른 제조 방법으로서는 공용출(o-dissolution)의 원리를 통한 분쇄 방법에 의해 공융 혼합물을 수득하는 방법과, 약물을, 이 약물을 분산시켜 비활성 재료상에 흡착되게 하는 유기 용매에 용해하여 고체 표면 흡착질(solid surface adsorbate)을 수득하는 방법을 포함한다.
본 발명의 용매법은, 약물과 담체가 유기 용매에 함께 용해되거나, 또는 약물과 담체가 용매에 각각 용해된 다음 잘 혼합되거나, 또는 담체 재료가 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 용해하는 유기 용매에 현탁되어 분산된 다음, 용매가 제거되어 고체 분산체가 수득되는, 공침전법이다. 용매를 제거하는 방법은 당 업자에게 공지되어 있거나, 당 업자에 의해 결정될 수 있으며, 극성이 큰 유기 용액을 극성이 작은 용매에 적가(dropwise adding)하여 고체를 침전시키는 방법뿐 아니라, 분사 건조법 또는 감압 하에 건조하는 방법일 수 있다.
본 발명의 용융법에 따르면, 약물과 담체는 잘 혼합되어 가열됨으로써 용융되거나, 또는 담체가 가열되어 용융된 다음, 여기에 약물이 첨가되어 교반에 의해 용해된 후, 용융물이 격렬하게 교반되면서 신속하게 냉각되어 고체로 만들어지거나, 또는 직접 캡슐에 부어진 후 냉각된다.
본 발명의 용매-용융법에 따르면, 약물은 소량의 유기 용매에 용해된 다음, 용융된 담체와 잘 혼합되고, 유기 용매를 제거하기 위해 증발된 후, 냉각되어 고체로 수득된다.
본 발명의 고체 분산체를 제조하기 위한 방법은, 바람직하게 담체 재료와, 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함께 유기 용매에 용해하거나, 또는 담체 재료를, 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 용해하는 유기 용매에 현탁 및 분산시킨 후, 유기 용매를 제거하여, 고체 분산체를 수득하는 단계를 포함하는 용매법(공침전법이라고도 공지됨)이다.
게다가, 유기 용매를 제거하는 방법은 당 업자에게 공지되어 있거나 또는 당 업자에 의해 결정될 수 있으며, 극성이 큰 유기 용액을 극성이 작은 용매 또는 물에 적가하여 고체를 침전시키는 방법(즉 용매-침전법)뿐 아니라, 분사 건조법 또는 감압 하에 건조하는 방법일 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본 발명의 고체 분산체는 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료, 즉 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염을 함께 제1 유기 용매에 용해한 다음, 이로부터 얻어진 용액을 제2 용매에 적가함으로써 수득된다. 적가 속도는, 바람직하게 1 g/분 내지 100 g/분, 더욱 바람직하게 2 g/분 내지 50 g/분, 그리고 구체적으로는 2 g/분, 6 g/분, 10 g/분, 14 g/분, 16 g/분, 20 g/분, 24 g/분, 28 g/분, 32 g/분, 36 g/분, 40 g/분, 44 g/분, 48 g/분 또는 50 g/분이다. 더욱이 조성물을 제조하기 위한 상기 방법은 얻어진 고체 분산체 중 잔류 용매의 양이, 고체 분산체를 약물로 제조하는 것에 관한 요건을 충족시키도록 120 ppm 미만이 되도록 보장하기 위해, 여과 단계, 세척 단계 및 건조 단계들 중 임의의 단계 하나를 포함할 수 있다.
더욱이 제1 용매는 당 업자에게 공지되어 있거나, 당 업자에 의해 결정될 수 있는, 극성이 큰 유기 용매로서, 설폰 용매, 예컨대 디메틸 설폭시화물, 아미드 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드, 케톤 용매, 예컨대 아세톤, 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 테트라클로로메탄, 알코올 용매, 예컨대 에탄올 및 메탄올, 그리고 바람직하게는 디메틸 설폭시화물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에탄올 및 메탄올 중 적어도 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 용매는 극성이 더 작은 용매(저 극성 용매라고도 공지되어 있으며, 제1 용매와 혼화 가능하고, 제1 유기 용매와 혼화된 후 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 시스템 내 용해도를 감소시킴)로서, 알칸 용매, 예컨대 n-헥산 및 석유 에테르, 알코올 용매, 예컨대 에탄올 및 메탄올, 푸란 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 에테르 용매, 예컨대 디에틸에테르 및 디프로필에테르, 그리고 물이나 산 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 물 및 산 수용액 중 적어도 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 구현예에서, 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료는, 디페틸 설폭시화물, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매 적어도 하나에 함께 용해된 다음, 이로부터 생성된 용액은 물에 적가된다. 적가 속도는, 바람직하게 1 g/분 내지 100 g/분이며, 더욱 바람직하게 2 g/분 내지 50 g/분이고, 특히 2 g/분, 6 g/분, 10 g/분, 14 g/분, 16 g/분, 20 g/분, 24 g/분, 28 g/분, 32 g/분, 36 g/분, 40 g/분, 44 g/분, 48 g/분 또는 50 g/분이다.
본 발명의 고체 분산체는 또한 고체 제제, 예컨대 정제, 알약, 과립 및 캡슐 등으로 제제화될 수 있다. 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은, 고체 제제의 중량을 기준으로 8% 내지 40%이고, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35% 또는 40%일 수 있으며, 바람직하게 15% 내지 25%일 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본 발명의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양(중량 또는 질량)은 10 mg 내지 500 mg인데, 즉 200 mg, 190 mg, 180 mg, 170 mg, 160 mg, 150 mg, 140 mg, 130 mg, 120 mg, 110 mg, 100 mg, 95 mg, 75 mg, 50 mg, 25 mg, 15 mg 및 10 mg일 수 있고, 바람직하게는 200 mg, 100 mg 또는 25 mg일 수 있다. 게다가 고체 제제는 또한 당 업자에게 널리 공지되어 있거나 당 업자에 의해 결정될 수 있는, 약학적으로 허용 하능한 부형제를 포함하는데, 이러한 부형제로서는 붕해제, 충전제, 결합제 및 윤활제 중 적어도 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
몇몇 구현예에서, 매질, 즉 황산도데실나트룸(SDS)의 0.15% 수용액에서 본 발명의 고체 제제 중 활성 성분의 45분 후 용출도(%)는 85% 이상, 즉 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 그리고 100% 이상일 수 있고, 바람직하게는 90% 이상일 수 있으며; 또한 고체 제제 중 활성 성분의 15분 후 용출도(%)는 70% 이상, 즉 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 및 95%일 수 있다. 고체 재제는 신속하고 완전하게 용해되며, 생체이용률이 우수하다. 고체 제제의 제조 방법은 간단하고, 대규모 생산에 적합하다.
몇몇 구현예에서, 본 발명의 고체 제제는 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 25℃/60%RH에서 안정적이다. 몇몇 구현예에서, 본 약학 조성물은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 심지어 6개월 이상동안 40℃/75%RH에서 안정적이다.
몇몇 구현예에서, 본 발명의 고체 분산체는 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 25℃/60%RH에서 안정적이다. 몇몇 구현예에서, 본 약학 조성물은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 심지어 6개월 이상동안 40℃/75%RH에서 안정적이다.
충전제는 정제가 가공하기에 알맞은 실용적인 크기의 부피를 갖도록 한다. 충전제는 또한 방법에 기여할 수 있으며, 고체 제제의 물리적 특성, 예컨대 고체 제제의 유동성, 압축성 및 경도를 개선할 수 있다. 본 발명의 충전제는 당 업자에게 공지되어 있거나, 당 업자에 의해 결정될 수 있으며, 덱스트린, 락토스, 수크로스, 수산화인산칼슘, 전분, 무수 수산화인산칼슘, 수산화인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨 중 적어도 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 충전제는 고체 제제의 중량을 기준으로 30 중량% 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게 35 중량% 내지 60 중량%의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 충전제는 고체 제제의 중량을 기준으로 35 중량%, 38 중량%, 40 중량%, 42 중량%, 45 중량%, 47 중량%, 50 중량%, 52 중량%, 55 중량%, 58 중량% 및 60 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 붕해제는 당 업자에게 공지되어 있거나, 당 업자에 의해 결정될 수 있으며, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 카복시메틸 전분, 전분, 전호화 전분 및 알긴산 중 적어도 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 붕해제는 고체 제제의 중량을 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 붕해제는 고체 제제의 중량을 기준으로 1.0 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량%, 5 중량%, 5.5 중량%, 6 중량%, 6.5 중량%, 7 중량%, 7.5 중량%, 8 중량%, 8.5 중량%, 9 중량%, 9.5 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량% 및 20 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 결합제는 당 업자에게 공지되어 있거나, 당 업자에 의해 결정될 수 있으며, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 메틸셀룰로스, 카복시셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 알긴산염 중 적어도 하나, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(상표명 K30) 및 하이드록시프로필셀룰로스 중 적어도 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게 결합제는 고체 제제의 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 결합제는 고체 제제의 중량을 기준으로 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량%, 5 중량%, 5.5 중량%, 6 중량%, 6.5 중량%, 7 중량%, 7.5 중량%, 8 중량%, 8.5 중량%, 9 중량%, 9.5 중량% 및 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 윤활제는 당 업자에게 공지되어 있거나, 당 업자에 의해 결정될 수 있으며, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 활석, 카나우바 왁스 및 스테아릴푸마르산나트륨 중 적어도 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 본 발명의 윤활제는 고체 제제의 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 윤활제는 고체 제제의 중량을 기준으로 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량% 및 5 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 고체 제제는
1) 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 10 mg 내지 500 mg;
2) 붕해제 5 중량% 내지 15 중량%;
3) 충전제 30 중량% 내지 90 중량%;
4) 결합제 0.5 중량% 내지 10 중량%; 및
5) 윤활제 0.1 중량% 내지 5 중량%
를 포함한다.
더욱이 고체 제제 중의 담체 재료는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염이다.
본 발명의 고체 제제의 용출도는 중국 약전 2015년판 볼륨 IV의 일반 규칙에 기술된 용출도 시험에 관한 제2의 방법(패들 방법(paddle method))에 따라 확정된다. 본 발명의 조성물의 용출 시험은 37±0.5℃ 및 패들 속도 50 rpm에서 도데실황산나트륨(SDS)의 0.15% 수용액을, 바람직하게 용출 매질(1000 ml)로 사용하여 수행된다.
본 발명의 고체 분산체의 용출도는 중국 약전 2015년판 볼륨 IV의 일반 규칙에 기술된 용출도 시험에 관한 제2의 방법(패들 방법)에 따라 확정된다. 용출 시험은 37±0.5℃ 및 패들 속도 75 rpm에서 SDS의 0.15% 수용액을 용출 매질(1000 ml)로 사용하여 수행된다.
본 발명은 또한 활성 성분인 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료를 포함하는 고체 제제를 제공하는데, 매질, 즉 황산도데실나트룸(SDS)의 0.15% 수용액에서 본 고체 재재 중 활성 성분의 45분 후 용출도(%)는 85% 이상, 즉 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 그리고 100% 이상일 수 있고, 바람직하게는 90% 이상일 수 있으며; 또한 본 고체 제제 중 활성 성분의 15분 후 용출도(%)는 70% 이상, 즉 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 및 95%일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 고체 분산체 중 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료는 고체 분산체의 형태를 가지는데, 여기서 담체 재료는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염과 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염이다.
본 발명의 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온의 고체 분산체를 포함하는 고체 제제를 제조하기 위한 방법은 하기와 같다: 고체 분산체는 분쇄된 다음, 고체 제제를 성형하는데 필요한 충전제 및/또는 붕해제와 잘 혼합된 후, 결합제와 함께 첨가되고 나서, 습식 과립화 또는 건식 과립화를 거치며, 이로부터 얻어진 과립은 건조되고, 체에 의해 스크리닝되며, 밀링(milling)되어, 윤활제와 잘 혼합된 후, 알약이나 과립으로 제조되거나, 정제로 압축되거나, 또는 캡슐안에 채워지거나; 아니면 고체 분산체는 또한 적합한 보조 재료와 함께 첨가되어, 캡슐을 직접 채우거나, 정제로 압축될 수 있으며; 이로부터 얻어진 과립이나 미가공 정제 또는 캡슐은 필요에 따라 추가로 코팅될 수 있다.
본 발명의 활성 성분인 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온은 산과 반응하여, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있다. 산은 당 업자에게 공지되어 있거나, 당 업자에 의해 결정될수 있으며, 염화수소산, 메탄설폰산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산 및 인산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "고체 제제의 중량을 기준으로"란 용어는, 활성 성분 또는 다른 종류의 약학 보조 재료의 사용량 범위를 산정할 때 코팅 제제를 뺀 정제 코어의 중량을 기준으로 함을 의미한다(상세한 설명은 실시예 1을 참조함).
본 발명의 안정성에 관한 통상의 허용 기준은 하기와 같다: HPLC 시험에 따르면 불순물의 총 함량 증가는 보통 약 1% 이하, 바람직하게 0.5% 이하로서, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4% 및 0.5%일 수 있으며/있거나; 불순물의 총 함량은 0.5% 이하로서, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4% 및 0.5%일 수 있고/있거나; X-선 분말 회절 시험 분석에 따르면, 고체 분산체/고체 제제 중 활성 성분의 물리적 형태는 노화 현상이 발생하지 않은 채 비결정질로서 유지된다.
본 발명의 X-선 분말 회절 시험은 Rigaku UltimaIV 복합 다기능성 X-선 회절계 상에서 수행된다. 구체적인 획득 정보는 하기와 같다: Cu 어노드(40kV, 40mA), Cu-Kα1 선(λ = 1.5418Å), 주사 속도 20°/분, 주사 범위(2q 범위): 3~45°, 주사 스텝 사이즈 0.02, 슬릿 폭 0.01.
본 발명의 HPLC 검출 조건은 하기와 같다: 옥타데실실란 결합 실리카가 충전제로서 사용되고(Waters Symmetry C18 컬럼); 인산이수소칼륨 완충 용액 0.01 mol/L 및 아세토니트릴은 이동상과 용리액으로 사용되며; 검출 파장은 210 nm임.
본 약학 보조 재료와 시약, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염은 시판되고 있다. (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 WO2016007185의 실시예 109에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 목적 및 특징과, 기타의 목적 및 특징은 각각 이하의 것들을 나타내는 하기 도면을 참조로 하였을 때 명료해질 것이다:
도 1: 활성 약학 성분(Active Pharmaceutical Ingredient; API) 화합물 A의 X-선 회절 스펙트럼.
도 2: API 화합물 A와, 담체인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염의 물리적 혼합물의 X-선 회절 스펙트럼.
도 3: 담체인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염의 X-선 회절 스펙트럼.
도 4: 실험예 3의 고체 분산체의 X-선 회절 스펙트럼.
도 1: 활성 약학 성분(Active Pharmaceutical Ingredient; API) 화합물 A의 X-선 회절 스펙트럼.
도 2: API 화합물 A와, 담체인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염의 물리적 혼합물의 X-선 회절 스펙트럼.
도 3: 담체인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염의 X-선 회절 스펙트럼.
도 4: 실험예 3의 고체 분산체의 X-선 회절 스펙트럼.
본 발명은 하기 실시예들과 실험예들을 참조로 상세히 더 기술될 것이다. 이러한 실시예들과 실험예들은 오로지 예시를 위해 제공된 것이지, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 될것이다.
실시예 1: 고체 분산체의 제조
(R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(화합물 A라 지칭됨)과, 상이한 종류의 담체 재료로 고체 분산체를 제조하였다. 구체적인 조성을 표 1에 제시하였다:
제조 방법(공침전법):
화합물 A와 담체 재료를 조성에 따라 계량하여, N,N- 디메틸아세트아미드(DMF)에 완전히 용해하였다. 정제수를, N,N- 디메틸아세트아미드 대 정제수의 비 1:15(g/g)가 되도록 계량하여 규정량만큼 취하였다. 화합물 A와 담체 재료를 포함하는 용액을 30 g/분의 유속으로 물에 적가하였더니, 백색의 양털 같은 침전물이 침전되어, 이를 여과, 세척 및 건조한 결과, 고체 분산체가 수득되었다.
용출 시험
실험예 1 내지 3의 담체와 API의 혼합물의 용출도를, 중국 약전 2015년판 볼륨 IV의 일반 규칙에 기술된 용출도 시험에 관한 제2의 방법(패들 방법)에 따라 확정하였다. 0.15% SDS 수용액 1000 ml를 용출 매질로 사용하여 용출 시험을 수행하였다(37±0.5℃, 패들 속도 75 rpm).
결과는, Eudragit L100-55이 담체 재료로 사용되었을 때, 용출은 느리고 불완전했으며, 45분 후 용출도는 단지 약 70%였는데, 이 점은 화합물 A가 약물로 제조된 후의 생체이용률에 다소 영향을 미칠 것이고; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염이 담체 재료로 사용되었을 때, 용출 거동은 유의미하게 개선되었음을 보여주었다.
안정성 연구
실험예 3의 고체 분산체를 25℃/60%RH와 40℃/75%RH 각각에 두고, 장기 방치시 안정성을 연구하였다. 데이터를 이하에 제시하였다.
실시예 2
화합물 A와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염(중량비 1:1)을 고체 분산체로 제조하고, 원하는 입도 요건을 충족하도록 이 분산체를 분쇄하였다. 고체 분산체 규정량만큼과, 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 계획된 조성에 따라 계량하고, 붕해제로서 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 카복시메틸 전분 또는 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로스 각각을 첨가하였다. 혼합물을 과립화 탱크에 붓고, 잘 혼합한 다음, 여기에 결합제로서 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가하여, 과립을 제조하였다. 습윤 및 연질의 재료를 습식 밀링하여 건조한 후, 건조 과립(수분 함량 3% 미만)을 건식 밀링하였다. 규정량만큼의 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 과립과 함께 잘 혼합하였다. 이로부터 얻어진 완전 혼합 과립을 정제로 압축하였다. 구체적인 조성비를 표 4에 제시하였다.
용출 시험
실험예 4 내지 7의 정제에 관한 용출도를, 중국 약전 2015년판 볼륨 IV의 일반 규칙에 기술된 용출도 시험에 관한 제2의 방법(패들 방법)에 따라 확정하였다. 용출 매질로서 0.15% SDS 수용액 1000 ml를 사용하여 37±0.5℃ 및 패들 속도 50 rpm에서 용출 시험을 수행하였다.
결과는, 실험예 5 및 7의 용출은 느리게 이루어졌고, 45분 후 용출도는 단지 약 50%였으며, 이러한 고체 제제는 약학적으로 활성인 성분을 빠르게 방출하지 못하였음을 보여주었다. 이와는 대조적으로 실험예 1 및 3은 더 우수한 용출 특성을 보였고, 45분 후 용출도는 90.0%였다.
실시예 3
화합물 A와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염(중량비 1:1)을 공침전법에 의해 고체 분산체로 제조하고 나서, 이 분산체를 분쇄하였다. 고체 분산체 규정량만큼과, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 계획된 조성에 따라 계량하였다. 혼합물을 과립화 탱크에 붓고, 잘 혼합한 다음, 여기에 결합제로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분 또는 하이드록시프로필 셀룰로스를 각각 첨가하여, 과립을 제조하였다. 습윤 및 연질의 재료를 습식 밀링하여 건조한 후, 건조 과립(수분 함량 3% 미만)을 건식 밀링하였다. 규정량만큼의 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 과립과 함께 잘 혼합하였다. 이로부터 얻어진 완전 혼합 과립을 정제로 압축하였다. 구체적인 조성비를 표 6에 제시하였다.
용출 시험
실험예 4 및 8 내지 11의 정제에 관한 용출도를, 중국 약전 2015년판 볼륨 IV의 일반 규칙에 기술된 용출도 시험에 관한 제2의 방법(패들 방법)에 따라 확정하였다. 용출 매질로서 0.15% SDS 수용액 1000 ml를 사용하여 37±0.5℃ 및 패들 속도 50 rpm에서 용출 시험을 수행하였다.
결과는, 실험예 9의 용출은 느리고 불완전하게 이루어졌고, 45분 후 용출도는 단지 약 85%였음을 보여주었다. 이와는 대조적으로 실험예 8 내지 11은 더 우수한 용출 특성을 보였고, 45분 후 용출도는 93.0%였다.
실시예 4
화합물 A와 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염을 공침전법에 의해 고체 분산체로 제조한 다음, 분쇄하였다. 고체 분산체 규정량만큼과, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 계획된 조성에 따라 계량하였다. 혼합물을 과립화 탱크에 붓고, 잘 혼합한 다음, 여기에 결합제로서 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여, 과립을 제조하였다. 습윤 및 연질의 재료를 습식 밀링하여 건조한 후, 건조 과립(수분 함량 3% 미만)을 건식 밀링하였다. 과립외 보조 재료를 첨가하고, 과립과 잘 혼합하였다. 이로부터 얻어진 완전 혼합 과립을 정제로 압축하였다. 구체적인 조성비를 표 8에 제시하였다.
용출 시험
실험예 12 내지 15의 정제에 관한 용출도를, 중국 약전 2015년판 볼륨 IV의 일반 규칙에 기술된 용출도 시험에 관한 제2의 방법(패들 방법)에 따라 확정하였다. 용출 매질로서 0.15% SDS 수용액 1000 ml를 사용하여 37±0.5℃ 및 패들 속도 50 rpm에서 용출 시험을 수행하였다.
결과는, Eudragit L100-55이 담체 재료로 사용되었을 때, 용출은 느리고 불완전했으며, 45분 후 용출도는 단지 약 65%였는데, 이 점은 화합물 A의 생체이용률에 영향을 미칠 것이고; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염이 담체 재료로 사용되었을 때, 용출도는 유의미하게 개선되었음을 보여주었다.
안정성 연구
실험예 14의 정제를 25℃/60%RH와 40℃/75%RH 각각에 두고, 장기 방치시 안정성을 연구하였다. 데이터를 이하에 제시하였다.
실시예 5: 동물에서의 약동학(PK) 연구
비글견 12마리를 2개의 군으로 분류하였다(군당 비글견 6마리씩, 절반은 수컷, 절반은 암컷). 실험전 비글견을 12시간 이상 굶겼으며, 실험 당일 약물을 투여하고 나서 4시간 후 먹이를 제공하였다. 실험 동안 물은 떨어지지 않도록 공급하였다. 2개의 동물 군에 결정형 화합물 A와, 화합물 A의 고체 분산체(실험예 3의 조성에 따라 화합물 A 대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염의 비 = 1:1) 각각을 경구 투여하였으되, 단 투여량은 30 mg/kg이었다. 투여전과, 투여후 0.25 시간, 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간, 4.0 시간, 6.0 시간, 8.0 시간, 12 시간, 24 시간 및 72 시간 경과시 상지 정맥(climb vein)으로부터 혈액 0.6 mL를 채혈하였다. 혈액을 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 항응고 튜브에 담아 보관하였으며, 이를 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리(4℃)하여 혈장을 분리하였다. 혈장을 -70℃에 보관하여 두었다.
혈장 및 투여된 용액 중 API 농도를 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광분석법(LC/MS/MS)으로 확정하였다. 약물 투여후 비글견의 약동학적 매개변수를, Phoenix WinNonlin 6.4 소프트웨어의 비구획 모델을 사용하여 얻어진 혈장 농도로 추정하였다. 결과를 표 11에 제시하였다.
표 11의 결과로부터, 화합물 A가 고체 분산체로 제조된 후 API의 생체내 흡수는, 화합물 A가 결정의 형태일 때 API의 생체내 흡수보다 유의미하게 더 우수하였음을 확인할 수 있었는데, 이 점은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염이 사용되어 제조된 고체 분산체는 화합물 A가 약물로 제조된 후 이 화합물 A의 생체이용률과 API의 생체내 흡수를 유의미하게 증가시킬 수 있었음을 나타낸다.
Claims (10)
- 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료를 포함하는 고체 분산체로서, 상기 담체 재료는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈산염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 숙신산염인 고체 분산체.
- 제1항에 있어서, 상기 담체 재료 대 상기 활성 성분의 중량비는 0.5:1 이상인 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 담체 재료 대 상기 활성 성분의 중량비는 0.5:1 내지 4:1, 바람직하게는 0.8:1 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 담체 재료로 이루어진 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
- 담체 재료와, 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함께 유기 용매에 용해하거나, 또는 담체 재료를, 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 용해하는 유기 용매 중에 현탁 및 분산시킨 다음, 유기 용매를 제거하여 고체 분산체를 수득하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 고체 분산체를 제조하기 위한 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 유기 용매는 용매-침전법으로 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 정제, 알약, 과립 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 고체 분산체를 포함하는 고체 제제.
- 제7항에 있어서, 상기 고체 제제는 붕해제, 충전제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 부형제 적어도 하나를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 제제.
- 제8항에 있어서, 상기 고체 제제는
1) 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 10 mg 내지 500 mg;
2) 붕해제 5 중량% 내지 15 중량%;
3) 충전제 30 중량% 내지 90 중량%;
4) 결합제 0.5 중량% 내지 10 중량%; 및
5) 윤활제 0.1 중량% 내지 5 중량%
를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 제제. - 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 매질, 즉 황산도데실나트륨(SDS)의 0.15% 수용액에서 상기 고체 재재 중 활성 성분의 45분 후 용출도(%)는 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상인 것을 특징으로 하는 고체 제제.
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