CN103833759A - 作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 - Google Patents
作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103833759A CN103833759A CN201210484897.0A CN201210484897A CN103833759A CN 103833759 A CN103833759 A CN 103833759A CN 201210484897 A CN201210484897 A CN 201210484897A CN 103833759 A CN103833759 A CN 103833759A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- replacing
- optional
- alkyl
- amino
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)(C)C(NC)NCC(N(C)CC(*)=C)=C(C)* Chemical compound CC(C)(C)C(NC)NCC(N(C)CC(*)=C)=C(C)* 0.000 description 7
- GAOHIOMKEDMGBG-SXHNFITHSA-N C/C(/CN)=C(/C=N\C(Cl)=C)\[N+]([O-])=O Chemical compound C/C(/CN)=C(/C=N\C(Cl)=C)\[N+]([O-])=O GAOHIOMKEDMGBG-SXHNFITHSA-N 0.000 description 1
- GFUIDOHQHWYMIX-ACAGNQJTSA-N CC(/N=C\C(C1)=C(N)N(C)C=C1I)=C Chemical compound CC(/N=C\C(C1)=C(N)N(C)C=C1I)=C GFUIDOHQHWYMIX-ACAGNQJTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
Abstract
本发明涉及作为多靶点抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及下式Ⅰ所示的化合物、含有下式Ⅰ化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗BLK、FLT3介导的疾病或抑制BLK、FLT3用的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及到蝶啶酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，涉及到不同取代基的蝶啶酮类化合物在制备肿瘤、免疫性疾病的药物中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50%的原癌基因及其产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。
B淋巴细胞酪氨酸激酶（B lymphocyte tyrosine kinase，BLK）属于非受体型酪氨酸激酶，与c-Src、Fyn、Lck、c-Yes、Fgr、Hck、Lyn等同归入Src家族。BLK主要表达于B淋巴细胞系中，在除浆细胞期之外的B淋巴细胞发育全过程中都有BLK的表达。BLK与B淋巴细胞受体（BCR）信号转导下游有关（Molecular BiologyReports，2011，38，4445-4453），并对前B淋巴细胞受体的相关功能有影响（Journalof Experimental Medicine，2003，198，1863-1873），因此，BLK影响B淋巴细胞的分化和增值。在鼠B细胞系、T细胞系中表达组成性激活的BLK将分别导致B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤的发生（Proceedings of the National Academy of Sciences，1998，95，7351-7356）。更重要的是，人类皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T-celllymphomas，CTCL）中存在BLK的异位表达（Blood，2009，113，5896-5904），预示着BLK可作为潜在的抗肿瘤药物靶标。此外，BLK基因多态性与***性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等自身免疫性疾病的发病密切相关(The New England Journal of Medicine，2008，358，900-909)，诱导B细胞的凋亡可有效治疗上述疾病(Nat Reviews Immunology，2006，6，394-403)。
FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）属于III型受体酪氨酸激酶家族，FLT3在造血细胞的增殖、分化及凋亡过程中起着重要作用（Oncogene，1993，8，815-822）。FLT3与FLT3配体结合之后，激活多个下游信号通路，包括STAT5、Ras/MAPK及PI3K/AKT通路。在大约三分之一的急性髓细胞白血病（acutemyeloid leukemia，AML）患者中存在FLT3突变（Blood，2002，100，1532-1542），包括近膜结构域14和（或）15号外显子的内部串联重复序列（FLT3-ITD）突变、酪氨酸激酶结构域的激活环中氨基酸的缺失或***（FLT3-TKD）突变。此外，在急性白血病病例中存在FLT3高表达现象(Blood，2004，103，1901)，FLT3的过表达、FLT3-ITD突变及FLT3-TKD突变均会导致AML患者预后不良。因此，FLT3成为AML治疗的重要靶标。到目前为止，尚无FLT3抑制剂被批准用于临床使用，众多处于临床试验阶段的FLT3抑制剂的临床效果仍不够理想。
因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率正成为当前抗肿瘤靶向药物研发的热点，最有前景的策略即为，开发同时靶向多个与疾病（肿瘤）发生相关的激酶的多靶点抑制剂。
发明内容
本发明提供的蝶啶酮类化合物，具有很高的抑制B淋巴细胞激酶、FMS样酪氨酸激酶3活性，可用于***、免疫性疾病药物的开发。
本发明所述蝶啶酮类化合物具有通式I所示结构：
式中，
A和B为带各种取代基的苯环或五元或六元杂环；
C选自如下所示的任一基团：
其中，X选自O、S和Se；R1为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等）、任选取代的C1-C6烷基（例如卤素取代的烷基）、任选取代的芳基（例如卤素取代的芳基）或任选取代的芳烷基（例如芳基甲基）；
R2各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；
R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和
m和n各自为0、1、2、3或4。
在一实施例中，C为下式基团：
在一实施例中，R1选自H和烷基。
在一实施例中，A和B都为任选取代的苯基。
在一实施例中，R2独立选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基（NH2C(O)-），其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。
在一实施例中，R2独立选自4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N，N-乙基氨基、N，N-甲基甲胺基和4-吡啶基。
在一实施例中，R3独立选自选自氢、氨基、羟基、酰氨基、酰氧基和烷氧基、卤素、羟基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。
在一实施例中，R3独立选自以下基团：
其中X为卤素。
在一实施例中，m为1或2。
在一实施例中，n为1、2、3或4。
在一实施例中，C所示的基团中，含R1的部分的波浪形与C相连，而另一部分与NH相连。
本发明的一个优选方案是所述化合物具有通式II所示结构：
式中，
Y 选自N、CH；
Z选自N、CR6；
R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基；
R3独立选自选自氢、氨基、羟基、酰氨基、酰氧基和烷氧基、卤素、羟基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；
R4、R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；和
m为0－3的整数。
本发明的一个更优选方案是所述化合物具有通式III所示结构：
式中，
R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基；
R3独立选自选自氢、氨基、羟基、酰氨基、酰氧基和烷氧基、卤素、羟基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；
R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；和
m为0、1、2或3。
在式III的一个优选实施例中，R1选自H和烷基。
在式III的一个优选实施例中，R5和R6独立选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基（NH2C(O)-），其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。
在式III的一个优选实施例中，R5选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基（NH2C(O)-），其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。
在式III的一个优选实施例中，R5选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基（NH2C(O)-），其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；R6为H。
在式III的一个优选实施例中，R5选自卤素、4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N，N-二乙基氨基、N，N-二甲基甲胺基和4-吡啶基。
在式III的一个优选实施例中，R5和R6为H，R7为酰氨基。
在式III的一个优选实施例中，R3独立选自酰氨基、酰氧基和烷氧基。
在式III的一个优选实施例中，R3独立选自以下基团：
其中X为卤素。
在式III的一个优选实施例中，m为1。
在式III的一个优选实施例中，m为1，R3在苯基的4位。
本发明优选的化合物如化合物001-032所示。
本发明还包括本发明化合物在制备治疗由B淋巴细胞激酶（BLK）或FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）介导的疾病的药物中的用途。
在一实施例中，所述疾病为癌症。
在一实施例中，所述癌症选自弥漫性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤，B细胞前淋巴细胞型白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤，浆细胞性骨髓瘤，浆细胞瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤，***边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，胸腺大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿痛，成淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞原淋巴细胞性白血病，T细胞粒状淋巴细胞性白血病，侵蚀性NK-细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，整形大细胞淋巴瘤，周边T细胞淋巴瘤，成人T细胞淋巴瘤，急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性前髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性未分化性白血病，退化发育性大细胞淋巴瘤，幼淋巴细胞性白血病，青少年粒单核细胞白血病，成人T细胞ALL，AML合并三谱系脊髓发育不良，混合谱系白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常综合征，骨髓增生障碍，多发性骨髓瘤。
在一实施例中，所述疾病为免疫性疾病。
在一实施例中，所述免疫性疾病选自关节炎，狼疮，炎性肠病，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，青少年关节炎，糖尿病，重症肌无力症，桥本甲状腺炎，奥德甲状腺炎，格雷夫斯病，类风湿性关节炎综合征，多发性硬化症，传染性神经元炎，急性传播性脑脊髓炎，阿狄森病，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，视神经炎，银血病，移植物抗宿主病，移植、输血过敏反应，***反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎，特应性皮炎。
本发明还包括本发明化合物在制备抑制B淋巴细胞激酶（BLK）或FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的药物中的用途。
本发明特别优选式III化合物的上述用途。
本发明也包括含有本发明化合物的药物组合物，该药物组合物还可任选地含有药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等。
具体实施方式
对于本文中涉及到的一些术语进一步做如下说明：
本文中，“烷基”指碳链长度为1－10个碳原子的饱和的支链或直链烷基，优选的烷基包括长2－8个碳原子、1－6个、1－4个碳原子、3－8个碳原子、1－3个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。
烷基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1－4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。
本文中，“烷氧基”指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是长1－6个碳原子的烷氧基，更优选为长1－4个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
本文中，“链烯基”通常表示具有至少一个双键的单价烃基，通常含有2－8个碳原子，优选含有2－6个碳原子，可以是直链或支链。链烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等等。
本文中，“炔基”通常表示具有至少一个三键的单价烃基，通常含有2－8个碳原子，优选含有2－6个碳原子，更通常含有2－4个碳原子，可以是直链或支链。链烯基的例子包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
本文中，“卤素原子”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茀基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1－5个（例如，1、2、3、4或5个）选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基（例如三氟甲基）、卤素取代的烷氧基（例如三氟甲氧基）、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基等、杂环基或杂芳基等。
本文中，“芳烷基”指被芳基取代的烷基，例如被苯基取代的C1-C6烷基。芳烷基的例子包括但不限于芳基甲基、芳基乙基等，例如苄基、苯乙基等。
例如，芳基可以被1－3个选自以下的基团取代：卤素，-OH，C1-4烷氧基，C1-4烷基，-NO2，-NH2，-N(CH3)2，羧基，和乙氧甲酰基等。
本文所用的“5元或6元杂环”包括但不限于含有1－3个选自O、S和N的杂原子的杂环基团，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、***基、恶唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基等。
本文所用“杂芳基”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。有用的杂芳基包括哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
杂芳基或5元或6元杂环可任选地被1－5个（例如，1、2、3、4或5个）选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基（例如三氟甲基）、卤素取代的烷氧基（例如三氟甲氧基）、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。
本文中，“酰氧基”指结构式为“-O-C(O)-R”的基团，其中，R可选自烷基、链烯基和炔基。所述R可任选地被取代。
本文中，“酰氨基”指结构式为“-R’-NH-C(O)-R”的基团，其中，R’可选自键或烷基，R可选自烷基、链烯基、炔基、被NRaRb取代的烷基、被NRaRb取代的链烯基和NRaRb取代的炔基、被卤素取代的烷基、被氰基取代的链烯基、其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。
本文中，“任选取代的”指其所修饰的取代基可任选地被1－5个（例如，1、2、3、4或5个）选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基（例如三氟甲基）、卤素取代的烷氧基（例如三氟甲氧基）、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。
本发明包括一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三（羟基甲基）胺基甲烷（TRIS，胺丁三醇）和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于***和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗各种由B淋巴细胞激酶（BLK）或FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）介导的疾病。本文中，由BLK、FLT3介导的疾病为各种癌症、免疫性疾病。所述癌症包括但不限于弥漫性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤，B细胞前淋巴细胞型白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤，浆细胞性骨髓瘤，浆细胞瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤，***边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，胸腺大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿痛，成淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞原淋巴细胞性白血病，T细胞粒状淋巴细胞性白血病，侵蚀性NK-细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，整形大细胞淋巴瘤，周边T细胞淋巴瘤，成人T细胞淋巴瘤，急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性前髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性未分化性白血病，退化发育性大细胞淋巴瘤，幼淋巴细胞性白血病，青少年粒单核细胞白血病，成人T细胞ALL，AML合并三谱系脊髓发育不良，混合谱系白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常综合征，骨髓增生障碍，多发性骨髓瘤。所述免疫性疾病包括但不限于关节炎，狼疮，炎性肠病，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，青少年关节炎，糖尿病，重症肌无力症，桥本甲状腺炎，奥德甲状腺炎，格雷夫斯病，类风湿性关节炎综合征，多发性硬化症，传染性神经元炎，急性传播性脑脊髓炎，阿狄森病，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，视神经炎，银血病，移植物抗宿主病，移植、输血过敏反应，***反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎，特应性皮炎。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇;纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙;以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠.辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有***树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
因此，本发明还提供一种治疗BLK或FLT3介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。
本发明也包括本发明化合物在制备治疗BLK或FLT3介导的疾病用的药物中的用途。
抑制剂合成部分
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
试剂和条件：(a)ArNH2，DIPEA，1，4-二氧杂环已烷，室温；(b)ArNH2，DIPEA，1，4-二氧杂环已烷，室温；(c)Pd/C，H2，EtOH；(d)R2COCOOEt，HOAc，EtOH，回流；(e)三氟乙酸，CH2Cl2，0°C到室温；(f)酰基氯，Et3N，CH2Cl2，0°C到室温，或酰基氯，1-甲基-2-吡咯烷酮，CH3CN，0°C到室温。
上述制备流程中，R1-R4的定义如上文所述。本领域技术人员可根据实际制备需要，采用本领域常规获得的各种起始化合物为原料，制备本发明的化合物。
实施例1
上述步骤a-f的具体合成方法如下：
(4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成（步骤a）
称取2，4-氯-5-硝基嘧啶（95mg，0.49mmol）置于10mL圆底烧瓶中，加入3mL 1，4-二氧六环，室温下搅拌，另取(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯（100mg，0.48mmol）、N，N-异丙基乙胺（69mg，0.53mmol）溶于2mL 1，4-二氧六环，并滴加到上述反应液中，滴加完成后，继续在室温下搅拌0.5小时，TLC跟踪至原料完全转化。旋转蒸发除去溶剂，粗品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10:1，v/v）分离，得到(4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯橙色固体144mg，产率82%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.38(s，1H)，9.46(s，1H)，9.12(s，1H)，7.49(d，J=8.6Hz，2H)，7.39(d，J=8.6Hz，2H)，1.49(s，9H)。
(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成（步骤b）
称取(4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（50mg，0.14mmol）、对甲氧基苯胺（17mg，0.14mmol）、N，N-二异丙基乙胺（18mg，0.18mmol）置于10mL圆底烧瓶中，加入5mL 1，4-二氧六环，室温下搅拌4小时，TLC跟踪至原料完全转化。旋转蒸发除去溶剂，粗品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化，得到(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯黄色固体51mg，产率82%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.30(s，1H)，10.26(s，1H)，9.45(s，1H)，9.04(s，1H)，7.49(d，J=8.8Hz，2H)，7.45(d，J=8.8Hz，2H)，7.40(d，J=8.6Hz，2H)，6.75(d，J=8.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，1.50(s，9H)。
(4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成（步骤c）
称取(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（45mg，0.10mmol）置于50mL圆底烧瓶中，加入20mL乙醇、5mg钯碳（10%Pd），通入氢气，室温下搅拌过夜。反应结束后，抽滤，将滤液旋干，粗品经硅胶柱层析（二氯甲烷/甲醇=5:1，v/v）纯化，得到(4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯淡粉色固体30mg，产率83%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.23(s，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.62(d，J=9.2Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.53(d，J=9.2Hz，2H)，7.40(d，J=8.8Hz，2H)，6.77(d，J=8.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，1.48(s，9H)。
(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成（步骤d）
称取(4-(5-氨基-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)置于10mL圆底烧瓶中，加入0.29mL冰醋酸、5mL无水乙醇，然后加入乙醛酸乙酯（50%甲苯溶液）（16mg，0.08mmol），加热至回流搅拌过夜。反应结束后，有固体析出，抽滤，滤饼用乙醇、氨水、去离子水洗涤，干燥。得到(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)氨基甲酸叔丁酯黄色固体18mg，产率76%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.08(s，1H)，9.64(s，1H)，8.84(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.30-7.28(m，4H)，6.61(br，2H)，3.67(s，3H)，1.52(s，9H)。
8-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮（化合物001）的合成（步骤e）
称取(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.04mmol)置于5mL圆底烧瓶中，加入2mL二氯甲烷，0°C下搅拌，加入0.5mL三氟乙酸。然后继续在0°C下搅拌1小时，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至溶液偏碱性，用二氯甲烷萃取（3×50mL），有机相用去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，将溶剂旋干。得到8-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮黄色固体14mg，产率99%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.04(br，1H)，8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.40(d，J=7.6Hz，2H)，6.98(d，J=8.4Hz，2H)，6.73(d，J=8.4Hz，2H)，6.67(b r，2H)，5.44(s，2H)，3.70(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6):δ159.19，158.53，157.17，154.95，151.76，149.66，146.68，133.17，129.22，122.66，121.04，120.70，114.37，113.87，55.55.HRMS(ESI)计算值C19H17N6O2[M+H]+361.1413，实验值361.1414。
N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物002）的合成（步骤f）
称取8-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮（100mg，0.28mmol）置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷、三乙胺（28mg，0.28mmol），0°C下搅拌，另取丙烯酰氯（29mg，0.31mmol）溶于5mL二氯甲烷，并滴加到上述反应液中，滴加完成后室温下搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，粗品经硅胶柱层析（二氯甲烷/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化，得到N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺黄色固体34mg，产率30%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.42(s，1H)，10.07(br，1H)，8.84(s，1H)，8.04(s，1H)，7.87(d，J=8.8Hz，2H)，7.38(d，J=8.8Hz，2H)，7.30(br，2H)，6.59(br，2H)，6.52(dd，J=17.0，10.0Hz，1H)，6.33(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，5.82(dd，J=10.0，1.8Hz，1H)，3.62(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6):δ163.90，159.28，158.51，156.68，155.02，151.44，146.65，139.72，133.00，130.18，129.50，127.72，121.02，120.61，113.77，55.40.HRMS(ESI)计算值C22H19N6O3[M+H]+415.1519，实验值415.1515。
以下化合物均按照上述步骤a-f的方法合成得到：
N-(4-(2-(4-吗啉基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物003）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.44(s，1H)，10.00(s，1H)，8.82(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J=8.0Hz，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，1H)，7.22(br，2H)，6.59(br，2H)，6.52(dd，J=17.2，10.2Hz，1H)，6.33(d，J=17.2Hz，1H)，5.85(d，J=10.2Hz，1H)，3.67(b r，4H)，2.92(br，4H).HRMS(ESI)计算值C25H24N7O3[M+H]+470.1941，实验值470.1932。
N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-甲基-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物004）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.44(s，1H)，9.90(br，1H)，8.77(s，1H)，7.87(d，J=8.8Hz，2H)，7.50(d，J=8.8Hz，2H)，7.29(br，2H)，6.59(br，2H)，6.52(dd，J=17.0，10.0Hz，1H)，6.33(dd，J=17.0，1.9Hz，1H)，5.82(dd，J=10.0，1.9Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.42(s，3H).HRMS(ESI)计算值C23H21N6O3[M+H]+429.1675，实验值429.1671。
8-(3-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮（化合物005）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.06(br，1H)，8.83(s，1H)，8.01(s，1H)，7.41(d，J=8.0Hz，2H)，7.22(t，J=8.0Hz，1H)，6.75(d，J=7.6Hz，1H)，6.67(br，2H)，6.53(s，1H)，6.48(d，J=7.6Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.69(s，3H).HRMS(ESI)计算值C19H17N6O2[M+H]+361.1413，实验值361.1413。
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物006）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.42(s，1H)，10.10(br，1H)，8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56(t，J=8.0Hz，1H)，7.31(br，2H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，6.58(br，2H)，6.45(dd，J=16.8，10.4Hz，1H)，6.26(dd，J=16.8，1.6Hz，1H)，5.77(dd，J=10.4，1.6Hz，1H)，3.65(s，3H).HRMS(ESI)计算值C22H19N6O3[M+H]+415.1519，实验值415.1516。
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙酰胺（化合物007）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.13(s，1H)，10.09(s，1H)，8.85(s，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，J=8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53(t，J=8.0Hz，1H)，7.31(br，2H)，7.07(d，J=8.0Hz，1H)，6.59(br，2H)，3.67(s，3H)，2.33(q，J=7.6Hz，2H)，1.07(t，J=7.6Hz，3H).HRMS(ESI)计算值C22H21N6O3[M+H]+417.1675，实验值417.1678。
N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙酰胺（化合物008）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.15(s，1H)，10.08(br，1H)，8.85(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80(d，J=8.4Hz，2H)，7.35-7.33(m，4H)，6.61(br，2H)，3.67(s，3H)，2.41(q，J=7.6Hz，2H)，1.14(t，J=7.6Hz，3H).HRMS(ESI)计算值C22H21N6O3[M+H]+417.1675，实验值417.1674。
4-(二甲基氨基)-N-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)-2-丁烯酰胺（化合物009）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.45(s，1H)，10.10(br，1H)，8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J=8.8Hz，2H)，7.37(d，J=8.8Hz，2H)，7.30(br，2H)，6.82(td，J=15.4，6.0Hz，1H)，6.60(br，2H)，6.40(d，J=15.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.27(d，J=5.2Hz，2H)，2.33(s，6H).HRMS(ESI)计算值C25H26N7O3[M+H]+472.2097，实验值472.2095。
4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)-2-丁烯酰胺（化合物010）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.33(s，1H)，10.08(br，1H)，8.86(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.55(t，J=8.0Hz，1H)，7.32(br，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，6.74(td，J=15.2，5.6Hz，1H)，6.59(br，2H)6.30(d，J=15.2Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.06(d，J=5.6Hz，2H)，2.17(s，6H).HRMS(ESI)计算值C25H24N7O3[M+H]+472.2097，实验值472.2094。
丙烯酸4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯酯（化合物011）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.15(s，1H)，8.87(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(d，J=8.8Hz，2H)，7.45(d，J=8.8Hz，2H)，7.31(br，2H)，6.69(br，2H)，6.60(dd，J=17.2，1.6Hz，1H)，6.51(dd，J=17.2，9.9Hz，1H)，6.22(dd，J=9.9，1.6Hz，1H)，3.67(s，3H).HRMS(ESI)计算值C22H18N5O4[M+H]+416.1359，实验值416.1359。
4-(二甲基氨基)-N-(4-(7-氧代-2-(苯基氨基)-8(7H)-蝶啶基)苯基)-2-丁烯酰胺（化合物012）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.37(s，1H)，10.19(br，1H)，8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，7.87(d，J=8.4Hz，2H)，7.42(d，J=7.6Hz，2H)，7.38(d，J=8.4Hz，2H)，7.03(br，1H)，6.88(t，J=7.6Hz，1H)，6.82(td，J=15.4，5.6Hz，1H)，6.37(d，J=15.4Hz，1H)，3.14(d，J=5.6Hz，2H)，2.24(s，6H).HRMS(ESI)计算值C24H24N7O2[M+H]+442.1991，实验值442.1989。
4-(二甲基氨基)-N-(3-(7-氧代-2-(苯基氨基)-8(7H)-蝶啶基)苯基)-2-丁烯酰胺（化合物013）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.32(s，1H)，10.17(s，1H)，8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.55(t，J=8.0Hz，1H)，7.41(d，J=7.2Hz，2H)，7.12(d，J=8.0Hz，1H)，7.01(br，2H)，6.87(t，J=7.2Hz，1H)，6.73(td，J=15.2，5.6Hz，1H)，6.28(d，J=15.2Hz，1H)，3.05(d，J=5.6Hz，2H)，2.16(s，6H).HRMS(ESI)计算值C24H24N7O2[M+H]+442.1991，实验值442.1996。
N-(4-(7-氧代-2-(苯基氨基)-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物014）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.44(s，1H)，10.19(br，1H)，8.90(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88(d，J=8.4Hz，2H)，7.41-7.38(m，4H)，7.03(br，2H)，6.88(t，J=7.2Hz，1H)，6.53(dd，J=16.8，10.4Hz，1H)，6.35(dd，J=16.8，1.6Hz，1H)，5.84(dd，J=10.4，1.6Hz，1H).HRMS(ESI)计算值C21H17N6O2[M+H]+385.1413，实验值385.1405。
N-(3-(7-氧代-2-(苯基氨基)-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物015）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.42(s，1H)，10.19(s，1H)，8.91(s，1H)，8.09(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.57(t，J=8.0Hz，1H)，7.41(br，2H)，7.15(d，J=7.6Hz，1H)，7.02(br，2H)，6.87(t，J=7.6Hz，1H)，6.45(dd，J=16.8，10.4Hz，1H)，6.26(dd，J=16.8，1.6Hz，1H)，5.77(dd，J=10.4，1.6Hz，1H).HRMS(ESI)计算值C21H17N6O2[M+H]+385.1413，实验值385.1413。
N-(4-(2-(4-氯苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物016）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.46(s，1H)，10.34(s，1H)，8.92(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，2H)，7.41-7.36(m，4H)，7.06(br，2H)，6.53(dd，J=16.8，10.4Hz，1H)，6.36(dd，J=16.8，1.6Hz，1H)，5.84(dd，J=10.4，1.6Hz，1H).HRMS(ESI)计算值C21H16N6O2Cl[M+H]+419.1023，实验值419.1031。
N-(3-(2-(4-氯苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物017）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.44(s，1H)，10.34(br，1H)，8.93(s，1H)，8.11(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J=8.4Hz，1H)，7.59(t，J=8.0Hz，1H)，7.43(d，J=7.2Hz，2H)，7.15(d，J=7.6Hz，1H)，6.46(dd，J=16.8，10.4Hz，1H)，6.26(dd，J=16.8，1.8Hz，1H)，5.77(dd，J=10.12，1.8Hz，1H).HRMS(ESI)计算值C21H16N6O2Cl[M+H]+419.1023，实验值419.1027。
N-(3-(2-(4-吗啉基苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物018）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.43(s，1H)，10.06(s，1H)，8.84(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(br，1H)，7.72(s，1H)，7.56(t，J=7.6Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.12(d，J=7.2Hz，1H)，6.58(br，2H)，6.45(dd，J=16.8，10.4Hz，1H)，6.26(d，J=16.8Hz，1H)，5.78(d，J=10.4Hz，1H)，3.71(br，4H)，2.94(br，4H).HRMS(ESI)计算值C25H24N7O3[M+H]+470.1941，实验值470.1939。
N-(4-(2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物019）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.51(s，1H)，10.06(s，1H)，8.83(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.37(d，J=8.4Hz，2H)，7.17(d，J=6.4Hz，1H)，6.56-6.49(m，3H)，6.34(d，J=16.8Hz，1H)，5.85(d，J=10.8Hz，1H)，2.94(br，4H)，2.37(br，4H)，2.20(s，3H).HRMS(ESI)计算值C26H27N8O2[M+H]+483.2257，实验值483.2259。
N-(3-(2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物020）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.45(s，1H)，10.06(s，1H)，8.84(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(br，1H)，7.73(s，1H)，7.56(t，J=8.0Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.12(d，J=8.0Hz，1H)，6.57(br，2H)，6.46(dd，J=16.8，10.4Hz，1H)，6.27(dd，J=16.8，1.8Hz，1H)，5.78(dd，J=10.4，1.8Hz，1H)，2.98(br，4H)，2.42(br，4H)，2.22(s，3H).HRMS(ESI)计算值C26H27N8O2[M+H]+483.2257，实验值483.2259。
N-(3-(7-氧代-2-(4-(1-哌啶基)苯基氨基)-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物021）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.44(s，1H)，10.03(s，1H)，8.83(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(br，1H)，7.73(s，1H)，7.55(t，J=8.0Hz，1H)，7.24(br，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，6.57(br，2H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.26(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，5.77(dd，J=10.2，1.8Hz，1H)，2.95(br，4H)，1.57(br，4H)，1.49(br，2H).HRMS(ESI)计算值C26H26N7O2[M+H]+468.2148，实验值468.2146。
N-(3-(7-氧代-2-(4-(1-吡咯烷基)苯基氨基)-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物022）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.40(s，1H)，9.92(s，1H)，8.79(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(br，1H)，7.74(br，1H)，7.54(t，J=8.0Hz，1H)，7.20(br，2H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.26(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，6.20(br，2H)，5.77(dd，J=10.2，1.8Hz，1H)，3.10(br，4H)，1.91(br，4H).HRMS(ESI)计算值C25H24N7O2[M+H]+454.1991，实验值454.1995。
N-(3-(2-(4-(二乙基氨基)苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物023）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.42(s，1H)，9.92(s，1H)，8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(br，1H)，7.73(s，1H)，7.53(t，J=8.0Hz，1H)，7.19(br，2H)，7.09(d，J=8.0Hz，1H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.32(br，2H)，6.27(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，5.76(dd，J=10.2，1.8Hz，1H)，3.20(br，4H)，1.00(t，J=6.8Hz，6H).HRMS(ESI)计算值C25H26N7O2[M+H]+456.2148，实验值456.2143。
N-(3-(2-(4-(乙酰氨基)苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物024）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.43(s，1H)，10.16(br，1H)，9.78(s，1H)，8.87(s，1H)，8.06(s，1H)，7.82(d，J=8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.56(t，J=8.0Hz，1H)，7.32(br，2H)，7.23(br，2H)，7.15(d，J=8.0Hz，1H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.25(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，5.76(dd，J=10.2，1.8Hz，1H)，1.98(s，3H).HRMS(ESI)计算值C23H20N7O3[M+H]+442.1628，实验值442.1624。
4-(8-(3-丙烯酰胺苯基)-7-氧代-7，8-二氢蝶啶-2-氨基)苯甲酰胺（化合物025）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.43(s，1H)，10.40(s，1H)，8.95(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(d，J=8.0Hz，1H)，7.71(br，1H)，7.61(t，J=8.0Hz，1H)，7.55(d，J=7.6Hz，2H)，7.47(br，2H)，7.18(d，J=7.6Hz，2H)，6.44(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.25(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，5.76(dd，J=10.2，1.8Hz，1H).HRMS(ESI)计算值C22H18N7O3[M+H]+428.1471，实验值428.1476。
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-甲基-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物026）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.42(s，1H)，9.93(br，1H)，8.78(s，1H)，7.83(d，J=8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.56(t，J=8.0Hz，1H)，7.31(br，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，6.58(br，2H)，6.45(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.26(d，J=17.0Hz，1H)，5.77(d，J=10.2Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.42(s，3H).HRMS(ESI)计算值C23H21N6O3[M+H]+429.1675，实验值429.1675。
N-(3-(8-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-7，8-二氢蝶啶-2-氨基)苯基)丙烯酰胺（化合物027）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.17(s，1H)，10.01(s，1H)，8.89(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(br，1H)，7.33(d，J=8.8Hz，2H)，7.27(d，J=8.0Hz，1H)，7.23(d，J=8.0Hz，1H)，7.11(d，J=8.8Hz，2H)，6.89(br，1H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.25(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，5.74(dd，J=10.2，1.8Hz，1H)，3.85(s，3H).HRMS(ESI)计算值C22H19N6O3[M+H]+415.1519，实验值415.1519。
2-(3-氨基苯基氨基)-8-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮（化合物028）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.91(s，1H)，8.85(s，1H)，8.04(s，1H)，7.35(d，J=8.8Hz，2H)，7.16(d，J=8.8Hz，2H)，6.68-6.65(m，3H)，6.16(d，J=7.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.86(s，3H).HRMS(ESI)计算值C19H17N6O2[M+H]+361.1413，实验值361.1411。
N-(4-(8-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-7，8-二氢蝶啶-2-氨基)苯基)丙烯酰胺（化合物029）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.19(br，1H)，10.03(s，1H)，8.87(s，1H)，8.05(s，1H)，7.36-7.34(m，6H)，7.16(d，J=8.4Hz，2H)，6.41(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.23(dd，J=17.0，1.6Hz，1H)，5.72(dd，J=10.2，1.6Hz，1H)，3.92(s，1H).HRMS(ESI)计算值C22H19N6O3[M+H]+415.1519，实验值415.1524。
2-(4-氨基苯基氨基)-8-(4-甲氧基苯基)-7(8H)-蝶啶酮（化合物030）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.87(s，1H)，8.77(s，1H)，7.97(s，1H)，7.32(d，J=8.8Hz，2H)，7.13(d，J=8.8Hz，2H)，7.08(br，2H)，6.24(br，2H)，4.84(s，2H)，3.88(s，3H).HRMS(ESI)计算值C19H17N6O2[M+H]+361.1413，实验值361.1417。
N-(4-(2-(2-甲氧基)-4-(4-甲氧基-1-哌嗪基)苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物031）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.43(s，1H)，8.80(s，1H)，8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J=8.6Hz，2H)，7.34(d，J=8.6Hz，2H)，7.25(d，J=8.8Hz，1H)，6.54-6.48(m，2H)，6.33(dd，J=17.0，1.6Hz，1H)，6.02(br，1H)，5.84(dd，J=10.2，1.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.02(br，4H)，2.43(br，4H)，2.23(s，3H).HRMS(ESI)计算值C27H29N8O3[M+H]+513.2363，实验值513.2362。
N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基氨基)-7-氧代-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺（化合物032）
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.41(s，1H)，8.80(s，1H)，8.44(br，1H)，8.02(s，1H)，7.86(br，1H)，7.71(s，1H)，7.52(t，J=8.0Hz，1H)，7.30(d，J=7.6Hz，1H)，7.09(d，J=8.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.46(dd，J=17.0，10.2Hz，1H)，6.26(dd，J=17.0，1.8Hz，1H)，6.02(br，1H)，5.78(dd，J=10.2，1.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.04(br，4H)，2.44(b r，4H)，2.23(s，3H).HRMS(ESI)计算值C27H29N8O3[M+H]+513.2363，实验值513.2361。
实施例2
生物活性测试部分
本发明提供的化合物对BLK、FLT3激酶活性的体外抑制效果实验如下进行，其中BLK、FLT3购自BPS，以十字孢碱（staurosporine）作为对照化合物。
配制1x激酶基质缓冲液和终止缓冲液。1x激酶基质缓冲液：50mMHEPES，pH 7.5，0.0015%Brij-35，10mM氯化镁，2mM DTT；终止缓冲液：100mM HEPES，pH 7.5，0.0015%Brij-35，0.2%Coating Reagent#3，50mMEDTA。配制化合物溶液。将化合物溶于100%DMSO，配制成50倍最终的最高抑制浓度的溶液，并转移100μL上述溶液到96孔板中；依次稀释上述化合物溶液到最终所需浓度；在同一96孔板的两个空白孔中，加入100μL 100%DMSO作为无化合物和无激酶对照，此孔板作为原始孔板；准备中间孔板，从原始孔板中转移10μL化合物溶液到另一96孔板中作为中间孔板，往中间孔板的每个孔中加入90μL的1x激酶缓冲液，将中间孔板振摇10分钟。准备分析孔板，从中间孔板每个孔中取出5μL溶液到384孔板中，并做重复对照。激酶反应。配制2.5x激酶溶液，2.5x肽溶液，转移2.5x激酶溶液到分析孔板中，分析孔板5μL化合物的10%DMSO溶液，往384孔分析孔板的每个孔中加入10μL的2.5x激酶溶液，在室温下孵育10分钟，转移2.5x肽溶液到每个孔中，在28°C孵育相应的时间后，加入25μL的终止缓冲液以结束反应。采集实验数据于Caliper。曲线拟合，从Caliper程序中拷贝实验数据，将实验数据转换成抑制率，抑制百分率=(Max-Conversion)/(Max-Min)*100，“Max”代表DMSO对照，“Min”代表低对照。
测试结果如下表1。
表1化合物对BLK、FLT3激酶抑制活性
Claims (10)
1.具有通式I所示结构的化合物：
式中，
A和B为带各种取代基的苯环或五元或六元杂环；
C选自如下所示的任一基团：
其中，X选自O、S和Se；R1为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R2各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和
m和n各自为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式II所示结构：
式中，
Y 选自N、CH；
Z 选自N、CR6；
R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基；
R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
R4、R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和
m和n各自为0、1、2、3或4。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式III所示结构：
式中，
R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基；
R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和
m和n各自为0、1、2、3或4。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
R1选自H和C1-C6烷基；
R3选自氢、氨基、羟基、酰氨基、酰氧基和烷氧基、卤素、羟基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；
R5选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；
R6选自H；和
R7选自H或酰氨基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
R5选自卤素、4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N，N-乙基氨基、N，N-二甲基甲胺基和4-吡啶基；
R3选自以下基团中的任一个：
其中X为卤素；
R7为H。
6.选自以下的化合物：
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1－6中任一项所述的化合物在制备治疗或预防由B淋巴细胞酪氨酸激酶、FMS样酪氨酸激酶3介导的疾病，或抑制B淋巴细胞酪氨酸激酶、FMS样酪氨酸激酶3的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为癌症或免疫性疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症选自弥漫性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤，B细胞前淋巴细胞型白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤，浆细胞性骨髓瘤，浆细胞瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤，***边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，胸腺大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿痛，成淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞原淋巴细胞性白血病，T细胞粒状淋巴细胞性白血病，侵蚀性NK-细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，整形大细胞淋巴瘤，周边T细胞淋巴瘤，成人T细胞淋巴瘤，急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性前髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性未分化性白血病，退化发育性大细胞淋巴瘤，幼淋巴细胞性白血病，青少年粒单核细胞白血病，成人T细胞ALL，AML合并三谱系脊髓发育不良，混合谱系白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常综合征，骨髓增生障碍，多发性骨髓瘤；
所述免疫性疾病选自关节炎，狼疮，炎性肠病，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，青少年关节炎，糖尿病，重症肌无力症，桥本甲状腺炎，奥德甲状腺炎，格雷夫斯病，类风湿性关节炎综合征，多发性硬化症，传染性神经元炎，急性传播性脑脊髓炎，阿狄森病，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，视神经炎，银血病，移植物抗宿主病，移植、输血过敏反应，***反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎，特应性皮炎。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210484897.0A CN103833759A (zh) | 2012-11-23 | 2012-11-23 | 作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 |
| US14/400,508 US9670213B2 (en) | 2012-05-14 | 2013-04-02 | Pteridine ketone derivative and applications thereof as EGFR, BLK, and FLT3 inhibitor |
| JP2015511908A JP6114820B2 (ja) | 2012-05-14 | 2013-04-02 | プテリジノン誘導体およびｅｇｆｒ、ｂｌｋ、ｆｌｔ３の阻害剤としての応用 |
| DE112013002484.5T DE112013002484B4 (de) | 2012-05-14 | 2013-04-02 | Pteridinketon-Derivat und Anwendungen desselben als EGFR-, BLK- und FLT3-Inhibitor |
| CN201380003282.4A CN103930425B (zh) | 2012-05-14 | 2013-04-02 | 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用 |
| CN201610325343.4A CN106008511B (zh) | 2012-05-14 | 2013-04-02 | 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用 |
| PCT/CN2013/073612 WO2013170671A1 (zh) | 2012-05-14 | 2013-04-02 | 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210484897.0A CN103833759A (zh) | 2012-11-23 | 2012-11-23 | 作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103833759A true CN103833759A (zh) | 2014-06-04 |
Family
ID=50797692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210484897.0A Pending CN103833759A (zh) | 2012-05-14 | 2012-11-23 | 作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103833759A (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106467540A (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-01 | 华东理工大学 | 蝶啶酮衍生物作为flt3抑制剂的应用 |
| CN107151249A (zh) * | 2016-03-04 | 2017-09-12 | 华东理工大学 | 作为flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及应用 |
| CN109640987A (zh) * | 2016-03-16 | 2019-04-16 | 库拉肿瘤学公司 | Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法 |
| CN110833553A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药（集团）股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗Arthus反应的用途 |
| CN110833554A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药（集团）股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗自身免疫性甲状腺疾病的用途 |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| US11673898B2 (en) | 2016-03-16 | 2023-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
-
2012
- 2012-11-23 CN CN201210484897.0A patent/CN103833759A/zh active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106467540A (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-01 | 华东理工大学 | 蝶啶酮衍生物作为flt3抑制剂的应用 |
| CN106467540B (zh) * | 2015-08-21 | 2021-03-16 | 华东理工大学 | 蝶啶酮衍生物作为flt3抑制剂的应用 |
| CN107151249B (zh) * | 2016-03-04 | 2020-08-14 | 华东理工大学 | 作为flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及应用 |
| CN107151249A (zh) * | 2016-03-04 | 2017-09-12 | 华东理工大学 | 作为flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及应用 |
| US11555041B2 (en) | 2016-03-16 | 2023-01-17 | Kura Oncology, Inc. | Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| CN109640987B (zh) * | 2016-03-16 | 2022-12-02 | 库拉肿瘤学公司 | Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法 |
| CN109640987A (zh) * | 2016-03-16 | 2019-04-16 | 库拉肿瘤学公司 | Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法 |
| US11673898B2 (en) | 2016-03-16 | 2023-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| CN110833554A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药（集团）股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗自身免疫性甲状腺疾病的用途 |
| CN110833553A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药（集团）股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗Arthus反应的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103833759A (zh) | 作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 | |
| CN103930425B (zh) | 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用 | |
| AU2011288876B2 (en) | Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| CN102399233B (zh) | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 | |
| TW202144345A (zh) | Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑 | |
| EP3392245A1 (en) | Novel egfr and alk dual inhibitor | |
| JP6564406B2 (ja) | カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体 | |
| CN103619841A (zh) | 杂芳基化合物及其使用方法 | |
| TWI707855B (zh) | 咪唑并嗒類化合物及其用途 | |
| CN103087066A (zh) | 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法 | |
| CN102399220A (zh) | 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 | |
| CN108368060B (zh) | 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂 | |
| CN103421010A (zh) | 作为egfr抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 | |
| EP3466952B1 (en) | 1-(4-(4-amino-3-phenyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-phenyl)-urea derivatives as flt3 kinase inhibitors for treating cancer | |
| CN106467540B (zh) | 蝶啶酮衍生物作为flt3抑制剂的应用 | |
| Wang et al. | Discovery of 4-cyclopropyl-3-(2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) quinazolin-6-yl)-N-(3-(trifluoromethyl) phenyl) benzamides as potent discoidin domain receptor inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis | |
| WO2016115869A1 (zh) | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 | |
| CN103965170A (zh) | 苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂 | |
| CN107793397B (zh) | 取代的嘧啶类pi3k抑制剂的光学异构体及其应用 | |
| TW202128646A (zh) | 氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶類化合物、製備方法及其應用 | |
| CN102617478A (zh) | 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用 | |
| WO2021023888A1 (en) | Isoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors | |
| CN104804016A (zh) | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
| WO2016127455A1 (zh) | 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用 | |
| WO2020118753A1 (zh) | 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140604 |