KR20090013736A - 메트포르민 산 부가염을 포함하는 서방성 제제 - Google Patents

메트포르민 산 부가염을 포함하는 서방성 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포르민 산 부가염을 포함하는 경구투여용 서방성 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 당뇨 또는 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 메트포르민의 수성용해도를 낮춘 메트포르민 산 부가염을 활성물질로 하는 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다.
메트포르민, 산 부가염, 용해도, 제형

Description

메트포르민 산 부가염을 포함하는 서방성 제제 {Sustained-release formulation comprising metformin acid salt}
본 발명은 메트포르민 산 부가염을 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다.
비구아니드계 당뇨병치료제인 메트포르민은 염산염의 형태로서 상용되고 있다. 메트포르민은 인슐린 비 의존성 당뇨병 치료제로서 식이요법으로 효과가 불충분한 경우에 단독으로 사용되거나 또는 설포닐우레아계 만으로 효과가 불충분한 경우에도 설포닐우레아계와 병용하여 사용하고 있다.
종래에 개시된 WO 제 99/29314호에는 메트포르민 염산염 및 다른 메트포르민 염들의 물리화학적인 성질등이 개시되어있다. 메트포르민 염산염은 백색의 점착성의 분말로써 매우 높은 수성용해도(>300 mg/mL, 메트포르민으로서 >230 mg/mL)를 가져 서방성 제제를 만들기 위해서는 다량의 서방성 고분자를 필요로 하며 또한 부수적으로 흡습성(hygroscopicity)이 강해(25℃/95%RH, 6시간 후에 20%이상 흡습, 높은 압축성) 의약품 제조시 다루기 힘든 문제가 있다. 이러한 메트포르민염산염의 물리화학적 특성으로 인해 방출제어시스템의 제형화 시에 다량의 서방성 부형제를 필요로 하여 제형의 크기가 커지는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 메트포르민염산염에 비해 유사한 분자량을 가지면서도 물에 대한 용해도가 낮아 상대적으로 적은 양의 서방화 부형제로도 메트포르민 염을 서방화 할 수 있는 제제의 조성에 관한 것으로 메트포르민 염산염에 비하여 상대적으로 낮은 용해도를 갖는 메트포르민 산 부가염을 포함하는 제제 조성을 개발함으로써, 최종 제제의 크기를 줄여 환자의 복용 편의성을 증대시킬 수 있고 메트포르민의 제어 방출 제제의 제조를 용이하게 하며, 의약품 제조시의 편의성을 증대시킨 메트포르민 산 부가염을 활성 성분으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 활성성분으로써 메트포르민 산 부가염과 서방화 부형제 및 추가적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 당뇨 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 메트포르민 산 부가염은 물에 대한 용해도가 메트포르민으로서 230 mg/ml 이하이며, 바람직하게는 메트포르민 숙시네이트 또는 메트포르민 옥살레이트이다. 메트로포르민 산 부가염과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 서방성 제제의 형태로 제조된다. 본 발명의 서방성 제제는 다른 당뇨병 치료제를 추가로 포함하는 서방성 제제일 수 있으며, 바람직하게는 메트로포르민 산 부가염과 설포닐우레아계 약물과의 복합 서방성 제제이다.
본 발명에 따른 메트포르민의 산 부가염인 메트포르민 숙시네이트, 메트포르민 옥살레이트는 메트포르민 염산염과 비교하여 물에 대한 용해도가 현저히 낮아, 같은 양의 서방화 부형제를 사용할 경우 제형의 용출에 있어서 뚜렷하게 지연된 용출패턴을 보임을 알 수 있다. 따라서 이 염들을 이용한 메트포르민 제제의 제조시 염산메트포르민보다 적은 양의 서방화제를 사용하여 메트포르민 제제의 서방화가 용이하다. 그 결과 정제의 크기를 현저히 감소시켜 환자의 의약품 복용을 쉽게 해주며, 또한 기존의 메트포르민 서방화제제에 비하여 제조 공정을 간소화하며 저렴하게 제조할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제에 사용되는 서방성 부형제로는 히드로시프로필메틸셀룰로오스, 아크릴산 및 그 유도체 또는 유드라짓류가 있다. 본 발명의 서방성 제제의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이며, 이러한 투여 수단으로는 정제 또는 캡슐제를 예로 들 수 있다. 정제는 활성 성분을 담체와 혼합한 다음 정제화 하여 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 적합한 담체의 실례로는 전분 글리콘산 나트륨, 크로 스포비돈, 전분, 당, 및 마니톨과 같은 붕해제; 유당, 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 및 젤라틴과 같은 결합제; 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제 등을 들 수 있다. 또한 상기의 담체 없이 또는 담체와 함께 활성 성분을 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 이때 약학 조성물의 활성 성분으로는 메트포르민의 산 부가염으로써 투여 단위 당 200 mg 내지 1000 mg을 포함하는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 명세서에 기재된 본 발명을 더욱 자세히 기재한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
메트포르민 산 부가염의 제조
실시예 1: 메트포르민 숙시네이트의 제조
염산 메트포르민 (10.0g, 60.4mmol) 및 수산화나트륨(2.42g, 60.4mol)을 30ml의 정제수에 투입하여 30분간 교반하고 용액을 40~45oC에서 감압농축 하였다. 반응기에 20% 에탄올 100ml을 투입하고 용해시킨 후, 다른 용기에서 숙신산(7.09g, 60.4mmol)을 에탄올 120ml에 녹여서 염산 메트포르민 용액의 반응기로 투입하였다. 10oC이하에서 2시간 교반 후 여과하고 에탄올 20ml로 세척한 후, 60oC에서 6시간 건조하여 상기화합물 10.2g을 수득하였다.
1H NMR (D2O) : δ 2.28(s, 4H), 2.93(s, 12H)
실시예 2: 메트포르민 옥살레이트의 제조
실시예 1의 숙신산을 옥살산으로 바꾸어 같은 방법으로 제조하여 상기화합물 8.2 g을 수득하였다.
13C NMR (D2O) : δ 37.57(methylamine-C), 158.52(C=N), 160.17(C=N),
173.46(carboxyl-C)
메트포르민 산 부가염의 약학조성물의 제조
실시예 3 및 실시예 4에서는 서방화 부형제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양을 430 g (40%~45%)로 하여 메트포르민 산 부가염의 서방성 제제를 제조함으로써 본 발명에 따른 산 부가염의 서방화 효과를 보고자 하였다.
실시예 3: 메트포르민 숙시네이트의 약학적 조성물의 제조
Figure 112008055776787-PAT00001
메트포르민 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 유당, 폴리비닐 피롤리돈을 혼합기에 넣고 혼합 후, 정제수를 넣으면서 혼합기 안에서 연합하였다. 연합물을 유동층건조기에서 건조하고 50 메쉬 크기의 체로 정립 후, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 뒤 한정 당 중량 1068.5 mg으로 타정하였다.
실시예 4: 메트포르민 옥살레이트의 약학적 조성물의 제조
Figure 112008055776787-PAT00002
실시예 3과 같은 방법으로 주약을 메트포르민 옥살레이트로 바꾸어 한정 당 중량 1161.9 mg으로 제조하였다.
실시예 5 ~ 6 에서는 실시예 1에서 제조한 메트포르민 산 부가염을 이용하여 서방화 부형제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양을 단계적으로 감소시켜 제조 함으로써 본 발명에서 의도하고 있는 정제크기를 줄여 복약 순응성을 높이며 또한, 그로 인한 비용절감효과를 나타내고자 하였다.
실시예 5: 서방화 부형제를 전체 중량대비 30%로 감소시킨 메트포르민 숙시네이트의 약학조성물의 제조
Figure 112008055776787-PAT00003
실시예 3과 같은 방법으로 서방화 부형제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양을 30%(약 280 g)으로 감소시켜 한정당 중량 918.5 mg으로 제조하였다.
실시예 6 : 서방화 부형제를 전체 정제 중량 대비 14%로 감소시킨 메트포르민 숙시네이트의 약학조성물의 제조
Figure 112008055776787-PAT00004
실시예 3과 같은 방법으로 서방화 부형제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양을 14% (약 105 g)으로 감소시켜 한정당 중량 743.5 mg으로 제조하였다.
실시예 7 : 실시예 6의 조성물과 글리메피리드의 복합 서방성 제제의 약학조성물의 제조
Figure 112008055776787-PAT00005
실시예 6에서 제조한 약학조성물에, 글리메피리드, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 티타늄 디옥사이드, 소듐 라우릴 설페이트의 혼합액으로 제피하여 한정당 778.5 mg으로 제조하였다.
[비교예]
비교예 1: 서방화 부형제를 전체 정제 중량 대비 43%포함하는 염산 메트포르민 약학적 조성물의 제조
Figure 112008055776787-PAT00006
실시예 3과 같은 방법으로 주약을 염산 메트포르민으로 바꾸어 제조하였다.
[실험예]
실험예 1: 메트포르민 산 부가염의 용해도의 측정
수용성 활성성분의 수-용해도를 확인하기 위하여 실시예1, 실시예2, 및 기존염(메트포르민 염산염)에 대하여 하기와 같이 메트포르민 산 부가염의 용해도 시험을 실시하였다. 실온(22± 5oC)에서 정제수 30ml에 위의 실시예에서 제조한 염 및 메트포르민 염산염을 충분히 넣고 교반하여 정해진 시간에 검체를 채취하여 메트포르민의 함량을 측정하였다. 그 결과를 표1 에 나타내었다.
Figure 112008055776787-PAT00007
표 1에서 알 수 있듯이 본 발명의 메트포르민 산 부가염은 메트포르민 염산염에 비해 용해도가 현저하게 낮았다.
실험예 2: 메트포르민 산 부가염의 용출률의 측정
수용성 활성성분의 지속성 방출 효과를 확인하기 위하여 실시예3, 실시예4 및 비교예에서 제조한 제제에 대하여 하기와 같이 메트포르민의 용출시험을 실시하였다. 37℃에서 pH 6.8의 모의장액 900ml을 이용하고 미국약전에 기술된 용출2법에 따라 용출 실험을 실시하였다. 각 시간대 별로 용출액을 취해 메트포르민의 함량을 측정하였다 (n=6). 그 결과를 도1 및 표2에 나타내었다.
Figure 112008055776787-PAT00008
도1 및 표2에서, 실시예3, 실시예4, 비교예 에서와 같이 동일한 중량의 서방화 부형제를 사용하여 제조한 메트포르민 산 부가염의 용출율은 비교예의 용출율보다 현저히 낮아짐을 알 수 있다. 이것은 실시예3 및 실시예4 에서 제조한 새로운 산 부가염의 효과라고 볼 수 있다.
실험예 3: 메트포르민 산 부가염의 서방화 부형제의 변화에 따른 정제의 용출률의 측정
수용성 활성성분의 서방화 부형제의 감소에 따른 지속성 방출 효과를 확인하기 위하여 실시예3, 실시예5, 실시예6, 실시예7 및 비교예에서 제조한 제제에 대하여 하기와 같이 메트포르민의 용출시험을 실시하였다. 37℃에서 pH 6.8의 모의장액 900ml을 이용하고 미국약전에 기술된 용출 2법에 따라 용출 실험을 실시하였다. 각 시간대 별로 용출액을 취해 메트포르민의 함량을 측정하였다 (n=6). 그 결과를 도2 및 표3에 나타내었다.
Figure 112008055776787-PAT00009
도2 및 표3에서, 실시예3, 실시예5, 실시예6, 비교예에서와 같이 서방화 부형제를 점차적으로 감소시켜 제조한 정제의 용출율을 비교한 결과, 비교예와 서방화제를 14%만 사용한 실시예6과 매우 유사한 용출율을 보이고 있다. 또한 실시예 7과 같이 제조한 서방형 복합제에 대하여도 비교예와 유사한 용출패턴을 보이고 있다. 이는 실시예6, 실시예7과 같이 서방화제를 줄여 제조함으로써, 결과적으로 정제의 크기를 현격히 줄 일 수 있음을 의미한다.
실험예 4 : 쥐(rat)에서의 혈중 약물농도 측정
수용성 활성 성분의 약물 동태학적 특성을 알아보기 위하여, 6-7주령 쥐의 경맥 정부에 캐뉼레이션(cannulation)을 한 후, 염산 메트포르민, 실시예 1, 실시예 6, 비교예에서 제조한 약학 조성물을 일정수의 쥐에 경구 투여하여 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 4, 6, 9시간이 경과할 때마다 0.4ml씩 혈액을 채취하여 활성성분의 농도를 측정하였다. 그 결과를 [도 3] 및 [표 4]에 나타내었다.
Figure 112008055776787-PAT00010
도3 및 표4에서, 염산 메트포르민, 실시예 1, 실시예 6, 비교예의 수용성 활성 성분의 약물 동태학적 특성을 알아본 결과, 실시예1 및 실시예6의 조성물이 염산 메트포르민 및 비교예의 조성물보다 생물학적 이용률이 우수함을 커브아래영역(AUC)로부터 을 알 수 있다. 이는 새로 제조한 산 부가염에 대한 서방화 제형의 생물학적 이용률이 우수함을 증명한다.
도 1은 실시예3 및 실시예4 그리고 비교예의 pH 6.8에서의 시간에 따른 용출시험결과를 나타낸다. (n=6)
도 2는 실시예3 및 실시예5, 실시예6, 실시예7 그리고 비교예의 pH 6.8에서의 시간에 따른 용출시험결과를 나타낸다. (n=6)
도 3은 실시예1 및 실시예6 그리고 비교예의 쥐(rat)에서의 시간에 따른 혈중약물농도를 나타낸다. (n=6)

Claims (5)

  1. 물에 대한 용해도가 메트포르민으로써 230 mg/ml이하인 메트포르민 산 부가염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 서방성 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 메트포르민 산 부가염이 메트포르민 숙시네이트 또는 메트포르민 옥살레이트인 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서, 담체가 히드로시프로필메틸 셀룰로오스, 아크릴산 및 그 유도체 또는 유드라짓류인 서방성 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 정제 또는 캡슐제인 서방성 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 설포닐우레아계 약물을 추가로 포함하는 서방성 제제.
KR1020080075765A 2007-08-02 2008-08-01 메트포르민 산 부가염을 포함하는 서방성 제제 KR20090013736A (ko)

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