CN102666528B - 晶体cdc7 抑制剂盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及CDC7或CDC7/CDK抑制剂的新晶体盐，相应游离碱的新晶形，其制备方法，这些新的盐形式的水合物、溶剂化物和多晶型，及其在治疗中的用途、以及含有其的药物组合物。这些晶体盐选自5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的L-天冬氨酸、半延胡索酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、L-天冬氨酸盐或磷酸盐。

Description

晶体CDC7 抑制剂盐
技术领域
本发明涉及新的CDC7或CDC7/CDK抑制剂的晶体盐，相应游离碱的新晶形，它们的制备方法，这种新的晶体盐形式的水合物、溶剂化物和多晶型，其在治疗中的用途和含有其的药物组合物。
背景技术
本申请的申请人提交的WO2007110344，描述并要求保护杂五环、其制备方法、含有其的药物组合物及其作为治疗药的用途，特别是在治疗癌症和细胞增殖性障碍中的用途。代表性的杂五环化合物(任选以药学可接受的盐的形式)例如为：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
这些化合物具有蛋白激酶抑制活性，尤其具有CDC7或CDC7/CDK抑制活性。本发明化合物也可以有效作为其它蛋白激酶的抑制剂，因而可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。。
更具体地，本发明化合物可用于治疗各种癌症和细胞增殖性障碍。
例如，本发明化合物及其类似物可以按照如上提及的专利申请WO2007110344中所述的方法来制备。
然而，上述专利申请只公开了其中举例说明的一些特定化合物的盐形式，而没有任何关于游离碱或盐的晶形的描述。
现在令人意外地发现,其中描述的一种特定化合物的一些特定的药学可接受的盐具有优于已知的游离碱形式的多个优点，另外，令人意外地发现,这些盐具有良好的制备特性的独特组合，这使其特别适用于制备药物制剂。
事实上，尽管其中描述的特定化合物与游离碱一样有效，但在实践上，最好以一些酸或游离碱的晶体盐形式来给药。
发明内容
因此，在第一个方面中，本发明的目的是提供以下通式的上述专利申请中所述化合物之一的特定晶体盐：
Figure BDA00001621625900021
其化学名称为：
5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺或1H-吡咯-3-羧酰胺,5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(2,4-二氯苯基)。
在本申请中，除非另有说明，将该化合物编码为NMS-E354。
因此，本发明涉及NMS-E354的晶体半延胡索酸盐、马来酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、L-天冬氨酸盐、L-酒石酸盐或磷酸盐，或其水合物、溶剂化物和多晶型。
本发明的优选晶体盐是NMS-E354的半延胡索酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和硫酸盐。本发明特别涉及NMS-E354马来酸盐和硫酸盐的新晶形、溶剂化物和水合物，更优选涉及马来酸盐。优选，本发明涉及晶体NMS-E354马来酸盐和硫酸盐，更优选涉及晶体马来酸盐。
如上所述，本发明还涉及NMS-E354游离碱的新晶形。
在上述国际专利申请WO2007110344中描述了NMS-E354的制备。特别地，根据该申请的实施例19的步骤3的合成程序，将NMS-E354制成游离碱，其中主要将合适的羧酸衍生物与活化型的氨缩合来获得希望的酰胺。再根据实施例19的步骤1和2的程序来制备该羧酸衍生物，包括用β-酮酯与卤代酮偶联、汉奇反应和水解。
本申请的申请人提交的国际专利申请WO2009133170中描述了NMS-E354的可替代性制备方法，实施例1的步骤IV，包括在酸性条件下水解合适的腈衍生物，然后用碱处理。
作为游离碱的NMS-E 354是水溶性差的化合物，其显示出低于0.01mg/ml的水溶解度。NMS-E354游离碱在5%右旋糖溶液中的10%聚山梨醇酯80中的溶解度为约4mg/ml，在5%右旋糖溶液中的含水50%聚乙二醇400中的溶解度为约7mg/ml，并且配制成盐酸盐或磷酸盐原位盐时，溶解度为约1～2mg/ml。NMS-E 354游离碱还适于约10mg/ml的羟丙甲纤维素水混悬液。因此，最初将所获得的游离碱配制成基于共溶剂的水溶液、原位盐或羟丙甲纤维素混悬液，以便使其可以在早期药理和毒理评价过程中给药，用于早期药理研究。
尽管解决了早期制备方法的问题，但所用的制备方法不适于研发适用于所需最终临床治疗应用的口服制剂。
水分吸收是药物粉末的重要关注问题。已经显示出水分显著影响例如药物、赋形剂和制剂的物理、化学和制备特性。在涉及包装、储存、处理和有效期的考虑决定中也是关键因素，成功的开发需要的是对吸湿特性的充分了解。
例如，当相对湿度超过临界水平并且含水量在固体中迅速增加时，可以观察到从无水向水合形式的转化。这不仅影响了药物本身的物理和药物特性，而且还影响了其生物药学前景。此外，众所周知水合形式相对于相应的无水形式，通常溶解性较低，并且对活性化合物本身的溶出度特性及其通过胃肠道的吸收特征存在潜在不良影响。同样地，在湿度存在下，可以观察到从晶体向无定形的转化，就物理稳定性而言，存在着潜在的不利性。无定形活性药物如果潮解，例如会从大气中吸收相对大量的水直至其溶解，同时其化学稳定性也受到影响，因为被热力学活化的无定形结构更易于化学降解并与其它化学物质发生化学相互作用。因此，制剂和活性成分的性能和功效都会显著改变。
通常，盐显示出比游离碱更高的吸湿性。
此外，为了具有期望的治疗效果，药物应当具有良好的药代动力学行为，特别应当显示出良好的生物利用度。生物利用度具有两个重要特征，即最大血浆浓度（Cmax）和全身性暴露（AUC）。如本领域技术人员公知的，最大血浆浓度表示有多少标称强度的药物进入了体内（吸收的程度）；全身性暴露是指药物进入全身循环有多快（吸收的速率）。已知治疗效果是病人血液中的药物浓度的函数，原则上，非静脉给药剂型的这两个特性在鉴定药物剂量应答中是重要的。
口服给药后的生物利用度随着病人相关的因素，例如进餐的性质和时间、年龄、疾病、遗传性状和胃肠道生理学而改变。
因此，对使用具有提高的水溶性、低吸湿性以及良好的和可再现的生物药物特性的NMS-E354的新形式的治疗存在着强烈的需求，使得与游离碱相比，可以更安全有效地给药。
如本领域技术人员公知的，盐形成通常不会导致溶解性的增加（参见，例如，Shozo Miyazaki等人，International Journal ofPharmaceutics 1980；(6)1，77-85），并且在溶解性和/或溶出和/或对抗衡离子作用的敏感性方面，不同盐的行为根据各个药物－抗衡离子偶联的特性而不同。
令人惊讶地，本发明人通过提供具有提高的物理化学和药代动力学特性的NMS-E354的新的盐以及新的晶体盐解决了上述技术问题。
实际上，新的盐是具有高水溶性的晶体、快速溶出的固体；此外，这些盐是低或中度吸湿的，因此基本上在操作、储存和配制等中引入了重要的优势；最后，除了具有通过配制成原位盐或甲基纤维素混悬液时游离碱所呈现出的所有其它优点（特别是治疗优势）以外，这些盐具有令人惊讶的优于游离碱的药代动力学特性。
令人惊讶地发现并证实了，新形式的NMS-E354盐及其游离碱是晶体。出乎意料地是，本发明的盐与已知的游离碱相比，是低吸湿性的。
因此，本发明人通过提供具有提高的物理化学特性的新的NMS-E354盐的晶形以及其游离碱的晶形解决了上述技术问题。
实际上，新的盐是具有适当水溶性的晶体、非吸湿的固体，并且除了具有通过配制成基于共溶剂的水溶液、原位盐或羟丙甲纤维素混悬液时游离碱所呈现出的所有其它有利特性（特别是治疗有利特性）以外，基本上在操作、储存和配制等中引入了重要的优势。
作为晶体粉末的特性使得这些形式特别适于药物研发。
附图说明
还通过参照以下描述的附图来说明本发明。
图1显示了根据实施例1-3制备的NMS-E 354的游离碱形式I（A）、半延胡索酸盐形式I（B）、马来酸盐形式I（C）、盐酸盐形式I（D）、甲磺酸盐形式I（E）、硫酸盐形式I（F）、L-天冬氨酸盐形式I（G）、L-酒石酸盐形式I（H）、磷酸盐形式I（I）盐的X-射线衍射图。X-射线衍射图在x轴上记录了2-θ角（deg），y轴上记录了强度（CPS）。
图2显示了作为参照并且根据实施例1制备的NMS-E354的游离碱形式I（A），根据实施例4制备的马来酸盐形式I（B）、半延胡索酸盐形式I（C）、甲磺酸盐形式I（D）、硫酸盐形式I（E）盐的X-射线衍射图。X-射线衍射图在x轴上记录了2-θ角（deg），y轴上记录了强度（CPS）。
图3显示了根据实施例5制备的NMS-E 354马来酸盐形式I的X-射线衍射图。X-射线衍射图在x轴上记录了2-θ角（deg），y轴上记录了强度（CPS）。
图4显示了根据实施例1-3制备的晶体NMS-E 354游离碱形式I（A）、半延胡索酸盐形式I（B）、马来酸盐形式I（C）、盐酸盐形式I（D）、甲磺酸盐形式I（E）、硫酸盐形式I（F）、L-天冬氨酸盐形式I（G）、L-酒石酸盐形式I（H）、磷酸盐形式I（I）盐的DSC（差示扫描量热法）热谱图。热谱图在x轴上记录了温度（℃），y轴上记录了标准化热流量（W/g）。
图5显示了根据实施例1制备的NMS-E 354游离碱形式I（A）；根据实施例4制备的马来酸盐形式I（B）、半延胡索酸盐形式I（C）、甲磺酸盐形式I（D）、硫酸盐形式I（E）盐的DSC（差示扫描量热法）热谱图。热谱图在x轴上记录了温度（℃），在y轴上记录了标准化热流量（W/g）。
图6记录了根据实施例5制备的NMS-E 354马来酸盐形式I的DSC热谱图。热谱图在x轴上记录了温度（℃），在y轴上记录了热流量（mW）。
具体实施方式
发现选自本发明的L-天冬氨酸盐、半延胡索酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和L-酒石酸盐的NMS-E354盐的新晶形是晶体，使得这些形式特别适用于药物研发。
通过已知的类似方法，通过将溶剂或抗衡离子的水溶液按所需化学计量加入到溶解于适合溶剂中的游离碱中，可以获得NMS-E354的这些盐。这样的溶剂是水或有机溶剂，特别是无水溶剂，优选选自甲醇、乙醇及其混合物的溶剂。如果需要，通过在无水非极性溶剂中添加或再加工来促进所获得的盐的沉淀或结晶，所述无水非极性溶剂例如为***、正己烷或环己烷。
特别地，可以在室温下，将等份的NMS-E354游离碱溶解于适量的合适溶剂中，获得期望的标称浓度。然后可以通过将适量的抗衡离子加入到在相同温度下制备的NMS-E354游离碱溶液中来进行盐形成。通过冷却并随后将溶液维持适当的静置时间来进行结晶。
用作起始原料的游离碱可以是按照上述国际申请中所示制备的游离碱，或是如下所述制备的晶形（I）。
通过真空过滤来收集所获得的沉淀并干燥。为了促进结晶，可以任选通过蒸发来浓缩溶液。可以进行再一个重结晶（例如，在无水非极性溶剂（如***）中研磨的化合物）来分离期望的晶形。
可以通过1H NMR来进行NMS-E354和酸性抗衡离子的化学鉴定。
在另一个方面中，本发明涉及NMS-E 354游离碱的新晶形，其可以从已知形式来制备，使用在合适溶剂中的类似结晶程序，然后分离和干燥期望的晶形。
根据本发明，晶体盐和游离碱的定义还包括其水合物、溶剂化物和多形体。
本发明的再一个目的是提供包含作为活性成分的如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物、以及药学可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物，所述盐优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐。
本发明的再一个目的是提供如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐，用作药物，特别是作为CDC7或CDC7/CDK抑制剂。
本发明的再一个目的是提供如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐，用于治疗患有通过CDC7或CDC7/CDK抑制可治疗的病症的哺乳动物，包括人。
本发明的再一个目的是提供治疗需要CDC7或CDC7/CDK抑制的哺乳动物（包括人）的方法，包括将治疗有效量的如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物给药于所述哺乳动物，所述盐优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐。
此外，本发明涉及如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐，用于治疗患有通过CDC7或CDC7/CDK抑制可治疗的病症的哺乳动物，包括人，所述病症为细胞增殖性疾病，例如癌症、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。
因此，例如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，所述盐优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐，单独或结合其它治疗药，用于治疗患有通过CDC7或CDC7/CDK抑制可治疗的病症的哺乳动物，包括人，或用于制备用于这种治疗的药物。
因此，本发明还提供了如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物的用途，所述盐优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐，用于制备用于治疗通过CDC7或CDC7/CDK抑制可治疗的病症的药物。
术语“可治疗的病症”是指根据本发明的治疗提供了病症或至少病况的好转或稳定，并且提高了所治疗的哺乳动物的生活质量。更具体地，本发明的化合物可用于治疗各种癌症，包括但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌）、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌（包括鳞状细胞癌）；淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性和慢性淋巴母细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和多发性骨髓瘤；髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经***的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
由于蛋白激酶（特别是CDC7或CDK）在细胞增殖的调节中的关键作用，这些杂五环还可以用于治疗各种细胞增殖性障碍，例如，良性***增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经-纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的脉管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎以及手术后狭窄和再狭窄。
NMS-E354的晶体盐和游离碱的有效量可以根据疾病、病症的严重程度和待治疗病人的病况而改变。因此，医生总是必须对每个病人设定最佳剂量。无论如何，有效剂量范围为约10～约1000mg/剂量，每天约1-10次，优选约20mg/m2/天至约200mg/m2/天（按游离碱计算），作为单次或多次分开的每日剂量。例如，在分别地每两周或三周中，将化合物连续口服给药7天或14天。
如上定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，优选马来酸盐或硫酸盐，更优选马来酸盐，容易口服吸收，因此优选口服给药。不必说，本发明的化合物也可以通过任何其它给药途径来给药，例如，通过非肠道、局部、直肠和鼻途径。
优选的NMS-E 354的半延胡索酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐是显示出低吸湿性和高熔点行为的物质。
与游离碱相比，NMS-E354的盐显示出更高的水溶性，例如，马来酸盐和硫酸盐在0.9%NaCl溶液中的溶解度分别为0.07～0.15mg/ml。
除了呈现出提高的水溶性的优点以外，NMS-E354的盐，特别是马来酸盐和硫酸盐，也特别适于以明显的酸/碱比例来重复制备。
这种发现使得这些盐特别适合用于液体制剂中，用于口服以及静脉给药制剂。
表1NMS-E354的代表性盐和游离碱的晶形的固态特性
Figure BDA00001621625900101
备注*：形式I，例如果没有不同说明，确定所述盐在游离碱和抗衡离子之间是1∶1的摩尔比。
备注**：根据详细说明的PXRD表中所述的完整数据组中的较高强度来选择所记录的PXRD（以下定义的意思）峰。
第2栏和第5栏的参考编号并从以下形成：
-有关PXRD和DSC图的编号
-如果图中超过一个，鉴定曲线的大写字母
除非另有说明，本申请的整个说明书中使用相同类型的参考编号。在优选的实施方案中，基本上纯的NMS-E354的1∶1马来酸盐的形式I显示出图3所示的X-射线衍射图。
还高度优选NMS-E354的1∶1马来酸盐的形式I，其显示出图3中所示类型的X-射线衍射图，具有以上表1所示的在约2-θ角（deg）的显著峰强度。
在不含任何其它材料（其它晶形，赋形剂）的样品中，应当可以观察到以下表2所示的在约2-θ角（deg）的衍射峰。
在另一个优选的实施方案中，基本上纯的NMS-E354的1∶1硫酸盐的形式I显示出图2E中所示的X-射线衍射图。
还高度优选NMS-E354的1∶1硫酸盐的形式I，其显示出图2E中所示类型的X-射线衍射图，具有以上表1所示的在2-θ角（deg）的峰强度。
在不含任何其它材料（其它晶形，赋形剂）的样品中，应当可以观察到以下表3所示的在2-θ角（deg）的衍射峰。
在另一个优选的实施方案中，基本上纯的NMS-E354的1∶1甲磺酸盐的形式I显示出图2D中所示的X-射线衍射图。
还高度优选NMS-E354的1∶1甲硫酸盐的形式I，其显示出图2D所示类型的X-射线衍射图，具有以上表1所示的在2-θ角（deg）的峰强度。
在不含任何其它材料（其它晶形，赋形剂）的样品中，应当可以观察到以下表4所示的在约2-θ角（deg）的衍射峰。
在另一个优选的实施方案中，基本上纯的NMS-E354的半延胡索酸盐的形式I显示出图2C中所示的X-射线衍射图。
还高度优选NMS-E354的半延胡索酸盐的形式I，其显示出图2C中所示类型的X-射线衍射图，具有以上表1所示的在2-θ角（deg）的峰强度。
在不含任何其它材料（其它晶形，赋形剂）的样品中，应当可以观察到以下表5所示的在约2-θ角（deg）的衍射峰。
在另一个优选实施方案中，基本上纯的NMS-E354游离碱的晶形I显示出图2A中所示的X-射线衍射图。
还高度优选NMS-E354游离碱的形式I，其显示出图2A中所示类型的X-射线衍射图，具有以上表1所示的在2-θ角（deg）的峰强度。
在不含任何其它材料（其它晶形，赋形剂）的样品中，应当可以观察到以下表6所示的在约2-θ角（deg）的衍射峰。
“基本上纯的”是指本发明的晶形具有至少90%的纯度。更优选，本发明的晶形具有至少95%的纯度，并且最优选至少99%重量的NMS-E354的酸加成盐或游离碱的晶体存在于本发明的晶形中。
晶体NMS-E354盐和游离碱的溶解度
通过以下程序进行NMS-E354盐的溶解度的测定：在考虑10mg/ml的目标浓度的过量固体的条件下，将已知量的晶体NMS-E354盐或游离碱在室温下在0.9%NaCl溶液中搅拌4小时。将所获得的制备物过滤并通过HPLC来分析。以下表1a中记录了结果。
表1a  NMS-E354的代表性盐和游离碱的晶形的溶解度
  NMS-E354的晶形   水溶性值
  马来酸盐   0.07mg/mL
  硫酸盐   0.15mg/mL
  甲磺酸盐   0.12mg/mL.
  半延胡索酸盐   0.02mg/mL
  游离碱   <0.01mg/mL
通过粉末X-射线衍射（PXRD）的分析结果
通过使用热/ARL XTRA装置所进行的粉末X-射线衍射（PXRD）来表征NMS-E 354，在室温下，在5°至40°2-θ之间，用CuKα源（45kV，40mA，1.8kW-Kα1射线，波长λ=1.54060埃）照射粉末样品。
扫描速率为1.20°/min（0.020°步骤，每个步骤1秒的计数时间）。
在X-射线衍射图中，将衍射2-θ的角作图在水平轴（x-轴）上，将谱线强度作图于垂直轴（y-轴）上。
在定义NMS-E 354的盐和游离碱的晶形的X-射线粉末衍射峰的段落中，术语“约”是用于表述“表…所示的在约2-θ角…”中，用来表示峰的精确位置（即，所述在2-θ角处）,应当不限于绝对值，因为如本领域技术所知的，峰的精确位置在一个仪器与另一个仪器之间、一个样品与另一个样品之间略有不同，或作为所采用的测量条件轻微变化的结果而略有不同。
在之前段落中还描述了：NMS-E354的盐和游离碱的晶形提供了与图1、2和3中所示的X-射线粉末衍射图“基本上”相同的X-射线粉末衍射图，基本上具有表1、2、3、4、5和6中所示的在2-θ角处的最主要的峰。应当认识到，上下文中术语“基本上”的使用还用以表示X-射线粉末衍射图的2-θ角的值在一个仪器与另一个仪器之间、一个样品与另一个样品之间略有不同，或作为所用测量条件轻微变化的结果而略有不同，因此图中所示的或表中所述的峰位置不限于绝对值。在这点上，本领域已知，根据测量条件（如设备、样品制备或所用的仪器），可能获得具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图。特别是通常已知，根据测量条件和样品制备，X-射线粉末衍射图中的强度可以波动。
例如，X-射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，可以通过例如尺寸在50微米以上和具有非均匀的长宽比的颗粒来影响峰的相对强度，其可以影响样品的分析。
本领域技术人员还将认识到，反射的位置可能受到样品置于衍射计中的精确高度和衍射计的零校准的影响。
样品的表面平面度也具有小的作用。
因此，本领域技术人员将认识到，在此呈现的衍射图的数据不限于绝对值（关于更多的信息，参见“Fundamentals of PowderDiffraction and Structural Characterization，Pecharsky andZavalij，Kluwer Academic Publishers，2003）。因此，应当理解，本发明中所述的NMS-E354的盐和游离碱的晶形不限于落入本发明范围内的提供与图1、2和3中所示X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图的晶体以及提供与图1、2和3所示的基本相同的X-射线粉末衍射图的晶体。
X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本相同性。
通常，X-射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差为约2θ=0.5度或更小（或，更合适地，约2θ=0.2度或更小），并且在涉及图1、2和3中的X-射线粉末衍射图时以及解释正文和表1、2、3、4、5和6中涉及的峰位置时，应当考虑这样的测量误差的程度。
因此，例如，在描述NMS-E354的盐和游离碱具有在约2θ=5.3度（或其它提及的任一个角）处具有至少一个特定峰的X-射线粉末衍射图的情况中，然后可以将这解释为2θ=5.3度±0.5度，或2θ=5.3度±0.2度。
以上表1中描述了NMS-E 354的马来酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、半延胡索酸盐、盐酸盐和游离碱的2-θ角处的主要X射线衍射峰，同时表2、3、4、5和6中呈现了完整的数据集。
表2NMS-E354马来酸盐
Figure BDA00001621625900141
表3NMS-E354硫酸盐
Figure BDA00001621625900152
表4NMS-E354甲磺酸盐
Figure BDA00001621625900161
表5NMS-E354半延胡索酸盐
表6NMS-E354游离碱
Figure BDA00001621625900181
通过差示扫描量热法（DSC）的分析结果
使用Perkin-Elmer DSC-7装置进行DSC分析。在DSC铝盘上装入约2mg的样品。分析的温度范围在30°到350℃的最大值之间。
在10℃/min的加热速率下、在氮气流下分析样品。
所观察到的NMS-E354马来酸盐的熔化吸热是在大约217℃（峰温度），显示出大约148J/g的ΔHf（参见图6）。
作为涉及通过DSC测量的固态特征的又一个方面，已经发现，通过PXRD表征为晶体材料的NMS-E354的L-天冬氨酸盐、磷酸盐和L-酒石酸盐，它们显示出复杂的DSC分布（参见图2）。这些盐经受涉及去溶剂化/脱水过程的热转化，然后经历通过其DSC熔化峰温度来表征的去溶剂化/脱水形式的熔化。当发生分解时，可能会伴随更多的热转化。
应当理解，DSC的起始温度值和/或峰温度值在一个仪器与另一个仪器之间、一个样品与另一个样品之间略有不同，并且因此所述的值不限于绝对的值。实际上，所观察到的温度将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所用的特定仪器。将估计并考虑到，使用该不同条件所获得的温度值在±约4℃的范围内变化。
通过动态水分吸附（DVS）的分析结果
通过将该物质的样品通过采用DVS1000(SMS)的吸湿性测试来研究晶体NMS-E354盐和游离碱的吸水性。装置是“受控气氛微量天平”，其中将称重的样品在恒定和受控温度下暴露于编好程序的相对湿度(RH)的变化中。记录在Excel表中的测量参数（重量、时间和RH），能够获得所测试RH范围内的吸湿性曲线。可以在25℃的受控温度下进行0%至90%RH之间的吸附/解吸循环。RH的渐进性变化可以是10%和3%；可以在样品重量的平衡下通过软件来运行。可以将该条件定义为恒定速率的重量百分比变化，例如0.005%/min。实验结果显示出，优选的NMS-E 354的马来酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、半延胡索酸盐的特征在于不超过2%的低至中度的水分吸附。可以将这些化合物认为是低吸湿性的，显示出与晶体游离碱相当的行为，晶体游离碱是在25℃下接受高达90%的相对湿度(RH)的变化时显示出低吸湿性的物质。
NMR鉴定分析
在499.8MHz下运行的Varian Inova 500分光光度计上，在28℃的恒定温度下进行1H NMR实验。将少量的各样品溶解于0.75m的DMSO-d6中，并转移至5mm的NMR管中，用于随后的分析中。该分析可以证实分子和抗衡离子的预期化学结构。
根据本发明的再一个方面，可以根据本领域已知的方法，以本领域已知的任一种药物形式，来配制药物组合物，用于给药于哺乳动物，包括人。
从以下所述的数据和实验例，本领域技术人员将认识到，本发明所述的NMS-E354的新的盐是治疗中的新的、改良的和有价值的工具。
通常，按照常规方法来制备含有本发明化合物的药物组合物，并且以合适的药物形式来给药。
例如，与活性化合物一起，固体口服剂型可以含有稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖（saccharose）、蔗糖（sucrose）、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如，硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；助流剂，例如，胶体二氧化硅；粘合剂，例如，淀粉、***胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如，淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸盐；以及，药物制剂中常用的无毒的和药理学上无活性的物质。例如，这些药物制剂可以通过已知方法，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣的方法来制备。用于口服给药的液体分散体例如可以是糖浆、乳液或混悬液。
作为实例，糖浆剂可以含有蔗糖或蔗糖和甘油和/或甘露醇和山梨糖醇作为载体。
作为载体的实例，混悬液和乳液可以含有天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于肌内注射的混悬液或溶液可以含有活性化合物、以及药学可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类，例如，丙二醇，并且如果需要，可以含有适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以含有作为载体的无菌水，或优选地，它们可以是无菌、含水、等渗的盐水溶液，或者它们可以含有丙二醇作为载体。
混悬液可以含有活性化合物、以及药学可接受的载体，例如，可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
例如，药物组合物包含如本文定义的NMS-E354盐、以及药学可接受的稀释剂或载体。
实施例
以下的实施例用于说明本发明。
以摄氏度（℃）来测量温度。
除非另有说明，反应或实验在室温下进行。
缩写：RT：室温；RH：相对湿度
实施例1：NMS-E354游离碱的晶形I
用脱色炭（10%w/w）处理回流甲醇（75vol）中的游离碱溶液（按照WO2007/110344的实施例19的步骤1-3所述来制备）。将热的混合物过滤，并将清澈的滤液在+4℃下保持20hr。通过过滤收集沉淀的固体，在过滤器上用***（5vol）洗涤，并在+50℃、在真空下干燥，得到结晶产物，为白色固体。
实施例2：NMS-E354马来酸盐
将等份的NMS-E354游离碱（约40mg）在室温下溶解于10mL甲醇中，获得约4mg/mL的标称浓度。
在RT下，通过将等摩尔量的溶解于甲醇中的马来酸加入所制备的NMS-E 354游离碱溶液中来进行盐形成。
在-30℃下进行冷却结晶，采用约24-36h的静置时间。
通过真空过滤，收集所获得的沉淀物，并在40℃、在真空下干燥。
实施例3：NMS-E354盐
以实施例2的类似方式来进行，但使用溶剂（甲醇、乙醇或水）中的等摩尔量的合适酸性抗衡离子，还制备了以下的盐：
NMS-E354的L-天冬氨酸盐、NMS-E354半延胡索酸盐、NMS-E354盐酸盐、NMS-E354甲磺酸盐、NMS-E354磷酸盐、NMS-E354硫酸盐和NMS-E354的L-酒石酸盐。
当没有发生结晶时，通过在温和的氮气流和室温下蒸发来浓缩溶液，使其沉淀。在一些情况中，需要又一个重结晶步骤（例如，在***中研磨的化合物），以从胶状残余物中分离出晶体或至少粉末状的样品。
通过如上所述的1H NMR，进行所获得的化合物中的NMS-E354和酸性抗衡离子的化学鉴定。
实施例4：NMS-E354的马来酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、半延胡索 酸盐和盐酸盐
将NMS-E 354游离碱（372mg，1.07mmol）溶解于温热的甲醇（60mL）中，然后使其冷却至室温。在延胡索酸的情况中，在搅拌下，加入溶于甲醇或水中的合适的酸（1.05当量）。将所得混合物在4℃下老化48hr，然后在真空下浓缩至一半体积。将固体过滤，用***洗涤，最后在真空和40℃下干燥，得到期望的盐。
实施例5：NMS-E354马来酸盐
将60L 95%乙醇中的710g NMS-E354游离碱在回流和搅拌下加热20分钟，使原料完全溶解（约12g/L的浓度）。
将约1当量的马来酸（250g）溶解于1.45L的95%乙醇中（约170g/L的浓度），并加入到游离碱溶液中。在回流10分钟后（回流相同分钟后开始盐的沉积），中止加热，使混合物自然降至25℃。
中止加热后，将混合物搅拌约21小时，用1.5L 95%乙醇过滤洗涤，然后用设定在50℃的外部温度、在真空下干燥，得到564g的标题化合物。
实施例6：硬胶囊的制备，强度范围为2.5～60mg
以常规方法制备含有本发明化合物的口服药物组合物，以表7中所示的百分比的范围，将活性化合物与其它赋形剂混合。
表7
  成分   范围%
  活性化合物：NMS-E354马来酸盐   3.0～38.0
  稀释剂：乳糖一水合物   0.0～52.0
  稀释剂：预胶化淀粉   8.0～97.0
  润滑剂：硬脂酸镁   0.8～1.0
  助流剂：胶体二氧化硅   0.0～0.7

Claims (3)

1.具有下式的化合物NMS-E354的马来酸盐的晶形，
其具有包括下表所示的特征衍射峰的X-射线粉末衍射图，
Figure FDA0000458013810000021
2.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1中定义的NMS-E354的马来酸盐的晶形以及药学可接受的赋形剂和/或载体。
3.根据权利要求1中定义的NMS-E354的马来酸盐的晶形用于制备用于治疗通过CDC7或CDC7/CDK抑制可治疗的病症的药物的用途。
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