KR20180116771A - 메닌-mll의 치환된 억제제 및 사용 방법 - Google Patents

메닌-mll의 치환된 억제제 및 사용 방법 Download PDF

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토마즈 시에르픽키
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쿠라 온콜로지, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 메닌과 MLL1, MLL2 및 MLL 융합 종양단백질의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 백혈병, 고형암, 당뇨병 및 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 및/또는 메닌의 활성에 의존하는 기타 질환의 치료에 유용하다. 이들 방법에서 사용하기 위한 조성물이 또한 제공된다.

Description

메닌-MLL의 치환된 억제제 및 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2016년 3월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/309,372호; 2016년 5월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/334,369호; 2016년 12월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/431,389호; 및 2017년 1월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/446,640호의 이득을 청구하고, 이들 출원은 본원에 참조로서 포함된다.
혼합 직계성 백혈병(MLL: mixed-lineage leukemia) 단백질은 유전자 전사의 후성 조절에 중요한 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. 급성 골수모구 백혈병(AML: acute myeloblastic leukemia), 급성 림프모구 백혈병(ALL: acute lymphoblastic leukemia) 및 혼합 직계성 백혈병(MLL)을 비롯한 다수의 급성 백혈병은 염색체 11, 밴드 q23(11q23)에 위치하는 MLL 유전자의 염색체 전위로부터 발생하는 키메라 MLL 융합 단백질의 존재를 특징으로 한다. 키메라 MLL 융합 단백질은 MLL의 N-말단의 약 1,400개의 아미노산을 보유하나, 약 80개의 파트너 단백질 중 하나(예, AF4, AF9, ENL, AF10, ELL, AF6, AF1p, GAS7)와 융합된다. MLL 융합 단백질은 MLL의 C-말단의 본래의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성이 결여되어 있으며, HOX 및 MEIS1을 비롯한 다수의 종양유전자의 전사를 조절하는 능력을 얻어서 증가된 세포 증식 및 감소된 세포 분화를 초래하여 궁극적으로 백혈병유발성을 초래한다.
다발성 내분비 신생물(MEN: Multiple Endocrine Neoplasia) 유전자에 의하여 인코딩되는 메닌 단백질은 DNA 처리 및 복구 단백질, 염색질 변경 단백질 및 다수의 전사 인자와의 상호작용에 참여하는 도처에서 발현되는 핵 단백질이다(Agarwal, al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6): 369-374). 메닌과, MLL 융합 단백질의 N-말단의 회합은 MLL 융합 단백질의 관찰된 종양발생 활성에 필요하다. 이러한 회합은 HOX 및 MEIS1 종양유전자의 발현을 구성적으로 상향조절하는 것으로 나타났으며, 조혈 세포의 증식 및 분화를 손상시켜 백혈병 발생을 초래한다. 메닌은 MLL 관련된 백혈병에서 일반적인 종양발생 보조인자로서 작용하는 것으로 나타났으므로, 메닌 및 MLL 융합 단백질 및 MLL 사이의 상호작용은 잠재적인 화학요법 표적을 나타낸다.
MLL 유전자의 염색체 전위를 품고 있는 백혈병을 갖는 환자, 특히 유아는 어두운 예후를 지니며, 40% 미만의 5년 생존율을 갖는다(Slany; Haematologica, 2009, 94(7): 984-993). 이러한 백혈병을 치료하는 데는 신규한 치료 전략이 시급하게 요구된다. 따라서 메닌-MLL 상호작용을 차단하는 소분자 억제제는 MLL 융합 단백질을 수반하는 질환의 치료를 위한 중요한 표적이 된다.
본 개시내용은 메닌과 MLL1, MLL2 및 MLL 융합 종양단백질의 단백질-단백질 상호작용을 억제하기 위한 조성물 및 방법을 제공함으로써 당해 분야의 요구를 해결한다. 본원의 조성물 및 방법은 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 메닌의 활성에 의존하는 질환, 예를 들면, 백혈병, 고형암 및 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 비공유 상호작용하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 공유 결합하고, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다.
본원에 제공된 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 메닌의 임의의 하나 이상의 이소형(isoform), 예를, 들면 메닌의 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)에 비공유 또는 공유 결합한다. 특정한 실시양태에서, 메닌 단백질은 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)과의 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 공유한다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 동위원소 형태, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A는 결합, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
B는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
C는 3∼12원의 헤테로사이클이고;
L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1, L2 또는 L3 중 어느 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R57은 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, =N(R52); 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -CN, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, 및 =N(R52)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것,
R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, C가 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52인 경우:
p는 1 내지 6의 정수이고/거나;
L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-이 아니다.
하나의 측면에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A, B 및 C는 각각 독립적으로 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
L3은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R56은 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -OR59, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고,
여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (II)의 화합물 또는 염에 있어서, R56이 -CH3인 경우, L3은 -OH, -NH2, 또는 -CN로 추가로 치환되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, RC는 -C(O)R52, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, =O, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나, 상이한 원자에 부착된 2개의 RC기는 함께 C1-3 브릿지를 형성할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, C는 5∼12원의 헤테로사이클일 수 있고, 여기서 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 포화된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, C는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
, 및
Figure pct00006
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, C는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, 및
Figure pct00010
로부터 선택되고, 여기서 R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RC는 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 3∼12원의 헤테로사이클이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클일 수 있다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, H는
Figure pct00011
이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고; X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR3, N, NR4, O, 및 S로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 R50으로부터 선택되고; R4는 R51로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3 및 X4는 각각 C이다. 일부 실시양태에서, X1은 CR2이고, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X1은 CR2이고, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CR3이고, R3은 수소, 할로겐, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, A는 5∼8원의 헤테로사이클, 예를 들면, 6원의 단환식 헤테로사이클일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌, 예를 들면,
Figure pct00012
로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 임의로 하나 이상의 RB로 치환된 인돌릴렌, 예를 들면,
Figure pct00013
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고; A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고; B는 인돌릴렌이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 -CH2CF3으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 10개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 -N(R51)-이다. 일부 실시양태에서, L은 10개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L2는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)-, 및 -N(R51)S(O)2-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 20개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 표 1로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로부터 선택될 수 있다. 임의로, R50은 메틸이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로부터 선택된다. 임의로, R56은 메틸이다. 특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 실질적으로 순수한 입체이성질체를 제공한다. 임의로, 입체이성질체는 90% 이상의 거울상이성질체 과량으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서:
H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고;
B는 인돌릴렌이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3은 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
R57은 하기로부터 선택되고:
-S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2; 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, 및 -P(O)(R52)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것;
R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서:
H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고;
B는 인돌릴렌이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
R56은 독립적으로 각각의 경우에 -OR59, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택되고,
여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서, R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -S(=O)2NR53R54, 예를 들면, -S(=O)2CH3 및 -S(=O)2NHCH3로부터 선택될 수 있다. 화학식 (II)의 화합물에 있어서, C는 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -S(=O)2NR53R54로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는
Figure pct00018
이고, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 임의로, R2는 -NH2, -CH3, 및 -NHCH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는
Figure pct00019
이고, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-OR52, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 임의로, R2는 -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH, 및 -NHCH3으로부터 선택된다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00020
및
Figure pct00021
로부터 선택될 수 있다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 주사용으로 제제화된다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 메닌과 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 및 MLL 부분 일렬 중복(Partial Tandem Duplication) 중 하나 이상의 상호작용을 억제하는 방법으로서, 메닌을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 측면에서, 본 개시내용은 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 방법으로서, 메닌을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 상호작용의 억제는 MLL 융합 단백질 표적 유전자의 발현의 감소에 의해 입증된다. 특정한 측면에서, 본 개시내용은 메닌을 안정화시키는 방법으로서, 메닌을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
임의의 대상 방법의 실시에서, MLL 융합 단백질 표적 유전자는 HOXA9, DLX2, 또는 MEIS1일 수 있다. 접촉은 메닌을 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내 실시된다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관내 실시된다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 MLL 융합 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 피험체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 측면에서, 본 개시내용은 피험체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 약학 조성물의 치료적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암, 유방암, 간암, 뇌 종양, 또는 당뇨병을 포함한다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 AML, ALL, 혼합 직계성 백혈병 또는 MLL의 부분 일렬 중복을 갖는 백혈병을 포함한다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 염색체 11q23 상의 염색체 재배열에 의해 매개된 질병의 치료가 필요한 피험체에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 피험체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 측면에서, 본 개시내용은 메닌과 또 다른 단백질 사이의 상호작용에 의하여 매개된 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 피험체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 피험체는 인간이다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 메닌과 또 다른 단백질 사이의 상호작용에 의해 매개된 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험체를 치료하기 위한, 본원에 기재된 약학 조성물 및 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것을 구체적으로 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구항에 특정성을 갖고 기재된다. 본 발명의 특징 및 이점의 더 우수한 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 기재한 하기 설명된 설명을 참조하여 수득될 것이고, 수반된 도면은 다음과 같다:
도 1은 인간 메닌, 이소형 1의 아미노산 서열(서열 번호 1)이다.
도 2는 인간 메닌, 이소형 2의 아미노산 서열(서열 번호 2)이다.
도 3은 인간 메닌, 이소형 3의 아미노산 서열(서열 번호 3)이다.
도 4는 비히클 및 화합물 처리된 마우스에서 MV4;11 종양 부피의 변화를 도시한다.
도 5는 처리 6일 후, MLL 백혈병의 비히클 및 화합물 처리된 이종이식 마우스 모델에서 MV4;11-luc 종양의 휘도를 도시한다.
도 6은 도 5에 나타낸 비히클 및 화합물 처리된 마우스로부터 수득한 골수 샘플에서 DLX2, HOXA9, MEIS1 및 CD11B의 유전자 발현 변화를 도시한다.
도 7은 MV4;11-luc 종양을 가진, 비히클 및 화합물 처리된 마우스의 생존 곡선을 도시한다.
도 8은 비히클 및 화합물 처리된 마우스에서 MV4;11 종양의 부피의 변화를 도시한다.
도 9는 비히클 및 화합물 처리된 마우스로부터 수득한 골수 샘플에서 HOXA9, MEIS1 및 CD11B의 유전자 발현 변화를 도시한다.
도 10은 MOLM13 종양을 가진, 비히클 및 화합물 처리된 마우스의 생존 곡선을 도시한다.
도 11은 처리 6일 후, MLL 백혈병의 비히클 및 화합물 처리된 이종이식 마우스 모델에서 MV4;11-luc 종양의 휘도를 도시한다.
도 12는 도 11에 나타낸 비히클 및 화합물 처리된 마우스로부터 수득한 골수 샘플에서 HOXA9, MEIS1 및 CD11B의 유전자 발현 변화를 도시한다.
도 13은 MOLM13 종양을 가진, 비히클 및 화합물 처리된 마우스의 생존 곡선을 도시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
"MLL 융합 단백질"은 파트너 단백질과 융합된 MLL의 N-말단 단편을 갖는 단백질을 지칭한다. 파트너 단백질의 비제한적인 예는 11q23, 11q23.3, 11q24, 1p13.1, 1p32(EPS15), 21q22, 9p13.3, 9p22(MLLT3/AF9), ABI1, ABI2, ACACA, ACTN4, AFF1/AF4, AFF3/LAF4, AFF4/AF5, AKAP13, AP2A2, ARHGEF12, ARHGEF17, BCL9L, BTBD18, BUD13, C2CD3, CASC5, CASP8AP2, CBL, CEP164, CEP170B, CREBBP, DCP1A, DCPS, EEFSEC/SELB, ELL, EPS15, FLNA, FNBP1, FOXO3, GAS7, GMPS, KIAA1524, LAMC3, LOC100131626, MAML2, ME2, MLLT1/ENL, MLLT10/AF10, MLLT11/AF1Q, MLLT3/AF9, MLLT4/AF6, MLLT6/AF17, MYH11, MYO1F, NA, NEBL, NRIP3, PDS5A, PICALM, PRPF19, PTD, RUNDC3B, SEPT11, SEPT2, SEPT5, SEPT6, SEPT9, SMAP1, TET1, TNRC18, TOP3A, VAV1, 및 Xq26.3(CT45A2)를 포함한다. MLL 융합 단백질은 MLL 단백질에 대하여 코딩하는 유전자와 융합 유전자를 생성하는 파트너 단백질에 대하여 코딩하는 유전자의 연결을 통해 생성될 수 있다. 이러한 융합 유전자의 번역은 본래 단백질 각각으로부터 유래된 작용적 성질을 갖는 단일 또는 다중 폴리펩티드를 야기할 수 있다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 화학 모이어티, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐과 함께 사용되는 경우, 쇄에서 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "Cx-y 알킬"은 쇄에서 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는, 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "Cx-y 알케닐" 및 "Cx-y 알키닐"은 각각 하나의 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환 또는 비치환 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기를 지칭한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, Cx-y 알킬, Cx-y 알케닐, 또는 Cx-y 알키닐은 임의로 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 치환기에 의해 치환된다.
"카보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소 원자인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 카보사이클은 3∼10원의 단환식 고리, 6∼12원의 이환식 고리, 및 6∼12원의 브릿지드 고리를 포함할 수 있다. 이환식 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 아릴이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 사이클로알케닐이다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들면, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥산에 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 이환식 고리의 임의의 조합은 원자가가 허용되는 바에 따라 카보사이클의 정의에 포함된다. 예시적인 카보사이클은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐, 및 나프틸을 포함한다. 달리 본 명세서에서 특정하게 기재되지 않는 한, 카보사이클은 임의로 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 치환기에 의해 치환된다.
"헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B, 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3∼10원의 단환식 고리, 6∼12원의 이환식 고리, 및 6∼12원의 브릿지드 고리를 포함한다. 이환식 헤테로사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로사이클의 임의의 원자를 통해, 원자가가 허용하는 바에 따라, 예를 들면, 헤테로사이클의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로사이클로알킬이다. 예시적인 실시양태에서, 헤테로사이클, 예를 들면, 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3∼12원의 방향족 고리를 지칭하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 단환식 또는 이환식 및 융합된 또는 브릿지드 고리 시스템으로부터 선택될 수 있고, 여기서 고리 시스템의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 즉, 휘켈 이론에 따라 환식, 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴에서 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 헤테로아릴의 임의의 원자를 통해, 원자가가 허용하는 바에 따라, 예를 들면, 헤테로아릴의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 달리 본 명세서에서 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 치환기에 의해 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하는 것을 의미한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 이들 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물의 결정질 또는 비정질 형태를 포함하고, 예를 들면, 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수물 포함), 입체배좌(conformational) 다형체, 및 비정질 형태뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 이들의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 확인되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소가 인위적으로 농축될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소적 변화는 방사성이든 아니든 본 개시내용의 범위에 포함된다. 예를 들면, 수소는 1H(경수소), 2H(중수소), 및 3H(삼중수소)로 표시되는 3개의 천연 발생 동위원소를 갖는다. 경수소는 자연에서 수소의 가장 농축된 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 증가된 생체내 반감기 및/또는 노출과 같은 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있거나, 약물 제거 및 대사작용의 생체내 경로를 조사하는데 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소 농축된 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열된 방식만 상이한 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 겹칠 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 에난티오머의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 라세미 혼합물을 적절하게 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체(diastereisomer/diastereomer)"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 입체배열이 알려지지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전하는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정한 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 야기하고, 이의 비대칭 중심은 절대 입체화학 (R)- 또는 (S)-에 관하여 정의될 수 있다. 본 화학 물질, 약학 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태, 부분입체이성질체의 혼합물 및 중간체 혼합물을 포함하여 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광측정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 방법을 통해 분석될 수 있고, 하나의 입체이성질체의 다른 이성질체에 대한 우세 정도가 측정될 수 있다.
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학 물질은 Z- 또는 E- 형태(또는 cis- 또는 trans- 형태)로 존재할 수 있다. 게다가, 일부 화학 물질은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 화학 물질은 모든 Z-, E- 및 호변이성질체 형태도 포함하는 것을 의도한다.
용어 "치환된"은 구조의 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상의 수소를 치환하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따른다는 내포된 조건을 포함하고, 치환이 안정한 화합물을 야기하고, 예를 들면, 재배열, 환형화, 제거 등과 같은 것에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 것이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같인, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓게 보자면, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 있어서 하나 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 헤테로원자, 예를 들면, 질소는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는, 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예를 들면, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐(예를 들면, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 및 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라지노(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다); 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬을 포함할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 원자가가 허용되는 바에 따라 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌으로부터 선택되고, 각각의 Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
적절한 경우, 치환기는 그 자체가 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 달리 "비치환된"으로 특정하게 기재되지 않은 경우, 본원에서 화학 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, "헤테로아릴"기 또는 모이어티에 대한 언급은 암시적으로 치환된 및 비치환된 변이 둘 다를 포함한다.
치환기가 좌에서 우로 쓰여진 이들의 통상적인 화학식에 의해 특정되는 경우, 이들은 우에서 좌로 구조를 쓰는 것으로부터 야기될 화학적으로 동일한 치환기를 동일하게 포함하고, 예를 들면, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
용어 "염" 또는 "약학적으로 허용되는 염"은 당해 분야에 잘 공지된 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유래된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 이로부터 염이 유래될 수 있는 무기 산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 이로부터 염이 유래될 수 있는 유기 산은, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 이로부터 염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 이로부터 염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들면, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 하기 정의된 바와 같이 질환 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 의도된 적용예에 영향을 미치는데 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 치료 적용예(생체내), 또는 치료되는 피험체 및 질환 상태, 예를 들면, 피험체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중등도, 투여 방식 등에 따라 다양할 수 있으며, 이는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 용어는 표적 세포에서 특정한 반응, 예를 들면, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 특정한 용량은 선택된 특정한 화합물, 후속 투여 섭생, 다른 화합물과 조합으로 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 다양할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료함"은 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환, 질병 또는 의학적 병태에 관하여 이로운 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이득이라는 것은 치료되는 기저 질병의 박멸 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이득은 피험체체가 여전히 기저 질병을 앓을 수 있음에도 불구하고, 피험체에서 향상이 관찰되도록 기저 질병과 관련된 생리적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 호전으로 달성된다. 특정한 실시양태에서, 예방적 이득의 경우, 조성물은 특정 질환이 발생할 우려가 있는 피험체에게 또는 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있지만 질환의 생리적 증상 중 하나 이상이 보고되는 피험체에게 투여된다.
"치료적 효과"는 이러한 용어가 본원에 사용된 바와 같이, 상기 기재된 바와 같은 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연 또는 배제시키거나, 질환 또는 병태의 증상의 개시를 지연 또는 배제시키거나, 질환 또는 병태의 진행을 서행, 중지 또는 역전시키거나 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "동시 투여", "조합으로 투여되는" 및 이의 문법적 동등물은 본원에서 사용된 바와 같이 제제 및/또는 이의 대사산물이 피험체 내에 동시에 존재하도록 인간을 포함한 동물에게 2종 이상의 제제의 투여를 포함한다. 동시 투여는 별도의 조성물로의 동시 투여, 별도의 조성물로의 상이한 시간에서의 투여 또는 제제 둘 다가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되고, 이들은 표적 단백질(예를 들면, 메닌, MLL1, MLL2 및/또는 MLL 융합 단백질)의 생물학적 작용(예를 들면, 활성, 발현, 결합, 단백질-단백질 상호작용)을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할의 문맥에서 정의된다. 본원에서 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용하면서(예를 들면, 이에 결합되면서), 표적 단백질이 한 구성원이 되는 신호 전달 경로의 기타 구성원과 상호작용하는 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물은 또한 이러한 정의 내에 구체적으로 포함된다. 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발생, 성장 또는 확산과 관련되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "효능제"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 작용을 개시 또는 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할의 문맥에서 정의된다. 본원의 바람직한 효능제는 표적과 특이적으로 상호작용하며(예를 들면, 이에 결합되면서), 표적 폴리펩티드가 한 구성원이 되는 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시 또는 향상시키는 화합물은 또한 이러한 정의 내에 구체적으로 포함된다.
"신호 전달"은 자극 또는 억제 신호가 세포에 및 세포 내로 전달되어 세포내 반응을 유도하는 과정이다. 신호전달 경로의 조절제는 동일한 특이적 신호 전달 경로로 맵핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절제는 신호 분자의 활성을 증가(효능제) 또는 억제(길항제)시킬 수 있다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 병태의 치료에 유용한 임의의 약제를 지칭한다. 항암제의 하나의 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 피내, 협측 또는 흡입을 포함한 다양한 방법에 의하여 또는 좌제의 형태로 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 제제의 투여를 의미한다.
"피험체"는 동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료제 및 수의학적 적용예 둘다에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이고, 일부 실시양태에서, 피험체는 인간이다. "포유동물"은 인간 및 가축, 예를 들면, 실험실 동물 및 반려 동물(예를 들면, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비-가축, 예를 들면, 야생 동물 등의 둘 다를 포함한다.
"프로드러그"는 생리적 상태 하에서 또는 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물(예를 들면, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)로의 가용매분해에 의하여 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 그래서, 용어 "프로드러그"는 약학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 측면에서, 프로드러그는 피험체에게 투여시에는 불활성이지만, 생체내에서, 예를 들면, 가수분해에 의하여 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 종종 용해도, 포유동물 유기체에서 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(예를 들면, 각각 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Bundgard, H, Design of Prodrugs(1985), pp 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)]; [Higuchi, T, et al, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"(1987) ACS Symposium Series, Vol 14]; 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed Edward B Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press] 참조). 용어 "프로드러그"는 또한 이러한 프로드러그를 포유동물 피험체에게 투여시 활성 화합물을 생체내 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는 통상적으로 변경이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모활성 화합물로 분열되도록 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변경시켜 생성된다. 프로드러그는 활성 화합물의 프로드러그를 포유동물 피험체에게 투여시 분해되어 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기 각각을 형성하는, 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물 등에서의 하이드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는, 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "생체내"는 피험체의 신체 내에서 발생되는 사례를 지칭한다.
용어 "시험관내"는 피험체의 신체 밖에서 발생되는 사례를 지칭한다. 예를 들면, 시험관내 검정은 피험체의 외부에서 실시되는 임의의 검정을 포함한다. 시험관내 검정은 살아있거나 죽은 세포를 사용하는 세포 기반 검정을 포함한다. 시험관내 검정은 또한 무손상 세포를 사용하지 않는 무세포 검정을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 상황의 후속 기재된 사례가 발생될 수 있거나 발생되지 않을 수 있으며, 기재는 사례 또는 상황이 발생되는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴기가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있으며, 이러한 기재는 치환된 아릴기 및 치환을 갖지 않는 아릴기 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품의약국이 인간 또는 가축 동물에서의 사용에 대하여 허용되는 것으로 승인된 임의의 애주번트, 담체, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료, 착색제, 풍미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용은 단백질, 예를 들면, MLL1, MLL2 및 MLL 융합 종양단백질과 메닌의 상호작용을 조절하기 위한 화합물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 MLL1, MLL2 및 MLL 융합 종양단백질을 포함하지만 이에 한정되지 않는 이의 업스트림 또는 다운스트림 신호전달 분자와 메닌의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물은 다양한 암 및, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 및 메닌 중 하나 이상과 관련된 다른 질환의 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 공유 결합하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 비공유 상호작용하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다.
본 개시내용의 화합물은 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 및 메닌과 관련된 다양한 질환의 치료 방법에 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 비공유 상호작용하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 공유 결합하고, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 메닌 단백질에 선택적으로 결합되고/거나 MLL 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, 또는 MLL 융합 단백질)과 메닌의 상호작용을 조절할 수 있는 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 금속 이온으로의 결합 또는 이와의 상호작용에 의하여 메닌 단백질을 조절한다. 특정한 화합물은 메닌의 F9 및/또는 P13 포켓을 점유할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 결합은 메닌 또는 MLL(예를 들면, MLL1, MLL2, 또는 MLL 융합 단백질) 다운스트림 신호전달을 방해할 수 있다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 동위원소 형태, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00022
상기 식에서,
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A는 결합, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
B는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
C는 3∼12원의 헤테로사이클이고;
L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1, L2 또는 L3 중 어느 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C-1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R57은 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, =N(R52); 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -CN, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, 및 =N(R52)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것;
R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, C가 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52인 경우:
p는 1 내지 6의 정수이고/이거나;
L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-가 아니다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00023
상기 식에서,
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A, B 및 C는 각각 독립적으로 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1 또는 L2의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
L3은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R56은 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -OR59, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고,
여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (II)의 화합물 또는 염에 있어서, R56이 -CH3인 경우, L3은 추가로 -OH, -NH2, 또는 -CN로 치환되지 않는다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 동위원소 형태, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00024
상기 식에서,
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A는 결합, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
B는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
C는 3∼12원의 헤테로사이클이고;
L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1, L2 또는 L3 중 어느 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R57은 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =S, =N(R52); 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -CN, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =S, 및 =N(R52)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것;
R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, C가 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52인 경우:
p는 1 내지 6의 정수이고/이거나;
L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-이 아니다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00025
상기 식에서,
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A, B 및 C는 각각 독립적으로 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1 또는 L2의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
L3은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R56은 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -OR59, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고,
여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, -P(O)(OR52)(R52), -P(O)(NR52)(R52), -NR52P(O)(R52), -P(O)(NR52)(OR52), -P(O)(NR52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (II)의 화합물 또는 염에 있어서, R56이 -CH3인 경우, L3은 추가로 -OH, -NH2, 또는 -CN로 치환되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, H는 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 고리 질소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, H는 C1-4 할로알킬, 예를 들면, -CH2CF3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, H는 하나 이상의 R50으로 치환된다(예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 R50에 대한 결합으로 대체함으로써). H는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이상의 R50기로 치환될 수 있다. H는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 R50기로 치환될 수 있고, 예를 들면, H는 1 또는 2개의 R50기로 치환된다. 일부 실시양태에서, H는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이하의 R50기로 치환된다. 일부 실시양태에서, H는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 R50기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는
Figure pct00026
이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고; X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR3, N, NR4, O, 및 S로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 R50으로부터 선택되고; R4는 R51로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3 및 X4는 각각 C이다. 일부 실시양태에서, X1은 CR2이고, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -NHCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이다. 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 CR3이고, R3은 수소, 할로겐, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Y1은 S이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N, NR4, O 및 S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, X1은 CR2이고, X2는 N이고, X3 및 X4는 각각 C이고, Y1은 S이고, Y2는 CR3이고, R1은 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X1은 CR2이고; X2는 N이고; X3 및 X4는 각각 C이고; Y1은 S이고; Y2는 CH이고; R1은 C1-3 할로알킬이고; R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, H는
Figure pct00027
이다. 일부 실시양태에서, H는
Figure pct00028
, 예를 들면,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이다. 일부 실시양태에서, H는
Figure pct00031
이고, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, 알콕시(예를 들면, -OR52, -OCH3, -OCH2CH3), 아미노알킬, 알킬아미노, -N(R52)2(예를 들면, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-3 알킬(예를 들면, -CH3), 사이클로프로필, C1-3 알킬-OR52(예를 들면, -CH2OH, -CH2OC(O)CH3), C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는
Figure pct00032
이고, 여기서 R1은 H, 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥사이드, 옥소, 카복실, 아미도, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고; R2는 H, 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥사이드, 옥소, 카복실, 아미도, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알킬아미노, 예를 들면, H, 할로, 하이드록실, 및 아미노로부터 선택되고; 각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 S, CR3, N, NR4 및 O로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, Y1 및 Y2 중 1개 이하는 O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, L1은 20개 미만의 원자, 예를 들면, 10개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4개 미만, 또는 3개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15개 이하 또는 20개 이하의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 1개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 예를 들면, L1은 1개 이하의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L1은 치환되지 않는다. 일부 실시양태에서, L1은 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 및 헤테로알케닐렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1은 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌은 각각 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L1은 -N(R51)-, 예를 들면, -NH-이다. 일부 실시양태에서, L1은 -O-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, 및 C1-4 헤테로알킬렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1은 -N(R51)-이고, 여기서 R51은 수소 및 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, A는 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 5∼8원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, A는 6원의 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌, 예를 들면,
Figure pct00033
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00034
이다. 일부 실시양태에서, A는 방향족, 비방향족, 포화 또는 불포화 고리이다. 일부 실시양태에서, A는 아릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, N-헤테로사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌, 및 N-헤테로아릴렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는 5∼8원의 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이상의 고리 헤테로원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A는 하나 이상의 RA로 치환된다(예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 RA에 대한 결합으로 대체함으로써). A는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 RA기로 치환될 수 있다. A는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 RA기로 치환될 수 있고, 예를 들면, A는 1 또는 2개의 RA 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상의 RA기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 치환되지 않는다. 일부 실시양태에서, A는 m개의 RA기로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 6의 정수이다. 일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이상이다. 일부 실시양태에서, m은 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 이하이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다.
일부 실시양태에서, RA는 독립적으로 각각의 경우에 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥사이드, 옥소, 카복실, 아미도, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬알킬아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노, 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기는 함께 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, L2는 20개 미만의 원자, 예를 들면, 10개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L2는 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4개 미만, 또는 3개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15개 이하 또는 20개 이하의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L2는 1개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 예를 들면, L2는 1개 이하의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, L2는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-10 알킬렌, 예를 들면, C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L2는 치환되지 않는다. 일부 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 및 헤테로알케닐렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌은 각각 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L2는 -O-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, C1-4 알킬렌 및 C1-4 헤테로알킬렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)-, 및 -N(R51)S(O)2-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, B는 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 6∼12원의 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이상의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 6,5- 또는 6,6-이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, B는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 임의로 하나 이상의 RB로 치환된 인돌릴렌, 예를 들면,
Figure pct00038
이다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00039
, 예를 들면,
Figure pct00040
이다.
일부 실시양태에서, B는
Figure pct00041
및
Figure pct00042
로부터 선택되고, 여기서 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR7, N 및 NR9로부터 선택되고; Z5는 C 및 N으로부터 선택되고; Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 CR8, N, NR9, O 및 S로부터 선택되고; Z9, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 CR10, CR11R12, NR13, O 및 S로부터 선택되고; R7, R8, R10, R11, 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 R50으로부터 선택되고; R9 및 R13은 각각 독립적으로 R51로부터 선택되고, 여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L2 또는 L3에 연결될 수 있다(예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 L2 또는 L3에 대한 결합으로 대체함으로써).
일부 실시양태에서, B는
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, B는 하나 이상의 RB로 치환된다(예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 RB에 대한 결합으로 대체함으로써). B는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 RB기로 치환될 수 있다. B는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 RB기로 치환될 수 있고, 예를 들면, B는 1 또는 2개의 RB기로 치환된다. 일부 실시양태에서, B는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이하의 RB기로 치환된다. 일부 실시양태에서, B는 n개의 RB기로 치환되고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이상이다. 일부 실시양태에서, n은 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 이하이다. 일부 실시양태에서, n은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, RB는 독립적으로 각각의 경우에 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥사이드, 옥소, 카복실, 아미도, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬알킬아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노, 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RB는 독립적으로 각각의 경우에 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥사이드, 옥소, 카복실, 아미도, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RB기는 함께 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, L3은 30개 미만의 원자, 예를 들면, 20개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4개 미만, 또는 3개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15개 이상 또는 20개 이상의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 예를 들면, L3은 하나 이상의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-10 알킬렌, 예를 들면, C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 치환되지 않는다. 일부 실시양태에서, L3은 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 및 헤테로알케닐렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-6 알킬렌이고, 여기서 R50은 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR52로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH2CH(R50)-, 예를 들면, -CH2CH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L3의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 임의로 브릿지 또는 고리, 예를 들면, 사이클로프로필 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, L3은 R50으로 치환되고, 여기서 R50은 고리 C에 대한 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, L3은 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR52로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00046
및
Figure pct00047
로부터 선택된다. 임의로, R50은 메틸이다. L3은
Figure pct00048
및
Figure pct00049
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00050
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00051
이다. 일부 실시양태에서, L3은 입체중심을 포함한다. 일부 실시양태에서, 입체중심은 R-배열이다. 일부 실시양태에서, 입체중심은 S-배열이다. 일부 실시양태에서, L3의 R--이성질체는 S-이성질체에 대하여 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, L3의 S-이성질체는 R-이성질체에 대하여 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 과량으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, C는 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고; R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52이고; L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-가 아니다. 일부 실시양태에서, C는 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고; R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52이고; L3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
및 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00055
및
Figure pct00056
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, L3은 30개 미만의 원자, 예를 들면, 20개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4개 미만, 또는 3개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15개 이상 또는 20개 이상의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-10 알킬렌, 예를 들면, C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 R56으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 알킬렌 및 알케닐렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 R56으로 치환된 C1-6 알킬렌이고, 여기서 R56은 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR59로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 R56으로 치환된 C1-4 알킬렌이고, 여기서 R56은 고리 C에 대한 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH2CH(R56)-, 예를 들면, -CH2CH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L3의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R56기는 임의로 브릿지 또는 고리, 예를 들면, 사이클로프로필 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, L3은 R56으로 치환되고, 여기서 R56은 고리 C에 대한 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, L3은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR59로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3으로 치환되고 임의로 추가로 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이고, 여기서 R50은 -OH, -NH2, 또는 -CN이 아니다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00057
및
Figure pct00058
로부터 선택된다. 임의로, R56은 메틸이다. L3은
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00061
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00062
이다. 일부 실시양태에서, L3은 입체중심을 포함한다. 일부 실시양태에서, 입체중심은 R-배열이다. 일부 실시양태에서, 입체중심은 S-배열이다. 일부 실시양태에서, L3의 R--이성질체는 S-이성질체에 대하여 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, L3의 S-이성질체는 R-이성질체에 대하여 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 과량으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
및 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, L3은
Figure pct00066
및
Figure pct00067
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, C는 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 5∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 포화된다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 8 내지 10원의 융합된 이환식 헤테로사이클, 및 7 내지 12원의 스피로사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자, 예를 들면, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 피페리디닐 및 피페라지닐, 예를 들면,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
및
Figure pct00071
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00072
,
Figure pct00073
, 및
Figure pct00074
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00075
및
Figure pct00076
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는 임의로 하나 이상의 RC로 치환된
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
및
Figure pct00081
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00082
및
Figure pct00083
로부터 선택되고, 여기서 R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, C는
Figure pct00084
및
Figure pct00085
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54; 및 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 각각의 경우에 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54; 및 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2NR53R54로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, C는 하나 이상의 RC로 치환된다(예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 RC에 대한 결합으로 대체함으로써). C는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 RC기로 치환될 수 있다. C는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 RC기로 치환될 수 있고, 예를 들면, C는 1 또는 2개의 RC기로 치환된다. 일부 실시양태에서, C는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상의 RC기로 치환된다. 일부 실시양태에서, C는 치환되지 않는다. 일부 실시양태에서, C는 p개의 RC기로 치환되고, 여기서 p는 0 내지 6의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이상이다. 일부 실시양태에서, p는 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 이하이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, C는 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고; R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52이고; p는 1 내지 6의 정수이다.
일부 실시양태에서, RC는 -C(O)R52, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, =O, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나, 상이한 원자에 부착된 2개의 RC기는 함께 C1-3 브릿지를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, RC는 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, C는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 포화된다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 8 내지 10원의 융합된 이환식 헤테로사이클, 및 7 내지 12원의 스피로사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자, 예를 들면, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 피페리디닐 및 피페라지닐, 예를 들면,
Figure pct00086
및
Figure pct00087
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00088
,
Figure pct00089
, 및
Figure pct00090
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00091
및
Figure pct00092
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는 임의로 하나 이상의 RC로 치환된
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
및
Figure pct00097
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00098
및
Figure pct00099
로부터 선택되고, 여기서 R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, C는
Figure pct00100
및
Figure pct00101
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RC는 하기로부터 선택된다:
할로겐, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2; 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것;
여기서, RC에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 및 -C(O)NR53R54로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, C1-6 알킬; 및 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 또는 -C(O)NR53R54로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, C는
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
및
Figure pct00106
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 3∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 3∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 3∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고; A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고; B는 3∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 인돌릴렌이다. 일부 실시양태에서, H는 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고; A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고; B는 인돌릴렌이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 3∼12원의 헤테로사이클이고; C는 3∼12원의 헤테로사이클이고; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; C는 3∼12원의 헤테로사이클이고; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 3∼12원의 헤테로사이클이고; C는 3∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; C는 3∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; C는 3∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고; A는 3∼12원의 헤테로사이클이고; B는 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 9 내지 10원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 5 내지 7원의 헤테로사이클이고; B는 9원의 이환식 헤테로사이클이고, 각각의 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 9 내지 10원의 이환식 헤테로사이클이고; A는 5 내지 7원의 헤테로사이클이고; B는 9원의 이환식 헤테로사이클이고; n은 1 내지 3의 정수이다, 각각의 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서, L1은 10개 미만의 원자를 포함하고, L2는 10개 미만의 원자를 포함하고, L3은 20개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1, L2 및 L3은 각각 1개 이상의 원자, 예를 들면, 2개 이상의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 및 헤테로알케닐렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)-, 및 -N(R51)S(O)2-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1은 -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 및 헤테로알케닐렌으로부터 선택되고; L2 및 L3은 독립적으로 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 -O-, -S-, -N(R51)-; C1-4 알킬렌 및 1 내지 4원의 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L1은 -NH-이고, L2는 -CH2-이고, L3은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서, L1은 10개 미만의 원자를 포함하고, L2는 10개 미만의 원자를 포함하고, L3은 20개 미만의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1, L2 및 L3은 각각 1개 이상의 원자, 예를 들면, 2개 이상의 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 및 헤테로알케닐렌으로부터 선택되고, L3은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-10 알킬렌 및 C2-10 알케닐렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)-, 및 -N(R51)S(O)2-로부터 선택되고, L3은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-10 알킬렌 및 C2-10 알케닐렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1은 -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 및 헤테로알케닐렌으로부터 선택되고; L2는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이고, L3은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -N(R51)-; C1-4 알킬렌 및 1 내지 4원의 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, L3은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L1은 -NH-이고, L2는 -CH2-이고, L3은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이다.
특정한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서:
H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고;
A, B, 및 C는 각각 독립적으로 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1, L2 또는 L3 중 어느 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R57은 하기로부터 선택되고:
-S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2; 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, 및 -P(O)(R52)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것;
R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, C가 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52인 경우:
p는 1 내지 6의 정수이고/이거나;
L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-가 아니다.
특정한 측면에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서:
H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고;
A, B 및 C는 각각 독립적으로 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, L1 또는 L2의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 여기서 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R56은 독립적으로 각각의 경우에 -OR59, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되고,
여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (II)의 화합물 또는 염에 있어서, R56이 -CH3인 경우, L3은 추가로 -OH, -NH2, 또는 -CN으로 치환되지 않는다.
특정한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물에 있어서:
H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고;
B는 인돌릴렌이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3은 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
R57은 하기로부터 선택되고:
-S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2; 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각은 독립적으로 각각의 경우에 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, 및 -P(O)(R52)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, C이 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52인 경우:
p는 1 내지 6의 정수이고/이거나;
L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-가 아니다.
특정한 측면에서, 화학식 (II)의 화합물에 있어서:
H는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
A는 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고;
B는 인돌릴렌이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
R56은 독립적으로 각각의 경우에 -OR59, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택되고,
여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
화학식 (II)의 화합물 또는 염에 있어서, R56이 -CH3인 경우, L3은 추가로 -OH, -NH2, 또는 -CN으로 치환되지 않는다.
특정한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00107
, 예를 들면,
Figure pct00108
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-OR52, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 임의로, R2는 -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH, 및 -NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R51은 수소 및 알킬로부터 선택되고, 예를 들면, R51은 수소이다. 일부 실시양태에서, RA는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, C1-4 알킬렌 및 C1-4 헤테로알킬렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)-, 및 -N(R51)S(O)2-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, RB는 인돌의 하나 이상의 위치에, 예를 들면, 인돌의 2, 3, 4, 또는 6 위치에 존재한다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, C1-3 알킬, 및 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고, 예를 들면, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 1 내지 4의 정수, 예를 들면, 2 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00109
및
Figure pct00110
로부터 선택되고, 여기서 R50은 임의로 메틸이다. 일부 실시양태에서, C는 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 5∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 포화된다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 8 내지 10원의 융합된 이환식 헤테로사이클, 및 7 내지 12원의 스피로사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자, 예를 들면, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 피페리디닐 및 피페라지닐, 예를 들면,
Figure pct00111
및
Figure pct00112
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00113
및
Figure pct00114
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00115
및
Figure pct00116
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는 임의로 하나 이상의 RC로 치환된
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
, 및
Figure pct00120
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00121
및
Figure pct00122
로부터 선택되고, 여기서 R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00123
및
Figure pct00124
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 및 -C(O)NR53R54로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, C1-6 알킬; 및 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 또는 -C(O)NR53R54로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
및
Figure pct00129
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -C(O)R52, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, =O, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나, 상이한 원자에 부착된 2개의 RC기는 함께 C1-3 브릿지를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, RC는 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0 내지 4의 정수로부터 선택되고, 예를 들면, p는 0 내지 2의 정수로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54; 및 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 각각의 경우에 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54; 및 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2NR53R54로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다.
특정한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00130
, 예를 들면,
Figure pct00131
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-OR52, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 임의로, R2는 -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH, 및 -NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, C1-3 알킬, 및 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고, 예를 들면, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00132
및
Figure pct00133
로부터 선택되고, 여기서 R50은 임의로 메틸이다. 일부 실시양태에서, C는 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 5∼12원의 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 포화된다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 8 내지 10원의 융합된 이환식 헤테로사이클, 및 7 내지 12원의 스피로사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자, 예를 들면, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 피페리디닐 및 피페라지닐, 예를 들면,
Figure pct00134
및
Figure pct00135
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00136
및
Figure pct00137
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00138
및
Figure pct00139
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는 임의로 하나 이상의 RC로 치환된
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
, 및
Figure pct00144
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00145
및
Figure pct00146
로부터 선택되고, 여기서 R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00147
및
Figure pct00148
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 및 -C(O)NR53R54로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, C1-6 알킬; 및 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 또는 -C(O)NR53R54로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
및
Figure pct00153
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -C(O)R52, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, =O, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나, 상이한 원자에 부착된 2개의 RC기는 함께 C1-3 브릿지를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, RC는 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0 내지 4의 정수로부터 선택되고, 예를 들면, p는 0 내지 2의 정수로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54; 및 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 각각의 경우에 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54; 및 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2NR53R54로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다.
특정한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00154
, 예를 들면,
Figure pct00155
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R50은 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR52로부터 선택되고, 예를 들면, R50은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R50은 메틸이고, R57은 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -NHCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이다.
특정한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00156
, 예를 들면,
Figure pct00157
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R50은 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR52로부터 선택되고, 예를 들면, R50은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R50은 메틸이고, R57은 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -NHCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이다.
특정한 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00158
, 예를 들면,
Figure pct00159
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-OR52, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 임의로, R2는 -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH, 및 -NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R51은 수소 및 알킬로부터 선택되고, 예를 들면, R51은 수소이다. 일부 실시양태에서, RA는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, L2는 -O-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, C1-4 알킬렌 및 C1-4 헤테로알킬렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)-, 및 -N(R51)S(O)2-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, RB는 인돌의 하나 이상의 위치에, 예를 들면, 인돌의 2, 3, 4, 또는 6 위치에 존재한다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, C1-3 알킬, 및 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고, 예를 들면, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 1 내지 4의 정수, 예를 들면, 2 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, L3은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-6 알킬렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3 은 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00160
및
Figure pct00161
로부터 선택되고, 여기서 R56은 임의로 메틸이다. 일부 실시양태에서, C는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 포화된다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 8 내지 10원의 융합된 이환식 헤테로사이클, 및 7 내지 12원의 스피로사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자, 예를 들면, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 피페리디닐 및 피페라지닐, 예를 들면,
Figure pct00162
및
Figure pct00163
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00164
,
Figure pct00165
, 및
Figure pct00166
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00167
및
Figure pct00168
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는 임의로 하나 이상의 RC로 치환된
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
및
Figure pct00172
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00173
및
Figure pct00174
로부터 선택되고, 여기서 R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00175
및
Figure pct00176
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -C(O)R52, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, =O, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나, 상이한 원자에 부착된 2개의 RC기는 함께 C1-3 브릿지를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, RC는 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0 내지 4의 정수로부터 선택되고, 예를 들면, p는 0 내지 2의 정수로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 및 -C(O)NR53R54로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, C1-6 알킬; 및 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 또는 -C(O)NR53R54로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
및
Figure pct00181
로부터 선택된다.
특정한 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00182
, 예를 들면,
Figure pct00183
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-OR52, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 임의로, R2는 -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH, 및 -NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 임의로 치환된 C2-10 알키닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, C1-3 알킬, 및 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고, 예를 들면, RB는 할로겐, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L3은 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은 -CH3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00184
및
Figure pct00185
로부터 선택되고, 여기서 R56은 임의로 메틸이다. 일부 실시양태에서, C는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클, 예를 들면, 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 포화된다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 8 내지 10원의 융합된 이환식 헤테로사이클, 및 7 내지 12원의 스피로사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 질소 원자, 예를 들면, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 하나 이상의 고리 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, C는 피페리디닐 및 피페라지닐, 예를 들면,
Figure pct00186
및
Figure pct00187
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00188
,
Figure pct00189
, 및
Figure pct00190
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00191
및
Figure pct00192
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는 임의로 하나 이상의 RC로 치환된
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
및
Figure pct00196
로부터 선택되고, 여기서 R57은 수소 및 R50으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00197
및
Figure pct00198
로부터 선택되고, 여기서 R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R57은 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, R57은 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00199
및
Figure pct00200
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -C(O)R52, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, =O, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나, 상이한 원자에 부착된 2개의 RC기는 함께 C1-3 브릿지를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, RC는 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬, 예를 들면, -CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0 내지 4의 정수로부터 선택되고, 예를 들면, p는 0 내지 2의 정수로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 및 -C(O)NR53R54로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RC는 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, C1-6 알킬; 및 -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, 또는 -C(O)NR53R54로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
및
Figure pct00205
로부터 선택된다.
특정한 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00206
, 예를 들면,
Figure pct00207
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R56은 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR59로부터 선택되고, 예를 들면, R56은 메틸이다. 일부 실시양태에서, RC는 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, RC는 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 1 내지 3의 정수이고, 예를 들면, p는 1이다. 일부 실시양태에서, RC는 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R56은 메틸이고, RC는 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -NHCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이다.
특정한 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00208
, 예를 들면,
Figure pct00209
로 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, C는 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R56은 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -OR59로부터 선택되고, 예를 들면, R56은 메틸이다. 일부 실시양태에서, RC는 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되고, 예를 들면, RC는 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 1 내지 3의 정수이고, 예를 들면, p는 1이다. 일부 실시양태에서, RC는 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R56은 메틸이고, RC는 -S(=O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되고, 예를 들면, R2는 -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, 및 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 또는 -NHCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입체이성질체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 거울상이성질체 과량이다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 거울상이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 초과의 거울상이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 95% 초과의 거울상이성질체 과량, 예를 들면, 99% 초과의 거울상이성질체 과량이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입체이성질체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 부분입체이성질체 과량이다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 부분입체이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 초과의 부분입체이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 95% 초과의 부분입체이성질체 과량, 예를 들면, 99% 초과의 부분입체이성질체 과량이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 바람직하게는 비라세미 혼합물로서 사용되고, 여기서 하나 이상의 거울상이성질체는 이의 상응하는 거울상이성질체의 과량으로 존재한다. 통상적으로, 이러한 혼합물은 2개의 이성질체의 혼합물을 약 9:1 이상, 바람직하게는 19:1 이상의 비로 함유할 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 96% 이상의 거울상이성질체 과량으로 제공되고, 이는 화합물이 2% 미만의 상응하는 거울상이성질체를 갖는다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 96% 이상의 부분입체이성질체 과량으로 제공되고, 이는 화합물이 2% 미만의 상응하는 부분입체이성질체를 갖는다는 것을 의미한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 바람직하게는 (+)-이성질체가 혼합물의 주요 성분인 비라세미 혼합물로서 사용된다. 통상적으로, 이러한 혼합물은 약 10% 이하의 (-)-이성질체를 함유할 것이고, 이는 (-)-이성질체에 대한 (+)-이성질체의 비가 약 9:1 이상인 것을 의미하고, 바람직하게는 5% 미만의 (-)-이성질체를 함유할 것이고, 이는 (-)-이성질체에 대한 (+)-이성질체의 비가 약 19:1 이상인 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 사용된 화합물은 2% 미만의 (-)-이성질체를 갖고, 이는 이것이 약 96% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 98% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 99% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 바람직하게는 (-)-이성질체가 혼합물의 주요 성분인 비라세미 혼합물로서 사용된다. 통상적으로, 이러한 혼합물은 약 10% 이하의 (+)-이성질체를 함유할 것이고, 이는 (+)-이성질체에 대한 (-)-이성질체의 비가 약 9:1 이상인 것을 의미하고, 바람직하게는 5% 미만의 (+)-이성질체를 함유할 것이고, 이는 (+)-이성질체에 대한 (-)-이성질체의 비가 약 19:1 이상인 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 사용된 화합물은 2% 미만의 (+)-이성질체를 갖고, 이는 이것이 약 96% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 98% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 99% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 동위원소 형태, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00210
상기 식에서,
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A는 결합, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
B는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
C는 3∼12원의 헤테로사이클이고;
L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1, L2 또는 L3 중 어느 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R57은 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, =N(R52); 및
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -CN, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, 및 =N(R52)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것;
R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 거울상이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 초과의 거울상이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 95% 초과의 거울상이성질체 과량, 예를 들면, 99% 초과의 거울상이성질체 과량이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체에 있어서, L3은
Figure pct00211
및
Figure pct00212
로부터 선택된다. 임의로, R50은 메틸이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00213
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00214
이다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00215
및
Figure pct00216
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00217
및
Figure pct00218
로부터 선택되고, C는
Figure pct00219
및
Figure pct00220
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합은 본원에서 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체에 대하여 고려된다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00221
상기 식에서,
H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
A, B 및 C는 각각 독립적으로 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1 또는 L2의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
L3은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R50은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R51은 독립적으로 각각의 경우에 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클,
여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R56은 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -OR59, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고,
여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 이상의 거울상이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 초과의 거울상이성질체 과량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 95% 초과의 거울상이성질체 과량, 예를 들면, 99% 초과의 거울상이성질체 과량이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체에 있어서, L3은
Figure pct00222
및
Figure pct00223
로부터 선택된다. 임의로, R56은 메틸이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00224
이다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00225
이다. 일부 실시양태에서, C는
Figure pct00226
및
Figure pct00227
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L3은
Figure pct00228
및
Figure pct00229
로부터 선택되고, C는
Figure pct00230
및
Figure pct00231
로부터 선택된다.
화학식 (II)의 화합물의 다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합은 본원에서 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체에 대하여 고려된다.
특정한 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 공유 결합하고, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다. 이러한 결합은 치료적 및 진단적 용도를 포함한 다수의 적용예에서 이로운 성질인 메틴에 대한 화합물의 친화성의 증가를 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌 단백질에 존재하는 친핵성 기와 반응할 수 있는 친전자성 기를 포함한다. 적합한 친전자성 기는 본원을 통하여 기재되어 있는 한편, 적절한 친핵성 기는, 예를 들면, 메닌 단백질의 결합 도메인에 존재하는 시스테인 모이어티를 포함한다. 이론과 결부되지는 않지만, 메닌 결합 도메인에서의 시스테인 잔기는 본 개시내용의 화합물의 친전자성 기와 반응하여 접합 생성물을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌 이소형 2(서열 번호 2)의 위치 329에서의 시스테인 잔기 또는 메닌 이소형 1(서열 번호 1)에서의 시스테인 334에 공유 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물과 메닌 단백질의 접합체를 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 메닌 이소형 2(서열 번호 2)의 시스테인 잔기 329 또는 메닌 이소형 1(서열 번호 1)의 시스테인 334에서 결합된, 메닌과 본 개시내용의 화합물의 접합체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RA, RB 및 RC 중 하나 이상은, 존재하는 경우, 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 작용기는 메닌 상의 하나 이상의 시스테인 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 일부 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 위치 329에서 또는 최적으로 정렬시 서열 번호 1에 대하여 위치 334에서 메닌 상에서의 시스테인과 공유 결합으로 반응한다. 일부 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 메닌 상의 시스테인 329, 시스테인 241 및/또는 시스테인 230으로부터 선택된 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 일부 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 시스테인 329와 공유 결합으로 반응한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RA, RB 및 RC 중 하나 이상은, 존재하는 경우, 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, RA, RB 및 RC 중 하나 이상은, 존재하는 경우, 메닌의 하나 이상의 이소형, 예를 들면, 메닌의 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)과 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, RA, RB 및 RC 중 하나 이상은, 존재하는 경우, 메닌과 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함하고, 여기서 메닌 단백질은 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)과 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 공유한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RA, RB 및 RC 중 하나 이상은, 존재하는 경우, 메닌 상의 잔기로부터의 친핵성 공격을 받기 쉬운 친전자성 기를 포함한다. 친핵성 잔기와 결합하는 것으로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 친전자성 모이어티, 예를 들면, 시스테인 잔기와 결합하는 것으로 공지된 임의의 친전자성 모이어티는 본원에 고려된다. 일부 실시양태에서, RA, RB 및 RC 중 하나 이상은, 존재하는 경우, 친전자성이 아닌 모이어티를 포함하고, 여기서 모이어티는 메닌 상의 잔기와 결합하거나 이와 공유 결합으로 반응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 (a) 메닌과 공유 결합할 수 있고, (b) 메닌과 MLL의 상호작용을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RC는 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 작용기는 메닌 상의 하나 이상의 시스테인 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 일부 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 위치 329에서 또는 최적으로 정렬시 서열 번호 1에 대하여 위치 334에서 메닌 상의 시스테인과 공유 결합으로 반응한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RC는 알파, 베타-불포화 카보닐; 알파, 베타-불포화 설포닐; 에폭사이드; 알데히드; 설포닐 플루오라이드; 할로메틸카보닐, 디할로메틸카보닐, 또는 트리할로메틸카보닐을 포함하는 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, RC는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00232
Figure pct00233
및
Figure pct00234
상기 식에서,
L5는 결합; 및 C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 임의로 하나 이상의 R32로 치환되고;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, 및 -CN;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 카보사이클, 및 3∼10원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클,
여기서, R22 및 R23의 각각의 C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; R22 및 R23은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R24는 하기로부터 선택되고:
수소, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, 및 -S(O)2N(R20)2;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 카보사이클, 및 3∼10원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클,
여기서, R24의 각각의 C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R20은 독립적으로 각각의 경우에 R52로부터 선택되고;
R32는 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L5는 결합이다. 일부 실시양태에서, L5는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L5는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L5는 할로겐, -NO2, =O, =S, -OR20, -SR20, 및 -N(R20)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R23은 하기로부터 선택되고:
수소;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-10 카보사이클, 및 3∼10원의 헤테로사이클,
여기서, 각각의 C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R23은 하기로부터 선택된다:
수소;
임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬; 및
임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 3∼10원의 헤테로사이클.
일부 실시양태에서, R23은 수소; 및 임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R22는 하기로부터 선택되고:
수소 및 -CN;
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클,
여기서, 각각의 C3-10 카보사이클 및 3∼10원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R22는 수소, -CN; 및 임의로 할로겐, -OR20, -SR20, 및 -N(R20)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R22 및 R23은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5, 6, 또는 7원의 카보사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R24는 수소; 및 임의로 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R21은
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및 로부터 선택된다.
다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합은 본원에 고려된다. 명세서 전반에서, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본원에 기재된 화학 물질은 하나 이상의 예시적인 반응식 및/또는 당해 분야에 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 본원에서 사용되는 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 당해 분야에 일반적으로 공지된 합성 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 실시예에 열거된 화합물 또는 임의의 특정한 치환기로 한정되지 않으며, 이는 예시적인 목적으로 사용된다. 다양한 단계가 반응식 1 및 실시예 1 내지 5에 기재되고 도시되지만, 단계는 일부 경우에 반응식 1 및 실시예 1 내지 5에 나타낸 순서와 상이한 순서로 수행될 수 있다. 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있으며, 본 출원에 포함된 개시내용을 참고하여 당해 분야의 숙련가에게 제시될 것이다. 각각의 반응식에서 번호 또는 R기는 본원에서 청구항 또는 다른 반응식 또는 표의 것과 상응할 필요는 없다.
반대라고 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압에서, 일반적으로 -10℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 실시된다. 추가로, 달리 명시되지 않는 한, 반응 시간 및 조건은 근사치, 예를 들면, 약 대기압에서 약 -10℃ 내지 약 110℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간의 기간 동안 실시되고, 반응을 밤새 평균 약 16시간의 기간 동안 수행되도록 두는 것으로 의도된다.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1
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일부 실시양태에서, 화학식 1-7의 화합물을 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드를 알코올 1-1 및 트리에틸아민의 용액에 가하여 메실레이트 1-2를 수득할 수 있다. 메실레이트 1-2를 Cs2CO3 및 아민 1-3의 용액에 가하여 화학식 1-4의 화합물을 제공할 수 있다. 알데히드 1-4의 아민 1-5에 대한 커플링을 적합한 환원제, 예를 들면, NaBH(OAc)3의 존재하에 진행시켜 화학식 1-6의 화합물을 수득할 수 있다. TFA의 첨가로 유리 아민을 드러낼 수 있고, 이는 임의로 R57-LG와 반응하여 화학식 1-7의 화합물을 수득할 수 있고, 여기서 LG는 적합한 이탈기이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들면, 표 1 또는 2에 제공된 화학식의 화합물은 반응식 1, 실시예 1 내지 5에 요약된 일반적인 경로 중 하나에 따라, 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법에 의해 합성된다. 일부 실시양태에서, 예시적인 화합물은 표 1로부터 선택된 화합물 또는 이의 염을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
표 1
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일부 실시양태에서, 예시적인 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물 또는 이의 염을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
표 2
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약학 조성물
본 개시내용의 조성물 및 방법은 치료가 필요한 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 또는 비인간 포유동물이다. 동물, 예를 들면, 인간에게 투여시, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들면, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여를 위하여 제제화된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 주사용으로 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 추가의 치료제(예를 들면, 항암제)를 포함한다. 상기 치료제의 비제한적인 예는 하기 본원에서 기재되어 있다.
투여의 적절한 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 게다가, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사뿐만 아니라, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프관내 및 비내 주사를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 조성물은 전신 방식을 제외한 국소, 예를 들면, 종종 저장소 제제 또는 지속 방출 제제로 기관에 직접 화합물의 주사를 통하여 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장기간 작용하는 제제는(예를 들면, 피하 또는 근육내) 이식에 의하여 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 게다가, 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 표적 약물 전달계, 예를 들면, 기관 특이성 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포좀은 기관에 대하여 표적화되며, 기관에 의하여 선택적으로 취해진다. 다른 실시양태에서, 조성물은 신속 방출 제제의형태로, 연장 방출 제제의 형태로 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 국소 투여된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있다. 예를 들면, 성인 인간의 치료에서, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 1일당 0.5 내지 100 mg, 1일당 1 내지 50 mg, 및 1일당 5 내지 40 mg의 투여량은 일부 실시양태에 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료되는 피험체, 치료되는 피험체의 체중 및 주치의의 선호 및 경험에 의존할 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 단일 투여량으로 투여된다. 통상적으로, 이러한 투여는 약제를 신속하게 투입하기 위하여 주사, 예를 들면, 정맥내 주사에 의할 것이다. 그러나, 다른 경로도 적절하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 단일 투여량은 급성 병태의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 복수회 투여로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과이다. 다른 실시양태에서, 투여는 1개월당 약 1회, 2주당 1회, 1주당 1회 또는 격일당 1회이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 또 다른 제제는 함께 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 약제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6일 초과, 약 10일 초과, 약 14일 초과, 약 28일 초과, 약 2개월 초과, 약 6개월 초과 또는 1년 이상 동안 지속된다. 일부 경우에서, 연속 투여는 필요한 만큼 오랫동안 달성되고 유지된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 투여는 필요한 만큼 오랫동안 지속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1일 초과, 2일 초과, 3일 초과, 4일 초과, 5일 초과, 6일 초과, 7일 초과, 14일 초과 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 28일 이하, 14일 이하, 7일 이하, 6일 이하, 5일 이하, 4일 이하, 3일 이하, 2일 이하 또는 1일 또는 이의 부분 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 계속되는 기준으로, 예를 들면, 만성 효과의 치료를 위하여 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 투여량으로 투여된다. 화합물 약물동력학에서의 피험체간 변동성으로 인하여 투여 섭생의 개별화는 최적의 요법에 필요하다는 것은 당해 분야에 공지되어 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염에 대한 투여량은 본 개시내용에 비추어 통상의 실험에 의하여 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 약학 조성물로 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 부형제 및, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공을 돕는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적으로 허용되는 기법, 담체 및 부형제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)]에 기재된 약학 조성물을 제제화하는데 적절하므로 사용된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들), 또는 담체(들)를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 특정한 실시양태에서, 기재된 화합물 또는 염은 조합 요법으로서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염이 다른 활성 성분과 혼합된 약학 조성물로서 투여된다. 하기 조합 요법 부분 및 본 개시내용 전반에 기재된 활성 성분의 모든 조합이 본원에 포함된다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
약학 조성물은 본원에서 사용된 바와 같이 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염과 기타 화학적 성분, 예를 들면, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 돕는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 치료 방법 또는 용도의 실시는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 약학 조성물로 치료하고자 하는 질환, 질병 또는 의학적 병태를 갖는 포유동물에게 투여한다. 특정한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정한 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환의 중증도, 피험체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력 및 기타 요인에 의존하여 변동된다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 수용액 중에서 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 수용액은 단지 예로서 생리적으로 적합한 완충제, 예를 들면, 행크스액(Hank's solution), 링거액 또는 생리적 염수 완충액으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 경점막 투여를 위하여 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 경점막 제제는 침투되는 차단체에 적절한 침투제를 포함한다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염이 기타 비경구 주사용으로 제제화되는 다른 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 이러한 용액은 생리적으로 적합한 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 경구 투여를 위하여 제제화된다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 활성 화합물을 예를 들면, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 단지 예로서 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁제 등을 포함하는 경구 투여 형태로 제제화된다.
특정한 실시양태에서, 하나 이상의 고체 부형제를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하며, 필요할 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 정제 또는 당의정 코어를 얻어서 경구 사용을 위한 약학적 제제를 얻는다. 적절한 부형제는 특히 충전제, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 특정한 실시양태에서, 붕해제가 임의로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서 가교된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 투여 형태, 예를 들면, 당의정 코어 및 정제는 하나 이상의 적절한 코팅이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 농축된 당 용액은 투여 형태를 코팅시키는데 사용된다. 당 용액은 추가의 성분, 예를 들면, 단지 예로서 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 액제 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유한다. 염료 및/또는 안료는 또한 확인을 위하여 코팅에 임의로 첨가된다. 추가로, 염료 및/또는 안료는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징화하는데 임의로 사용된다.
특정한 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 기타 경구 투여 형태로 제제화된다. 경구 투여 형태는 젤라틴으로 생성된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 푸쉬-핏 캡슐은 하나 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는 단지 예로서 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분 및/또는 활택제, 예를 들면, 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로, 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 액체는 단지 예로서 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 게다가, 안정화제가 임의로 첨가된다.
다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 협측 또는 설하 투여를 위하여 제제화된다. 협측 또는 설하 투여에 적절한 제제는 단지 예로서 정제, 로젠지 또는 겔을 포함한다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적절한 제제를 포함한 비경구 주사용으로 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투여 형태로(예를 들면, 앰플로) 또는 복수 투여 용기로 제시된다. 보존제가 주사 제제에 임의로 첨가된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 무균 현탁액, 액제 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적절한 형태로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 제제화제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 임의로 함유한다. 특정한 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 약학적 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 생성된다. 본원에 기재된 약학 조성물에 사용하기 위한 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 단지 예로서 지방 오일, 예를 들면, 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁액은 적절한 안정화제 또는, 고 농축 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 약제를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 활성제는 사용 전 적절한 비히클, 예를 들면, 무균 무발열원 물을 사용한 구성을 위하여 분말 형태로 존재한다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 국소 투여된다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 각종 국소 투여 가능한 조성물, 예를 들면, 액제, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약제가 든 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 가용화제, 안정화제, 긴장성 강화제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유한다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 경피 투여를 위하여 제제화된다. 경피 제제는 경피 전달 디바이스 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있으며, 중합체 또는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이러한 패치는 약제의 연속, 박동 또는 요구시 전달을 위하여 구조된다. 추가의 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의하여 달성된다. 특정한 실시양태에서, 경피 패치는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 제어된 전달을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 흡수율은 속도-제어 멤브레인을 사용하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획시켜 지연된다. 대안의 실시양태에서, 흡수를 증가시키는 흡수 강화제를 사용한다. 흡수 강화제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 돕는 흡수 가능한 약학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 경피 디바이스는 백킹 부재, 임의로 담체, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 제어된 및 사전결정된 속도로 연장된 시간 기간에 걸쳐 전달하는 속도 제어 차단체와 함께 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 함유하는 저장소 및, 디바이스를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴드 형태로 존재한다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 흡입에 의한 투여를 위하여 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적절한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 약학 조성물은 적절한 추진제(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스)를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 간편하게 전달된다. 특정한 실시양태에서, 가압 에어로졸의 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공하여 결정된다. 특정한 실시양태에서, 예를 들면, 단지 예로서 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 적절한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제제화된다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 통상의 좌제 베이스, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드뿐만 아니라, 합성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예를 들면, 관장제, 직장 겔, 직장 포옴, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 저용융 왁스, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용해된다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 돕는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 임의의 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적으로 허용되는 기술, 담체 및 부형제는 적절하게 임의로 사용될 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들면, 단지 예로서 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의하여 제조된다.
약학 조성물은 종종 본원에서 활성제 또는 성분으로서 지칭되는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 포함한다. 활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태로 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 비용매화된 형태로 또는 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물 및 에탄올을 사용하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 게다가, 약학 조성물은 기타 의학적 또는 약학적 약제, 담체, 애주번트, 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 및/또는 기타 치료적으로 중요한 물질을 임의로 포함한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물의 제조 방법은 하나 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 화합물을 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 액제, 화합물을 포함하는 에멀젼 또는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 포함하는 리포좀, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 액제를 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁제 및 크림을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 약학 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용전 액체 중에서 용액 또는 현탁액에 적절한 고체 형태 또는 에멀젼으로서 포함된다. 이러한 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들면, 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등을 임의로 함유한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물은 약제가 용액 중에, 현탁액 중에 또는 둘 다 중에 존재하는 액체의 형태를 취한다. 통상적으로 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여될 때 약제의 제1 부분은 용액 중에 존재하며, 약제의 제2 부분은 과립 형태로, 액체 매트릭스 중의 현탁액 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.
특정한 실시양태에서, 수성 현탁액은 하나 이상의 중합체를 현탁제로서 함유한다. 중합체는 수용성 중합체, 예를 들면, 셀룰로스 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예를 들면, 가교된 카복실 함유 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 특정한 약학 조성물은, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막부착성 중합체를 포함한다.
약학 조성물은 또한 본원에 기재된 화합물의 용해도를 돕는 가용화제를 임의로 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 약제의 미셀 용액 또는 진용액을 형성하게 되는 약제를 포함한다. 특정한 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80은 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들면, 안과적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르와 같이 가용화제로서 유용하다.
약학 조성물은 산, 예를 들면, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들면, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 임의로 포함한다. 상기 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위내로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 유용한 조성물은 또한 조성물의 오스몰 농도를 허용되는 범위로 만드는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 임의로 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 것을 포함하며; 적절한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
약학 조성물은 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 보존제를 임의로 포함한다. 적절한 보존제는 수은 함유 물질, 예를 들면, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 염화벤잘코늄, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
약학 조성물은 물리적 안정성을 향상시키거나 또는 기타 목적을 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적절한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 옥토시놀 10, 옥토시놀 40을 포함한다.
약학 조성물은 필요할 경우 화학적 안정성을 향상시키는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적절한 항산화제는 단지 예로서 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일 투여 재밀폐 불가한 용기내에 포장된다. 대안으로, 복수 투여 밀폐 가능한 용기는 조성물 중에 보존제를 포함하는 것이 통상적인 경우 사용된다.
특정한 실시양태에서, 소수성 약학적 화합물을 위한 전달 시스템을 사용한다. 리포좀 및 에멀젼은 본원에 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정한 실시양태에서, 유기 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리돈도 또한 사용된다. 추가의 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 지속 방출 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달된다. 각종 지속 방출 물질은 본원에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 캡슐은 수 주 내지는 100일 이하에 걸쳐 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 의존하여 단백질 안정화를 위한 추가의 전략을 사용한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및/또는 기타 일반적인 안정화제를 포함한다. 상기 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예를 들면, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 농도는 약 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 농도는 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 농도는 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위 내이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 농도는 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v 범위 내이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 양은 약 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 양은 약 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g 범위 내이다.
본원에 기재된 치료적 적용예에서의 사용을 위하여, 키트 및 제조 물품이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 키트는 하나 이상의 용기, 예를 들면, 바이알, 튜브 등을 수용하기 위하여 구획되는 캐리어, 포장 또는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용하고자 하는 별도의 성분 중 하나를 포함한다. 적절한 용기는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기 및 테스트 튜브를 포함한다. 용기는 각종 소재, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱으로 형성된다.
본원에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약학적 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는, 예를 들면, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에서의 것을 포함한다. 약학적 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병 및, 선택된 제제 및 투여 및 치료의 의도한 방식에 적절한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 용기(들)는 임의로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 바와 같은 기타 약제와 조합하여 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 포함한다. 용기(들)는 무균 접근 포트(예를 들면, 피하 주사 바늘에 의하여 천공 가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알임)를 임의로 갖는다. 이러한 키트는 본원에 기재된 방법에서의 이의 사용과 관련된 확인 설명 또는 라벨 또는 설명서와 함께 화합물을 임의로 포함한다.
예를 들면, 키트는 통상적으로 하나 이상의 추가의 용기를 포함하며, 각각은 본원에 기재된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 각종 물질(예를 들면, 임의로 농축된 형태의 시약 및/또는 디바이스) 중 하나 이상을 갖는다. 이러한 물질의 비제한적인 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물 목록을 나타내는 튜브 라벨 및/또는 설명서 및 설명서를 갖는 포장 삽입물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 설명서의 세트도 또한 통상적으로 포함될 것이다. 라벨은 임의로 용기 상에 존재하거나 용기와 회합된다. 예를 들면, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 부호가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭될 때 라벨이 용기 상에 존재하며, 예를 들면, 포장 삽입물로서 용기를 또한 수용하는 저장소 또는 캐리어 내에 존재할 때 라벨은 용기와 회합된다. 게다가, 라벨은 내용물이 구체적인 치료적 적용예를 위하여 사용된다는 것을 나타내는데 사용된다. 게다가, 라벨은 예를 들면, 본원에 기재된 방법에서 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 디바이스 내에 제시된다. 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩을 함유한다. 또는, 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여를 위한 설명서를 수반한다. 또는, 팩 또는 디스펜서는 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의하여 처방된 형태로 용기와 회합된 안내문을 동반하며, 여기서 안내문은 인간 또는 수의과 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들면, 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대하여 미국 식품의약국이 승인한 라벨링이다. 일부 실시양태에서, 적합한 약학적 담체 중에 제제화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 생성하며, 적절한 용기 내에 넣고, 나타낸 병태의 치료에 대하여 라벨링한다.
방법
본 개시내용은 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법으로서, 세포를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제는 당해 분야에 공지된 광범위한 방식에 의하여 평가 및 예시될 수 있다. 비제한적인 예는 (a) 하나 이상의 단백질 또는 단백질 단편(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, MLL 부분 일렬 중복 또는 이의 펩티드 단편)에 결합되는 메닌에서의 감소; (b) 세포 증식 및/또는 세포 생존율에서의 감소; (c) 세포 분화에서의 증가; (d) MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 MLL 부분 일렬 중복의 다운스트림 표적(예를 들면, Hoxa9, DLX2, 및 Meis1)의 레벨에서의 감소; 및/또는 (e) 종양 용적 및/또는 종양 용적 성장율에서의 감소의 표시를 포함한다. 키트 및 시판 검정은 상기 중 하나 이상을 측정하기 위하여 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 메닌, MLL, MLL1, MLL2 및/또는 MLL 융합 단백질에 의하여 관련된 병태(예를 들면, 암)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환 병태를 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암의 치료 방법으로서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 포함하는 임의의 상기 약학 조성물의 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 MLL 융합 단백질에 의하여 매개된다. 다른 실시양태에서, 암은 백혈병, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 간암, 피부암 또는 뇌 종양이다. 특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 피험체에서 질병을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 피험체가 MLL 융합 단백질을 갖는지의 여부 및 피험체가 MLL 융합 단백질을 갖는 것으로 결정되는지의 여부를 결정한 후, 피험체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 치료적 유효 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
MLL 융합 단백질은 또한 혈액암(예, 혈액, 골수 및/또는 림프절에 영향을 미치는 암)에서 확인되었다. 따라서, 특정한 실시양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 혈액암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다. 이러한 혈액암은 백혈병 및 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본원에 개시된 화합물은 질환, 예를 들면, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 림프성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 소 림프세포성 림프종(SLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구 백혈병(AMoL), 털세포 백혈병 및/또는 기타 백혈병의 치료에 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물은 림프종, 예를 들면, 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종의 모든 아형의 치료에 사용될 수 있다.
종양 또는 암이 MLL 융합 단백질을 포함하는지의 여부의 결정은 MLL 융합 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 평가하거나, MLL 융합 단백질의 아미노산 서열을 평가하거나 또는 추정 MLL 융합 단백질의 특징을 평가하여 착수될 수 있다.
MLL 융합 단백질 뉴클레오티드 서열의 검출 방법은 당해 분야의 숙련가에 의하여 공지되어 있다. 이러한 방법은 폴리머라제 연쇄 반응-제한 단편 길이 다형성(PCR-RFLP) 검정, 폴리머라제 연쇄 반응-단일 가닥 입체 다형성(PCR-SSCP) 검정, 실시간 PCR 검정, PCR 염기서열결정, 돌연변이 대립유전자-특이성 PCR 증폭(MASA) 검정, 직접 염기서열결정, 프라이머 확장 반응, 전기영동, 올리고뉴클레오티드 결찰 검정, 하이브리드형성 검정, TaqMan 검정, SNP 유전형 검정, 고해상 용융 검정 및 마이크로어레이 분석을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, MLL 융합 단백질은, 예를 들면, MLL 또는 융합 파트너 유전자에서 특이성 구역(예를 들면, 엑손 2 및/또는 엑손 3)의 직접 염기서열결정 방법을 사용하여 확인한다. 이러한 기술은 서열화된 부위에서의 모든 가능한 돌연변이를 확인할 것이다.
MLL 융합 단백질의 검출 방법은 당해 분야의 숙련가에 의하여 공지되어 있다. 이러한 방법은 융합 단백질, 단백질 전기영동 및 웨스턴 블롯팅 및 직접 펩티드 염기서열결정에 대하여 특이적인 결합제(예를 들면, 항체)를 사용한 MLL 융합 단백질의 검출을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
종양 또는 암이 MLL 융합 단백질을 포함하는지의 여부에 대한 결정 방법은 각종 샘플을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 또는 암을 갖는 피험체로부터 취한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 암 또는 종양을 갖는 피험체로부터 취한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 신선한 종양/암 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 냉동된 종양/암 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 포르말린 고정된 파라핀 매립된 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 세포 용해물로 가공된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 가공된다.
본 개시내용은 또한 포유동물에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병, 청년기에서의 암, 소아기 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예를 들면, 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저세포암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암 종양, 비정형 기형, 배아 종양, 생식 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁 경부암, 소아암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 간외 도관암(DCIS), 배아 종양, CNS암, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배아 세포 종양, 고환외 배아 세포 종양, 안암, 뼈의 섬유 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양(GIST), 배아 세포 종양, 융모상피성 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순 및 구강 암, 간암, 소엽 상피내 암종(LCIS), 폐암, 림프종, 잠복 원발성의 전이성 편평상피 경부암, 정중관 암종, 구강암 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식 신생물, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 구강암, 구순 및 구강 암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 아세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 전이 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, T 세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우뇨관의 전이 세포 암, 융모성 종양, 소아 희귀암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 또는 바이러스 유발 암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 비-암성 과증식성 질병, 예를 들면, 피부의 양성 과다형성(예를 들면, 건선), 재협착 또는 전립선(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH))의 치료에 관한 것이다. 일부 경우에서, 이러한 방법은 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암(예를 들면, 호르몬 불응성 전립선암), 유방암, 유잉 육종, 골 육종, 골 원발성 육종, T 세포 전림프구 백혈병, 신경교종, 교모세포종, 간암(예를 들면, 간세포 암종) 또는 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 일부 경우에서, 백혈병은 AML, ALL, 혼합 직계성 백혈병 또는 MLL의 부분 일렬 중복을 갖는 백혈병을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 임의의 상기 기재된 화합물(또는 이를 포함하는 약학 조성물)의 유효량을 폐암의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 폐암은 비-소세포 폐 암종(NSCLC), 예를 들면, 선암종, 편평 세포 폐 암종 또는 대세포 폐 암종이다. 다른 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐 암종이다. 개시된 화합물을 사용하여 치료 가능한 기타 폐암은 선 종양, 카르시노이드 종양 및 미분화 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소, 수화물 또는 유도체를 사용하여 본 개시내용의 방법에 따라 치료될 수 있는 피험체는, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 청년기에서의 암, 소아기 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예를 들면, 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저세포암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암 종양, 비정형 기형, 배아 종양, 배아 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁 경부암, 소아암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 간외 도관암(DCIS), 배아 종양, CNS암, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개내 배아 세포 종양, 고환외 배아 세포 종양, 안암, 뼈의 섬유 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양(GIST), 배아 세포, 융모상피성 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순 및 구강 암, 간암, 소엽 상피내 암종(LCIS), 폐암, 림프종, 잠복 원발성의 전이성 편평상피 경부암, 정중관 암종, 구강암 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식 신생물, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 구강암, 구순 및 구강 암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 아세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 전이 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, T 세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우뇨관의 전이 세포 암, 융모성 종양, 소아 희귀암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 바이러스 유발 암, 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암, 호르몬 불응성 전립선암, 유방암, 유잉 육종, 골 육종, 골 원발성 육종, T 세포 전림프구 백혈병, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 간암 또는 당뇨병을 갖는 것으로 진단된 피험체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료되는 피험체는 비-암성 과증식성 질병, 예를 들면, 피부의 양성 과다형성(예를 들면, 건선), 재협착 또는 전립선(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH))을 갖는 것으로 진단된 피험체를 포함한다.
본 개시내용은 메닌을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효량과 접촉시켜 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 조절하는 방법을 추가로 제공한다. 조절은 메닌, 이의 결합 파트너 중 하나 이상 및/또는 메닌 또는 이의 결합 파트너 중 하나 이상의 다운스트림 표적 중 하나 이상의 단백질 활성을 억제 또는 활성화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 메닌을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효량과 접촉시켜 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 메닌, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 MLL 부분 일렬 중복을 발현시키는 세포, 조직 또는 기관을 접촉시켜 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 설치류 및 포유동물(예를 들면, 인간)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 피험체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효량을 투여하여 피험체에서 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조절율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과한다. 일부 실시양태에서, 억제율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 세포에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 세포를 접촉시켜 세포에서의 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 조직에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염과 조직을 접촉시켜 조직에서의 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 억제 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유기체에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염과 유기체를 접촉시켜 유기체에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동물에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 동물을 접촉시켜 동물에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 포유동물을 접촉시켜 포유동물에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인간에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 인간을 접촉시켜 인간에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 이러한 치료가 필요한 피험체에서 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용에 의하여 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료가 필요한 피험체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 투여하여 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)과의 메닌 상호작용에 의하여 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 치료가 필요한 피험체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 투여하여 상기 피험체에서 염색체 11q23 상의 염색체 재배열에 의하여 매개된 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 유효량을 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험체에게 투여하여 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험체에게 투여함으로써 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화합물이 메닌과 결합하여 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 메닌을 안정화시키는 방법으로서, 메닌을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 접촉 단계는 메닌을 안정화시키기에 충분한 양의 화합물과 메닌을 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 접촉 단계는 생체내에서 실시된다. 일부 실시양태에서, 접촉 단계는 시험관내에서 실시된다. 일부 실시양태에서, 접촉 단계는 세포 내에서 실시된다.
본 개시내용은 또한 기타 경로를 조절하는 것으로 공지된 약제 또는 동일한 경로의 기타 성분 또는, 심지어 표적 효소의 중첩 세트를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염과의 조합으로 사용하는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 이러한 요법은 상승적 또는 상가적 치료 효과를 제공하기 위하여 본 개시내용의 하나 이상의 화합물과 화학요법제, 치료 항체 및 방사선 처치의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
필요할 경우, 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물은 노치(Notch) 억제제 및/또는 c-Myb 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 필요할 경우, 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물은 MLL-WDR5 억제제 및/또는 Dot11 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
다수의 화학요법제는 현재 당해 분야에 공지되어 있으며, 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
비제한적인 예는 화학요법제, 세포독성제 및 비-펩티드 소분자, 예를 들면, 글리벡(Gleevec)®(이미티닙 메실레이트), 벨케이드(Velcade)®(보르테조밉), 카소덱스(Casodex)(비칼루타미드), 이레싸(Iressa)®(게피티닙) 및 아드리아마이신(Adriamycin)뿐만 아니라 화학요법제의 호스트이다. 화학요법제의 비제한적인 예는 알킬화제, 예를 들면, 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN™); 알킬 설포네이트, 예를 들면, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들면, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민, 알트레타민을 포함한 메틸아멜라민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸올로멜라민; 질소 머스타드, 예를 들면, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예를 들면, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예를 들면, 악클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스™, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 디옥소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 펩플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예를 들면, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예를 들면, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예를 들면, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들면, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐, 예를 들면, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신약, 예를 들면, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예를 들면, 프롤린산; 아세글락톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK.RTM.; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀(TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, 미국 뉴저지주 프린스톤 소재) 및 도세탁셀(TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, 프랑스 안토니 소재); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 임의의 상기의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 적절한 화학요법 세포 조절제로서 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예를 들면, 타목시펜(Nolvadex™), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타콕시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 온나프리스톤 및 토레미펜(Fareston)을 포함한 항에스트로겐; 및 항안드로겐, 예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들면, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미놉테린; 크셀로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11(CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO)이 포함된다. 필요할 경우, 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물은 통상적으로 처방된 항암 약물, 예를 들면, 헤르셉틴(Herceptin)®, 아바스틴(Avastin)®, 에르비툭스(Erbitux)®, 리툭산(Rituxan)®, 탁솔(Taxol)®, 아리미덱스(Arimidex)®, 탁소테레(Taxotere)®, ABVD, 아비신(AVICINE), 아바고보맙(Abagovomab), 아크리딘(Acridine) 카복사미드, 아데카투무맙(Adecatumumab), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘(Alpharadin), 알보시딥(Alvocidib), 3-아미노피리딘-2-카복스알데히드 티오세미카바존, 아모나피드(Amonafide), 안트라센디온(Anthracenedione), 항-CD22 면역독소, 항신생물제, 항종양형성 허브, 아파지쿠온(Apaziquone), 아티프리모드(Atiprimod), 아자티오프린(Azathioprine), 벨로테칸(Belotecan), 벤다무스틴(Bendamustine), BIBW 2992, 비리코다(Biricodar), 브로스탈리신(Brostallicin), 브리오스타틴(Bryostatin), 부티오닌(Buthionine) 설폭시민, CBV(화학요법), 칼리쿨린(Calyculin), 세포-주기 비특이성 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드(Discodermolide), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에포틸론(Epothilone), 에리불린(Eribulin), 에베롤리무스(Everolimus), 엑사테칸(Exatecan), 엑시술린드(Exisulind), 페루기놀(Ferruginol), 포로데신(Forodesine), 포스페스트롤(Fosfestrol), ICE 화학요법 섭생, IT-101, 이멕손(Imexon), 이미퀴모드(Imiquimod), 인돌로카바졸(Indolocarbazole), 이로풀벤(Irofulven), 라니퀴다르(Laniquidar), 라로탁셀(Larotaxel), 레날리도미드(Lenalidomide), 루칸톤(Lucanthone), 루르토테칸(Lurtotecan), 마포스파미드(Mafosfamide), 미토졸로미드(Mitozolomide), 나폭시딘(Nafoxidine), 네다플라틴(Nedaplatin), 올라파립(Olaparib), 오르타탁셀(Ortataxel), PAC-1, 포포(Pawpaw), 픽산트론(Pixantrone), 프로테아솜(Proteasome) 억제제, 레베카마이신(Rebeccamycin), 레시퀴모드(Resiquimod), 루비테칸(Rubitecan), SN-38, 살리노스포라미드(Salinosporamide) A, 사파시타빈(Sapacitabine), 스탠포드(Stanford) V, 스와인소닌(Swainsonine), 탈라포르핀(Talaporfin), 타리퀴다르(Tariquidar), 테가푸르(Tegafur)-우라실, 테모다르(Temodar), 테세탁셀(Tesetaxel), 트리플라틴(Triplatin) 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈(Troxacitabine), 우라무스틴(Uramustine), 바디메잔(Vadimezan), 빈플루닌(Vinflunine), ZD6126 또는 조수퀴다르(Zosuquidar)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 포유동물에서 비정상 세포 증식을 억제하거나 과증식성 질병을 치료하기 위하여 방사선 요법과 조합하여 본원에 제공된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 염 또는 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 당해 분야에 공지되어 있으며, 이러한 기술은 본원에 기재된 조합 요법에 사용될 수 있다. 이러한 조합 요법에서의 본 개시내용의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 요법은 외부 빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식 방사선, 주촉성 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선 요법 및 영구 또는 일시적 조직내 근접치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 수 개의 방법 또는 방법의 조합 중 하나를 통하여 투여될 수 있다. 용어 "근접치료"는 본원에서 사용된 바와 같이 종양 또는 기타 증식성 조직 질환 부위에서 또는 그 부근에서 신체에 삽입되는 공간 한정된 방사성 물질에 의하여 전달된 방사선 요법을 지칭한다. 이러한 용어는 방사성 동위원소(예를 들면, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 및 Lu의 방사성 동위원소)로의 노출을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 개시내용의 세포 조절제로서 사용하기 위한 적절한 방사선원은 고체 및 액체 둘 다를 포함한다. 비제한적인 예로서, 방사선원은 방사선핵종, 예를 들면, I-125, I-131, Yb-169, 고체원으로서 Ir-192, 고체원으로서 I-125 또는, 광자, 베타 입자, 감마 방사선 또는 기타 치료 선을 방출하는 기타 방사선핵종일 수 있다. 방사선 물질은 또한 방사선핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들면, I-125 또는 I-131의 용액으로부터 생성된 유체일 수 있거나 또는 방사선 유체는 고체 방사선핵종, 예를 들면, Au-198, Y-90의 작은 입자를 함유하는 적절한 유체의 슬러리를 사용하여 생성될 수 있다. 게다가, 방사선핵종(들)은 겔 또는 방사선 마이크로 구체 중에서 부여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물은 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 당분해 억제제 또는 자가포식 억제제로부터 선택된 하나 이상의 물질의 양과 조합하여 사용될 수 있다.
항혈관신생제, 예를 들면, MMP-2(기질-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9(기질-금속단백분해효소 9) 억제제 및 COX-11(사이클로옥시게나제 11) 억제제는 본원에 기재된 본 개시내용의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용될 수 있다. 항혈관신생제는, 예를 들면, 라파마이신, 템시롤리무스(CCI-779), 에베롤리무스(RAD001), 소라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX)™(알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 기질 금속단백분해효소 억제제의 예는 WO 96/33172(1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583(1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 제973049711호(1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 제993086172호(1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697(1998년 2월 26일 공개)), WO 98/03516(1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918(1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915(1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768(1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566(1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 606,046(1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개 931,788(1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719(1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910(1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889(1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667(1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113(1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 제993022321호(1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 제99129611호(1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464(1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 제5,863,949호(1999년 1월 26일 발행), 미국 특허 제5,861,510호(1999년 1월 19일 발행) 및 유럽 특허 공개 780,386(1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 것이다. 기타 기질-금속단백분해효소(예를 들면, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12 및 MMP-13)에 대하여 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것이 더욱 바람직하다. 본 개시내용에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.
자가포식 억제제는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카복스아미드 리보시드(AICAR), 오카다산, 타입 2A 또는 타입 1의 단백질 포스파타제를 억제하는 자가포식-억제 조류 독소, cAMP의 유사체 및 cAMP 레벨을 증가시키는 약물, 예를 들면, 아데노신, LY204002, N6-머캅토푸린 리보시드 및 빈블라스틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 게다가, (자가포식에 연루되어 있는) ATG5를 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA도 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 활택제로서 공지된 액체 또는 고체 조직 차단체와 함께 제제화 또는 투여된다. 조직 차단체의 예는 다당류, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터크리드 및 하이알루론산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물과 함께 투여되는 약제는 흡입에 의하여 유용하게 전달되는 임의의 적절한 약물, 예를 들면, 진통제, 예를 들면, 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들면, 딜티아젬; 항알레르기제, 예를 들면, 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예를 들면, 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민, 예를 들면, 메타피릴렌; 항염증제, 예를 들면, 벡클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들면, 노스카핀; 기관지확장제, 예를 들면, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들면, 아밀로리드; 항콜린작용제, 예를 들면, 이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬, 예를 들면, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예를 들면, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료 단백질 및 펩티드, 예를 들면, 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적절할 경우, 약제는 염의 형태로(예를 들면, 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서) 또는 에스테르(예를 들면, 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물(예를 들면, 수화물)로서 사용되어 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화시키다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
조합 요법에 유용한 기타 예시의 치료제는 상기 기재된 바와 같은 약제, 방사선 요법, 호르몬 길항제, 호르몬 및 이의 방출 인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드 및 이의 합성 유사체; 부신피질 호르몬의 합성 및 작용의 억제제, 인슐린, 경구 혈당강하제 및 내분비 췌장의 약리학, 석회화 및 골 교체율에 영향을 미치는 약제; 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예를 들면, 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K 및 E, 성장 인자, 사이토킨, 케모킨, 무스카린 수용체 효능제 및 길항제; 항콜린에스테라제; 신경근육 이음부 및/또는 자율 신경절에 작용하는 약제; 카테콜아민, 교감신경흥분제 및 아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제; 및 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌) 수용체 효능제 또는 길항제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치료제는 또한 통증 및 염증을 위한 약제, 예를 들면, 히스타민 및 히스타민 길항제, 브라디키닌 및 브라디키닌 길항제, 5-하이드록시트립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해의 생성물의 생체내변환에 의하여 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 진통제-해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 약제, 유도성 사이클로옥시게나제의 선택적 억제제, 유도성 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제제, 오타코이드, 측분비 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액 및 세포성 면역 반응에 수반된 상호작용을 매개하는 사이토킨, 지질-유도된 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린 효능제, 이프라트로퓸, 글루코코르티코이드, 메틸크산틴, 나트륨 채널 차단제, 아편유사제 수용체 효능제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류토크리엔 억제제를 포함할 수 있다.
본원에서 고려되는 추가의 치료제는 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 보존에 영향을 미치는 약제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 약제, 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-아드레날린 수용체 길항제, 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제 및 이상지질혈증의 치료를 위한 약제를 포함한다.
고려되는 기타 치료제는 위 산도의 조절에 사용되는 약물, 소화 궤양의 치료를 위한 약제, 위식도 역류 질환의 치료를 위한 약제, 위장운동촉진제, 항구토제, 과민성 대장 증후군에 사용되는 약제, 설사에 사용되는 약제, 변비에 사용되는 약제, 염증성 장 질환에 사용되는 약제, 담낭 질환에 사용되는 약제, 췌장 질환에 사용되는 약제, 원충 감염의 치료에 사용되는 약제, 말라리아, 아메바증, 편모충증, 질편모충증, 파동편모충증 및/또는 리슈만편모충증의 치료에 사용되는 약제 및/또는 연충증의 화학요법에 사용되는 약물을 포함한다. 기타 치료제는 항균제, 설폰아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸 퀴놀론 및 요로 감염을 위한 약제, 페니실린, 세팔로스포린 및 기타, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드를 포함하는 약제, 단백질 합성 억제제, 결핵, 조류형 결핵균 복합 질환 및 나병의 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 포함한 항바이러스제를 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 치료적 항체의 예는 항-수용체 티로신 키나제 항체(세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙), 항 CD20 항체(리툭시맙, 토시투모맙) 및 기타 항체, 예를 들면, 알렘투주맙, 베바시주맙 및 겜투주맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
게다가, 면역조절에 사용되는 치료제, 예를 들면, 면역조절제, 면역억제제, 면역허용원 및 면역자극제는 본원의 방법에 의하여 고려된다. 게다가, 혈액 및 혈액-형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈제, 성장 인자, 미네랄 및 비타민, 항응고제, 혈전용해 및 항혈소판 약물.
신장 암종의 치료의 경우, 본 개시내용의 화합물을 소라페닙 및/또는 아바스틴과 조합할 수 있다. 자궁내막 질병의 치료의 경우 본 개시내용의 화합물을 디옥소루비신, 탁소테레(탁솔) 및/또는 시스플라틴(카보플라틴)과 조합할 수 있다. 난소암 치료의 경우 본 개시내용의 화합물을 시스플라틴(카보플라틴), 탁소테레, 독소루비신, 토포테칸 및/또는 타목시펜과 조합할 수 있다. 유방암의 치료의 경우 본 개시내용의 화합물을 탁소테레(탁솔), 겜시타빈(카페시타빈), 타콕시펜, 레트로졸, 타르세바, 라파티닙, PD0325901, 아바스틴, 헤르셉틴, OSI-906 및/또는 OSI-930과 조합될 수 있다. 폐암 치료의 경우 본 개시내용의 화합물을 탁소테레(탁솔), 겜시타빈, 시스플라틴, 페메트렉세드, 타르세바, PD0325901 및/또는 아바스틴과 조합할 수 있다.
본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman 또는 the Physician's Desk Reference]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 치료되는 병태에 따라, 본원에 개시된 약제 또는 기타 적절한 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 그래서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 기타 약제와 동시-투여될 것이다. 조합 요법에 사용시, 본원에 기재된 화합물은 제2의 약제와 동시에 또는 별도로 투여된다. 이러한 조합 투여는 동일한 투여 형태로 2종의 약제의 동시 투여, 별도의 투여 형태로 동시 투여 및, 별도 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 임의의 약제는 동일한 투여 형태로 함께 제제화되고, 동시에 투여될 수 있다. 대안으로, 본 개시내용의 화합물 및 상기 기재된 임의의 약제는 동시 투여될 수 있으며, 여기서 약제 둘다는 별도의 제제 중에 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 개시내용의 화합물을 투여한 직후 상기 기재된 임의의 제제를 투여할 수 있거나 그 반대도 가능하다. 별도의 투여 프로토콜의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 상기 기재된 임의의 약제는 수 분 간격으로 또는 수 시간 간격으로 또는 수 일 간격으로 투여된다.
하기 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시양태를 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 본 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본 실시예는, 본원에 기재된 방법 및 조성물과 함께, 현재 대표적인 바람직한 실시양태이고, 예시적이며, 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로 의도되지 않는다. 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 개시내용의 취지 내에 포함된 그 안의 변화 및 다른 용도는 당해 분야의 숙련가에게 발생할 것이다.
실시예
실시예 1: 표 1의 화합물 59의 합성
Figure pct00296
단계 A: 화합물 59-2의 제조: THF(30 mL) 중의 에틸-2-(디에톡실포스포릴) 아세테이트(1.91 g, 8.5 mmol) 용액에 NaH(421 mg, 10.5 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 59-1(2 g, 8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 빙수(50 mL)를 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 59-2 2.15 g을 백색 고체(수율: 85%)로서 수득하였다.
단계 B: 화합물 59-3의 제조: MeOH(20 mL) 중의 59-2(905 mg, 2.85 mmol) 용액에 (Boc)2O(1.24 g, 5.71 mmol) 및 Pd/C 촉매를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 H2하에 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 20% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 59-3을 고체(740 mg, 수율: 91%)로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 59-4의 제조: THF(20 mL) 중의 59-3(670 mg, 2.35 mmol) 용액에 LiAlH4(179 mg, 4.7 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O 0.2 mL, 15% NaOH 0.2 mL, 및 H2O 0.5 mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 용액을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 40% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 59-4를 고체(525 mg, 수율: 92%)로서 수득하였다.
단계 D: 화합물 59-5의 제조: CH2Cl2(20 mL) 중의 59-4(486 mg, 2 mmol) 및 Et3N(404 mg, 4 mmol) 용액에 MsCl(344 mg, 3 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 조합된 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 59-5 500 mg을 백색 고체(수율: 78%)로서 수득하였다.
단계 E: 화합물 59-6의 제조: 59-5(500 mg, 1.56 mmol), Cs2CO3(846 mg, 2.33 mmol), 및 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(143 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 DMF(20 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. EtOAc(200 mL)를 수득된 혼합물에 가하였다. 조합된 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼(석유 에테르 중의 30% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 59-6 278 mg을 백색 고체(수율: 43%)로서 수득하였다.
단계 F: 화합물 59-7의 제조: CH2Cl2(20 mL) 중의 59-6(278 mg, 0.68 mmol), N-(피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민(280 mg, 0.88 mmol) 및 Et3N(412 mg, 4.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(865 mg, 4.08 mmol)을 얼음 욕조하에 반응물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공으로 제공하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2.5% MeOH로 용리됨)로 정제하여 59-7을 백색 고체(400 mg, 수율: 82%)로서 수득하였다.
단계 G: 화합물 59-8의 제조: TFA(15 mL) 중의 59-7(200 mg, 0.28 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, MeOH(10 mL) 중의 NH3(7N)의 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% MeOH로 용리됨)로 정제하여 59-8을 오일(164 mg, 수율: 96%)로서 수득하였다.
단계 H: 화합물 59의 제조: CH2Cl2(20 mL) 중의 59-8(127 mg, 0.21 mmol) 및 Et3N(43mg, 0.42mmol) 용액에 MsCl(29 mg, 0.25 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 조합된 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 59 45 mg을 백색 고체(수율: 31%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 8.33(s, 1H), 7.87(s, 1H),7.67(s, 1H) 7.45-7.56(m, 3H), 4.35-4.32(m, 2H), 4.08-4.02(m, 4H), 3.57-3.54(m, 3H), 3.17(m,1H, 2.88-2.83(m, 6H), 2.54(s, 3H), 2,20-1.47(m, 12H), 1.25(d, 3H). ESI-MS m/z: 688.84(M+H).
실시예 2: 표 1의 화합물 48의 합성.
Figure pct00297
단계 A: 화합물 48-2의 제조: CH3CN(30 mL) 중의 48-1(300 mg, 1.40 mmol), 2-브로모에탄올(347 mg, 2.80 mmol) 및 K2CO3(772 mg, 5.60 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2하에 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과로 제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2.5% MeOH로 용리됨)로 정제하여 48-2를 황색 오일(296 mg, 수율: 82%)로서 수득하였다.
단계 B: 화합물 48-3의 제조: 디클로로메탄(20 mL) 중의 48-2(296 mg, 1.15 mmol) 및 Et3N(232 mg, 2.30 mmol)의 혼합물에 MsCl(197 mg, 1.73 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 포화 수성 NaHCO3을 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유로 용리됨)로 정제하여 48-3을 오일(270 mg, 수율: 70%)로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 48-4의 제조: DMF(10 mL) 중의 48-3(270 mg, 0.8 mmol), 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(123mg, 0.67 mmol) 및 Cs2CO3(524 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2하에 밤새 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 48-4를 오일(169 mg, 수율: 50%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 424.54(M+H).
단계 D: 화합물 48-5의 제조: CH2Cl2(20 mL) 중의 48-4(169 mg, 0.4 mmol), N-(피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민(190 mg, 0.6 mmol) 및 Et3N(242 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(508 mg, 2.4 mmol)를 얼음 욕조하에 반응물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2.5% MeOH로 용리됨)로 정제하여 48-5를 오일(174 mg, 수율: 60%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 724.88(M+H).
단계 E: 화합물 48-6의 제조: CH2Cl2(15 mL) 중의 48-5(174 mg, 0.24 mmol) 용액에 TFA(5 mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. NH3/MeOH(7N, 10 mL) 용액을 가하고, 수득된 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% MeOH로 용리됨)로 정제하여 48-6을 오일(120 mg, 수율: 80%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 624.30(M+H).
단계 F: 화합물 48의 제조: CH2Cl2(10 mL) 중의 48-6(120 mg, 0.192 mmol) 및 Et3N(39 mg, 0.384mmol)의 혼합물에 CH2Cl2(5mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(33 mg, 0.288 mmol)를 -20℃에서 N2하에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 포화 수성 NaHCO3을 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% MeOH로 용리됨)로 정제하여 최종 생성물 48을 고체(54 mg, 수율: 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.48(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.21(s,1H), 7.15(d,1H), 7.08(s,1H), 5.10(d,1H), 4.34(m,2H), 4.24(m,1H),3.87(m, 2H), 3.65(m, 4H), 2.93(m, 5H),2.71(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.57(s,3H),2.29(m, 2H) , 2.21(m, 2H) ,2.10(d, 2H), 1.61(m, 2H), 1.31(d, 6H); ESI-MS m/z: 702.27(M+H).
실시예 3: 표 1의 화합물 2의 합성.
Figure pct00298
단계 A: 화합물 2-2의 제조: CH3CN(15 mL) 중의 K2CO3(3.6 g, 26.5 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.0 g, 5.3 mmol)의 현탁액에 메틸 2-브로모프로파노에이트(2.2 g, 13.4 mmol)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 둔 다음, 고체를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=50:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2-2)를 갈색 오일(1.4 g, 수율: 99%)로서 수득하였다.
단계 B: 화합물 2-3의 제조: THF(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(540 mg, 2 mmol) 용액에 LiAlH4(1.0 mL, THF 중의 2.5 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 EtOAc로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O로 분할하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2-3)를 갈색 오일(300 mg, 수율: 65%)로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 2-5의 제조: CH-2Cl2(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-하이드록시프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.82 mmol) 및 Et3N(171 mg, 1.64 mmol) 용액에 MsCl(112 mg, 0.98 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 tert-부틸 4-(1-((메틸설포닐)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2-4)를 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
DMF 중의 Cs2CO3(682 mg, 2.1 mmol) 및 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(77 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 DMF 중의 tert-부틸 4-(1-((메틸설포닐)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 가하였다. 반응물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O로 분할하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5:1~3:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(1-(2-시아노-5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2-5)를 황색 고체(90 mg, 수율: 53%)로서 수득하였다.
단계 D: 화합물 2-6의 제조: CH2Cl2(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(2-시아노-5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-1-일)프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(90 mg, 0.22 mmol), 6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(피페리딘-4-일)티에노-[2,3-d]피리미딘-4-아민(100 mg, 0.26 mmol) 및 Et3N(130 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(280 mg, 1.32 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, CH2Cl2와 NaHCO3으로 분할하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=50:1~20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(1-(2-시아노-4-메틸-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-일)프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2-6)를 황색 고체(130 mg, 수율: 81%)로서 수득하였다.
단계 E: 화합물 2-7의 제조: CH2Cl2(3 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(2-시아노-4-메틸-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-일)-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(130 mg, 0.21 mmol) 용액에 TFA(2 mL)를 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물(2-7)을 추가의 정제 없이 황색 거품(100 mg, 수율: 98%)으로서 사용하였다.
단계 F: 화합물 2의 제조: CH2Cl2(10 mL) 중의 4-메틸-1-(2-(피페라진-1-일)프로필)-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴(60 mg, 0.1 mmol) 및 Et3N(36 mg, 0.4 mmol) 용액에 MsCl(21 mg, 0.2 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응물을 실온에서 30ㅂ누 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)로 정제하여 4-메틸-1-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로필)-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴(화합물 2)을 백색 고체(10 mg, 수율: 20%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8.48(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 5.16(d, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 4.00-4.10(m, 1H), 3.60-3.70(m,4H), 3.10-3.30(m, 5H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.77(s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.56-2.53(m, 8H), 1.08(d,3H). ESI-MS m/z: 689.25(M+H).
실시예 4: 표 1의 화합물 61의 합성.
Figure pct00299
단계 A: 화합물 61-2의 제조: 에탄올(32 mL) 중의 에틸 1-아미노사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드(2.4 g, 14.5mmol), N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 하이드로클로라이드(4.26 g, 15.8 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(25 mL)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=1:0~10:1)로 정제하여 에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로판카복실레이트(61-2, 1.8 g, 수율: 43%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.27(m, 5H), 4.19-4.13(m, 2H), 3.54(s, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.39(brs, 2H), 1.31-1.26(m, 5H), 7.52(m 1H), 0.93-0.91(m, 2H).
단계 B: 화합물 61-3의 제조: THF(12 mL) 중의 에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로판카복실레이트(880 mg, 3 mmol)의 혼합물에 LiAlH4(290 mg, 6 mmol)를 천천히 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.5 mL)을 가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)를 가하였다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=3:1)으로 정제하여 (1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로필)메탄올(61-3, 660 mg, 수율: 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 61-4의 제조: 에탄올(10 mL) 중의 (1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로필)메탄올(600 mg, 2.4 mmol) 및 Pd/C(10%, 50 mg)의 혼합물을 50℃에서 밤새 H2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (1-(피페라진-1-일)사이클로프로필)메탄올(61-4)을 오일(400 mg, 수율: 96%)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 화합물 61-5의 제조: 디클로로메탄(10 mL) 중의 (1-(피페라진-1-일)사이클로프로필)메탄올(400 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 Et3N(1.1 mL, 7.5 mmol)을 가한 후, 디클로로메탄(5 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(925 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물 (1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트(61-5)를 갈색 오일(500 mg)로서 수득하였다.
단계 E: 화합물 61-6의 제조: 아세토니트릴 중의 미정제(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트(500 mg), 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(200 mg, 1.1 mmol), 및 K2CO3(800 mg, 5.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조하게 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=3:1)으로 정제하여 5-포르밀-4-메틸-1-((1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴(61-6, 330 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 401(M+H).
단계 F: 화합물 61의 제조: 디클로로메탄(12 mL) 중의 5-포르밀-4-메틸-1-((1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴(330 mg, 미정제), N-(피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(391 mg, 1.1 mmol), 및 Et3N(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(디클로로메탄/메탄올=50:1~30:1)으로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올(7N NH3/MeOH)=50:1의 Prep-TLC로 정제하여 생성물(화합물 61)을 무색 고체(12 mg)로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 701(M+H).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.46(s, 1H), 7.20-7.28(m, 3H), 4.30-4.36(m, 3H), 3.84(brs, 2H), 3.61-3.68(m, 2H), 3.09-3.13(m, 6H), 2.76(s, 3H), .64-2.66 (m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.14-2.18(m, 2H), 1.87-1.90(m, 2H), 0.79-0.82(t, 2H), 0.61-0.64(t, 2H).
실시예 5: 표 1의 화합물 35의 합성.
Figure pct00300
단계 A: 화합물 35-2의 제조: CH2Cl2(40 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.9 g, 10 mmol) 및 Et3N(3 g, 30 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(2.2 g, 20 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 N2하에 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H2O로 분할하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물(35-2)을 추가의 정제 없이 담황색 오일(2.5 g, 수율: 95%)로서 사용하였다.
단계 B: 화합물 35-3의 제조: THF(10 mL) 중의 N-(피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민(1 g, 4 mmol), 및 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(540 mg, 3 mmol)의 혼합물에 NaH(180 mg, 4.5 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O로 분할하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc=10:1~1:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-시아노-5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카복실레이트(35-3)를 담황색 고체(60 mg, 수율: 4%)로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 35-4의 제조: CH2Cl2(5 mL) 중의 메틸 tert-부틸 4-(2-(2-시아노-5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카복실레이트(40 mg, 0.1 mmol), N-(피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(60 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N(60 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaBH(OAc)3(120 mg, 0.6 mmol)을 얼음 욕조 냉각하에 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2와 NaHCO3으로 분할하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=100:1~20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-시아노-4-메틸-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카복실레이트(35-4)를 황색 고체(40 mg, 수율: 55%)로서 수득하였다.
단계 D: 화합물 35-5의 제조: HClㆍMeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(2-시아노-4-메틸-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-카복실레이트(40 mg, 0.06 mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물(35-5)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 황색 고체(35 mg, 수율: 85%)로서 사용하였다.
단계 E: 화합물 35의 제조: CH2Cl2(10 mL) 중의 4-메틸-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴(35 mg, 0.05 mmol) 및 Et3N(15 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 MsCl(12 mg, 0.1 mmol)을 0℃에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2와 NaHCO3으로 분할하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 Prep-TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 4-메틸-1-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-5-((4-((6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카보니트릴(화합물 35)을 백색 고체(16 mg, 수율: 56%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8.42(s, 1H), 7.84~7.76(m,1H), 7.33~7.22(m,3H), 5.15(s, 2H), 4.37~4.08(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.69~3.61(m, 2H), 3.44~3.30(m, 5H), 2.86(s, 3H), 2.70~2.54(m, 4H), 2.15~2.06(m, 3H), 1.35~1.23(m, 4H), 0.91~0.85(m, 2H).
실시예 6: 형광 편광 검정. 본 실시예는 메닌에 대한 MLL의 결합을 모니터링하는데 효과적인 검정을 예시한다. 형광 편광(FP) 경쟁 실험을 실시하여 IC50 값으로서 보고되는, 화합물이 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 효능을 구하였다. MLL에서 발견되는 고 친화성 메닌 결합 모티브를 함유하는 플루오레세인-표지된 펩티드는 본원에 그 전문이 참조로 포함된 문헌[Yokoyama et al.(Cell, 2005, 123(2): 207-218)]에 의하여 생성한다. 표지된 펩티드(1.7 kDa)를 훨씬 더 큰 메닌(~67 kDa)에 결합시키는 것은 형광단의 회전 상관 시간에서의 상당한 변화를 수반하여 형광 편광 및 형광 이방성(500 nm에서의 여기, 525 nm에서의 방출)에서의 실질적인 증가를 초래한다. 화합물이 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 효능은 FP 경쟁 실험으로 측정하였고, 여기서 형광 이방성에서의 감소는 상호작용의 억제와 상관관계를 가지며, IC50 측정에 대한 판독치로서 사용하였다.
표 3은 형광 편광 검정에서 선택된 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 1 및 2 및 실시예 1 내지 5에 제공된 번호 및 구조와 상응한다.
표 3
Figure pct00301
실시예 7: 균일한 시간 분해능 형광법(HTRF) 검정. 균일한 시간 분해능 형광법(HTRF) 검정은 FP 검정의 결과를 확인하는 2차 검정으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, HTRF 검정은 1차 검정이며, FP 검정은 결과를 확인하는 2차 검정으로서 사용된다. HTRF는 시간 분해능 검출과 조합된, 유로퓸 크립테이트(Eu3+-크립테이트) 공여체로부터 알로피코시아닌(XL665) 수용체로의 영속성 방출의 비-방사성 에너지 전달에 기초한다. Eu3+-크립테이트 공여체는(His-태깅된 메닌을 결합시키는) 마우스 항-6His 단일클론 항체와 접합되며, XL665-수용체는 (비오티닐화 MLL 펩티드를 결합시키는) 스트렙타비딘에 접합된다. 이들 2종의 형광단은 메닌과 MLL 펩티드와의 상호작용에 의하여 함께 할 경우, 수용체로의 에너지 전달은 665 nm에서의 형광 방출에서의 증가 및 증가된 HTRF 비(665 nm에서의 방출 강도/620 nm에서의 방출 강도)를 초래한다. 메닌-MLL 상호작용의 억제는 공여체를 수용체로부터 분리하여 665 nm에서의 방출 감소 및 감소된 HTRF 비를 초래한다.
실시예 8: 메닌 진입 검정. 샘플 제조: 2.5 ㎕의 100 μM 화합물을 PBS 중의 475 ㎕의 526 nM 메닌에 첨가한다(5% DMSO 중의 5 μM 화합물 500nM 메닌 최종 농도) 반응을 실온에서 가변 시간 길이 동안 인큐베이션하고, 2.5 ㎕의 4% 포름산(FA, 02% 최종 농도)으로 켄칭시켰다. 방법: LTQ 선형 이온 포획 질량 분광계와 함께 써모 피니간 써베이어 오토샘플러(Thermo Finnigan Surveyor Autosampler), PDA 플러스 UV 검출기 및 MS 펌프를 사용하여 엑스칼리버(XCalibur) 소프트웨어 제어 하에서 샘플 데이타를 수집하였다. 5 ㎕ 샘플을 "노 웨이스트(no waste)" 방식으로 페노메넥스 쥬피터(Phenomenex Jupiter) 5u 300A C5(가드 컬럼) 2×400 mm 상에 45℃에서 주입하였다. 이동상 조성: 완충액 A(95:5 물:아세토니트릴, 0.1% FA) 및 완충액 B(아세토니트릴, 0.1% FA) 구배 용리는 85:15(완충액 A:B)의 초기 이동상 및 250 ㎕/분의 유속으로 사용하였다. 주입시, 85:15 A:B를 13 분 동안 유지하고, 완충액 B를 3.2분에 걸쳐 90%로 증가시키고, 1분 동안 유지한 후, 0.1분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 2.4분 동안 유지하였다. 총 실시 시간은 8분이다. 빈 부피 염을 웨이스트로 보내는데 사용된 포스트-컬럼 전환 밸브를 샘플 방법의 최초 2분 동안 사용하였다. 완충액 A의 블랭크 주입은 각각의 샘플 주입 사이에 사용하였다. 0.1% FA를 사용한 1:1 아세토니트릴:물의 니들 세정을 사용하였다. 전기분무 이온화(ESI) 소스는 300℃ 모세관 온도, 40 단위 외장 기류, 20 단위 aux 기류, 3 단위 스위프(sweep) 기류, 3.5 kV 분무 전압, 120 V 튜브 렌즈를 사용하였다. 데이타 수집: 데이타 수집은 양의 이온 전체 스캔 모드 550-1500 Da, 10 마이크로스캔, 200 ms 최대 이온 시간으로 수행하였다. 데이타 분석: 단백질 질량 스펙트럼은 엑스칼리버 데이타 파일로서 얻었다. 최선의 스캔은 엑스칼리버 쿠알 브라우저(XCalibur Qual Browser)를 사용하여 함께 추가하였다. 모든 피크를 나타내기 위하여 디스플레이 옵션을 갖는 뷰/스펙트럼 리스트(View/Spectrum List)를 사용하여 스펙트럼을 나타냈다. 편집/복사 셀 메뉴를 사용하여 질량 스펙트럼을 PC 클립보드에 복사하였다. PC 클립보드에서의 스펙트럼을 엑셀(Excel)에 붙였다. 처음 2개의 열(m/z 및 강도)은 유지하며, 세번째 열(상대적)은 삭제하였다. 그 후 나머지 2개의 열을 엑셀로부터 파일명.txt로서 탭 구분 파일(m/z 및 강도)로서 저장하였다. 그 후, 매스링스 데이타브릿지(Masslynx Databridge) 프로그램을 사용하여 파일명.txt 탭 구분 파일을 매스링스 포맷으로 전환시켰다. 일부 경우에서, (유사하게 전환된) 미오글로빈 스펙트럼을 사용하는 외부 보정을 매스링스에 대입하여 메닌 단백질 m/z 데이타의 m/z 값을 보정하였다. 매스링스 소프트웨어로부터의 MaxEnt1 소프트웨어는 질량 스펙트럼의 디콘볼루션에 사용하여 단백질(들)의 평균 MW를 수득하였다. 공유 부가물 형성의 비율은 디콘볼루션 처리된 스펙트럼으로부터 구하였으며, 공유 결합 반응의 반응 속도(k)를 계산하는데 사용하였다.
실시예 9: 세포 증식 검정. 본 개시내용의 화합물이 세포, 예를 들면, 인간 백혈병 세포, 급성 골수 백혈병 세포, MLL 융합을 갖는 세포, MLL 융합이 없는 대조군 세포, VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, 골수 세포(BMC), MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG-1, HL-60 및 NB4 세포의 성장을 억제하는 능력은 세포 생존율 검정, 예를 들면, 프로메가 셀타이터-글로(Promega CellTiter-Glo)® 발광성 세포 생존율 검정(Promega Technical Bulletin, 2015, "CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay": 1-15, 본원에서 참조로 이의 전문이 포함됨)을 사용하여 테스트한다. 세포를 관련 농도, 예를 들면, 웰당 약 1×105 - 2×105세포에서 96웰 플레이트에 플레이팅한다. 본 개시내용의 화합물을 각각의 화합물에 대하여 8개의 2배 계열 희석으로 약 2 μM까지의 농도로 첨가한다. 세포를 37℃에서 일정 기간, 예를 들면, 72시간 동안 인큐베이션한 후, 대조군 웰 중의 세포를 계수한다. 배지를 교체하여 생육성 세포 개수를 초기 농도로 복구시키고, 화합물을 다시 공급한다. 증식은 프로메가 셀타이터-글로® 시약을 사용하여 키트 설명서에 따라 약 72시간 후 측정한다. 본원에 개시된 특정한 화합물은 250 nM 미만 또는 MV4;11 세포에서 시험시 50 nM 미만의 GI50 값을 나타냈다. 실시예에서 사용된 바와 같이, 화합물의 GI50 값은 세포 증식의 최대 억제의 50%에 대한 화합물의 농도이다.
표 4는 세포 증식 검정에서 선택된 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 1 및 2 및 실시예 1 내지 5에 제공된 번호 및 구조와 상응한다.
표 4
Figure pct00302
실시예 10: MLL 융합 단백질 다운스트림 표적의 RT-PCR 분석. 하나 이상의 MLL 융합 단백질 다운스트림 표적의 발현에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과는 RT-PCR에 의하여 평가하였다. 세포, 예를 들면, 인간 백혈병 세포, 급성 골수 백혈병 세포, MLL 융합을 갖는 세포, MLL 융합이 없는 대조군 세포, VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, 골수 세포(BMC), MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG-1, HL-60 및 NB4 세포를 유효 농도의 화합물로 약 7 일 이하 동안 처리한 후, 전체 RNA를 세포로부터 알엔이지(RNeasy) 미니 키트(QIAGEN)를 사용하여 추출하였다. 전체 RNA는 고 용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems)를 사용하여 역전사시키고, 관련 유전자 전사물(예를 들면, Hoxa9, DLX2, 및 Meis1)의 상대적 정량화는 실시간 PCR에 의하여 구하였다. 메닌-MLL 상호작용의 유효 억제는 Hoxa9, DLX2, 및 Meis1을 포함한 MLL의 다운스트림 표적의 하향조절을 초래하는 것으로 예상된다.
실시예 11: 마우스에서의 약물동력학 연구. 메닌-MLL 억제제의 약물동력학은 15 mg/kg에서의 정맥내(iv) 투여 및 30 mg/kg 에서의 경구 투여(po)후 C57BL/6 마우스 암컷에서 구한다. 화합물을 25%(v/v) DMSO, 25%(v/v) PEG-400 및 50%(v/v) PBS를 함유하는 비히클 중에 용해시킨다. 계열 혈액 샘플(50 ㎕)을 24 시간에 걸쳐 수집하고, 15,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 분석을 위하여 저장하였다. 화합물의 혈장 농도는 개발된 LC-MS/MS 방법에 의하여 구하며, 본 연구에 대하여 입증한다. LC-MS/MS 방법은 아질런트(Agilent) 1200 HPLC 시스템으로 이루어지며, 테스트 화합물의 크로마토그래피 분리는 아질런트 조르박스 익스텐드(Agilent Zorbax Extend)-C18 컬럼(5 cm×2.1 mm, 3.5 ㎛; Waters)를 사용하여 달성한다. 양의 이온 복수 반응 모니터링(MRM) 모드에서의 전기분무 이온화 소스(ABI-Sciex, 캐나다 토론토 소재)를 장착한 AB 씨엑스 큐트랩(Sciex QTrap) 3200 질량 분광계를 검출에 사용한다. 모든 약물동력학 파라미터는 비구획 방법에 의하여 윈논린(WinNonlin)® 버젼 32(Pharsight Corporation, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)를 사용하여 계산한다.
실시예 12: 마우스 이종이식 종양 모델에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예를 들면, 8-10 주령 암컷 누드(nu/nu) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. 백혈병 세포, 예를 들면, ATCC로부터 입수한 인간 MV4-11 백혈병 세포를 니들에 의하여 암컷 누드 마우스(5×106 세포/마우스)에 피하 이식한다. 종양이 마우스에서 약 150 내지 250 mm3의 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처리군으로(군당 동물 8 마리) 무작위 할당한다. 동물을 본 개시내용의 화합물로 경구 급식 또는 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당해 분야의 숙련가에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 누드 마우스에서의 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭2)/2). 종양 성장 억제율(%TGI=1-[처리군당 종양 부피 변화/대조군에서의 종양 부피 변화]*100)은 항종양 효능을 평가하는데 사용한다. 통계적 유의성은 단측, 2 샘플 t 테스트를 사용하여 평가한다. P<0.05는 통계적으로 유의성인 것으로 간주한다.
실시예 13: 전립선 종양 이종이식 모델에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예를 들면, 4-6 주령 수컷 CB17 중증 복합 면역결핍증(SCID) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. 양친 전립선암 세포, 예를 들면, VCaP 또는 LNCaP-AR 세포를 CB17SCID 마우스 수컷(50% 마트리겔(Matrigel) 중의 3-4×106 세포)에 피하 이식한다. 종양이 약 80 mm3의 만져지는 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처리군으로(군당 동물 6 마리 이상) 무작위 할당한다. 동물을 본 개시내용의 화합물로 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당해 분야의 숙련가에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 한 예에서, 마우스를 40 mg/kg의 본 개시내용의 화합물로 매일 복강내 주사에 의하여 2주 동안 처치한 후, 주당 5 일로 처치한다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭2)/2).
실시예 14: 호르몬 불응성 전립선 종양 이종이식 모델(VCaP)에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예를 들면, 4-6 주령 수컷 CB17 중증 복합 면역결핍증(SCID) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. 양친 전립선암 세포, 예를 들면, VCaP 세포를 CB.17.SCID 마우스 수컷(50% 마트리겔 중의 3-4×106 세포)로 피하 이식한다. 종양이 약 200-300 mm3의 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 물리적으로 거세하고, 종양을 회귀 및 약 150 mm3로의 재성장에 대하여 관찰한다. 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처리군으로(군당 동물 6 마리 이상) 무작위 할당한다. 동물을 본 개시내용의 화합물로 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당해 분야의 숙련가에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 한 예에서, 마우스를 40 mg/kg의 본 개시내용의 화합물로 매일 복강내 주사에 의하여 처치한다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭2)/2).
실시예 15: 호르몬 불응성 전립선 종양 이종이식 모델(LNCaP-AR)에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예를 들면, 4-6 주령 수컷 CB17 중증 복합 면역결핍증(SCID) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. CB.17.SCID 마우스를 수술로 거세하고, 2-3주 동안 회복하도록 한 후, 양친 전립선암 세포, 예를 들면, LNCaP-AR 세포를 (50% 마트리겔 중의 3-4×106 세포)로 피하 이식한다. 종양이 약 80-100 mm3의 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처리군으로(군당 동물 6 마리 이상) 무작위 할당한다. 동물을 본 개시내용의 화합물로 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당해 분야의 숙련가에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 하나의 예에서, 마우스를 60 mg/kg의 본 개시내용의 화합물로 매일 복강내 주사에 의하여 27일 동안 처치한다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭2)/2).
실시예 16: 세포 열 이동 검정(CETSA). 세포 용해물 CETSA 실험의 경우, 세포주(예를 들면, HEK293, 골수 샘플)로부터의 배양된 세포를 수거하고, PBS로 세정하였다. 세포를 키나제 완충액(KB)(25 mM 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 염산염(Tris-HCl, pH 7.5), 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.1 mM 산화바나듐나트륨, 10 mM 염화마그네슘) 중에 또는 인산염 완충 염수(PBS)(10 mM 인산염 완충액(pH 7.4), 2.7 mM 염화칼륨 및 137 mM 염화나트륨) 중에 희석한다. 모든 완충액을 완전 프로테아제 억제제 칵테일로 보충한다. 액체 질소를 사용하여 세포 현탁액을 3회 냉동-해동시킨다. 20000×g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리에 의하여 세포 부스러기로부터 가용성 분획(용해물)을 분리한다. 세포 용해물을 적절한 완충액으로 희석하고, 2개의 분취액으로 나누고, 하나의 분취액은 약물로 처리하고, 다른 한 분취액은 억제제(대조군)의 희석제로 처리한다. 실온에서 10-30분 인큐베이션 후, 각각의 용해물을 더 작은(50 ㎕) 분취액으로 나누고, 상이한 온도에서 3분 동안 개별적으로 가열한 후, 3분 동안 실온에서 냉각시킨다. 적절한 온도는 예비 CETSA 실험으로 측정한다. 가열된 용해물을 20000×g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리하여 가용성 분액을 침전물로부터 분리한다. 상청액을 새로운 마이크로튜브로 옮기고, 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 이어서 웨스턴 블롯 분석에 의하여 분석한다.
무상해 세포 실험의 경우 상기 시험관내 실험으로부터의 약물 처치한 세포를 상기 기재된 바와 같이 가열한 후, KB(30 ㎕)를 첨가하고, 액체 질소를 사용한 냉동-해동의 2회 사이클을 사용하여 용해한다. 가용성 분획을 분리하고, 웨스턴 블롯에 의하여 분석한다.
생체내 마우스 실험의 경우, 냉동된 조직의 용해물을 사용한다. 냉동된 기관(예를 들면, 간 또는 신장)을 얼음 상에서 해동시키고, PBS로 살짝 헹군다. 기관을 저온의 PBS 중에서 조직 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 액체 질소를 사용한 냉동-해동의 3회 사이클을 수행한다. 조직 용해물을 세포 부스러기 및 지질로부터 분리한다. 조직 용해물을 프로테아제 억제제를 함유하는 PBS로 희석하고, 50 ㎕ 분취액으로 나누고, 상이한 온도에서 가열한다. 가용성 분획을 분리하고, 웨스턴 블롯에 의하여 분석한다.
하나 이상의 본원에 개시된 화합물로 처리된 분취액은 대조군 분취액과 비교하여 메닌의 증가된 열적 안정화를 나타내는 것이 예상된다.
실시예 17: 정제된 단백질 상에서의 CETSA-유사 도트-블롯 실험. 정제된 단백질(0.5 ㎍)을 PCR 플레이트 웰에 첨가하고, 실험 설정에 의존하여 완충액 또는 세포 용해물 및 리간드를 첨가하여 부피를 50 ㎕로 조절한다. 샘플을 지정된 시간 및 온도에 대하여 써모사이클러에서 가열한다. 가열 후, 샘플을 15분 동안 3,000×g에서 즉시 원심분리하고, 0.65 ㎛ 멀티스크린(Multiscreen) HTS 96 웰 필터 플레이트를 사용하여 여과한다. 3 ㎕의 각각의 여과액을 니트로셀룰로스 멤브레인 상에 블롯팅시킨다. 1차 항체 및 2차 접합체를 면역블롯팅에 사용한다. 모든 멤브레인을 차단 완충액으로 차단시키고; 제조업자가 추천한 표준 전달 및 웨스턴 블롯 프로토콜을 사용한다. 모든 항체를 차단 완충액 중에 희석한다. 도트-블롯이 발생한다. 화학발광 강도를 검출하고, 영상화한다. 미가공 도트 블롯 화상을 가공한다. 배경을 빼고, 강도를 정량화한다. 그래프를 플롯하고, S자형 투여량-반응(가변 기울기)을 사용하여 핏팅한다.
실시예 18: 세포 증식 검정. MTT 세포 증식 검정(ATCC® 30-1010K)을 사용하여 본 개시내용의 화합물의 세포 성장을 억제하는 능력을 MLL 백혈병 세포주(예를 들면, MV4;11, MOLM13 및/또는 KOPN8) 및 대조군 세포주(예를 들면, K562, REH, U937, KG-1, 및/또는 HL-60) 둘 다에서 시험하였다. 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 1 μM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값(실시예 6에 따라 측정된, 메닌-MLL 상호작용을 방해하는 화합물의 능력을 반영하는 측정)을 갖는 표 3에 제공된 화합물은 MLL 백혈병 세포주(MV4;11 및 MOLM13 세포)의 증식을 억제하면서, 동일한 농도에서 대조군 세포주(예를 들면, K562 및 REH 세포)의 증식에 훨씬 약한 억제 효과를 갖는다. 세포를 웰당 약 1×105 세포로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 본 개시내용의 화합물을 각각의 화합물에 대하여 7개의, 2배 계열 희석으로 약 2 μM까지의 농도로 가하였다. 세포를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 대조군 웰 중의 세포를 계수하였다. 배지를 교체하여 생육성 세포 개수를 초기 농도로 복구시키고, 화합물을 다시 공급한다. 증식은 MTT 시약을 사용하여 키트 설명서에 따라 약 96시간 후 측정하였다. 본 개시내용의 화합물, 예를 들면, 도 4의 화합물 B의 GI50 값은 MTT 세포 증식 검정에 의해 측정된 바, MV4;11 세포(MLL-AF4 AML)에서 35 nM, MOLM13 세포(MLL-AF9 AML)에서 75 nM, K562 세포에서 1500 nM, 및 REH 세포에서 2000 nM이었다. 본 개시내용의 화합물, 예를 들면, 도 8의 화합물 C의 GI50 값은 MTT 세포 증식 검정에 의해 측정된 바, MV4;11 세포(MLL-AF4 AML)에서 15 nM, MOLM13 세포(MLL-AF9 AML)에서 16 nM, KOPN8(MLL-ENL AML) 세포에서 20 nM, REH 세포에서 1500 nM, K562 세포에서 6000 nM 초과, 및 U937 세포에서 6000 nM 초과이었다. 본 개시내용의 화합물, 예를 들면, 도 11의 화합물 D의 GI50 값은 MV4;11 세포(MLL-AF4 AML)에서 10 nM, MOLM13 세포(MLL-AF9 AML)에서 17 nM, KOPN8(MLL-ENL AML) 세포에서 18 nM, HL-60 세포에서 2000 nM 초과, 및 U937 세포에서 2000 nM 초과이었다. REH, K562, KG-1, 및 U937 세포는 MLL 융합이 없는 대조군 세포주이다. 본원에 개시된 특정한 화합물은 REH, K562, KG-1, 및 U937 세포에서 시험시 1500 nM 내지 6000 nM 초과 범위의 GI50 값을 나타냈다. 본원에 개시된 특정한 화합물은 MV4;11 세포(MLL-AF4 AML), MOLM13 세포(MLL-AF9 AML), 뮤린 골수 세포(rMML-AF9 AML), KOPN8(MLL-ENL AML) 세포, RS4;11 세포(MLL-AF4 ALL), 또는 SEM(MLL-AF4 ALL) 세포에서 시험시 5 nM 내지 25 nM 범위의 GI50 값을 나타냈다.
실시예 19: 마우스 이종이식 종양 모델에서의 효능 연구. 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 1 μM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값(실시예 6에 따라 측정된, 메닌-MLL 상호작용을 방해하는 화합물의 능력을 반영하는 측정)을 갖는 표 3에 제공된 화합물은 마우스 이종이식 모델에서 MV4;11(인간 백혈병) 종양 성장의 억제를 제공한다. 면역결핍 8-10 주령 암컷 누드(nu/nu) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용하였다. ATCC로부터 입수한 인간 MV4;11 백혈병 세포를 니들에 의하여 암컷 누드 마우스(5×106 세포/마우스)에 피하 이식하였다. 종양이 마우스에서 약 150 내지 250 mm3의 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처리군으로(군당 동물 8 마리) 무작위 할당하였다. 동물에게 본 개시내용의 화합물을 지시된 투여량(50 mg/kg, bid; 50 mg/kg, qd; 100 mg/kg, bid; 100 mg/kg, qd; 200 mg/kg, qd.; 또는 200 mg/kg, bid)에서 경구 급식으로 투여하였다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정하였다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭2)/2). 도 4에 도시된 바와 같이, 도면에서 화합물 B로 표지된, 50 nM 미만의 IC50 값(실시예 6에 따라 측정된, 메닌-MLL 상호작용을 방해하는 화합물의 능력을 반영하는 측정)을 갖는 표 3에 제공된 화합물은 용량 의존 방식으로 종양 성장을 억제하였고 비히클 대조군과 비교하여 종양 퇴화를 유도하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 도면에서 화합물 C로 표지된, 50 nM 미만의 IC50 값(실시예 6에 따라 측정된, 메닌-MLL 상호작용을 방해하는 화합물의 능력을 반영하는 측정)을 갖는 표 3에 제공된 화합물은 용량 의존 방식으로 종양 성장을 억제하였고 비히클 대조군과 비교하여 종양 퇴화를 유도하였다.
실시예 20: MLL 백혈병의 이종이식 마우스 모델에서 효능 연구. 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 1 μM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값(실시예 6에 따라 측정된, 메닌-MLL 상호작용을 방해하는 화합물의 능력을 반영하는 측정)을 갖는 표 3에 제공된 화합물은 MLL 백혈병의 이종이식 마우스 모델에서 MV4;11 종양 성장의 억제를 제공한다. 면역결핍 8-10 주령 암컷 NSG 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용하였다. 루시페라제 발현 인간 MV4;11 백혈병 세포(MV4;11-luc)를 꼬리 혈관 주사를 통해(1×107 세포/동물) 정맥내 이식하였다. 세포의 평균 휘도가 약 1.5×106에 도달할 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처리군으로(군당 동물 5 마리) 무작위 할당하였다. 각각의 처리군에서 동물에게 본 개시내용의 상이한 화합물을 경구 급식(120 mg/kg b.i.d, 150 mg/kg b.i.d., 200 mg/kg b.i.d., 또는 200 mg/kg q.d.)으로 투여하였다. 체중을 매일 측정하면서, 평균 휘도를 화합물 또는 비히클 처리 개시 후 6일에 측정하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 화합물 B의 200 mg/kg b.i.d. 처리 섭생은 종양 성장을 억제하였고 비히클 대조군에 비해 종양 퇴화를 유도하였다. 대조적으로, 도 5에서 화합물 A로 표지된, 1 μM 초과의 IC50 값(실시예 6에 따라 측정된, 메닌-MLL 상호작용을 방해하는 화합물의 능력을 반영하는 측정)을 갖는 표 3에 제공된 화합물은 종양 성장을 억제하였지만, 200 mg/kg b.i.d.로 투여시 비히클 대조군과 비교하여 종양 퇴화를 유도하지 않았다. 도 11에 도시된 바와 같이, 50 nM 미만의 IC50 값(실시예 6에 따라 측정된, 메닌-MLL 상호작용을 방해하는 화합물의 능력을 반영하는 측정)을 갖는 표 3에 제공되고 도면에서 화합물 D로 표지된 화합물인, 화합물 165의 120 mg/kg b.i.d. 처리 섭생은 종양 성장을 억제하였고 비히클 대조군과 비교하여 종양 퇴화를 유도하였다.
동물들을 처리 제7일에 희생시키고, 골수 샘플을 유전자 발현 분석을 위하여 수집 및 준비하였다. MLL 융합 단백질 표적 유전자 HOXA9, DLX2, 및/또는 MEIS1의 발현 수준을 qRT-PCR로 측정하였고, GAPDH 발현으로 정규화된 배수 변화로서 도 6, 도 9 및 도 12에 나타낸다. 분화 마커 CD11b의 발현은 화합물 B 처리된 동물, 화합물 C 처리된 동물 및 화합물 D 처리된 동물로부터의 골수 샘플에서 상승하였고, 이는 이들 세포가 분화를 겪고 있다는 것을 제시한다. 추가로, MEIS1 및 HOXA9의 발현 수준은 화합물 B, 화합물 C 또는 화합물 D에 의한 처리 상에서 실질적으로 감소하였고, 이는 이러한 화합물에 의해 유도된 백혈병 진행의 억제와 일치한다.
실시예 21: MLL 백혈병의 이종이식 마우스 모델에서의 생존 연구. 이종이식 MV4;11 이종이식 모델에서 생존 연구를 위하여, 6 내지 8 주령 암컷 NSG 마우스에 MLL-AF4 전좌를 보유한 1×107 루시페라제 발현 MV4;11 세포를 정맥내 주사하였다. 이식 후 제12일에, 화합물 B, 120 mg/kg, b.i.d., p.o. 또는 비히클(5% 크레모포르와 함께 20% 2-하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린)로 처리를 개시하고, 연속 22일 동안 계속하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 화합물 B은 비히클 대조군과 비교하여 중앙 생존 시간을 연장하였다. 화합물 B로 처리된 마우스는 54일의 중앙 생존 시간을 갖은 반면, 비히클 대조군의 마우스는 37일의 중앙 생존 시간을 가졌고, 이는 화합물 처리된 마우스에 있어서 17일(46%)의 의 생존 이득을 나타낸다.
이종이식 MOLM13 이종이식 모델에서 생존 연구에 있어서, 6 내지 8 주령 암컷 NSG 마우스에게 MLL-AF9 전좌를 보유한 0.5×106 MOLM13 세포를 정맥내 주사하였다. 이식 후 제4일에, 화합물 C, 75 mg/kg, b.i.d., p.o. 또는 비히클(5% 크레모포르와 함께 20% 2-하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린)로 처리를 개시하고, 화합물 처리된 마우스에서 연속 16일 동안 또는 비히클 처리된 마우스에서 말기 백혈병이 발달할 때까지 계속하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 화합물 C는 비히클 대조군과 비교하여 중앙 생존 시간을 연장하였다.
유사하게, 화합물 D의 120 mg/kg b.i.d. 처리 섭생을 MOLM13 이식 후 제6일에 개시하고, 화합물 처리된 마우스에서 연속 16일 동안 또는 비히클 처리된 마우스에서 말기 백혈병이 발달할 때까지 계속하였다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 비히클 대조군의 마우스에 있어서 16일의 중앙 생존 시간과 비교하여, 본 개시내용의 화합물 D는 중앙 생존 시간을 24일까지 연장하였고, 이는 화합물 처리된 마우스에 있어서 18일(75%)의 생존 이득을 나타낸다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태를 본원에 제시하고 설명하였으나, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 다수의 수정예, 변경예 및 치환예는 본 개시내용으로부터 벗어나지 않고 당해 분야의 숙련가에 의해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 본 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대안예는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 후술하는 청구범위는 본 발명의 영역을 한정하며, 이러한 청구범위 및 이의 균등물 내에 속하는 방법 및 구조도 이에 따라 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> KURA ONCOLOGY, INC. THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN <120> SUBSTITUTED INHIBITORS OF MENIN-MLL AND METHODS OF USE <130> 47535-718.601 <140> PCT/US2017/022564 <141> 2017-03-15 <150> 62/309,372 <151> 2016-03-16 <150> 62/334,369 <151> 2016-05-10 <150> 62/431,389 <151> 2016-12-07 <150> 62/446,640 <151> 2017-01-16 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 615 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Trp Ser Pro Val Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser 145 150 155 160 Gly Val Ala Phe Ala Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg 165 170 175 Asp Val His Leu Ala Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly 180 185 190 Pro Asn Gly Glu Gln Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn 195 200 205 Glu Asp Arg Arg Gly Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser 210 215 220 Trp Leu Tyr Leu Lys Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu 225 230 235 240 Val Ala Phe Met Val Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr 245 250 255 Asp Ser Leu Glu Leu Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu 260 265 270 Tyr Asp Leu Gly His Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu 275 280 285 Ala Asp Leu Glu Glu Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu 290 295 300 Thr Leu Tyr His Lys Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp 305 310 315 320 Glu His Ile Tyr Pro Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn 325 330 335 Arg Asn Val Arg Glu Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val 340 345 350 Ile Gln Asp Tyr Asn Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu 355 360 365 Phe Phe Glu Val Ala Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala 370 375 380 Ala Ser Leu Leu Glu Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Thr Gln Ser Gln Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala 405 410 415 His Leu Leu Arg Phe Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser 420 425 430 Pro Thr Pro Val Leu His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser 435 440 445 Leu Gly Arg Phe Glu Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser 450 455 460 Arg Glu Ala Glu Ala Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala 465 470 475 480 Arg Glu Gly Arg Arg Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu 485 490 495 Pro Pro Pro Pro Lys Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly 500 505 510 Gln Gly Ala Val Ser Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala 515 520 525 Gly Thr Ala Arg Gly Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala 530 535 540 Pro Thr Ala Ser Pro Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser 545 550 555 560 Glu Lys Met Lys Gly Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn 565 570 575 Ser Ser Ala Ile Lys Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met 580 585 590 Lys Lys Gln Lys Val Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu 595 600 605 Lys Arg Gln Arg Lys Gly Leu 610 615 <210> 2 <211> 610 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln 180 185 190 Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly 195 200 205 Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys 210 215 220 Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val 225 230 235 240 Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu 245 250 255 Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His 260 265 270 Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu 275 280 285 Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys 290 295 300 Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro 305 310 315 320 Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu 325 330 335 Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala 355 360 365 Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu 370 375 380 Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe 405 410 415 Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu 420 425 430 His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu 435 440 445 Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala 450 455 460 Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg 465 470 475 480 Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys 485 490 495 Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser 500 505 510 Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly 515 520 525 Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Thr Ala Ser Pro 530 535 540 Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly 545 550 555 560 Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys 565 570 575 Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val 580 585 590 Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys 595 600 605 Gly Leu 610 <210> 3 <211> 575 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Ser Trp Leu Tyr Leu Lys Gly Ser Tyr 180 185 190 Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val Cys Ala Ile 195 200 205 Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu Leu Gln Leu 210 215 220 Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His Leu Glu Arg 225 230 235 240 Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu Leu Glu Pro 245 250 255 Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys Gly Ile Ala 260 265 270 Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro Tyr Met Tyr 275 280 285 Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu Ala Leu Gln 290 295 300 Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn Tyr Cys Arg 305 310 315 320 Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala Asn Asp Val 325 330 335 Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu Ala Gly Glu 340 345 350 Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln Gly Ser Ala 355 360 365 Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe Tyr Asp Gly 370 375 380 Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu His Val Gly 385 390 395 400 Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu Gly Gln Val 405 410 415 Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala Ala Glu Ala 420 425 430 Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg Arg Gly Pro 435 440 445 Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys Lys Pro Ala 450 455 460 Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser Gly Pro Pro 465 470 475 480 Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly Pro Glu Gly 485 490 495 Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Thr Ala Ser Pro Pro Pro Glu 500 505 510 Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly Met Lys Glu 515 520 525 Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys Leu Gln Leu 530 535 540 Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val Ser Thr Pro 545 550 555 560 Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys Gly Leu 565 570 575

Claims (81)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 동위원소 형태, 또는 프로드러그:
    Figure pct00303

    상기 식에서,
    H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
    A는 결합, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
    B는 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
    C는 3∼12원의 헤테로사이클이고;
    L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L1, L2 또는 L3 중 어느 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
    RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
    m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    R50은 독립적으로 각각의 경우에
    할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
    C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
    C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클
    로부터 선택되고,
    여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R51은 독립적으로 각각의 경우에
    수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
    C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
    C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클
    로부터 선택되고,
    여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
    R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R57은
    할로겐, -NO2, -CN, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, =N(R52); 및
    C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -CN, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =S, 및 =N(R52)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것
    으로부터 선택되고;
    R58은 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
    화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, C가 아제티디닐렌, 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -NR52S(=O)2R52인 경우:
    p는 1 내지 6의 정수이고/이거나;
    L3은 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3은 -CH2CH(OH)-가 아니다.
  2. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00304

    상기 식에서,
    H는 C5-12 카보사이클 및 5∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
    A, B 및 C는 각각 독립적으로 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
    L3은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
    RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
    m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    R50은 독립적으로 각각의 경우에
    할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
    C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
    C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클
    로부터 선택되고,
    여기서, R50에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R51은 독립적으로 각각의 경우에
    수소, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
    C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것; 및
    C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클
    로부터 선택되고,
    여기서, R51에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R52는 독립적으로 각각의 경우에 수소; 및 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고;
    R53 및 R54는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R56은 독립적으로 각각의 경우에 -NO2, -OR59, -SR52, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고;
    여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
    R59는 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되고,
    화학식 (II)의 화합물 또는 염에 있어서, R56이 -CH3인 경우, L3은 추가로 -OH, -NH2, 또는 -CN으로 치환되지 않는다.
  3. 제2항에 있어서, RC가 -C(O)R52, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, =O, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되거나, 상이한 원자에 부착된 2개의 RC기가 함께 C1-3 브릿지를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C가 5∼12원의 헤테로사이클이고, 헤테로사이클이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 헤테로사이클이 포화된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 헤테로사이클이 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, C가
    Figure pct00305
    및
    Figure pct00306
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, R57이 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, C가
    Figure pct00307
    및
    Figure pct00308
    로부터 선택되고,
    R57이 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52; 및 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R57이 -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, 및 -NR52S(=O)2R52로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R57이 -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -NHS(=O)2CH3, 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    H가 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 5∼12원의 헤테로사이클이고;
    A가 3∼12원의 헤테로사이클이고;
    B가 3∼12원의 헤테로사이클인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, H가 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 6∼12원의 이환식 헤테로사이클인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, H가 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐인 화합물.
  16. 제14항에 있어서,
    H가
    Figure pct00309
    이고;
    X1 및 X2가 각각 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고;
    X3 및 X4가 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 CR3, N, NR4, O, 및 S로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 R50으로부터 선택되고;
    R4가 R51로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, X3 및 X4가 각각 C인 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, X1이 CR2이고, R2가 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, X1이 CR2이고, R2가 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 CR3이고, R3이 수소, 할로겐, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-3 할로알킬인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, A가 5∼8원의 헤테로사이클인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, A가 6원의 단환식 헤테로사이클인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 헤테로사이클이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, A가 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되는 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, A가
    Figure pct00310
    인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, B가 6∼12원의 이환식 헤테로사이클인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 헤테로사이클이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, B가 인돌릴렌인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, B가 임의로 하나 이상의 RB로 치환된
    Figure pct00311
    인 화합물.
  32. 제13항에 있어서,
    H가 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
    A가 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고;
    B가 인돌릴렌인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, H가 -CH2CF3으로 치환되는 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 내지 3의 정수인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 10개 미만의 원자를 포함하는 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -N(R51)-인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 10개 미만의 원자를 포함하는 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-4 알킬렌인 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)-, 및 -N(R51)S(O)2-로부터 선택되는 것인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 20개 미만의 원자를 포함하는 것인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 C1-6 알킬렌인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, L3이 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환된 C2 알킬렌인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 =O, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알킬(사이클로프로필), C1-3 알킬(NR52C(O)R52) 또는 -O(C1-6 알킬)로 치환되는 것인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, L3이 -CH3으로 치환되는 것인 화합물.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, L3이
    Figure pct00312
    및
    Figure pct00313
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R50이 메틸인 화합물.
  48. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, L3이
    Figure pct00314
    및
    Figure pct00315
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R56이 메틸인 화합물.
  50. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    H가 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
    A가 3∼12원의 헤테로사이클이고;
    B가 6∼12원의 이환식 헤테로사이클이고;
    m이 0 내지 3의 정수이고;
    n이 1 내지 3의 정수인 화합물.
  51. 제1항에 있어서,
    H가 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
    A가 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고;
    B가 인돌릴렌이고;
    L1 및 L2가 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
    L3이 결합, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌, 및 헤테로알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 R50으로 치환되고, 여기서 L3의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 R50기는 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
    RA, RB 및 RC가 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기가 함께 임의로 고리를 형성할 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 6의 정수이고;
    R57이
    -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2; 및
    C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로서, 이들 각각이 독립적으로 각각의 경우에 -S(=O)R52, -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, 및 -P(O)(R52)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것
    으로부터 선택되고;
    R58이 수소; 및 C1-20 알킬, C3-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되는 것인 화합물.
  52. 제2항에 있어서,
    H가 임의로 하나 이상의 R50으로 치환된 티에노피리미디닐이고;
    A가 피페리디닐렌 및 피페라지닐렌으로부터 선택되고;
    B가 인돌릴렌이고;
    L1 및 L2가 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, 및 -CH2-로부터 선택되고;
    L3이 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, 및 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R56으로 치환되고 임의로 추가로 하나 이상의 R50으로 치환되고;
    RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 각각의 경우에 R50으로부터 선택되거나, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 부착된 2개의 RA기, 2개의 RB기 또는 2개의 RC기는 함께 임의로 브릿지 또는 고리를 형성할 수 있고;
    m이 0 내지 3의 정수이고;
    n이 1 내지 3의 정수이고;
    p가 0 내지 6의 정수이고;
    R56이 독립적으로 각각의 경우에 -OR59, =O, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택되고;
    여기서, R56에서 각각의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 독립적으로 임의로 각각의 경우에 할로겐, -NO2, -CN, -OR59, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    여기서, R56에서 각각의 C3-12 카보사이클 및 3∼12원의 헤테로사이클은 독립적으로 임의로 할로겐, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    추가로, R56은 임의로 고리 C에 대한 결합을 형성하고;
    R59가 독립적으로 각각의 경우에 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 1∼6원의 헤테로알킬, C3-12 카보사이클, 및 3∼12원의 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 카보사이클, 또는 3∼6원의 헤테로사이클로 치환되는 것인 화합물.
  53. 제51항에 있어서, R57이 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 및 -S(=O)2NR53R54로부터 선택되는 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R57이 -S(=O)2CH3 및 -S(=O)2NHCH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  55. 제52항에 있어서, C가 -S(=O)2R58, -S(=O)2N(R52)2, 또는 -S(=O)2NR53R54로 치환되는 것인 화합물.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, H가
    Figure pct00316
    이고, R2가 수소, 할로겐, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알킬-OR52, C1-3 알킬-N(R52)2, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, 및 C2-3 알키닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R2가 -NH2, -CH3, 및 -NHCH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, L3이
    Figure pct00317
    및
    Figure pct00318
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 화합물의 실질적으로 순수한 입체이성질체.
  60. 제52항에 있어서, 입체이성질체가 90% 이상의 거울상이성질체 과량으로 제공되는 것인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 동위원소 농축된 것인 화합물.
  62. 표 1 또는 표 2로부터 선택된 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 약학 조성물이 경구 투여를 위하여 제제화되는 것인 약학 조성물.
  65. 제63항에 있어서, 약학 조성물이 주사용으로 제제화되는 것인 약학 조성물.
  66. 메닌과 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, 및 MLL 부분 일렬 중복(Partial Tandem Duplication) 중 하나 이상의 상호작용을 억제하는 방법으로서, 메닌을 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  67. 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 방법으로서, 메닌을 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하고, 상호작용의 억제가 MLL 융합 단백질 표적 유전자의 발현에서의 감소에 의해 증명되는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, MLL 융합 단백질 표적 유전자가 HOXA9, DLX2, 또는 MEIS1인 방법.
  69. 메닌을 안정화시키는 방법으로서, 메닌을 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉이 메닌을 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  71. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  72. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉이 생체내에서 실시되는 것인 방법.
  73. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉이 시험관내에서 실시되는 것인 방법.
  74. MLL 융합 단백질과 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 치료가 필요한 피험체에게 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  75. 피험체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 피험체에게 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물의 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 질환 또는 병태가 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암, 유방암, 간암, 뇌 종양, 또는 당뇨병을 포함하는 것인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 백혈병이 AML, ALL, 혼합 직계성 백혈병 또는 MLL의 부분 일렬 중복을 갖는 백혈병을 포함하는 것인 방법.
  78. 치료가 필요한 피험체에서 염색체 11q23 상의 염색체 재배열에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법으로서, 피험체에게 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  79. 메닌과 또 다른 단백질 간의 상호작용에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법으로서, 메닌과 또 다른 단백질 간의 상호작용에 의해 매개된 질병의 치료가 필요한 피험체에게 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체가 인간인 방법.
  81. 메닌과 또 다른 단백질 간의 상호작용에 의해 매개된 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험체를 치료하기 위한, 제63항의 약학 조성물 및 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
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