CN111499642A - 吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 Download PDF

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CN111499642A CN202010072938.XA CN202010072938A CN111499642A CN 111499642 A CN111499642 A CN 111499642A CN 202010072938 A CN202010072938 A CN 202010072938A CN 111499642 A CN111499642 A CN 111499642A
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Abstract

本申请提供了吡咯并[2,3‑d]哒嗪‑7‑酮类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。具体提供了一种BTK激酶抑制剂(R)‑4‑氨基‑1‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1,6‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]哒嗪‑7‑酮盐及其结晶形式、制备方法，包括成盐、溶解、结晶等步骤，制备得到稳定的晶型。

Description

吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮类衍生物的可药用盐、晶型及其制 备方法
技术领域
本申请属于医药化工技术领域，具体涉及一种BTK激酶抑制剂(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮盐及其结晶形式、制备方法。
背景技术
WO2016007185公开了一种化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(式I化合物)，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症及安全性等方面均有所改善。但该专利未对该化合物及其盐的结晶形式进行任何研究。
Figure BDA0002377747760000011
成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一，可改变药物的溶解度，改善其依从性，提高其稳定性和生物利用度，减少其不良反应。通常来说，药物的活性成分及其盐的晶型结构不仅影响到该药物本身的物理和化学稳定性，而且还影响到后期药物制备的难易程度以及生产成本，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物及其盐的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。因此，从稳定性、药物制备工艺的难易程度以及生产成本等角度综合考虑，我们需要深入研究化合物及其盐的晶型结构，从而寻找到稳定、纯度高、易制备且生产成本低的晶型。
发明内容
本申请提供了化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的可药用盐，所述所述可药用盐选自盐酸盐。优选地，所述化合物与酸分子的配比1:1。
本申请还提供了一种制备权利要求1所述的可药用盐的方法，包括：化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮与酸成盐的步骤，所述酸选自盐酸或氯化氢溶液，所述成盐反应所用溶剂优选甲醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、异丙醚、四氢呋喃、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和正己烷中的一种或多种。
进一步地，在可选实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。
本申请还提供了一种药物组合物，其含有化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮盐酸盐和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种的药用辅料。
本申请还提供了一种药物组合物，其由化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮盐酸盐和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种的药用辅料制备得到。
本申请中还提供了前述可药用盐或前述药物组合物在制备用于治疗或预防与BTK激酶有关的疾病的药物中的用途。
本申请中还提供了前述可药用盐或前述药物组合物在制备用于治疗或预防B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请还提供了化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮盐酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.305、6.080、6.770、11.110、17.695、24.400和25.525处有特征峰。
在可选实施方案中，本申请所述的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.305、6.080、6.770、11.110、13.700、14.335、17.695、20.695、24.400和25.525处有特征峰。
在可选实施方案中，本申请所述的盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.305、6.080、6.770、11.110、13.700、14.335、15.855、17.695、19.775、20.695、21.855、24.400和25.525处有特征峰。
在可选实施方案中，本申请所述的盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.305、6.080、6.770、11.110、13.700、14.335、15.855、17.695、19.775、20.695、21.855、22.745、24.400、25.525、27.065和27.520处有特征峰。
进一步地，所述的盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本申请另一方面还提供了制备化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的盐酸盐的I晶型的方法，包括：
(1)将化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮与氯化氢溶液或氯化氢气体在溶剂(I)中反应，或者将化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的盐酸盐溶于溶剂(I)中；其中所述溶剂(I)选自四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、异丙醚、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和正己烷中的一种或多种；
(2)析晶。
其中，所述析晶可以是挥发溶剂析晶、搅拌析晶或降温析晶。
进一步地，在可选实施方案中，制备前述盐酸盐I晶型的方法还包括过滤、干燥等步骤。
进一步地，本法所述溶剂(I)所用体积(ml)为化合物重量(g)的1～100倍，可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100倍。
进一步地，本申请配制氯化氢溶液所用溶剂选自但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或水。通常氯化氢水溶液又称为盐酸或盐酸溶液。
本申请还提供了一种药物组合物，含有前述的盐酸盐I晶型或由前述方法制备的盐酸盐I晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药用辅料。
本申请还提供了一种药物组合物，其由前述的盐酸盐I晶型或由前述方法制备的盐酸盐I晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药用辅料制备得到。
本申请还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述的盐酸盐I晶型或由前述方法制备的盐酸盐I晶型和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本申请还提供了前述的盐酸盐I晶型或由前述方法制备的盐酸盐I晶型或前述组合物在制备用于治疗或预防与BTK激酶有关的疾病的药物中的用途。
本申请还提供了前述的盐酸盐I晶型或由前述方法制备的盐酸盐I晶型或前述组合物在制备用于治疗或预防B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的II晶型。
进一步地，本申请所述化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.855、6.310、7.030、11.755、12.835、14.280和17.525处有特征峰。
在可选实施方案中，本申请所述化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.855、6.310、7.030、11.755、12.835、14.280、17.525、17.925、21.445和25.285处有特征峰。
在可选实施方案中，本申请所述化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.855、6.310、7.030、11.755、12.835、14.280、17.525、17.925、20.090、21.445、23.130、25.285和25.890处有特征峰。
在可选实施方案中，本申请所述化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.855、6.310、7.030、8.404、11.755、12.835、14.280、16.311、17.525、17.925、20.090、21.445、23.130、25.285和25.890处有特征峰。
在可选实施方案中，本申请所述化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本申请还提供了一种制备化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的II晶型的方法，包括：
(1)将化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮盐酸盐与溶剂(II)混合，搅拌或加热溶解；
(2)与溶剂(III)混合，所述溶剂(III)优选水。
进一步地，在可选实施方案中，制备前述化合物II晶型的方法还包括挥发溶剂或搅拌或降温析晶，过滤、干燥等步骤。
在可选实施方案中，所述溶剂(II)选自C1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇。
本申请所述降温析晶包括但不限于迅速冷却析晶，或以一定速率降温搅拌析晶，如以10K/min降温。
本申请还提供了一种药物组合物，含有前述的II晶型或由前述方法制备的II晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药用辅料。
本申请还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述的II晶型或由前述方法制备的II晶型和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本申请还提供了前述的II晶型或由前述方法制备的II晶型或前述组合物在制备用于治疗或预防与BTK激酶有关的疾病的药物中的用途。
本申请还提供了前述的II晶型或由前述方法制备的II晶型或前述组合物在制备用于治疗或预防B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请中所述的“X-射线粉末衍射图谱”为使用Cu-Kα辐射测量得到。
本申请中所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
Figure BDA0002377747760000051
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本申请所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.30，可以为-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，优选为±0.20。
本申请中所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
Figure BDA0002377747760000061
或埃。
本申请中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα射线
Figure BDA0002377747760000062
Kβ射线
Figure BDA0002377747760000063
扫描范围(2q范围)：3～64°、扫描步长0.02、狭缝宽度(准直器)1.0mm。采用分步扫描法，扫描步数为3步，每步扫描范围19°，起始度数10°，终止度数48°，每步时长45s。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-300或25-350℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
本申请中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本发明中所用试剂可通过商业途径获得或按文献自制，如(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(以下简称化合物A)按照文献CN107406453B中方法制备以备用。
附图说明
图1：化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮盐酸盐的I晶型的XRPD图。
图2：化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的II晶型的XRPD图。
具体实施方式
本申请结合以下实施例用于进一步描述技术方案，但这些实施例并非限制本申请的范围。
实施例1：化合物A盐酸盐
配制氯化氢溶液以备用：移取0.1ml浓盐酸，加入9.9ml乙醇摇匀制备得乙醇盐酸溶液备用；
称量游离态化合物A(100mg)，加入正己烷5ml，加入1.8ml乙醇盐酸溶液，50℃加热搅拌，过滤，正己烷洗涤，干燥，该结晶产物XRPD图谱见图1，其特征峰位置如下表1所示，其DSC图谱中在173.8℃有吸热峰。
表1
Figure BDA0002377747760000071
Figure BDA0002377747760000081
试验一：稳定性研究
将化合物A盐酸盐的I晶型平摊放置，考察在不同温度或/和湿度条件下样品的稳定性，取样考察期为7天、14天和2月，具体数据如表2：
表2
Figure BDA0002377747760000082
结果表明：化合物A盐酸盐的I晶型在不同条件下均展现优异的物理、化学稳定性，展现良好可药用性。
实施例2：化合物A盐酸盐
将化合物A(100mg)加入到5ml四氢呋喃溶液中，加入浓盐酸18ul，50℃加热搅拌，过滤，四氢呋喃洗涤，干燥，得固体。经XRPD检测为盐酸盐的I晶型。
实施例3：化合物A的II晶型
将化合物A盐酸盐(60mg)加入到0.6ml甲醇溶液中，搅拌溶解，加入0.3ml水后，升温至25℃后以10K/min速率降温至5℃，搅拌析晶，过滤，50℃干燥得固体样品，该结晶产物XRPD图谱见图2，其特征峰位置如下表3所示。
表3
峰序号 2θ值[°或度] 相对强度％
1 5.855 100
2 6.310 26.5
3 7.030 47.6
4 8.404 5.4
5 11.755 62.3
6 12.835 17.9
7 14.280 47.4
8 16.311 7.7
9 17.525 24
10 17.925 18.4
11 20.090 17.4
12 21.445 20.6
13 23.130 25
14 25.285 26.3
15 25.890 19.4
经氯离子含量检测，其中不含有氯离子。
DSC检测显示：在25-70℃升温过程中，样品XRPD谱图未发生变化，而在25-160℃升温过程中，样品XRPD谱图发生变化。
试验例2：稳定性研究
将上述样品平摊放置，考察在不同温度或/和湿度条件下样品的稳定性，取样考察期为7天、14天，具体数据如表4：
表4
Figure BDA0002377747760000091
Figure BDA0002377747760000101
结果表明：化合物A的II晶型在不同条件下均展现优异的物理、化学稳定性，展现良好可药用性。

Claims (10)

1.化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的可药用盐，其中所述可药用盐选自盐酸盐，优选化合物与酸分子的配比1:1。
2.制备权利要求1所述的可药用盐的方法，包括：化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮与酸成盐的步骤。
3.化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮盐酸盐的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.305、6.080、6.770、11.110、17.695、24.400和25.525处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的I晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.305、6.080、6.770、11.110、13.700、14.335、17.695、20.695、24.400和25.525处有特征峰。
5.如权利要求3或4所述的I晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.305、6.080、6.770、11.110、13.700、14.335、15.855、17.695、19.775、20.695、21.855、24.400和25.525处有特征峰。
6.根据权利要求3-5任一项所述的I晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
7.制备权利要求3-6任一项所述的I晶型的方法，包括：
(1)将化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮与氯化氢溶液或氯化氢气体在溶剂(I)中反应，或者将化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的盐酸盐溶于溶剂(I)中；其中所述溶剂(I)选自四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、异丙醚、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和正己烷中的一种或多种；
(2)析晶。
8.化合物(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.855、6.310、7.030、11.755、12.835、14.280和17.525处有特征峰。
9.一种药物组合物，含有权利要求1所述的可药用盐，或权利要求3-6任一项所述的I晶型，或权利要求8所述的II晶型，进一步地，所述药物组合物还含有任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种的药用辅料。
10.根据权利要求3-6或8任一项所述的晶型，其中所述的2θ角误差范围为±0.20。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022033460A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 Btk抑制剂治疗疾病的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106573001A (zh) * 2014-07-07 2017-04-19 永恒生物科技公司 作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物
WO2017118277A1 (zh) * 2016-01-05 2017-07-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
WO2018210296A1 (zh) * 2017-05-18 2018-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种ezh2抑制剂与btk抑制剂联合在制备***的药物中的用途
WO2019007317A1 (zh) * 2017-07-04 2019-01-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种药物组合物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106573001A (zh) * 2014-07-07 2017-04-19 永恒生物科技公司 作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物
WO2017118277A1 (zh) * 2016-01-05 2017-07-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
WO2018210296A1 (zh) * 2017-05-18 2018-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种ezh2抑制剂与btk抑制剂联合在制备***的药物中的用途
WO2019007317A1 (zh) * 2017-07-04 2019-01-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐萍，等: "《药物化学》", 31 March 2008, 北京大学医学出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022033460A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 Btk抑制剂治疗疾病的用途

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