JP5335191B2 - Trp−p8発現に関連する疾患の処置をするための組成物および方法 - Google Patents
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- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下、米国仮特許出願第60/497,384号(2003年8月22日出願)に優先権を主張する。
本発明は、一般に、細胞生物学、生化学、および有機化学の分野に関する。より具体的には、本発明はTrp−p8活性の低分子モジュレータの分野、ならびに低分子Trp−p8モジュレータを含む組成物を提供し、このモジュレータとしては、Trp−p8アゴニストおよびTrp−p8アンタゴニストが挙げられる。新規低分子Trp−p8モジュレータを同定および特徴づける方法、ならびに細胞中でTrp−p8が仲介する陽イオン流入、および/またはアポトーシスを調節する方法、およびTrp−p8の発現、活性化、および/またはシグナル伝達に関わる疾患の関連処置法もまた提供される。本発明の組成物および方法で適切に処置される疾患例には、肺癌、乳癌、結腸癌、および/または前立腺癌などの癌が挙げられる。
(発明の背景)
前立腺癌は合衆国における男性で診断される最も一般的な癌であり、肺腺癌に次ぐ2番目に高い癌死亡率をもつ。Parkerら、CA Cancer J.Clin.46:5−27(1996)。臓器に限定された前立腺癌を効果的に処置することは可能であるが、転移性疾患では処置オプションは非常に限定されている。従って、初期段階の疾患を診断する新規方法を見出し、そしてその疾患の進行および処置の両方を綿密にモニターし、ならびに新規治療方法を開発することが非常に重要である。本目的を達成するために、前立腺癌の発達の分子機構を理解し、そして疾患診断および進行のための新規生化学的マーカーを特定することが重要となる。
本発明は、Trp−p8アゴニストおよびTrp−p8アンタゴニストを含むTrp−p8活性の低分子モジュレータ、およびそのようなTrp−p8モジュレータを含む組成物、ならびにTrp−p8モジュレータの同定法および使用法を提供することによって、これらおよび他の関連要求を満たす。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、陽イオン流入がTrp−p8モジュレータにより誘導される毒性に相関している細胞中で、Trp−p8に結合してTrp−p8を活性化し、そして/または、カルシウム流入を含むがこれに限定されない、陽イオン流入を刺激する。よって、これらの実施形態および他の実施形態では、本発明のTrp−p8アゴニストは、Trp−p8を発現する細胞の増殖を阻害すること、ならびに/あるいはTrp−p8を発現する細胞中で、アポトーシスおよび/または壊死を誘導するのに効果的である。代替の実施形態では、細胞中のTrp−p8の基本的活性を減量し、それによってTrp−p8を発現する細胞の生存性を減量するのに効果的なTrp−p8アンタゴニストが提供されている。都合のよいことに、従って、本発明のアゴニストおよびアンタゴニストは、Trp−p8発現に関係している***、肺、結腸、および/または前立腺の癌を含むが、これらに限定されない疾患を処置するのに使われ得る。
化学式Iの化合物
R1は、H、OH、CH3、CH3−CH−CH3(イソプロピル)およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)からなる群より選択され;
R2は、Hからなる群より選択され;
R3は、O,OH,酢酸エステル、乳酸エステル、カルボキサミド、ブタンアミド、スルファンアミド、およびプロパントリオールからなる群より選択され;そして
R4は、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、イソプロパン−2−オール、およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)からなる群より選択される。
化学式IIの化合物
R5は、H、OH、CH3、CH3−CH−CH3(イソプロピル)およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)からなる群より選択され;
R6は、Nからなる群より選択され;
R7は、OおよびNからなる群より選択され;
R8は、NH、OおよびSからなる群より選択され;そして
R9は、NO2からなる群より選択される。
化学式IIIの化合物
R10は、H、ならびにCH3、C2H5、CH3−CH−CH3(イソプロピル)およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)を含むが、これらに限定されないC1−C5アルキルからなる群より選択され;
R11は、OH、カルボキサミド、ブタンアミド、プロパントリオール、およびCONR’R”からなる群より選択され、ここでR’は、H、CH3、C2H5、C4H8(シクロブチル)およびC4H8Oからなる群より選択され、そしてR”は、C2H5OOCH2、C2H5、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、HOCH2C(CH3)2、HOCH2CH2、C4H9(tert−ブチル)、およびC4H9(sec−ブチル)からなる群より選択され;
R12は、H、ならびにCH3、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、CH3−C=CH2(イソプロペニル)、C4H9(sec−ブチル)、C4H9(イソブチル)、C4H9(n−ブチル)、およびC5H11(イソヘキシル)を含むが、これらに限定されないC1−C5アルキルからなる群より選択され;そして
R13は、HならびにCH3、C2H5、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、CH3−C=CH2(イソプロペニル)、C4H9(sec−ブチル)、およびC4H9(イソブチル)を含むが、これらに限定されないC1−C5アルキルからなる群より選択される。
化学式IVの化合物
R14は、Hならびに25個までの炭素を含む脂肪族基からなる群より選択され;
R15は、H、OH、および25個までの炭素原子を含む脂肪族基からなる群より選択され、ただし、R15がHの場合、R14は、10個までの炭素原子のアリール基でもよく、また置換フェニル、フェナルキル、置換フェナルキル、ナフチル、置換ナフチル、およびピリジルからなる群より選択されてもよく;そして
R14およびR15は、これらが結合している窒素原子一緒になる場合、R14およびR15は、例えば、ピペリジノ基またはモルホリノ基のような、25個までの炭素原子を有する環状基または複素環式基を形成し得る。例示的なそのような環状基は、3−フェニル−ピペリジン−1−イル、3−フェニル−ピロリジン−1−イル、6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、および4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルからなる群より選択され得る。
化学式Vの少なくとも1個のケタールを含む化合物
R16は、少なくとも1個、しかし3個を超えないヒドロキシル基、好ましくは1個の、ヒドロキシル基を含むC2−C6アルキレン基からなる群より選択され;そして
R17およびR18は、各々、互いに独立して、C1−C10アルキル基(ヒドロキシル、アミノ、チオ、およびハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)からなる群より選択される1から3個の基で必要に応じて置換される)、C5−C7シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、C6−C12アリール、好ましくはフェニル、を表し、但し、R17およびR18のC原子の全数は3より小さくなく;または
R17およびR18は一緒になってアルキレン基を表し、該アルキレン基は、基R17およびR18を持つ炭素原子と共に、5−7員環を形成し、このアルキレン基は、C1−C6アルキル基で置換できる。
R17は、2−ピリジル,2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル,2−ニトロ−4−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル,フェニル,2−メチル−キノリン−3−イル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−アゼパン1−イル−5−(4−トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ[1,3,5]トリアジル、シクロヘキシル、ジフェニルメチル、2−フェニルエチル,4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、C−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチル、2−ピリジル、および4−クロロベンジルからなる群より選択され;
R18は、1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、3−ベンジルアミノ−2−ニトロフェニル、5−ニトロ−キノリン−8−イル、1−イル−3−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−プロパン−2−オール、1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、ベンジル−2−メチル−キナゾリン−4−イル、3−メチル−5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニル、2−ニトロ−5−ピペラジン−1−イル−エタノール、1−イル−3−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−プロパン−2−オール、4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−ニトロ−フェニル、2−ニトロ−3−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル、1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、2−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−2−シアノオキサゾリル、アダマンチル、5−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−10b,10c−ジヒドロ−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−6−オン−イル,2−メチル−チアゾロ[3,2−b][1,2,4]トリアゾール−6−オール4−メチルフェニルメチル、3−ベンジル−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、シクロペンチル、テトラヒドロナフチル、シクロオクチル、シクロヘキシル、C−[3−(4−クロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メチル、C−(2−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル,および1−イル−3−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−プロパン−2−オールからなる群より選択され;
R19およびR20は、それぞれ独立に、HおよびOからなる群より選択され;そして
R21は、4−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、および4−クロロフェニルからなる群より選択される。
R22は,オキシアセトアミド、尿素、カルバメート、チオ尿素、スルホンアミド、アミン、およびアミドからなる群より選択され得るリンカー部分である。化学式VIIIのアンタゴニストは、以下の下位化学式(化学式VIII−A、化学式VIII−B、化学式VIII−C、化学式VIII−D、化学式VIII−E、化学式VIII−F、および化学式VIII−G)で表される:
R24は、H、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、3−メチルインドリニル、インドリニル、3−メチルインドリニル、1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ(tetrhydro)−ピロロ[1,2−a]ピラジン、および1−[3−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルメチル)−4−メトキシ−フェニル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−b−カルボリンからなる群より選択され;そして
R25は、Hからなる群より選択される。
(発明の詳細な説明)
本発明は、Trp−p8活性のいくつかの低分子アゴニストは、Trp−p8を発現する細胞の成長を阻害でき、そして/またはTrp−p8を発現する細胞におけるアポトーシスおよび/もしくは壊死を誘導することができる、という発見に基礎を置いている。どのような特定の作用形態にも限定されることを望むことなく、Trp−p8レセプターのTrp−p8アゴニストを媒介する活性化は実質的に陽イオンフラックスを増加し、このフラックスは細胞の傷害性と相関関係があると考えられる。さらに、Trp−p8アンタゴニストは、内因性のTrp−p8活性の基本的レベル、および/またはネイティブなリガンドによって誘導された活性を阻害でき、この結果、この陽イオンチャネルタンパク質を発現する細胞の成長減少または死に導くと考えられる。
用語「Trp−p8モジュレータ」は、集合的に低分子アゴニストおよびアンタゴニストを意味し、これらの化合物は、細胞中のTrp−p8に結合し、細胞中のTrp−p8の活性を、それぞれ、増加または減少する。Trp−p8アゴニストには、化学式I、化学式II、化学式III、化学式IV、化学式V、化学式VI、化学式VII、および化学式VIIIの化合物が挙げられ、これらのアゴニストは、本明細書では、化学式I〜VIの各種化合物およびそれらの化学的誘導体によって例示される。Trp−p8アンタゴニストには、化学式I、化学式II、化学式III、化学式IV、化学式V、化学式VI、化学式VII、および化学式VIIIの化合物が挙げられ、これらのアゴニストは、本明細書では、化学式VII〜VIIIの各種化合物およびそれらの化学的誘導体によって例示される。本明細書で具体的に例示されていない化学式I、化学式II、化学式III、化学式IV、化学式V、化学式VI、化学式VII、および化学式VIIIの他のTrp−p8アゴニスト、またはアンタゴニストは、当業者よって、本明細書で明白に提供された方法、および/または当該分野で容易に利用できるような方法を用いることによって、容易に合成でき、また特徴化できる。
本発明の組成物および方法に適切に使用される低分子Trp−p8モジュレータは、次のTrp−p8アゴニスト化合物によって、本明細書で例示される。すなわち、メントール(Sigma−Aldrich,Inc.;St.Louis、Missouri;(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサノール));Frescolat ML(Harris&Ford、LLC;Indianapolis、Indiana;乳酸メンチル);Frescolat MGA(Harris&Ford、LLC;メントングリセリンアセタール);L−酢酸メンチル(Millenium Chemicals;Olympia Fields, Illinois;シクロヘキサノール−5−メチル−2−(1−メチルエチル)−アセテート−[1R−(1α,2β,5α)]−);L−Carvone(Millenium Chemicals;(R)−5−イソプロペニル−2−メチル−2−シクロヘキセノン−p−メンタ−6,8−ジエン−2−オン);WS−3(Millenium Chemicals;N−メチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、別名シクロヘキサンカルボキサミド、N−エチル−5−メチル−2(1−メチルエチル));冷却剤10(Takasago International Corp.;Rockleigh、New Jersey;(1)−メントキシプロパン−1,2−ジオール); Coolact P(登録商標)(Takasago International Corp.;(−)−イソプレゴール);クーラクト38D(登録商標)(Takasago International Corp.);イリシン(1−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−2−オン、別名3,4−ジヒドロ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−6−(3−ニトロフェニル)−(1H)−ピリミジン−2−オン);WS−23(2−イソプロピル−N,2,3−トリメチルブチルアミド、別名N,2,3−トリメチル−2−イソプロピルブタミド)、およびWS−12(N−(4−メトキシフェニル)−p−メンタン−3−カルボキサミド、別名シクロヘキサンカルボキサミド,N−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2(1−メチルエチル))。
化学式Iの化合物
R1は、H、OH、CH3、CH3−CH−CH3(イソプロピル)およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)からなる群より選択され;
R2は、Hからなる群より選択され;
R3は、O,OH,酢酸エステル、乳酸エステル、カルボキサミド、ブタンアミド、スルファンアミド、およびプロパントリオールからなる群より選択され;そして
R4は、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、イソプロパン−2−オール、およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)からなる群より選択される。
化学式IIの化合物
R5は、H、OH、CH3、CH3−CH−CH3(イソプロピル)およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)からなる群より選択され;
R6は、Nからなる群より選択され;
R7は、OおよびNからなる群より選択され;
R8は、NH、OおよびSからなる群より選択され;そして
R9は、NO2からなる群より選択される。
化学式IIIの化合物
R10は、H、ならびにCH3、C2H5、CH3−CH−CH3(イソプロピル)およびCH3−C=CH2(イソプロペニル)を含むが、これらに限定されないC1〜C5アルキルからなる群より選択され;
R11は、OH,カルボキサミド、ブタンアミド、プロパントリオール、およびCONR’R”からなる群より選択され、ここでR’は、H、CH3、C2H5、C4H8(シクロブチル)およびC4H8Oからなる群より選択され、そしてR”は、C2H5OOCH2、C2H5、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、HOCH2C(CH3)2、HOCH2CH2、C4H9(tert−ブチル)、およびC4H9(sec−ブチル)からなる群より選択され;
R12は、H、ならびにCH3、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、CH3−C=CH2(イソプロペニル)、C4H9(sec−ブチル)、C4H9(イソブチル)、C4H9(n−ブチル)、およびC5H11(イソヘキシル)を含むが、これらに限定されないC1〜C5アルキルからなる群より選択され;そして
R13は、HならびにCH3、C2H5、CH3−CH−CH3(イソプロピル)、CH3−C=CH2(イソプロペニル)、C4H9(sec−ブチル)、およびC4H9(イソブチル)を含むが、これらに限定されないC1〜C5アルキルからなる群より選択される。
化学式IVの化合物
R14は、Hならびに25個までの炭素を含む脂肪族基からなる群より選択され;
R15は、H、OH、および25個までの炭素原子を含む脂肪族基からなる群より選択され、ただし、R15がHの場合、R14は、10個までの炭素原子のアリール基であり得、そして置換フェニル、フェナルキル、置換フェナルキル、ナフチル、置換ナフチル、およびピリジルからなる群より選択され得;そして
R14およびR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になる場合、例えば、ピペリジノ基またはモルホリノ基のような、25個までの炭素原子を有する環状基または複素環式基を形成し得る。例示的なそのような環状基は、3−フェニル−ピペリジン−1−イル、3−フェニル−ピロリジン−1−イル,6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、および4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルからなる群より選択され得る。
化学式Vの少なくとも一個のケタールを含む化合物
R16は、少なくとも1個、しかし3個を超えないヒドロキシル基、好ましくは一個の、ヒドロキシル基を含むC2〜C6アルキレン基からなる群より選択され;そして
R17およびR18は、各々、互いに独立して、C1〜C10−アルキル基(ヒドロキシル、アミノ、チオ、およびハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)からなる群より選択される1から3個の基で必要に応じて置換される)、C5〜C7−シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、C6−C12−アリール、好ましくはフェニル、を表し、但し、R17およびR18のC原子の全数は3より小さくなく;または
R17およびR18は一緒になってアルキレン基を表し、該アルキレン基は、基R17およびR18を持つ炭素原子と共に、5−7員環を形成し、このアルキレン基は、C1〜C6アルキル基で置換できる。
R17は、2−ピリジル、2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−ニトロ−4−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル,フェニル、2−メチル−キノリン−3−イル、4−メトキシフェニル,4−フルオロフェニル、3−アゼパン1−イル−5−(4−トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ[1,3,5]トリアジル、シクロヘキシル、ジフェニルメチル、2−フェニルエチル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、C−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチル、2−ピリジル、および4−クロロベンジルからなる群より選択され;
R18は、1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、3−ベンジルアミノ−2−ニトロフェニル、5−ニトロ−キノリン−8−イル、1−イル−3−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−プロパン−2−オール、1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、ベンジル−2−メチル−キナゾリン−4−イル、3−メチル−5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニル、2−ニトロ−5−ピペラジン−1−イル−エタノール、1−イル−3−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−プロパン−2−オール、4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−ニトロ−フェニル、2−ニトロ−3−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル、1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、2−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−2−シアノオキサゾリル,アダマンチル、5−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−10b,10c−ジヒドロ−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−6−オン−イル、2−メチル−チアゾロ[3,2−b][1,2,4]トリアゾール−6−オール4−メチルフェニルメチル、3−ベンジル−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、シクロペンチル、テトラヒドロナフチル、シクロオクチル、シクロヘキシル、C−[3−(4−クロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メチル、C−(2−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル、および1−イル−3−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルオキシ)−プロパン−2−オールからなる群より選択され;
R19およびR20は、それぞれ独立に、HおよびOからなる群より選択され;そして
R21は、4−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、および4−クロロフェニルからなる群より選択される。
R22は,オキシアセトアミド、尿素、カルバメート、チオ尿素、スルホンアミド、アミン、およびアミドからなる群より選択され得るリンカー部分である。化学式VIIIのアンタゴニストは、以下の下位化学式(化学式VIII−A、化学式VIII−B、化学式VIII−C、化学式VIII−D、化学式VIII−E、化学式VIII−F、および化学式VIII−G)で表される:
R24は、H、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、3−メチルインドリニル、インドリニル、3−メチルインドリニル、1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ(tetrhydro)−ピロロ[1,2−a]ピラジン、および1−[3−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルメチル)−4−メトキシ−フェニル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−b−カルボリンからなる群より選択され;そして
R25は、Hからなる群より選択される。
上述したように、本発明の化合物には、化学式I、化学式II、化学式III、化学式IV、化学式V、化学式VI、化学式VII、および化学式VIIIの化合物が挙げられる。いくつかの局面では、本発明の化合物は、商業供給源から得られ、そして/または当該分野で容易に利用できる合成法を使用して、市販の原料を使用して製造できる。化学式I〜VIIIの化合物は、当該分野で公知である典型的な単離および精製技術を用いて単離され得、これらの技術には、例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶法が挙げられる。
上で議論したように、本発明は、Trp−p8に結合し、かつTrp−p8の活性を変化させる、Trp−p8アゴニストおよびTrp−p8アンタゴニストを含む低分子Trp−p8モジュレータに関する。いくつかの実施形態では、Trp−p8モジュレータはアゴニストであり、いくつかの例では、Trp−p8チャネルタンパク質を発現する細胞内の陽イオンの流入を刺激でき、またTrp−p8チャネルタンパク質を発現する細胞の毒性を刺激できるアゴニストである。代替の実施形態では、Trp−p8モジュレータは、細胞中で発現したTrp−p8の活性を減少できる、Trp−p8活性のアンタゴニストである。よって、本発明のTrp−p8モジュレータは、薬学的組成物を含む組成物に用途があり、これらの組成物は、Trp−p8発現に関係する疾患の処置に有用である。本発明によれば、適切な組成物は、一種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、上述したような、化学式I、化学式II、化学式III、化学式IV、化学式V、化学式VI、化学式VII、および/または化学式VIIIの1個以上のTrp−p8アゴニスト、および/または化学式I、化学式II、化学式III、化学式IV、化学式V、化学式VI、化学式VII、および/または化学式VIIIの1個以上のTrp−p8アンタゴニストを含む。
既に議論したように、本発明は、Trp−p8活性のアゴニストおよびアンタゴニストを含む低分子Trp−p8モジュレータに関する。本明細書で開示しているのは、既に本明細書で記述した化学式I、化学式II、化学式III、化学式IV、化学式V、化学式VI、化学式VII、および/または化学式VIIIの化合物で例示されるTrp−p8モジュレータである。本発明はさらに、他のTrp−p8モジュレータが本発明の組成物および方法で適切に使用され得ることも意図している。
本発明の低分子Trp−p8モジュレータは、細胞中のTrp−p8を介したカルシウムの流入を修正する(すなわち、活性化する、または減少する)ための方法、およびTrp−p8の発現に関連した1つ以上の疾患の処置のための治療法に適切に使用され得る。例えば、上述したように、異常なTrp−p8発現は、***組織、結腸組織、肺組織、および前立腺組織を含む各種癌組織の新生細胞の表現型に関連していることが観察された。Tsavalerら、Cancer Research,前述。
(メンタン−3−カルボキサミド化合物の合成)
本実施例は、メンタン−3−カルボキサミドのTrp−p8モジュレータの合成のための方法を開示する。
[□]=−50.3度(c=1、CHCl3、25℃)
メンタン−3−カルボニルクロリド(3)。 メンタン−3−カルボン酸(54.35g)を80mlの塩化チオニルと共に3時間還流した。SOCl2を蒸留で除き、そしてその酸塩化物を114〜115℃(8トル)で蒸留した。(文献より、3.5トルで沸点:84〜85℃)。収率:50g(84%)。
(メントールアセトアミド化合物およびメントールカルバメート化合物の合成)
本実施例は、メントールアセトアミドおよびメントールカルバメートのTrp−p8モジュレータの合成のための方法を開示する。
(メンチル−3−尿素化合物およびメンチル−3−チオ尿素化合物の合成)
本実施例は、メンチル−3−尿素およびメンチル−3−チオ尿素のTrp−p8モジュレータの合成のための方法を開示する。
(メンタン−3−アミド化合物、メンタン−3−スルホンアミド化合物およびメンタン−3−カルバメート化合物の合成)
本実施例は、メンタン−3−アミド、メンタン−3−スルホンアミドおよびメンタン−3−カルバメートのTrp−p8モジュレータの合成のための方法を開示する。
(メンチル−3−アミン化合物の合成)
本実施例は、メンチル−3−アミンのTrp−p8モジュレータの合成のための方法を開示する。
1mlの1,2−ジクロロエタン中のアミン(22、0.1mmol)および15.4mg(0.1mmol)のメントン(21)の混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.15mmol)で処理した。この混合物を24時間攪拌した(周期的にLCMSでモニターした)。この反応混合物を、1N NaOH(1ml)を加えることでクエンチし、そして生成物をエーテルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4),そしてエバポレートして乾固し、生成物を得た。
1mlの1,2−ジクロロエタン中のメンチル−3−アミン(0.1mmol)および15.4mg(0.1mmol)のアルデヒド(24)の混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.15mmol)で処理した。この混合物を24時間攪拌した(周期的にLCMSでモニターした)。この反応混合物を、1N NaOH(1ml)を加えることでクエンチし、そして生成物をエーテルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4),そしてエバポレートして乾固した。
(CHO細胞でのTrp−p8の発現)
ヒトTrp−p8をトランスフェクションしたCHO細胞(本明細書でCHO/Trp−p8と呼ぶ)を生成し、本発明の実験に使用した。このトランスフェクタントのTrp−p8のポリペプチドの発現、およびトランスフェクションしていないCHOでのあらゆる内因性の発現の欠如を、Trp−p8特異的抗体を使用するウェスタンブロットおよび免疫蛍光法(GS2.20;同時係属中の米国出願第10/ , ,号に開示されている、全体が本明細書において参考として援用される)ならびにイリシン(1−[2−ヒドロキシフェニル]−4−[3−ニトロフェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−2−オン)およびメントール(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサノール)を用いるカルシウムフラックスアッセイによって確認した。トランスフェクションしていないCHO細胞を使って、CHO/Trp−p8で観測された化合物の効果の特異性を確立した。
(候補Trp−p8アゴニスト化合物にCHO/Trp−p8細胞を37℃で暴露した後の、細胞生存度のTrp−p8を介した減少)
本実験例は、効果的なTrp−p8アゴニストに対するスクリーニングに適したATP生存性アッセイを開示する。本明細書で述べられたATP生存性アッセイは、外因性のTrp−p8のcDNAを発現するCHO細胞を使用する。本実施例は、さらに、本発明のTrp−p8アゴニストは、Trp−p8を発現する細胞の生存性を減少する際に有効であることを確立する。
(0.05から0.20μMの範囲内のEC50値を示す化学式IVの例示的なTrp−p8アゴニスト)
(37℃におけるCHO/Trp−p8細胞中へのカルシウム流入を測定することによるTrp−p8アゴニスト化合物のスクリーニングおよび特徴付け)
本実施例は、本発明の候補Trp−p8アゴニストの活性をさらに評価するために使われるCHO/Trp−p8をベースにしたカルシウム流入アッセイを開示する。
(CHO/Trp−p8細胞をTrp−p8アゴニスト化合物に37℃で暴露した後のアポトーシスの増加)
本実施例は、Trp−p8を発現する細胞中でアポトーシスを誘導する際のTrp−p8アゴニスト化合物の効力を開示する。
(Trp−p8発現細胞を毒性のアゴニスト化合物から保護することに基づいた、Trp−p8アンタゴニスト化合物についての細胞生存性アッセイを使用するインビトロスクリーニング)
本実施例は、候補Trp−p8アンタゴニスト化合物を同定および特徴付けするためのアッセイ系を開示する。
(化学式IVのアゴニスト化合物の例示的な化学式VIIIのTrp−p8アンタゴニスト)
(CHO/Trp−p8細胞中のTrp−p8アゴニストにより誘導されたカルシウム流入を抑圧するTrp−p8アンタゴニスト化合物の能力に基づいた、Trp−p8アンタゴニスト化合物のためのカルシウムフラックスアッセイを使用するインビトロスクリーニング)
本実施例は、候補Trp−p8アンタゴニストをさらにスクリーニングし、特徴化するのに使用されるインビトロアッセイ系を開示する。
(癌の処置のための候補Trp−p8アゴニストおよび候補Trp−p8アンタゴニストのインビボ効力をアッセイするための動物モデル系)
本実施例は、アゴニストとアンタゴニストとの両方を含む候補Trp−p8モジュレータのインビボ効力を決定するのに適した動物モデル系を提供する。
Claims (32)
- 請求項1に記載の組成物であって、前記環状基または複素環式基は、3−フェニル−ピペリジン−1−イル、3−フェニル−ピロリジン−1−イル、6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、および4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、R15は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、n−デシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチルメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−n−プロピル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2−アミノエチル、2−アセトキシエチル、2−エチルカルボキシエチル、4−ヒドロキシブタ−2−イニル、およびカルボキシメチルからなる群より選択される脂肪族基である、組成物。
- Trp−p8を発現する細胞の生存性を減少させるための組成物であって、化学式IVの化合物
R14は、ベンジル、ピリジル、1−カルバモイル−2−(1H−インドール−3−イル)−エチル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル、1−カルバモイル−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−カルバモイル−2−フェニルエチル、1−ヒドロキシメチル−2−(1H−インドール−3−イル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−(4−クロロフェニル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル、1−メトキシメチル−2−フェニルエチル、1−メチル−2−(4−クロロフェニル)−エチル、1−メチル−2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル、1−メチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1−オキソ−2−フェニルエチル、1−フェニル−シクロペンチルメチル、2−(1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル)−エチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、2−(2,3−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル、2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2,5−ジメチルフェニル)−エチル、2−(2,6−ジメチルフェニル)エチル、2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エチル、2−(2−クロロフェニル)エチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(2−フリル)エチル、2−(2−メトキシ−5−ブロモフェニル)エチル、2−(2−メトキシフェニル)−エチル、2−(2−メチルフェニル)エチル、2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル、2−(3−クロロフェニル)エチル、2−(3−エトキシフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−エチル、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシフェニル)エチル、2−(3−メチルフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−ブロモフェニル)−エチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(4−エチルフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−メチルスルファニルフェニル)エチル、2−(4−ニトロフェニル)エチル、2−(4−スルファモイル−フェニル)−エチル、2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(N,N−ジプロピルアミノ)エチル、2−(ピリジン−2−イル)−エチル、2−(ピリジン−3−イル)−エチル、2−(ピリジン−4−イル)−エチル、2,2−ジフェニルエチル、2,3−ジフルオロベンジル、2−シクロヘキシ−1−エニル−エチル、2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−メチル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル、2−メチル−2−フェニルエチル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−フェニル−2−(4−クロロフェニル)エチル、2−フェニル−2−(4−フルオロフェニル)−エチル、2−フェニル−2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−フェニルエテニル、2−フェニルエチル、2−ピリジン−2−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル、2−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−チオフェン−2−イル−エチル、2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−オキソ−インダン−5−イル、3−フェニルプロピル、4−メチルシクロヘキシル、4−ニトロベンジル、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、C−1H−インダゾール−5−イル、シクロヘプチル、インダン−2−イル、N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ベンズアミド−4−イル、N’−キノキサリン−2−イル−アミノ、およびフェニルシクロプロピルからなる群より選択され;そして
R 15 は、H、OH、および25個までの炭素原子を含む脂肪族基からなる群より選択される、
組成物。 - 請求項6に記載の組成物であって、前記環状基または複素環式基は、3−フェニル−ピペリジン−1−イル、3−フェニル−ピロリジン−1−イル、6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、および4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される、組成物。
- 請求項6に記載の組成物であって、Rl5は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、n−デシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチルメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−n−プロピル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2−アミノエチル、2−アセトキシエチル、2−エチルカルボキシエチル、4−ヒドロキシブト−2−イニル、およびカルボキシメチルからなる群より独立に選択される脂肪族基である、組成物。
- Trp−p8発現に関連する疾患を処置するための組成物であって、下記化学式を有する化合物を含む組成物であり、
R 15 は、H、OH、および25個までの炭素原子を含む脂肪族基からなる群より選択される、
組成物。 - 請求項6に記載の組成物であって、前記Trp−p8発現に関連する疾患が、前立腺癌である、組成物。
- 請求項1、5または10のいずれか一項に記載の組成物であって、前記細胞が前立腺癌細胞である、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記細胞が抗体と接触させられる、組成物。
- 請求項1、5、10または11のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物が薬学的に受容可能な賦形剤または希釈剤をさらに含む、組成物。
- 請求項1、5、10または11のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物が癌治療薬をさらに含む、組成物。
- 請求項15に記載の組成物であって、前記癌治療薬が有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、ホルモン剤、抗女性ホルモン物質、抗男性ホルモン物質、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される、組成物。
- 請求項17に記載の使用であって、前記環状基または複素環式基は、3−フェニル−ピペリジン−1−イル、3−フェニル−ピロリジン−1−イル、6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、および4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される、使用。
- 請求項17に記載の使用であって、R15は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、n−デシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチルメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−n−プロピル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2−アミノエチル、2−アセトキシエチル、2−エチルカルボキシエチル、4−ヒドロキシブタ−2−イニル、およびカルボキシメチルからなる群より選択される脂肪族基である、使用。
- Trp−p8を発現する細胞の生存性を減少させるための医薬の製造における、化学式IVの化合物
R14は、ベンジル、ピリジル、1−カルバモイル−2−(1H−インドール−3−イル)−エチル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル、1−カルバモイル−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−カルバモイル−2−フェニルエチル、1−ヒドロキシメチル−2−(1H−インドール−3−イル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−(4−クロロフェニル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル、1−メトキシメチル−2−フェニルエチル、1−メチル−2−(4−クロロフェニル)−エチル、1−メチル−2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル、1−メチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1−オキソ−2−フェニルエチル、1−フェニル−シクロペンチルメチル、2−(1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル)−エチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、2−(2,3−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル、2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2,5−ジメチルフェニル)−エチル、2−(2,6−ジメチルフェニル)エチル、2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エチル、2−(2−クロロフェニル)エチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(2−フリル)エチル、2−(2−メトキシ−5−ブロモフェニル)エチル、2−(2−メトキシフェニル)−エチル、2−(2−メチルフェニル)エチル、2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル、2−(3−クロロフェニル)エチル、2−(3−エトキシフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−エチル、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシフェニル)エチル、2−(3−メチルフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−ブロモフェニル)−エチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(4−エチルフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−メチルスルファニルフェニル)エチル、2−(4−ニトロフェニル)エチル、2−(4−スルファモイル−フェニル)−エチル、2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(N,N−ジプロピルアミノ)エチル、2−(ピリジン−2−イル)−エチル、2−(ピリジン−3−イル)−エチル、2−(ピリジン−4−イル)−エチル、2,2−ジフェニルエチル、2,3−ジフルオロベンジル、2−シクロヘキシ−1−エニル−エチル、2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−メチル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル、2−メチル−2−フェニルエチル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−フェニル−2−(4−クロロフェニル)エチル、2−フェニル−2−(4−フルオロフェニル)−エチル、2−フェニル−2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−フェニルエテニル、2−フェニルエチル、2−ピリジン−2−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル、2−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−チオフェン−2−イル−エチル)、2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−オキソ−インダン−5−イル、3−フェニルプロピル、4−メチルシクロヘキシル、4−ニトロベンジル、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、C−1H−インダゾール−5−イル、シクロヘプチル、インダン−2−イル、N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ベンズアミド−4−イル、N’−キノキサリン−2−イル−アミノ、およびフェニルシクロプロピルからなる群より選択され;そして
R 15 は、H、OH、および25個までの炭素原子を含む脂肪族基からなる群より選択される、
使用。 - 請求項22に記載の使用であって、前記環状基または複素環式基は、3−フェニル−ピペリジン−1−イル、3−フェニル−ピロリジン−1−イル、6,7−ジメトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、および4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルからなる群より選択される、使用。
- 請求項22に記載の使用であって、Rl5は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、n−デシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチルメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−n−プロピル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2−アミノエチル、2−アセトキシエチル、2−エチルカルボキシエチル、4−ヒドロキシブト−2−イニル、およびカルボキシメチルからなる群より独立に選択される脂肪族基である、使用。
- Trp−p8発現に関連する疾患を処置するための医薬の製造における下記化学式を有する化合物
R14は、ベンジル、ピリジル、1−カルバモイル−2−(1H−インドール−3−イル)−エチル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル、1−カルバモイル−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−カルバモイル−2−フェニルエチル、1−ヒドロキシメチル−2−(1H−インドール−3−イル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−(4−クロロフェニル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル、1−メトキシメチル−2−フェニルエチル、1−メチル−2−(4−クロロフェニル)−エチル、1−メチル−2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル、1−メチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、1−オキソ−2−フェニルエチル、1−フェニル−シクロペンチルメチル、2−(1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル)−エチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、2−(2,3−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル、2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2,5−ジメチルフェニル)−エチル、2−(2,6−ジメチルフェニル)エチル、2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エチル、2−(2−クロロフェニル)エチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(2−フリル)エチル、2−(2−メトキシ−5−ブロモフェニル)エチル、2−(2−メトキシフェニル)−エチル、2−(2−メチルフェニル)エチル、2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)エチル、2−(3−クロロフェニル)エチル、2−(3−エトキシフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−エチル、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(3−メトキシフェニル)エチル、2−(3−メチルフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−ブロモフェニル)−エチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(4−エチルフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−メチルスルファニルフェニル)エチル、2−(4−ニトロフェニル)エチル、2−(4−スルファモイル−フェニル)−エチル、2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル、2−(N,N−ジプロピルアミノ)エチル、2−(ピリジン−2−イル)−エチル、2−(ピリジン−3−イル)−エチル、2−(ピリジン−4−イル)−エチル、2,2−ジフェニルエチル、2,3−ジフルオロベンジル、2−シクロヘキシ−1−エニル−エチル、2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−メチル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル、2−メチル−2−フェニルエチル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−オキソ−2−フェニルエチル、2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−フェニル−2−(4−クロロフェニル)エチル、2−フェニル−2−(4−フルオロフェニル)−エチル、2−フェニル−2−(4−メトキシフェニル)エチル、2−フェニルエテニル、2−フェニルエチル、2−ピリジン−2−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル、2−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−チオフェン−2−イル−エチル、2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−オキソ−インダン−5−イル、3−フェニルプロピル、4−メチルシクロヘキシル、4−ニトロベンジル、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、C−1H−インダゾール−5−イル、シクロヘプチル、インダン−2−イル、N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ベンズアミド−4−イル、N’−キノキサリン−2−イル−アミノ、およびフェニルシクロプロピルからなる群より選択され;そして
R 15 は、H、OH、および25個までの炭素原子を含む脂肪族基からなる群より選択される、使用。 - 請求項22に記載の使用であって、前記Trp−p8発現に関連する疾患が、前立腺癌である、使用。
- 請求項17、21または26のいずれか一項に記載の使用であって、前記細胞が前立腺癌細胞である、使用。
- 請求項28に記載の使用であって、前記細胞が抗体と接触させられる、使用。
- 請求項17、21、26または27のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が薬学的に受容可能な賦形剤または希釈剤をさらに含む、使用。
- 請求項17、21、26または27のいずれか一項に記載の使用であって、前記医薬が癌治療薬をさらに含む、使用。
- 請求項31に記載の使用であって、前記癌治療薬が有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、ホルモン剤、抗女性ホルモン物質、抗男性ホルモン物質、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群より選択される、使用。
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