JP2003513940A - ヘテロ三量体ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と他の抗癌剤とからなる、癌の処置において治療の目的に使用する製品 - Google Patents

ヘテロ三量体ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と他の抗癌剤とからなる、癌の処置において治療の目的に使用する製品

Info

Publication number
JP2003513940A
JP2003513940A JP2001536200A JP2001536200A JP2003513940A JP 2003513940 A JP2003513940 A JP 2003513940A JP 2001536200 A JP2001536200 A JP 2001536200A JP 2001536200 A JP2001536200 A JP 2001536200A JP 2003513940 A JP2003513940 A JP 2003513940A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
independently
aryl
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001536200A
Other languages
English (en)
Inventor
プレボスト，グレゴワール
ロンシヤンプ，マリー−オデイル
ゴードン，トーマス
モーガン，バリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9914037A external-priority patent/FR2800616B1/fr
Priority claimed from FR0000104A external-priority patent/FR2803524B1/fr
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of JP2003513940A publication Critical patent/JP2003513940A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と他の抗癌剤、特に、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、タキソール又はゲムシタビンとからなる、癌の処置において同時に、別々に又は長期間に亘って使用するための製品に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、好ましくは後記一般式(I)で表されるヘテロ三量体Ｇタンパク質情
報(heterotrimeric G protein signal)の伝達抑制剤(transduction inhibitor)
の少なくとも１種と、タキソール(taxol)、タキソール同族体、ゲムシタビン (gemcitabine)及びプレニルトランスフェラーゼ抑制剤、特に後記一般式(II)又
は(III)の化合物からなる群から選ばれた他の抗癌剤の少なくとも１種とを組合
せてなる、癌の処置において同時に、別々に又はある期間に亘って治療の目的に
使用する製品に関する。
【０００２】 新規な抗癌処置の発展は、主として、種々の治療薬の効果的な組合せを発見し
て、個々の治療薬の抗癌効果を増大させることにより生じる。
【０００３】 抗Her-2/neu抗体(anti-Her-2/neu antibody)とシスプラチン(cisplatin)又は
エトポシド(etoposide)との組合せにより、乳癌細胞の増殖が、各々の製品の効
果が単に相加された効果よりも顕著に抑制される(Pegram, M.,et al.,Oncogene,
18(1999)：2241-2251参照)。この抗体とタキソール又はメトトレキセート (methotorexate)とを組合せた場合には相加効果が示されるが、この抗体と5-フ
ルオロウラシルとを組合せた場合、製品は拮抗作用を示す(McGuire W.P. et al
、Semin.Oncol.1997、Feb.24(1 Suppl２)：S2-13-S2-16）。
【０００４】 ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、微小管(microtubule)を解重合す
る薬剤(タキソール、エポチロン)と相乗効果を示す(Moasser et al., Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A.(1998),95,1369-1374参照)。ファルネシルトランスフェ
ラーゼ抑制剤と細胞毒性ドキソルビシン(doxorubicin)、シスプラチン又は5-フ
ルオロウラシルとの組合せは相加効果しか示さない。
【０００５】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質は、実際には、α、β及びγと呼ばれる３つの異な
るサブユニットの構造連結体(structural association)であるが、一方において
はサブユニットαにより、他方においてはβ/γ二量体によって構成される解離
性実体(dissociable entity)として作用する。α、β及びγ型の種々の形のサブ
ユニットが文献に記載されている。
【０００６】 Ｇタンパク質は、７個のトランスメンブラン領域を有するレセプターとの相互
反応により、内部で、アデニレートサイクラーゼ、ホスホリパーゼＣを包含する
種々の作動因子(effector)又はイオンチャンネル(ionic channel)を介して、細
胞外の情報(signal)の伝達に参加する。アデニレートサイクラーゼ酵素は環状ア
デノシンモノホスフェート（cAMP）を生成する（Gilman, Biosci. Rep.(1995),
15, 65-97参照）。従って、アデニレートサイクラーゼを活性化するためには、
Ｇタンパク質はヘテロ三量体型において遷移性である(transitionally)ことが必
要であることが知られており、この形において、αサブユニットによって構成さ
れる単量体はβ及びγサブユニットによって構成される二量体と係合する。Ｇタ
ンパク質がヘテロ三量体型で見出されるためには、Ｇタンパク質はそのγサブユ
ニットによって膜に固定されていなければならないことも知られている。細胞外
の情報がＧタンパク質のαサブユニットを活性化できるのはこの場合だけであり
、Ｇタンパク質は、分離(disassociation)後、アデニレートサイクラーゼのごと
き作動因子を調節し(modulate)かつcAMPの生成を調節する。
【０００７】 β/γ二量体が、直接、作動因子を活性化して細胞外情報(ERK)によって調節さ
れるキナーゼ又はMAPキナーゼを活性化できることも知られている。β/γサブユ
ニットとsrc又はsrc状キナーゼとの直接結合は文献に記載されている（Gutkind,
J.Biol.Chem.(1998),273,1839-1842参照)。
【０００８】 異常cAMP水準の有害な影響も知られており、特に、下記の生物学的作用又は病
気の水準で生じる：嗅覚、味覚、光線知覚、神経伝達、神経変性、内分泌腺及び
外分泌腺機能、オートクリン(自己分泌)及びパラクリン調節、動脈緊張 (arterialtension)、胚形成、良性細胞増殖、腫瘍形成、ウイルス性疾患及び免
疫機能、糖尿病及び肥満症。
【０００９】 本出願人は、既に、PCT特許出願 WO 00/02881号において、後記一般式(I)の化
合物をＧタンパク質抑制剤として使用することを記載した。PCT特許出願 WO97/
30053号にはある種の製品が既に記載されている。
【００１０】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は癌の処置の分野で既に使用されている (Sebit et al,Pharmacol.Ther.(1997),74,103-114；Sepp-Lorenzino et al, Cancer Res.(1997),55,5302-5309参照)。この形式の処置におけるプレニルトラ
ンスフェラーゼ抑制剤の有用性は、Ras基質(Ras substrate)のレベルでプレニル
化(prenylation)を阻止するその作用から生じる。しかしながら、ある形のRasの
プレニル化はプレニル化抑制剤によって変性されない(Lerner et al, Oncogene
(1997),15,1283-1288)。
【００１１】 抗癌剤に関する限り、プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は、特に、下記の特
許出願明細書に記載されている：PCT特許出願 WO 97/21701号、WO 97/16443号、
WO 98/00409号、WO 96/21456号、WO 97/24378号、WO 97/17321号、WO 97/18813
号、WO 95/00497号；米国特許第5,532,359号、第5,523,430号、第5,510,510号及
び第5,627,202号明細書。更に、一般式(II)の化合物はPCT特許出願 WO 00/39130
号明細書に記載されている。タキソールは、特に、Merck Index, 11版,表題番号
9049及びその参照文献に記載されている。カンプトテシン同族体は、特に、米国
特許第4,894,456号明細書及びPCT特許出願 WO 94/11376号、WO 97/00876号、 WO 98/28304号、WO 98/28305号、WO 99/11646号及びWO 99/33829号明細書に記載
されている。
【００１２】 本発明の製品によれば、選択された抗癌剤を低い投与量で使用することが可能
であるという利点が提供され、このことは、処置における毒性を低減させ、しか
も、最小量の添加剤を使用して薬理学的効果を得ることができるという主要な効
果を有する。
【００１３】 従って、本発明の主題は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤の少な
くとも１種と、好ましくは、タキソール、タキソール同族体、ゲムシタビン及び
プレニルトランスフェラーゼ抑制剤からなる群から選ばれた抗癌剤の少なくとも
１種とからなる、癌の処置において同時的に、別々に又はある期間に亘って継続
して治療の目的に使用する製品である。
【００１４】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と組合わせるプレニルトランスフ
ェラーゼ抑制剤はファルネシルトランシフェラーゼ(farnesyltransferase)抑制
剤であることが好ましい。
【００１５】 タキソール、タキソール同族体、ゲムシタビン及びプレニルトランスフェラー
ゼ抑制剤が好ましいが、本発明によれば、多数の他の抗癌剤をヘテロ三量体Ｇタ
ンパク質情報の伝達抑制剤と組合わせて使用できる；例えば、トポイソメラーゼ
抑制剤のごとき酵素抑制剤、例えば、カンプトテシン(camptothecin)及びカンプ
トテシン同族体(６個の員数を有するＥラクトン環からなる同族体、例えば、 PCT特許出願 WO 94/11376号に記載の化合物；７個の員数を有するＥラクトン環
からなる同族体、例えば、PCT特許出願 WO 97/00876号に記載の化合物；又は、
開放４環型同族体、例えば、PCT特許出願 WO 99/133829号に記載の化合物)、Cdc
25ホスファターゼ抑制剤、MAPキナーゼ又はMAPキナーゼ抑制剤、プロテインキナ
ーゼC抑制剤、チロシンキナーゼ抑制剤、テロメラーゼ抑制剤、アポトーシスの
誘発剤； シスプラチンのごときアルキル化剤； 5-フルオロウラシルのごとき抗
代謝剤；分化剤(differentiation agent)；細胞紡錘毒(cell spindle poison)；
脈管形成抑制剤；アンチホルモン又はステロイドレセプターの拮抗剤；酸化防止
剤、アンチセンス剤(antisense agent)；抗-p53剤(anti-p53 agent)(遺伝子治療
)；化学抑制剤(chemo-preventing agent)；抗ウイルス剤；免疫治療剤；ヘレグ
リン(heregulin)のごとき抗体。
【００１６】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤は、好ましくは、 式(IA)又は(IB) に対応する一般式(I)： [式中、 ＸはＲ12を表し、ＹはＲ8を表すか又はＸとＹは６員環を完成しており、X-Y混
合基は-CH(R8)-CH(R9)-基を表す； Ｒ1はＨ、アルキル又はアルキルチオ基を表す； Ｒ2とＲ3は、独立して、Ｈ又はアルキル基を表す； Ｒ4はＨ2又はＯを表す； Ｒ5はＨ又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘ
テロサイクリル又はヘテロサイクリルアルキル基の一つを表す；これらの基は、
場合により、アルキル基、-O-R10、-S(O)mR10 (mは０、１又は２を表す)、 -N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10、-NH-(SO2)-R10、-CO2-R10、-C(O)-N(R10)(R11)及
び-(SO2)-N(R10)(R11)からなる群から選ばれた基によって置換されている； Ｒ6とＲ7は、独立して、Ｈ、-C(O)-NH-CHR13-C02R14基、又は、アルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロサイクリルアルキル基の一つ
を表す；これらの基は、場合により、OH、アルキル又はアルコキシ、-N(R10)(R1 1 )、-COOH、-CON(R10)(R11)及びハロ基からなる群から選ばれた基によって置換
されている；あるいは、Ｒ6とＲ7は、一緒に、アリール基又はヘテロサイクル(
複素環)を形成している； Ｒ8とＲ9は、独立して、Ｈ又はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイ
クリル又はヘテロサイクリルアルキル基の一つを表す；これらの基は、場合によ
り、OH、アルキル又はアルコキシ、-N(R10)(R11)、-COOH、-CON(R10)(R11)及び
ハロ基からなる群から選ばれた基によって置換されている；あるいは、Ｒ8とＲ9 は、一緒に、アリール基又はヘテロサイクルを形成している； Ｒ10とＲ11は、独立して、Ｈ、アリール又はヘテロサイクリル、又はアルキル
、アラルキル又はヘテロサイクリルアルキル基を表す； Ｒ12は、NR9、S又はOを表す； Ｒ13は、場合により、アルキル、-OR10、-S(O)mR10 (mは０、１又は２を表す)
及び-N(R10)(R11)基から選ばれた基によって置換されているアルキル基を表す； Ｒ14は、Ｈ又はアルキル基を表す]の化合物又はその製剤学的に許容される塩
である。
【００１７】 低級アルキル基という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖
アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル及びtert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル基を意味する。ヘテロサイクル基という用語は、１個又
はそれ以上の環によって構成されるかつ少なくとも１個のヘテロ原子を含有する
基を意味する。低級アリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル、アルキルチオ
又はアルコキシ基という用語は、そのアルキル基が上記したごとき意味を有する
基を意味する。
【００１８】 一般式(I)の化合物は、好ましくは、Ｘ及びＹが６員環を完成しており、X−Y
の組合せが-CH(R8)-CH(R9)-を表し；Ｒ1がアルキル基を表し；Ｒ2とＲ3がＨを表
し；Ｒ4がＯを表し；Ｒ5がＨを表すか、又は、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、低級アリールスルホニルアルキル、低級アラルコキシ
アルキルの一つを表し、これらの基は、場合により、低級アルキル又は-O-R10-
基によって置換されており、Ｒ6とＲ7が、独立して、Ｈを表すか、又は、OH、ア
ルキル又は低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基によって置換されている
アリール基を表し、Ｒ8とＲ9がＨを表し、Ｒ10とＲ11が、独立して、Ｈ又は低級
アルキル基を表すようなものである。
【００１９】 一般式(I)で表される下記の化合物が特に好ましい。 ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-
メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-ブチル-2-(2-メトキシフェニル)
-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； ・ビス-1,1’-[7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニ
ル)-8-(1-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン]ジス
ルフィド； ・ビス-1,1’-[7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8- (シクロヘキシルメチル)-2-(2-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダ
ゾ[1,2a]ピラジン]ジスルフィド； ・ビス-1,1’-7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-(2-(1-ナフチル)-8-(
メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン-7-イル)ジスル
フィド； ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェ
ニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ニルメトキシ)メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ニルメトキシ)エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン、又は、その二量
体型；及び ・7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェ
ニルスルホニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； 又は、これらの製剤学的に許容される塩。
【００２０】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と組合わされた抗癌剤がプレニル
トランスフェラーゼ抑制剤である場合、それはファルネシルトランスフェラーゼ
抑制剤であることが好ましい。
【００２１】 ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、下記の化合物の群から選ばれるこ
とがより好ましい： 一般式(II)の化合物： [式中、 n1は０又は１を表し； Ｘは、独立して、それが存在する各々の場合、(CHR11)n3(CH2)n4Z(CH2)n5を表
し； Ｚは、O、N(R12)、S又は結合を表し； n3は、独立して、それが存在する各々の場合、０又は１を表し； n4及びn5の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、０、１、２又は３
を表し； Ｙは、独立して、それが存在する各々の場合、CO、CH2、CS又は結合を表し； Ｒ1は、下記の基 の一つを表し；Ｒ2、Ｒ11及びＲ12の各々は、独立して、それが存在する各々の
場合、Ｈ又は、(C1-6)アルキル及びアリール基からなる群から選ばれた、場合に
より置換されている基を表し、上記場合により置換されている基は、Ｒ8及びＲ3 0 基から選ばれた基の少なくとも１つにより場合により置換されており、各々の
置換基は他の置換基から独立して選ばれる； Ｒ3は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ又は(C1-6)アルキル、(C2-6 )アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキ
ル(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C5-7)シクロアルケニル(C1-6)ア
ルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロサイ
クリル(C1-6)アルキル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基
を表し、上記の場合により置換されている基は、Ｒ30基から選ばれた基の少なく
とも１つにより場合により置換されており、各々の置換基は他の置換基から独立
して選ばれる； Ｒ4及びＲ5の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、又は、(C1- 6 )アルキル、(C3-6)シクロアルキル、アリール基及びヘテロサイクリル基からな
る群から選ばれた、場合により置換されている基を表し、上記の場合により置換
されている基は、Ｒ30基から選ばれた基の少なくとも１つにより場合により置換
されており、各々の置換基は他の置換基から独立して選ばれるか、又は、Ｒ4と
Ｒ5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール基を形成し得
る； Ｒ6は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ又は(C1-6)アルキル、(C2-6 )アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル(C1-6)アルキル、(
C5-7)シクロアルケニル、(C5-7)シクロアルケニル(C1-6)アルキル、アリール、
アリール(C1-6)アルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロサイクリル(C1-6)アルキ
ル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基を表し、上記の場合
により置換されている基は、OH、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、-N(R8R9)
、-COOH、-CON(R8R9)及びハロから選ばれた基の少なくとも１つにより場合によ
り置換されており、各々の置換基は他の置換基から独立して選ばれる； Ｒ7は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、=Ｏ、=Ｓ,Ｈ、又は(C1-6)
アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル(C 1-6 )アルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C5-7)シクロアルケニル(C1-6)アルキ
ル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロサイクリ
ル(C1-6)アルキル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基を表
し、上記の場合により置換されている基は、OH、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコ
キシ、-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)及びハロからなる群から選ばれた基の少な
くとも１つにより場合により置換されており、各々の置換基は他の置換基から独
立して選ばれる； Ｒ8及びＲ9の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、(C1-6)アル
キル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール又はアリール(C1-6)アル
キル基を表す； Ｒ10はＣを表すか、又は、 n1=０である場合、Ｒ6とＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、アリール又はシクロヘキシル基を形成し得る； Ｒ21は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ又は(C1-6)アルキル及びア
リール(C1-6)アルキル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基
を表し、上記の場合により置換されている基は、Ｒ8及びＲ30基から選ばれた基
の少なくとも１つにより場合により置換されており、各々の置換基は他の置換基
から独立して選ばれる； Ｒ22は、Ｈ、(C1-6)アルキルチオ、(C3-6)シクロアルキルチオ、R8-CO-又は式
： の置換基を表す； Ｒ24及びＲ25の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、(C1-6)ア
ルキル又はアリール(C1-6)アルキル基を表す； Ｒ30は、独立して、それが存在する各々の場合、(C1-6)アルキル、-O-R8、-S(
O)n6R8、-S(O)n7N(R8R9)、 -N(R8R9)、-CN、-NO2、-C02R8、-CON(R8R9)、-NC0-R8又はハロゲンを表す；n6及
びn7は、独立して、それが存在する各々の場合、０、１又は２を表す； 前記ヘテロサイクリル基は、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ
フリル、ベンゾチアゾリル、 ベンゾチエニル、 ベンゾオキサゾリル、クロマニ
ル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベ
ンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、フリル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソク
ロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチア
ゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、 オキサジアゾリル、 2-オキソアゼピ
ニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、
ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル-N-オキソド、キノキサリニル
、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル
、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキソド、チアゾリル、チアゾリ
ニル、チエノフリル、チエノチエニル又はチエニルである； 前記アリール基は、フェニル又はナフチルである； 但し、n1=１であり、Ｒ10がＣであり、Ｒ6がＨを表す場合には、Ｒ10とＲ7が
、一緒に、下記の基： を形成することができ、また、 n1=１であり、Ｒ10がＣであり、Ｒ7が＝O、-H又は＝Sである場合には、Ｒ10と
Ｒ6が、一緒に、下記の基： を形成することができる；上記の式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、独立して、Ｈ、ハ
ロゲン原子、-N02、-NCO-R8、-C02R8、-CN又は-CON(R8R9)を表す；そして、 Ｒ1がN(R24R25)である場合には、n3は１を表し、n4及びn5の各々は０を表し、
Ｚは結合手であり、Ｒ3とＲ11は、一緒に、下記の基： を形成している；上記の式中、n2は１〜６の整数を表し、Ｘ4及びＸ5の各々は、
独立して、Ｈ、(C1-6)アルキル又はアリールを表すか又は、Ｘ4及びＸ5は、一緒
に、(C3-6)シクロアルキル基を形成している] 及び、 一般式(III)の化合物： [式中、 Ｒ1はＨ又はアルキル、OR10、SR10又はNR11R12基を表す； Ｒ2はＨ又はアルキル基を表す； Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はアルキル、トリハロメ
チル、ヒドロキシ、シアノ又はアルコキシ基を表す； Ｒ6はＨ又はアルキル基を表す； Ｒ7はＨ、ハロゲン原子又はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロ
キシカルボニル基を表す； Ｒ8及びＲ9は、独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はシアノ、アルキル、トリハロ
メチル、アルコキシ、アルキルチオ又はジアルキルアミノ基を表す； Ｒ10はＨ又はアルキル又はアルキルカルボニル基を表す； Ｒ11はＨ又はアルキル基を表す； Ｒ12はＨ又はアルキル又はアルキルカルボニル基を表す；そして、 ＹはＯ又はＳを表す]、及び、一般式(II)又は一般式(III)の化合物の製剤学的
に許容される塩。
【００２２】 ある場合には、本発明の製品の組成物中で使用するのち有用な化合物は不斉炭
素原子を含有し得る。その結果、該化合物は２種の可能な鏡像体型、即ち、 “Ｒ”及び“Ｓ”立体配置を有する。本発明は２種の鏡像体型及びラセミ混合物
“RS”を包含するこれらの型の全ての組合せを包含する。説明を単純にするため
に、構造式中に特定の立体配置が示されていない場合には、２種の鏡像体型及び
その混合物が示されているものと理解すべきである。
【００２３】 アルキルという用語は、特に規定されていない場合は、１〜６個の炭素原子を
含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキルカルボニル、アルキル
チオ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニ
ル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル基という用語は、それぞれ、そのア
ルキル基が前記したごとき意義を有するアルキルカルボニル、アルキルチオ、ア
ルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アラ
ルキル、ヘテロサイクリルアルキル基を意味する。
【００２４】 １〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキルという用語は、特に、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及
びtert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル基を意味する。最後に、ハロゲンという用語は弗素、塩素、臭素又は沃素原
子を意味する。
【００２５】 本明細書で使用されるごとき構造式が、この構造式から発生している矢印を有
する場合は、この矢印は接合点を示す。例えば、下記の構造： はペンチル基である。括弧内の数値が矢印の近辺に現れる場合は、この数値は、
化合物中で接合点が見出される場所を示す。例えば、前記一般式(II)： において、Ｒ10とＲ7が一緒に下記の基： を形成している場合、下記の構造が得られる：
【００２６】 最後に、製剤学的に許容される塩という用語は、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩
、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩及び硝酸塩のごとき無機酸との付加
塩、又は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート及び
ステアリン酸塩のごとき有機酸との付加塩を意味する。水酸化ナトリウム又はカ
リウムのごとき塩基から形成された塩も、これらが使用し得るものである場合に
は、本発明の範囲に包含される。製剤学的に許容される塩の他の例については、
“Salt selection for basic drugs”, Int.J.Pharm.,(1986),33,201-217を参照
し得る。
【００２７】 特に、本発明に従って、ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤は、下記
の化合物と組合わせ得る： −プレニルトランスフェラーゼ抑制剤、特に、ファルネシルトランスフェラー
ゼ抑制剤、例えば、 1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-
2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン
； 4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イ
ミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4
]ベンゾジアゼピン；又は (±)-4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)アミノ-(1-メチル-1H-イ
ミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)キノリノン；
【００２８】 −タキソールのごとき細胞紡錘毒； −シスプラチンのごときアルキル化剤； −ゲムシタビン又は5-フルオロウラシルのごとき抗代謝剤。
【００２９】 本発明で使用されるヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤は、前記一般
式(IA)の化合物であって、式中のＲ1はＨを表し、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ
又は低級アルキル基を表し、Ｒ4はＯを表し、Ｒ5はＨ又は低級アルキル、シクロ
アルキル又はシクロアルキルアルキル基の一つを表し、Ｒ6は、場合によりOH、
アルキル又は低級アルコキシ、N(R10)(R11)、COOH、CON(R10)(R11)及びハロ基か
らなる群から選ばれた基によって置換されているアリール基を表し、R10及びR11 は、独立して、Ｈ又は低級アルキル基を表すような化合物又はこれらの化合物の
塩であることが好ましい。
【００３０】 本発明で使用される場合、一般式(II)の化合物は、下記の基を有するものであ
ることが好ましい： ・Ｒ1は下記の基 を表す； ・Ｒ21は、アリール基が、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基から選ばれた１個又はそれ以
上の基によって場合により置換されているアラルキル基を表す； ・Ｒ4は、ハロゲン原子及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ及びジアルキルアミノ基から選ばれた１個又はそれ以上の基によって場合によ
り置換されているアリール基を表す； ・Ｘは１〜６個の炭素原子を含有するアルキレン基を表す； ・ＹはC0を表す； ・n1＝１であり、Ｒ10はＣであり、Ｒ6はＨを表し、Ｒ10とＲ７は、一緒に、
下記の基 を表し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の各々は、独立して、Ｈ又はハロゲン原子を表す。
【００３１】 本発明で使用される場合、一般式(III)の化合物は、下記の基を有するもので
あることが好ましい： ・Ｒ1はOH又はNH2を表す； ・Ｒ2はアルキル、好ましくはメチルを表す； ・Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の一つはハロゲン原子を表す； ・Ｒ6はアルキル、好ましくはメチルを表す； ・Ｒ8とＲ9の一つはハロゲン原子を表す； ・ＹはＯを表す。
【００３２】 本発明の特定の好ましい態様によれば、ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達
抑制剤は、下記の化合物からなる群から選ばれる： 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メ
チルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニ
ル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； 及びその製剤学的に許容される塩。
【００３３】 本発明の特定の好ましい態様によれば、更に、ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報
の伝達抑制剤と組合わされる抗癌剤は、下記の化合物からなる群から選ばれる： 1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-
2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン； 4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イ
ミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4
]ベンゾジアゼピン； (±)-4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)アミノ-(1-メチル-1H-イ
ミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)キノリノン； タキソール； ゲムシタビン；及び これらの製剤学的に許容される塩。
【００３４】 場合により、本発明の組成物は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤
と組合される抗癌剤とは異なる追加の抗癌剤を含有し得る；この追加の抗癌剤は
下記のものから選ばれる： 1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-
2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン； 4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イ
ミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4
]ベンゾジアゼピン； (±)-4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)アミノ-(1-メチル-1H-イ
ミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)キノリノン； タキソール； ゲムシタビン； 及びその製剤学的に許容される塩。
【００３５】 本発明の製品を含有する医薬組成物は、固体、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼ
ラチンカプセル、リポソーム又は座薬の形であり得る。適当な固体支持体は、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクト
ース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナ
トリウム カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスで
あり得る。
【００３６】 本発明の製品を含有する医薬組成物は、液体の形、例えば、溶液、エマルジョ
ン、懸濁液又はシロップの形で提供され得る。適当な液体支持体は、例えば水、
有機溶剤、例えばグリセロール又はグリコール及びこれらと任意の割合の水との
混合物であり得る。
【００３７】 本発明の医薬の投与は、局所、経口、非経口投与により、注射(筋肉内、皮下
、静脈内)により行い得る。投与経路は、勿論、処置すべき病気の種類に依存す
るであろう。
【００３８】 本発明の製品を含有する医薬組成物中で使用される種々の化合物について、下
記の投与量(異なる指示がない限り、一日当り)が考えられる： −一般式(I)の化合物：腹腔内投与により、50〜200mg/m2； −一般式(II)の化合物：経口投与により、50〜500mg/m2； −タキソール：１〜10mg/kg(腹腔内投与)又は１〜３mg/kg(静脈内投与)； −シスプラチン：50〜80mg/m2； −5-フルオロウラシル：静脈内投与により、400〜800mg/m2；投与は１月当り
１〜４回反復される； −ゲムシタビン：静脈内投与により、100〜500mg/m2；(灌流を約６時間継続)
。
【００３９】本発明の製品の組成物中で使用されるある種の化合物の調製 I）一般式(I)の化合物は、PCT特許出願 WO 97/30053号明細書に記載の方法と
同様の方法で調製される。
【００４０】 しかしながら、下記の化合物は、PCT特許出願 WO 00/02881号明細書に既に記
載されている。
【００４１】 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メ
チルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；及び 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニ
ル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン
【００４２】 II）一般式(II)の化合物の内、1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾ
ール-4-イル)-1-オキソエチル-2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ
[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン及び4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3
-メトキシ)フェニルメチル)-イミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-
8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4]ベンゾジアゼピンは、PCT特許出願 WO 00/39130
号明細書に記載の方法に従って調製される。
【００４３】 C）一般式(III)の化合物はPCT特許出願 WO 97/21701号明細書に記載の方法に
従って調製される。
【００４４】 別に定義されていない限り、本明細書中で使用される技術及び科学用語は、本
発明の属する分野での通常の専門家によって理解されているものと同一の意味を
有する。同様に、本明細書中で参照されている刊行物、特許出願、全ての特許及
び他の参照文献は、参照として、本明細書中に包含される。
【００４５】 以下の実施例は上記した方法を例示するものであり、本発明の範囲を限定する
ものではない。
【００４６】実施例 本発明の有用性を例示するために、7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8
-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダ
ゾ[1,2a]ピラジン、又は、7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘ
キシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン(PCT
特許出願 WO 00/02881号明細書に記載)と種々の抗癌剤との組合せを用いて、 Mia-Paca2ヒト膵臓細胞の腫瘍系を処置した場合の効果を検討した。
【００４７】 便宜のため、試験で使用したヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達を抑制する
製品は記号Ａで表し、試験で使用した他の抗癌剤は記号Ｂで表した。
【００４８】 １）手順 材料 下記の化合物(前記した方法で調製)を試験した製品の組成物中で使用した： 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-
メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン(化合物Ａ1)； 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェ
ニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン(化合物Ａ2)； 1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチ-
2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン (化合物Ｂ1)； タキソール(化合物Ｂ2)； ゲムシタビン(化合物Ｂ3)； (±)-4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)アミノ-(1-メチル-1H-
イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)キノリノン(化合物Ｂ4)； 4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-
イミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a] [1,4]ベンゾジアゼピン(化合物Ｂ5)
【００４９】 細胞系統 細胞系統 Mia-Paca2(ヒト膵臓癌細胞)はAmerican Tissue Culture Collection
(米国、メリーランド州、ロックフィル所在)から入手した。
【００５０】 生体外での細胞増殖の測定 Mia-Paca2細胞(1500細胞/ウエル)を腫瘍発生性表現型(tumorigenic phenotype
)を提供する細胞の成長だけを可能にするポリヘマ(polyhema)(Sigma)を予め被覆
した96−ウエルプレート中で培養した。
【００５１】 ０日に、加熱により不活性化した10％のウシ胎児血清(フランス、Cergy- Pontoise Gibco-brl)、50000単位/lのペニシリン及び50mg/lのストレプトマアア
イシン(フランス、Cergy-Pontoise Gibco-brl)及び２mMのグルタミン(フランス
、Cergy-Pontoise Gibco-brl)を用いて完成したダルベッコの変性イーグル培地
(フランス、Cergy-Pontoise Gibco-brl)90μlに接種した。
【００５２】 濃度を増大させた、マトリックス中の２種の製品の単独又は組合せで細胞を処
理した；即ち、一日目は、第１の製品で96時間、二日目は、第２の製品で72時間
処理した。方法αにおいては、ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤を、
これと組合せる抗癌剤の前に投与し、方法βにおいては、ヘテロ三量体Ｇタンパ
ク質情報の伝達抑制剤を抗癌剤の後に投与した。
【００５３】 この期間の終了後、ホルマザンの形成を招来する、生存細胞中のミトコンドリ
ア脱水素酵素によるテトラゾリウム塩WST1の解裂に基づく比色試験によって細胞
増殖の定量を行った。この試験は反復して行い、試験した単一化合物の各々にい
て及び試験した組合わせの各々に４回の測定を行った。この方法によって、各々
の処理の終了時における生存細胞の数、即ち、観測値を測定できる。各々の処理
についての生存細胞の計算値は、個々の製品の効果の観測値の乗数に相当する。
これらの観測値と計算値を各々の組合せについて比較する。生存細胞についての
観測値が生存細胞についての計算値より低い場合には、相乗効果があると考えら
れる。観測値が計算値と等しい場合は、相加効果があると考えられる。観測値が
計算値より大きい場合は、拮抗作用が存在すると考えられる。
【００５４】 ２）結果 得られた結果は表に示されている。 表I、II、III、IV及びVに示されている結果は、化合物Ａ1と化合物Ｂ1、化合
物Ｂ2又は化合物Ｂ3との組合せからなる製品、又は、化合物Ａ2と化合物Ｂ4又は
化合物Ｂ5との組合せからなる製品は、Mia-Paca2ヒト癌細胞の生体外での増殖を
抑制することができることを示している。Cote,S.及びMomparler,R.L., AnticancerDrugs(1993),4,327-333に記載の方法によって評価した場合、組合せ
製品についての組合せの効果として、Ａ1＋Ｂ1、Ａ1＋Ｂ2、Ａ1＋Ｂ3、Ａ2＋Ｂ4 及びＡ2＋Ｂ5の組合せにおいて相乗効果を得ることができる。
【００５５】
【００５６】
【００５７】
【００５８】
【００５９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7068 Ａ６１Ｋ 31/7068 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プレボスト，グレゴワール フランス国 エフ−92160 アントニイ， アヴニュー ド ラ プロビダンス，12 (72)発明者 ロンシヤンプ，マリー−オデイル フランス国 エフ−94550 シエブリイ− ラルー，リュ アンリイ クレト，30 (72)発明者 ゴードン，トーマス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02053，メドウエイ，レインボー ドライ ブ ６ (72)発明者 モーガン，バリー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02038，フランクリン，プロスペクト ス トリート 237 Ｆターム(参考） 4C084 AA23 NA14 ZB26 ZC20 ZC41 ZC75 4C086 AA01 AA02 BA02 BC28 CB05 CB11 CB22 EA17 GA07 MA03 MA04 NA14 ZB26 ZC20 ZC41 ZC75

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤の少なくとも１種
    と、プレニルトランスフェラーゼ抑制剤、タキソール及びその同族体、ゲムシタ
    ビン及びカンプトテシン及びその同族体からなる群から選ばれた他の抗癌剤の少
    なくとも１種とからなる、癌の処置において同時に、別々に又はある期間に亘っ
    て継続して治療の目的に使用する製品。
  2. 【請求項２】 他の抗癌剤はプレニルトランスフェラーゼ抑制剤である、請求
    項１に記載の製品。
  3. 【請求項３】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤はファルネシルトランスフ
    ェラーゼ抑制剤である、請求項２に記載の製品。
  4. 【請求項４】 式(IA)又は(IB) に対応する一般式(I)： [式中、 ＸはＲ12を表し、ＹはＲ8を表すか又はＸとＹは６員環を完成しており、X-Y混
    合基は-CH(R8)-CH(R9)-基を表す； Ｒ1はＨ、アルキル又はアルキルチオ基を表す； Ｒ2とＲ3は、独立して、Ｈ又はアルキル基を表す； Ｒ4はＨ2又はＯを表す； Ｒ5はＨ又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘ
    テロサイクリル又はヘテロサイクリルアルキル基の一つを表す；これらの基は、
    場合により、アルキル基、-O-R10、-S(O)mR10 (mは０、１又は２を表す)、 -N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10、-NH-(SO2)-R10、-CO2-R10、-C(O)-N(R10)(R11)及
    び-(SO2)-N(R10)(R11)からなる群から選ばれた基によって置換されている； Ｒ6とＲ7は、独立して、Ｈ、-C(O)-NH-CHR13-C02R14基、又は、アルキル、ア
    リール、アラルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロサイクリルアルキル基の一つ
    を表す；これらの基は、場合により、OH、アルキル又はアルコキシ、-N(R10)(R1 1 )、-COOH、-CON(R10)(R11)及びハロ基からなる群から選ばれた基によって置換
    されている；あるいは、Ｒ6とＲ7は、一緒に、アリール基又はヘテロサイクル(
    複素環)を形成している； Ｒ8とＲ9は、独立して、Ｈ又はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイ
    クリル又はヘテロサイクリルアルキル基の一つを表す；これらの基は、場合によ
    り、OH、アルキル又はアルコキシ、-N(R10)(R11)、-COOH、-CON(R10)(R11)及び
    ハロ基からなる群から選ばれた基によって置換されている；あるいは、Ｒ8とＲ9 は、一緒に、アリール基又はヘテロサイクルを形成している； Ｒ10とＲ11は、独立して、Ｈ、アリール基又はヘテロサイクリル、又はアルキ
    ル、アラルキル又はヘテロサイクリルアルキル基を表す； Ｒ12は、NR9、S又はＯを表す； Ｒ13は、場合により、アルキル、-OR10、-S(O)mR10 (mは０、１又は２を表す)
    及び-N(R10)(R11)基から選ばれた基によって置換されているアルキル基を表す； Ｒ14は、Ｈ又はアルキル基を表す]のヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑
    制剤の少なくとも１種と、 ゲムシタビン、タキソール、タキソール同族体及び下記のファルネシルトラン
    スフェラーゼ抑制剤、即ち、 一般式(II)の化合物： [式中、 n1は０又は１を表し； Ｘは、独立して、それが存在する各々の場合、(CHR11)n3(CH2)n4Z(CH2)n5を表
    し； Ｚは、O、N(R12)、S又は結合を表し； n3は、独立して、それが存在する各々の場合、０又は１を表し； n4及びn5の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、０、１、２又は３
    を表し； Ｙは、独立して、それが存在する各々の場合、CO、CH2、CS又は結合を表し； Ｒ1は、下記の基 の一つを表し；Ｒ2、Ｒ11及びＲ12の各々は、独立して、それが存在する各々の
    場合、Ｈ又は、(C1-6)アルキル及びアリール基からなる群から選ばれた、場合に
    より置換されている基を表し、上記場合により置換されている基は、Ｒ8及び Ｒ30基から選ばれた基の少なくとも１つにより場合により置換されており、各々
    の置換基は他の置換基から独立して選ばれる； Ｒ3は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ又は(C1-6)アルキル、(C2-6 )アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキ
    ル(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C5-7)シクロアルケニル(C1-6)ア
    ルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロサイ
    クリル(C1-6)アルキル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基
    を表し、上記の場合により置換されている基は、Ｒ30基から選ばれた基の少なく
    とも１つにより場合により置換されており、各々の置換基は他の置換基から独立
    して選ばれる； Ｒ4及びＲ5の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、又は、 (C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、アリール基及びヘテロサイクリル基か
    らなる群から選ばれた、場合により置換されている基を表し、上記の場合により
    置換されている基は、Ｒ30基から選ばれた基の少なくとも１つにより場合により
    置換されており、各々の置換基は他の置換基から独立して選ばれるか、又は、Ｒ 4 とＲ5は、これらが結合している炭素原子と一緒になった場合、アリール基を形
    成している； Ｒ6は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ又は(C1-6)アルキル、(C2-6 )アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル(C1-6)アルキル、(
    C5-7)シクロアルケニル、(C5-7)シクロアルケニル(C1-6)アルキル、アリール、
    アリール(C1-6)アルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロサイクリル(C1-6)アルキ
    ル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基を表し、上記の場合
    により置換されている基は、OH、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、-N(R8R9)
    、-COOH、-CON(R8R9)及びハロから選ばれた基の少なくとも１つにより場合によ
    り置換されており、各々の置換基は他の置換基から独立して選ばれる； Ｒ7は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、=Ｏ、=Ｓ,Ｈ、又は(C1-6)
    アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル(C 1-6 )アルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C5-7)シクロアルケニル(C1-6)アルキ
    ル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロサイクリ
    ル(C1-6)アルキル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基を表
    し、上記の場合により置換されている基は、OH、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコ
    キシ、-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)及びハロからなる群から選ばれた基の少な
    くとも１つにより場合により置換されており、各々の置換基は他の置換基から独
    立して選ばれる； Ｒ8及びＲ9の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、(C1-6)アル
    キル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール又はアリール(C1-6)アル
    キル基を表す； Ｒ10はＣを表すか、又は、 n1=０である場合、Ｒ6とＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、アリール又はシクロヘキシル基を形成し得る； Ｒ21は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ又は(C1-6)アルキル及びア
    リール(C1-6)アルキル基からなる群から選ばれた、場合により置換されている基
    を表し、上記の場合により置換されている基は、Ｒ8及びＲ30基から選ばれた基
    の少なくとも１つにより場合により置換されており、各々の置換基は他の置換基
    から独立して選ばれる； Ｒ22は、Ｈ、(C1-6)アルキルチオ、(C3-6)シクロアルキルチオ、R8-CO-又は式
    ： の置換基を表す； Ｒ24及びＲ25の各々は、独立して、それが存在する各々の場合、Ｈ、(C1-6)ア
    ルキル又はアリール(C1-6)アルキル基を表す； Ｒ30は、独立して、それが存在する各々の場合、(C1-6)アルキル、-O-R8、-S(
    O)n6R8、-S(O)n7N(R8R9)、-N(R8R9)、 -CN、-NO2、-C02R8、-CON(R8R9)、-NC0-R8又はハロゲンを表す；n6及びn7の各々
    は、独立して、それが存在する各々の場合、 ０、１又は２を表す； 前記ヘテロサイクリル基は、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオ
    キサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ
    フリル、ベンゾチアゾリル、 ベンゾチエニル、 ベンゾオキサゾリル、クロマニ
    ル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベ
    ンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、フリル、イミダゾ
    リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソク
    ロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチア
    ゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、 オキサジアゾリル、 2-オキソアゼピ
    ニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、
    ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル-N-オキソド、キノキサリニル
    、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル
    、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキソド、チアゾリル、チアゾリ
    ニル、チエノフリル、チエノチエニル又はチエニルである； 前記アリール基は、フェニル又はナフチルである； 但し、n1=１であり、Ｒ10がＣであり、Ｒ6がＨを表す場合には、Ｒ10とＲ7が
    、一緒に、下記の基： を形成することができ、また、 n1=１であり、Ｒ10がＣであり、Ｒ7が＝O、-H又は＝Sである場合には、Ｒ10と
    Ｒ6が、一緒に、下記の基： を形成することができる；上記の式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、独立して、Ｈ、ハ
    ロゲン原子、-N02-、-NCO-R8、-C02R8、-CN又は-CON(R8R9)を表す；そして、 Ｒ1がN(R24R25)である場合には、n3は１を表し、n4及びn5の各々は０を表し、
    Ｚは結合手であり、Ｒ3とＲ11は、一緒に、下記の基： を形成している；上記の式中、n2は１〜６の整数を表し、Ｘ4及びＸ5の各々は、
    独立して、Ｈ、(C1-6)アルキル又はアリールを表すか又は、Ｘ4及びＸ5は、一緒
    に、(C3-6)シクロアルキル基を形成している] 及び、 一般式(III)の化合物： [式中、 Ｒ1はＨ又はアルキル、OR10、SR10又はNR11R12基を表す； Ｒ2はＨ又はアルキル基を表す； Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はアルキル、トリハロメ
    チル、ヒドロキシ、シアノ又はアルコキシ基を表す； Ｒ6はＨ又はアルキル基を表す； Ｒ7はＨ、ハロゲン原子又はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロ
    キシカルボニル基を表す； Ｒ8及びＲ9は、独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はシアノ、アルキル、トリハロ
    メチル、アルコキシ、アルキルチオ又はジアルキルアミノ基を表す； Ｒ10はＨ又はアルキル又はアルキルカルボニル基を表す； Ｒ11はＨ又はアルキル基を表す； Ｒ12はＨ又はアルキル又はアルキルカルボニル基を表す；そして、 ＹはＯ又はＳを表す] 及び一般式(II)又は一般式(III)の化合物の製剤学的に許容される塩； からなる群から選ばれたファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤からなる群から
    選ばれた他の抗癌剤の少なくとも1種とからなる、癌の処置において同時的に、
    別々に又はある期間に亘って継続して治療の目的に使用するための、請求項１に
    記載の製品。
  5. 【請求項５】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤として、式(IA) （式中、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ又は低級アルキル基を表
    し、Ｒ4はＯを表し、Ｒ5はＨ又は低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の一つを表し、Ｒ6は、場合によりOH、アルキル又は低級アルコ
    キシ、N(R10)(R11)、COOH、CON(R10)(R11)及びハロ基からなる群から選ばれた基
    によって置換されているアリール基を表し、R10及びR11は、独立して、Ｈ又は低
    級アルキル基を表す）の化合物又は上記化合物の製剤学的に許容される塩を使用
    する、請求項４に記載の製品。
  6. 【請求項６】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と組合される抗癌
    剤は、一般式(II) (式中、Ｒ1は下記の基 を表し、Ｒ21は、アリール基が、場合により、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基から選ばれ
    た１個又はそれ以上の基によって置換されていることのできるアラルキル基を表
    し、Ｒ4は、場合により、ハロゲン原子及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
    アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基から選ばれた１個又はそれ以上の基によ
    って置換されていることのできるアリール基を表し、Ｘは１〜６個の炭素原子を
    含有するアルキレン基を表し、ＹはC0を表し、n1＝１であり、Ｒ10はＣであり、
    Ｒ6はＨを表し、Ｒ10とＲ７は、一緒に、下記の基 を表し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の各々は、独立して、Ｈ又はハロゲン原子を表す）の
    化合物又はその製剤学的に許容される塩である、請求項４に記載の製品。
  7. 【請求項７】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と組合される抗癌
    剤は、一般式(III) (式中、Ｒ1はOH又はNH2を表し、Ｒ2はアルキル、好ましくはメチルを表し、Ｒ3
    、Ｒ4及びＲ5の一つはハロゲン原子を表し、Ｒ6はアルキル、好ましくはメチル
    を表し、Ｒ8とＲ9の一つはハロゲン原子を表し、ＹはＯを表す)の化合物又はそ
    の製剤学的に許容される塩である、請求項４に記載の製品。
  8. 【請求項８】 Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤は、 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メ
    チルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニ
    ル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン； 及びその製剤学的に許容される塩からなる群から選ばれる、請求項１〜７の一つ
    に記載の製品。
  9. 【請求項９】 抗癌剤は、 1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-
    2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン； 4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イ
    ミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4
    ]ベンゾジアゼピン； (±)-4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)アミノ-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)キノリノン； タキソール又はゲムシタビン；である、請求項１に記載の製品。
  10. 【請求項１０】 ヘテロ三量体Ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と組合される抗
    癌剤とは異なる追加の抗癌剤を含有し、この追加の抗癌剤は 1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-
    2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン； 4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イ
    ミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4
    ]ベンゾジアゼピン； (±)-4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)アミノ-(1-メチル-1H-イ
    ミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)キノリノン； タキソール； ゲムシタビン； 及びその製剤学的に許容される塩からなる群から選ばれる、請求項１〜９の一つ
    に記載の製品。
JP2001536200A 1999-11-09 2000-11-08 ヘテロ三量体ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と他の抗癌剤とからなる、癌の処置において治療の目的に使用する製品 Pending JP2003513940A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914037A FR2800616B1 (fr) 1999-11-09 1999-11-09 Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
FR99/14037 1999-11-09
FR0000104A FR2803524B1 (fr) 2000-01-06 2000-01-06 Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
FR00/00104 2000-01-06
PCT/FR2000/003098 WO2001034203A1 (fr) 1999-11-09 2000-11-08 Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003513940A true JP2003513940A (ja) 2003-04-15

Family

ID=26212071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001536200A Pending JP2003513940A (ja) 1999-11-09 2000-11-08 ヘテロ三量体ｇタンパク質情報の伝達抑制剤と他の抗癌剤とからなる、癌の処置において治療の目的に使用する製品

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7034024B1 (ja)
EP (2) EP1233787B8 (ja)
JP (1) JP2003513940A (ja)
AT (1) ATE284224T1 (ja)
AU (1) AU1400401A (ja)
CA (1) CA2390317C (ja)
CZ (1) CZ20021550A3 (ja)
DE (1) DE60016625T2 (ja)
DK (1) DK1233787T3 (ja)
ES (1) ES2234692T3 (ja)
HU (1) HUP0203241A3 (ja)
PL (1) PL204716B1 (ja)
PT (1) PT1233787E (ja)
RU (1) RU2298417C2 (ja)
WO (1) WO2001034203A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
FR2834289B1 (fr) 2001-12-27 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques
KR100594353B1 (ko) * 2002-05-28 2006-07-03 주식회사 엠디바이오알파 신규한 인삼잎 및 줄기 다당체, 그 제조방법 및 그를활성성분으로 함유하는 항암제 및 항암보조제 조성물
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
FR2877667B1 (fr) 2004-11-05 2007-03-23 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2879598B1 (fr) 2004-12-17 2007-03-30 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de phosphatases cdc25
EP1928237A4 (en) 2005-09-02 2011-03-09 Abbott Lab NEW HETEROCYCLES BASED ON IMIDAZO
AR077463A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Irm Llc Derivados de imidazo[1, 2 - a]pirazina y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades parasitarias
DE102009033392A1 (de) * 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
AU2013322838B2 (en) * 2012-09-25 2018-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives
EA037928B1 (ru) 2014-03-26 2021-06-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
CN106317057B (zh) * 2015-07-02 2019-02-01 北京桦冠医药科技有限公司 具有咪唑并吡嗪类衍生物，其制备及其在医药上的应用
MX2020004504A (es) 2015-09-04 2021-11-10 Hoffmann La Roche Derivados de fenoximetilo.
EP3596060B1 (en) 2017-03-16 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclic compounds as atx inhibitors
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
CN110691597A (zh) 2017-04-24 2020-01-14 诺华股份有限公司 2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基氨基)-8,8-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮及其组合的治疗方案
CN112480122B (zh) * 2020-11-24 2022-03-22 中山大学 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0517353A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Kanebo Ltd 制癌作用増強剤
WO1997030053A1 (en) * 1996-02-16 1997-08-21 Biomeasure Incorporated Farnesyl transferase inhibitors
JPH10511405A (ja) * 1995-12-08 1998-11-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
WO1999032114A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Schering Corporation Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5731334A (en) * 1994-01-11 1998-03-24 The Scripps Research Institute Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
EP1003746A1 (en) * 1997-08-07 2000-05-31 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
US6096757A (en) * 1998-12-21 2000-08-01 Schering Corporation Method for treating proliferative diseases
FR2787327B1 (fr) * 1998-12-21 2003-01-17 Aventis Pharma Sa Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0517353A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Kanebo Ltd 制癌作用増強剤
JPH10511405A (ja) * 1995-12-08 1998-11-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
WO1997030053A1 (en) * 1996-02-16 1997-08-21 Biomeasure Incorporated Farnesyl transferase inhibitors
WO1999032114A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Schering Corporation Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1233787B1 (fr) 2004-12-08
DK1233787T3 (da) 2005-08-15
EP1233787B8 (fr) 2005-05-18
AU1400401A (en) 2001-06-06
DE60016625T2 (de) 2005-12-22
PL356028A1 (en) 2004-06-14
HUP0203241A3 (en) 2006-07-28
RU2298417C2 (ru) 2007-05-10
CA2390317A1 (fr) 2001-05-17
HUP0203241A2 (hu) 2003-02-28
RU2002115262A (ru) 2004-01-27
ATE284224T1 (de) 2004-12-15
US20090270341A1 (en) 2009-10-29
WO2001034203A1 (fr) 2001-05-17
CA2390317C (fr) 2010-03-23
PL204716B1 (pl) 2010-02-26
US20060074078A1 (en) 2006-04-06
CZ20021550A3 (cs) 2003-02-12
US7034024B1 (en) 2006-04-25
DE60016625D1 (de) 2005-01-13
ES2234692T3 (es) 2005-07-01
EP1430934A1 (fr) 2004-06-23
EP1233787A1 (fr) 2002-08-28
PT1233787E (pt) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090270341A1 (en) Product comprising a transduction inhibitor of heterotrimeric g protein signals combined with another anti-cancer agent for therapeutic use in the treatment of cancer
RU2294762C2 (ru) Фармацевтическая композиция, промотирующая дефекацию
CN103483343B (zh) 抑制有丝***的化合物
KR101743315B1 (ko) Ｂｃｒ-ａｂｌ, ｃ-ｋｉｔ, ｄｄｒ1, ｄｄｒ2 또는 ｐｄｇｆ-ｒ 키나제 활성에 의해 매개된 증식성 장애 및 다른 병적 상태의 치료 방법
US9814724B2 (en) Antitumor effect potentiator and antitumor agent
JP2004513964A (ja) Ｖｅｇｆ活性低減剤およびｅｇｆ活性低減剤を含む組合せ剤
WO2004017950A2 (en) Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2005502643A (ja) 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用
JP5053503B2 (ja) 過増殖状態を処置するための方法および組成物
KR20070088653A (ko) 에포틸론 및 단백질 티로신 키나제 억제제를 포함하는조합물 및 그의 제약상 용도
JP2016006070A (ja) Ｈｄａｃ阻害剤と代謝拮抗剤の組み合わせ
KR20220134522A (ko) 디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법
KR20120099650A (ko) Ｂｃｒ-ａｂｌ, ｃ-ｋｉｔ, ｄｄｒ1, ｄｄｒ2 또는 ｐｄｇｆ-ｒ 키나제 활성에 의해 매개된 증식성 장애 및 다른 병적 상태의 치료 방법
WO2005113006A2 (en) Use of dipyridamole for treatment of resistance to platelet inhibitors
KR100848197B1 (ko) 신호 전달 억제제 및 에포틸론 유도체를 포함하는 배합물
WO2014177915A1 (en) Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
JP2557303B2 (ja) 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
KR101519311B1 (ko) 과호산구성 증후군을 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체
JP2003520787A (ja) ヘテロ三量体ｇタンパク質シグナル伝達阻害剤と血圧降下剤とを組み合わせて含有してなる動脈性高血圧症治療用の物質
US20050075358A1 (en) Methods for treating IGF1R-inhibitor induced hyperglycemia
KR20080041206A (ko) 피리미딜아미노벤즈아미드와 ｍｔｏｒ 키나제 억제제의조합물
SK227092A3 (en) Pharmaceutical agent against the high blood pressure
EP1391203A1 (en) Antitumor agents
WO2024056995A1 (en) Combinations and pharmaceutical compositions comprising a pi3k/akt/mtor pathway inhibiting compound
WO2018144791A1 (en) Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071024

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110511

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111116