TW201906609A - 一種醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容提供一種含有(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮的固體分散體及其製備方法，含有該固體分散體的製劑具有良好的溶出度，穩定性以及生物利用度。

Description

一種醫藥組成物及其製備方法
本揭示內容屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮的固體分散體及其製備方法。
B細胞淋巴瘤是影響人類健康的常見惡性腫瘤之一，占惡性淋巴瘤的70~80%，發病率逐年上升，是我國常見的惡性腫瘤之一。B細胞淋巴瘤的發生受遺傳因素、生物因素、理化因素是多種因素影響。B細胞淋巴瘤預後較差，在現有治療方案下存活率仍然較低。
類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種主要涉及小關節的慢性自身免疫性疾病，病理特徵主要是炎症細胞的浸潤和滑膜組織的增生、肥厚以及骨損傷，其病因及發病機制尚未完全闡明。類風濕關節炎的發病率很高，在成年人中發表率約為0.5~1%。
在B細胞淋巴瘤中，抑制BTK活性可有效抑制腫瘤細胞增殖和存活。代表性藥物伊布替尼(ibrutinib)已被美國 FDA批准上市，用於治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病，在臨床上表現出了出色的藥效。
在類風濕關節炎中，抑制BTK活性可抑制NF-κB等轉錄因數活性，進而抑制炎症因數的釋放，降低炎症症狀。韓美公司開發的BTK小分子抑制劑HM61713在臨床前表現很好的抗關節炎作用，目前正在進行I期臨床試驗。
WO2013184572公開一種伊布替尼口服製劑，所述製劑含有伊布替尼、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，以滿足伊布替尼成藥時溶出度、穩定性及生物利用度等要求。
WO2016007185公開了一種與伊布替尼結構相似的式I所示化合物，(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮，具有靶點特異性好，對激酶的選擇性強，口服生物利用度高等特點，預計將降低或消除伊布替尼在臨床上表現出的不良反應，將在B細胞淋巴癌和類風濕性關節炎等領域發揮治療優勢，
具有低溶解度的藥用活性化合物在製備高品質的醫藥 組成物或製劑(如片劑、顆粒、粉末劑)時會存在多種挑戰，需要研究人員深入研究並解決所遇到的問題。
本揭示內容採用固體分散技術，藉由溶劑，將活性成分(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽分散在載藥材料結構中，形成藥物與載體材料的共分散體系，從而解決其難溶性問題。
本揭示內容提供了一種(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽的固體分散體，其所述固體分散體含有作為活性成分的(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽，和載體材料，所述載體材料選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。
在一些實施方案中，本揭示內容所述固體分散體中所用載體材料和活性成分的重量比至少為0.5：1以上時，能較好的藉由實驗中的製備方法得到活性成分與載體的均勻分散體系，使得活性成分的結晶狀態發生改變，變成無定型，提高了藥物的溶解度及藥物的吸收，使製劑口服後藥物起效快，生物利用度高，且該固體分散體本身是穩定的，在加速條件下放置6個月不會出現老化現象，各項考核指標均沒有明顯變化。
本揭示內容所述固體分散體，所含載體材料與活性成分或其可藥用鹽的重量比範圍較大，最低可為0.5：1。本揭示內容中載體材料的含量越高，越容易使活性成分由結晶變成無定形物，相應的固體分散體的生物利用度也越高。考慮到載藥量與生物利用度之間的平衡，本揭示內容中載體材料與活性成分或其可藥用鹽的重量比可以為0.5：1~4：1，在實施方案中可以為0.5：1、0.6：1、0.7：1、0.8：1、0.9：1、1：1、1.1：1、1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1、1.9：1、2：1、2.2：1、2.4：1、2.6：1、2.8：1、3：1、3.2：1、3.4：1、3.6：1、3.8：1、4：1，較佳為0.8：1~3：1，更佳為1：1~2：1。
在一些實施方案中，本揭示內容所述固體分散體由活性成分(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽，和載體材料組成，所述載體材料選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。
本揭示內容所述固體分散體可藉由廣泛已知的製備方法得到，如熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法。其它尚有利用共溶原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及藥物溶於有機溶劑分散吸附於惰性材料形成固體表面吸附物。
本揭示內容所述溶劑法，是共沉澱法，為將藥物和載體共同溶於有機溶劑中或分別溶於溶劑中後混合均勻，或將載體材料混懸分散在活性成分或其可藥用鹽的有機溶劑 中，而除去溶劑得固體分散體。該除去溶劑的方法為本領域技術人員所知或可以確定的，可以為將高極性有機溶液滴加至低極性溶劑析出固體的方式；也可以為噴霧乾燥的方式或減壓乾燥的方式。
本揭示內容所述熔融法是將藥物與載體混勻，加熱至熔融，也可將載體加熱熔融後，再加入藥物攪溶，然後將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或直接灌注膠囊中後冷卻。
本揭示內容所述溶劑-熔融法為將藥物用少量有機溶劑溶解後與融化了的載體混合均勻，蒸去有機溶劑，冷卻固化而得。
本揭示內容所述固體分散體製備方法較佳溶劑法(或稱為共沉澱法)，即將載體材料與活性成分或其可藥用鹽共同溶解於有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在活性成分或其可藥用鹽的有機溶劑中，而後除去有機溶劑後制得固體分散體。
進一步地，該除去有機溶劑的方法為本領域技術人員所知或可以確定的，可以將高極性有機溶液滴加至低極性溶劑或水溶劑中析出固體的方式，即沖析的方法或沖析法；也可利用噴霧乾燥的方式或減壓乾燥的方式。
在一些實施方案中，本揭示內容所述固體分散體藉由將活性成分或其可藥用鹽，和載體材料醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯共同溶於第一有機溶劑中，隨後將所得溶液滴加至第二溶劑中獲得。較佳該滴加速率為1~100g/min，更佳 為2~50g/min，具體可以為2、6、10、14、16、20、24、28、32、36、40、44、48、50g/min。進一步地，該組成物製備方法還可包括過濾、洗滌、乾燥中任一項步驟，以保證所得固體分散體中殘留溶劑量低於120ppm，以符合該固體分散體成藥的要求。
進一步地，該第一溶劑為高極性有機溶劑，為本領域技術人員所知或可以確定的，其是選自，但不限於，碸類溶劑如二甲亞碸，醯胺類溶劑如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺，酮類溶劑如丙酮，鹵代烴類溶劑如四氯化碳，醇類溶劑如乙醇、甲醇，較佳為二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙醇、甲醇中至少一種。
該第二溶劑為低極性溶劑(或稱為低極性溶劑，即能與第一溶劑互溶，且與第一有機溶劑互溶後體系對活性成分或其可藥用鹽的溶解度變小)，選自但不限於烷烴類溶劑如正己烷、石油醚，醇類溶劑如乙醇、甲醇，呋喃類溶劑如四氫呋喃、醚類溶劑如***、丙醚，和水或酸性水溶液，較佳為甲醇、乙醇、水、酸性水溶液中至少一種。
在實施方案中，將活性成分或其可藥用鹽，和載體材料共同溶於選自二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺中的至少一種有機溶劑中，隨後將所得溶液滴加至水中獲得，較佳該滴加速率為1~100g/min，更佳為2~50g/min，具體可以為2、6、10、14、16、20、24、28、32、36、40、44、48、50g/min。
本揭示內容所述固體分散體還可進一步製備成固體製 劑，所述固體製劑為片劑、丸劑、顆粒劑和膠囊劑等。其中該活性成分或其可藥用的鹽的含量8~40%，可以為8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40%，較佳為15~25%，以固體製劑重量計。
在一些實施方案中，本揭示內容所述活性成分或其可藥用鹽的量(重量或品質)為10~500mg，可以為200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、95mg、75mg、50mg、25mg、15mg、10mg，較佳為200mg、100mg或25mg；進一步地，其中該固體製劑中還含藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑為本領域技術人員所熟知或可以確定的，選自但不限於崩解劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑中的至少一種。
在一些實施方案中，本揭示內容固體製劑在0.15%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液介質條件下，固體製劑中活性成分溶出度(%)，在45min保持在85%或更高，可以大於或等於85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100%，較佳為90%或更高；進一步地，該固體製劑中活性成分溶出度(%)，在15min保持在70%或更高，可以大於或等於70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95%。該固體製劑溶出迅速且完全，具有良好的生物利用度，同時製備工藝簡單，適合於工藝放大。
在一些實施方案中，本揭示內容固體製劑於25℃/60%RH穩定至少3個月，至少6個月，至少9個月，至少12個月，至少18個月或至少24個月。在一些實施方案中，該醫藥組成物於40℃/75%RH穩定至少1月，至少2月，至少3月，甚至6個月或更長。
在一些實施方案中，本揭示內容固體分散體於25℃/60%RH穩定至少3個月，至少6個月，至少9個月，至少12個月，至少18個月或至少24個月。在一些實施方案中，該醫藥組成物於40℃/75%RH穩定至少1月，至少2月，至少3月，甚至6個月或更長。
填充劑提供體積，將片劑製成可加工處理的實際大小，也可能有助於加工處理，改善固體製劑的物理性質如流動性，可壓縮性和固體製劑的硬度。本揭示內容所述填充劑為本領域技術人員所知或可確定的，其是選自，但不限於，糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣、澱粉、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素、甘露醇中至少一種；較佳地，該填充劑的用量占固體製劑重量的30~90%，更佳為35~60%，在實施例方案中可以為35、38、40、42、45、47、50、52、55、58、60%，以固體製劑重量計。
本揭示內容所述崩解劑為本領域技術人員所知或可以確認的，其是選自，但不限於，交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、澱粉、預膠化澱粉、海藻酸中的至少一種；較佳地，該崩解劑的用量占固體製劑重量的1~20%，實施方案中可以為1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、 4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20%，較佳為5~15%，以固體製劑重量計。
本揭示內容所述黏合劑為本領域技術人員所知或可以確認的，其是選自，但不限於，聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、甲基纖維素、羧基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鹽中的至少一種，較佳自聚乙烯吡咯烷酮(商品名K30)、羥丙基纖維素中的至少一種，更佳為該黏合劑的用量占固體製劑重量的0.5~10%，實施方案中可以為0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10%，以固體製劑重量計。
本揭示內容所述潤滑劑為本領域技術人員所知或可以確認的，其是選自，但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中的至少一種；較佳地，本揭示內容所述潤滑劑的用量占固體製劑重量的0.1~5%，實施方案中可以為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5、5%，較佳為0.1~2%，以固體製劑重量計。
在較佳實施方案中，本揭示內容所述固體製劑中含有：1)10mg~500mg重量的活性成分或其可藥用鹽；2)5~15%重量的崩解劑； 3)30~90%重量的填充劑；4)0.5~10%重量的黏合劑；5)0.1~5%重量的潤滑劑。
進一步地，該固體製劑中該載體材料選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。
本揭示內容固體製劑溶出度藉由中國藥典2015版四部通則溶出度測定第二法(槳法)進行檢測，以0.15%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液，較佳為1000ml為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速對本揭示內容組成物進行溶出試驗。
本揭示內容所述固體分散體藉由中國藥典2015版四部通則溶出度測定第二法(槳法)進行溶出度測定。使用1000ml的0.15%SDS水溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以75rpm的槳速進行溶出試驗。
本揭示內容還提供一種固體製劑，含有活性成分(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽，和載體材料，該固體製劑在0.15%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液介質條件下，固體製劑中活性成分溶出度(%)，在45min保持在85%或更高，可以大於或等於85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100%，較佳為90%或更高；進一步地，該固體製劑中活性成分溶出度(%)，在15min保持在70%或更高，可以大於或等於70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、 80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95%。在一些實施方案中，該固體分散體中活性成分或其可藥用鹽與載體材料以固體分散體的形式存在，其中該載體材料選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，更佳為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。
本揭示內容所述包含(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮固體分散體的固體製劑的製備方法如下：先將固體分散體經粉碎後，再與固體製劑成型所需的填充劑和/或崩解劑等混合均勻，加入黏合劑濕法製粒，或乾法製粒，製備的顆粒乾燥過篩整粒後與潤滑劑混合均勻，製備丸劑或顆粒劑或壓片或裝膠囊；也可採用固體分散體加入適當輔料直接裝膠囊或製劑壓片的方法；根據需要，所得顆粒劑或素片或膠囊還可以進一步包衣等。
本揭示內容所述活性成分(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮可與酸成鹽，以獲得可藥用鹽。該酸為本領域技術人員所知或可以確定的，其是選自，但不限於，鹽酸、甲磺酸、富馬酸、三氟乙酸或磷酸。
本揭示內容所述的“以固體製劑的重量計”為不包含包衣劑的片芯重量計算活性成分或其他種類藥用輔料的使用量數值範圍，具體可參見實施例1。
本揭示內容穩定的典型可接受的標準如下：藉由 HPLC測得，通常總雜質含量增長不超過約1%，較佳為不超過0.5%，可以為0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%；或/和總雜質含量不超過0.5%，可以為0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%；或/和藉由X射線粉末衍射檢測檢測分析，固體分散體/固體製劑中活性成分物理形態保持無定型，未發生老化現象。
本揭示內容所述X射線粉末衍射檢測：Rigaku UltimaIV型號組合式多功能X射線衍射儀，具體採集訊息：Cu陽極(40kV，40mA)，Cu-Kα1射線(λ=1.5418Å)，掃描速率20°/分鐘、掃描範圍範圍(2q範圍)：3~45°、掃描步長0.02、狹縫寬度0.01。
本揭示內容所述HPLC檢測條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑〔Waters Symmetry C18柱〕；以0.01mol/L磷酸二氫鉀緩衝溶液和乙腈為流動，洗脫，檢測波長為210nm。
本揭示內容所述藥物輔料或試劑均可來自商業途徑，如醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯；化合物A：(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽可以參照WO2016007185實施例109所述方法製備獲得。
結合以下圖式，本揭示內容的以上和其他的目的和特 徵將會變的顯而易見，這些附圖分別表示：第1圖為原料藥化合物A的X-射線衍射圖譜。
第2圖為原料藥化合物A與載體醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯物理混合物的X-射線衍射圖譜。
第3圖為載體醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的X-射線衍射圖譜。
第4圖為實驗例3中固體分散體的X-射線衍射圖譜。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本揭示內容。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本揭示內容的範圍。
實施例1：固體分散體製備
將(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮(簡稱化合物A)與不同種類的載體材料製備固體分散體，具體配方如表1：
製備方法(共沉澱法)：
按配方量稱取化合物A與載體材料，並將其完全溶解於N,N-二甲基乙醯胺(DMF)中，按照N,N-二甲基乙醯胺與純化水1：15(g/g)的比例，稱取處方量的純化水，將含有化合物A與載體材料的溶劑滴加至水中，流速為30g/min，析出白色絮狀沉澱，過濾，洗滌，乾燥即得。
溶出實驗
根據中國藥典2015版四部通則溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1~3中的原料和載體的混合物進行溶出度測定。使用1000ml的0.15%SDS水溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以75rpm的槳速進行溶出試驗。
結果表明：當選用尤特奇L100-55作為載體材料時，其溶出速率較慢，45min溶出僅能達到70%左右，且溶出不完全，一定程度影響成藥後化合物A的生物利用度；選用羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯作為載體材料時，其溶出行為有明顯提高，尤其是醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。
穩定性研究
將實驗例3的固體分散體分別置於25℃/60%RH和40℃/75%RH考察期放置穩定性，資料如下：
實施例2
將化合物A與醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯按重量比1：1製備成固體分散體，並將所得固體分散體進行粉碎處理以達適合粒徑要求，按照設計的處方稱取處方量的固體分散體、乳糖和微晶纖維素，並分別加入交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，用羥丙基纖維素作為黏合劑製粒，將其倒入製粒罐中，混合均勻後，加入黏合劑製粒；對濕軟材進行濕法整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。具體處方按表4中的比例進行。
溶出實驗
根據中國藥典2015版四部通則溶出度測定第二法(槳法)，對實驗例4~7中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的0.15%SDS水溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。
結果表明，實驗例5和7溶出速率較慢，45min時溶出僅能達到50%左右，該固體製劑不能較快的釋放藥物活性物質，與之相對的實驗例1或3卻展現出較好的溶出特性，45min溶出可達90.0%。
實施例3
將化合物A與醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯按品質比為1：1藉由共沉澱法製備固體分散體，將所得固體分散體進行粉碎處理，按照設計的處方稱取處方量的固體分散體、乳糖和微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，分別用羥丙基甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素作為黏合劑製粒，將其倒入製粒罐中，混合均勻後，加入黏合劑製粒；對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。具體處方按表6中的比例進行。
溶出實驗
根據中國藥典2015版四部通則溶出度測定第二法(槳法)，對實驗例4和實驗例8~11中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的0.15%SDS水溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。
結果表明，實驗例9溶出速率較慢，45min溶出僅能達到85%左右，溶出不完全；同時與之相對的實驗例8~11卻能展現出較好的溶出特性，45min溶出能達93.0%。
實施例4
將化合物A與醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯用共沉澱的方法製備成固體分散體，將前述固體分散體進行粉碎處理，按照設計的處方稱取處方量的固體分散體、乳糖和微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，用聚乙烯吡咯烷酮作為黏合劑製粒，將其倒入製粒罐中，混合均勻後，加入黏合劑製粒；對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入外加輔料，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。具體處方按表8中的比例進行。
溶出實驗
根據中國藥典2015版四部通則溶出度測定第二法(槳法)，對實驗例12~15中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的0.15%SDS水溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。
結果表明：當選用尤特奇L100-55作為載體材料時，其溶出速率較慢，45min溶出僅能達到65%左右，溶出不完全，會影響化合物A的生物利用率；選用醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯作為載體材料時，其溶出速率有明顯提高。
穩定性研究
將實驗例14片劑分別置於25℃/60%RH和40℃/75%RH考察期放置穩定性，資料如下：
實施例5：動物體內藥物代謝動力學(PK，pharmacokinetics)研究
比格犬12隻，分成2組，每組6隻，雌雄各半。實驗前禁食12h以上，實驗當日給藥後4h統一提供食物，實驗期間不禁水。2組動物分別經口給予化合物A晶型化合 物和化合物A固體分散體(化合物A與醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯比例為1：1，實驗例3處方)，給藥劑量為30mg/kg。於給藥前和給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12、24、72h經四肢靜脈取血0.6mL，置乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管中，3500rpm離心10min(4℃)，分離血漿，-70℃保存待測。
採用液相色譜-串聯質譜法(LC/MS/MS)測定血漿和給藥溶液中的原形藥物濃度。獲得的血藥濃度採用Phoenix WinNonlin 6.4軟體的非房室模型計算比格犬給藥後的藥動學參數，結果見表11。
從表中結果可以看出，將化合物A製備成固體分散體後，藥物在體內的吸收要明顯優於化合物A晶型藥物的，說明以醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯製備的固體分散體明顯能提高了成藥後化合物A的生物利用度，提高藥物的體內吸收。

Claims (14)

  1. 一種固體分散體，含有活性成分(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽，和載體材料，該載體材料選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中該載體材料為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中，該載體材料和活性成分的重量比不小於0.5：1。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的固體分散體，其中，該載體材料和活性成分的重量比為0.5：1~4：1。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的固體分散體，其中，該載體材料和活性成分的重量比為0.8：1~3：1。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的固體分散體，其中，該載體材料和活性成分的重量比為1：1~2：1。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的固體分散體，其中，該固體分散體由活性成分(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯並[2,3-d]噠嗪-7-酮或其可藥用鹽，和載體材料組成。
  8. 一種製備如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的固體分散體的方法，其包括將載體材料與活性成分或 其可藥用鹽共同溶解於有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在活性成分或其可藥用鹽的有機溶劑中，而後除去有機溶劑後製得固體分散體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的方法，其中，採用沖析法去除有機溶劑。
  10. 一種固體製劑，其包含如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的固體分散體，該固體製劑選自片劑、丸劑、顆粒劑或膠囊劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的固體製劑，其中，該固體製劑還包含藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自崩解劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑中的至少一種。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的固體製劑，其中，該固體製劑中含有：1)10mg~500mg重量的活性成分或其可藥用鹽；2)5~15%重量的崩解劑；3)30~90%重量的填充劑；4)0.5~10%重量的黏合劑；5)0.1~5%重量的潤滑劑。
  13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項所述的固體製劑，其中，在0.15%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液介質條件下，所述固體製劑中活性成分的溶出度(%)，45min保持在85%或更高。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的固體製劑，其中，在0.15%的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液介質條件下，所 述固體製劑中活性成分的溶出度(%)，45min保持在90%或更高。
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