JP2016529246A - Betブロモドメイン阻害剤を用いるびまん性大細胞型b細胞性リンパ腫(dlbcl)の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年8月6日に出願された米国仮出願シリアル番号61/862,752号、2013年8月6日に出願された米国仮出願シリアル番号61/862,772号、及び2013年11月27日に出願された米国仮出願シリアル番号61/909,703号の利益を主張し、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
で表される、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を有する。
で表され、チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式(1)の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物、及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として形成される、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を有する。
本明細書で用いられる用語「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を言う。
本明細書に記載されている本発明は、リンパ腫の治療方法を提供する。詳細な説明は、様々な部分:III.チエノトリアゾロジアゼピン化合物;IV.製剤;V.剤形;VI.用量;VII.プロセス;及びVIII.実施例における開示を明らかにする。当業者には、治療方法の様々な実施形態のそれぞれが、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、製剤、剤形、用量及びプロセスの様々な実施形態を含むということが理解されるであろう。
で表される、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を有する。
で表され、式(1)のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式(1)の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬上許容される塩又はその水和物、及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として形成される、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。このような固体分散体の様々な実施形態が、本明細書に記載され、それに従って用いることができる。いくつかの実施形態では、患者は、活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を有する。
ある実施形態では、本発明の製剤で用いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式(1):
で表され、その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物及びその多形体を含む。
式(1)の化合物は、一般的な投与及びガレヌス組成物の調製が非常にとりわけ困難である。特に、薬物の生物学的利用能の特定の問題及び患者間及び患者内の用量反応の違いの特定の問題を含む。化合物のほぼ水に溶けない性質から従来にない剤形の開発が必要とされている。
本発明の固体分散体で用いることができる適切な剤形としては、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤及び散剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸コポリマー又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート(HPMCAS)が含まれてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、同一試料において、本発明のチエノトリアゾロジアゼピンのある分子は、クラスターとして存在してよい一方で、ある分子は、担体と共に分子として分散しているような特定の組み合わせがなされ得る。
ある実施形態では、本発明は、任意の適切な固形剤に製剤化されていてもよい医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明に従う医薬組成物は、約10mg〜約100mgの範囲の用量である本明細書に記載の式(1)のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の1以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約10mg〜約100mg、約10mg〜約95mg、約10mg〜約90mg、約10mg〜約85mg、約10mg〜約80mg、約10mg〜約75mg、約10mg〜約70mg、約10mg〜約65mg、約10mg〜約60mg、約10mg〜約55mg、約10mg〜約50mg、約10mg〜約45mg、約10mg〜約40mg、約10mg〜約35mg、約10mg〜約30mg、約10mg〜約25mg、約10mg〜約20mg,及び約10mg〜約15mgからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式(1)のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の1以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約10mg、約50mg、約75mg、約100mgからなる群から選ばれる用量の本明細書に記載の式(1)のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の1以上を含む。
本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、遊離塩基として存在してもよく、又は酸付加塩として存在してもよく、それらは、米国特許出願公開番号2010/0286127号(その全体が参照により本明細書に又は本出願に組み込まれる)に記載の手順に従って得ることができる。本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉中心又は立体中心を含む市販の出発原料からの合成により、或いはラセミ混合物を調製し、続いて当業者によく知られている方法で分割することにより調製することができる。
実施例1:化合物(1−1)の固体分散体のin vitroスクリーニング
10種の固体分散体は、化合物(1−1)、並びにヒプロメロースアセテートスクシナート(HPMCAS−M)、ヒプロメロースフタレート(HPMCP−HP55)、ポリビニルピロリドン(PVP)、PVP−酢酸ビニル(PVP−VA)、及びオイドラギットL100−55を含む5種のポリマーのうち1種を用い、各ポリマーに対して25%及び50%両方の化合物(1−1)を加えて調製した。固体分散体は、噴霧乾燥し、続いて低温コンベクションオーブン内で二次乾燥することを用いる溶媒エバポレーション法により調製された。それぞれの固体分散体のパフォーマンスは、薬剤の総量と、長時間溶液中に存在するフリーの薬剤の量の両方で測定する非沈降溶解パフォーマンス試験によって評価した。非沈降溶解が選択されたのは、低い溶解性の化合物のin vivo条件を最もよく表現するためである。この試験は、in vivo条件を模倣して、分散体を試験培地に導入してからおよそ30ないし40分後の胃のpH(0.1N NaCl, pH 1.0)から腸内のpH(FaFSSIF, pH 6.5)への分散体の「胃の移動」を含む[FaFSSIFは絶食状態の腸内を模した溶液(Fasted State Simulated Intestinal Fluid)であり、3mMタウロコール酸ナトリウム、0.75mMレシチン、0.174g NaOHペレット、1.977g NaH2PO4・H2O、3.093g NaCl及び精製水500mLからなる]。溶解した薬剤の量は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法及びアジレント1100シリーズHPLCを用いて定量化した。製剤の溶解プロファイル(図1A−1J)は、同じ溶媒中の製剤化していない化合物と比較して全ての分散体候補中の薬剤の溶解度が大きく増加したことを示した。固体分散体の中で、PVPにおける25%化合物(1−1)、HPMCAS−Mにおける25%化合物(1−1)、及びHPMCAS−Mにおける50%化合物(1−1)の分散体は、腸内のpHで放出されたフリーの薬剤のレベルが高まったという知見に基づけば、製剤化されていない化合物に比べて経口吸収を高める最も有望な候補である。
三つの最も有望な化合物(1−1)の固体分散体、即ち、PVPにおける25%化合物(1−1)、HPMCAS−MGにおける25%化合物(1−1)、及びHPMCAS−Mにおける50%化合物(1−1)の分散体を、in vivo研究のためにより大きなスケールで調製した。それぞれの製剤を、実施例1に記載のin vitro溶解試験で評価した。これらの分散体が非晶質であること及び均質であること両方を確認するために、それぞれの分散体を、粉末X線回析(PXRD)及び変調示差走査熱量計(mDSC)で評価した。さらに、それぞれの分散体のガラス転移温度(Tg)に対する水の影響を理解するために、予め設定相対湿度(即ち、25%、50%及び75%RH)で少なくとも18時間平衡化した試料についてmDSCを実行した(水は、固体分散体に対して可塑剤として作用することができ、活性化合物又はポリマーによる系の吸湿性は、これらの系による水の取り込み量に影響し得る。)。
10mg力価のゼラチンカプセルを、血液系悪性腫瘍を患う患者における初期臨床研究のために調製した。実施例1及び2に記載された化合物(1−1)の固体分散体のin vitro及びin vivo試験の結果に基づいて、HPMCAS−Mにおける50%化合物(1−1)の固体分散体が、カプセル開発のために選択された。サイズ3のゼラチンハードカプセル中で190mgの充填量を目標にカプセル開発を開始した。これは、この構造が、医薬組成物を維持させることができる一方で、より大きなサイズのカプセルを充填することで潜在的にカプセル力価を増加させることができるためである。経験に基づき、異なる量の崩壊剤を伴い且つ湿潤剤を伴って及び伴わずに、4種のカプセル製剤を設計した。全ての4種の製剤で同様の崩壊試験及び溶解試験の結果を示したため、最も単純な製剤(湿潤剤及び最小崩壊剤を伴わないもの)が、製造の観点から選択された。製造プロセスの開発及びスケールアップの研究が行われ、固体分散体の噴霧乾燥プロセス及び乾燥後の時間;混合パラメーター;目的の嵩密度のおよそ0.60g/ccを達成するための混合物の乾式圧縮造粒及び製粉;及びカプセルの充填条件を確認した。
化合物(1−1)の50%HPMCASの固体分散体を含む医薬組成物:10mg力価,サイズ3のゼラチンハードカプセル
Cmax:血漿中の最大濃度
hr:時間
HPMCAS:ヒプロメロースアセテートスクシナート
mL:ミリリッター
ng:ナノグラム
PO:per os,経口
Tmax:Cmaxの時間
化合物(1−1)の固体分散体の3製剤の経口生物学的利用能をラットで決定した。選択された3種の分散体は、PVPにおける化合物(1−1)の25%分散体、HPMCAS−MGにおける化合物(1−1)の25%分散体、及びHPMCAS−MGにおける化合物(1−1)の50%分散体である。研究に用いた動物は、トゥルク大学(フィンランド)の中央動物実験室から入手した特定の病原体を有さない(SPF)Hsd:Sprague Dawley Ratであった。ラットは、もともとHarlan(オランダ)から購入された。ラットは10週齢の雌だった。12匹のラットが研究に用いられた。動物を、ポリカーボネート製のMakrolon IIケージに入れた(1ケージあたり3匹の動物)。動物室の温度は21±3℃であり、動物室の相対湿度は55±15%であり、動物室の照明は人工的であり、12時間明暗期間のサイクルとした(18:00時と06:00時の間の暗期)。Aspen chip(Tapvei Oy,エストニア)を寝床として使用し、寝床を少なくとも週一回交換した。食事及び水を動物に投与する前に供給したが、投与後はじめの2時間で除去した。
化合物(1−1)の噴霧乾燥分散体を、5種の選択されたポリマー(HPMCAS−MG(信越化学株式会社)、HPMCP−HP55(信越化学株式会社)、PVP(ISP、アシュランド社の一部門)、PVP−VA(BASF社)、及びオイドラギットL100−55(エボニック インダストリーズAG))を用いて調製した。全ての噴霧乾燥溶液を、各ポリマーに対して25重量%及び50重量%で調製した。全ての溶液は、エタノール中で調製したPVP溶液を除いて、アセトン中で調製した。それぞれの溶液において、1.0gの固体(ポリマー及び化合物(1−1))を10gの溶媒中で調製した。溶液を1.5mmノズル及びBuchi B−295,P−002濃縮装置を備えたBuchi B−290,PE−024スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。スプレードライヤーのノズル圧力を80psiに設定し、目標吹出温度を40℃に設定し、チラー温度を−20℃に設定し、ポンプ速度を100%に設定し、アスピレーターを100%に設定した。噴霧乾燥後、固体分散体を回収し、低温コンベクションオーブン内で終夜乾燥し、残留溶媒を除去した。
(方法)
基準遺伝子発現プロファイル(GEP)を、Illumina HumanHT−12 v4 Expression BeadChipを用いて38の細胞株[22のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、8の未分化大細胞型T細胞性リンパ腫、4のマントル細胞リンパ腫、3の脾臓辺縁帯リンパ腫、1の慢性リンパ球性白血病]で得た。遺伝的情報及び生物学情報を文献から集めた。GEP/IC50相関(ASH2012;ICML2013)をピアソン相関により評価した。双方向の表での関連付けを、必要に応じてカイ二乗検定又はフィッシャーの直接確率検定の何れかを用いて統計的有意性について試験した。差次的発現分析を、LIMMAを用いて行い、続いて、BH法を用いて多重検定補正した。機能的に関連する遺伝子のエンリッチメントをGSEAにより評価した。
化合物(1−1)に対する抵抗性に関連した転写産物は、細胞周期の調節、DNA修復、クロマチン構造、初期B細胞発生、E2F/E2F2標的遺伝子、IL6依存性遺伝子及びmRNAプロセシングに関連する遺伝子を大幅に増加させた。逆に、化合物(1−1)の感受性に関連する転写産物は、低酸素調節遺伝子、インターフェロン標的遺伝子、STAT3標的を増加させ、糖代謝に関与した。化合物(1−1)の感受性に関連する遺伝子には、LDHA、PGK1(糖代謝)及びVEGFA(低酸素)が含まれ、その一方で、BCL2L1/BCLXL、BIRC5/サバイビン(抗アポトーシス)、ERCC1(DNA修復)、TAF1A及びBRD7(転写調節)は、感受性の低下と相関した。
(方法)
3種の胚中心B細胞(GCB)DLBCL(DOHH2;Karpas422;及びSUDHL6)及び2種の活性型B細胞(ABC)DLBCL細胞株(U2932及びTMD8)を、単独の増加する用量のチエノピラゾロジアゼピン化合物(1−1)或いは増加する用量の他の薬剤と組み合わせたものに曝露した。MTTアッセイを72時間の曝露後に行った。相乗作用を、Synergy Rパッケージ(信頼区間(CI)<0.3,強い相乗作用;0.3−0.9,相乗作用;0.9−1.1,付加的効果)を用いて、Chou−Talalayコンビネーションインデックス(CI)により評価した。
強い相乗作用が、ABC細胞において、チエノピラゾロジアゼピン化合物(1−1)の、mTOR阻害剤エベロリムスとの組み合わせ(中央値CI,0.11;範囲0.1〜0.17)、及びBTK阻害剤イブルチニブとの組み合わせ(CI=0.04;0.02〜0.1)で観察された。相乗効果を、チエノピラゾロジアゼピン化合物(1−1)について、クラスI及びIIのHDAC阻害剤ボリノスタット(CI=0.45;0.31〜0.56)、抗CD20moAbリツキシマブ(CI=0.47;0.37〜0.54)、低メチル化剤デシタビン(CI=0.62;0.56〜0.66)、及び免疫調節薬レナリドマイド(CI=0.66; 0.59−0.72)との組み合わせで評価した。チエノピラゾロジアゼピン化合物(1−1)の、クラスIのHDAC阻害剤ロミデプシン(CI=1.08;1〜1.22)との組み合わせ、及び化学療法剤ベンダムスチン(CI=0.92;0.83〜1.1)及びドキソルビシン(CI=0.83;0.71〜0.96)との組み合わせで、穏やかな付加的効果を示した。より強い相乗作用が、イブルチニブ(P<0.0001)、レナリドマイド(P=0.0001)及びリツキシマブ(P=0.007)に対して、GCB DLBCL細胞に比べてABC細胞で観察された。
(方法)
細胞株:22種のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、4種のマントル細胞リンパ腫、3種の多発性骨髄腫、3種の脾臓辺縁帯リンパ腫及び1種の前リンパ球性白血病。OTX015の抗増殖性(OncoEthix SA,スイス)を、アネキシンVの染色によるMTT及びその細胞毒性活性並びにIllumina HumanHT−12 Expression BeadChipsを用いた遺伝子発現プロファイリング(GEP)により評価した。データマイニングを、LIMMA、GSEA、Metacoreを用いて行った。
化合物(1−1)(500nM,72時間)は、29種/33種(88%)の細胞株で細胞増殖阻害活性を、3種/22種(14%)でアポトーシスを示した。MYD88及びBCRの成分をコードする遺伝子での突然変異(P=0.027)、及びABCシグナル伝達表現型をコードする遺伝子での突然変異(P=0.008)は、有意にアポトーシスの誘導と関連した。我々は、1、2、4、8又は12時間、DMSO又はOTX015(500nM)で処理された2種の細胞株(SU−DHL−6、SU−DHL−2)に対してGEPを行った。最もアップレギュレートされた遺伝子はヒストンであった。MYC標的遺伝子は、全ての化合物(1−1)の調節転写産物のうち、非常に有意に増加した。MYCは最も頻繁にダウンレギュレートされた遺伝子であった。また、化合物(1−1)は、NFKB経路、TLR経路及びJAK/STAT経路のメンバーのMYD88、IRAK1、TLR6、IL6、STAT3及びTNFRSF17をダウンレギュレートした。また、NFKB標的遺伝子(IRF4、TNFAIP3及びBIRC3)は、ダウンレギュレートされた(PCR)。免疫ブロット法及び免疫組織化学は、2種のABC細胞株における転写活性pSTAT3の減少、及びp50(NFKB1)の核内局在の減少を示し、標準的なNFKB経路に対するOTX015の阻害効果を示した。最後に、24時間のOTX015処置後にIL10及びIL4の産生が減少した。
JQ1:(S)−tert−ブチル2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセテート
2. Lockwood WW, Zejnullahu K, Bradner JE, Varmus H. “Sensitivity of human lung adenocarcinoma cell lines to targeted inhibition of BET epigenetic signaling proteins”, Proc Natl Acad SciUSA 2012,109(47): 19408-19413.
3. Puissant A, Frumm SM, AlexeG, et al. “Targeting MYCN in Neuroblastoma by BET BromodomainInhibition”, Cancer Discov. 2013.
4. Mertz JA, Conery AR, Bryant BM, et al. “Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains”, Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108(40): 16669-16674.
5. Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, et al. “BET bromodomaininhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc”, Cell 2011,146(6): 904-917.
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DLBCL:びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫;
MM:多発性骨髄腫;
AML:急性骨髄性白血病;
BL:バーキットリンパ腫;
B−ALL:B細胞性急性リンパ芽球性白血病。
**アルファベット順に並び替え。
*MM、AML及び神経芽細胞腫3に共通報告されている。
Claims (20)
- 医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を、活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を有する患者に投与することを含むびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の治療方法であって、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式(1):
(式中、R1は、1〜4の炭素数を有するアルキルであり、R2は、水素原子;ハロゲン原子;又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい1〜4の炭素数を有するアルキルであり、R3は、ハロゲン原子;ハロゲン原子、1〜4の炭素数を有するアルキル、1〜4の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル;−NR5−(CH2)m−R6(式中、R5は、水素原子又は1〜4の炭素数を有するアルキルであり、mは、0〜4の整数であり、R6は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。);又は−NR7−CO−(CH2)n−R8(式中、R7は、水素原子又は1〜4の炭素数を有するアルキルであり、nは、0〜2の整数であり、R8は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。)であり、R4は、−(CH2)a−CO−NH−R9(式中、aは、1〜4の整数であり、R9は、1〜4の炭素数を有するアルキル;1〜4の炭素数を有するヒドロキシアルキル;1〜4の炭素数を有するアルコキシ;又は1〜4の炭素数を有するアルキル、1〜4の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。)又は−(CH2)b−COOR10(式中、bは、1〜4の整数であり、R10は、1〜4の炭素数を有するアルキルである。)である。)
で表される方法。 - 式1で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、独立して:(i) (S)−2−[4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド又はその二水和物、(ii) メチル(S)−{4−(3’−シアノビフェニル−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリ−アゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセテート、(iii) メチル(S)−{2,3,9−トリメチル−4−(4−フェニルアミノフェニル)−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアズ−オロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセテート;及び(iv) メチル(S)−{2,3,9−トリメチル−4−[4−(3−フェニルプロピオニルアミノ)フェニル]−6H−チエノ[3,2−f−][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセテートからなる群から選ばれる請求項1に記載の方法。
- チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、(S)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド二水和物である請求項2に記載の方法。
- チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式(1)の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物;及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体を形成する請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 固体分散体が、式(1)の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末X線回折パターンを示す請求項4に記載の方法。
- 固体分散体が、約130℃ないし約140℃の範囲内でガラス転移温度(Tg)の単一の変曲点を示す請求項4〜5の何れか1項に記載の方法。
- 医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート(HPMCAS)に対して1:3ないし1:1の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。)である請求項4〜6の何れか1項に記載の方法。
- 活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が、MYD88遺伝子、CD79B遺伝子、CARD11遺伝子又は野生型TP53遺伝子の1以上で同時の体細胞突然変異を有する請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 式(1)により表される化合物が、MYD88遺伝子、IRAK1遺伝子、TLR6遺伝子、IL6遺伝子、STAT3遺伝子及びTNFRSF17遺伝子の1以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる請求項1〜8の何れか1項に記載の方法。
- 式(1)により表される化合物が、NFKB経路に関与する1以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせ、上記遺伝子が、IRF4、TNFAIP3及びBIRC3から選ばれる請求項1〜9の何れか1項に記載の方法。
- 医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を、患者に投与することを含むびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の治療方法であって、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式(1):
(式中、R1は、1〜4の炭素数を有するアルキルであり、R2は、水素原子;ハロゲン原子;又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい1〜4の炭素数を有するアルキルであり、R3は、ハロゲン原子;ハロゲン原子、1〜4の炭素数を有するアルキル、1〜4の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル;−NR5−(CH2)m−R6(式中、R5は、水素原子又は1〜4の炭素数を有するアルキルであり、mは、0〜4の整数であり、R6は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。);又は−NR7−CO−(CH2)n−R8(式中、R7は、水素原子又は1〜4の炭素数を有するアルキルであり、nは、0〜2の整数であり、R8は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。)であり、R4は、−(CH2)a−CO−NH−R9(式中、aは、1〜4の整数であり、R9は、1〜4の炭素数を有するアルキル;1〜4の炭素数を有するヒドロキシアルキル;1〜4の炭素数を有するアルコキシ;又は1〜4の炭素数を有するアルキル、1〜4の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。)又は−(CH2)b−COOR10(式中、bは、1〜4の整数であり、R10は、1〜4の炭素数を有するアルキルである。)である。)
で表され、チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式(1)の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物、及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体を形成する方法。 - 式1で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、独立して:(i) (S)−2−[4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド又はその二水和物、(ii) メチル(S)−{4−(3’−シアノビフェニル−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリ−アゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセテート、(iii) メチル(S)−{2,3,9−トリメチル−4−(4−フェニルアミノフェニル)−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアズ−オロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセテート;及び(iv) メチル(S)−{2,3,9−トリメチル−4−[4−(3−フェニルプロピオニルアミノ)フェニル]−6H−チエノ[3,2−f−][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセテートからなる群から選ばれる請求項11に記載の方法。
- チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、(S)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド二水和物である請求項12に記載の方法。
- 固体分散体が、式(1)の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末X線回折パターンを示す請求項11〜13の何れか1項に記載の方法。
- 固体分散体が、約130℃ないし約140℃の範囲内でガラス転移温度(Tg)の単一の変曲点を示す請求項11〜14の何れか1項に記載の方法。
- 医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート(HPMCAS)に対して1:3ないし1:1の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。)である請求項11〜15の何れか1項に記載の方法。
- 式(1)により表される化合物が、MYD88遺伝子、IRAK1遺伝子、TLR6遺伝子、IL6遺伝子、STAT3遺伝子及びTNFRSF17遺伝子の1以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる請求項11〜16の何れか1項に記載の方法。
- 式(1)により表される化合物が、NFKB経路に関与する1以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせ、上記遺伝子が、IRF4、TNFAIP3及びBIRC3から選ばれる請求項11〜17の何れか1項に記載の方法。
- 患者が、活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を有する請求項11〜18の何れか1項に記載の方法。
- 活性型B細胞のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が、MYD88遺伝子、CD79B遺伝子、CARD11遺伝子又は野生型TP53遺伝子の1以上で同時の体細胞突然変異を有する請求項19に記載の方法。
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