KR102100357B1 - 5-클로로-ｎ-({(5ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4h-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

5-클로로-ｎ-({(5ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4h-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 신규 결정형 화합물은 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 나타내므로, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증 및 혈전색전증 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

5-클로로-N-(｛(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일｝메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 5-CHLORO-N-(｛(5S)-2-OXO-3-[4-(5,6-DIHYDRO-4H-[1,2,4]TRIAZIN-1-YL)PHENYL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-YL｝METHYL)THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE METHANESULFONATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}
본 발명은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 국가연구개발사업(세부과제번호: KDDF-201210-04; 과제고유번호: 1345193908; 연구 과제명: 신규 항응혈 Factor Xa 억제 치료제 개발)의 지원 하에 이루어진 것이다.
하기 화학식 1의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염은 혈액응고 인자 Xa의 억제제로 알려져 있으며 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용되어 왔다(미국 특허 제817825호).
[화학식 1]
Figure 112016125656152-pct00001
한편, 각국의 약물 허가당국에 의해 공포된 지침 및 규정에 따르면, 약물 판매 허가 승인을 위해서는 약물 결정의 안정성이 요구된다. 따라서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 나타내면서 용출률이 우수한 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형을 개발하기 위한 요구가 지속되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 균일하고 안정한 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 결정형을 포함하는 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 2θ의 회절각이 4.302, 8.621, 9.606, 12.103, 12.879, 15.648, 17.353, 17.949, 19.26, 19.577, 20.252, 21.792, 23.108, 23.356, 25.76 및 27.463인 것을 특징으로 하는, 무수 결정형의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염을 제공한다.
또한, 본 발명은 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 2θ의 회절각이 12.022, 15.721, 15.971, 18.125, 18.928, 19.979, 20.311, 20.726, 21.66, 22.805, 23.18, 23.985, 25.857, 27.25, 27.829, 28, 28.189 및 29.753인 것을 특징으로 하는, 무수 결정형의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 활성성분으로서 상기 무수 결정형의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 결정형 화합물은 고온 및 가습 환경에서도 안정하고 용출률이 우수하므로, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 목적과 특징들은 첨부된 도면과 함께 하기 본 발명의 설명으로부터 명확해질 것이다:
도 1 은 결정형 1 의 X 선 분말 회절 분석 결과(PXRD)이다.
도 2 는 결정형 1 의 열중량분석 결과(TGA)이다.
도 3 은 결정형 5 의 X 선 분말 회절 분석 결과이다.
도 4 는 결정형 5 의 시차주사 열량계 분석 결과이다.
도 5 는 결정형 5 의 열중량분석 결과이다.
도 6 은 결정형 1 및 5 의 편광 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 7 은 본 발명의 결정형 1 또는 5 를 함유하는 캡슐 및 정제의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 8 은 본 발명의 결정형 1 또는 5 를 함유하는 정제의 결정형별 용출률을 비교한 그래프이다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염(이하, "GCC-4401C"으로 지칭함)의 신규 결정형은 용해도가 우수하여, 고온 및 가습 환경에서도 안정성이 우수하다.
본 발명에 따른 GCC-4401C 의 신규 결정형은 유기용매 냉각 결정화 방법, 감압 결정화 방법 또는 용매-반용매 결정화 방법에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
반응 원료로 사용되는 GCC-4401C 는 PCT 공개 제 WO2011/005029 호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 원료 화합물을 유기 용매 중에 용해시킨 후 반-용매를 첨가한 후 냉각시켜 생성된 결정을 여과 및 건조함으로써 본 발명에 따른 신규 결정형 화합물을 수득할 수 있다.
이때 사용 가능한 유기 용매는 메탄올, 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸설폭시드 (DMSO) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다. 상기 사용 가능한 반-용매는 이소프로필알콜(IPA), n-부탄올, 에틸아세테이트, 톨루엔 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 n-부탄올을 사용할 수 있다.
상기 반-용매는 유기용매에 대하여 1 내지 10 부피배, 바람직하게는 2 내지 3 부피배의 양으로 사용할 수 있다.
반-용매를 첨가한 후 냉각시키는 과정을 거쳐 석출한 결정은 통상의 여과 방법에 따라 여과시킨 후, 55 내지 65℃에서 3 내지 4 시간 동안 건조하여 잔류 용매를 제거함으로써 본 발명의 신규 결정형 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 결정형 1 로 지칭되는 본 발명의 신규 결정형 화합물은 GCC-4401C 를 유기 용매(예를 들면, 메탄올) 중에 용해시킨 후 반-용매(예를 들면, n-부탄올)를 첨가한 후 냉각시킨다. 상기 과정에서 생성된 결정을 여과하고 60±5℃에서 3 내지 4 시간 동안 건조함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 결정형 5 로 지칭되는 본 발명의 신규 결정형 화합물은 GCC-4401C 를 유기 용매(예를 들면, 메탄올) 중에 용해시킨 후 이를 45℃ 이상의 고온으로 가열하고 여기에 반-용매(예를 들면, n-부탄올)를 첨가한 후 냉각시킨다. 상기 과정에서 생성된 결정을 여과하고 60±5℃에서 3 내지 4 시간 동안 건조함으로써 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 결정형 1 은 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 2θ의 회절각이 4.302, 8.621, 9.606, 12.103, 12.879, 15.648, 17.353, 17.949, 19.26, 19.577, 20.252, 21.792, 23.108, 23.356, 25.76 및 27.463 에서 특징적인 피크를 나타내는 결정구조를 갖는다. 상기 2θ의 회절각은 10％ 이상의 상대강도를 갖는다. 또한, 상기 시차주사열량계(DSC) 분석에서 178±2℃의 피크를 나타낸다(실시예 1 참고).
또한, 본 발명에 따른 결정형 5 는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 2θ의 회절각이 12.022, 15.721, 15.971, 18.125, 18.928, 19.979, 20.311, 20.726, 21.66, 22.805, 23.18, 23.985, 25.857, 27.25, 27.829, 28, 28.189 및 29.753 에서 특징적인 피크를 나타내는 결정구조를 갖는다. 상기 2θ의 회절각은 10％ 이상의 상대강도를 갖는다. 또한, 상기 시차주사열량계 분석에서 186±2℃의 피크를 나타낸다 (실시예 2 참고).
본 발명에 따른 결정형 1 및 5 는 X 선 분말 회절 스펙트럼 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이 무수 결정형을 나타내며, 연마하거나 가습 조건에 노출되어도 형태의 변화 없이 안정한 상태를 나타낸다 (시험예 1 참고). 또한, 정제 및 캡슐과 같은 약학 제제 형태별 용해도에 큰 차이 없이 10 분 이내에 80％ 이상의 우수한 용출률을 나타낸다 (시험예 2 참고). 따라서, 본 발명의 GCC-4401C 의 신규 결정형 1 및 5 는 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 또는 간헐성 파행과 같은 혈전색전증 등의 치료에 유용하다.
한편, 본 발명은 활성성분으로서 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 신규 결정형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다. 이와 같은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 또는 담체나 부형제의 조합의 선택은, 특정한 환자를 치료하기 위해 사용되는 투여 방식, 또는 의학적 상태의 종류나 질병 상태에 따라 결정될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로는, 전분, 당, 락토오즈, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 결정성 셀루로오스, 저치환성 히드록시프로필 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 및 합성 알루미늄 실리케이트과 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 전분, 당, 만니톨, 트레할로오즈, 덱스트린, 아밀로펙틴, 수크로즈, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 탈쿰 파우더, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸(cetyl) 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 통상적인 제제화 기법은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams ＆ White, Baltimore, Maryland (2000)]; 및 [H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams ＆ White, Baltimore, Maryland (1999)]을 참조한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성성분으로 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 결정형 1 또는 결정형 5를 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량％, 바람직하게는 1 내지 70 중량％의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 제제 등으로 제제화되어 적합한 투여경로로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는 캡슐, 정제, 분산액, 현탁액 등과 같은 제제로 제제화되어 경구투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 단독 또는 분할 투여될 수 있으며, 사람에게 총 1 일 투여량의 범위는 활성성분인 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염의 결정형 1 또는 결정형 5 로서 2.5 mg 내지 80 mg 일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
하기 실시예에서 기술된 분석 데이터는 하기 조건에 따라 측정하였다.
1) X 선 분말 회절스펙트럼(PXRD)은 Bruker 사의 X 선 회절분석기를 이용하여 따라 Cu-Kα 방사선을 조사하여 측정하였다. PXRD 측정에 이용된 기기 및 조건을 하기 표 1 에 나타내었다.
Figure 112016125656152-pct00002
2) 시차주사열량(DSC)은 시차주사열량계(TA instruments Q2000)을 이용하여 약 50 ml/분으로 불활성 질소 대기 조건하에서 DSC 분석을 수행하였다. 온도는 30℃ 내지 220℃로 세팅한 후 1 분당 10℃씩 증가시키는 방식으로 수행하였다.
3) TGA 는 shimadzu DTG-60 을 이용하여 약 30 ml/분으로 불활성 질소 대기 조건 하에서 중량분석하였다. 온도는 10℃/분 램프 속도에서 상온에서 220℃로 세팅하였으며, 30℃ 내지 105℃ 범위에서 통합시켜 결과를 나타내었다.
실시예 1: 결정형 1의 제조
자동화 폴리블록 반응기 (POLYBLOCK 8-station (parallel reactor) Maker : HEL)에 n-부탄올을 실온 (30±5℃)에서 충전시켰다. 이어, PCT 공개 제 WO2011/005029호의 28 내지 35면에 기재된 방법에 따라 제조한 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염 15 g (순도: 99.7％)을 8 부피배의 메탄올에 용해시켰다. 이렇게 제조한 용액을 상기 반응기에 천천히 첨가하였다. 이때 n-부탄올의 양은 20부피배로 사용하였다.
상기 반응물을 실온 (30±5℃)에서 1시간 동안 교반하고, 0.5℃/분의 속도로 0±5℃로 천천히 냉각시켰다. 상기에서 수득한 반응물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 회수한 여과물을 60±5℃로 3-4시간 동안 건조시켜 흰색의 결정 10.5 g (99.7％)을 수득하였다. 이렇게 수득한 결정의 사진을 편광현미경(polarized microscope, Nikon)으로 촬영하여 도 6에 나타내었다.
상기에서 수득한 결정을 X선 분말 회절분광도(PXRD)를 통해 특징적인 피크를 확인한 결과, 도 1 및 하기 표 2에 표시된 바와 같은 피크의 회절각 (2θ), 결정면간 거리 (d 값) 및 상대강도(％) 결과를 얻었다. 본 발명자들은 이러한 10％ 이상의 상대 강도를 가지는 특징적인 회절각을 갖는 결정형 화합물을 "결정형 1" 이라고 명명하였다.
Figure 112016125656152-pct00003
또한, DSC 피크, TGA를 통한 중량 손실, IR 스펙트럼 분석값 및 13C NMR 결과는 다음과 같다. 결정형 1의 TGA 분석 결과는 도 2에 나타내었다.
DSC 피크 : 179.33℃
TGA를 통한 중량 손실 : 0.09％ (w/w)
IR (KBr, cm-1): 3301, 3453, 3066, 2939, 2357, 2124, 2018, 1962, 1742, 1670, 1644, 1552, 1509, 1486, 1429, 1411, 1361, 1344, 1323, 1301, 1287, 1217, 1196, 1160, 1146, 1105, 1085, 1032, 991, 930, 882, 839, 821, 803, 776, 751, 729, 707, 683, 667.
13C NMR : 160.81, 154.16, 148.00, 143.43, 138.47, 134.06, 133.25, 128.45, 128.18, 119.35, 118.08, 71.32, 47.53, 45.94, 42.17, 40.13, 35.71.
실시예 2 : 결정형 5의 제조
자동화 폴리블록 반응기 (POLYBLOCK 8-station (parallel reactor) Maker: HEL)에 메탄올을 실온 (30±5℃)에서 충전시켰다. 이어, PCT 공개 제 WO2011/005029호의 28 내지 35면에 기재된 방법에 따라 제조한 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염 20 g (99.7％)을 상기 반응기에 첨가하였다. 상기 반응물을 45±2℃에서 가열하여 투명한 용액을 수득하였다.
상기에서 수득한 용액에 n-부탄올을 20부피배의 양으로 천천히 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 4 내지 6시간 동안 교반하고, 동일한 온도에서 여과시켰다. 생성된 물질을 60±5℃로 3 내지 4시간 동안 건조시켜 흰색의 결정 15 g (99.7％)을 수득하였다. 이렇게 수득한 결정의 사진을 편광현미경(Nikon)으로 촬영하여 도 6에 나타내었다.
상기에서 수득한 결정을 X선 분말 회절분광도를 통해 특징적인 피크를 확인한 결과, 도 3 및 하기 표 3에 표시된 바와 같은 피크의 회절각 (2θ), 결정면간 거리 (d 값) 및 상대강도(％) 결과를 얻었다. 본 발명자들은 이러한 10％ 이상의 상대 강도를 가지는 특징적인 회절각을 갖는 결정형 화합물을 "결정형 5" 라고 명명하였다.
Figure 112016125656152-pct00004
또한, DSC 피크, TGA를 통한 중량 손실, IR 스펙트럼 분석값 및 13C NMR 결과는 다음과 같다. 결정형 5의 DSC 분석 결과 및 TGA 분석 결과는 각각 도 4 및 5에 나타내었다.
DSC 피크 : 186℃
TGA를 통한 중량 손실 : 0.00％ (w/w)
IR (KBr, cm-1): 3315, 3236, 3050, 2963, 2439, 2144, 2167, 2135, 2055, 2015, 1892, 1708, 1656, 1572, 1550, 1514, 1479, 1438, 1419, 1429, 1322, 1303, 1273, 1236, 1226, 1202, 1169, 1150, 1082, 1058, 1038, 1018, 996, 943, 882, 821, 807, 777, 757, 723, 685, 671, 655.
13C NMR : 160.81, 154.16, 148.00, 143.43, 138.47, 134.06, 133.25, 128.45, 128.18, 119.35, 118.08, 71.32, 47.53, 45.94, 42.17, 40.13, 35.71.
시험예 1 : 신규 결정형의 안정성 확인
상기 실시예 1 및 2에서 수득한 신규 결정형의 안정성을 확인하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
1) 용매 슬러리 시스템에서의 안정성 측정
용매 중에서 교반하는 동안 하나의 결정형이 다른 형태의 결정형으로 상호 전환(interconversion)되는지 확인하기 위하여, 상이한 용매들을 대상으로 상온에서 슬러리 실험을 수행하였다.
먼저, 자동화 폴리블록 반응기에 하기 표 3에 기재된 용매를 각각 실온 (30±5℃)에서 충전시켰다. 이어, 결정형 1을 30±5℃에서 반응기에 넣고, 가열한 후 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반한 후, 하기 표 3에 기재된 반용매 (n-부탄올 또는 IPA)를 반응기에 30±15분 동안 첨가하여 투명한 용액이 얻어지도록 30±15분 동안 반응물을 교반하였다. 이후, 반응물을 0±5℃로 냉각시키고 2-3시간 동안 교반한 후, 0±5℃에서 여과시켰다. 수득한 물질을 60±5℃에서 3 내지 4시간 동안 VTD에서 건조시켜 수득한 시료의 최종 형태를 DSC 분석하였다.
또한, 하기 표 4에 기재된 용매를 이용하여 상기와 동일한 방법으로 결정형 5 화합물을 이용한 슬러리 실험을 수행하였다. 이렇게 수득한 시료를 DSC 분석을 통해 최종 형태를 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112016125656152-pct00005
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 결정형 1은 24시간 동안 교반하는 동안 결정형 5의 형태로 전환되는 경향이 있는 반면, 결정형 5는 24시간 동안 상이한 용매들의 조합에서 교반하여도 다른 형태로 전환되지 않고 결정형 5의 형태를 유지하여 안정한 상태임을 알 수 있었다.
2) 고온에서의 상호 전환 측정
고온에서 결정형이 다른 형태로 상호 전환되는지 알아보기 위하여, 결정형 1 및 5를 각각 무진공 상태에서 80±5℃에서 건조시킨 후, 30±5℃로 냉각시켰다. 상기 과정을 거쳐 수득한 시료를 DSC 분석을 통해 최종 형태를 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112016125656152-pct00006
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 결정형 1 및 5는 고온에서도 안정한 것을 알 수 있었다.
3) 물리적 자극 시 안정성 측정
본 발명의 결정형의 물리적 자극에 대한 안정성을 확인하기 위하여, 멀티-밀링, 매뉴얼 그린딩, 및 가습화 실험을 수행하였다. 멀티-밀링은 프로토 타입 멀티밀 기기(Sreenex사)를 이용하여 3,000rpm으로 결정형 1 및 5를 각각 밀링하였으며, 매뉴얼 그린딩은 Pestle and mortar 기기를 이용하여 점차적으로 그린딩하였다. 가습화 실험은 30℃ 및 90％ 상대 습도 조건하에서 결정형 1 및 5를 24시간 동안 보관하였다.
상기 실험을 통해 수득한 결정형의 최종 형태를 DSC 분석으로 확인한 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112016125656152-pct00007
표 6에서 보는 바와 같이, 결정형 1 및 5는 모두 밀링, 그린딩 및 습도와 같은 물리적 자극에 대해 안정한 것으로 나타났다.
4) 용해도
본 발명의 결정형 1 및 5를 메탄올 용매 중에 용해시킨 후 이의 용해도를 측정하였다. 그 결과, 결정형 1의 용해도는 70 mg/ml로 나타났고, 결정형 5의 용해도는 30 mg/ml로 나타나 결정형 5가 보다 안정하였다.
시험예 2: 신규 결정형의 용출 시험
1) 캡슐제의 제조
통상적인 캡슐제의 제조방식에 따라, 본 발명의 결정형 1을 포함하는 캡슐제를 제조하였다. 우선, 본 발명의 결정형 1 20 mg 및 락토스 279.1 mg을 의약품의 제조 중 혼합 공정에 일반적으로 사용하는 V형 혼합기에 투여한 후 20 rpm에서 20분간 혼합하였다. 여기에 마그네슘 스테아레이트 0.9 mg를 추가적으로 투입한 후, 20 rpm으로 5분간 더 혼합하였다. 이어, 상기 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충진함으로써 캡슐제를 제조하였다.
2) 정제의 제조
통상적인 정제의 제조방식에 따라, 본 발명의 결정형 1 또는 5를 포함하는 정제를 제조하였다.
구체적으로, 본 발명의 결정형 1 20mg, 락토스 175.5 mg, 프리모젤(Primojel) 7 mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5 mg 및 에어로실(Aerosil) 200 1.5 mg을 의약품의 제조 중 혼합 공정에 일반적으로 사용하는 V형 혼합기에 투여한 후 20 rpm으로 20분간 혼합하였다. 여기에 마그네슘 스테아레이트 1 mg를 추가적으로 투입한 후 20 rpm으로 5분간 더 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기를 이용하여 타정하여 결정형 1을 포함하는 정제를 제조하였다. 최종적으로, 상기에서 수득한 정제를 오파드라이(Opadry) 약 10 mg으로 제피하여 필름코팅 정을 제조하였다.
또한, 결정형 1 대신 결정형 5를 이용한 것을 제외하고는 상기와 동일한 방식으로 수행하여, 결정형 5를 포함하는 필름코팅 정을 제조하였다.
3) 용출 시험
상기에서 제조한 캡슐제 및 정제를 대상으로 용출시험을 수행하여 용출률(％)을 측정하였다.
용출시험은 미국 약전 장치(U.S.P. Apparatus) 2의 패들법으로 수행하였으며, 패들의 회전속도는 50 rpm이었다. 용출액으로는 pH 4.0 아세테이트 버퍼를 사용하였으며, 용출액 900mL을 37±0.5℃에 도달하였을 때 캡슐 또는 정제를 투여하는 방식으로 용출 시험을 진행하였다. 정해진 시간(5분, 10분, 15분 및 30분)에 시료 1 mL을 채취하여 필터링 후, HPLC를 이용하여 용해도를 측정하였다. 시험은 N=6, 1회 수행하였으며, 용출률의 평균 및 표준편차(S.D.)를 하기 표 7 및 도 7에 나타내었다.
Figure 112016125656152-pct00008
통상적으로 캡슐제는 다량의 부형제가 필요 없고 제조공정이 간단하다는 장점이 있으나, 캡슐 자체가 습기에 약하며, 캡슐제 안의 구성물이 압축되지 않기 때문에 표면적이 넓어 외부 환경의 영향을 쉽게 받을 수 있어 안정성 측면에서 취약성을 가지고 있다. 한편, 정제는 캡슐제의 단점을 보완할 수 있고, 생산 효율이 우수하며 생산가격을 낮출 수 있는 장점이 있다. 한편, 결정다형(Polymorph)은 결정의 구성단위는 같으나 그 배열이 다른 상태로서 그 배열에 따라 용해도에 영향을 줄 수 있다.
표 7 및 도 7에서 보는 바와 같이, 본 발명의 정제 및 캡슐제는 모두 10분 이내에 80％ 이상의 우수한 용출률을 나타내었다.
또한, 본 발명에 따른 결정형들은 캡슐제로 제조되어도 정제와 유사한 수준의 용출률을 나타내어 캡슐과 정제간의 용해도 동등성이 있음을 확인할 수 있었다. 결정형 1을 포함하는 정제 및 결정형 5를 포함하는 정제의 경우도 용출 패턴이 유사하게 나타난 것으로 보아, 본 발명에 따른 결정형 1 및 5는 약리 효과를 비롯하여 용해도 측면에서도 유사한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
4) 대량 생산 시 용출 시험
본 발명의 결정형 1 및 5를 포함하는 정제를 대량 생산할 경우에도 결정형별 용출 패턴이 유사한지 확인하기 위하여 대량 생산(Scale up)을 진행하였다. 이렇게 얻어진 정제를 상기 3)과 동일한 방식으로 용출 시험을 수행하였으며 그 결과를 하기 표 8 및 도 8에 나타내었다.
Figure 112016125656152-pct00009
표 8 및 도 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 결정형 1 및 5를 포함하는 정제는 대량 생산으로 제조될 경우 결정형별 용출 패턴 편차가 더 줄어들었으며, 이를 통해 본 발명의 결정형들은 대량 생산 시에도 결정형별 약리효과 및 용해도는 유사함을 알 수 있었다.
본 발명을 상기의 구체적인 실시예와 관련하여 기술하였지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에서 당 분야의 숙련자는 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 2θ의 회절각이 12.022, 15.721, 15.971, 18.125, 18.928, 19.979, 20.311, 20.726, 21.66, 22.805, 23.18, 23.985, 25.857, 27.25, 27.829, 28, 28.189 및 29.753인 것을 특징으로 하는, 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염 (GCC-4401C)의 무수 결정형.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 GCC-4401C의 무수 결정형은 시차주사열량계 분석에서 186±2℃의 피크를 나타내는, GCC-4401C의 무수 결정형.
  5. 활성성분으로서 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 메탄설폰산염 (GCC-4401C)의 무수 결정형을 포함하는, 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는, 약학 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 및 혈전색전증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 사용되는, 약학 조성물.
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