CN109589312A - 一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法。具体地，本发明提供一种含有阿立哌唑的固体分散体，所述阿立哌唑分散于载体材料中，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，优选还含有乙基纤维素。本发明采用固体分散技术，采用特定的药物载体，使药物处在高度分散状态，解决了阿立哌唑的难溶性问题，同时在优选的实施方案中，本发明提供的固体分散体能够提高生物利用度，提高药效。

Description

一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿立哌唑的固体分散体及其制备方法。
背景技术
阿立哌唑是日本大冢制药公司开发的一种新型非典型抗精神病药物，本品是多巴胺和5-羟色胺***的稳定剂，是突触后多巴胺受体的阻滞剂，同时又是突触前自主受体的激动剂，与D2和D3受体的亲和力非常强。本品是D2受体的部分激动剂，在活体多巴胺功能亢进模型中显示出较强的阻滞作用，而在多巴胺功能低下的模型中则表现出较强激动作用；本品能够抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素的升高，这种抑制作用可以被氟哌啶醇完全阻滞，因此，本品作用特点不是阻断而是稳定多巴胺***的作用。同时本品又是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的阻滞剂。从而发挥抗精神***症的焦虑、抑郁、认知缺损和阴性症状。本品口服生物利用度为87%，达峰时间为3～5h，血浆蛋白结合率大于99%。药物在肝脏经细胞色素P450CYP3A4和CYP2D6代谢，代谢途径包括脱氢和羟基化。其主要代谢产物脱氢阿立哌唑占药时曲线下面积(AUC)的40%，对多巴胺D2受体的亲和力与母体化合物相似，并可能具有药理活性。给药量的25% 经肾***(其中原形药物少于1%)，另有约55%随粪便排出体外(原形药物占18%)。其凭借作用机理和安全性评价被称为第三代抗精分药，自上以来获得了不菲的成绩。
虽然阿立哌唑是一种良好非典型抗精神病药物，但仍然存在一些难题。阿立哌唑为一种难溶的药物，该药在水等中性介质中的溶解度极低，而水恰恰是用于评价溶出试验中非生物等效性的最为合适的介质。因此，开发一种使阿立哌唑具有良好溶解性质的处方制剂是目前该药口服固体制剂开发的一个难题。
发明内容
由于阿立哌唑为难溶性药物，因此需要解决阿立哌唑难溶性问题。本发明采用固体分散技术，通过溶剂，将阿立哌唑均匀分散在载药材料结构中，从而解决其难溶性问题。
本发明提供了一种阿立哌唑或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体分散体由作为活性成分的阿立哌唑或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。
在本发明优选的实施方案中，所述的载体材料还含有乙基纤维素。
单独使用共聚维酮作为载体，解决了难溶的问题，使得药物快速溶出，但是这有可能引起药物在体内的大量崩解，造成药物突释，从而导致药物暴露值过高，给患者造成风险，为防止阿立哌唑暴露值过高，加入了乙基纤维素可使得药物在一定程度上缓慢释放，从而保证药物的稳定溶出。
在本发明更为优选的实施方案中，所述的载体材料由共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素组成。其中，共聚维酮可选择共聚维酮S630,聚维酮可选择PVPK30,乙基纤维素可选择乙基纤维素E10、乙基纤维素E20或它们的混合物，优选乙基纤维素E20。
在固体分散体中，主药与载体的重量比可以在较宽的范围内选择，其中药物与载体材料的重量比优选比例为1 :0.1-1:1.2，优选1:0.3-1:1.0，更优选1:0.5-1:1。
在本发明中，载体材料的含量越高，越容易使阿立哌唑由结晶变成无定形物，而载体中乙基纤维素含量越低，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料用了乙基纤维素，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮与乙基纤维素重量比为1:1-5:1,优选1:1-3:1。
在一个最为优选的实施方案中，以百分比计，所述的固体分散体含有阿立哌唑或其药学上可接受的盐46%-85%，聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮8%-49%，乙基纤维素5%-28%。
本发明另一方面提供了前述固体分散体的制备方法，该方法选自热熔挤出法或溶剂法。
优选该方法为溶剂法，该方法包括以下步骤：将阿立哌唑或基盐和载体溶于溶剂中，搅拌均匀至溶解后除去溶剂并干燥，整粒即得固体分散体。其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇中的一种或多种。优选所述溶剂为乙醇与水的混合物，优选乙醇与水的重量比为1.5:1-9:1。
本发明再一方面提供了一种含有阿立哌唑或其盐的药物组合物，其含有前述的固体分散体，还含有如下重量含量的成分：稀释剂 15%-45%; 崩解剂 30%-50%; 涧滑剂0.1%-3%; 矫味剂0.01%-3%。
其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖，优选微晶纤维素。所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠，优选交联聚维酮。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。所述矫味剂为常见的香精等。
本发明的组合物制备过程中，也可以不将固体分散体中溶剂去除，而直接加入稀释剂、崩解剂、粘合剂等进行湿法制粒，然后按常规手段制得片剂等口服形式；在这一过程中，加辅料制粒前，虽未去除溶剂，但主药已高度分散于载体中，呈非晶型状态，因此未除去溶剂的混合物也属于本发明所称的固体分散体。 具体实施方式
通过如下实施例可进一步解释本发明的内容，但它们不限定本发明的内容。对于本领域技术人员根据本【发明内容】所作的类似改进与调整，如采用同性质的辅料或者改变包衣外观等，均视为本发明包含的内容。
实施例1
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例2
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例3
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例4
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例5
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例6
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例7
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例8
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例9
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例10
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例11
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例12
制备方法：
按照配方量称取原辅料，将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置于真空干燥箱中减压干燥即得。
2.含有阿立哌唑固体分散体的口服制剂的制备
实施例13
制备方法：将处方量乙基纤维素EC20用80%乙醇溶解后，称取处方量共聚维酮S630和阿立哌唑与溶液中，在70℃水浴条件下加热搅拌至完全溶解，溶液备用，将处方量的微晶纤维素和交联聚维酮（内加）混合均匀，用上述的溶液作为粘合剂进行湿法制粒，干燥整理后与交联聚维酮（外加）混合均匀后，外加硬脂酸镁混合，压片。
实施例14
制备方法：将处方量乙基纤维素EC20用80%乙醇溶解后，称取处方量共聚维酮S630和阿立哌唑与溶液中，在70℃水浴条件下加热搅拌至完全溶解，溶液备用，将处方量的微晶纤维素和交联聚维酮（内加）混合均匀，用上述的溶液作为粘合剂进行湿法制粒，干燥整理后与交联聚维酮（外加）混合均匀后，外加硬脂酸镁混合，压片。
试验例1不同载体的固体分散体24h溶解度的测定
称取一定量的阿立哌唑原料药及阿立哌唑与各亲水性载体制备的固体分散体于锥形瓶中，分别加入100mL的水置于恒温摇床中震摇24h，得到的溶液离心后取上清液，采用HPLC测定其浓度。
其中阿立哌唑原料药24h溶解度为23.5ug/mL，固体分散体溶解度见表1
此表可以看出，采用PVP、共聚维酮与阿立哌唑制备的固体分散体其溶解度明显大于采用PEG等常用载体和阿立哌唑固体分散体，其中，采用PVP K30、共聚维酮与阿立哌唑制备的固体分散体溶解度更高。
试验例2 体外溶出试验
采用实施例13及实施例14中制得的片剂进行体外溶出考察，结果见表2
体外溶出对比试验
由此可见，本实施例13中的配方73至配方75，60min累积溶出度均90%左右，符合安全性的要求，而配方76的组合物高达99%，极易出现释放过多而产生安全性的风险，同时配方77和配方48释放过慢，无法而达到预期的疗效。

Claims (10)

1.一种阿立哌唑或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体分散体由作为活性成分的阿立哌唑或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述的载体材料由聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素组成，或由共聚维酮和乙基纤维素组成。
3.根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮为 PVPK30,共聚维酮为共聚维酮S630。
4.根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述的乙基纤维素选自乙基纤维素E10、乙基纤维素E20或它们的混合物。
5.根据权利要求1至4所述的固体分散体，其中按重量计，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮用量与乙基纤维素用量比为1 :1-5 :1，优选1 :1-3 :1。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的固体分散体，其中所述阿立哌唑或其药学上可接受的盐与载体材料重量比为1:0.1-1:1.2,优选1:0.3-1:1.0,更优选1:0.5-1：1.0。
7.根据权利要求7所述的固体分散体，以百分比计，含有阿立哌唑或其药学上可接受的盐46%-85%，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮8%-49%，乙基纤维素5%-28%。
8.一种含有阿立哌唑或其盐的药物组合物，其含有根据权利要求1至7任意一项所述的固体分散体，还含有如下重量含量的成分：稀释剂 15%-45%；崩解剂 30%-50%；润滑剂 O-3%；包衣材料 0.01％-3%。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，适用于片剂，分散片，口腔崩解片等的剂型的制备，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、麦芽糖、糊精、部分预胶化淀粉、甘露醇、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙等，优选微晶纤维素。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠，优选交联聚维酮，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。
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