KR20110111496A - Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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틸로 제이. 헤크로트
얀 첸
다렌 존 맥무르트리
바네사 테일러
라진더 싱
핑위 딩
삼바이아 토타
로즈 옌
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리겔 파마슈티칼스, 인크.
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

화학식 I의 화합물, 그를 함유하는 조성물, 및 JAK 경로의 조절, 또는 JAK 키나제, 특히 JAK 2 및 JAK3의 억제가 치료학적으로 유용한 상태의 치료에서의 화합물 및 조성물의 사용 방법을 개시한다.

Description

ＪＡＫ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF THE JAK PATHWAY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2009년 9월 11일 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 61/241,630 및 2009년 1월 23일 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 61/147,059를 우선권 주장하며, 이들의 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도입
분야
본 개시내용은 화합물; 및 JAK 경로의 조절에서의 그의 사용 방법, 하나 이상의 JAK 키나제의 억제에서의 그의 사용 방법, 및 JAK 경로의 조절 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 억제가 치료학적으로 유용한 상태의 치료에서의 그의 사용 방법에 관한 것이다.
JAnus 키나제 (또는 JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 비롯한 세포질 단백질 티로신 키나제의 부류이다. 다수의 JAK 키나제가 특정 시토카인 또는 신호전달 경로의 영향을 받을 수 있지만, 각각의 JAK 키나제는 특정 시토카인의 수용체에 대해 선택적이다. 연구에서는, JAK3이 다양한 시토카인 수용체의 공통적인 감마 쇄 (γc)와 회합한다는 것을 시사한다. 특히, JAK3은 수용체에 선택적으로 결합하며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21의 시토카인 신호전달 경로의 일부이다. 키나제 JAK1은 특히 시토카인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21에 대한 수용체와 상호작용하는 반면, JAK2는 특히 IL-9 및 TNF-α에 대한 수용체와 상호작용한다. 특정 시토카인이 그의 수용체 (예를 들어, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)에 결합하면, 수용체 올리고머화가 발생하고, 회합된 JAK 키나제의 세포질 꼬리가 근접하게 되어 JAK 키나제 상의 티로신 잔기의 트랜스-인산화가 용이해진다. 이러한 트랜스-인산화는 JAK 키나제의 활성화를 일으킨다.
인산화된 JAK 키나제는 다양한 신호 변환제 및 전사 활성화제 (STAT) 단백질에 결합한다. 이들 STAT 단백질은 티로신 잔기의 인산화에 의해 활성화된 DNA 결합 단백질이고, 신호전달 분자 및 전사 인자 둘 다로서 기능하며, 궁극적으로는 시토카인-반응성 유전자의 프로모터 내에 존재하는 특정 DNA 서열에 결합한다 (문헌 [Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888]). JAK/STAT의 신호전달은 수많은 비정상적 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식 (동종이식) 거부반응, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증의 매개에 관여할 뿐 아니라, 충실성 및 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종에 관여한다. JAK/STAT 경로의 제약적 개입의 검토를 위해서는 문헌 [Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456] 및 [Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656]을 참조한다.
특히, JAK3은 각종 생물학적 과정에 관여한다. 예를 들어, IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 뮤린 비만 세포의 증식 및 생존은 JAK3- 및 감마 쇄-신호전달에 의존적인 것으로 나타났다 (문헌 [Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180]). IgE 수용체-매개 비만 세포 탈과립화 반응에서 결정적인 역할을 함으로써 (문헌 [Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813]), JAK3 키나제의 억제는 아나필락시스를 비롯한 제I형 과민 반응을 방지하는 것으로 나타났다 (문헌 [Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038]). JAK3 억제는 또한 동종이식편 거부반응에 대해 면역 억제를 일으키는 것으로 나타났다 (문헌 [Kirken, (2001), Transpl . Proc . 33:3268-3270]). 키나제, 특히 JAK3 키나제는 또한 초기 단계 및 말기 단계의 류마티스 관절염 (문헌 [Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901]); 가족성 근위축성 측삭 경화증 (문헌 [Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25]); 백혈병 (문헌 [Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582]); 균상 식육종, T-세포 림프종의 형태 (문헌 [Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769]); 및 비정상적 세포 성장 (문헌 [Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210]; [Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115])과 관련된 메카니즘에 연루된다.
JAK3을 비롯한 JAK 키나제는 소아암의 가장 흔한 형태인 급성 림프모구성 백혈병을 앓는 소아로부터의 1차 백혈병 세포에서 풍부하게 발현되고, 연구에 따르면 특정 세포에서의 STAT 활성화는 아폽토시스를 조절하는 신호와 상호관련된다 (문헌 [Demoulin et al., (1996), Mol . Cell . Biol . 16:4710-6]; [Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52]; [Kaneko et al., (1997), Clin . Exp . Immun . 109:185-193]; 및 [Nakamura et al.,(1996), J. Biol . Chem . 271:19483-8]). 이들은 또한, 림프구 분화, 기능 및 생존에 있어서 중요한 것으로 공지되어 있다. 특히, JAK3은 림프구, 대식세포 및 비만 세포의 기능에서 필수적인 역할을 한다. 이러한 JAK 키나제, 특히 JAK3의 중요성으로 인해, JAK 경로를 조절하는 화합물, 예를 들어 JAK3에 대해 선택적인 화합물은 림프구, 대식세포 또는 비만 세포의 기능이 관여하는 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57]; [Changelian (2003) Science 302:875-878]). JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 조절이 치료적으로 유용할 것으로 고려되는 상태에는 백혈병, 림프종, 이식 거부반응 (예를 들어, 췌장섬 이식 거부반응), 골수 이식 용도 (예를 들어, 이식편 대 숙주 질환), 자가면역 질환 (예를 들어, 당뇨병) 및 염증 (예를 들어, 천식, 알레르기 반응)이 포함된다. JAK3의 억제가 유익할 수 있는 상태는 하기에 보다 자세히 논의된다.
JAK 경로의 조절을 포함하는 치료가 유익할 것으로 고려되는 수많은 상태에 비추어 볼 때, JAK 경로를 조절하는 신규 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법이 광범위한 환자에게 실질적인 치료적 이익을 제공한다는 것은 매우 명백하다. JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 억제가 치료학적으로 유용한 상태의 치료에 사용하기 위한 신규 2,4-피리미딘디아민 화합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물; 전구약물; 및 JAK 경로의 조절, 또는 JAK 키나제, 특히 JAK2, JAK3, 또는 이들 둘 다의 억제가 치료학적으로 유용한 상태의 치료에서의 이들 화합물 및 그의 전구약물의 사용 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S, S(O), SO2 또는 NR1이고;
각각의 R1은 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C(O)-C1-6알킬, CO2-C1 - 6알킬 또는 R50이고;
각각의 R50은 -C(R9)2-A-R10이고, 여기서 A는 O 또는 S이고; 각각의 R9는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 임의로 치환된 C7 - 16아릴알킬이거나; 또는 다르게는, 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 3-8원 헤테로알리시클릴을 형성하고; R10은 Ra 또는 -P(O)(OR11)2이고; 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나, 또는 2개의 R11은 함께 2가 양이온성 기를 나타내고;
고리 A는 C6 - 10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R2는 각 경우에 대해 독립적으로 H, Re, Rb, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -ORe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -SRe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -C(O)Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -S(O)2Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)-S(O)2Re, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rb)2)m-Ra, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2 또는 -N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb이고;
각각의 Ra는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 중수소, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 - 11시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
각각의 Rb는 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, 할로C1 -3알킬옥시, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(NRa)-N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)-N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]nRa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2이고;
각각의 Rc는 각 경우에 대해 독립적으로 Ra이거나, 또는 다르게는, 2개의 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rd 기로 임의로 치환된 3-10원 헤테로알리시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rd는 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 6알킬, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, -OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]nRa, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-C1 - 6할로알킬, -S(O)2C1 - 6할로알킬, -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)C1- 6할로알킬, -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 또는 -N(Ra)C(O)C1 - 6할로알킬이고; 2개의 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된 3-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Re는 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 -11 시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 1, 2 또는 3이고;
각각의 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH, CR2 또는 N이고;
R3은 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
R4는 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 알키닐, 히드록시, 임의로 치환된 C1-6알콕시, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
또 다른 실시양태는 JAK 키나제를 JAK 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법이다. 한 실시양태에서, 접촉은 시험관내에서 이루어지고, 또 다른 실시양태에서 접촉은 생체내에서 이루어진다.
또 다른 실시양태는 T-세포 매개 자가면역 질환을 앓는 환자에게 자가면역 질환을 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 자가면역 질환을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 이식 수용자에게 동종이식편 이식 거부반응을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이식 수용자에서 상기 거부반응을 치료하는 방법이다. 상기 문맥에서의 투여는, 이식 기관을 이식 이전에 및/또는 이식 수용자에게 투여하는 것과 동시에 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 제IV형 과민 반응을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 과민 반응을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 안구의 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 안구의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 JAK3 키나제가 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드에 관련된 수용체를 발현하는 세포를 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 JAK 키나제-매개 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, JAK 키나제-매개 질환을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제이다. 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 제약 제제를 사용하는 요법은 단독으로 적용될 수 있거나, 또는 다른 면역억제 요법과 조합하여 또는 그에 보조적으로 적용될 수 있다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 포장 및 사용 지침서를 포함하는 키트이다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 단위 투여 제제이다.
다른 실시양태는 JAK 키나제 매개 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용되는 다른 작용제에 대한 스크리닝을 위해 화합물을 사용하는 방법이다.
이들 및 다른 실시양태에 대한 보다 상세한 설명이 하기 제공된다.
개괄
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 조성물; 및 JAK 경로의 조절, 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 억제가 치료학적으로 유용한 상태의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법을 포함한다. 제제, 스크리닝 작용제로서의 용도 및 다른 유용성이 또한 기재되어 있다.
용어
본원에 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 어구는 이들이 사용된 문맥에 달리 나타내어진 경우, 또는 이들이 다소 다르게 의미되는 것으로 특별히 밝혀져 있는 경우를 제외하고는 하기 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
기호 "
Figure pct00002
"는 단일 결합을 의미하고, "
Figure pct00003
"는 이중 결합을 의미하고, "
Figure pct00004
"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00005
"는 상기 기호가 부착된 이중 결합의 말단 상의 어느 위치를 차지하고 있는 이중 결합 상의 기를 지칭하는데; 즉, 이중결합의 기하구조가 E- 인지 Z- 인지 불분명하며, 두 이성질체 모두가 포함되는 것으로 의도된다. 기가 그의 모 화학식으로부터 제거된 것을 나타낼 때는, 그의 모 구조 화학식으로부터 상기 기를 분리시키기 위해 이론적으로 절단된 결합의 끝에 "
Figure pct00006
" 기호를 사용할 것이다.
화학 구조를 묘사 또는 설명하는 경우, 명백히 다르게 언급되지 않는 한, 모든 탄소는 4의 원자가를 따르는 수소 치환을 갖는 것으로 간주한다. 예를 들어, 하기 도식의 좌측 구조에는 9개의 수소가 내포되어 있다. 그 9개의 수소는 우측 구조에 나타나 있다. 문자식에서는 간혹, -CH2CH2-와 같이 구조 내의 특정 원자가 치환으로서 수소 또는 수소들을 갖는 것으로서 기재된다 (명백히 정의된 수소). 상기 언급한 서술적 기법이, 달리 복잡한 구조를 기재함에 있어서 간결성 및 단순성을 제공하기 위해 화학업계에서 통상적인 것임을 당업자는 이해할 것이다.
Figure pct00007
본 출원에서, 일부 고리 구조는 통칭적으로 묘사되고, 문자로 기재될 것이다. 예를 들어, 하기 도식에서 고리 A가 페닐을 기재하기 위해 사용된 경우, 고리 A 상에 최대 4개의 수소가 존재한다 (R이 H가 아닌 경우).
Figure pct00008
기 R이, 예를 들어 기
Figure pct00009
에서와 같이 고리계 상에 "부유하고 있는" 것으로 묘사되어 있는 경우, 달리 정의되지 않는 한, 치환기 R은, 안정한 구조가 형성되는 한에 있어서 "
Figure pct00010
" 기호를 갖는 결합을 보유하는 원자를 제외하고는 융합 비시클릭 고리계의 임의의 원자 상에 존재할 수 있다. 도시된 예에서, R 기는 인돌릴 고리계의 5-원 또는 6-원 고리 내의 원자 상에 존재할 수 있다.
예를 들어, 화학식
Figure pct00011
(2개의 기, 즉 R 및 모 구조에 대한 부착을 나타내는 결합이 존재함)에서와 같이 상기 나타낸 "부유하고 있는" 기가 1개 초과로 존재하는 경우, 달리 정의되지 않는 한, "부유하고 있는" 기는 고리계의 임의의 원자 상에 존재할 수 있으며 (또한 고리계 상의 묘사된 수소, 내포된 수소 또는 명백히 정의된 수소를 각각 대체하는 것으로 가정함), 이러한 배열에 의해 화학적으로 안정한 화합물이 형성될 것이다.
예를 들어, 화학식
Figure pct00012
(본 예에서, y는 1 초과일 수 있음)에서와 같이 기 R이 포화 탄소를 함유하는 고리계 상에 존재하는 것으로 나타나는 경우 (동시에, 고리 상의 묘사된 수소, 내포된 수소 또는 명백히 정의된 수소를 각각 대체하는 것으로 가정함), 달리 정의되지 않는 한, 2개의 R은 동일한 탄소 상에 존재할 수 있다. 간단한 예는 R이 메틸 기인 경우이며, 도시된 고리의 탄소 ("환형" 탄소) 상에 같은자리 디메틸이 존재할 수 있다. 또 다른 예에서, 동일한 탄소 (상기 동일한 탄소 포함) 상의 2개의 R은 고리를 형성하여 스피로시클릭 고리 ("스피로시클릴" 기) 구조를 생성할 수 있다. 상기 예를 이용하여, 2개의 R은 화학식
Figure pct00013
에서와 같이 시클로헥산의 스피로시클릭 배열로, 예를 들어 피페리딘 고리를 형성한다.
"알킬"은 그의 광범위한 관점에서 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소 구조, 및 그의 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기는 완전 포화될 수 있거나, 또는 하나 이상 단위의 불포화를 가질 수 있지만, 방향족은 아니다. 일반적으로, 알킬 기는 고정 정수 또는 정수의 범위의 아래첨자에 의해 정의된다. 예를 들어, "C8알킬"에는 n-옥틸, 이소-옥틸, 3-옥티닐, 시클로헥세닐에틸, 시클로헥실에틸 등이 포함되며; 여기서 아래첨자 "8"은 상기 용어에 의해 정의된 모든 기가 8의 고정 탄소 수를 갖는다는 것을 나타낸다. 또 다른 예에서, 용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 임의의 불포화, 분지 및/또는 고리에 따라서 필요한 수의 수소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. C1 - 6알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 비닐, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 이소부테닐, 펜틸, 펜티닐, 헥실, 시클로헥실, 헥세닐 등이 포함된다. 명시된 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 통칭적으로 명명되는 경우, 상기 수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, "프로필" 또는 "C3알킬"은 각각 n-프로필, c-프로필, 프로페닐, 프로피닐 및 이소프로필을 포함한다. 시클로알킬은 알킬의 하위세트이고, 3 내지 13개의 탄소 원자의 시클릭 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예에는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, c-헥세닐, 아다만틸 등이 포함된다. 언급된 바와 같이, 알킬은 알카닐, 알케닐 및 알키닐 잔기 (및 그의 조합)를 지칭하며 - 예를 들어, 시클로헥실메틸, 비닐, 알릴, 이소프레닐 등을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬은 보다 구체적이지만 여전히 통칭적인 기하학적 제약을 이용하여 명명될 수 있고 (예를 들어, 3 내지 6개의 탄소를 갖는 시클로알킬만을 의미하는 "C3 - 6시클로알킬"), 이는 상기 특정 정의에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 단독으로서든 또는 또 다른 기의 일부 (예를 들어, -C(O)알킬)로서든, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소를 갖는다 (즉, C1 - 20알킬). "-C(O)알킬" (규정된 탄소 수의 제한이 없음)의 예에서, -C(O)알킬 기의 카르보닐은 탄소 수에 포함되지 않는다 ("알킬"이 통칭적으로 지정되기 때문). 그러나, 용어 "임의로 치환된 C1 - 20알킬" (임의의 치환은 "옥소"를 포함함)에서와 같이 구체적 탄소의 제한이 제시된 경우, 이러한 "옥소" 치환에 의해 형성된 임의의 카르보닐의 탄소는 원래의 탄소 수 제한의 일부였기 때문에 상기 탄소 수에 포함된다. 그러나, 또한 "임의로 치환된 C1 - 20알킬"에 대한 언급에서, 임의의 치환이 탄소-함유 기, 예를 들어 -CH2CO2H를 포함하는 경우, 상기 기 내의 2개의 탄소는 C1 - 20알킬 탄소 제한에 포함되지 않는다.
용어 자체가 2개의 용어를 포함하는 용어의 시작 부분에 탄소 수 제한이 주어지는 경우, 탄소 수 제한은 두 용어 모두에 대해 포괄적인 것으로서 이해된다. 예를 들어, 용어 "C7 - 14아릴알킬"의 경우, 상기 용어의 "아릴" 및 "알킬" 부분이 둘 다 탄소 수 (본 예에서는 최대 14개)에 포함되지만, 그에 대한 추가의 치환기는, 상기 치환기가 기의 지정된 탄소 수로부터의 탄소를 포함하지 않는 한 상기 "옥소"의 예에서와 같이 원자 수에 포함되지 않는다. 마찬가지로, "6-14원 헤테로아릴알킬"에서와 같이 원자 수 제한이 주어지는 경우 "헤테로아릴" 및 "알킬" 부분이 둘 다 원자 수 제한에 포함되지만, 그에 대한 추가의 치환기는, 상기 치환기가 기의 지정된 탄소 수로부터의 탄소를 포함하지 않는 한 원자 수에 포함되지 않는다. 또 다른 예에서, "C4 - 10시클로알킬알킬"은 알킬렌, 알킬리덴 또는 알킬리딘을 통해 모 구조에 결합된 시클로알킬을 의미하며; 상기 예에서, 기는 알킬렌, 알킬리덴 또는 알킬리딘 서브유닛을 포함하여 10개의 탄소로 제한된다. 또 다른 예로서, 예를 들어 "C7 - 14아릴알킬"의 "알킬" 부분은 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어 용어 "C7 - 14아릴알킬렌" 또는 "C6 - 10아릴-CH2CH2-"에서와 같이 알킬렌, 알킬리덴 또는 알킬리딘을 포함하는 것으로 의도된다.
"알킬렌"은 불포화를 함유하지 않으며 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄형, 분지형 및 시클릭 (및 그의 조합) 2가 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌은 알킬로서의 동일한 잔기로 지칭되지만 2개의 부착 지점을 가지며 특히 완전 포화된 알킬과 같다. 알킬렌의 예에는 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 디메틸프로필렌 (-CH2C(CH3)2CH2-), 시클로헥산-1,4-디일 등이 포함된다.
"알킬리덴"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄형, 분지형 및 시클릭 (및 그의 조합) 불포화된 2가 라디칼, 예를 들어 에틸리덴, 프로필리덴, n-부틸리덴 등을 지칭한다. 알킬리덴은 알킬로서의 동일한 잔기로 지칭되지만 2개의 부착 지점을 가지며 특히 하나 이상의 단위의 이중 결합 불포화를 갖는 알킬과 같다. 알킬리덴의 예에는 비닐리덴 (-CH=CH-), 시클로헥실비닐리덴 (-CH=C(C6H13)-), 시클로헥센-1,4-디일 등이 포함된다.
"알킬리딘"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄형, 분지형 및 시클릭 (및 그의 조합) 불포화된 2가 라디칼, 예를 들어 프로필리드-2-이닐, n-부틸리드-1-이닐 등을 지칭한다. 알킬리딘은 알킬로서의 동일한 잔기로 지칭되지만 2개의 부착 지점을 가지며 특히 하나 이상의 단위의 삼중 결합 불포화를 갖는 알킬과 같다.
상기 라디칼 "알킬렌," "알킬리덴" 및 "알킬리딘" 중 어느 하나는 임의로 치환되는 경우에 알킬 치환 (자체가 불포화를 함유할 수 있음)을 함유할 수 있다. 예를 들어, 2-(2-페닐에티닐-부트-3-에닐)-나프탈렌 (IUPAC 명칭)은 라디칼의 2번 위치에 비닐 치환기를 갖는 n-부틸리드-3-이닐 라디칼을 함유한다. 알킬 및 그에 대한 탄소-함유 치환의 조합은 30개의 탄소 원자로 제한된다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시에는 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, 시클로헥실옥시, 시클로헥세닐옥시, 시클로프로필메틸옥시 등이 포함된다.
"할로알킬옥시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 추가로 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 예로서, 할로C1 - 3알킬옥시 기에는 -OCF3, -OCF2H, -OCHF2, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2CH2I, -OC(CH3)2Br, -OCH2Cl 등이 포함된다.
"아실"은 기 -C(O)H, -C(O)알킬, -C(O)아릴 및 -C(O)헤테로시클릴을 지칭한다.
"α-아미노산"은 자연 발생되며 시판되는 α-아미노산 및 그의 광학 이성질체를 지칭한다. 통상적인 천연의 시판되는 α-아미노산에는 글리신, 알라닌, 세린, 호모세린, 트레오닌, 발린, 노르발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 오르니틴, 히스티딘, 아르기닌, 시스테인, 호모시스테인, 메티오닌, 페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, 오르토-티로신, 메타-티로신, 파라-티로신, 트립토판, 글루타민, 아스파라긴, 프롤린 및 히드록시프롤린이 있다. "α-아미노산의 측쇄"는 상기 정의된 바와 같은 α-아미노산의 α-탄소 상에서 발견되는 라디칼, 예를 들어 수소 (글리신의 경우), 메틸 (알라닌의 경우), 벤질 (페닐알라닌의 경우) 등을 지칭한다.
"아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
"아미드"는 기 -C(O)NH2 또는 -N(H)아실을 지칭한다.
"아릴" (때때로 "Ar"로 지칭됨)은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴) (여기서, 축합 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있음)를 갖는, 달리 명시되지 않는 한 6 내지 15개의 탄소 원자의 1가 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하며 (예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 9,10-디히드로페난트레닐, 인다닐, 테트랄리닐 및 플루오레닐 등), 단 부착 지점은 아릴 기의 방향족 부분의 원자를 통하며, 부착 지점의 방향족 부분은 방향족 고리 내의 탄소만을 함유한다. 임의의 방향족 고리 부분이 헤테로원자를 함유하는 경우, 상기 기는 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다. 아릴 기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭이다.
"아릴렌"은 아릴이 그에 부착된 2개 이상의 기를 갖는 것을 지칭한다. 보다 구체적인 예로, "페닐렌"은 2가 페닐 고리 라디칼을 지칭한다. 따라서, 페닐렌은 부착된 2개 초과의 기를 가질 수 있지만, 그에 부착된 최소 2개의 비-수소 기에 의해 정의된다.
"아릴알킬"은 아릴 잔기가 알킬렌, 알킬리덴 또는 알킬리딘 라디칼 중 하나를 통해 모 구조에 부착된 잔기를 지칭한다. 그 예에는 벤질, 페네틸, 페닐비닐, 페닐알릴 등이 포함된다. "임의로 치환된" 것으로 명시되는 경우, 아릴알킬 기의 아릴, 및 상응하는 알킬렌, 알킬리덴 또는 알킬리딘 부분이 둘 다 임의로 치환될 수 있다. 예로서, "C7 - 11아릴알킬"은 총 11개의 탄소로 제한된 아릴알킬을 지칭하며, 예를 들어 페닐에틸, 페닐비닐, 페닐펜틸 및 나프틸메틸이 "C7 - 11아릴알킬" 기의 모든 예이다.
"아릴옥시"는 기 -O-아릴 (예로서 페녹시, 나프톡시 등 포함)을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"카르복실", "카르복시" 또는 "카르복실레이트"는 -CO2H 또는 그의 염을 지칭한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르" 또는 "에스테르"는 기 -CO2알킬, -CO2아릴 또는 -CO2헤테로시클릴을 지칭한다.
"카르보네이트"는 기 -OCO2알킬, -OCO2아릴 또는 -OCO2헤테로시클릴을 지칭한다.
"카르바메이트"는 기 -OC(O)NH2, -N(H)카르복실 또는 -N(H)카르복실 에스테르를 지칭한다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
"포르밀"은 특정 아실 기 -C(O)H를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"할로알킬" 및 "할로아릴"은 각각 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 및 아릴 라디칼을 통칭적으로 지칭한다. 예로서, "디할로아릴", "디할로알킬", "트리할로아릴" 등은 다수의 할로겐으로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하며 (그러나, 반드시 다수의 동일한 할로겐은 아님); 따라서, 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴 기이다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 (모든 탄소는 아님)가 헤테로원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로알킬 기는 선형 또는 분지형 기하구조를 갖는다. 예로서, "2-6원 헤테로알킬"은 최대 6개의 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자여야 하기 때문에 5개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있는 기이며, 상기 기는 선형 또는 분지형이다. 또한, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로알킬 기는 항상 탄소 원자로 시작하는데, 즉 헤테로알킬은 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있지만, 모 분자에 대한 부착 지점은 헤테로원자가 아니다. 2-6원 헤테로알킬 기에는, 예를 들어 -CH2XCH3, -CH2CH2XCH3, -CH2CH2XCH2CH3, -C(CH2)2XCH2CH3 (여기서, X는 예를 들어 O, NH, NC1 - 6알킬 및 S(O)0-2임) 등이 포함된다.
수식어로서의 "퍼할로"는 이와 같이 수식된 기가 갖는 모든 가능한 수소가 할로겐으로 대체된 것을 의미한다. 그 예는 "퍼할로알킬"일 것이다. 퍼할로알킬에는 -CF3, -CF2CF3, 퍼클로로에틸 등이 포함된다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"헤테로원자"는 O, S, N 또는 P를 지칭한다.
"헤테로시클릴"은 광범위한 관점에서 방향족 및 비-방향족 고리계를 포함하며, 보다 구체적으로는 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 브릿지된 고리계, 뿐만 아니라 스피로시클릭 계를 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 인, 탄소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 구체적인 예에서, 기 -S(O)0-2-는 -S- (술피드), -S(O)- (술폭시드) 및 -SO2- (술폰) 연결을 지칭한다. 편의상, 질소, 특히 (그러나 배타적이지는 않음) 환형 방향족 질소로서 정의된 것들은, 특정 예에서 이와 같이 명백히 정의되지 않더라도 그의 상응하는 N-옥시드 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어 피리딜 고리를 갖는 화합물의 경우; 상응하는 피리딜-N-옥시드가 본원에 개시된 화합물에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 환형 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. "헤테로사이클"에는 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릴이 포함되는데, 즉 헤테로시클릭 고리는 부분 포화, 완전 포화 또는 방향족일 수 있다. 따라서, "헤테로시클릴알킬"과 같은 용어에는 헤테로알리시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬이 포함된다. 헤테로시클릴 라디칼의 예에는 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카르바조일, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼히드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라조일, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 디아자비시클로헵탄, 디아자판, 디아제핀, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티엘리일, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 디옥사포스폴라닐 및 옥사디아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 1 내지 10개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 1개 이상의 방향족 고리 성분을 갖지만, 헤테로아릴은 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 기 내의 임의의 방향족 고리가 헤테로원자를 갖는 경우, 상기 기는, 예를 들어, 심지어 기 내의 다른 방향족 고리가 헤테로원자를 갖지 않는 경우에도 헤테로아릴이다. 예를 들어, 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-7-일, 인돌릴 및 벤즈이미다졸릴은 "헤테로아릴"이다. 모 분자에 대한 부착 지점이 헤테로아릴 기의 방향족 일부의 원자를 통할 경우, 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조티에닐)를 가지고 있을 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있고/거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 잔기를 생성한다. 헤테로시클릭 고리 내에 또는 그렇지 않더라도, 인을 함유하는 본원에 기재된 화합물은 인의 산화 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭이다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
"헤테로아릴렌"은 통칭적으로 임의의 헤테로아릴이 그에 부착되어 있는 2개 이상의 기를 갖는 것을 지칭한다. 보다 구체적인 예를 위해, "피리딜렌"은 2가 피리딜 고리 라디칼을 지칭한다. 따라서, 피리딜렌은 부착되어 있는 2개 초과의 기를 가질 수 있지만, 그에 부착된 최소 2개의 비-수소 기에 의해 정의된다.
"헤테로지환족"은 구체적으로 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. 헤테로지환족은 불포화를 함유할 수 있지만, 방향족은 아니다. 언급된 바와 같이, 아릴 및 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 모 구조에 부착된다. 이에 따라, 예를 들어, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-4-일은 헤테로지환족인 반면, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일은 아릴이다. 또 다른 예에서, 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-4-일은 헤테로지환족인 반면, 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-7-일은 헤테로아릴이다.
"헤테로시클릴알킬"은, 예를 들어 알킬렌 링커를 통해 모 구조에 연결된 헤테로시클릴 기, 예를 들어 (테트라히드로푸란-3-일)메틸- 또는 (피리딘-4-일)메틸 (
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)을 지칭한다.
"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
"니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
"옥소"는 이중 결합 산소 라디칼, =O를 지칭한다.
"옥시"는 -O·라디칼 (또한 →O로도 표시됨), 즉 단일 결합 산소 라디칼을 지칭한다. 예로서, N-옥시드는 옥시 라디칼을 보유하는 질소이다.
결합 구조를 갖는 기가 2개의 파트너에 결합된 것으로 표시되는 경우 (즉, 2가 라디칼, 예를 들어 -OCH2-), 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 2개의 파트너 중 어느 하나가 한쪽 말단에서 특정 기에 결합될 수 있고, 다른 파트너가 반드시 2가 기의 다른 쪽 말단에 결합된다는 것으로 이해된다. 또 다른 방식으로 말하자면, 2가 라디칼은 도시된 배향에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 예를 들어 "-OCH2-"는 도시된 바와 같이 "-OCH2-"만을 의미하는 것이 아니라, "-CH2O-"도 의미하는 것으로 의도된다.
"임의의" 또는 "임의로"는, 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나, 또는 일어나지 않을 수 있으며 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 당업자는, 1개 이상의 임의의 치환기를 함유하는 것으로 기재된 임의의 분자와 관련하여, 합성적으로 수행가능한 화합물만을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다. "임의로 치환된"은 용어 내의 모든 후속의 수식어에 대해 적용되며, 예를 들어 용어 "임의로 치환된 아릴C1 - 8알킬"에서, 임의의 치환은 아릴C1 - 8알킬 기의 "C1 - 8알킬" 부분 및 "아릴" 부분 둘 다에 대해 일어날 수 있다. 또한, 예로서, 임의로 치환된 알킬은 임의로 치환된 시클로알킬 기를 포함한다. 용어 "치환된"은, 특정 기 또는 라디칼을 수식하는 데 사용된 경우, 특정 기 또는 라디칼의 1개 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 하기 정의된 바와 같은 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 따라서, 기가 "임의로 치환된" 것으로 정의된 경우, 상기 정의는 상기 기가 하기 정의된 라디칼 중 1개 이상으로 치환된 경우, 및 그렇게 치환되지 않은 경우를 포함하는 것으로 의도된다.
특정 기 또는 라디칼 내의 포화 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 (단일 탄소 상의 임의의 2개의 수소는 =O, =NR70, =N-OR70, =N2 또는 =S로 대체될 수 있음)를 치환하기 위한 치환기로는, 달리 명시되지 않는 한, -R60, 할로, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2, 퍼할로알킬, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(O-)2M2 +, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 -M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2, -C(NR70)(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 -M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)N(R80)2가 있으며, 여기서 R60은 C1 - 6알킬, 3 내지 10-원 헤테로시클릴, 3 내지 10-원 헤테로시클릴C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴C1 - 6알킬이고; 각각의 R70은 각 경우에 대해 독립적으로 수소 또는 R60이고; 각각의 R80은 각 경우에 대해 독립적으로 R70이거나, 또는 다르게는, 2개의 R80은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S (이들 중 N은 임의로 H 또는 C1-C3알킬 치환을 가짐)로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 7-원 헤테로알리시클릴을 형성하고; 각각의 M+는 순 단일 양 전하를 갖는 반대이온이다. 각각의 M+는 각 경우에 대해 독립적으로, 예를 들어 알칼리 이온, 예컨대 K+, Na+, Li+; 암모늄 이온, 예컨대 +N(R60)4; 또는 알칼리 토류 이온, 예컨대 [Ca2 +]0.5, [Mg2 +]0.5 또는 [Ba2 +]0.5 (아래첨자 0.5는, 예를 들어 이러한 2가 알칼리 토류 이온에 대한 반대이온 중 하나가 본 발명의 화합물의 이온화된 형태일 수 있고, 다른 하나가 전형적인 반대이온, 예컨대 클로라이드일 수 있거나, 또는 2개의 이온화된 화합물이 이러한 2가 알칼리 토류 이온에 대한 반대이온으로 작용할 수 있거나, 또는 이중 이온화 화합물이 이러한 2가 알칼리 토류 이온에 대한 반대이온으로서 작용할 수 있음을 의미함)이다. 구체적 예로서, -N(R80)2는 -NH2, -NH-알킬, -NH-피롤리딘-3-일, N-피롤리디닐, N-피페라지닐, 4N-메틸-피페라진-1-일, N-모르폴리닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
불포화 탄소를 함유하는 기 내의 불포화 탄소 원자 상의 수소를 대체하기 위한 치환기로는, 달리 명시되지 않는 한, -R60, 할로, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, 퍼할로알킬, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -PO3 -2(M+)2, -PO3 -2M2 +, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 -M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 -M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)N(R80)2가 있으며, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기 정의된 바와 같고, 단 치환된 알켄 또는 알킨의 경우에 치환기는 -O-M+, -OR70, -SR70 또는 -S-M+가 아니다.
질소 원자를 함유하는 기 내의 상기 질소 원자 상의 수소를 대체하기 위한 치환기로는, 달리 명시되지 않는 한, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, 퍼할로알킬, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -PO3 2 -(M+)2, -PO3 2 -M2 +, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)N(R80)2가 있으며, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 치환된 기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기, 1, 2 또는 3개의 치환기, 1 또는 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기를 갖는다.
모든 치환된 기에 있어서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 자기 자신으로 정의함으로써 완성되는 중합체 (예를 들어, 치환된 아릴이 치환기로서 치환된 아릴기를 가지며, 그 치환기 자체가 치환된 아릴기로 치환되고, 그 또한 치환된 아릴기로 치환되는 것 등)는 본원에서 포함할 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다. 표현이 상기 다중 치환을 허용하는 경우, 상기 반복의 최대 횟수는 3회이다.
"술폰아미드"는 기 -SO2NH2, -N(H)SO2H, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -N(H)SO2헤테로시클릴을 지칭한다.
"술포닐"은 기 -SO2H, -SO2알킬, -SO2아릴 또는 -SO2헤테로시클릴을 지칭한다.
"술파닐"은 기 -SH, -S-알킬, -S-아릴 또는 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
"술피닐"은 기 -S(O)H, -S(O)알킬, -S(O)아릴 또는 -S(O)헤테로시클릴을 지칭한다.
"적합한 이탈기"는 당업자에 의해 이해되는 용어로서; 즉, 반응시에 새로운 결합이 형성되고 새로운 결합의 형성시에 탄소가 기를 상실하는 경우의 상기 탄소 상의 기로 정의된다. 적합한 이탈기를 사용하는 전형적인 예는, 예를 들어 sp3 하이브리드 탄소 상에서의 친핵성 치환 반응 (SN2 또는 SN1)이며, 예를 들어 이탈기가 할라이드, 예컨대 브로마이드인 경우, 반응물은 벤질 브로마이드일 수 있다. 이러한 반응의 또 다른 전형적인 예는 친핵성 방향족 치환 반응 (SNAr)이다. 또 다른 예는 이탈기를 갖는 방향족 반응 파트너 사이의 결합으로의 삽입 반응 (예를 들어, 전이 금속에 의한)에 이은 환원성 커플링이다. "적합한 이탈기"는 이러한 기계론적 제한에 한정되지 않는다. 적합한 이탈기의 예에는 할로겐, 임의로 치환된 아릴 또는 알킬 술포네이트, 포스포네이트, 아지드 및 -S(O)0-2R (여기서, R은, 예를 들어 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 포함된다. 유기 합성 분야의 숙련자는 다양한 반응하에서 바람직한 반응을 수행하기 위한 적합한 이탈기를 쉽게 확인할 것이다.
"입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간상 상이한 원자 배열을 갖는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체에는 시스-트랜스 이성질체, E 및 Z 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체, 키랄 시약의 사용하에 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해서; 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성, 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선택적인 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원, 후속의 변형된 거울상이성질체 및 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리를 통해서; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 용매의 존재하의 또는 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피를 통해서 분할될 수 있다. 바람직한 거울상이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학적 개체로 전환되는 경우, 바람직한 거울상이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 별법으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 거울상이성질체를 비대칭 전환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다. 특정 거울상이성질체가 풍부한 거울상이성절체의 혼합물에 대해, 주 성분 거울상이성질체는 재결정화에 의해 추가로 풍부화될 수 있다 (수율의 감소가 수반됨).
본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
"호변이성질체"는 원자의 전자 결합 및/또는 양성자의 위치에 있어서만 상이한 분자의 대안적 형태, 예컨대 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 또는 -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸의 호변이성질체 형태를 지칭한다. 당업자는 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능하며 본원에서 고려된다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 목적상, "파라"는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리 상의 치환기의, 상기 고리 상의 또 다른 치환기에 대한 위치를 지칭한다 (상대 위치는 1,4-치환임). 즉, 6-원 고리의 제1 원자에 부착된 한 치환기로부터 출발하고, 제1원자를 포함하여 원자를 계수함으로써, 또 다른 치환기가 6-원 고리의 제4 원자 상에 있으면, 6-원 고리에 대한 치환기의 상대 배향은 "파라"이다. 예를 들어, 하기 도시된 화합물 L은 피리미딘디아민의 N2에 대해 "파라"인 메틸 기를 가지며; 화합물 M도 또한 "파라" 메틸 기를 갖는다.
Figure pct00015
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물 또는 다른 동물, 특히 인간을 지칭한다. 따라서, 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 둘 다에 적용가능하다. 한 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
"제약상 허용되는 염"은 화합물의 제약상 허용되는 염을 지칭하고, 상기 염은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도되며, 여기에는 단지 예로써 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함되고; 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등이 포함된다. 제약상 허용되는 산 부가염은 유리 염기의 생물학적 유효성을 보유하지만, 생물학적이지 않거나 달리 바람직하지 않은 산 파트너, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 뿐만 아니라 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등에 의해 형성된 염이다. 제약상 허용되는 염기 부가염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 예시적인 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들어 자연 발생적 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 유기 염기로는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19] 참조).
"제약 유효량" 및 "치료 유효량"은 특정 장애 또는 질환, 또는 그의 증상 중 하나 이상을 치료하기에, 및/또는 상기 질환 또는 장애의 발병을 예방하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 이루는 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료될 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
"전구약물"은 생체내에서 변형되어, 예를 들어 장에서의 가수분해 또는 혈액 내에서의 효소적 전환에 의해 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 일반적인 예에는 카르복실산 잔기를 보유하는 활성 형태를 갖는 화합물의 에스테르 및 아미드 형태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르의 예에는 알킬 에스테르 (예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소를 가짐) (여기서, 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄임)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 허용되는 에스테르에는 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 예컨대 벤질 (이에 제한되지는 않음)이 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 아미드의 예에는 1급 아미드, 및 2급 및 3급 알킬 아미드 (예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소를 가짐)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 전구약물의 면밀한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (둘 다 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 제공된다.
"대사물"은 동물 또는 인간 신체에서 대사 또는 생체내변환에 의해 생산된 화합물 또는 그의 염의 분해 생성물 또는 최종 생성물을 지칭한다 (예를 들어, 산화, 환원 또는 가수분해에 의한 보다 극성 분자로의, 또는 접합체로의 생체내변환) (본원에 참조로 포함되는 문헌 [Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990] 참조). 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염의 대사물은 체내에서 그 자체로 생물학적 활성 화합물일 수 있다. 본원에 기재된 전구약물은 상기 기준을 충족하지만 (즉, 생체내에서 기재된 생물학적 활성 모 화합물을 형성함), "대사물"은 전구기를 잃은 것으로 고려되는 화합물이 아닌, 오히려 본원에 기재된 생물학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 투여시에 생체내에서 형성되는 다른 모든 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에서 특히 고려되는 2,4-피리미딘 디아민 화합물이 개시된 한 측면은 본원에 기재된 화합물의 대사물이다. 예를 들어, 생물학적 활성 대사물은 우연히 발견되는데, 즉 전구약물 설계가 그 자체로 수행되지 않았다. 또 다른 방식으로 말하자면, 본 발명의 실행 방법의 결과로서 본질적으로 형성된 생물학적 활성 화합물이 본원에서 고려되고 개시된다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 이 둘의 혼합물일 수 있다. 용매의 몇몇 예에는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되거나 그렇지 않은 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 용매화 형태가 본원에서 고려되며, 적어도 통칭적 용어로 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 관심의 대상이 되는 질환 또는 상태를 앓는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심의 대상이 되는 질환 또는 상태를 치료하는 것을 포함하며,
(i) 포유동물 (특히, 상기 포유동물이 아직 상태를 앓는 것으로 진단되지는 않았지만 그에 걸리기 쉬운 경우)에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 예를 들어 그의 발병을 저지하거나 지연시키는 것;
(iii) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 질환 또는 상태, 또는 그의 증상의 퇴행을 유발하는 것; 또는
(iv) 질환 또는 상태를 안정화시키는 것
을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있어서 (따라서, 병인이 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로서가 아니라 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서만 인지되며 어느 정도의 구체적인 일련의 증상이 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수 있다.
유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하려는 의도가 아닌 것으로 이해된다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 당업자에 의해 용이하게 인식된다.
화합물 및 조성물
본원에는 신규 2,4-피리미딘디아민 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 조절 (억제 포함)이 치료학적으로 유용한 상태의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법이 개시된다. 이들 상태에는 백혈병, 림프종, 이식 거부반응 (예를 들어, 췌장 섬 이식 거부반응, 심장 이식 거부반응, 신장 이식 거부반응, 간 이식 거부반응, 폐 이식 거부반응), 골수 이식 적용 (예를 들어, 이식편-대-숙주 질환), 자가면역 질환 (예를 들어, 당뇨병) 및 염증 (예를 들어, 천식, 알레르기 반응, 안구 장애)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 질환 및 상태의 중증도 및 유병률로 인하여, 신규 요법이 요구된다.
화합물
본원에 기재된 화합물 및 그의 염은 일반적으로 5-위치에서 다양한 기로 치환된; 2-아민에서 다양한 임의로 치환된 방향족 기로 치환된; 및 4-아민에서 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디티올-2-온, 벤조[d][1,3]옥사티올-2-온, 벤조[d][1,3]디옥솔-2-온, [1,3]옥사티올로[4,5-b]피리딘-2-온, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2(1H)-온, 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2(1H)-온, [1,3]옥사티올로[5,4-b]피리딘-2-온, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온, [1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딘-2-온, [1,3]디티올로[4,5-b]피리딘-2-온, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온, [1,3]옥사티올로[4,5-b]피라진-2-온, 티아졸로[5,4-b]피라진-2(3H)-온, 옥사졸로[5,4-b]피라진-2(3H)-온, [1,3]디옥솔로[4,5-b]피라진-2-온, [1,3]디티올로[4,5-b]피라진-2-온 및 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 중 1개로 치환된 피리미딘 2,4-디아민 (각각 본원에 기재된 전구약물 잔기를 비롯한 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)이다. 상기 기재된 기 이외에도, 피리미딘디아민 계의 N2- 및 N4-아민이 또한 임의로 치환된 알킬 기 및/또는 전구약물 기를 가질 수 있다.
보다 구체적으로, 예시적 개시 화합물은 하기 화학식 I로 기재된다.
<화학식 I>
Figure pct00016
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S, S(O), SO2 또는 NR1이고;
각각의 R1은 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C(O)-C1-6알킬, CO2-C1 - 6알킬 또는 R50이고;
각각의 R50은 -C(R9)2-A-R10이고, 여기서 A는 O 또는 S이고; 각각의 R9는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 임의로 치환된 C7 - 16아릴알킬이거나; 또는 다르게는, 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 3-8원 헤테로알리시클릴을 형성하고; R10은 Ra 또는 -P(O)(OR11)2이고; 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나, 또는 2개의 R11은 함께 2가 양이온성 기를 나타내고;
고리 A는 C6 - 10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R2는 각 경우에 대해 독립적으로 H, Re, Rb, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -ORe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -SRe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -C(O)Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -S(O)2Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)-S(O)2Re, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rb)2)m-Ra, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2 또는 -N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb이고;
각각의 Ra는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 중수소, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 - 11시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
각각의 Rb는 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, 할로C1 -3알킬옥시, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(NRa)-N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)-N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]nRa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2이고;
각각의 Rc는 각 경우에 대해 독립적으로 Ra이거나, 또는 다르게는, 2개의 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rd 기로 임의로 치환된 3-10원 헤테로알리시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rd는 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 6알킬, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, -OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]nRa, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-C1 - 6할로알킬, -S(O)2C1 - 6할로알킬, -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)C1- 6할로알킬, -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 또는 -N(Ra)C(O)C1 - 6할로알킬이고; 2개의 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된 3-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Re는 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 -11 시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 1, 2 또는 3이고;
각각의 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH, CR2 또는 N이고;
R3은 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
R4는 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 알키닐, 히드록시, 임의로 치환된 C1-6알콕시, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
한 실시양태에서, 구조 화학식 I의 화합물은, 고리 A가 1개 이상의 기로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물이다. 한 실시양태에서, 고리 A가 피리미딘디아민의 N4에 대해 파라인 1개 이상의 기를 갖는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A가 피리미딘디아민의 N4에 대해 파라인 1개 이상의 기를 갖는 피리딜이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 고리 A가 피리미딘디아민의 N4에 대해 파라인 1개 이상의 기를 갖는 피리딘-3-일 (여기서, 피리미딘디아민의 N4가 3-일 위치에 있음)이다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 고리 A가 피리미딘디아민의 N4에 대해 파라인 1개 이상의 기를 갖는 피리딘-2-일 (여기서, 피리미딘디아민의 N4가 2-일 위치에 있음)이다. 다른 실시양태에서, 메타 기가 상기 기재된 실시양태의 파라 기를 대체하거나 증대시킬 수 있다. 상기 모든 실시양태에서, 파라 및/또는 메타 위치에서의 기는 질소, 예를 들어 임의로 치환된 아민 (고리 A에 직접 부착되거나, 또는 일부 실시양태에서 알킬렌을 통해 고리 A에 테더링됨)을 포함할 수 있다. 이러한 임의로 치환된 아민은 화학식 I에 관련된 바와 같은 -N(Rc)2로 정의된 것들을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 임의로 치환된 아민은 C1 - 6알킬렌을 통해 고리 A에 테더링된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 임의로 치환된 아민은 C1 - 3알킬렌 및 아민을 통해 고리 A에 테더링되고, 화학식 I에 관련된 바와 같은 -N(Rc)2는 그 자체가 -N(Rc)2 기로 치환된다.
언급된 바와 같이, 본원에 개시된 특정 화합물은 고리 A가 1개 이상의 R2 기로 치환된 페닐인 구조 화학식 I을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 개시된 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다.
<화학식 IA>
Figure pct00017
상기 식에서,
가변기는 화학식 I과 관련하여 기재된 바와 같고, 추가로
X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NR1이고;
각각의 R1은 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각 경우에 대해 독립적으로 R2에 대해 정의된 바와 같고;
R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
한 실시양태는 X 및 Y가 각각 독립적으로 NR1인 구조 화학식 IA의 화합물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NC1 - 6알킬이다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NCH3이다. X 및 Y가 언급된 바와 같이 보다 구체적으로 정의된 한 실시양태에서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 C-H, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R2c 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3이다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2b 중 하나는 H가 아니다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b가 각 경우에 대해 독립적으로 H, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, R2a가 H, 할로 또는 시아노이고; R2b가 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, R2a가 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra이고; R2b가 H, 할로 또는 시아노이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y 중 하나가 O이고, 다른 하나가 NR1인 구조 화학식 IA에 따른 화합물이 개시된다. 구체적 실시양태에서, 화합물이 하기 화학식 IA1 또는 IA2를 따른다.
<화학식 IA1>
Figure pct00018
<화학식 IA2>
Figure pct00019
상기 식에서, R2d는 H이고; R5는 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1은 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2는 CH이다.
또 다른 실시양태는 R5가 F 또는 CH3인 구조 화학식 IA1 또는 IA2의 화합물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -(C(Ra)2) m -Rb, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -CF3 또는 -CN이다. 한 실시양태에서, R2a가 CH3이고; R2b가 할로이고; R2c가 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 CH3이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 CH3이고, R5가 CH3이다.
또 다른 실시양태는 R5가 CH3이고, 각각의 R2a, R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -(C(Ra)2) m -Rb, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra인 구조 화학식 IA1의 화합물이다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -CF3 또는 -CN이단. 한 실시양태에서, R2a가 CH3이고; R2b가 할로이고; R2c가 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 할로이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 CH3이다.
또 다른 실시양태는 R2b가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 구조 화학식 IA1 또는 IA2의 화합물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2c 중 하나는 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -CF3, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R2a가 -CF3 또는 -CH3이고; R2c가 할로 또는 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R2a가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3이고; R2c가 -C(Ra)2-N(Rc)2이다.
또 다른 실시양태는 R2c가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 구조 화학식 IA1 또는 IA2의 화합물이다. 한 구체적 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b가 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF2H, -OCH2F, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2b 중 하나는 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b가 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -N(Rc)2, -CF3, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -CN이다. 또 다른 실시양태에서, R2b가 -CF3 또는 -CH3이고; R2a가 할로 또는 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R2a가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3이고; R2b가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다. 또 다른 실시양태에서, R2a가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이고; R2b가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태는 R2c 및 R2d가 H이고, R5가 F 또는 CH3이고; R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 구조 화학식 IA1 또는 IA2의 화합물이다. 한 실시양태에서, 이는 5원 고리이고, 보다 구체적인 실시양태에서 5원 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘 또는 테트라히드로푸란이다. 구체적 실시양태에서, 5원 고리는 피롤리딘이고, 보다 구체적인 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IA3을 따른다.
<화학식 IA3>
Figure pct00020
상기 식에서,
Rb는 OH, C1 - 6알킬, -CO2C1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 또는 -S(O)2C1 - 6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, 고리가 6원인 경우, 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난 또는 피페라진이다. 또 다른 실시양태에서, 고리가 7원인 경우, 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀 또는 디아제판이다. 또 다른 실시양태에서, 고리가 8원인 경우, 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신이다. R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5, 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 각각의 상기 실시양태에 대해, 0, 1, 2 또는 3개의 각각의 Ra 및 Rb가 존재하고, Ra가 C1 - 6알킬이고; 각각의 Rb가 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 보다 구체적인 실시양태가 존재한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 1개 이상의 Rb (=O임); 및 임의로 Ra (임의로 치환된 C1 - 6알킬임)가 존재한다. 화학식 IA3에 따른 화합물의 특정 예에는 비제한적으로 IV-2, IV-10, IV-14 내지 IV-16, IV-18 내지 IV-34, 및 IV-50와 같은 화합물이 포함된다 (표 IV 참조).
일부 실시양태는 고리 A가 페닐이 아닌 화합물이 포함된다. 구체적 실시양태에서, 고리 A가 피리딘 또는 피리다진이다. 화학식 I에 나타낸 바와 같이, 그리고 상기 실시양태와 관련하여, 피리딘 또는 피리다진은 다양한 위치화학적 배위 및 모 분자에 대한 부착 지점을 가질 수 있다. 구조 화학식 I의 화합물의 한 실시양태는 하기 화학식 IB에 따른 화합물이다.
<화학식 IB>
Figure pct00021
상기 식에서,
가변기는 화학식 I의 가변기에 대한 것과 동일한 방식으로 정의되며, 추가로
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 N 또는 CR2이며, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NR1이고;
각각의 R1은 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
구조 화학식 IB의 화합물의 한 실시양태는 하기 화학식 IB1 또는 IB2에 따른 화합물이다.
<화학식 IB1>
Figure pct00022
<화학식 IB2>
Figure pct00023
상기 식에서, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d (존재하는 경우)는 각 경우에 대해 독립적으로 R2에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태는 X 및 Y가 각각 독립적으로 NR1인 구조 화학식 IB1 또는 IB2의 화합물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NC1-6알킬이다. 보다 구체적인 실시양태에서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NCH3이다. X 및 Y 가 언급된 바와 같이 보다 구체적으로 정의된 한 실시양태에서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이다. 또 다른 실시양태에서, R2a 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 -6알킬, -ORa, -OCH2F, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2b 및 R2c 중 하나는 H가 아니다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra이다. 또 다른 실시양태에서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다.
또 다른 실시양태는 X가 O이고, Y가 NR1인 구조 화학식 IB1 또는 IB2의 화합물이다. 한 실시양태에서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이다. 또 다른 실시양태에서, R2a 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2b 및 R2c 중 하나는 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다. 또 다른 실시양태에서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다.
또 다른 실시양태는 X가 O이고; Y가 NR1이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이고; R2a 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3이고, R2b 및 R2c가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 구조 화학식 IB1 또는 IB2의 화합물이다. 한 실시양태에서, 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 5, 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리이다. 한 실시양태에서, 5, 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난, 피페라진, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀, 디아제판, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신이다. R2b 및 R2c가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5, 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 각각의 상기 실시양태에 대해, 0, 1, 2 또는 3개의 각각의 Ra 및 Rb가 존재하고, Ra가 C1 - 6알킬이고; 각각의 Rb가 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 보다 구체적인 실시양태가 존재한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 1개 이상의 Rb (=O임); 및 임의로 Ra (임의로 치환된 C1 - 6알킬임)가 존재한다. 상기 실시양태에서, IV-45, IV-46 및 IV-47과 같은 화합물이 포함된다 (표 IV 참조).
구조 화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IB3에 따른 화합물이다.
<화학식 IB3>
Figure pct00024
상기 식에서,
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 각 경우에 대해 독립적으로 R2에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태는 X가 O이고, Y가 NR1인 구조 화학식 IB3의 화합물이다. 한 실시양태에서, R5는 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1은 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2는 CH이다. 또 다른 실시양태에서, R2a는 H이고; R5는 F 또는 CH3이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R2b 및 R2c는 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)]nRa이고; R2b 및 R2c 중 1개는 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2b 및 R2c는 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra이다. 보다 구체적인 실시양태에서 R2b는 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c는 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다. 또 다른 실시양태에서, R2b는 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c는 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다.
또 다른 실시양태는 X가 O이고; Y가 NR1이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이고; R2c 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3이고, R2b 및 R2c가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 완전 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 구조 화학식 IB3의 화합물이다. 한 실시양태에서, 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 5, 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리이다. 한 실시양태에서, 5, 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리는 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난, 피페라진, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀, 디아제판, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신이다. R2b 및 R2c가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5, 6, 7 또는 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 각각의 상기 실시양태에 대해, 0, 1, 2 또는 3개의 각각의 Ra 및 Rb가 존재하고, Ra가 C1 - 6알킬이고; 각각의 Rb가 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 보다 구체적인 실시양태가 존재한다.
또 다른 실시양태는 고리 A가 인다졸, 벤족사졸, 피라졸로피리딘 또는 이소옥사졸로피리딘이고; X가 O이고; Y가 NR1이고; R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이고; 각각의 R2가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)]nRa인 구조 화학식 I의 화합물이다.
구조 화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II에 따른 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00025
상기 식에서,
가변기는 화학식 I의 가변기에 대한 것과 동일한 방식으로 정의되며, 추가로 2개의 R2는 조합되어 고리 B를 형성하고; 고리 B는 이들이 부착되어 있는 2개의 페닐 고리 원자와 함께 N(Rc), O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5, 6 또는 7-원 고리를 형성하고; Ra는 C1 - 6알킬이고; 각각의 Rb는 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다. 보다 구체적인 한 실시양태에서, Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이다. 고리 B의 기재를 추가로 보조하기 위하여, B 고리의 예는, 명명법에서만 단순성을 위하여 2개의 페닐 고리 원자 사이의 불포화의 단위를 무시하여, 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난, 피페라진, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀, 디아제판, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신이다. 즉, 예를 들어 고리 B가 "시클로헥산"으로 기재되는 경우에 화합물은 하기 화학식 IIa를 따를 것이다.
<화학식 IIa>
Figure pct00026
또 다른 예에서, 고리 B가 "시클로헵텐"으로 기재되는 경우에 화합물은 하기 화학식 IIb, IIc, IId 또는 IIe를 따른다.
<화학식 IIb>
Figure pct00027
<화학식 IIc>
Figure pct00028
<화학식 IId>
Figure pct00029
<화학식 IIe>
Figure pct00030
또 다른 실시양태는 R2d가 H이고; R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이고; 각각의 R2a, R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -(C(Ra)2) m -Rb, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이며, 단 R2a, R2b 및 R2c 중 하나는 -N(Rc)2, -C(O)N(Rc)2 또는 -(C(Ra)2) m -Rb인 화학식 IA1에 따른 화합물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R5가 F 또는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R2a, R2b 및 R2c 중 하나가 -N(Rc)2이다. 또 다른 실시양태에서, R2a, R2b 및 R2c 중 하나가 -(C(Ra)2) m -Rb이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R5가 F 또는 CH3이다. 보다 구체적인 실시양태에서, -N(Rc)2인 R2a, R2b 및 R2c 중 하나가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb 기로 임의로 치환된
Figure pct00031
이다. 보다 구체적인 실시양태에서, -(C(Ra)2) m -Rb인 R2a, R2b 및 R2c 중 하나가 보다 구체적으로 -C(Ra)2-N(Rc)2이다. 보다 구체적인 실시양태에서, -C(Ra)2-N(Rc)2인 R2a, R2b 및 R2c 중 하나가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb 기로 임의로 치환된
Figure pct00032
이다.
한 실시양태에서, 1개 이상의 R2 기가 수-가용화 기, 즉 기를 포함하지 않는 유사체 화합물과 비교시에 기가 포함되어 있는 화합물의 수-용해도를 개선하거나 증가시키기에 충분한 친수성 특징을 갖는 기이다. 친수성 특징은, 예를 들어 사용 조건하에 이온화되어 하전된 잔기 (예를 들어, 카르복실산, 술폰산 및 염, 인산 및 염, 아민 등); 영구 전하를 포함하는 기 (예를 들어, 4급 암모늄 기); 및/또는 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 형성하는 관능기를 포함함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, -O-(C(Ra)2) m -Rb, -S-(C(Ra)2) m -Rb, -O-(C(Rb)2) m -Ra, -N(Ra)-(C(Ra)2) m -Rb, -O-(CH2) m -CH((CH2) m Rb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2) m -Rb 및 -N((C(Ra)2) m Rb)2. 보다 구체적인 예에는 -O-C1 - 6알킬렌-Rb, -S-C1 - 6알킬렌-Rb, -O-C1 - 6알킬렌-Ra가 포함되며, 여기서 Ra는 헤테로시클릴, -N(Ra)-C1 - 6알킬렌-Rb, -O-C1 - 6알킬렌-CH((CH2)1-2Rb)Rb, -C(O)N(Ra)-C1 - 6알킬렌-Rb 및 -N((C(Ra)2)1-3Rb)2이다. 보다 구체적인 예에는 -O-C1 - 4알킬렌-Rb, -S-C1 - 4알킬렌-Rb, -O-C1 - 4알킬렌-Ra가 포함되며, Ra는 헤테로시클릴, -N(H)-C1 - 4알킬렌-Rb, -O-C1 - 4알킬렌-CH((CH2)1-2Rb)Rb, -C(O)N(H)-C1 -4알킬렌-Rb 및 -N((CH2)1-3Rb)2이다. 또 다른 구체적인 예에서, 수 가용화 기에 대해 상기 주어진 화학식에 따라, 수 가용화 기는 아미노산의 질소에 대한 결합을 통해 분자로부터 테더링된 아미노산이다. 보다 구체적인 예에서, 수 가용화 기는 모 고리, 예를 들어 고리 A에 부착된 α-아미노산 또는 그의 유도체 및/또는 Z1 또는 Z2에서는 α-아미노산의 질소를 통해 부착된 것, 예를 들어 -N(H)C(Ra)2-Rb (여기서, Rb는 -CO2Ra 또는 -C(O)N(Rc)2임)이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 수-가용화 기는 모르폴리노, 피페리디닐, N-C1 - 6알킬 피페리디닐, 피페라지닐, N-C1 - 6알킬 피페라지닐, 피롤리디닐, N-C1 - 6알킬 피롤리디닐, 디아제피닐, N-C1 -6알킬 아제피닐, 호모피페라지닐, N-C1 - 6알킬 호모피페라지닐, 이미다조일 등이다. 또 다른 예에서, 수-가용화 기는 알킬렌, 알킬리덴, 알킬리딘 링커를 통해 모 분자에 테더링된 상기 언급한 고리 중 하나이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 수-가용화 기는 C1 - 6알킬렌을 통해 모 분자에 테더링된 상기 언급한 고리 중 하나이며, 여기서 알킬렌 탄소 중 1 또는 2개가 독립적으로 O, S 또는 NH 중 하나로 대체되지만, 상기 언급된 헤테로원자 중 임의의 2개가 링커에 접하는 경우는 없다. 다른 수 가용화 기는 널리 공지되어 있으며, 예로서, 아민, 알콜, 카르복실산, 아인산, 술폭시드, 탄수화물, 당 알콜, 아미노산, 티올, 폴리올, 에테르, 티오에테르 및 4급 아민 염 중 1개 이상으로 치환된 친수성 기, 예컨대 알킬 또는 헤테로알리시클릴 기가 포함된다.
구조 화학식 I, IA, IA1, IA2, IA3, IB, IB1, IB2, IB3 및 II의 화합물의 상기 실시양태 각각에 대해, R1이 H 또는 R50이고; R50이 -CH2OP(O)(OR11)2이고; 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나, 또는 2개의 R11이 함께 2가 양이온성 기를 나타내는 또 다른 실시양태가 존재한다. 또한, 각각의 이들 실시양태에 대해, 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 H, t-부틸 또는 제약상 허용되는 양이온, 예컨대 HOCH2CH2N(CH3)3 +, Na+, Li+ 또는 K+인 보다 구체적인 실시양태가 존재한다.
언급된 바와 같이, 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물, 뿐만 아니라 그의 염은 또한 당업계에 널리 공지되어 있는 바와 같은 수화물, 용매화물 및 N-옥시드의 형태일 수 있다. 한 실시양태는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 형태이다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 용매 또는 매질 중에서 생성물의 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있으며, 여기서 염은 불용성이거나 또는 용매, 예컨대 물 (진공하에, 동결 건조에 의해, 또는 적합한 이온 교환 수지 상에서 기존의 염의 음이온을 또 다른 음이온으로 교환하여 제거됨) 중에 존재한다. 본 발명은 그의 범주 내에 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 염의 용매화물, 및 그의 수화물, 예를 들어, 수화된 포르메이트 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 표 I 내지 IV로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이 개시된다. 본원에 기재된 수많은 화합물은 모 화합물로서, 및 하나 이상의 염 형태로서 둘 다 제조되었다. 제조된 일부 구체적인 염 (표 I 내지 IV의 명칭으로 지칭됨)에는 칼슘 염: 화합물 I-517; 모노-콜린 염: 화합물 I-414; 비스-콜린 염: 화합물 I-531; 포르메이트 염: 화합물 I-7 내지 I-10, I-43, I-46, I-47, I-49, I-50, I-51, I-53, I-54, I-56, I-127, I-128, I-132, I-134, I-137, I-138, I-140, I-153 내지 I-158, I-165 내지 I-169, I-172 내지 I-190, I-201 내지 I-239, I-241, I-271, I-272, I-423, I-433, I-438 내지 I-442, I-445, I-446, I-455 내지 I-457, I-460, I-463 내지 I-468, I-470, I-473, I-486, I-487, I-494, I-498, I-499 내지 I-504, I-513 내지 I-515, I-518, I-519, I-527, I-530, II-4, II-5, II-6, II-8, II-9, II-11, II-12, II-42, II-43, II-48, II-49, II-53, II-55 내지 II-70, II-78, II-79, II-151, III-12, III-14, IV-3, IV-10, IV-11, IV-14, IV-17, IV-18, IV-19, IV-21, IV-31, IV-32 및 IV-60 내지 I-62; 디포르메이트 염, 화합물 II-3, II-46, II-47, II-51, II-52 및 II-54; 모노트리플루오로아세테이트 염, 화합물 I-11 내지 I-16, I-27, I-28, I-30 내지 I-32, I-34 내지 I-38, I-52, I-55, I-57 내지 I-95, I-104 내지 I-109, I-115, I-129, I-130, I-131, I-135, I-136, I-141, I-142, I-145, I-149, I-159, I-160 내지 I-164, I-171, I-191, I-192, I-193, I-195 내지 I-200, I-242 내지 I-254, I-256 내지 I-262, I-264 내지 I-269, I-273, I-274, I-403, I-404, I-419 내지 I-422, I-427 내지 I-432, I-447 내지 I-449, I-452 내지 I-454, I-458, I-469, I-474 내지 I-477, I-488 내지 I-492, I-507, I-508, I-520, I-521, I-529, I-535, II-7, IV-12, IV-13, IV-15, IV-16, IV-22 내지 IV-30, IV-33, IV-34, IV-51, IV-52, IV-53, IV-54, IV-59 및 IV-64; 디트리플루오로아세테이트 염, 화합물 I-120 내지 I-123, I-255, I-263, I-270, I-426, I-459, II-17, II-19, II-38, II-45, II-71, II-74, II-76, II-77, II-87, II-93, II-100, II-101, II-102, II-150 및 IV-20; 벤젠 술폰산 염, 화합물 I-393; p-톨루엔 술폰산 염 염: 화합물 I-409; 황산 염: 화합물 I-411; 히드로클로라이드 염, 화합물 I-133 및 I-412; 디히드로클로라이드 염, 화합물 II-44; 이나트륨 염, 화합물 I-33, I-358, I-407, I-451, I-528, I-536 및 I-538; 마그네슘 염: 화합물 I-526; 메실레이트 염: 화합물 I-410; 및 일나트륨 염: 화합물 I-413, I-436 및 I-437이 포함된다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화학식은 본원에 구체적으로 기재된 것 이외의 다른 염 형태를 포함한다. 유사하게, 당업자는 본 발명에 개시된 화학식이 용매화물, 예컨대 수화물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
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전구약물
당업자는 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물이 전구기에 의해 차폐되어 전구약물을 생성할 수 있는 관능기를 포함할 수 있음을 인지할 것이다. 반드시 그런 것은 아니나, 이러한 전구약물은 보통 그의 활성 약물 형태로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 실제로, 본 발명에 기재된 많은 2,4-피리미딘디아민 화합물들이 사용 조건하에서 가수분해가능하거나, 또는 다르게는 절단가능한 전구잔기를 포함한다. 예를 들어, 에스테르 기는 통상적으로 위의 산성 조건에 노출되는 경우 산-촉매된 가수분해를 겪거나, 또는 장 또는 혈액의 염기성 조건에 노출되는 경우 염기-촉매된 가수분해를 겪음으로써, 모 카르복실산을 생성한다. 따라서, 대상체에게 경구로 투여되는 경우, 에스테르 잔기를 포함하는 2,4-피리미딘디아민 화합물은 에스테르 형태가 약학적으로 활성인지 여부에 관계 없이 그의 해당 카르복실산의 전구약물로 간주될 수 있다.
전구약물(들)이 대사되는 메타니즘은 중요하지 않으며, 이는 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 위의 산성 조건하에서의 가수분해, 및/또는 소화관 및/또는 신체의 조직 또는 장기에 존재하는 효소에 의해 야기될 수 있다. 실제로, 전구기(들)은 신체내의 특정 부위에서 대사되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 많은 에스테르들이 위에서 발견되는 산성 조건하에서 절단된다. 위에서 활성 2,4-피리미딘디아민으로 화학적으로 절단되도록 설계되는 전구약물은 이러한 에스테르를 포함하는 전구기를 사용할 수 있다. 대안적으로, 전구기는 에스테라제, 아미다제, 리폴라제, 및 포스파타제 (ATPase 및 키나제 포함) 등과 같은 효소의 존재하에 대사되도록 설계될 수 있다. 생체내에서 대사될 수 있는 연결을 포함하는 전구기는 널리 공지되어 있고, 그 예로서 비제한적으로 에테르, 티오에테르, 실릴에테르, 실릴티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아 및 카르복스아미드가 포함된다. 일부 경우에는, 예컨대 간의 시토크롬 P450과 같은 산화 효소에 의해 대사가능한 기로 산화되는 "전구체" 기가 선택될 수 있다.
전구약물에서, 임의의 이용가능한 관능성 잔기는 전구기에 의해 차폐되어 전구약물을 생성할 수 있다. 전구기에 의해 차폐될 수 있는 2,4-피리미딘디아민 화합물 내의 관능기 (전구잔기에 포함됨)에는 아민 (1급 및 2급), 히드록실, 술파닐 (티올) 및 카르복실이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물 내의 관능기를 차폐시켜 전구약물을 수득하는 데 적합한 다양한 전구기 뿐만 아니라, 그로부터 생성된 전구잔기가 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 히드록실 관능기는 술포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 전구잔기로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 히드록실기를 제공할 수 있다. 아미노 관능기는 아미드, 카르바메이트, 이민, 우레아, 포스페닐, 포스포릴 또는 술페닐 전구잔기로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 아미노기를 제공할 수 있다. 카르복실기는 에스테르 (예컨대, 실릴 에스테르 및 티오에스테르), 아미드 또는 히드라지드 전구잔기로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 카르복실기를 제공할 수 있다. 적합한 전구기 및 그들 각각의 전구잔기의 다른 구체적인 예는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 전구기는 단독으로, 또는 조합되어 전구약물에 포함될 수 있다.
2,4-피리미딘디아민 화합물 및 상기 화합물의 사용 방법의 일부 실시양태에서, 전구기(들)는 예를 들어 2,4-피리미딘디아민의 N2 질소 원자, 2,4-피리미딘디아민의 N4 질소 원자, 및/또는 2,4-피리미딘디아민 상의 치환기에 포함되어 있는 1급 또는 2급 질소 원자를 비롯한 임의의 이용가능한 1급 또는 2급 아민에 부착될 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 목적하는 사용 조건하에서, 예를 들어 위에서 발견되는 산성 조건하에서, 및/또는 생체내에서 발견되는 효소에 의해 대사되어 생물학적 활성 기, 예컨대 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민을 생성할 수 있다면, 전구기의 정체 (identity)는 중요하지 않다. 따라서, 당업자는 전구기가 사실상 모든 공지되어 있거나 최근에 발견된 히드록실, 아민 또는 티올 보호기를 포함할 수 있음을 인지할 것이다. 적합한 보호기의 비제한적인 예는 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991] (특히 p. 10-142 (알콜), 277-308 (티올) 및 309-405 (아민); 그 개시내용이 본원에 참조로 포함됨; 본원에서 "Green & Wuts"로 칭함)에서 찾아볼 수 있다.
예시적인 개시 화합물에 사용된 특정 유용한 전구기는 -CH2OP(OH)2 뿐만 아니라 그의 에스테르, 혼합 산 에스테르 및 염이다. 일부 실시양태에서, -CH2OP(OH)2 전구기는 모 분자의 질소 원자 (환형이거나 아님)를 통해 부착된다. 1개 초과의 이러한 전구기가 존재할 수 있다. 따라서, 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 I>
Figure pct00106
상기 식에서, A, X, Y, Z1, Z2, R2, R3, R4, R5 및 p는 상기 본원에 기재된 바와 같고, R1 (존재하는 경우), R3 및 R4 중 1개 이상은 R50이고; 여기서 R50은 -CH2OP(O)(OR11)2이고; 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 1가 양이온성 기이거나, 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기
Figure pct00107
(여기서, 각각의 R55는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 3-8원 헤테로알리시클릴, 임의로 치환된 C6 -14아릴, 임의로 치환된 C7 - 20아릴알킬, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-15원 헤테로아릴알킬이고; z는 0, 1, 2 또는 3임)를 형성하거나; 또는 2개의 R11은 함께 2가 유기 또는 무기 양이온성 기 (여기서, 예시적인 무기 2가 양이온성 기에는 Ba2 +, Bi2 +, Ca2 +, Cu2 +, Mg2 +, Ni2 +, Sr2 + 및 Zn2 +로부터 선택된 것들이 포함됨)를 나타낸다.
본 발명에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00108
상기 식에서, A, Z1, Z2, R2, R3, R4, R5 및 p는 상기 본원에 기재된 바와 같고, R1, R3 및 R4 중 1개 이상은 R50이고; 여기서 R50은 -CH2OP(O)(OR11)2이고; 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 1가 양이온성 기이거나, 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 시클릭 포스페이트 기 (여기서, -CH2OP(O)(OR11)2는
Figure pct00109
임)를 형성하거나, 또는 2개의 R11은 함께 제약상 허용되는 2가 양이온성 기 (예로서, Ca2 +, Mg2 + 및 Zn2 +로부터 선택된 것을 포함)를 나타낸다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 IV>
Figure pct00110
상기 식에서, A, Z1, Z2, R2, R5 및 p는 상기 본원에 기재된 바와 같고, R50은 -CH2OP(O)(OR11)2이고; 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, Li+, K+, HOCH2CH2N(CH3)3 +, Na+ 또는 NH4 +이거나; 또는 2개의 R11은 함께 Ca2 +, Mg2 + 및 Zn2+로부터 선택된 2가 양이온성 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이다.
<화학식 V>
Figure pct00111
상기 식에서, A, Z1, Z2, R2, R5 및 p는 상기 본원에 기재된 바와 같고, 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 H, t-부틸, Li+, HOCH2CH2N(CH3)3 +, K+, Na+ 또는 NH4 +이거나; 또는 2개의 R11은 함께 Ca2 +, Mg2 + 및 Zn2 +로부터 선택된 2가 양이온성 기를 나타낸다.
임의의 특정 작용 이론에 경계를 지으려는 의도는 없지만, 전구기 -CH2OP(O)(OR11)2 (예를 들어, 화학식 V에 따름)가 하기 나타낸 상응하는 히드록시메틸아민 중간체를 통해 활성 화합물로 대사되는 것으로 여겨진다.
Figure pct00112
상기 히드록시메틸아민 화합물은, 전형적으로 통제된 조건하에서 분리가능하지만, 이들이 생체내에서 가수분해되는 생리적 상태 및 다양한 pH 범위하에서 불안정하여 포름알데히드 및 활성 약물 물질을 생성하는 것으로 공지되어 있다. 상기 관찰을 기초로, 본 발명의 화합물은 생체내에서, 예를 들어 위의 산성 조건 및/또는 소화관 또는 다른 기관에 존재하는 효소 및/또는 체내 조직 또는 체액에 의해 대사되어 활성 약물 물질 2,4-피리미딘디아민을 생성할 수 있는 히드록시메틸 전구기를 포함한다.
더욱이, 이들 히드록시메틸아민의 아미노 및 티오 유사체가 유사하게 생리적 상태에서 불안정할 것이며 또한 생체내에서 활성 2,4-피리미딘디아민 약물로 가수분해되는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 상응하는 1급 아미노 및 티오 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은, 1급 아민, 티올 및 히드록시 기가, 생리적 상태의 이용하에 제거되어 상응하는 히드록시메틸, 티올메틸 및 아미노메틸 화합물을 생성하는 "보호기"로 차폐된 화합물을 포함한다 (즉, 이들 "보호기"를 사용하여 이들 화합물이 마찬가지로 적합한 전구약물을 생성함).
바람직한 투여 방식을 위한 임의의 특정 전구기의 적합성은 생화학적 검정으로 확인될 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 특정 조직 또는 기관으로의 주사에 의해 투여되고 조직 또는 기관에서 발현되는 다양한 효소(들)의 정체가 공지되어 있는 경우, 특정 전구약물은 단리된 효소(들)을 사용한 생화학적 검정으로 대사에 대해 시험될 수 있다. 대안적으로, 특정 전구약물은 조직 및/또는 기관 추출물에 의한 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로의 대사에 대해 시험될 수 있다. 조직 및/또는 기관 추출물의 사용은, 표적 조직 또는 기관에서 발현되는 효소의 정체(들)가 공지되어 있지 않는 경우 또는 단리된 효소가 편리하게 사용가능하지 않은 경우에 특히 편리할 수 있다. 당업자는 이러한 시험관내 시험을 이용하는 특정 적용에 적합한 대사 특성 (예컨대, 역학)을 갖는 전구기를 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 특정 전구약물은 또한 시험관내 동물 모델에서 적합한 대사에 대해 시험될 수 있다.
-CH2OP(O)(OR11)2 전구기를 보유하는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화학식 V의 화합물에 대해 하기 도시된 바와 같이, 합성될 수 있다.
Figure pct00113
전형적으로, 옥사졸리디논 고리의 NH 상의 양성자는 적절한 포스포네이트 시약 (여기서, LG는 적합한 이탈기임)에 의해 선택적으로 알킬화되어 본 발명의 화합물 (상기 경우 화학식 V의 화합물)을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 화학식 -CH2OP(O)(OR11)2의 전구기의 제조 방법에 대한 추가 기재는 발명의 명칭 "피리미딘디아민 전구약물 및 그의 용도"의 U.S. 특허 번호 7,449,458 (그 개시내용이 그의 전문으로 본원에 참조로 포함됨)에 구체적으로 제공된다.
당업자는 본 발명의 화합물이 호변이성질현상, 배좌 이성질현상, 기하 이성질현상 및/또는 광학 이성질현상을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 전구약물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (예컨대, 기하 이성질체), 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명의 화합물은 에놀 형태, 케토 형태, 및 그의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 명세서 및 청구의 범위 내의 다양한 화합물 명칭, 화학식 및 화합물 도면이 가능한 호변이성질체, 배좌 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명이 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체, 배좌 이성질체, 광학 이성질체 및/또는 기하 이성질체 형태, 뿐만 아니라 이들 다양한 이성질체 형태의 혼합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 회전이 제한되는 경우 (예를 들어, 2,4-피리미딘디아민 코어 구조 주위로), 회전장애이성질체가 또한 가능하고, 또한 본 발명의 화합물에 명확하게 포함된다. 본원에 포함된 화합물은 이성질현상의 형태를 제외하고는, 화학적으로 안정하고 단리가능한 것으로 의도된다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 특정 원자는 하나 초과의 동위원소 형태로 존재한다. 예를 들어, 수소는 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)로서 존재하고, 탄소는 자연적으로 3개의 상이한 동위원소, 12C, 13C 및 14C로서 존재한다. 따라서, 본 발명에 개시된 화학식은 특정 원소, 예컨대 수소 및 탄소의 1개 이상의 상이한 동위원소 형태를 갖는 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 본 발명에 개시된 화합물은 동위원소 풍부 형태로 제공된다. 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 경수소와 비교하여 중수소가 풍부하다.
중수소는 약 0.015%의 천연 존재비를 갖는다. 따라서, 자연에서 발생하는 대략 모두 6,500개의 수소 원자에 대해, 1개의 중수소 원자가 존재한다. 본원에는 1개 이상의 위치에서 중수소가 풍부한 화합물이 개시된다. 따라서, 중수소를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 중수소를 1개 이상의 위치에서 (상기 경우가 있을 수 있다면) 0.015% 초과의 존재비로 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치에서, 화합물 내에서 중수소로 지정된 각각의 원자에서 적어도 2000 (30% 중수소 혼입) 또는 적어도 3000 (45% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 계수를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
제약 조성물
또 다른 실시양태는 상기 임의의 실시양태에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 1종 이상의 생리학상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 활성 화합물을 제약적으로 사용할 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 보조제를 사용하여 통상의 방식으로 제제화될 수 있다.
2,4-피리미딘디아민 화합물은 그 자체가 제약 조성물로 제제화될 수 있거나, 또는 본원에 기재한 바와 같은 수화물, 용매화물, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 제제화될 수 있다. 통상적으로, 상기 염들은 상응하는 유리 산 및 염기에 비해 수용액에서 더 가용성이나, 상응하는 유리 산 및 염기에 비해 더 낮은 용해도를 가지는 염이 형성될 수도 있다.
한 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제, 안정화제 또는 그의 혼합물을 포함하는 제약 제제이다.
화합물은 다양한 제형 및 투여량으로 제공될 수 있다. 화합물은, 화합물이 그 자체가 제약 조성물로 제제화될 수 있거나 또는 본원에 기재한 바와 같은 수화물, 용매화물, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 제제화될 수 있는 경우를 포함하여, 제약상 허용되는 형태로 제공될 수 있다. 통상적으로, 상기 염들은 상응하는 유리 산 및 염기에 비해 수용액에서 더 가용성이나, 상응하는 유리 산 및 염기에 비해 더 낮은 용해도를 가지는 염이 형성될 수도 있다. 제제에 대한 논의에서 화합물, 2,4-피리미딘디아민 화합물 또는 "활성"이 언급되는 것은 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 적절하다면 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물의 제제도 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해해야 한다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 앞서 언급한 바와 같이 비-독성의 제약상 허용되는 염으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 염산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산을 사용하여 형성된 것을 포함한다. 아민기의 염은 아미노 질소 원자가 적합한 유기기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알킬 잔기를 보유하는 4급 암모늄 염을 포함할 수도 있다. 추가로, 본 발명에 개시된 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다.
2,4-피리미딘디아민 화합물을 투여하기 위한 제약 조성물은 투여 단위 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분이 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합되도록 한 후에 필요에 따라 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 제약 조성물 내에 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
2,4-피리미딘디아민 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식)에 의해, 비내 분무 흡입, 질, 직장, 설하, 요도 (예를 들어, 요도 좌제) 또는 국소 투여 경로 (예를 들어, 겔, 연고, 크림, 에어로졸 등)에 의해 투여될 수 있고, 통상의 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제, 부형제 및 각각의 투여 경로에 적절한 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 단독으로 제제화되거나 함께 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 온혈 동물, 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이 및 원숭이의 치료 이외에도, 인간에서 효과적일 수 있다.
순수한 형태로 또는 적절한 제약 조성물로 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 허용되는 임의의 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어 경구로, 비내로, 비경구로 (정맥내, 근육내 또는 피하로), 국소적으로, 경피로, 질내로, 방광내로, 수조내로 또는 직장으로, 고체, 반고체, 동결건조 분말, 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 투여 형태로 이루어질 수 있다.
국소 투여를 위해, JAK-선택적 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 당업계에 널리 공지된 바와 같은 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 패치 또는 다른 경피 전달 시스템 또는 제제, 예를 들어 화합물의 피부를 통한 신체 조직으로의 전달을 보조하기 위해 특이적으로 설계된 성분을 함유하는 제제 내에 포함될 수 있다.
전신 제제에는 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것들 (예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 경막내 또는 복강내 주사), 뿐만 아니라 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것들이 포함된다.
유용한 주사가능 제제에는 수성 또는 유성 비히클 중 활성 화합물(들)의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 포함된다. 조성물은 또한 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플, 또는 다중용량 용기로 제공될 수 있고, 첨가된 보존제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 주사가능한 제제는 사용 전에 멸균된 발열원 비함유 물, 완충제 및 덱스트로스 용액을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 적합한 비히클과 함께 재구성되는 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해서, 활성 화합물(들)은 당업계 공지의 임의의 기술, 예컨대 동결건조로 건조되고 사용 전에 재구성될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 로렌지, 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 예를 들어 당, 필름 또는 장용 코팅제를 사용하여 당업계에 널리 공지되어 있는 방법으로 코팅될 수 있다. 추가로, 활성 성분으로서의 2,4-치환된 피리미딘디아민 또는 그의 전구약물을 함유하는, 경구 사용에 적합한 형태의 제약 조성물은 또한, 예를 들어 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 하나 이상의 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유하여 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공할 수 있다. 정제는 활성 성분 (약물 및/또는 전구약물을 포함함)을 정제 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제 (예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제 (예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 정제는 비코팅 상태일 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 작용이 지속되도록 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 U.S. 특허 번호 4,256,108, 4,166,452 및 4,265,874에 기재된 기술로 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 엘릭시르, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성되는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 크레모포어(cremophore, 상표명) 또는 분획화된 식물성 오일) 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 적절한 경우에 완충제 염, 보존제, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 널리 공지되어 있는 바와 같이 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다.
협측 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로렌지의 형태를 취할 수 있다.
비내 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 플루오로카본, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용하여 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 분무의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)는 상기 화합물 및 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용가능한 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 2,4-피리미딘디아민 화합물은 또한 약물의 직장 또는 요도 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 직장 및 질 투여 경로를 위해, 활성 화합물(들)은 용액 (정체 관장의 경우), 좌제 또는 연고 (통상의 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유함)로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 특히 남성에서 (예컨대, 고환 기능장애의 치료를 위하여), 예를 들어 생식관련 상태의 치료에 사용하기 위한 요도 좌제로 제제화될 수 있다.
개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물은 조성물 또는 의약, 예컨대 직장 또는 요도 투여에 적합한 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함하는 조성물을 요도 또는 직장 투여에 적합한 형태 (좌제 포함)로 제조하는 방법이 본원에서 구체적으로 고려된다.
국소 사용을 위해, 2,4-피리미딘디아민 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 겔, 용액, 현탁액 등이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 2,4-피리미딘디아민 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 사용하여 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 추가의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 희석제, 안정화제 및/또는 보조제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 국소 제제는 본원에 기재한 상태 중에서도 특히 알레르기 상태 및/또는 피부 상태, 예컨대 건선, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염의 치료용으로 제제화된다.
본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물은 조성물 또는 의약, 예컨대 국소 투여에 적합한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함하는, 국소 투여에 적합한 형태의 조성물을 제조하는 방법이 구체적으로 고려된다.
본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물은 또한, 예를 들어 U.S. 특허 번호 6,241,969; U.S. 특허 번호 6,060,069; U.S. 특허 번호 6,238,647; U.S. 특허 번호 6,335,316; U.S. 특허 번호 5,364,838; U.S. 특허 번호 5,672,581; WO 96/32149; WO95/24183; U.S. 특허 번호 5,654,007; U.S. 특허 번호 5,404,871; U.S. 특허 번호 5,672,581; U.S. 특허 번호 5,743,250; U.S. 특허 번호 5,419,315; U.S. 특허 번호 5,558,085; WO98/33480; U.S. 특허 번호 5,364,833; U.S. 특허 번호 5,320,094; U.S. 특허 번호 5,780,014; U.S. 특허 번호 5,658,878; 5,518,998; 5,506,203; U.S. 특허 번호 5,661,130; U.S. 특허 번호 5,655,523; U.S. 특허 번호 5,645,051; U.S. 특허 번호 5,622,166; U.S. 특허 번호 5,577,497; U.S. 특허 번호 5,492,112; U.S. 특허 번호 5,327,883; U.S. 특허 번호 5,277,195; U.S. 특허 출원 번호 20010041190; U.S. 특허 출원 번호 20020006901; 및 U.S. 특허 출원 번호 20020034477을 비롯한, 당업계에 공지되어 있는 다양한 흡입 장치 및 방법 중 임의의 것에 의해 전달될 수 있다.
2,4-피리미딘디아민 화합물의 특정 예를 투여하는데 사용될 수 있는 장치에는 당업계에 널리 공지되어 있는 장치, 예컨대 계량 흡입기, 액체 연무기, 건조 분말 흡입기, 분무기, 열 증발기 등이 포함된다. 특정 2,4-피리미딘디아민 화합물의 투여에 적합한 다른 기술은 전기유체역학적 에어로졸화기를 포함한다.
또한, 흡입 장치는 사용이 쉽고, 편리하게 휴대하기에 충분히 작고, 다중 용량을 제공할 수 있으며, 내구성이 있다는 의미에서 실용적인 것이 바람직하다. 시판되는 흡입 장치의 몇가지 구체적인 예는 터보헤일러(Turbohaler) (아스트라(Astra), 델라웨어주 윌밍톤), 로타헤일러(Rotahaler) (글락소(Glaxo), 노쓰캐롤라이나주 리써치 트라이앵글 파크), 디스쿠스(Diskus) (글락소, 노쓰캐롤라이나주 리써치 트라이앵글 파크), 울트라벤트(Ultravent) 연무기 (말린크로트(Mallinckrodt)), 아콘(Acorn) II 연무기 (마르퀘스트 메디칼 프로덕츠(Marquest Medical Products), 뉴저지주 토토와), 벤톨린(Ventolin) 계량 투여 흡입기 (글락소, 노쓰캐롤라이나주 리써치 트라이앵글 파크) 등이다. 한 실시양태에서, 2,4-피리미딘디아민 화합물은 건조 분말 흡입기 또는 분무기에 의해 전달될 수 있다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 2,4-피리미딘디아민 화합물의 제제, 제제의 전달량, 및 단일 용량의 투여 지속기간은 사용되는 흡입 장치의 유형 뿐만 아니라 기타 인자에 따라 달라진다. 일부 에어로졸 전달 시스템, 예컨대 연무기의 경우, 투여 빈도 및 시스템이 활성화되는 시간은 주로 에어로졸 중 2,4-피리미딘디아민 화합물의 농도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여 기간이 짧을수록, 연무기 용액 중 2,4-피리미딘디아민 화합물을 더 높은 농도로 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 계량 투여 흡입기와 같은 장치는 원하는 양의 2,4-피리미딘디아민 화합물을 전달하기 위해서 더 높은 에어로졸 농도를 생성할 수 있고 더 짧은 기간 동안 작동할 수 있다. 건조 분말 흡입기와 같은 장치는 작용제의 주어진 충전량이 장치로부터 배출될 때까지 활성제를 전달한다. 이러한 유형의 흡입기에서는, 주어진 양의 분말 중 2,4-피리미딘디아민 화합물의 양이 단일 투여로 전달되는 용량을 결정한다. 2,4-피리미딘디아민의 제제는 선택된 흡입 장치에서 원하는 입자 크기를 생성하도록 선택된다.
건조 분말 흡입기로부터 투여하기 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물의 제제는 전형적으로 2,4-피리미딘디아민 화합물을 함유하는 미분 건조 분말을 포함할 수 있지만, 상기 분말은 또한 벌킹제, 완충제, 담체, 부형제, 또 다른 첨가제 등을 포함할 수 있다. 첨가제는 2,4-피리미딘디아민 화합물의 건조 분말 제제에 포함되어, 예를 들어 필요에 따라 상기 분말을 희석시켜 특정 분말 흡입기로부터 전달되도록 하거나, 상기 제제의 가공을 용이하게 하거나, 상기 제제에 유리한 분말 특성을 제공하거나, 상기 분말이 흡입 장치로부터 분산되는 것을 용이하게 하거나, 제제를 안정화시키거나 (예를 들어, 항산화제 또는 완충제) 또는 제제에 맛을 제공하는 등을 가능하게 한다. 전형적 첨가제에는 모노-, 디- 및 폴리사카라이드; 당 알콜 및 다른 폴리올, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 전분 또는 그의 조합; 소르비톨, 디포스파티딜 콜린 또는 레시틴과 같은 계면활성제 등이 포함된다.
본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물의 예는 또한 흡입에 의한 투여에 적합하다. 예를 들어, 본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물은 조성물 또는 의약, 예컨대 흡입에 의한 투여에 적합한 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 흡입에 의한 투여를 비롯한 투여에 적합한 형태의 본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법을 포함한다. 예를 들어, 건조 분말 제제는 예를 들어 상기 언급된, 본원에 명확히 참조로 포함되는 임의의 간행물 및 예를 들어 베이커(Baker) 등의 U.S. 특허 번호 5,700,904 (그의 전체 개시내용이 명확히 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 통상의 기술을 이용하여 여러가지 방식으로 제조될 수 있다. 하기도에서의 최대 침착에 적절한 크기 범위의 입자는 미분화, 분쇄 등에 의해 제조될 수 있다. 액체 제제는 하나 이상의 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물을 완충제 또는 다른 부형제를 포함하는 적절한 pH의 적합한 용매, 예컨대 물 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
안구 투여를 위해, 2,4-피리미딘디아민 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 눈에 투여하기에 적합한 용액, 에멀젼, 현탁액 등으로 제제화할 수 있다. 안구 투여는 일반적으로 제제에 대한 안구의 국소 노출을 통해서 이루어지지만, 또한 필요한 경우 안구 내로의 주사를 포함한다. 화합물을 눈에 투여하기에 적합한 다양한 비히클은 당업계에 공지되어 있다. 구체적인 비제한적 예는 U.S. 특허 번호 6,261,547; U.S. 특허 번호 6,197,934; U.S. 특허 번호 6,056,950; U.S. 특허 번호 5,800,807; U.S. 특허 번호 5,776,445; U.S. 특허 번호 5,698,219; U.S. 특허 번호 5,521,222; U.S. 특허 번호 5,403,841; U.S. 특허 번호 5,077,033; U.S. 특허 번호 4,882,150; 및 U.S. 특허 번호 4,738,851에 기재되어 있다.
전형적으로 안구 투여용 제제는 제약 유효량, 예컨대 약 0.0001% 내지 약 1.0% (중량 기준; w/w)의 본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 함유한다. 특정 제제에서, 화합물의 제약 유효량은 0.0003% 내지 약 0.1% (w/w), 예컨대 약 0.003% 내지 약 0.5% (w/w), 또는 약 0.01% 내지 약 0.03% (w/w)이다.
특정 예에서, 본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 함유하는 안구 투여용 안과용 조성물은 장성 작용제, 완충제, 또는 둘 다를 포함한다. 안과용 조성물의 특정 예에서, 장성 작용제는 단순한 탄수화물 또는 당 알콜이다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 장성 작용제는 조성물의 장성을, 바람직하게는 정상 눈물의 장성으로 조정하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 적절한 장성 작용제의 예에는 비제한적으로 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 탄수화물, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 갈락토스, 폴리올, 예컨대 당 알콜 (예로서, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락티톨, 아이소말트, 말티톨 및 그의 조합 포함)이 포함된다. 완충제를 함유하는 조성물은, 일부 예에서, 포스페이트, 시트레이트, 또는 둘 다를 함유한다.
한 측면에서, 본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물의 안구 투여를 위한 조성물은 계면활성제, 안정화 중합체, 또는 둘 다를 임의로 함유한다. 계면활성제는 투여되는 더 높은 농도의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전달을 용이하게 하기 위해 특정 조성물에 사용된다. 이러한 계면활성제는 화합물을 가용화시키기 위한 작용을 할 수 있다. 예시적인 계면활성제에는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리오실 40 스테아레이트, 폴리옥실 피마자 오일, 틸록사폴, 트리톤 및 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다. 특정 실시양태에서 계면활성제는 트리톤 X114, 틸록사폴 및 그의 조합으로부터 선택된다. 안구 투여용 조성물의 또 다른 실시양태에서, 안정화 중합체는 카르보머 974p이다.
장기간 전달을 위해, 2,4-피리미딘디아민 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 이식 또는 근육내 주사로 투여하기 위한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 활성 성분은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화될 수 있거나, 또는 난용성 유도체 (예를 들어, 난용성 염으로서) 제제화될 수 있다. 대안적으로, 경피 흡수를 위해 활성 화합물(들)을 서서히 방출하는 접착성 디스크 또는 패치로서 제조된 경피 전달 시스템이 사용될 수 있다. 이를 위해서, 활성 화합물(들)의 경피 침투를 용이하게 하기 위해 투과 증진제가 사용될 수 있다. 적합한 경피 패치는, 예를 들어 U.S. 특허 번호 5,407,713; U.S. 특허 번호 5,352,456; U.S. 특허 번호 5,332,213; U.S. 특허 번호 5,336,168; U.S. 특허 번호 5,290,561; U.S. 특허 번호 5,254,346; U.S. 특허 번호 5,164,189; U.S. 특허 번호 5,163,899; U.S. 특허 번호 5,088,977; U.S. 특허 번호 5,087,240; U.S. 특허 번호 5,008,110; 및 U.S. 특허 번호 4,921,475에 기재되어 있다.
대안적으로, 다른 제약 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)의 전달에 사용될 수 있는 전달 비히클의 널리 공지된 예이다. 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 특정 유기 용매 역시 사용될 수 있지만, 보통은 더 큰 독성을 대가로 한다.
필요에 따라, 약제학적 조성물은 활성 화합물(들)을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 팩은 블리스터 팩과 같이 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치는 투여에 관한 지침서를 수반할 수 있다.
또 다른 실시양태는 상기 임의의 실시양태에 기재된 화합물, 전구약물 또는 제약 조성물을 포함하는 키트이다. 키트 실시양태는 하기에 보다 상세히 기재된다.
방법
본 발명은 본원에 기재된 상태에 대한 요법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 2,4-피리미딘디아민 화합물, 그의 전구약물 및 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 억제가 치료학적으로 유용한 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 여기에는 림프구, 대식세포 또는 비만 세포의 기능이 관여하는 상태가 포함된다. JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 조절이 치료학적으로 유용한 상태에는 백혈병, 림프종, 이식 거부반응 (예를 들어, 췌장 섬 이식 거부반응), 골수 이식 적용 (예를 들어, 이식편 대 숙주 질환), 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염 등), 염증 (예를 들어, 천식 등) 및 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 다른 상태가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 상태의 치료에 대한 치료적 접근법으로서 수행될 수 있다. 따라서, 구체적 실시양태에서, 2,4-피리미딘디아민 화합물 (및 본원에 기재된 다양한 형태, 예를 들어 (다양한 형태의) 화합물을 포함하는 제약 제제)은 인간을 비롯한 동물 대상체에서 본원에 기재된 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 방법은 일반적으로 대상체에게 상태를 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 전구약물, 수화물 또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물, 예를 들어 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류 (이에 제한되지는 않음)이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
앞서 언급한 바와 같이, 수많은 상태가 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물, 그의 전구약물, 및 본원에 기재한 바와 같은 치료 방법으로 치료될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 환자에서 질환을 "치료하는" 것 또는 질환의 "치료"는 (1) 질환에 걸리기 쉽거나 아직 질환의 증상을 나타내지는 않는 환자에서 질환의 발병을 예방하거나, (2) 질환을 억제하거나 그의 발병을 저지하거나, 또는 (3) 질환을 완화시키거나 질환의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다. 당업계에서 널리 이해되는 바와 같이, "치료"는 유익한 또는 목적하는 결과, 예컨대 임상적 결과를 달성하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 결과는 하나 이상의 증상의 경감 또는 완화, 상태 (질환 포함)의 정도 감쇠, 상태 (질환 포함)의 형세 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환의 확산 예방, 상태 (질환 포함) 진행의 지연 또는 저속화, 상태 (질환 포함) 형세의 완화 또는 호전, 및 차도 (부분적 또는 전체적) (검출가능 또는 검출불가능의 여부와 관계 없음) 중 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 전체적으로 클래스와 비교하여 상대적으로 강력하고 저용량으로, 바람직하게는 (반드시 그래야 하는 것은 아님) 국소적으로 투여될 수 있어, 전신적 부작용을 최소화시킬 수 있는 화합물이 바람직하다.
본원에 기재된 화합물은 JAK 키나제의 강력하고 선택적인 억제제이며, 특히 JAK3을 함유하는 시토카인 신호 전달 경로에 대해 선택적이다. 이 활성의 결과로서, 화합물은 JAK 키나제 활성, JAK 키나제가 역할을 하는 신호전달 캐스케이드, 및 이러한 신호전달 캐스케이드에 의해 영향을 받는 생물학적 반응을 조절하거나 억제하기 위해 다양한 시험관내, 생체내 및 생체외 관점에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서 상기 화합물을 이용하여 시험관내 또는 생체내에서, 사실상 JAK 키나제를 발현하는 임의의 세포 유형, 예컨대 조혈 세포 (예를 들어, JAK3이 우세하게 발현됨)에서 JAK 키나제를 억제할 수 있다. 또한, 이들을 사용하여 JAK 키나제 (특히 JAK3)가 역할을 하는 신호전달 캐스케이드를 조절할 수 있다. 이러한 JAK-의존성 신호 전달 캐스케이드에는 통상적인 감마 쇄, 예를 들어 IL-4, IL-7, IL-5, IL-9, IL-15 및 IL-21을 포함하는 시토카인 수용체의 신호전달 캐스케이드, 또는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 수용체 신호전달 캐스케이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 화합물을 시험관내 또는 생체내에서 사용하여 이러한 JAK-의존성 신호 전달 캐스케이드에 의해 영향을 받는 세포적 또는 생물학적 반응을 조절 (특히, 억제)할 수 있다. 이러한 세포적 또는 생물학적 반응에는 IL-4/라모스 CD23 상향조절 및 IL-2 매개된 T-세포 증식이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 중요하게는, 상기 화합물을 사용하여, JAK 키나제 활성에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 (본원에서 "JAK 키나제 매개 질환"으로 지칭함)의 치료 또는 예방에 대한 치료적 접근법으로서 생체내에서 JAK 키나제를 억제할 수 있다. 본 발명의 개시 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 JAK 키나제 매개 질환의 비제한적 예에는 다음이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다: 알레르기; 천식; 자가면역 질환, 예를 들어 전신성 자가면역 장애, 이식 거부반응 (예를 들어, 신장, 심장, 폐, 간, 췌장, 피부; 숙주 대 이식편 반응 (HVGR), 및 이식편 대 숙주 반응 (GVHR)), 류마티스 관절염 및 근위축성 측삭 경화증; T-세포 매개 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 및 쇼그렌 증후군; 제II형 염증성 질환, 예컨대 혈관 염증 (혈관염, 동맥염, 아테롬성동맥경화증 및 관상 동맥 질환 포함); 중추신경계 질환, 예컨대 졸중; 폐 질환, 예컨대 폐쇄성 기관지염 및 원발성 폐고혈압; 고체, 지연형 제IV형 과민 반응; 및 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종.
한 실시양태는 화학식 I에 따른 화합물, 또는 보다 구체적인 실시양태에서는 화학식 IA, IA1, IA2, IA3, IB, IB1, IB2, IB3 및/또는 II에 따른 화합물, 또는 보다 구체적인 실시양태에서는 본원에 기재된 종을 사용하는 하기 기재된 바와 같은 방법이다. 간결성을 위하여, 하기 기재된 방법은 화학식 I의 화합물을 인용하지만, 다양한 화합물 및 조성물 아속 및 종에 따른 상응하는 방법이 또한 포함되는 것으로 의도된다.
한 실시양태는 JAK 키나제를 JAK 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 양의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성의 억제 방법이다.
<화학식 I>
Figure pct00114
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S, S(O), SO2 또는 NR1이고;
각각의 R1은 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C(O)-C1-6알킬, CO2-C1 - 6알킬 또는 R50이고;
각각의 R50은 -C(R9)2-A-R10이고, 여기서 A는 O 또는 S이고; 각각의 R9는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 임의로 치환된 C7 - 16아릴알킬이거나; 또는 다르게는, 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 3-8원 헤테로알리시클릴을 형성하고; R10은 Ra 또는 -P(O)(OR11)2이고; 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나, 또는 2개의 R11은 함께 2가 양이온성 기를 나타내고;
고리 A는 C6 - 10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R2는 각 경우에 대해 독립적으로 H, Re, Rb, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -ORe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -SRe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -C(O)Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -S(O)2Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)-S(O)2Re, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rb)2)m-Ra, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2 또는 -N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb이고;
각각의 Ra는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 중수소, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 - 11시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
각각의 Rb는 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, 할로C1 -3알킬옥시, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(NRa)-N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)-N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]nRa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2이고;
각각의 Rc는 각 경우에 대해 독립적으로 Ra이거나, 또는 다르게는, 2개의 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rd 기로 임의로 치환된 3-10원 헤테로알리시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rd는 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 6알킬, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, -OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]nRa, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-C1 - 6할로알킬, -S(O)2C1 - 6할로알킬, -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)C1- 6할로알킬, -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 또는 -N(Ra)C(O)C1 - 6할로알킬이고; 2개의 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된 3-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Re는 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 -11 시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 1, 2 또는 3이고;
각각의 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH, CR2 또는 N이고;
R3은 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
R4는 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 알키닐, 히드록시, 임의로 치환된 C1-6알콕시, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 JAK 키나제를 JAK 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 생체내에서 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 시험관내에서 JAK3 키나제를 JAK 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 화합물은 기관 및/또는 조직 이식 수용자에서 거부반응을 치료하고/거나 예방하는 데 (즉, 동종이식 거부반응을 치료하고/거나 예방하는 데) 사용될 수 있다. 동종이식편은 공여자 세포의 막에 존재하는 이식 (조직적합성) 항원에 대한 수용자의 세포-매개된 또는 체액 면역 반응을 통해 거부될 수 있다. 가장 강력한 항원은 인간 백혈구형 A (HLA) 항원으로 명명되는 유전자좌의 복합체에 의해 지배된다. ABO 혈액형 항원과 함께, 이들은 인간에서 검출가능한 주된 이식 항원이다.
일반적으로, 이식 후 거부반응은 초급성 (발생: 이식 후 수 시간 내지 수 일); 급성 (발생: 이식 후 수 일 내지 수 개월); 및 만성 (발생: 이식 후 수 개월 내지 수 년)의 3개의 카테고리로 나눌 수 있다.
초급성 거부반응은 이식편 조직을 공격하는 숙주 항체의 생성에 의해 주로 유발된다. 초급성 거부반응에서, 항체는 이식 직후에 이식 혈관에서 관찰된다. 그 직후, 혈관 응고가 발생하고, 이는 허혈, 최종적으로 괴사 및 사망을 초래한다. 이식편 경색은 공지된 면역억제 요법에 대해 비반응성이다. HLA 항원을 시험관 내에서 동정할 수 있기 때문에, 이식전 스크리닝을 이용하여 초급성 거부반응을 유의하게 감소시킨다. 상기 스크리닝의 결과로서, 초급성 거부반응은 오늘날 비교적 흔치않다.
급성 거부반응은 이식편 조직에 있는 항원 특이적 세포의 축적에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 이들 항원에 대한 T-세포-매개 면역 반응 (즉, HVGR 또는 GVHR)이 급성 거부반응의 원칙적인 메카니즘이다. 이들 세포의 축적은 이식편 조직의 손상을 초래한다. CD4+ 헬퍼 T-세포 및 CD8+ 세포독성 T-세포 둘 다 이 과정에 관여하며, 상기 항원은 공여자 및 숙주 수지상 세포에 의해 제시되는 것으로 여겨진다. CD4+ 헬퍼 T-세포는 다른 이펙터 세포, 예컨대 대식세포 및 호산구를 이식편으로 동원하는 것을 보조한다. T-세포 활성화 신호 전달 캐스케이드 (예를 들어, CD28, CD40L 및 CD2 캐스케이드)의 접근에도 관여한다.
세포-매개 급성 거부반응은 많은 경우에 면역요법을 강화시킴으로써 역행될 수 있다. 성공적인 역행 이후, 이식편의 심각하게 손상된 성분들은 섬유증에 의해 치유되고, 이식편의 나머지는 정상으로 나타난다. 급성 거부반응을 해결한 후, 면역억제 약물의 투여량은 매우 낮은 수준으로 감소될 수 있다.
신장 이식에서 특히 문제가 되는 만성 거부반응은 종종 증가된 면역억제 요법에도 불구하고 서서히 진행한다. 크게는 세포-매개 제IV형 과민증으로 인한 것으로 생각된다. 병리학적 프로파일이 급성 거부반응과는 상이하다. 동맥 내피가 혈관 내강을 점차적으로 폐쇄시킬 수 있는 과도한 증식에 주로 관여하여, 허혈, 섬유증, 내막 비후 및 아테롬성동맥경화 변화를 초래한다. 만성 거부반응은 주로 이식 혈관계의 진행성 소멸로 인한 것이며, 이는 느린 혈관염 과정과 유사하다.
제IV형 과민증에서, CD8 세포독성 T-세포 및 CD4 헬퍼 T 세포는 각각 클래스 I 또는 클래스 II MHC 분자와 복합체를 형성한 경우 세포내에서 또는 세포외에서 합성된 항원을 인지한다. 대식세포는 항원-제시 세포로서 기능하며, 헬퍼 T-세포의 증식을 촉진시키는 IL-1을 방출한다. 헬퍼 T-세포는 인터페론 감마 및 IL-2를 방출하며, 이들은 함께 대식세포 활성화에 의해 매개된 지연성 과활성 반응 및 T 세포에 의해 매개된 면역성을 조절한다. 기관 이식의 경우, 세포독성 T-세포는 접촉시 이식편 세포를 파괴한다.
JAK 키나제가 T-세포의 활성화에 중요한 역할을 하기 때문에, 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물이 이식 거부반응의 여러 측면의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있으며, T-세포에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 거부 반응 (예컨대, HVGR 또는 GVHR)의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 2,4-피리미딘디아민 화합물은 또한 이식 수용자, 특히 신장 이식 수용자에서 만성 거부반응을 치료하고/거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 화합물은 또한 이식 수용자에서 조직 또는 기관을 이식하기 전에 상기 조직 또는 기관에 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T-세포 매개 자가면역 질환을 앓는 환자에게 자가면역 질환을 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증 (MS), 건선 또는 쇼그렌 증후군이다.
본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 사용하는 요법은 단독으로 적용될 수 있거나, 또는 다른 일반적인 면역억제 요법제, 예를 들어 메르캅토퓨린; 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손; 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론; 알킬화제 예컨대 시클로포스파미드; 칼시뉴린 억제제 예컨대 시클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스; 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH)의 억제제, 예컨대 미코페놀레이트, 미코페놀레이트 모페틸 및 아자티오프린; 및 다양한 항체 (예를 들어, 항림프구 글로불린 (ALG), 항흉선세포 글로불린 (ATG), 모노클로날 항-T-세포 항체 (OKT3))를 비롯한, 수용자의 체액 면역 반응은 무손상으로 남겨두면서 세포 면역을 억제하도록 설계된 작용제 및 조사와 조합하여, 또는 그에 보조적으로 적용될 수 있다. 이들 다양한 작용제는 시판되는 형태의 약물을 동반하는 처방 정보에 명시된 그의 표준 또는 일반 투여에 따라 사용될 수 있다 (또한, 문헌 [2006 Edition of The Physician's Desk Reference]의 처방 정보 참조, 상기 개시내용은 본원에 참조로 포함됨). 아자티오프린은 현재 상표명 아자산(AZASAN) 하에 살릭스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Salix Pharmaceuticals, Inc.)로부터 입수가능하고; 메르캅토퓨린은 현재 상표명 푸린톨(PURINETHOL) 하에 게이트 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Gate Pharmaceuticals, Inc.)로부터 입수가능하고; 프레드니손 및 프레드니솔론은 현재 록산 래보러토리즈 인코포레이티드(Roxane Laboratories, Inc.)로부터 입수가능하고; 메틸 프레드니솔론은 현재 화이자(Pfizer)로부터 입수가능하고; 시롤리무스(라파마이신)는 현재 상표명 라파뮨(RAPAMUNE) 하에 와이어스-에이어스트(Wyeth-Ayerst)로부터 입수가능하고; 타크롤리무스는 현재 상표명 프로그라프(PROGRAF) 하에 후지사와(Fujisawa)로부터 입수가능하고; 시클로스포린은 현재 상표명 샌드이뮨(SANDIMMUNE) 하에 노바티스(Novartis)로부터, 및 상표명 젠그라프(GENGRAF) 하에 애보트(Abbott)로부터 입수가능하고; IMPDH 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 및 미코페놀산은 현재 상표명 셀셉트(CELLCEPT) 하에 로슈(Roche)로부터, 및 상표명 마이포틱(MYFORTIC) 하에 노바티스로부터 입수가능하고; 아자티오프린은 현재 상표명 이뮤란(IMURAN) 하에 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)으로부터 입수가능하고; 항체는 현재 상표명 오르소클론 (ORTHOCLONE) 하에 오르토 바이오테크(Ortho Biotech)로부터, 상표명 시뮬렉트(SIMULECT) (바실릭시맙) 하에 노바티스로부터, 및 상표명 제나팍스(ZENAPAX) (다클리주맙) 하에 로슈로부터 입수가능하다.
또 다른 실시양태에서, 2,4-피리미딘디아민 화합물은 Syk 키나제의 억제제와 조합하여, 또는 그에 보조적으로 투여될 수 있다. Syk 키나제는 Fcγ 수용체 신호 전달, 뿐만 아니라 다른 신호 전달 캐스케이드, 예컨대 B-세포 수용체 신호 전달과 관련된 것 (문헌 [Tumer et al., (2000), Immunology Today 21:148-154]) 및 호중구의 인테그린 베타(1), 베타(2) 및 베타(3) (문헌 [Mocsavi et al., (2002), Immunity 16:547-558])에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지된 티로신 키나제이다. 예를 들어, Syk 키나제는 비만 세포에서 고친화성 IgE 수용체 신호 전달에 중추적인 역할을 하며, 이는 알레르기성 공격을 촉발시키는 다중 화학적 매개자의 활성화 및 후속적인 방출을 초래한다. 그러나, 지연성 또는 세포-매개 제IV형 과민 반응에 관여하는 경로의 조절을 보조하는 JAK 키나제와는 달리, Syk 키나제는 즉각적인 IgE-매개 제I형 과민 반응에 관여하는 경로의 조절을 보조한다. Syk 경로에 영향을 미치는 특정 화합물은 JAK 경로에도 영향을 미칠 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
적합한 Syk 억제 화합물은 2003년 1월 31일 출원된 일련 번호 10/355,543 (공보 번호 2004/0029902); WO 03/063794; 2003년 7월 29일 출원된 일련 번호 10/631,029 (공보 번호 2007/0060603); WO 2004/014382; 2004년 7월 30일 출원된 일련 번호 10/903,263 (공보 번호 2005/0234049); 2004년 7월 30일 출원된 PCT/US2004/24716 (WO005/016893); 2004년 7월 30일 출원된 일련 번호 10/903,870 (공보 번호 2005/0209224); 2004년 7월 30일 출원된 PCT/US2004/24920; 2004년 11월 24일 출원된 일련 번호 60/630,808; 2005년 1월 19일 출원된 일련 번호 60/645,424; 및 2005년 2월 18일 출원된 일련 번호 60/654,620 (이들 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 및 Syk 억제 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 1종 이상의 상기 기재된 통상적인 이식 거부반응 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 2,4-피리미딘디아민 화합물은 Syk 억제 화합물을 이용한 치료에 대해 또는 특정 질환에 대한 다른 현행 치료 중 하나에 대해 초기에 비-반응성 (내성)이거나 또는 비-반응성으로 되는 환자에서 이들 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 또한, 2,4-피리미딘디아민 화합물은 Syk-화합물 내성 또는 비-반응성인 환자에서 Syk 억제 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 2,4-피리미딘디아민 화합물과 함께 투여될 수 있는 적합한 Syk-억제 화합물은 상기 제공되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T-세포 매개 자가면역 질환을 앓는 환자에게 자가면역 질환을 치료하는 데 효과적인 양의 화학식 I에 따른 화합물을 10 μM 이상의 IC50으로 Syk 키나제를 억제하는 화합물과 조합하여, 또는 그에 보조적으로 투여하는 것을 포함하는, T-세포 매개 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이식 수용자에게 급성 또는 만성 동종이식편 이식 거부반응을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이식 수용자에서 상기 거부반응을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 화합물은 이식 수용자에서 조직 또는 기관을 이식하기 전에 또는 그와 동시에 조직 또는 기관에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 조직 또는 기관, 및 환자에게 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 동종이식편 이식 거부반응은 HVGR 또는 GVHR에 의해 매개된다. 또 다른 실시양태에서, 동종이식편 이식 기관은 신장, 심장, 간 또는 폐이다. 동종이식편 이식 기관이 신장, 심장, 간 또는 폐인 또 다른 실시양태에서, 화합물은 또 다른 면역억제제와 조합하여, 또는 그에 보조적으로 투여된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 면역억제제는 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, IMPDH의 억제제, 미코페놀레이트, 미코페놀레이트 모페틸, 항-T-세포 항체 또는 OKT3이다.
본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물은 IL-4 신호전달의 시토카인 조정자이다. 따라서, 2,4-피리미딘디아민 화합물은 제I형 과민 반응의 반응을 늦출 수 있다. 따라서, 구체 실시양태에서 2,4-피리미딘디아민 화합물은 이러한 반응, 및 이에 따라 이러한 과민 반응과 관련되거나, 그에 의해 매개되거나 야기되는 질환 (예를 들어, 알레르기)을 예방적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 알레르기 환자는 알레르겐에 대한 예상된 노출 이전에 알레르기성 반응의 개시 또는 진행을 지연시키거나, 이들 모두를 제거하기 위해 하나 이상의 본원에 기재된 JAK 선택적 화합물을 복용할 수 있다.
이러한 질환을 치료하거나 예방하는데 사용되는 경우, 2,4-피리미딘디아민 화합물은 단독으로, 하나 이상의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 혼합물로써, 또는 상기 질환 및/또는 상기 질환과 관련된 증상을 치료하는데 유용한 다른 작용제와의 혼합물 또는 조합물로 투여될 수 있다. 2,4-피리미딘디아민 화합물은 또한 다른 장애 또는 질병의 치료에 유용한 작용제, 예컨대 스테로이드, 막 안정화제, 5-리폭시게나제 (5LO) 억제제, 류코트리엔 합성 및 수용체 억제제, IgE 이소형 스위칭 또는 IgE 합성의 억제제, IgG 이소형 스위칭 또는 IgG 합성의 억제제, β-효능제, 트립타제 억제제, 아스피린, 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 리툭시맙, PD4 억제제, p38 억제제, PDE4 억제제 및 항히스타민제 등과의 혼합물 또는 조합물로 투여될 수 있다. 2,4-피리미딘디아민 화합물은 그 자체가 전구약물의 형태로, 또는 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 제IV형 과민 반응을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 과민 반응을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 예방적으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 알레르겐에 대한 노출 이전에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 JAK3 키나제가 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드에 관련된 수용체를 발현하는 세포를 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 JAK 키나제-매개 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, JAK 키나제-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 HVGR 또는 GVHR인 JAK 키나제-매개 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 JAK 키나제-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 안구 장애는 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료된다. 안구 장애의 치료를 위해 개시된 방법의 한 측면에서, 본 발명에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물 중 하나 이상을 투여하는 것은 비처리 눈물 생성 부피와 비교하여 눈물 생성 부피를 증가시켜 안구 건조증의 증상을 개선하는 데 효과적이다. 한 측면에서, 눈물 생성 부피는 5일 이내에, 예컨대 4일 미만 이내에, 그리고 일부 예에서는 2일 미만 이내에 증가된다. 한 실시양태에서, 눈물 생성 부피는 본 발명에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물로의 초기 치료의 2일 이내에 초기 눈물 생성에 비해 약 25% 이상 만큼 증가된다. 다른 실시양태에서, 눈물 생성은 2일 미만 이내에 초기 눈물 생성에 비해 약 30% 이상, 예컨대 약 50% 이상 증가된다. 본 발명의 화합물의 투여에 따른 눈물 생성의 증가는, 일부 예에서 정상 눈물 생성에 필적하는 눈물 생성 부피를 초래한다. 전형적으로, 개시된 화합물은 안구 장애의 국소적 치료를 위해 사용되는 경우에 1일 1회 이상, 전형적으로는 1일 최대 2회 투여된다.
언급된 바와 같이, 또 다른 실시양태는 대상체에게 안구의 질환 및/또는 장애를 치료하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 안구의 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 안구의 질환 및 장애에는 안구 건조증, 포도막염, 알레르기성 결막염, 녹내장 및 장미증 (안구의)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 안구 건조증 (DES) (다르게는 건성 각결막염 (KCS), 건성 각막염, 건성 증후군 또는 눈마름증으로도 공지되어 있음)은 인간 및 몇몇 동물에서 흔히 발견되는, 눈물 생성의 감소 또는 눈물막 증발의 증가에 의해 유발되는 안구 질환이다. 포도막염 또는 홍채섬모체염은 안구의 중간층 ("포도막")의 염증을 지칭하며, 일반적 관습에서는 안구 내부에서 일어나는 모든 염증 과정을 지칭할 수 있다. 알레르기성 결막염은 알레르기로 인한 결막 (안구의 백색 부분을 덮는 막)의 염증이다. 녹내장은 시신경에 영향을 미치는 질환의 군을 지칭하며, 특징적 패턴으로 망막 신경절 세포가 손실되는 것, 즉 시신경병증의 유형을 포함한다. 안압 상승은 녹내장 발병의 중요한 위험 요인이며 (22　mmHg 또는 2.9　kPa 초과), 염증 과정, 예를 들어 포도막염은 이러한 안압의 상승을 유발할 수 있다. 장미증은 안면 홍반을 특징으로 하는 만성 염증 상태이지만, 이는 안구에 영향을 미칠 수 있다. 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 염증 반응을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 부분적으로 그의 JAK 억제 활성으로 인해 이들 안구 장애의 치료에 효과적이다.
본원에 기재된 활성 화합물은 전형적으로 JAK/Stat 경로를 억제한다. JAK 키나제의 억제제로서의 특정 화합물의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 특정 화합물의 활성은 세포 검정에서 시험될 수 있다. 적합한 검정에는 JAK 키나제의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정이 포함된다. 따라서, 화합물이 JAK 키나제의 인산화 또는 ATPase 활성을 약 20 μM 이하의 IC50으로 억제하는 경우, 화합물이 JAK 키나제의 활성을 억제한다고 말한다.
"세포 증식성 장애"는 세포의 비정상적 증식을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 증식성 장애는 세포 성장 속도와 관련해서는 어떠한 제한을 포함하지 않지만, 단지 성장 및 세포 분화에 영향을 미치는 정상적인 조절의 소실을 나타낸다. 따라서, 일부 실시양태에서, 증식성 장애의 세포는 정상 세포와 동일한 세포 분화 속도를 가질 수 있지만, 이러한 성장을 제한하는 신호에는 반응하지 않는다. "세포 증식성 장애"의 범위내에 비정상적인 조직 성장인 신생물 또는 종양이 있다. 암은 주변 조직으로 침윤하고/거나 새로운 콜로니 형성 부위로 전이하는 능력을 갖는 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 다양한 악성 신생물을 지칭한다.
"조혈 신생물"은 조혈계의 세포로부터 발생하는 세포 증식성 장애를 지칭한다. 일반적으로, 조혈 과정은 미분화된 세포 또는 줄기 세포가 말초 혈액에서 발견되는 다양한 세포로 진화하게 되는 생리적 과정이다. 발생의 초기 단계에서, 전형적으로 골수에서 발견되는 조혈 줄기 세포는 일련의 세포 분열 과정을 거쳐 다능 전구 세포를 형성하며, 이는 2 가지의 주요한 발생 경로인 림프계 및 골수계에 수임된다. 골수계의 수임 전구 세포는 적혈구, 거핵구 및 과립구/단핵구 발생 경로를 비롯한 3 가지 주요 하위 브랜치로 분화된다. 추가의 경로는 항원 제시에 관련된 수지상 세포의 형성을 유발한다. 적혈구계는 적혈구 세포를 발생시키는 반면, 거핵구계는 혈소판을 발생시킨다. 과립구계/단핵구계의 수임 세포는 과립구 또는 단핵구 발생 경로로 분할되며, 과립구 발생 경로는 호중구, 호산구 및 호염기구를 형성을 유발하고, 단핵구 발생 경로는 혈액 단핵구 및 대식 세포를 발생시킨다.
림프계의 수임 전구 세포는 B 세포 경로, T 세포 경로 또는 비-T/B 세포 경로로 진화한다. 골수계와 유사하게, 추가의 림프구 경로가 항원 제시에 관련된 수지상 세포를 발생시키는 것으로 보여진다. B 세포 전구 세포는 전구체 B 세포 (pre-B)로 진화하고, 이는 이뮤노글로불린 생성을 담당하는 B 세포로 분화된다. T 세포 계통의 전구 세포는 전구체 T 세포 (pre-T)로 분화되며, 이는 특정 시토카인의 영향에 기초하여 세포 매개 면역과 관련된 세포 독성 T 세포 또는 헬퍼/서프레서 T 세포로 진화한다. 비-T/B 세포 경로는 자연 살해 (NK) 세포의 생성을 유발한다. 조혈 세포의 신생물은 조혈 줄기 세포, 다능 전구 세포, 소기능 수임 전구 세포, 전구체 세포 및 성숙 분화 세포를 비롯한 조혈 과정 중 임의의 단계에 있는 세포를 포함할 수 있다. 조혈 신생물의 카테고리는 일반적으로 당업자가 사용하는 설명서 및 진단 기준에 따를 수 있다 (예를 들어, 문헌 [International Classification of Disease and Related Health Problems (ICD 10), World Health Organization (2003)] 참조). 조혈 신생물은 또한 분자적 특징, 예컨대 세포 표면 마커 및 유전자 발현 프로파일, 비정상적인 세포에 의해 나타나는 세포 표현형, 및/또는 만성 골수성 백혈병에서 발견되는 필라델피아 (Philadelphia) 염색체와 같은 특정한 조혈 신생물의 특징인 염색체 변형 (예를 들면, 결실, 전위, 삽입 등)을 바탕으로 특성화될 수 있다. 다른 분류법에는 국립 암 연구소 시행 기준 (National Cancer Institute Working Formulation) (문헌 [Cancer, 1982, 49:2112-2135]) 및 개정된 유럽계 미국인 림프종 분류법 (Revised European-American Lymphoma Classification) (REAL)이 포함된다.
"림프구양 신생물"은 조혈 과정의 림프계 세포와 관련된 증식성 장애를 지칭한다. 림프구양 신생물은 조혈 줄기 세포 뿐만 아니라 림프구양 수임 전구 세포, 전구체 세포 및 말단 분화 세포로부터 발생할 수 있다. 이들 신생물은 비정상적인 세포의 표현형 특징 또는 분화 상태 (그로부터 비정상 세포가 발생함)에 기초하여 세분될 수 있다. 하위분류에는 특히 B 세포 신생물, T 세포 신생물, NK 세포 신생물 및 호지킨 림프종이 포함된다.
"골수양 신생물"은 조혈 과정의 골수계 세포의 증식성 장애를 지칭한다. 신생물은 조혈 줄기 세포, 골수양 수임 전구세포, 전구체 세포 및 말단 분화 세포로부터 발생할 수 있다. 골수양 신생물은 비정상적인 세포의 표현형 특징 또는 분화 상태 (그로부터 비정상 세포가 발생함)에 기초하여 세분될 수 있다. 하위 분류에는 특히 골수증식성 질환, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수이형성 증후군, 급성 골수양 백혈병 및 급성 이중표현형 백혈병이 포함된다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물로 치료가능한 세포 증식성 장애는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 장애와 관련된다. 이들에는 양성 또는 악성, 전이성 또는 비-전이성의 다양한 종양 및 암이 포함된다. 조직 침윤 또는 전이와 같은 암의 특이적 특성은 본원에 기재된 방법을 이용하여 표적화될 수 있다. 세포 증식성 장애에는 유방암, 난소암, 신암, 위장암, 신장암, 방광암, 췌장암, 폐 편평세포 암종 및 선암종을 비롯한 다양한 암이 포함된다. 보다 구체적으로, 신체의 특정 조직, 기관 또는 영역과 관련하여, 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 [배아성 횡문근육종], 난관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부:악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 기태(mole) 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기에서 확인된 상태 중 임의의 하나에 의해 시달리는 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 세포 증식성 장애는 조혈계 세포의 이상 성장인 조혈 신생물이다. 조혈 악성종양은 조혈에 관여하는, 만능 줄기 세포, 다능 선조 세포, 소기능 수임 선조 세포, 전구체 세포 및 말단 분화된 세포에서 그의 기원을 가질 수 있다. 일부 혈액 악성종양은 자가 재생 능력을 갖는 조혈 줄기 세포로부터 발생하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 이식시에 급성 골수성 백혈병 (AML)의 특이적 아형을 발생시킬 수 있는 세포는 조혈성 줄기 세포의 세포 표면 마커를 나타내며, 이는 조혈성 줄기 세포가 백혈병 세포의 공급원임을 암시한다. 조혈 줄기 세포의 세포 마커 특징을 갖지 않는 모세포는 이식시 종양을 자리잡게 할 수 없는 것으로 나타난다 (문헌 [Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112]). 특정 혈액 악성종양의 줄기 세포 기원은 또한, 특정한 유형의 백혈병과 연관된 특이적 염색체 비정상이 백혈병 모세포 뿐만 아니라 조혈계의 정상 세포에서 발견될 수 있다는 관찰에 의해 뒷받침된다. 예를 들어, 만성 골수성 백혈병의 대략 95％와 연관된 상호 전위 t(9q34;22q11)는 골수계, 적혈구계 및 림프계의 세포에 존재하는 것으로 나타나며, 이는 염색체 이상이 조혈 줄기 세포에서 기원함을 시사한다. 특정 유형의 CML에서 세포의 하위군은 조혈 줄기 세포의 세포 마커 표현형을 제시한다.
조혈 신생물이 종종 줄기 세포로부터 비롯됨에도 불구하고, 발생 계통의 수임 전구 세포 또는 보다 말단 분화된 세포 또한 일부 백혈병의 공급원일 수 있다. 예를 들어, 일반적인 골수성 전구 또는 과립구/대식세포 전구 세포에서 융합 단백질 Bcr/Abl (만성 골수성 백혈병과 연관됨)의 강제 발현은 백혈병-유사 상태를 일으킨다. 더욱이, 백혈병의 아형과 연관된 일부 염색체 이상은 조혈 줄기 세포의 마커 표현형을 갖는 세포 집단에서 발견되지 않지만, 조혈 경로의 더욱 분화된 상태의 마커를 제시하는 세포 집단에서는 발견된다 (문헌 [Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161]). 따라서, 수임 전구 세포 및 다른 분화된 세포는 세포 분열에 대해 제한된 능력만을 가질 수 있는 반면에, 백혈병 세포는 일부 예에서 조혈 줄기 세포의 자가 재생 특징을 모방하는, 조절되지 않은 성장 능력을 가질 수 있다 (문헌 [Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9]).
일부 실시양태에서, 치료되는 조혈 신생물은 림프 신생물이다 (여기서 비정상 세포가 림프계 세포의 특정 표현형으로부터 유래하고/거나 이를 제시함). 림프구양 신생물은 B-세포 신생물, T 및 NK-세포 신생물, 및 호지킨 림프종으로 세분될 수 있다. B-세포 신생물은 전구체 B-세포 신생물 및 성숙/말초 B-세포 신생물로 추가로 세분될 수 있다. 예시적인 B-세포 신생물은 전구체 B-림프모구성 백혈병/림프종 (전구체 B-세포 급성 림프모구성 백혈병)이고, 예시적인 성숙/말초 B-세포 신생물은 B-세포 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 모발상 세포 백혈병, 형질 세포 골수종/형질세포증, MALT 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 외투-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 및 버킷 림프종/버킷 세포 백혈병이다. 본원에 개시된 화합물은 전구체 T-세포 신생물 및 성숙 (말초) T-세포 신생물로 추가 세분되는 T-세포 및 Nk-세포 신생물의 치료에 특히 유용하다. 예시적인 전구체 T-세포 신생물에는 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병 (전구체 T-세포 급성 림프모구성 백혈병)이 있고, 예시적인 성숙 (말초) T-세포 신생물에는 T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 과립형 림프구성 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 성인 T-세포 림프종/백혈병 (HTLV-1), 림프절외 NK/T-세포 림프종, 비강 유형, 장질환 유형의 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 균상 식육종/세자리 증후군, 역형성 대세포 림프종, T/눌 세포, 원발성 피부 유형, 말초 T-세포 림프종, 달리 특징화되지 않은, 혈관면역모구성 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, T/눌 세포, 원발성 전신성 유형이 있다. 림프구양 신생물의 제3 구성원은 호지킨 림프종이며, 이는 호지킨 질환으로도 지칭된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 이러한 클래스의 예시적인 진단으로는 특히 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 및 다양한 클래스 형태의 호지킨 질환이 있으며, 그의 예시적인 구성원은 결절성 경화성 호지킨 림프종 (등급 1 및 2), 림프구-풍부 전형적 호지킨 림프종, 혼합 세포형 호지킨 림프종, 및 림프구 결핍 호지킨 림프종이다. 다양한 실시양태에서, 이상 JAK 활성과 연관된 임의의 림프구양 신생물은 JAK 억제 화합물로 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료되는 조혈 신생물은 골수성 신생물이다. 이 군에는 골수계 세포의 특정 표현형을 포함하거나 이를 제시하는 큰 클래스의 세포 증식성 장애가 포함된다. 골수성 신생물은 골수증식성 질환, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병으로 세분될 수 있다. 예시적인 골수증식성 질환에는 만성 골수성 백혈병 (예를 들어, 필라델피아 염색체 양성 (t(9;22)(qq34;q11)), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병/과호산구 증후군, 만성 특발성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 및 본태성 고혈소판증이 있다. 예시적인 골수이형성/골수증식성 질환에는 만성 골수단구성 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병 및 소아 골수단구성 백혈병이 있다. 예시적인 골수이형성 증후군에는 고리 철적혈모구를 갖는, 및 고리 철적혈모구를 갖지 않는 불응성 빈혈, 다계통 이형성을 수반하는 불응성 혈구감소증 (골수이형성 증후군), 과다 모세포를 갖는 불응성 빈혈증 (골수이형성 증후군), 5q-증후군 및 골수이형성 증후군이 있다. 다양한 실시양태에서, 이상 JAK 활성과 연관된 임의의 골수성 신생물은 JAK 억제 화합물로 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, JAK 억제 화합물은 장애의 자체 하위분류를 갖는 큰 클래스의 골수성 신생물을 나타내는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 하위분류에는 특히 재발성 세포유전 전위를 수반하는 AML, 다계통 이형성을 수반하는 AML, 및 달리 분류되지 않은 다른 AML이 포함된다. 예시적인 재발성 세포유전 전위를 수반하는 AML에는 특히 t(8;21)(q22;q22)를 갖는 AML, AML1(CBF-알파)/ETO, 급성 전골수구성 백혈병 (t(15;17)(q22;q11-12) 및 변이체, PML/RAR-알파를 갖는 AML), 비정상적인 골수 호산구 (inv(16)(p13q22) 또는 t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X)를 갖는 AML, 및 비정상 11q23 (MLL)을 갖는 AML이 포함된다. 예시적인 다계통 이형성을 수반하는 AML에는 이전의 골수이형성 증후군과 연관되거나 연관되지 않는 것들이 있다. 어떠한 정의가능한 군으로도 분류되지 않는 다른 급성 골수성 백혈병에는 최소 분화성 AML, 비성숙형 AML, 성숙형 AML, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 적혈구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 및 골수섬유증을 수반하는 급성 범골수증이 포함된다.
이러한 억제를 평가하는 한 수단은 하류 유전자 생성물의 상향조절에 대한 2,4-피리미딘디아민 화합물의 효과를 검출하는 것이다. 라모스(Ramos)/IL4 검정에서, B-세포를 시토카인 인터류킨-4 (IL-4)로 자극하여, JAK 패밀리 키나제인 JAK1 및 JAK3의 인산화를 통한 JAK/Stat 경로의 활성화를 유도하고, 이는 이어서 전사 인자 Stat-6을 인산화 및 활성화시킨다. 활성화된 Stat-6에 의해 상향조절된 유전자 중의 하나가 낮은 친화성 IgE 수용체인 CD23이다. JAK1 및 JAK3 키나제에 대한 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물)의 효과를 연구하기 위해, 인간 라모스 B 세포를 인간 IL-4로 자극한다. 자극 20 내지 24시간 후, CD23의 상향조절에 대해 세포를 염색하고, FACS를 이용하여 분석한다. 대조군 조건에 비해 존재하는 CD23의 양이 감소한 것은, 시험 화합물이 JAK 키나제 경로를 활성적으로 억제함을 나타낸다. 이러한 유형의 예시적인 검정은 실시예 2에서 보다 상세하게 기재된다.
본원에 기재된 화합물의 활성은 1차 인간 T-세포의 증식성 반응에 대한 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물의 효과를 검정함으로써 추가로 특징화될 수 있다. 이 검정에서, 말초 혈액으로부터 유래되고 T-세포 수용체 및 CD28의 자극을 통해 예비 활성화된 1차 인간 T-세포를 배양물 중에서 시토카인 인터류킨-2 (IL-2)에 대한 반응으로 증식시킨다. 이 증식성 반응은 전사 인자 Stat-5를 인산화 및 활성화시키는 JAK1 및 JAK3 티로신 키나제의 활성화에 따라 좌우된다. 1차 인간 T-세포를 IL-2의 존재하에 2,4-피리미딘디아민 화합물과 함께 72시간 동안 인큐베이션하고, 검정 종점에서 세포내 ATP 농도를 측정하여 세포 생존율을 평가한다. 대조군 조건에 비해 세포 증식이 감소한 것은, JAK 키나제 경로의 억제를 나타낸다.
본원에 기재된 화합물의 활성은 또한 A549 폐 상피 세포 및 U937 세포에 대한 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물의 효과를 검정함으로써 특징화될 수 있다. A549 폐 상피 세포 및 U937 세포는 다양한 여러 자극에 반응하여 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 따라서, 판독물로서 ICAM-1 발현을 이용하여, 여러 신호 전달 경로에 대한 시험 화합물 효과를 동일한 세포 유형에서 평가할 수 있다. IL-1β 수용체를 통한 IL-1β로의 자극은 TRAF6/NFκB 경로를 활성화시켜 ICAM-1의 상향조절을 일으킨다. IFNγ는 JAK1/JAK2 경로의 활성화를 통해 ICAM-1 상향조절을 유도한다. ICAM-1의 상향조절은 화합물 용량 곡선을 통한 유세포측정에 의해 정량화될 수 있고, EC50 값을 계산한다.
본원에 기재된 활성 화합물은 일반적으로 본원에 기재된 검정으로 측정시 JAK 키나제 경로를 약 1 mM 이하 범위의 IC50으로 억제한다. 물론, 당업자는 더 낮은 (예를 들어, 순서상 100 μM, 75 μM, 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM, 15 μM, 10 μM, 5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 더 낮은) IC50을 나타내는 화합물이 치료학적 적용에서 특히 유용할 수 있음을 인식할 것이다. 특정 세포 유형에 대해 특이적인 활성이 필요한 경우, 목적하는 세포 유형으로 활성에 대해 화합물을 검정하고, 다른 세포 유형에 대해 활성의 결여를 역으로 스크리닝할 수 있다. 이러한 역 스크리닝에서의 목적하는 정도의 "불활성", 또는 목적하는 활성 대 불활성 비는 여러 상황에서 달라질 수 있으며, 사용자에 의해 선택될 수 있다.
2,4-피리미딘디아민 활성 화합물은 또한 전형적으로 B-세포에서 CD23의 IL-4 자극된 발현을 약 20 μM 이하의 범위, 전형적으로 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 더 낮은 범위의 IC50으로 억제한다. 이용될 수 있는 적합한 검정은 실시예 2의 "IL-4로 자극된 라모스 B-세포주에 대한 검정"에 기재되어 있는 검정이다. 특정 실시양태에서, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 실시예 2에 기재된 검정에서 5 μM 이하, 5 μM 초과 20 μM 미만, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 50 μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가로, 2,4-피리미딘디아민 활성 화합물은 전형적으로 인간 1차 T-세포의 활성을 약 20 μM 이하의 범위, 전형적으로 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 더 낮은 범위의 IC50으로 억제한다. 인간 1차 T-세포에 대한 IC50은 단리된 인간 1차 T-세포를 이용하는 표준 시험관내 검정으로 측정할 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 검정은 상기 기재된 검정인 "IL-2로 자극된 1차 인간 T-세포 증식 검정"이다. 특정 실시양태에서, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 상기 기재된 검정에서 5 μM 이하, 5 μM 초과 20 μM 미만, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 50 μM 미만의 IC50을 갖는다.
2,4-피리미딘디아민 활성 화합물은 또한 U937 또는 A549 세포에서 전형적으로 IFNγ 노출에 의해 유도된 ICAM1 (CD54)의 발현을 약 20 μM 이하의 범위, 전형적으로 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 더 낮은 범위의 IC50으로 억제한다. IFNγ 자극된 세포에서의 ICAM (CD54)의 발현에 대한 IC50은 단리된 A549 또는 U937 세포주를 이용하는 기능적 세포 검정에서 측정할 수 있다. 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 전형적으로 검정에서 20 μM 이하, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 50 μM 미만의 IC50을 갖는다.
연구 도구로서의 화합물의 유용성
당업자는 특정 결정화된 단백질-리간드 복합체, 특히 JAK-리간드 복합체, 및 이것들의 상응하는 X선 구조 좌표를 이용하여 본원에 기재된 바와 같은 키나제의 생물학적 활성 이해에 유용한 새로운 구조적 정보를 밝혀낼 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 상기 언급된 단백질의 핵심적인 구조적 특징, 특히 리간드 결합 부위의 형태는 키나제의 선택적 조절제를 디자인하거나 확인하는 방법에 유용하고, 유사한 특징을 갖는 다른 단백질의 구조를 밝히는데도 유용하다. 리간드 성분으로서 본원 기재의 화합물을 갖는 이러한 단백질-리간드 복합체는 본 발명의 한 측면이다.
또한, 당업자는 이러한 적합한 X선 품질 결정이 키나제에 결합할 수 있고 키나제의 활성을 조정할 수 있는 후보 작용제를 확인하는 방법의 일부로서 이용될 수 있음을 알 것이다. 이러한 방법은 다음과 같은 측면을 특징으로 할 수 있다: a) 키나제의 리간드 결합 도메인의 형태를 규명하는 정보 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 적합한 X선 품질 결정으로 수득된 X선 구조 좌표로 규명된 바와 같은 정보)를 적합한 컴퓨터 프로그램에 도입하여 이 컴퓨터 프로그램이 리간드 결합 도메인의 3차원 구조 모델을 생성하게 하고, b) 후보 작용제의 3차원 구조 모델을 컴퓨터 프로그램에 도입하고, c) 후보 작용제 모델을 리간드 결합 도메인 모델과 중첩시키고, d) 후보 작용제 모델이 리간드 결합 도메인에 공간적으로 맞는지를 평가함. 측면 a 내지 d가 반드시 상기 언급된 순서대로 수행될 필요는 없다. 이러한 방법은 3차원 구조 모델을 사용한 합리적인 약물 디자인의 수행, 및 컴퓨터 모델링과 관련된 잠재적인 후보 작용제의 선별을 추가로 수반할 수 있다.
추가로, 당업자는 키나제 조정에 대한 생물학적 활성 검정에서 후보 작용제를 사용하여 리간드 결합 도메인에 공간적으로 맞는지를 결정하고, 상기 후보 작용제가 상기 검정에서 키나제 활성을 조정하는지의 여부를 결정하는 것을 추가로 수반할 수 있다. 이러한 방법은 또한 키나제 활성을 조정하는 것으로 결정된 후보 작용제를 키나제 조정으로 치료가능한 상태, 예컨대 상기 기재된 상태로 고통받는 포유동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 당업자는 본원에 기재된 화합물이, 키나제의 리간드 결합 도메인을 포함하는 분자 또는 분자 복합체와 결합하는 시험 작용제의 능력을 평가하는 방법에 사용될 수 있음을 알 것이다. 이러한 방법은 다음과 같은 측면을 특징으로 할 수 있다: a) 키나제의 적합한 X선 품질 결정으로 수득된 구조 좌표를 이용하여 키나제 결합 포켓의 컴퓨터 모델을 생성하고, b) 전산 알고리즘을 이용하여 시험 작용제와 결합 포켓의 컴퓨터 모델 사이의 핏팅 작업을 수행하고, c) 핏팅 작업의 결과에 따라 시험 작용제와 결합 포켓의 컴퓨터 모델 사이의 결합을 정량화함.
스크리닝 작용제로서의 화합물의 유용성
본원에 기재된 화합물을 예를 들어 JAK 단백질에 결합하는 후보 작용제를 스크리닝하는 방법에 사용하기 위해서, 상기 단백질을 지지체에 결합시키고 본원 기재의 화합물을 검정에 첨가한다. 대안적으로, 본원에 기재된 화합물을 예를 들어 생물학적 활성에 크게 영향을 주지 않는 링커를 통해 지지체에 결합시키고 단백질을 첨가한다. 신규 결합제를 조사해 볼 수 있는 후보 작용제의 클래스는 특이적 항체, 화학적 라이브러리의 스크리닝으로 확인된 비-천연 결합제, 펩티드 유사체 등을 포함한다. 특히, 인간 세포에 대한 독성이 낮은 후보 작용제의 스크리닝 검정에 관심이 있다. 광범위하게 다양한 검정을 이러한 목적에 이용할 수 있고, 예를 들어 표지된 시험관내 단백질-단백질 결합 검정, 전기영동 이동성 변화 검정, 단백질 결합에 대한 면역검정, 기능적 검정 (인산화 검정 등) 등이 있다.
예를 들어 JAK 단백질에 대한 후보 작용제의 결합의 결정은 수많은 방법으로 수행될 수 있다. 한 예에서, 후보 작용제 (본원에 기재된 화합물)가 예를 들어 형광 또는 방사성 잔기로 표지되고, 결합을 직접 결정한다. 예를 들어, 이것은 JAK 단백질 모두 또는 그의 일부를 고체 지지체에 부착하고, 표지된 작용제 (예를 들어, 적어도 1종의 원자가 검출가능한 동위원소로 대체된 본원 기재의 화합물)를 첨가하고, 잉여 시약을 세척하고, 고체 지지체에 존재하는 표지의 양을 결정함으로써 수행될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 다양한 차단 및 세척 단계를 이용할 수 있다. "표지된"은 화합물이 검출가능한 신호를 제공하는 물질, 예를 들어 방사선동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 입자, 예컨대 자성 입자, 화학발광 태그, 또는 특이적 결합 분자 등으로 직접적으로 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적 결합 분자는 비오틴과 스트렙타비딘, 디곡신과 안티디곡신 등과 같은 쌍을 포함한다. 특정 결합 구성원의 경우에는 일반적으로 상보적 구성원이 상기 약술된 공지의 절차에 따라 검출을 제공하는 분자로 표지될 것이다. 표지는 검출가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 성분들 중 오직 1종만이 표지된다. 예를 들어, JAK 단백질을 125I 또는 형광단을 사용하여 티로신 위치에서 표지할 수 있다. 대안적으로, 1종 초과의 성분을 상이한 표지를 사용하여 표지할 수 있고, 예를 들어 단백질은 125I로 표지하고 후보 작용제는 형광단으로 표지한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 추가의 약물 후보를 스크리닝하기 위한 경쟁자로 사용될 수도 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "후보 생물활성제" 또는 "약물 후보" 또는 문법적 등가물은 생물활성에 대해 시험할 임의의 분자, 예를 들어 단백질, 올리고펩티드, 유기 소분자, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오티드 등을 나타낸다. 이것들은 세포의 증식 표현형 또는 세포 증식 서열 (핵산 서열 및 단백질 서열 둘다 포함)의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 변경시킬 수 있다. 다른 경우에, 세포 증식 단백질의 결합 및/또는 활성의 변경을 스크리닝한다. 단백질 결합 또는 활성을 스크리닝하는 경우에 일부 실시양태는 특정 단백질에 결합한다고 이미 공지된 분자는 제외한다. 본원에 기재된 검정의 예시적인 실시양태는 내인성 천연 상태로는 표적 단백질에 결합하지 않는 후보 작용제 (본원에서, "외인성 작용제"라 칭함)를 포함한다. 한 예에서, 외인성 작용제는 JAK 단백질에 대한 항체를 추가로 제외한다.
후보 작용제는 수많은 화학적 클래스를 포함할 수 있지만, 전형적으로 이것들은 분자량 약 100 달톤 초과 내지 약 2,500 달톤 미만의 유기 분자이다. 후보 작용제는 단백질과의 구조적 상호작용, 특히 수소 결합 및 친유성 결합에 필요한 관능기를 포함하고, 전형적으로 적어도 아민, 카르보닐, 히드록실, 에테르 또는 카르복실 기, 예를 들어 적어도 2종의 화학적 관능기를 포함한다. 후보 작용제는 종종 1개 이상의 상기 관능기로 치환된 시클릭 탄소 또는 헤테로시클릴 구조 및/또는 방향족 또는 폴리방향족 구조를 포함한다. 후보 작용제는 또한 펩티드, 사카라이드, 지방산, 스테로이드, 퓨린, 피리미딘, 이것들의 유도체, 구조적 유사체 또는 조합물을 비롯한 생체분자에서도 발견된다.
후보 작용제는 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리를 비롯한 광범위하게 다양한 공급원으로부터 수득된다. 예를 들어, 수많은 수단이 광범위하게 다양한 유기 화합물 및 생체분자의 무작위 및 지정 합성, 예를 들어 무작위화된 올리고뉴클레오티드의 발현에 이용가능하다. 대안적으로, 박테리아, 진균, 식물 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물 라이브러리가 이용가능하거나 또는 쉽게 생성된다. 추가로, 천연 또는 합성에 의해 생성된 라이브러리 및 화합물은 통상적인 화학적, 물리적 및 생화학적 수단을 통해 쉽게 변형된다. 공지된 약리 작용제를 지정 또는 무작위 화학적 변형, 예를 들어 아실화, 알킬화, 에스테르화, 아미드화에 적용시켜서 구조적 유사체를 생성할 수 있다.
한 예에서, 후보 작용제의 결합을 경쟁적 결합 검정으로 결정한다. 이러한 예에서, 경쟁자는 JAK 단백질에 결합한다고 공지된 결합 잔기, 예컨대 항체, 펩티드, 결합 파트너, 리간드 등이다. 특정 상황하에서는 후보 작용제와 결합 잔기 사이에 경쟁적 결합이 있을 수 있어서, 결합 잔기가 후보 작용제를 대체한다.
일부 실시양태에서, 후보 작용제는 표지된다. 후보 작용제 또는 경쟁자 또는 이것들 둘다를 예를 들어 결합이 존재한다면 이러한 결합이 허용될 만큼 충분한 시간 동안 JAK 단백질에 우선 첨가한다. 인큐베이션은 최적의 활성을 용이하게 하는 임의의 온도, 전형적으로는 4℃ 내지 40℃에서 수행될 수 있다. 인큐베이션 기간은 최적의 활성에 맞게 선택되지만, 또한 신속한 고처리량 스크리닝을 용이하게 하기 위해 최적화시킬 수도 있다. 잉여 시약은 일반적으로 제거하거나 세척해 낸다. 이어서, 제2 성분을 첨가하고, 표지된 성분의 존재 또는 부재를 확인하여 결합을 나타낸다.
한 예에서, 경쟁자가 먼저 첨가되고, 이후에 후보 작용제가 첨가된다. 경쟁자의 대체는 후보 작용제가 JAK 단백질에 결합한다는 표시이고, 따라서 후보 작용제가 JAK 단백질에 결합하여 JAK 단백질의 활성을 잠재적으로 조정할 수 있음을 나타낸다. 이러한 실시양태에서는 이들 성분 중 임의의 것을 표지할 수 있다. 따라서, 예를 들어 경쟁자가 표지된 경우에는 세척 용액 중 표지의 존재가 상기 작용제에 의한 대체를 나타낸다. 대안적으로, 후보 작용제가 표지된 경우에는 지지체상의 표지의 존재가 대체를 나타낸다.
대안적인 실시양태에서, 후보 작용제를 먼저 첨가하여 인큐베이션 및 세척하고 이후에 경쟁자를 사용한다. 경쟁자에 의한 결합이 없는 것은, 후보 작용제가 JAK 단백질에 더 높은 친화도로 결합되었음을 나타낼 수 있다. 따라서, 후보 작용제가 표지된 경우, 경쟁자 결합이 없으면서 지지체상에 표지가 존재하는 것은 후보 작용제가 JAK 단백질에 결합할 수 있음을 나타낼 수 있다.
JAK 단백질의 결합 부위를 확인하는 것이 유용할 수 있다. 이것은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, JAK 단백질이 후보 작용제에 결합하는 것으로 일단 확인되면, JAK 단백질을 단편화하거나 변형시키고, 검정을 반복하여 결합에 필요한 성분을 확인한다.
조정은, 상기한 바와 같이 후보 작용제를 JAK 단백질과 조합하는 단계, 및 JAK 단백질의 생물학적 활성에 있어서의 변경을 측정하는 단계를 포함하는, JAK 단백질의 활성을 조정할 수 있는 후보 작용제의 스크리닝을 통해 시험된다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 후보 작용제는 결합할 수 있어야 하고 (필요하지 않을 수도 있음) 또한 본원에서 정의된 바와 같은 그의 생물학적 또는 생화학적 활성을 변경시켜야 한다. 상기 방법은 세포 생존율, 형태 등의 변경에 대한 세포의 시험관내 스크리닝 방법 및 생체내 스크리닝 둘다를 포함한다.
대안적으로, 차별적 스크리닝을 이용하여 천연 JAK 단백질에는 결합하지만 변형된 JAK 단백질에는 결합할 수 없는 약물 후보를 확인할 수 있다.
다양한 다른 시약을 스크리닝 검정에 포함시킬 수 있다. 이것들은 최적의 단백질-단백질 결합을 용이하게 하고/하거나 비-특이적 또는 백그라운드 상호작용을 감소시키는데 사용될 수 있는 시약, 예컨대 염, 중성 단백질, 예를 들어 알부민, 세제 등을 포함한다. 또한, 검정 효율을 개선시키는 시약, 예를 들어 프로테아제 억제제, 뉴클레아제 억제제, 항-미생물제 등이 사용될 수 있다. 성분들의 혼합물은 필요한 결합을 제공하는 임의의 순서로 첨가될 수 있다.
투여 방법
본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물(들) 또는 전구약물(들) 또는 그의 조성물은 일반적으로 의도된 결과 달성에 유효한 양으로, 예를 들어 치료할 특정 상태의 치료 또는 예방 유효량으로 사용될 것이다. 화합물(들)은 치료학적 이점을 달성하기 위해 치료학적으로 투여될 수도 있고, 또는 예방학적 이점을 달성하기 위해 예방학적으로 투여될 수도 있다. 치료학적 이점은 치료될 기본 장애가 근절 또는 호전되고/되거나 환자가 여전히 기본 장애로 고통받고 있을 수 있다 하더라도 그러한 기본 장애와 관련이 있는 하나 이상 증상이 근절 또는 호전되어 그 환자가 기분 또는 상태가 개선되었다고 보고하는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기로 고통받는 환자에게 화합물을 투여했을 때, 기본 알레르기 반응이 근절 또는 호전된 경우 뿐만이 아니라 환자가 알레르겐에 노출된 후에 알레르기와 관련이 있는 증상의 중증도 또는 지속기간이 감소되었다고 보고하는 경우에도 치료학적 이점이 제공되는 것이다. 또 다른 예로서, 천식과 관련한 치료학적 이점은 천식 발작의 개시 후 호흡의 개선 또는 천식 에피소드의 빈도 또는 중증도에서의 감소를 포함한다. 또 다른 구체적인 예로서, 이식 거부와 관련한 치료학적 이점은 급성 거부 에피소드, 예를 들어 HVGR 또는 GVHR을 경감시키는 능력, 또는 급성 거부 에피소드의 개시 및/또는 만성 거부의 개시 사이의 기간을 연장시키는 능력을 포함한다. 치료학적 이점은 또한 어떤 개선이 이루어졌는지와는 관계 없이 질환 진행의 중지 또는 저속화를 포함한다.
화합물의 투여량은 예를 들어 치료할 특정 상태, 투여 방식, 치료할 상태의 중증도 및 환자의 연령 및 체중, 특정 활성 화합물의 생체이용률을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량의 결정은 당업자의 능력 내이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 2,4-피리미딘디아민 화합물의 바람직한 투여량은 또한 치료할 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강 및 상태의 중증도에 따라서도 달라질 것이다. 투여량은 또한 개체의 성별 및/또는 흡입에 의해 투여되는 경우에는 개체의 폐 용량에 맞출 필요가 있을 수 있다. 투여량은 또한 하나 초과의 상태로 고통을 받는 개체 또는 폐 용량 및 정상적인 호흡 능력에 영향을 주는 추가의 상태, 예를 들어 기종, 기관지염, 폐렴 및 호흡기 감염이 있는 개체에게 맞출 수 있다. 화합물 또는 그의 전구약물의 투여량 및 투여 빈도는 또한 화합물이 상태의 급성 에피소드 치료용으로 제제화되었는지 또는 장애의 예방학적 치료용으로 제제화되었는지의 여부에 따라서도 달라질 것이다. 예를 들어, 알레르기 상태의 급성 에피소드는 알레르기-관련 천식, 이식 거부 등을 포함한다. 숙련된 전문인은 특정 개체에게 최적인 용량을 결정할 수 있을 것이다.
예방학적 투여를 위해서, 상기 화합물은 앞서 기재된 상태 중 하나가 발병할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자가 특정 약물에 알레르기성인지의 여부가 알려져 있지 않은 경우, 해당 약물의 투여 전에 상기 화합물을 투여하여 그 약물에 대한 알레르기 반응을 피하거나 호전시킬 수 있다. 대안적으로, 예방학적 투여가 적용되어 기본 장애로 진단받은 환자에서의 증상 개시를 피할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 알레르겐에 대한 예상되는 노출 이전에 알레르기 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물을 상기한 질병 중 하나를 유도한다고 공지된 작용제에 반복적으로 노출되는 건강한 개체에게 예방학적으로 투여하여 그 장애의 개시를 예방할 수도 있다. 예를 들어, 알레르기를 유도한다고 공지된 알레르겐, 예컨대 라텍스에 반복적으로 노출되는 건강한 개체에서 알레르기의 발병을 예방하기 위한 노력으로서, 상기 화합물을 상기 개체에게 투여할 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물을 천식으로 고통받는 환자에게 천식 발작을 촉발하는 활동에 참여하기 전에 투여하여 천식 에피소드의 중증도를 줄이거나 전혀 발생하지 않도록 할 수 있다.
이식 거부와 관련하여, 상기 화합물을 급성 거부 반응을 갖지 않는 환자에게 투여하여 거부반응의 개시를 피하게 할 수 있고/있거나 만성 거부의 임상적 적응증이 나타나기 전에 상기 환자에게 투여할 수 있다. 상기 화합물은 환자에게 전신 투여될 수도 있고, 또한 환자에서의 조직 또는 장기 이식 전에 해당 조직 또는 장기에 투여될 수도 있다.
화합물의 투여량은 예를 들어 치료할 특정 적응증, 투여 방식, 원하는 이점이 예방학적인지 또는 치료학적인지의 여부, 치료될 적응증의 중증도, 및 환자의 연령 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용률을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량의 결정은 당업자의 능력 내이다.
유효 투여량은 처음에는 시험관내 검정으로 추정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용할 초기 투여량을, 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도가 시험관내 검정으로 측정할 때 특정 화합물의 IC50이거나 그보다 높은 값이 달성되도록 하여 제제화할 수 있다. 특정 화합물의 생체이용률을 고려하면서 이러한 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하는 투여량을 계산하는 것은 당업자의 능력 내이다. 검토를 위해서는 문헌 [Fingl ＆ Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pergamagon Press] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌을 참조한다.
초기 투여량은 또한 동물 모델과 같은 생체내 데이터로부터 추정될 수도 있다. 상기한 다양한 질환을 치료 또는 예방하는 화합물의 효능을 시험하는데 유용한 동물 모델은 당업계에 공지되어 있다. 과민증 또는 알레르기 반응에 적합한 동물 모델은 문헌 [Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38] 및 [Tumas et al. (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033]에 기재되어 있다. 알레르기성 비염의 적합한 동물 모델은 문헌 [Szelenyi et al. (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42], [Kawaguchi et al. (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244] 및 [Sugimoto et al. (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7]에 기재되어 있다. 알레르기성 결막염에 적합한 동물 모델은 문헌 ([Carreras et al. (1993), Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514], [Saiga et al. (1992), Ophthalmic Res. 24(1):45-50] 및 [Kunert et al. (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489]에 기재되어 있다. 전신 비만세포증에 적합한 동물 모델은 문헌 [O'Keefe et al. (1987), J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80] 및 [Bean-Knudsen et al. (1989), Vet. Pathol. 26(1):90-92]에 기재되어 있다. 과다 IgE 증후군에 적합한 동물 모델은 문헌 [Claman et al. (1990), Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53]에 기재되어 있다. B-세포 림프종에 적합한 동물 모델은 문헌 [Hough et al. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858] 및 [Hakim et al. (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511]에 기재되어 있다. 아토피성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 아토피성 습진 및 아토피성 천식에 적합한 동물 모델은 문헌 [Chan et al. (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983] 및 [Suto et al. (1999), Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75]에 기재되어 있다. 이식 거부에 적합한 동물 모델, 예컨대 HVGR의 모델은 문헌 [O'Shea et al. (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564], [Cetkovic-Curlje ＆ Tibbles, (2004), Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784] 및 [Chengelian et al. (2003), Science 302:875-878]에 기재되어 있다. 당업자는 이러한 정보를 통상적으로 적용하여 인간 투여에 적합한 투여량을 결정할 수 있다.
특히, 화합물의 활성, 그의 생체이용률, 투여 방식, 및 상기 논의된 다양한 인자에 따라, 투여량은 전형적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 것이나, 이보다 더 높거나 더 낮을 수도 있다. 투여량 및 간격은 치료학적 또는 예방학적 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수준이 제공되도록 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 특히 투여 방식, 치료할 특정 적응증 및 처방의의 판단에 따라 1주 1회, 1주 수회 (예를 들어, 격일), 1일 1회 또는 1일 수회로 하여 투여될 수 있다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 예컨대 국부 국소 투여의 경우에, 활성 화합물(들)의 효과적인 국부 농도는 혈장 농도와 무관할 수 있다. 당업자라면, 과도한 실험 없이도 효과적인 국부 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
바람직하게는, 화합물(들)은 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 치료학적 또는 예방학적 이점을 제공할 것이다. 화합물(들)의 독성은 표준 제약 절차를 이용하여 결정할 수 있다. 독성과 치료학적 (또는 예방학적) 효과 사이의 용량 비율이 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 투여량 요건에 관한 전술한 개시내용은 전구약물에 요구되는 투여량에 적절하며, 당업자는 전구약물(들)의 투여량이 또한 예를 들어 특정 전구약물(들)의 생체이용률, 선택된 투여 경로하에서 활성 약물 화합물의 전환율 및 효율을 비롯한 다양한 인자에 따라서도 달라질 것임을 명백하게 인지할 것이다. 특정 용도 및 투여 방식을 위한 전구약물(들)의 유효 투여량의 결정은 당업자의 능력 내이다.
유효 투여량은 처음에는 시험관내 활성 및 대사 검정으로 추정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용할 전구약물의 초기 투여량을, 대사 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도가 시험관내 검정, 예컨대 시험관내 CHMC 또는 BMMC, 및 미국 출원 번호 10/355,543 (2003년 1월 31일 출원) (US2004/0029902A1), 국제 출원 번호 PCT/US03/03022 (2003년 1월 31일 출원) (WO 03/063794), 미국 출원 번호 10/631,029 (2003년 7월 29일 출원), 국제 출원 번호 PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), 미국 출원 번호 10/903,263 (2004년 7월 30일 출원) 및 국제 출원 번호 PCT/US2004/24716 (WO 005/016893)에 기재된 기타 시험관내 검정으로 측정할 때 특정 화합물의 IC50이거나 그보다 높은 값이 달성되도록 하여 제제화할 수 있다. 원하는 투여 경로를 통한 특정 전구약물의 생체이용률을 고려하면서 이러한 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하는 투여량을 계산하는 것은 당업자의 능력 내이다. 검토를 위해서는 문헌 [Fingl ＆ Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌을 참조한다.
또한, 본원에 개시된 바와 같이, 2,4-피리미딘디아민, 그의 전구약물, 또는 투여량의 적어도 1종의 2,4-피리미딘디아민을 포함할 수 있는 화합물을 포함하는 제약 제제 또는 적어도 1종의 2,4-피리미딘디아민을 포함하는 조성물을 투여하기 위한 키트도 제공된다. 키트는 적합한 포장재 및/또는 화합물의 사용 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 적어도 1종의 2,4-피리미딘디아민 또는 적어도 1종의 2,4-피리미딘디아민을 포함하는 조성물을 전달하기 위한 수단, 예컨대 흡입기, 분무 투약기 (예를 들어, 비측 분무기), 주사용 시린지, 또는 캡슐제, 정제, 좌제용 압력 팩, 또는 본원에 기재된 바와 같은 기타 장치를 포함할 수 있다. 키트는 또한 화합물, 및 투여용 조성물 제조를 위한 시약을 제공할 수 있다. 조성물은 건조 또는 동결건조된 형태일 수도 있고, 또는 용액제, 특히 멸균 용액제일 수도 있다. 조성물이 건조 형태인 경우, 시약은 액체 제제 제조를 위한 제약상 허용되는 희석제를 포함할 수 있다. 키트는 조성물을 투여하거나 투약하는 장치, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 시린지, 피펫, 경피 패치 또는 흡입기를 함유할 수 있다.
키트는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 치료 화합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 치료제는 면역억제제 또는 항-알레르겐 화합물이다. 이들 화합물은 별개의 형태로 제공될 수도 있고 본 발명의 화합물과 혼합되어 제공될 수도 있다.
키트는 조성물의 제조 및 투여, 조성물의 부작용 및 임의의 다른 관련 정보에 관한 적절한 지침서를 포함할 것이다. 상기 지침서는 인쇄물, 비디오테이프, 컴퓨터 판독가능한 디스크 또는 광학 디스크를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 포맷일 수 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 포장재 및 사용 지침서를 포함하는 키트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 보존제, 안정화제 또는 이것들의 혼합물을 포함하는 제약 제제, 포장재 및 사용 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 상태로 고통받거나 그러한 상태에 감수성이 있는 개체를 치료하기 위한 키트를 제공하며, 이것은 소정 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 2,4-피리미딘디아민 또는 조성물을 포함하는 용기, 및 사용 지침서를 포함한다. 용기는 저장, 및 경구, 정맥내, 국소, 직장, 요도 또는 흡입 제제의 전달에 적절한, 당업계 공지의 임의의 것일 수 있다.
또한, 개체에게 오랜 기간 동안, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주 또는 8주 이상 동안 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 투여량의 2,4-피리미딘디아민 또는 조성물을 함유하는 키트가 제공될 수도 있다.
당업자는, 상기 요약한 실시양태가 임의의 적합한 조합으로 함께 사용되어 상기에서 명확하게 언급되지 않은 추가의 실시양태를 구성할 수 있으며, 이러한 실시양태도 본 발명의 일부로 간주된다는 것을 알 것이다.
화합물의 합성
본원 기재의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 시판되는 출발 물질 및/또는 통상적인 합성 방법으로 제조된 출발 물질을 사용하여 다양한 상이한 합성 경로를 통해 합성될 수 있다. 본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물의 합성에 통상적으로 적용될 수 있는 적합한 예시적인 방법은 미국 특허 번호 5,958,935에 기재되어 있고, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 따라서, 수많은 2,4-피리미딘디아민 화합물 및 전구약물 및 또한 중간체의 합성을 기재한 구체적인 예는 미국 출원 번호 10/355,543 (2003년 1월 31일 출원) (US2004/0029902A1)에 기재되어 있고, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 활성 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물의 합성에 통상적으로 이용되고/되거나 적용될 수 있는 적합한 예시적인 방법은 또한 국제 출원 번호 PCT/US03/03022 (2003년 1월 31일 출원) (WO 03/063794), 미국 출원 번호 10/631,029 (2003년 7월 29일 출원), 국제 출원 번호 PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), 미국 출원 번호 10/903,263 (2004년 7월 30일 출원) 및 국제 출원 번호 PCT/US2004/24716 (WO 005/016893)에서도 찾을 수 있고, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 모든 본원 기재의 화합물 (전구약물을 포함함)은 이러한 방법을 통상적으로 적용하여 제조될 수 있다.
본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민에 대한 특정 예시적인 합성 방법은 또한 하기 실시예 1에도 기재되어 있다. 당업자는 또한 본원에 기재된 바와 같은 추가의 2,4-치환된 피리미딘디아민의 합성에 이러한 예를 쉽게 적용할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 2,4-피리미딘디아민 화합물의 합성에 이용될 수 있는 다양한 예시적인 합성 경로가 하기 반응식 I 내지 VII에 도시되어 있다. 이러한 방법을 통상적으로 적용하여 본원에 기재된 2,4-치환된 피리미딘디아민 화합물을 합성할 수 있다. 각각의 반응 단계 후에, 생성물은 정제될 수도 있고, 또는 화학에 따라서 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수도 있다.
예를 들어, 화합물은 하기 반응식 I에서 예시된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 우라실로부터 합성될 수 있다. 반응식 I에서, 고리 A, R5, (R2)p, X, Y, Z1 및 Z2는 본원에서 정의된 바와 같다. 반응식 I에 따라, 우라실 A-1은 표준 할로겐화제, 예컨대 POCl3 (또는 다른 표준 할로겐화제)을 사용하여 표준 조건하에 2- 및 4-위치에서 이중 할로겐화되어 2,4-디클로로피리미딘 A-2를 생성한다. 피리미딘디아민 A-2에서는 R5 치환기에 따라 C4 위치의 클로라이드가 C2 위치의 클로라이드보다 친핵체에 보다 더 반응성이다. 이러한 차별적인 반응성을 이용하여, 2,4-디클로로피리미딘 A-2를 우선 1 당량의 아민 A-3과 반응시켜서 4N-치환된-2-클로로-4-피리미딘아민 A-4를 수득한 후에 아민 A-5와 반응시켜서 화학식 A-6의 2,4-피리미딘디아민 (R3 및 R4 각각이 H인 화학식 I의 화합물)을 수득함으로써 2,4-피리미딘디아민 I을 합성할 수 있다. 피리미딘의 C2 및 C4의 NH 기 중 임의의 것 또는 이것들 둘다가 치환된 화학식 I의 화합물은 예를 들어 상기 NH 기의 알킬화를 통해 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00115
상기 반응식에서 예시된 바와 같이, 전형적으로는 C4 할라이드가 친핵체에 대해 보다 더 반응성이다. 그러나, 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, R5 치환기가 무엇인지에 따라 이러한 반응성은 변경될 수 있다. 예를 들어, R5가 트리플루오로메틸인 경우에는 4N-치환된-4-피리미딘아민 A-4 및 상응하는 2N-치환된-2-피리미딘아민의 50:50 혼합물이 수득된다. 또한, 상기 반응의 위치선택성은 당업계에 널리 공지되어 있는 바와 같이 용매 및 다른 합성 조건 (예를 들어, 온도)을 조정하여 제어될 수도 있다.
반응식 I에 도시된 반응은 반응 혼합물을 극초단파로 가열하는 경우에 보다 신속하게 진행될 수 있다. 이러한 방식으로 가열하는 경우에는 하기하는 조건이 이용될 수 있다: 에탄올 중에 5분 내지 20분 동안 스미스 반응기(Smith Reactor) (스웨덴 웁살라 소재의 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry))에서 밀폐된 튜브에서 175℃로 가열함 (20 bar 압력하).
우라실 A-1 출발 물질은 시판업체로부터 구입할 수도 있고, 또는 유기 화학의 표준 기술을 이용하여 제조할 수도 있다. 반응식 I에서 출발 물질로 사용될 수 있는 시판 우라실은 예를 들어 우라실 (알드리치(Aldrich) #13,078-8, CAS 등록번호 66-22-8), 5-브로모우라실 (알드리치 #85,247-3, CAS 등록번호 51-20-7), 5-플루오로우라실 (알드리치 #85,847-1, CAS 등록번호 51-21-8), 5-요오도우라실 (알드리치 #85,785-8, CAS 등록번호 696-07-1), 5-니트로우라실 (알드리치 #85,276-7, CAS 등록번호 611-08-5), 5-(트리플루오로메틸)-우라실 (알드리치 #22,327-1, CAS 등록번호 54-20-6)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 5-치환된 우라실은 미국 캘리포니아주 에드몬튼에 소재하는 캐나다, 인코포레이티드(Canada, Inc.)의 제너럴 인터미디어츠(General Intermediates) 및/또는 프랑스 세덱스에 소재하는 인터킴(Interchim)에서 구할 수도 있고, 또는 표준 기술을 이용하여 제조할 수도 있다. 적합한 합성 방법을 교시하는 수많은 교재 참고문헌은 하기에 제공된다.
아민 A-3 및 A-5는 시판업체로부터 구입할 수도 있고, 또는 대안적으로는 표준 기술을 이용하여 합성할 수도 있다. 예를 들어, 표준 화학을 이용하여 적합한 아민을 니트로 전구체로부터 합성할 수 있다. 특정 예시적인 반응은 실시예 섹션에서 제공된다. 또한, 문헌 [Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley ＆ Sons, Inc.]을 참조한다.
당업자는 일부 경우에 아민 A-3 및 A-5, 및/또는 우라실 A-1상의 치환기 X가 합성 동안에 보호가 필요한 관능기를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 사용될 임의의 보호기(들)이 정확히 무엇일지는 보호될 관능기가 무엇인지에 따라 다를 것이고, 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 보호기, 및 또한 이것의 부착 및 제거를 위한 합성 전략을 선택하는 것에 관한 지침은 예를 들어 상기 문헌 [Green ＆ Wuts]에서 찾을 수 있다.
따라서, 보호기는 분자 내 반응성 관능기에 부착되는 경우에 그 관능기의 반응성을 차단, 감소 또는 방지하는 원자의 군을 지칭한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안에 원한다면 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 상기 문헌 [Green ＆ Wuts] 및 [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley ＆ Sons, NY]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 히드록실 보호기는 히드록실기가 아실화되어서 아세테이트 및 벤조에이트 에스테르를 형성하거나 또는 알킬화되어 벤질 및 트리틸 에테르 및 또한 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예를 들어, TMS 또는 TIPPS 기) 및 알릴 에테르를 형성하는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
5-플루오로우라실 (알드리치 #32,937-1)을 출발 물질로서 사용한 반응식 I의 구체적인 실시양태를 하기 반응식 Ia에 예시한다. 반응식 Ia에서, 고리 A, (R2)p, X, Y, Z1 및 Z2는 반응식 I에 대해 앞서 정의된 바와 같다. 화합물 A-10인 2N,4N-이치환된-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민은, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 A-8 (시판되거나, 또는 도시된 바와 같이 예를 들어 우라실로 출발하고 예를 들어 POCl3으로 탈수소할로겐화하여 A-7로부터 제조됨)을 최적으로는 1 당량의 아민 A-3과 반응시켜 2-클로로-N4-치환된-5-플루오로-4-피리미딘아민 A-9를 수득한 후에 이것을 1 당량 이상의 아민 A-5, 전형적으로는 약 1.1 당량의 A-5 및 약 2 당량의 A-5와 반응시켜 수득될 수 있다.
<반응식 Ia>
Figure pct00116
상기 논의된 합성 반응식 중 많은 것들이 보호기의 사용을 예시하고 있지는 않지만, 당업자는 일부 경우에 특정 치환기, 예를 들어 R2 및/또는 다른 기가 보호를 필요로 하는 관능기를 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 사용될 보호기가 정확히 무엇일지는 특히 보호될 관능기 및 특정 합성 반응식에서 이용될 반응 조건이 무엇인지에 따라 다를 것이고, 당업자에게 명백할 것이다. 특정 용도에 적합한 보호기의 선택, 및 또한 이것의 부착 및 제거에 관한 지침은 예를 들어 상기 문헌 [Green ＆ Wuts]에서 찾을 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 전구약물은 상기 기재된 방법들의 통상적인 변형에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 전구약물은 적합하게 보호된 2,4-피리미딘디아민을 적합한 시약과 반응시켜서 원하는 전구기가 부착되도록 하여 제조될 수 있다. 이러한 반응을 수행하고 생성물을 탈보호하여 본원에 기재된 바와 같은 전구약물을 수득하기 위한 조건은 공지되어 있다.
일반적으로 피리미딘을 합성하는데 유용한 방법 및 또한 반응식 I 내지 VII에 기재된 출발 물질에 대해 교시하는 수많은 참고문헌들이 당업계에 공지되어 있다. 구체적으로, 하기 문헌을 참조한다:
Figure pct00117
실시예
본 발명은 이하의 실시예를 참조할 때 추가로 이해되지만, 이러한 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 기능적으로 동등한 임의의 합성 방법은 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원에 기재된 실시양태의 다양한 변형은 전술한 기재 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 속한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 화학식 I에 따른 화합물이다.
하기 실시예 및 또한 본 출원서 전반에 걸쳐서, 하기하는 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 정의되지 않은 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
TFA = 트리플루오로아세트산 mmol = 밀리몰
MeOH = 메탄올 nM = 나노몰
ETOAc = 에틸 아세테이트 DMSO = 디메틸술폭시드
i-PrOH = 이소프로판올 mL 또는 ml = 밀리리터
EtOH = 에탄올 mg = 밀리그램
s = 단일선 psi = 인치 제곱당 파운드
d = 이중선 N = 노르말
t = 삼중선 μM = 마이크로몰
q = 사중선 rpm = 회전수/분
m = 다중선 rt = 실온
dd = 이중선의 이중선 aq. = 수성
br = 광폭 ㎕ = 마이크로리터
MS = 질량 스펙트럼 FBS = 태아 소 혈청
MS (ES) = 질량 분광측정법 (전기분무)
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광계
RP-HPLC = 역상 고압 액체 크로마토그래피
FACS = 유동 세포계측
실시예 1: 피리미딘-2,4- 디아민의 합성
5-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성:
5-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (300.1 mg, 2.0 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (423.8 mg, 2.6 mmol)을 함유하는 바이알에 MeOH (8 mL) 및 H2O (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼탁한 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 침전물을 여과로 수집하여 EtOAc (3 mL×2)로 세척하고, 진공하에 추가로 건조시켰다. 5-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 회백색 고체로서 수득하였다: 394 mg (71％ 수율).
Figure pct00118
N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성: (I-16)
5-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (138.3 mg, 0.5 mmol) 및 3-(메틸술포닐)벤젠아민 히드로클로라이드 (207.7 mg, 1.0 mmol)를 함유하는 바이알에 i-PrOH (10 mL)를 첨가한 후에 TFA (116 ㎕, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 단단하게 밀폐시키고, 상기 반응 혼합물을 85℃ 내지 90℃에서 40시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민을 모노-트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 회백색 고체, 129 mg (49％ 수율).
Figure pct00119
5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 합성:
5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (298.3 mg, 2.0 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (434.1 mg, 2.6 mmol)을 함유하는 바이알에 MeOH (8 mL) 및 H2O (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼탁한 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc (3 mL×2)로 세척하여 진공하에 추가로 건조시켰다. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 회백색 고체로서 수득하였다: 390.3 mg (70％ 수율).
Figure pct00120
4-(5-니트로피리딘-2-일)모르폴린의 합성:
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-니트로피리딘 (5 g, 24.6 mmol)의 디클로로메탄 (125 mL) 용액에 모르폴린 (5.4 mL, 61.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 이후, 상기 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 4-(5-니트로피리딘-2-일)모르폴린을 황색 고체로서 수득하였다: 4.9 g (95％ 수율).
Figure pct00121
6-모르폴리노피리딘-3-아민의 합성:
4-(5-니트로피리딘-2-일)모르폴린 (4.9 g, 23.4 mmol)의 EtOH (250 mL) 용액에 활성탄 상의 10％ Pd 500 mg을 첨가하였다. 파르(Parr) 플라스크에서 실온 및 40 psi에서 2시간 동안 수소화를 수행하였다. 고체를 여과해 내고 여액을 수집하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 6-모르폴리노피리딘-3-아민을 자주색 고체로서 수득하였다: 3.7 g (88％ 수율).
Figure pct00122
N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민의 합성: (II-19)
5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (27.6 mg, 0.1 mmol) 및 6-모르폴리노피리딘-3-아민 (35.8 mg, 0.2 mmol)을 함유하는 바이알에 i-PrOH (2 mL)를 첨가한 후에 TFA (10 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 단단하게 밀폐시키고, 상기 혼탁한 용액을 95℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민을 밝은 오렌지색 고체로서 디-트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다: 51.1 mg (79％ 수율).
Figure pct00123
6-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성:
6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (1.0 g, 6.7 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.4 g, 8.7 mmol)을 함유하는 바이알에 용매 MeOH (20 mL) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼탁한 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 침전물을 여과로 수집하여 H2O (3 mL×2) 및 EtOAc (3 mL×2)로 세척하고, 진공하에 추가로 건조시켰다. 6-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 밝은 황갈색 색상의 고체로서 수득하였다: 1.59 g (86％ 수율).
Figure pct00124
N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성: (I-48)
6-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (27.7 mg, 0.1 mmol) 및 3-모르폴리노벤젠아민 (26.7 mg, 0.15 mmol)을 함유하는 바이알에 i-PrOH (2 mL)를 첨가한 후에 TFA (10 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 단단하게 밀폐시키고, 상기 용액을 95℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민을 밝은 황갈색 색상의 고체로서 수득하였다: 32.9 mg (78％ 수율).
Figure pct00125
N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민의 합성: (II-13)
5-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (27.7 mg, 0.5 mmol) 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (38.4 mg, 1.0 mmol)을 함유하는 바이알에 i-PrOH (2 mL)를 첨가한 후에 TFA (10 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 단단하게 밀폐시키고, 상기 반응 혼합물을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 화합물 (트리플루오로아세테이트 염)을 MeOH-H2O (1:4, 2 mL) 중에 용해하고, PL-HCO3-MP-SPE 컬럼에 통과시키며 동일 용매 (1 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 용매를 동결건조로 제거하였다. N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민을 자주색 고체로서 수득하였다: 23.1 mg (53％ 수율).
Figure pct00126
N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민의 합성: (II-16)
5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (28.0 mg, 0.1 mmol) 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (38.4 mg, 0.2 mmol)을 함유하는 바이알에 i-PrOH (2 mL)를 첨가한 후에 TFA (10 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 단단하게 밀폐시키고, 상기 용액을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 화합물 (트리플루오로아세테이트 염)을 MeOH-H2O (1:4, 2 mL) 중에 용해하고, PL-HCO3-MP-SPE 컬럼에 통과시키며 동일 용매 (1 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 용매를 동결건조로 제거하였다. N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민을 자주색 고체로서 수득하였다: 26.2 mg (60％ 수율).
Figure pct00127
6-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성: (II-25)
5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (28.0 mg, 0.1 mmol) 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (38.4 mg, 0.2 mmol)을 함유하는 바이알에 i-PrOH (2 mL)를 첨가한 후에 TFA (10 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 단단하게 밀폐시키고, 상기 용액을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 화합물 (트리플루오로아세테이트 염)을 MeOH-H2O (1:4, 2 mL) 중에 용해하고, PL-HCO3-MP-SPE 컬럼에 통과시키며 동일 용매 (1 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 용매를 동결건조로 제거하였다. 6-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 자주색 고체로서 수득하였다: 26.2 mg (60％ 수율).
Figure pct00128
하기하는 화합물은 상기 실시예와 유사한 방식으로, 또는 본원에 기재되거나당업자에게 공지된 방법으로 제조되었다:
I-1: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-포르밀페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00129
I-2: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-아미노카르보닐페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00130
I-3: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-아미노카르보닐페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00131
I-4: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-포르밀페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00132
I-5: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00133
I-6: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00134
I-7: N4-(3-n-프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00135
I-8: N4-(3-n-프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00136
I-9: N4-(3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00137
I-10: N4-(3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00138
I-11: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00139
I-12: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00140
I-13: 5-(5-플루오로-2-(4-아미노술포닐페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00141
I-14: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00142
I-15: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00143
I-16: N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00144
I-17: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00145
I-18: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00146
I-19: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00147
I-20: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00148
I-21: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00149
I-22: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00150
I-23: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐)페닐-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00151
I-24: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐-4-메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00152
I-25: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-tert-부틸아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00153
I-26: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00154
I-27: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00155
I-28: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(3-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00156
I-29: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(4-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00157
I-30: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00158
I-31: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00159
I-32: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00160
I-33: N4-(3-포스포릴메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00161
I-34: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00162
I-35: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00163
I-36: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00164
I-37: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00165
I-38: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00166
I-39: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00167
I-40: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00168
I-41: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00169
I-42: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00170
I-43: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00171
I-44: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-시아노페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00172
I-45: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-시아노페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00173
I-46: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00174
I-47: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00175
I-48: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00176
I-49: N4-(3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00177
I-50: N2-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00178
I-51: N2-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00179
I-52: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00180
I-53: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00181
I-54: N2-(3-(메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00182
I-55: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 포르메이트 염
Figure pct00183
I-56: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00184
I-57: N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00185
I-58: N2-(4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00186
I-59: N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00187
I-60: N2-(4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00188
I-61: N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00189
I-62: N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00190
I-63: N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00191
I-64: N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00192
I-65: N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00193
I-66: N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00194
I-67: N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00195
I-68: N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00196
I-69: N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00197
I-70: N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00198
I-71: N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00199
I-72: N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00200
I-73: N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00201
I-74: N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00202
I-75: N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00203
I-76: N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00204
I-77: N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00205
I-78: N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00206
I-79: N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00207
I-80: N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00208
I-81: N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00209
I-82: N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00210
I-83: N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00211
I-84: N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00212
I-85: N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00213
I-86: N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00214
I-87: N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00215
I-88: N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00216
I-89: N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00217
I-90: N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00218
I-91: N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00219
I-92: N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00220
I-93: N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00221
I-94: N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00222
I-95: N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00223
I-96: N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00224
I-97: N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00225
I-98: N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00226
I-99: N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00227
I-100: N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
I-101: N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
I-102: N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
I-103: N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
I-104: N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
I-105: N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00228
I-106: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염
I-107: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염
I-108: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염
I-109: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염
I-110: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-트리플루오로메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00229
I-111: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00230
I-112: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[4-N-(t-부틸)아미노술포닐페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00231
I-113: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[4-메틸-3-N-(t-부틸)아미노술포닐페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00232
I-114: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-N-(i-프로필)아미노술포닐페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00233
I-115: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00234
I-116: N2-(3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00235
I-117: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-트리플루오로메틸술포닐)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00236
I-118: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-트리플루오로메틸술포닐)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00237
I-119: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00238
I-120: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-3-메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00239
I-121: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00240
I-122: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-(디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)-3-메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00241
I-123: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-(8-메틸-2,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00242
I-124: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-5-메틸-N2-[3-(모르폴린-4-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00243
I-125: 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00244
I-126: 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산
Figure pct00245
I-127: N-(2-디에틸아미노-에틸)-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00246
I-128: 5-{2-[4-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00247
I-129: 5-[2-(4-아세틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00248
I-130: 5-[2-(3-아세틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00249
I-131: 2-메틸-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴
Figure pct00250
I-132: N,N-디메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00251
I-133: N-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00252
I-134: N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 포르메이트 염
I-135: 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-페닐-벤즈아미드
Figure pct00253
I-136: 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드
Figure pct00254
I-137: N-에틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00255
I-138: N-시클로부틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 포름산 염
Figure pct00256
I-139: N-이소프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00257
I-140: N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 포르메이트 염
I-141: 2-클로로-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00258
I-142: N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
I-143: N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00259
I-144: N-시클로부틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
I-145: 4-[5-메틸-4-(2-옥소-3-프로피오닐-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00260
I-146: 디-tert-부틸 (5-(2-(4-카르바모일페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00261
I-147: (5-(2-(4-카르바모일페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00262
I-148: 나트륨 (5-(2-(4-카르바모일페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00263
I-150: (5-(2-(4-(시클로부틸카르바모일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00264
I-151: 나트륨 (5-(2-(4-(시클로부틸카르바모일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00265
I-152: 디-tert-부틸 (5-(2-(4-(시클로부틸카르바모일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00266
I-153: 5-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00267
I-154: 5-[5-메틸-2-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00268
I-155: 5-[5-메틸-2-(4-메틸술파닐-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00269
I-156: 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00270
I-157: 5-[2-(3-시클로펜탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00271
I-158: 5-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00272
I-159: 2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00273
I-160: 5-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00274
I-161: 5-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00275
I-162: 5-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00276
I-163: 5-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00277
I-164: 5-[5-메틸-2-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00278
I-165: 5-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00279
I-166: 5-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00280
I-167: 5-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00281
I-168: 5-[2-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00282
I-169: 5-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00283
I-170: 2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산
Figure pct00284
I-171: N-에틸-2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00285
I-172: 5-[2-(4-클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00286
I-173: 5-[2-(3-클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00287
I-174: 5-(5-메틸-2-페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00288
I-175: 5-[2-(3-브로모-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00289
I-176: 5-[2-(4-클로로-2,5-디메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00290
I-177: N-{4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-아세트아미드
Figure pct00291
I-178: 5-[2-(3,4-디메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00292
I-179: 5-[2-(4-시클로헥실메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00293
I-180: 5-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00294
I-181: 5-[2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00295
I-182: 5-[2-(4-클로로-3-에톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00296
I-183: 5-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00297
I-184: 5-[2-(3,5-디클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00298
I-185: 5-[2-(3-브로모-5-클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00299
I-186: 5-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00300
I-187: 3-클로로-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴
Figure pct00301
I-188: 5-[2-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00302
I-189: 5-[2-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00303
I-190: N-시클로부틸-2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00304
I-191: 5-{2-[3-클로로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00305
I-192: 5-{5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00306
I-193: 5-[2-(2,4-디플루오로-5-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00307
I-194: 5-[2-(3-클로로-4-에톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00308
I-195: 5-[2-(4-시클로부틸메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00309
I-196: 5-[2-(4-이소부톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00310
I-197: 5-{5-메틸-2-[4-(3-메틸-부톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00311
I-198: 5-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00312
I-199: 5-[2-(3-플루오로-5-메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00313
I-200: 5-[2-(2,4-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00314
I-201: 5-(2-(4-(1-(아제티딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00315
I-202: 5-(2-(4-(1-(시클로프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00316
I-203: 5-(5-메틸-2-(4-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00317
I-204: 5-(5-메틸-2-(4-(1-모르폴리노에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00318
I-205: 5-(2-(4-(1-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00319
I-206: 5-(2-(4-(1-(벤질아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00320
I-207: 5-(2-(4-(1-(이소프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00321
I-208: 5-(5-메틸-2-(3-(1-(프로필아미노)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00322
I-209: 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00323
I-210: 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00324
I-211: 5-(2-(3-(1-(아제티딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00325
I-212: 5-(5-메틸-2-(3-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00326
I-213: 5-(2-(3-(1-(벤질아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00327
I-214: 5-(2-(3-(1-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00328
I-215: 5-(5-메틸-2-(3-(1-(피페리딘-1-일)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00329
I-216: 5-(2-(3-(1-(디에틸아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00330
I-217: 5-(5-메틸-2-(3-(1-모르폴리노에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00331
I-218: N-시클로부틸-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00332
I-219: 4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-N-페닐-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00333
I-220: N-시클로프로필-2-메톡시-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure pct00334
I-221: 2-메톡시-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-N-페닐벤즈아미드
Figure pct00335
I-222: 4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00336
I-223: N-시클로프로필-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00337
I-224: -(2-(3-이소부톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00338
I-225: 5-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00339
I-226: 5-(2-(3-시클로부톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00340
I-227: 5-(2-(3-(시클로부틸메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00341
I-228: 5-(2-(3-중수소화메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00342
I-229: 5-(2-(3-아세틸-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00343
I-230: 5-(2-(3-클로로-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00344
I-231: 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00345
I-232: 5-(2-(3-메톡시-5-(1-(프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00346
I-233: 5-(2-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00347
I-234: 5-(2-(3-메톡시-5-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00348
I-235: 5-(2-(3-(1-(아제티딘-1-일)에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00349
I-236: 5-(2-(3-메톡시-5-(1-(메틸아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00350
I-237: 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00351
I-238: 5-(2-(3-(플루오로메틸)-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00352
I-239: 5-(5-메틸-2-(4-메틸-3-(메틸술포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00353
I-240: 5-(2-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00354
I-241: 5-(2-(3-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00355
I-242: 5-(2-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00356
I-243: 3-(5-메틸-4-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤젠술폰아미드
Figure pct00357
I-244: 7-메틸-5-(5-메틸-2-(3-(메틸술포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00358
I-245: 5-(2-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00359
I-246: 5-(5-메틸-2-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00360
I-247: 5-(5-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00361
I-248: 3-(4-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤젠술폰아미드
Figure pct00362
I-249: 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(3-(메틸술포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00363
I-250: 7-플루오로-5-(2-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00364
I-251: 7-플루오로-5-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00365
I-252: 3-메톡시-N,N-디메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure pct00366
I-253: 5-(2-(3-메톡시-5-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00367
I-254: 5-(2-(3-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00368
I-255: 5-(2-(3-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00369
I-256: 5-(5-메틸-2-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00370
I-257: 5-(5-메틸-2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00371
I-258: 5-(2-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00372
I-259: 5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00373
I-260: 2-메톡시-N,N-디메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure pct00374
I-261: 5-(2-(4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00375
I-262: 5-(2-(4-메톡시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00376
I-263: 5-(2-(4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00377
I-264: 5-(2-(3-메틸-4-트리듀테로메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00378
I-265: 5-(2-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00379
I-266: 5-(2-(3-메틸-5-트리듀테로메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00380
I-267: 2-메톡시-N,N-디메틸-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure pct00381
I-268: 5-(2-(3-메톡시-4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00382
I-269: 5-(2-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00383
I-270: 5-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00384
I-271: 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00385
I-272: 5-(2-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00386
I-273: 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00387
I-274: 5-(2-(3-(플루오로메틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00388
I-275: N2-[4-(4,4-디플루오로피페리디닐)-3-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00389
I-276: N2-[4-(4,4-디플루오로피페리디닐)-3-트리플루오로메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00390
I-277: N2-[3-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리디닐)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00391
I-278: N2-[3-클로로-4-(4-에틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00392
I-279: N2-[4-(4,4-디플루오로피페리디닐)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00393
I-280: N2-(3,5-디메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00394
I-281: N2-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00395
I-282: N2-[3,5-디플루오로-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00396
I-283: N2-[4-클로로-3-(4-에틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00397
I-284: N2-[4-클로로-3-(3,4,5-트리메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00398
I-285: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[3-(4-프로필피페라지노)-4-트리플루오로메틸]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00399
I-286: 5-메틸-N2-[3-(1,3-옥사졸-5-일)]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00400
I-287: N2-(3-브로모)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00401
I-288: N2-(4-브로모)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00402
I-289: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[3-(피리딘-4-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00403
I-290: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[3-(피리딘-3-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00404
I-291: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[4-(피리딘-3-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00405
I-292: N2-[4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00406
I-293: N2-[3-(시클로프로필아미노카르보닐메톡시)-4-메톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00407
I-294: N2-(3-시아노-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00408
I-295: N2-[3-시아노-4-(1H-피롤-1-일)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00409
I-296: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00410
I-297: N2-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00411
I-298: N2-{4-메톡시-3-[(피리딘-4-일)메톡시]}페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00412
I-299: N2-{4-메톡시-3-[(피리딘-3-일)메톡시]}페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00413
I-300: N2-{4-메톡시-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]}페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00414
I-301: N2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00415
I-302: N2-(3,5-디메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00416
I-303: N2-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00417
I-304: N2-[3-(1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00418
I-305: N2-(3-메톡시카르보닐메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00419
I-306: 5-메틸-N2-(3-메틸아미노카르보닐메톡시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00420
I-307: N2-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00421
I-308: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(4-페닐카르보닐아미노)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00422
I-309: N2-[4-(N-아세틸-N-메틸)아미노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00423
I-310: N2-[3-시아노-4-(피롤리딘-1-일)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00424
I-311: N2-(4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00425
I-312: N2-(3-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00426
I-313: N2-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00427
I-314: N2-(3-클로로-4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00428
I-315: N2-[3-(시클로프로필아미노카르보닐메톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00429
I-316: N2-[3-아미노카르보닐-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00430
I-317: N2-[4-(이소프로폭시카르보닐메톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00431
I-318: N2-[4-(에틸아미노카르보닐아미노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00432
I-319: N2-[3-(아미노카르보닐메톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00433
I-320: 5-메틸-N2-[3-(모르폴리노카르보닐메톡시)]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00434
I-321: 5-메틸-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00435
I-322: 5-메틸-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00436
I-323: 5-메틸-N2-[3-메틸아미노카르보닐-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00437
I-324: N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00438
I-325: 5-메틸-N2-(2-메틸-3-메틸아미노카르보닐메톡시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00439
I-326: N2-(3-디메틸아미노카르보닐메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00440
I-327: N2-(3-시아노-4-모르폴리노)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00441
I-328: N2-(3-메톡시-2-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00442
I-329: N2-[3-클로로-4-(피리딘-4-일)]페닐 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00443
I-330: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[4-(피리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸]페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00444
I-331: N2-[3-히드록시메틸-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00445
I-332: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(4-피페라지노)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00446
I-333: N2-[4-(4-에틸아미노카르보닐)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00447
I-334: N2-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00448
I-335: N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00449
I-336: N2-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00450
I-337: N2-(3-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00451
I-338: 5-메틸-N2-(4-모르폴리노)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00452
I-339: N2-(3-시아노-4-티오모르폴리노)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00453
I-340: N2-[3-메톡시-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00454
I-341: N2-[3-시아노-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00455
I-342: N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00456
I-343: N2-[4-(4-아세틸)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00457
I-344: N2-[4-(4-에톡시카르보닐)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00458
I-345: N2-[3-(4-아세틸)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00459
I-346: N2-[3-(4-에톡시카르보닐)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00460
I-347: N2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00461
I-348: N2-(3,5-디클로로-4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00462
I-349: N2-(4-플루오로-3-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00463
I-350: N2-(3-플루오로-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00464
I-351: N2-(3-메톡시-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00465
I-352: N2-(3-플루오로-5-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00466
I-353: N2-(3-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00467
I-354: N2-(3-메톡시-4-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00468
I-355: N2-(3,5-디-tert-부틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00469
I-356: N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00470
I-357: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00471
I-358: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염
Figure pct00472
I-359: N2-(3,5-디플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00473
I-360: N2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00474
I-361: N2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00475
I-362: N2-(4-플루오로-3-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00476
I-363: N2-(3-플루오로-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00477
I-364: N2-(3-클로로-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00478
I-365: N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00479
I-366: N2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00480
I-367: N2-(4-트리플루오로메틸티오)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00481
I-368: N2-(3-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00482
I-369: N2-(3,5-디메틸-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00483
I-370: N2-(3-카르복스아미드-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00484
I-371: N2-(3,5-디이소프로필-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00485
I-372: N2-(3-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00486
I-373: N2-(3-시아노-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00487
I-374: N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00488
I-375: N2-(4-플루오로-3-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00489
I-376: N2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00490
I-377: N2-(4-클로로-3-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00491
I-378: N2-(3-클로로-5-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00492
I-379: 5-메틸-N2-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00493
I-380: N2-(4-시아노-3-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00494
I-381: N2-(3,5-디플루오로-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00495
I-382: 5-메틸-N2-(4-모르폴리노메틸)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00496
I-383: N2-(4-클로로-3-시아노-5-에틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00497
I-384: N2-[3-(2-메톡시)에톡시-5-트리플루오로메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00498
I-385: N2-(4-디플루오로메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00499
I-386: N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-4-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00500
I-387: N2-(4-디플루오로메톡시-3-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00501
I-388: N2-(3,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00502
I-389: N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00503
I-390: N2-(3-디플루오로메톡시-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00504
I-391: N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-3-메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00505
I-392: N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-4-메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00506
I-393: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 베실레이트 염
Figure pct00507
I-394: N2-(4-클로로-3,5-디메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00508
I-395: N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-3,5-디플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00509
I-396: N2-[3-(1-메톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00510
I-397: N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시-4-메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00511
I-398: N2-(3,4-디플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00512
I-399: N2-(3-클로로-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00513
I-400: N2-(4-클로로-3-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00514
I-401: N2-(3-디플루오로메톡시-5-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00515
I-402: N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-5-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00516
I-403: 5-(5-메틸-2-m-톨릴아미노-피리미딘-4-일아미노)-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00517
I-404: 5-{2-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-트리플루오로메틸-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00518
I-405: N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00519
I-406: 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00520
I-407: 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염
Figure pct00521
I-408: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(3,4,5-트리플루오로)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00522
I-409: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 토실레이트 염
Figure pct00523
I-410: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 메실레이트 염
Figure pct00524
I-411: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 술페이트 염
Figure pct00525
I-412: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 히드로겐 클로라이드 염
Figure pct00526
I-413: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure pct00527
I-414: N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 콜린 염
Figure pct00528
I-415: N2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00529
I-416: N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시-5-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00530
I-417: N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시-4-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00531
I-418: N2-(4-클로로-3-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00532
I-419: 5-(2-(4-이소프로필페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00533
I-420: 5-(2-(4-tert-부틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00534
I-421: 5-(2-(p-톨루이디노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00535
I-422: 5-(2-(3-(이소프로폭시메틸)-4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00536
I-423: 5-(2-(3-(1-히드록시에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00537
I-424: 5-[2-(3-클로로-4-히드록시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00538
I-425: 5-[2-(4-히드록시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00539
I-426: 5-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00540
I-427: 5-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00541
I-428: 5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00542
I-429: 5-(2-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00543
I-430: 7-플루오로-5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00544
I-431: 7-플루오로-5-(2-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00545
I-432: 5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00546
I-433: 5-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00547
I-434: N2-(4-시아노-3-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00548
I-435: N2-(3-디플루오로메톡시-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00549
I-436: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure pct00550
I-437: N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염
Figure pct00551
I-438: 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00552
I-439: 5-(2-(3-(플루오로메틸)-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00553
I-440: 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00554
I-441: 5-(2-(4-d3-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00555
I-442: 5-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(디플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00556
I-443: 5-(5-메틸-2-(4-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00557
I-444: 5-(5-메틸-2-(4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00558
I-445: 5-(2-(3-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00559
I-446: 5-(2-(3-(1-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00560
I-447: 5-[2-(4-d3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00561
I-448: 5-[2-(3-클로로-4-d3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00562
I-449: 5-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00563
I-450: N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00564
I-451: N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염
Figure pct00565
I-452: 5-(2-(3,4-디메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00566
I-453: 5-(2-(3,4-디메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00567
I-454: 5-(2-(3,4-디메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00568
I-455: 5-{2-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00569
I-456: 5-[2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00570
I-457: 5-(5-메틸-2-(3-(1-(메틸아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00571
I-458: 5-(2-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00572
I-459: 5-(2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00573
I-460: 5-(5-메틸-2-(3-(1-(메틸아미노)부틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00574
I-461: 5-(2-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00575
I-462: 5-(2-(3-(1-(에틸아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00576
I-463: 5-(5-메틸-2-(3-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00577
I-464: 5-(2-(3-(1-(아제티딘-1-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00578
I-465: 5-(2-(3-(1-(시클로부틸아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00579
I-466: 5-[2-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00580
I-467: 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00581
I-468: 5-[2-(2-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00582
I-469: N-시클로부틸-3-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00583
I-470: 5-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00584
I-471: 5-(2-(4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00585
I-472: 5-(2-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00586
I-473: 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00587
I-474: 5-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00588
I-475: 7-메틸-5-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메틸페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00589
I-476: 5-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00590
I-477: 5-[5-메틸-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00591
I-478: N2-(3-시아노-5-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00592
I-479: 5-메틸-N2-(3-메틸-5-트리플루오로메틸)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00593
I-480: 5-[5-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00594
I-481: 5-[5-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00595
I-482: 5-(5-메틸-2-(3-메틸-4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00596
I-483: 5-(5-메틸-2-(3-메틸-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00597
I-484: 5-(2-(3-플루오로-4-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00598
I-485: N2-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00599
I-486: 5-(2-(4-메톡시-3-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00600
I-487: 5-(2-(4-메톡시-3-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00601
I-488: 5-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00602
I-489: 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메틸페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00603
I-490: 7-플루오로-5-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00604
I-491: 5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00605
I-492: 7-플루오로-5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00606
I-493: N2-(3,4-디메틸-2-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00607
I-494: 5-(2-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00608
I-495: N2-(3-클로로-5-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00609
I-496: 5-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00610
I-497: 5-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00611
I-498: 5-[2-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00612
I-499: 5-(2-(o-톨루이디노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00613
I-500: 5-(2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00614
I-501: 5-(2-(2,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00615
I-502: 5-(2-(2-에틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00616
I-503: 5-(2-(3-에틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00617
I-504: 5-(2-(4-에틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00618
I-505: 5-(2-(3-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00619
I-506: 5-(2-(3-메톡시-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염
Figure pct00620
I-507: 5-(2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00621
I-508: 5-(2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00622
I-509: 5-(2-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00623
I-510: 5-(2-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00624
I-511: 5-(2-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00625
I-512: 5-(5-메틸-2-(4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00626
I-513: 5-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00627
I-514: 5-(2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00628
I-515: 5-(2-(2-플루오로-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00629
I-516: N2-(3-디플루오로메톡시-5-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00630
I-517: 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 칼슘 염
Figure pct00631
I-518: 5-[5-메틸-2-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00632
I-519: 5-(2-(5-아세틸-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00633
I-520: 5-(2-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00634
I-521: 5-(2-(2-클로로-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00635
I-522: N4-(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-5-메틸-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00636
I-523: 5-(2-(2-플루오로-5-(1-히드록시에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00637
I-524: N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00638
I-525: N4-[7-클로로-3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-5-메틸-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00639
I-526: 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 마그네슘 염
Figure pct00640
I-527: 5-[2-(4-요오도-3,5-디메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00641
I-528: N4-[7-클로로-3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-5-메틸-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염
Figure pct00642
I-529: 5-(2-(3,5-디메톡시-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00643
I-530: 5-(2-(2-플루오로-4,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00644
I-531: 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 비스-콜린 염
Figure pct00645
I-532: 5-(2-(2-플루오로-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00646
I-533: 5-(2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00647
I-534: 5-(2-(2-플루오로-3,4,5-트리메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00648
I-535: 5-(2-(3-메톡시-4,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00649
I-536: 나트륨 (5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00650
I-537: N2-(3,4-디메틸-5-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00651
I-538: 나트륨 (5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00652
II-1: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00653
II-2: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00654
II-3: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00655
II-4: N4-(3-n-프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00656
II-5: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00657
II-6: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00658
II-7: N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00659
II-8: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-트리플루오로메톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00660
II-9: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00661
II-10: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00662
II-11: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(3-메틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00663
II-12: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00664
II-13: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00665
II-14: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00666
II-15: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00667
II-16: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00668
II-17: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00669
II-18: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00670
II-19: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00671
II-20: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00672
II-21: N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00673
II-22: N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00674
II-23: N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00675
II-24: N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00676
II-25: 6-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
Figure pct00677
II-26: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00678
II-27: N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00679
II-28: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00680
II-29: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00681
II-30: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00682
II-31: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00683
II-32: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00684
II-33: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00685
II-34: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00686
II-35: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00687
II-36: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(1H-피페리딘-4-일)아미노피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00688
II-37: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00689
II-38: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-(8-메틸-2,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00690
II-39: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[3-트리플루오로메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00691
II-40: N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-플루오로-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00692
II-41: (S)-2-메틸-4-{5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00693
II-42: 5-[5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00694
II-43: 5-[2-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00695
II-44: 5-{5-메틸-2-[6-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00696
II-45: 5-{5-메틸-2-[6-(피페라진-1-카르보닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00697
II-46: 5-{2-[6-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00698
II-47: 5-{2-[6-(4-이소부틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00699
II-48: 5-{3-플루오로-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00700
II-49: 5-{3-플루오로-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00701
II-50: 5-{2-[5-플루오로-6-(헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00702
II-51: 5-{2-[6-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00703
II-52: 5-{2-[6-(5-시클로프로필메틸-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00704
II-53: 5-{2-[6-(5-시클로프로판카르보닐-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00705
II-54: 5-{2-[6-(5-시클로프로필메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00706
II-55: (R)-5-(2-(6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00707
II-56: (R)-5-(2-(6-(4-(시클로프로필메틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00708
II-57: (R)-5-(5-메틸-2-(6-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00709
II-58: (R)-디에틸 2-메틸-4-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일포스포네이트
Figure pct00710
II-59: 5-(2-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00711
II-60: 5-(2-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00712
II-61: 5-(2-(6-(3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00713
II-62: 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-아세틸)-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00714
II-63: 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00715
II-64: 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-메틸-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00716
II-65: tert-부틸 3-(3-메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00717
II-66: 5-(2-(6-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00718
II-67: 5-(2-(6-(8-(시클로프로필메틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00719
II-68: 메틸 3-(3-메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00720
II-69: 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00721
II-70: (R)-5-(2-(6-(4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00722
II-71: 5-(5-메틸-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00723
II-72: 7-메틸-5-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00724
II-73: 7-메틸-5-(5-메틸-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00725
II-74: 5-(2-(6-(시클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00726
II-75: 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00727
II-76: 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00728
II-77: 5-(2-(5-브로모피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00729
II-78: N-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00730
II-79: N-(5-(5-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00731
II-80: 5-(2-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00732
II-81: N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00733
II-82: 5-(2-(6-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00734
II-83: 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00735
II-84: 5-(5-메틸-2-(6-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-85: 5-(2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00736
II-86: tert-부틸 1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00737
II-87: (S)-tert-부틸 메틸(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00738
II-88: (R)-5-(5-메틸-2-(6-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00739
II-89: (R)-5-(2-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-90: (S)-5-(2-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-91: (R)-tert-부틸 메틸(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00740
II-92: (R)-5-(5-메틸-2-(6-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00741
II-93: N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄술폰아미드
II-94: 5-(2-(6-(3-(시클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-95: (S)-5-(2-(6-((1-벤질피페리딘-3-일)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-96: 1-에틸-3-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아
II-97: 1-tert-부틸-3-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아
II-98: 1-벤질-3-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아
II-99: (S)-5-(2-(6-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-100: (S)-5-(2-(6-((1-벤질피페리딘-3-일)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-101: N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
II-102: N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)피발아미드
II-103: (S)-5-(5-메틸-2-(6-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-104: (S)-5-(5-메틸-2-(6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-105: (S)-5-(2-(6-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-106: (R)-5-(2-(6-((1-벤질피페리딘-3-일)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-107: (R)-5-(5-메틸-2-(6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-108: (R)-5-(5-메틸-2-(6-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-109: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-5-메틸-N2-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00742
II-110: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00743
II-111: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[3-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00744
II-112: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-{2-[(8S)-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-1-일]-3-플루오로피리딘-5-일}-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00745
II-113: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-{2-[(8R)-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-1-일]-3-플루오로피리딘-5-일}-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00746
II-114: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00747
II-115: N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[3-시아노-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00748
II-116: N2-[3-클로로-2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00749
II-117: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[2-(1,3,5-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00750
II-118: N2-[3-클로로-2-(3-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00751
II-119: N2-[2-(3-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00752
II-120: 5-메틸-N2-[2-(3-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-일)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00753
II-121: 5-메틸-N2-[2-(옥타히드로이소인돌-1-일)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00754
II-122: N2-[3-클로로-2-(옥타히드로이소인돌-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00755
II-123: N2-(2-메톡시피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00756
II-124: N2-[2-(S-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-4-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00757
II-125: N2-[2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-3-플루오로피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00758
II-126: N2-[2-(4R-히드록시-2-메틸리덴-피롤리딘-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00759
II-127: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라지노)피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00760
II-128: N2-[2-(1,4-디아자비시클로[4.4.0]데칸-4-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00761
II-129: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[2-(트랜스-2,4,5-트리메틸피페라지노)피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00762
II-130: N2-[2-(트랜스-2,5-디메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00763
II-131: N2-[2-(시스-3,5-디메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00764
II-132: N2-[2-(R-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-4-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00765
II-133: 5-메틸-N2-[2-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00766
II-134: 5-메틸-N2-[2-(3S-메틸모르폴리노)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00767
II-135: 5-메틸-N2-[2-(2R-메틸모르폴리노)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00768
II-136: N2-[2-(4-이소프로필피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00769
II-137: N2-[2-(3-N,N-디메틸아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00770
II-138: 5-메틸-N2-[2-(2S-메틸모르폴리노)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00771
II-139: 5-메틸-N2-{2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-5-일}-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00772
II-140: N2-(2,3-디메톡시피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00773
II-141: N2-(2-메톡시-3-메틸피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00774
II-142: N2-[2-(2-히드록시)에톡시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00775
II-143: N2-[4-메틸-2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00776
II-144: N2-(2-이소프로폭시피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00777
II-145: N2-[2-(2-메톡시)에톡시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00778
II-146: N2-[2-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00779
II-147: N2-(2-메톡시-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00780
II-148: N2-[2-(3-히드록시)프로폭시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00781
II-149: N2-[2-(3-메톡시)프로폭시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00782
II-150: 5-(2-(6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
II-151: 5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로부틸아미드
Figure pct00783
II-152: N2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00784
II-153: N2-(2,3-디메틸피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00785
III-1: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00786
III-2: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-히드록시이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00787
III-3: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-tert-부톡시카르보닐이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00788
III-4: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-메틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00789
III-5: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-에틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00790
III-6: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-n-프로필이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00791
III-7: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-시클로프로필메틸일이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00792
III-8: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-이소부틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00793
III-9: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-이소펜틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00794
III-10: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-시클로펜틸메틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00795
III-11: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00796
III-12: 5-[2-(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00797
III-13: N-{2-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일}-N-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00798
III-14: 5-[2-(2-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00799
IV-1: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00800
IV-2: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00801
IV-3: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00802
IV-4: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(1H-인다졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00803
IV-5: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(1,2-벤즈이속사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00804
IV-6: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00805
IV-7: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(피페라지노)피리딘-4-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00806
IV-8: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라지노)피리딘-4-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00807
IV-9: N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00808
IV-10: (Z)-2-메틸-9-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,6-디히드로-2H-벤조[c]아조신-1-온
Figure pct00809
IV-11: 5-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00810
IV-12: 5-[2-(9-이소프로필아미노-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00811
IV-13: 5-{2-[9-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00812
IV-14: 2-메틸-9-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[c]아조신-1-온
Figure pct00813
IV-15: 6-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00814
IV-16: 5-[2-(2,2-디옥소-1H-벤조[e][1,3,4]옥사티아진-7-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00815
IV-17: 5-[2-(2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00816
IV-18: (Z)-5-(5-메틸-2-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00817
IV-19: (Z)-5-(5-메틸-2-(2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00818
IV-20: (Z)-5-(5-메틸-2-(2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00819
IV-21: 5-(5-메틸-2-(2-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00820
IV-22: 5,5'-(5-메틸피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일)디벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00821
IV-23: 5-(5-메틸-2-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00822
IV-24: 5-(5-메틸-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00823
IV-25: 6-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00824
IV-26: 5-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00825
IV-27: 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00826
IV-28: 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00827
IV-29: 5-(5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00828
IV-30: 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00829
IV-31: 5-(5-메틸-2-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00830
IV-32: 7-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00831
IV-33: 5-(5-메틸-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00832
IV-34: 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00833
IV-35: 5-메틸-N2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00834
IV-36: N2-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00835
IV-37: N2-(3,4-에틸렌디옥시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00836
IV-38: N2-(2,2-디메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00837
IV-39: N2-[스피로(2,1'-시클로헥산)-1,3-벤조디옥솔-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00838
IV-40: N2-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00839
IV-41: 5-메틸-N2-(1-메틸인다졸-6-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00840
IV-42: 5-메틸-N2-(1-메틸인다졸-5-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00841
IV-43: 5-메틸-N2-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00842
IV-44: N2-[4-(2-메톡시에틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00843
IV-45: N2-[2,2-디메틸-4-(2-메톡시에틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-7-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00844
IV-46: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-7-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00845
IV-47: 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00846
IV-48: 5-메틸-N2-(3-메틸인다졸-6-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00847
IV-49: 5-메틸-N2-(3-메틸인다졸-5-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00848
IV-50: N2-[2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00849
IV-51: 5-(5-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
IV-52: 5-(5-메틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
IV-53: 5-[2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00850
IV-54: 5-[5-메틸-2-(나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00851
IV-55: 5-[2-(4-메톡시-나프탈렌-2-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00852
IV-56: 5-[2-(4-히드록시-나프탈렌-2-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00853
IV-57: 5-[2-(이소퀴놀린-7-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00854
IV-58: N2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00855
IV-59: 5-[5-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00856
IV-60: 5-(2-(2,6-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00857
IV-61: 5-[5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure pct00858
IV-62: 5-(2-(2-플루오로-6-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00859
IV-63: N2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민
Figure pct00860
IV-64: N2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00861
실시예 2: IL -4에 의해 자극된 라모스 B-세포에서의 CD23 발현에 대한 검정
시토카인 인터류킨-4 (IL-4)에 의해 자극된 B-세포는 JAK 부류 키나제, JAK-1 및 JAK-3의 인산화를 통해 JAK/Stat 경로를 활성화시키고, 이것은 다시 전사 인자 Stat-6을 인산화하고 활성화시킨다. 활성화된 Stat-6에 의해 상향조절되는 유전자 중 하나는 저친화도 IgE 수용체, CD23이다. JAK 부류 키나제에 대한 억제제의 효과를 연구하기 위해, 인간 라모스 B-세포를 인간 IL-4로 자극하고 CD23의 표면 발현을 측정하였다.
라모스 B-세포주는 ATCC에서 구하였다 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-1596). 상기 세포를 ATCC 증식 프로토콜에 따라 열 불활성화된 10％ FBS (미국 캔자스주 레넥사 소재의 제이알에이치 바이오사이언시즈, 인코포레이티드(JRH Biosciences, Inc.), 카탈로그 번호 12106-500M)를 함유하는 RPMI 1640 (미국 버지니아주 헌돈 소재의 셀그로, 미디아테크, 인코포레이티드(Cellgro, MediaTech, Inc.), 카탈로그 번호 10-040-CM) 중에서 배양하였다. 세포를 3.5×105개의 밀도로 유지하였다. 실험 전날, 라모스 B-세포를 이것들이 대수 성장기에 있도록 3.5×105개 세포/mL로 희석하였다.
세포를 회전시켜 침강시키고, 5％ 혈청을 함유하는 RPMI 중에 현탁시켰다. 96웰 조직 배양 플레이트에서 웰 1개 당 5×104개 세포를 사용하였다. 세포를 화합물 또는 DMSO (미국 미주리주 세이트 루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 카탈로그 번호 D2650) 비히클 대조군과 함께 1시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 사전 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 최종 농도 50 유닛/mL의 IL-4 (미국 뉴저지주 록키 힐 소재의 페프로테크 인코포레이티드(Peprotech Inc.), 카탈로그 번호 200-04)로 20시간 내지 24시간 동안 자극하였다. 이어서, 세포를 회전시켜 침강시키고, 항-CD23-PE (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 비디 파르밍겐(BD Pharmingen), 카탈로그 번호 555711)로 염색하고 FACS로 분석하였다. 검출은 미국 캘리포니아주 산 조세 소재의 벡톤 딕킨슨 바이오사이언시즈(Becton Dickinson Biosciences)에서 구입한 BD LSR I 시스템 유동 세포계측기로 수행하였다. 이 검정의 결과를 기초로 계산한 IC50을 표 IX에 제공하였다.
실시예 3: IL -2에 의해 자극된 인간 초대 T-세포 증식에 대한 검정
말초혈에서 유래되고 T-세포 수용체 및 CD28의 자극을 통해 사전 활성화시킨 초대 인간 T-세포는 시토카인 인터류킨-2 (IL-2)에 대한 반응으로 시험관내 증식한다. 이러한 증식 반응은 전사 인자 Stat-5를 인산화하고 활성화시키는 JAK-1 및 JAK-3 티로신 키나제의 활성화에 의존적이다.
인간 초대 T-세포를 다음과 같이 준비하였다. 건강한 지원자로부터 전혈을 얻어서 PBS와 1:1로 혼합하고, 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque) (미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파르마샤 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech), 카탈로그 번호 17-1440-03)에 2:1 혈액/PBS:피콜 비율로 층을 만들어 넣고, 30분 동안 4℃에서 1750 rpm으로 원심분리하였다. 혈청:피콜 계면의 림프구를 회수하여 5배 부피의 PBS로 2회 세척하였다. 상기 세포를 40 U/mL 재조합 IL-2 (미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알 앤드 디 시스템즈(R and D Systems), 카탈로그 번호 202-IL (20 ㎍))를 함유하는 아이슬(Yssel's) 배지 (미국 캘리포니아주 우드랜드 소재의 제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-products), 카탈로그 번호 400-103) 중에 재현탁하고, 1 ㎍/mL 항-CD3 (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 비디 파르밍겐, 카탈로그 번호 555336) 및 5 ㎍/mL 항-CD28 (미국 캘리포니아주 브레아 소재의 이뮤노테크, 벡크만 코울터(Immunotech, Beckman Coulter), 카탈로그 번호 IM1376)로 사전 코팅된 플라스크에 접종하였다. 상기 초대 T-세포를 3일 내지 4일 동안 자극한 후에 신선한 플라스크로 옮기고, 10％ FBS 및 40 U/mL IL-2를 함유하는 RPMI 중에 유지시켰다.
검정 전날, 초대 T-세포를 원심분리하고, 10％ FBS는 함유하지만 IL-2는 함유하지 않는 신선한 RPMI 중에 재현탁시켜서 밤새 영양분을 공급하지 않았다. 검정을 위해서, 상기 초대 T-세포를 원심분리하고 아이슬 배지 중에 2×106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 80 U/mL IL-2를 함유하는 세포 현탁액 50 ㎕를 평평 바닥 96웰 흑색 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 미자극 대조군의 경우, 플레이트의 마지막 열에서는 IL-2를 제외시켰다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO, 99.7％ 순도, 세포 배양 시험, 미국 미주리주 세이트 루이스 소재의 시그마-알드리치, 카탈로그 번호 D2650) 중에 5　mM로부터 3배 희석률로 계열 희석한 후에 아이슬 배지 중에 1:250으로 희석하였다. 2× 화합물 50 ㎕를 웰 1개 당 2벌로 첨가하고, 세포가 72시간 동안 37℃에서 증식하게 하였다.
증식은 대사 활성 세포의 지표로서 ATP 존재를 정량화하는 것을 기초로 하여 배양물 중 살아있는 세포의 수를 결정하는 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 발광 세포 생존율 검정 (프로메가(Promega))을 이용하여 측정하였다. 기질을 해동시키고 주변 온도에 이르게 하였다. 셀타이터-글로 시약 및 희석액을 함께 혼합한 후, 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하였다. 상기 플레이트를 오비탈 진탕기에서 2분 동안 혼합하여 용해를 유도하고, 주위 온도에서 10분 더 인큐베이션하여 신호가 평형에 이르게 하였다. 검출은 미국 코넥티커트주 쉘톤 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)에서 구입한 월락(Wallac) 빅터2(Victor2) 1420 멀티라벨 계수기를 사용하여 수행하였다.
실시예 4: IFN γ에 의해 자극된 A549 상피 세포에서의 ICAM -1 발현에 대한 검정
폐 상피 세포, A549는 다양한 상이한 자극에 대한 반응에서 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 따라서, ICAM-1 발현을 판독치로서 사용하면, 동일 세포 유형에서 상이한 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. IFNγ는 JAK/Stat 경로의 활성화를 통해 ICAM-1을 상향조절한다. 본 실시예에서는 IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향조절을 평가하였다.
A549 폐 상피 암종 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)에서 구하였다. 10％ 태아 소 혈청, 100 I.U. 페니실린 및 100 ng/mL 스트렙토마이신을 함유하는 F12K 배지 (미국 캔자스주 레넥사 소재의 메디아테크 인코포레이티드(Mediatech Inc.), 카탈로그 번호 10-025-CV) (완전 F12K 배지)를 사용하여 통상적인 배양을 수행하였다. 세포를 5％ CO2, 37℃의 가습 분위기하에 인큐베이션하였다. 검정에 사용하기 전에 A549 세포를 PBS로 세척하고 트립신 처리하여 (메디아테크 인코포레이티드, 카탈로그 번호 25-052-CI) 상기 세포를 떼어냈다. 상기 트립신 세포 현탁액을 완전 F12K 배지로 중화시키고 원심분리하여 세포를 펠렛화하였다. 세포 펠렛을 완전 F12K 배지 중에 2.0×105개/mL의 농도로 재현탁시켰다. 상기 세포를 평평 바닥 조직 배양 플레이트에서 웰 1개 당 총 부피 100 ㎕ 중에 20,000개로 하여 접종하고, 밤새 부착되게 하였다.
제2일에, A549 세포를 시험 화합물 또는 DMSO (대조군) (미국 미주리주 세이트 루이스 소재의 시그마-알드리치, 카탈로그 번호 D2650)와 함께 1시간 동안 사전 인큐베이션시켰다. 이어서, 상기 세포를 IFNγ (75 ng/mL) (미국 뉴저지주 록키 힐 소재의 페프로테크 인코포레이티드, 카탈로그 번호 300-02)로 자극하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 시험 화합물의 용량 범위는 5％ FBS, 0.3％ DMSO를 함유하는 F12K 배지 200 ㎕ 중에 30 μM 내지 14 nM이었다.
제3일에, 세포 배지를 제거하고, 세포를 PBS (인산염 완충 염수) 200 ㎕로 세척하였다. 각 웰을 트립신 처리하여 세포를 해리시킨 후에 완전 F12K 배지 200 ㎕를 첨가하여 중화시켰다. 세포를 펠렛화하고, 20분 동안 4℃에서 APC 접합된 마우스 항-인간 ICAM-1 (CD54) (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 비디 파르밍겐, 카탈로그 번호 559771) 항체로 염색하였다. 세포를 빙냉 FACS 완충제 (PBS + 2％ FBS)로 세척하고 표면 ICAM-1 발현을 유동 세포계측으로 분석하였다. 검출은 미국 캘리포니아주 산 조세 소재의 비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences)에서 구입한 BD LSR I 시스템 유동 세포계측기로 수행하였다. 생존물의 산란에 대해 사건을 게이팅하고, 기하 평균을 계산하였다 (미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재의 벡톤-딕킨슨 셀퀘스트(Becton-Dickinson CellQuest) 소프트웨어 버전 3.3). 기하 평균을 화합물 농도에 대해 플롯팅하여 용량 반응 곡선을 생성하였다.
실시예 5: IFN γ에 의해 자극된 U937 골수 세포에서의 ICAM -1 발현에 대한 검정
인간 U937 단핵 세포는 다양한 상이한 자극에 반응하여 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 따라서, ICAM-1 발현을 판독치로서 사용하면, 동일 세포 유형에서 상이한 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. IFNγ는 JAK/Stat 경로의 활성화를 통해 ICAM-1을 상향조절한다. 본 실시예에서는 IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향조절을 평가하였다.
U937 인간 단핵 세포주를 미국 메릴랜드주 록크빌 소재의 ATCC로부터 구하여 (카탈로그 번호 CRL-1593.2) 10％ (v/v) FCS를 함유하는 RPM1-1640 배지 중에서 배양하였다. U937 세포를 10％ RPMI 중에서 성장시켰다. 이어서, 상기 세포를 96웰 평평 바닥 플레이트에서 160 ㎕ 당 100,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 이어서, 시험 화합물을 다음과 같이 희석하였다: 10 mM 시험 화합물을 DMSO 중에 1:5로 희석 (DMSO 12 ㎕ 중 10 mM 시험 화합물 3 ㎕)한 후에 시험 화합물을 DMSO 중에 1:3으로 계열 희석 (시험 화합물 6 ㎕를 DMSO 12 ㎕ 중에 계열 희석하여 3배 희석물을 수득함)하였다. 이어서, 시험 화합물 4 ㎕를 10％ RPMI 76 ㎕로 옮겨서 10× 용액 (100 μM 시험 화합물, 5％ DMSO)을 수득하였다. 대조군 웰의 경우, DMSO 4 ㎕를 10％ RPMI 76 ㎕에 희석하였다. 상기 검정은 8개 웰에서 2벌로 수행되었고 (10 μM로부터, 8개의 3배 희석 농도), 자극 조건하에 DMSO만을 사용한 것 (대조군 웰)은 4개 웰이었으며, 미자극 조건하에 DMSO만을 사용한 것은 4개 웰이었다.
희석된 화합물 플레이트를 멀티멕(multimek) (미국 캘리포니아주 브레아 소재의 벡크만 코울터)으로 2회 혼합한 후에 상기 희석된 화합물 20 ㎕를 세포 160 ㎕를 함유하는 96웰 플레이트로 옮기고, 이후에 저속으로 다시 2회 혼합하였다. 이어서, 상기 세포 및 화합물을 30분 동안 37℃에서 5％ CO2하에 사전 인큐베이션하였다.
10％ RPMI 중에 100 ng/mL 인간 IFNγ 용액을 제조하여 10× 자극 혼합물을 제조하였다. 이어서, 상기 세포 및 화합물을 IFNγ 자극 혼합물 20 ㎕로 자극하여 10 ng/mL IFNγ, 10 μM 시험 화합물 및 0.5％ DMSO의 최종 농도를 달성하였다. 상기 세포를 18시간 내지 24시간 동안 37℃에서 5％ CO2하에서 자극 조건하에 유지시켰다.
세포를 96웰 둥근 바닥 플레이트로 옮겨 염색한 후에 염색 절차 기간 동안에는 빙상에서 유지시켰다. 세포를 1000 rpm으로 5분 동안 4℃에서 회전시켜 침강시킨 후에 상등액을 제거하였다. 상등액을 제거한 후, FACS 완충제 100 ㎕마다 APC 접합된 마우스 항-인간 ICAM-1 항체 1 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 상기 세포를 빙상에서 암실하에 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에 FACS 완충제 150 ㎕를 첨가하고, 상기 세포를 1000 rpm으로 5분 동안 4℃에서 원심분리한 후에 상등액을 제거하였다. 상등액을 제거한 후, FACS 완충제 200 ㎕를 첨가하고 세포를 재현탁하였다. 현탁 후에, 상기 세포를 1000 rpm으로 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 제거한 후에 세포를 FACS 완충제 150 ㎕ 중에 재현탁하였다.
검출은 미국 캘리포니아주 산 조세 소재의 비디 바이오사이언시즈에서 구입한 BD LSR I 시스템 유동 세포계측기로 수행하였다. 살아있는 세포를 생존물의 산란에 대해 게이팅하고, ICAM-APC의 기하 평균을 결정하였다 (미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재의 벡톤-딕킨슨 셀퀘스트 소프트웨어 버전 3.3). 살아있는 세포의 백분율(％) 및 ICAM-1 발현 둘다를 분석하였다. 공지된 활성의 대조군 화합물과 함께 시험 화합물에 대한 검정을 수행하였다. 대조군 화합물의 EC50은 전형적으로 40 내지 100 nM이었다.
실시예 6: JAK1 , JAK2 및 JAK3 형광 편광 키나제 검정
본 검정을 이용하여, 특정 JAK 키나제에 대한 본 발명 기재 화합물의 효력 및 시험관내 특정 JAK 키나제 활성 억제에 있어서 본 발명 기재 화합물의 선택성을 결정할 수 있다.
시약 및 완충제
티로신 키나제 키트 그린(Green) (인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호 P2837)
아세틸화 소 감마 글로불린 (BGG) (인비트로겐, 카탈로그 번호 P2255)
활성 JAK1 (카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences))
활성 JAK2 (카르나 바이오사이언시스)
활성 JAK3 (카르나 바이오사이언시스)
TK2 펩티드 (비오틴-EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2) (신펩 커스톰 신테시스(SynPep Custom Synthesis))
방법
시험 화합물을 500×의 원하는 최종 농도로부터 출발하여 DMSO 중에 계열 희석한 후에 키나제 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL 아세틸화 BGG) 중에 1％ DMSO로 희석하였다. 1％ DMSO 중의 시험 화합물 (0.2％ DMSO 최종)을 주위 온도에서 키나제 완충제 중 ATP 및 기질과 1:5로 혼합하였다.
키나제 반응은 펩티드 기질 및 ATP를 함유하는 최종 부피 20 ㎕ 중에 수행하였고, 키나제 완충제 중의 키나제 첨가로 출발하였다. 상기 반응이 주위 온도에서 진행되게 하였다. 다양한 키나제 검정을 위한 최종 기질, ATP 및 효소 농도 및 반응 시간을 표 VIII에 기재하였다.
Figure pct00862
제조업체 (인비트로겐)의 지침에 따라 FP 희석 완충제 중에 희석한 EDTA/항-포스포티로신 항체 (최종 1×)/형광 포스포펩티드 추적자 (최종 0.5×)를 함유하는 PTK 켄칭(quenching) 혼합물 20 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 플레이트를 30분 동안 암실에서 주위 온도에서 인큐베이션한 후에 폴라리온(Polarion) 형광 편광 플레이트 판독기 (테칸(Tecan))에서 판독하였다.
데이타를, 티로신 키나제 검정 키트, 그린 (인비트로겐)에서 제공되는 포스포펩티드 경쟁자와의 경쟁으로 생성된 보정 곡선을 이용하여 포스포펩티드의 존재량으로 전환시켰다. IC50을 결정하기 위해서, 화합물을 11가지 농도에서 2벌로 시험하고, 마틀랩(Matlab) 버전 6.5 (미국 매사추세츠주 나티크 소재의 매트웍스, 인코포레이티드(MathWorks, Inc.))를 사용한 비-선형 회귀 분석으로 곡선-핏팅을 수행하였다.
실시예 7: 구성적 활성의 JAK2 -의존적 세포 증식 검정
JAK2의 JH2 슈도키나제 도메인에서의 돌연변이 (JAK2 V617F)는 만성 골수증식성 장애 및 또한 급성 골수성 백혈병 (AML) 세포주의 하위세트에서 기재된 바 있다. 음성 조절 JH2 도메인의 돌연변이는 상기 키나제를 이상조절하여 이것이 EPO 수용체와 구성적으로 결합하여 활성화될 수 있게 한다. AML 환자에서 유래된 UKE-1 세포는 그의 증식을 구동하는 JAK2 V617F을 발현한다. IL-3-의존적 BaF3 골수성 세포주를 JAK2 V617F를 발현하도록 조작하여 이것이 IL-3과 무관한 방식으로 증식하게 하였다. 이들 세포주의 증식에 대한 JAK 억제제의 효과를 이용하여, JAK2에 대한 화합물의 세포 활성을 평가할 수 있다.
시약 및 완충제
디메틸 술폭시드 (DMSO) (시그마-알드리치, 카탈로그 번호 D2650) (대조군)
이스코브(Iscove's) DMEM, ATCC 카탈로그 번호 30-2005
1 M HEPES, 셀그로 카탈로그 번호 25-060-CI (100 mL)
100 mM 피루브산나트륨, 셀그로 카탈로그 번호 25-000-CI (100 mL)
페니실린/스트렙토마이신, 각각 10000 U/mL, 셀그로 카탈로그 번호 30-002-CI (100 mL)
RPMI 1640 (셀그로, 카탈로그 번호 10-040-CM)
태아 소 혈청 (제이알에이치, 카탈로그 번호 12106-500M)
공여자 말 혈청, 하이클론(Hyclone) 카탈로그 번호 SH30074.02 (100 mL)
50 μM 히드로코르티손 용액, 시그마 카탈로그 번호 H6909-10ml (10 mL)
배양 조건
BaF3 V617F 세포를 10％ FBS를 함유하는 RPMI 중에 유지하고 플레이팅하였다. 이들 세포에 대한 플레이팅 밀도는 1×105개 세포/mL였다.
UKE-1을 10％ FBS, 10％ 말 혈청, 1％ 페니실린/스트렙토마이신 및 1 μM 히드로코르티손을 함유하는 이스코브 DMEM 중에 유지하고 플레이팅하였다. 이들 세포에 대한 플레이팅 밀도는 0.4×106개 세포/mL였다.
방법
세포를 상응하는 배지 중에 요구되는 세포 밀도 (상기 참조)로 재현탁하였다. 세포 현탁액 100 ㎕를 평평 바닥 96웰 백색 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 상기 화합물을 DMSO 중에 5 mM로부터 3배 희석률로 계열 희석한 후에 5％ FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 1:250으로 희석하였다. 생성된 2× 화합물 용액 100 ㎕를 웰마다 2벌로 첨가하고, 세포가 72시간 동안 37℃에서 증식되게 하였다.
증식을 셀타이터-글로로 측정하였다. 기질을 해동시켜 실온이 되게 하였다. 각 웰로부터 가장 윗부분의 배지 100 ㎕를 제거한 후, 사전 혼합된 셀타이터-글로 시약 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 오비탈 진탕기에서 3분 동안 혼합하여 용해를 유도하고, 주위 온도에서 5분 더 인큐베이션하여 신호가 평형화되게 하였다. 발광을 월락 플레이트 판독기에서 판독하였다.
상기 실시예 3에 기재된 조건하에 시험할 때 본원에 기재된 화합물이 JAK3 활성을 억제하는 능력에 대한 결과를 하기 표 V에 나타냈다. 표 V에서의 화합물 명칭은 상기 표 I 내지 IV에서와 일치한다. 표 V에서, 활성은 다음과 같은 범위로 표시되었다: "A"는 IC50 < 0.5 μM의 화합물을 나타내고, "B"는 IC50 ≥ 0.5 μM 및 < 5 μM의 화합물을 나타내고, "C"는 IC50 ≥ 5 μM 및 < 10 μM의 화합물을 나타내며, "D"는 활성 ≥ 10 μM의 화합물을 나타낸다.
상기 실시예 3에 기재된 조건하에 시험할 때 본원에 기재된 화합물이 JAK3 활성을 억제하는 능력에 대한 결과를 하기 표 V에 나타냈다. 표 V에서의 화합물 명칭은 상기 표 I 내지 IV에서와 일치한다. 표 V에서, 활성은 다음과 같은 범위로 표시되었다: "A"는 IC50 < 0.5 μM의 화합물을 나타내고, "B"는 IC50 ≥ 0.5 μM 및 < 5 μM의 화합물을 나타내고, "C"는 IC50 ≥ 5 μM 및 < 10 μM의 화합물을 나타내며, "D"는 활성 ≥ 10 μM의 화합물을 나타낸다.
Figure pct00863
Figure pct00864
Figure pct00865
Figure pct00866
Figure pct00867
Figure pct00868
전술한 본 발명이 이해를 용이하게 하기 위해 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 상기 기재된 실시양태는 예시하기 위한 것이며 제한하는 것이 아니다. 첨부된 특허청구범위 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (151)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00869

    상기 식에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S, S(O), SO2 또는 NR1이고;
    각각의 R1은 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C(O)-C1-6알킬, CO2-C1 - 6알킬 또는 R50이고;
    각각의 R50은 -C(R9)2-A-R10이고, 여기서 A는 O 또는 S이고; 각각의 R9는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴 또는 임의로 치환된 C7 - 16아릴알킬이거나; 또는 다르게는, 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 3-8원 헤테로알리시클릴을 형성하고; R10은 Ra 또는 -P(O)(OR11)2이고; 각각의 R11은 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나, 또는 2개의 R11은 함께 2가 양이온성 기를 나타내고;
    고리 A는 C6 - 10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R2는 각 경우에 대해 독립적으로 H, Re, Rb, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -ORe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -SRe, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -C(O)Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)Re, 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -S(O)2Re, Re가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb로 치환된 -N(Ra)-S(O)2Re, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rb)2)m-Ra, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2 또는 -N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb이고;
    각각의 Ra는 각 경우에 대해 독립적으로 H, 중수소, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 - 11시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 Rb는 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, -O-(C(Ra)2)m-ORa, 할로C1 -3알킬옥시, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(NRa)-N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)-N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]nRa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2이고;
    각각의 Rc는 각 경우에 대해 독립적으로 Ra이거나, 또는 다르게는, 2개의 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rd 기로 임의로 치환된 3-10원 헤테로알리시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 Rd는 =O, -ORa, 할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 6알킬, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, 할로, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, -OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]nRa, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-C1 - 6할로알킬, -S(O)2C1 - 6할로알킬, -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)C1- 6할로알킬, -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 또는 -N(Ra)C(O)C1 - 6할로알킬이고; 2개의 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된 3-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Re는 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C4 -11 시클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2-6원 헤테로알킬, 3-10원 헤테로알리시클릴, 4-11원 헤테로알리시클릴알킬, 5-15원 헤테로아릴 또는 6-16원 헤테로아릴알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 m은 1, 2 또는 3이고;
    각각의 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH, CR2 또는 N이고;
    R3은 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
    R4는 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
    R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 알키닐, 히드록시, 임의로 치환된 C1-6알콕시, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA에 따른 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure pct00870

    상기 식에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NR1이고;
    각각의 R1은 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각 경우에 대해 독립적으로 R2에 대해 정의된 바와 같고;
    R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
  3. 제2항에 있어서, X 및 Y 중 하나가 O이고, 다른 하나가 NR1인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 IA1에 따른 화합물.
    <화학식 IA1>
    Figure pct00871

    상기 식에서,
    R2d는 H이고;
    R5는 할로 또는 C1 - 6알킬이고;
    Z1은 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
    Z2는 CH이다.
  5. 제4항에 있어서, R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R2a, R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -(C(Ra)2) m -Rb, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra인 화합물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -CF3 또는 -CN인 화합물.
  8. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 CH3이고; R2b가 할로이고; R2c가 CH3인 화합물.
  9. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 할로인 화합물.
  10. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 CH3인 화합물.
  11. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2c 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -CF3, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -CN인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2a가 -CF3 또는 -CH3이고; R2c가 할로 또는 -CH3인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, R2a가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3이고; R2c가 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  16. 제4항에 있어서, R2c가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF2H, -OCF3, -OCH2F, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2b 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  18. 제2항 내지 제4항, 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -N(Rc)2, -CF3, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -CN인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R2b가 -CF3 또는 -CH3이고; R2a가 할로 또는 -CH3인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R2a가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3이고; R2b가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R2a가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이고; R2b가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3인 화합물.
  22. 제2항 또는 제16항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 5원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 5원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리가 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘 또는 테트라히드로푸란인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NR1인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NC1 -6알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NCH3인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 C-H, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R2c 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2b 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 각 경우에 대해 독립적으로 H, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R2a가 H, 할로 또는 시아노이고; R2b가 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R2a가 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra이고; R2b가 H, 할로 또는 시아노인 화합물.
  34. 제3항에 있어서, 하기 화학식 IA2에 따른 화합물.
    <화학식 IA2>
    Figure pct00872

    상기 식에서,
    R2d는 H이고;
    R5는 할로 또는 C1 - 6알킬이고;
    Z1은 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
    Z2는 CH이다.
  35. 제34항에 있어서, R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 각각의 R2a, R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -(C(Ra)2) m -Rb, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -CF3 또는 -CN인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R2a가 CH3이고; R2b가 할로이고; R2c가 CH3인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 할로인 화합물.
  40. 제37항에 있어서, R2a가 CH3이고; R2b가 CH3이고; R2c가 CH3인 화합물.
  41. 제34항에 있어서, R2b가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2c 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -CF3, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -CN인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R2a가 -CF3 또는 -CH3이고; R2c가 할로 또는 -CH3인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, R2a가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3이고; R2c가 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  46. 제34항에 있어서, R2c가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2a 및 R2b 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, 할로, -N(Rc)2, -CF3, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -CN인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R2b가 -CF3 또는 -CH3이고; R2a가 할로 또는 -CH3인 화합물.
  50. 제48항에 있어서, R2a가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3이고; R2b가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  51. 제48항에 있어서, R2a가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이고; R2b가 H, -CH3, -CF3, -ORa 또는 -OCF3인 화합물.
  52. 제46항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 5원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, 5원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리가 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘 및 테트라히드로푸란인 화합물.
  55. 제33항에 있어서, 하기 화학식 IA3에 따른 화합물.
    <화학식 IA3>

    상기 식에서,
    Rb는 OH, C1 - 6알킬, -CO2C1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 또는 -S(O)2C1 - 6알킬이다.
  56. 제31항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 6원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 6원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리가 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난 또는 피페라진인 화합물.
  58. 제31항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 7원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, 7원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리가 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀 또는 디아제판인 화합물.
  60. 제31항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, 8원의 부분 또는 완전 포화 모노시클릭 고리가 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB에 따른 화합물.
    <화학식 IB>
    Figure pct00874

    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이며, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 NR1이고;
    각각의 R1은 각 경우에 대해 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 R50이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5는 할로, -CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 니트로, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra 또는 -C(O)Ra이다.
  63. 제62항에 있어서, 하기 화학식 IB1에 따른 화합물.
    <화학식 IB1>
    Figure pct00875

    상기 식에서,
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각 경우에 대해 독립적으로 R2에 대해 정의된 바와 같다.
  64. 제63항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NR1인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NC1 - 6알킬인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NCH3인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R2a 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2b 및 R2c 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  72. 제63항에 있어서, X가 O이고, Y가 NR1인 화합물.
  73. 제72항에 있어서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, R2a 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2b 및 R2c 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  76. 제74항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra인 화합물.
  77. 제76항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  78. 제76항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  79. 제74항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난, 피페라진, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀, 디아제판, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신을 형성하는 것인 화합물.
  81. 제62항에 있어서, 하기 화학식 IB2에 따른 화합물.
    <화학식 IB2>
    Figure pct00876

    상기 식에서,
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각 경우에 대해 독립적으로 R2에 대해 정의된 바와 같다.
  82. 제81항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NR1인 화합물.
  83. 제82항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NC1 - 6알킬인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 NH 또는 NCH3인 화합물.
  85. 제84항에 있어서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH인 화합물.
  86. 제85항에 있어서, R2a 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2b 및 R2c 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  88. 제87항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra인 화합물.
  89. 제88항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  90. 제88항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  91. 제81항에 있어서, X가 O이고; Y가 NR1인 화합물.
  92. 제91항에 있어서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH인 화합물.
  93. 제92항에 있어서, R2a 및 R2d가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  94. 제93항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2b 및 R2c 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  95. 제94항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra인 화합물.
  96. 제95항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  97. 제96항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  98. 제93항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  99. 제98항에 있어서, R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난, 피페라진, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀, 디아제판, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신을 형성하는 것인 화합물.
  100. 제62항에 있어서, 하기 화학식 IB3에 따른 화합물.
    <화학식 IB3>
    Figure pct00877

    상기 식에서,
    각각의 R2a, R2b 및 R2c는 각 경우에 대해 독립적으로 R2에 대해 정의된 바와 같다.
  101. 제100항에 있어서, X가 O이고; Y가 NR1인 화합물.
  102. 제101항에 있어서, R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 및 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH인 화합물.
  103. 제102항에 있어서, R2a가 H이고; R5가 F 또는 CH3인 화합물.
  104. 제103항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra이고; R2b 및 R2c 중 하나는 H가 아닌 화합물.
  105. 제104항에 있어서, 각각의 R2b 및 R2c가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(Ra)2-N(Rc)2 또는 -N(Ra)-S(O)2Ra인 화합물.
  106. 제105항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  107. 제106항에 있어서, R2b가 H, 할로, -CF3, -CN 또는 -CH3이고; R2c가 -N(Rc)2 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2인 화합물.
  108. 제103항에 있어서, R2b 및 R2c가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 4-10원의 부분 또는 완전 포화 모노 또는 비시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  109. 제108항에 있어서, R2b 및 R2c가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환된 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난, 피페라진, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀, 디아제판, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신을 형성하는 것인 화합물.
  110. 제1항에 있어서, 고리 A가 인다졸, 벤족사졸, 피라졸로피리딘 또는 이소옥사졸로피리딘이고; X가 O이고; Y가 NR1이고; R5가 할로 또는 C1 - 6알킬이고; Z1이 CH, C-할로 또는 C-임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; Z2가 CH이고; 각각의 R2가 각 경우에 대해 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -ORa, -OCF3, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -[N(Ra)C(O)] n Ra인 화합물.
  111. 제31항에 있어서, 하기 화학식 II에 따른 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00878

    상기 식에서,
    고리 B는 시클로펜탄, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔란, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 모르폴린, 피페리딘, 디옥산, 옥사티아지난, 피페라진, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 아제판, 테트라히드로아제핀, 디아제판, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 아조칸, 헥사히드로아조신, 디아조칸 또는 헥사히드로디아조신이고; Ra는 C1 - 6알킬이고; 각각의 Rb는 각 경우에 대해 독립적으로 =O, -ORa, 할로C1-3알킬옥시, -SRa, -N(Rc)2, 할로, -CF3, -CN, -S(O)2N(Rc)2, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2Ra 또는 -C(Ra)2-N(Rc)2이다.
  112. 제111항에 있어서, R1이 H 또는 R50이고; R50이 -CH2OP(O)(OR11)2이고; 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나; 또는 2개의 R11이 함께 2가 양이온성 기를 나타내는 것인 화합물.
  113. 제112항에 있어서, 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 H, t-부틸, HOCH2CH2N(CH3)3 +, Na+, Li+ 또는 K+인 화합물.
  114. 제15항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c 중 하나가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb 기로 임의로 치환된
    Figure pct00879
    인 화합물.
  115. 제114항에 있어서, R1이 H 또는 R50이고; R50이 -CH2OP(O)(OR11)2이고; 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나; 또는 2개의 R11이 함께 2가 양이온성 기를 나타내는 것인 화합물.
  116. 제115항에 있어서, 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 H, t-부틸, HOCH2CH2N(CH3)3 +, Na+, Li+ 또는 K+인 화합물.
  117. 제15항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c 중 하나가 -C(Ra)2-N(Rc)2이고, 여기서 -C(Ra)2-N(Rc)2가 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 및/또는 Rb 기로 임의로 치환된
    Figure pct00880
    인 화합물.
  118. 제117항에 있어서, R1이 H 또는 R50이고; R50이 -CH2OP(O)(OR11)2이고; 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 Ra 또는 1가 양이온성 기이거나; 또는 2개의 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-8원 시클릭 포스페이트 기를 형성하거나; 또는 2개의 R11이 함께 2가 양이온성 기를 나타내는 것인 화합물.
  119. 제118항에 있어서, 각각의 R11이 각 경우에 대해 독립적으로 H, t-부틸, HOCH2CH2N(CH3)3 +, Na+, Li+ 또는 K+인 화합물.
  120. I-1 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-포르밀페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-2 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-아미노카르보닐페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-3 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-아미노카르보닐페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-4 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-포르밀페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-5 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-6 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-7 N4-(3-n-프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-8 N4-(3-n-프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-9 N4-(3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-10 N4-(3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-11 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-12 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-13 5-(5-플루오로-2-(4-아미노술포닐페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    I-14 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-15 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-16 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-17 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-18 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-19 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-20 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-21 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-22 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-23 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐)페닐-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-24 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐-4-메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-25 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-tert-부틸아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-26 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-27 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-28 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(3-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-29 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(4-시아노페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-30 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-31 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-32 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-33 N4-(3-포스포릴메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-34 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-35 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-아미노술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-36 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-37 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-38 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-39 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-40 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-아미노술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-41 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-42 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-43 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-44 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-시아노페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-45 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-시아노페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-46 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-47 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-48 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-49 N4-(3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-6-일)-N2-((3-모르폴리닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-50 N2-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-51 N2-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-52 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-53 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-54 N2-(3-(메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-55 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 포르메이트 염;
    I-56 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸술포닐아미노)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-57 N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-58 N2-(4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-59 N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-60 N2-(4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-61 N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-62 N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-63 N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-64 N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-65 N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-66 N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-67 N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-68 N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-69 N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-70 N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-71 N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-72 N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-73 N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-74 N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-75 N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-76 N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-77 N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-78 N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-79 N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-80 N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-81 N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-82 N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-83 N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-84 N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-85 N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-86 N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-87 N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-88 N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-89 N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-90 N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-91 N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-92 N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-93 N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-94 N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-95 N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-96 N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-97 N2-((4-메틸술포닐-N-메틸아미노)페닐)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-98 N2-((3-아미노술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-99 N2-((4-아미노술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-100 N2-((3-메틸술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-101 N2-((4-메틸술포닐)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-102 N2-((3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-103 N2-((4-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-104 N2-((3-메틸술포닐아미노-4-메틸)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-105 N2-((4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-106 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염;
    I-107 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염;
    I-108 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염;
    I-109 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염;
    I-110 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-트리플루오로메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-111 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-112 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[4-N-(t-부틸)아미노술포닐페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-113 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[4-메틸-3-N-(t-부틸)아미노술포닐페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-114 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-N-(i-프로필)아미노술포닐페닐]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-115 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    I-116 N2-(3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)-N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-117 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-트리플루오로메틸술포닐)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-118 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-트리플루오로메틸술포닐)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-119 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시)페닐-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-120 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-3-메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-121 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-122 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((4-(디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)-3-메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-123 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-(8-메틸-2,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-124 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-5-메틸-N2-[3-(모르폴린-4-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-2,4-피리미딘디아민;
    I-125 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[3-트리플루오로메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    I-126 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산;
    I-127 N-(2-디에틸아미노-에틸)-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-128 5-{2-[4-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-129 5-[2-(4-아세틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-130 5-[2-(3-아세틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-131 2-메틸-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
    I-132 N,N-디메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-133 N-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-134 N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 포르메이트 염
    I-135 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-페닐-벤즈아미드;
    I-136 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;
    I-137 N-에틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-138 N-시클로부틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 포름산 염;
    I-139 N-이소프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-140 N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 포르메이트 염;
    I-141 2-클로로-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-142 N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염;
    I-143 N-시클로프로필-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-144 N-시클로부틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-145 4-[5-메틸-4-(2-옥소-3-프로피오닐-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-146 디-tert-부틸 (5-(2-(4-카르바모일페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트;
    I-147 (5-(2-(4-카르바모일페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트;
    I-148 나트륨 (5-(2-(4-카르바모일페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트;
    I-150 (5-(2-(4-(시클로부틸카르바모일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트;
    I-151 나트륨 (5-(2-(4-(시클로부틸카르바모일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트;
    I-152 디-tert-부틸 (5-(2-(4-(시클로부틸카르바모일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트;
    I-153 5-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-154 5-[5-메틸-2-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-155 5-[5-메틸-2-(4-메틸술파닐-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-156 4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
    I-157 5-[2-(3-시클로펜탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-158 5-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-159 2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    I-160 5-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-161 5-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-162 5-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온 트리플루오로아세테이트 염;
    I-163 5-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-164 5-[5-메틸-2-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온 트리플루오로아세트산 염;
    I-165 5-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-166 5-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-167 5-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-168 5-[2-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-169 5-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-170 2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산;
    I-171 N-에틸-2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-172 5-[2-(4-클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-173 5-[2-(3-클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-174 5-(5-메틸-2-페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-175 5-[2-(3-브로모-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-176 5-[2-(4-클로로-2,5-디메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-177 N-{4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-아세트아미드;
    I-178 5-[2-(3,4-디메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-179 5-[2-(4-시클로헥실메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-180 5-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-181 5-[2-(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-182 5-[2-(4-클로로-3-에톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-183 5-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-184 5-[2-(3,5-디클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-185 5-[2-(3-브로모-5-클로로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-186 5-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-187 3-클로로-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
    I-188 5-[2-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-189 5-[2-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-190 N-시클로부틸-2-메틸-4-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    I-191 5-{2-[3-클로로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-192 5-{5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-193 5-[2-(2,4-디플루오로-5-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-194 5-[2-(3-클로로-4-에톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-195 5-[2-(4-시클로부틸메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-196 5-[2-(4-이소부톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-197 5-{5-메틸-2-[4-(3-메틸-부톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-198 5-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온 트리플루오로아세트산 염;
    I-199 5-[2-(3-플루오로-5-메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-200 5-[2-(2,4-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-201 5-(2-(4-(1-(아제티딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-202 5-(2-(4-(1-(시클로프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-203 5-(5-메틸-2-(4-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-204 5-(5-메틸-2-(4-(1-모르폴리노에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-205 5-(2-(4-(1-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-206 5-(2-(4-(1-(벤질아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-207 5-(2-(4-(1-(이소프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-208 5-(5-메틸-2-(3-(1-(프로필아미노)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-209 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-210 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-211 5-(2-(3-(1-(아제티딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-212 5-(5-메틸-2-(3-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-213 5-(2-(3-(1-(벤질아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-214 5-(2-(3-(1-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-215 5-(5-메틸-2-(3-(1-(피페리딘-1-일)에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-216 5-(2-(3-(1-(디에틸아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-217 5-(5-메틸-2-(3-(1-모르폴리노에틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-218 N-시클로부틸-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    I-219 4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-N-페닐-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    I-220 N-시클로프로필-2-메톡시-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    I-221 2-메톡시-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-N-페닐벤즈아미드;
    I-222 4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조산;
    I-223 N-시클로프로필-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    I-224 5-(2-(3-이소부톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-225 5-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-226 5-(2-(3-시클로부톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-227 5-(2-(3-(시클로부틸메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-228 5-(2-(3-중수소화메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-229 5-(2-(3-아세틸-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-230 5-(2-(3-클로로-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-231 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-232 5-(2-(3-메톡시-5-(1-(프로필아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-233 5-(2-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-234 5-(2-(3-메톡시-5-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-235 5-(2-(3-(1-(아제티딘-1-일)에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-236 5-(2-(3-메톡시-5-(1-(메틸아미노)에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-237 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-238 5-(2-(3-(플루오로메틸)-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-239 5-(5-메틸-2-(4-메틸-3-(메틸술포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-240 5-(2-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-241 5-(2-(3-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-242 5-(2-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-243 3-(5-메틸-4-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    I-244 7-메틸-5-(5-메틸-2-(3-(메틸술포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-245 5-(2-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-246 5-(5-메틸-2-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-247 5-(5-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-248 3-(4-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤젠술폰아미드;
    I-249 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(3-(메틸술포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-250 7-플루오로-5-(2-(4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-251 7-플루오로-5-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-252 3-메톡시-N,N-디메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    I-253 5-(2-(3-메톡시-5-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-254 5-(2-(3-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-255 5-(2-(3-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-256 5-(5-메틸-2-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-257 5-(5-메틸-2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-258 5-(2-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-259 5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-260 2-메톡시-N,N-디메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    I-261 5-(2-(4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-262 5-(2-(4-메톡시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-263 5-(2-(4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-264 5-(2-(3-메틸-4-트리듀테로메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-265 5-(2-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-266 5-(2-(3-메틸-5-트리듀테로메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-267 2-메톡시-N,N-디메틸-4-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    I-268 5-(2-(3-메톡시-4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-269 5-(2-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-270 5-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-271 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-272 5-(2-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-273 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-274 5-(2-(3-(플루오로메틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-275 N2-[4-(4,4-디플루오로피페리디닐)-3-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-276 N2-[4-(4,4-디플루오로피페리디닐)-3-트리플루오로메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-277 N2-[3-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리디닐)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-278 N2-[3-클로로-4-(4-에틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-279 N2-[4-(4,4-디플루오로피페리디닐)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-280 N2-(3,5-디메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-281 N2-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-282 N2-[3,5-디플루오로-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-283 N2-[4-클로로-3-(4-에틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-284 N2-[4-클로로-3-(3,4,5-트리메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-285 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[3-(4-프로필피페라지노)-4-트리플루오로메틸]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-286 5-메틸-N2-[3-(1,3-옥사졸-5-일)]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-287 N2-(3-브로모)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-288 N2-(4-브로모)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-289 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[3-(피리딘-4-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-290 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[3-(피리딘-3-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-291 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[4-(피리딘-3-일)]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-292 N2-[4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-293 N2-[3-(시클로프로필아미노카르보닐메톡시)-4-메톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-294 N2-(3-시아노-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-295 N2-[3-시아노-4-(1H-피롤-1-일)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-296 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-297 N2-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-298 N2-{4-메톡시-3-[(피리딘-4-일)메톡시]}페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-299 N2-{4-메톡시-3-[(피리딘-3-일)메톡시]}페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-300 N2-{4-메톡시-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]}페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-301 N2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-302 N2-(3,5-디메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-303 N2-(4-시아노-3-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-304 N2-[3-(1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-305 N2-(3-메톡시카르보닐메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-306 5-메틸-N2-(3-메틸아미노카르보닐메톡시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-307 N2-(4-아미노카르보닐메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-308 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(4-페닐카르보닐아미노)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-309 N2-[4-(N-아세틸-N-메틸)아미노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-310 N2-[3-시아노-4-(피롤리딘-1-일)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-311 N2-(4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-312 N2-(3-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-313 N2-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-314 N2-(3-클로로-4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-315 N2-[3-(시클로프로필아미노카르보닐메톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-316 N2-[3-아미노카르보닐-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-317 N2-[4-(이소프로폭시카르보닐메톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-318 N2-[4-(에틸아미노카르보닐아미노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-319 N2-[3-(아미노카르보닐메톡시)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-320 5-메틸-N2-[3-(모르폴리노카르보닐메톡시)]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-321 5-메틸-N2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-322 5-메틸-N2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-323 5-메틸-N2-[3-메틸아미노카르보닐-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-324 N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-325 5-메틸-N2-(2-메틸-3-메틸아미노카르보닐메톡시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-326 N2-(3-디메틸아미노카르보닐메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-327 N2-(3-시아노-4-모르폴리노)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-328 N2-(3-메톡시-2-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-329 N2-[3-클로로-4-(피리딘-4-일)]페닐 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-330 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[4-(피리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸]페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-331 N2-[3-히드록시메틸-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-332 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(4-피페라지노)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-333 N2-[4-(4-에틸아미노카르보닐)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-334 N2-[4-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-335 N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-336 N2-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-337 N2-(3-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-338 5-메틸-N2-(4-모르폴리노)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-339 N2-(3-시아노-4-티오모르폴리노)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-340 N2-[3-메톡시-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-341 N2-[3-시아노-4-(4-메틸피페라지노)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-342 N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-343 N2-[4-(4-아세틸)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-344 N2-[4-(4-에톡시카르보닐)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-345 N2-[3-(4-아세틸)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-346 N2-[3-(4-에톡시카르보닐)피페라지노]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-347 N2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-348 N2-(3,5-디클로로-4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-349 N2-(4-플루오로-3-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-350 N2-(3-플루오로-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-351 N2-(3-메톡시-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-352 N2-(3-플루오로-5-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-353 N2-(3-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-354 N2-(3-메톡시-4-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-355 N2-(3,5-디-tert-부틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-356 N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-357 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    I-358 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염;
    I-359 N2-(3,5-디플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-360 N2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-361 N2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-362 N2-(4-플루오로-3-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-363 N2-(3-플루오로-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-364 N2-(3-클로로-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-365 N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-366 N2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-367 N2-(4-트리플루오로메틸티오)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-368 N2-(3-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-369 N2-(3,5-디메틸-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-370 N2-(3-카르복스아미드-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-371 N2-(3,5-디이소프로필-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-372 N2-(3-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-373 N2-(3-시아노-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-374 N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-375 N2-(4-플루오로-3-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-376 N2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-377 N2-(4-클로로-3-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-378 N2-(3-클로로-5-트리플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-379 5-메틸-N2-(3-메틸-5-트리플루오로메톡시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-380 N2-(4-시아노-3-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-381 N2-(3,5-디플루오로-4-메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-382 5-메틸-N2-(4-모르폴리노메틸)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-383 N2-(4-클로로-3-시아노-5-에틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-384 N2-[3-(2-메톡시)에톡시-5-트리플루오로메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-385 N2-(4-디플루오로메톡시-3,5-디메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-386 N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-4-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-387 N2-(4-디플루오로메톡시-3-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-388 N2-(3,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-389 N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-3,5-디메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-390 N2-(3-디플루오로메톡시-4-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-391 N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-3-메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-392 N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-4-메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-393 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 베실레이트 염;
    I-394 N2-(4-클로로-3,5-디메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-395 N2-[4-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-3,5-디플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-396 N2-[3-(1-메톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-397 N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시-4-메틸]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-398 N2-(3,4-디플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-399 N2-(3-클로로-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-400 N2-(4-클로로-3-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-401 N2-(3-디플루오로메톡시-5-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-402 N2-[3-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시-5-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-403 5-(5-메틸-2-m-톨릴아미노-피리미딘-4-일아미노)-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-404 5-{2-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-트리플루오로메틸-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-405 N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-406 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-407 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염;
    I-408 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(3,4,5-트리플루오로)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-409 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 토실레이트 염;
    I-410 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 메실레이트 염;
    I-411 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 술페이트 염;
    I-412 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 히드로겐 클로라이드 염;
    I-413 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염;
    I-414 N2-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 콜린 염;
    I-415 N2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-416 N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시-5-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-417 N2-[3-(1-시아노-1-메틸)에톡시-4-플루오로]페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-418 N2-(4-클로로-3-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-419 5-(2-(4-이소프로필페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-420 5-(2-(4-tert-부틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-421 5-(2-(p-톨루이디노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-422 5-(2-(3-(이소프로폭시메틸)-4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-423 5-(2-(3-(1-히드록시에틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-424 5-[2-(3-클로로-4-히드록시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-425 5-[2-(4-히드록시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-426 5-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-427 5-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-428 5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-429 5-(2-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-430 7-플루오로-5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-431 7-플루오로-5-(2-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-432 5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-433 5-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-434 N2-(4-시아노-3-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-435 N2-(3-디플루오로메톡시-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-436 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염;
    I-437 N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 나트륨 염;
    I-438 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-439 5-(2-(3-(플루오로메틸)-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-440 5-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-441 5-(2-(4-d3-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-442 5-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(디플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-443 5-(5-메틸-2-(4-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-444 5-(5-메틸-2-(4-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-445 5-(2-(3-아세틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-446 5-(2-(3-(1-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-447 5-[2-(4-d3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-448 5-[2-(3-클로로-4-d3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-449 5-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-450 N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-451 N2-(3,5-디메틸-4-플루오로)페닐-5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염;
    I-452 5-(2-(3,4-디메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-453 5-(2-(3,4-디메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-454 5-(2-(3,4-디메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-455 5-{2-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-456 5-[2-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-457 5-(5-메틸-2-(3-(1-(메틸아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-458 5-(2-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-459 5-(2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-460 5-(5-메틸-2-(3-(1-(메틸아미노)부틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-461 5-(2-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-462 5-(2-(3-(1-(에틸아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-463 5-(5-메틸-2-(3-(1-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-464 5-(2-(3-(1-(아제티딘-1-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-465 5-(2-(3-(1-(시클로부틸아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-466 5-[2-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-467 5-[2-(2,3-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-468 5-[2-(2-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-469 N-시클로부틸-3-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    I-470 5-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-471 5-(2-(4-플루오로-3-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-472 5-(2-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-473 5-(2-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-474 5-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-475 7-메틸-5-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메틸페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-476 5-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-477 5-[5-메틸-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-478 N2-(3-시아노-5-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-479 5-메틸-N2-(3-메틸-5-트리플루오로메틸)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-480 5-[5-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-481 5-[5-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-482 5-(5-메틸-2-(3-메틸-4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-483 5-(5-메틸-2-(3-메틸-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-484 5-(2-(3-플루오로-4-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-485 N2-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-486 5-(2-(4-메톡시-3-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-487 5-(2-(4-메톡시-3-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-488 5-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-489 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메틸페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-490 7-플루오로-5-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-491 5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-492 7-플루오로-5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-493 N2-(3,4-디메틸-2-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-494 5-(2-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-495 N2-(3-클로로-5-디플루오로메톡시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-496 5-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-497 5-[2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-498 5-[2-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-499 5-(2-(o-톨루이디노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-500 5-(2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-501 5-(2-(2,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-502 5-(2-(2-에틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-503 5-(2-(3-에틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-504 5-(2-(4-에틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-505 5-(2-(3-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세트산 염;
    I-506 5-(2-(3-메톡시-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 포르메이트 염;
    I-507 5-(2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-508 5-(2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-509 5-(2-(4-(6-클로로피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염;
    I-510 5-(2-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염;
    I-511 5-(2-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염;
    I-512 5-(5-메틸-2-(4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트 염;
    I-513 5-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-514 5-(2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-515 5-(2-(2-플루오로-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-516 N2-(3-디플루오로메톡시-5-메틸)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-517 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 칼슘 염;
    I-518 5-[5-메틸-2-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-519 5-(2-(5-아세틸-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-520 5-(2-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-521 5-(2-(2-클로로-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-522 N4-(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-5-메틸-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-523 5-(2-(2-플루오로-5-(1-히드록시에틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-524 N4-{3-[비스(1,1-디메틸에톡시)]포스피닐옥시메틸-7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일}-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    I-525 N4-[7-클로로-3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-5-메틸-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민;
    I-526 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 마그네슘 염;
    I-527 5-[2-(4-요오도-3,5-디메틸-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    I-528 N4-[7-클로로-3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-5-메틸-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 비스-나트륨 염;
    I-529 5-(2-(3,5-디메톡시-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-530 5-(2-(2-플루오로-4,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-531 5-메틸-N4-[3-(포스포노옥시)메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일]-N2-(3,4,5-트리메틸)페닐-2,4-피리미딘디아민 비스-콜린 염;
    I-532 5-(2-(2-플루오로-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-533 5-(2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-534 5-(2-(2-플루오로-3,4,5-트리메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-535 5-(2-(3-메톡시-4,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    I-536 나트륨 (5-(2-(3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-메틸-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트;
    I-537 N2-(3,4-디메틸-5-플루오로)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    I-538 나트륨 (5-(2-(4-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸 포스페이트;
    II-1 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-2 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-((1S,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-3 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-4 N4-(3-n-프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-5 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-6 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-7 N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-8 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-트리플루오로메톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-9 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-10 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-11 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(3-메틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-12 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-13 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-14 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-15 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-16 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-17 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-18 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-19 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-((2-모르폴리닐)피리딘-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-20 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-21 N4-(1,3-디메틸벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-22 N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-23 N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염;
    II-24 N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-25 6-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-26 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-27 N4-(벤즈이미다졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-28 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-29 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-30 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-31 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-32 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-33 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-34 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-5-일]-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
    II-35 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-36 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(1H-피페리딘-4-일)아미노피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-37 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-38 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(4-(8-메틸-2,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-39 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[3-트리플루오로메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-40 N4-(벤족사졸린-2-온-5-일)-N2-[3-플루오로-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    II-41 (S)-2-메틸-4-{5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    II-42 5-[5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-43 5-[2-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-44 5-{5-메틸-2-[6-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-45 5-{5-메틸-2-[6-(피페라진-1-카르보닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-46 5-{2-[6-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-47 5-{2-[6-(4-이소부틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-48 5-{3-플루오로-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    II-49 5-{3-플루오로-5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    II-50 5-{2-[5-플루오로-6-(헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-51 5-{2-[6-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-52 5-{2-[6-(5-시클로프로필메틸-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-53 5-{2-[6-(5-시클로프로판카르보닐-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-54 5-{2-[6-(5-시클로프로필메틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-플루오로-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    II-55 (R)-5-(2-(6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-56 (R)-5-(2-(6-(4-(시클로프로필메틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-57 (R)-5-(5-메틸-2-(6-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-58 (R)-디에틸 2-메틸-4-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일포스포네이트;
    II-59 5-(2-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-60 5-(2-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-61 5-(2-(6-(3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-62 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-아세틸)-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-63 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-64 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-메틸-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-65 tert-부틸 3-(3-메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
    II-66 5-(2-(6-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-67 5-(2-(6-(8-(시클로프로필메틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-68 메틸 3-(3-메틸-5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
    II-69 5-(5-메틸-2-(5-메틸-6-(8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-70 (R)-5-(2-(6-(4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-71 5-(5-메틸-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-72 7-메틸-5-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-73 7-메틸-5-(5-메틸-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-74 5-(2-(6-(시클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-75 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-76 7-플루오로-5-(5-메틸-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-77 5-(2-(5-브로모피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-78 N-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    II-79 N-(5-(5-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    II-80 5-(2-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-81 N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    II-82 5-(2-(6-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-83 2,2,2-트리플루오로-N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    II-84 5-(5-메틸-2-(6-(3-모르폴리노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-85 5-(2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-86 tert-부틸 1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트;
    II-87 (S)-tert-부틸 메틸 (1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트;
    II-88 (R)-5-(5-메틸-2-(6-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-89 (R)-5-(2-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-90 (S)-5-(2-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-91 (R)-tert-부틸 메틸 (1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트;
    II-92 (R)-5-(5-메틸-2-(6-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-93 N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    II-94 5-(2-(6-(3-(시클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-95 (S)-5-(2-(6-((1-벤질피페리딘-3-일)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-96 1-에틸-3-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아;
    II-97 1-tert-부틸-3-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아;
    II-98 1-벤질-3-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아;
    II-99 (S)-5-(2-(6-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-100 (S)-5-(2-(6-((1-벤질피페리딘-3-일)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-101 N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
    II-102 N-(1-(5-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)피발아미드;
    II-103 (S)-5-(5-메틸-2-(6-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-104 (S)-5-(5-메틸-2-(6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-105 (S)-5-(2-(6-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-106 (R)-5-(2-(6-((1-벤질피페리딘-3-일)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-107 (R)-5-(5-메틸-2-(6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-108 (R)-5-(5-메틸-2-(6-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-109 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-5-메틸-N2-[2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    II-110 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    II-111 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[3-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    II-112 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-{2-[(8S)-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-1-일]-3-플루오로피리딘-5-일}-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    II-113 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-{2-[(8R)-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-1-일]-3-플루오로피리딘-5-일}-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    II-114 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    II-115 N4-(벤조[d]옥사졸린-2(3H)-온-5-일)-N2-[3-시아노-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-5-일]-5-메틸-2,4-피리미딘디아민;
    II-116 N2-[3-클로로-2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-117 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[2-(1,3,5-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    II-118 N2-[3-클로로-2-(3-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-119 N2-[2-(3-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-120 5-메틸-N2-[2-(3-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-일)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-121 5-메틸-N2-[2-(옥타히드로이소인돌-1-일)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-122 N2-[3-클로로-2-(옥타히드로이소인돌-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-123 N2-(2-메톡시피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-124 N2-[2-(S-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-4-일)-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-125 N2-[2-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-3-플루오로피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-126 N2-[2-(4R-히드록시-2-메틸리덴-피롤리딘-1-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-127 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라지노)피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    II-128 N2-[2-(1,4-디아자비시클로[4.4.0]데칸-4-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-129 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-[2-(트랜스-2,4,5-트리메틸피페라지노)피리딘-5-일]-2,4-피리미딘디아민;
    II-130 N2-[2-(트랜스-2,5-디메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-131 N2-[2-(시스-3,5-디메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-132 N2-[2-(r-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난-4-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-133 5-메틸-N2-[2-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-134 5-메틸-N2-[2-(3S-메틸모르폴리노)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-135 5-메틸-N2-[2-(2R-메틸모르폴리노)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-136 N2-[2-(4-이소프로필피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-137 N2-[2-(3-N,N-디메틸아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-138 5-메틸-N2-[2-(2S-메틸모르폴리노)피리딘-5-일]-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-139 5-메틸-N2-{2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-5-일}-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-140 N2-(2,3-디메톡시피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-141 N2-(2-메톡시-3-메틸피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-142 N2-[2-(2-히드록시)에톡시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-143 N2-[4-메틸-2-(4-메틸피페라지노)피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-144 N2-(2-이소프로폭시피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-145 N2-[2-(2-메톡시)에톡시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-146 N2-[2-(1-아미노카르보닐-1-메틸)에톡시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-147 N2-(2-메톡시-3-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-148 N2-[2-(3-히드록시)프로폭시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-149 N2-[2-(3-메톡시)프로폭시피리딘-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-150 5-(2-(6-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)-5-클로로피리딘-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    II-151 5-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 시클로부틸아미드;
    II-152 N2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    II-153 N2-(2,3-디메틸피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    III-1 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-2 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-히드록시이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-3 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-tert-부톡속시카르보닐이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-4 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-메틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-5 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-에틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-6 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-n-프로필이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-7 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-시클로프로필메틸릴이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-8 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-이소펜틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-9 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-이소펜틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-10 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-시클로펜틸메틸이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-11 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(2-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)이소인돌린-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    III-12 5-[2-(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    III-13 N-{2-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일}-N-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    III-14 5-[2-(2-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-1 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-2 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-3 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-4 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(1H-인다졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-5 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(1,2-벤즈이속사졸-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-6 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-7 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(피페라지노)피리딘-4-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-8 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-[2-(4-메틸피페라지노)피리딘-4-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-9 N4-(벤조[d]옥사졸-2(3H)-온-5-일)-N2-(3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-5-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    IV-10 (Z)-2-메틸-9-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,6-디히드로-2H-벤조[c]아조신-1-온;
    IV-11 5-[2-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-12 5-[2-(9-이소프로필아미노-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-13 5-{2-[9-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-14 2-메틸-9-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[c]아조신-1-온;
    IV-15 6-[5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    IV-16 5-[2-(2,2-디옥소-1H-벤조[e][1,3,4]옥사티아진-7-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-17 5-[2-(2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-18 (Z)-5-(5-메틸-2-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-19 (Z)-5-(5-메틸-2-(2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-20 (Z)-5-(5-메틸-2-(2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-21 5-(5-메틸-2-(2-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-22 5,5'-(5-메틸피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일)디벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
    IV-23 5-(5-메틸-2-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-24 5-(5-메틸-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-25 6-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    IV-26 5-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-27 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-28 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-29 5-(5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-30 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-31 5-(5-메틸-2-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-32 7-(5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    IV-33 5-(5-메틸-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-34 5-(5-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-35 5-메틸-N2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-36 N2-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-37 N2-(3,4-에틸렌디옥시)페닐-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-38 N2-(2,2-디메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-39 N2-[스피로(2,1'-시클로헥산)-1,3-벤조디옥솔-5-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-40 N2-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-41 5-메틸-N2-(1-메틸인다졸-6-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-42 5-메틸-N2-(1-메틸인다졸-5-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-43 5-메틸-N2-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-44 N2-[4-(2-메톡시에틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-45 N2-[2,2-디메틸-4-(2-메톡시에틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-7-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-46 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-7-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-47 5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-N2-(2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-48 5-메틸-N2-(3-메틸인다졸-6-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-49 5-메틸-N2-(3-메틸인다졸-5-일)-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-50 N2-[2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일]-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-51 5-(5-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-52 5-(5-메틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-53 5-[2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-54 5-[5-메틸-2-(나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-55 5-[2-(4-메톡시-나프탈렌-2-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-56 5-[2-(4-히드록시-나프탈렌-2-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-57 5-[2-(이소퀴놀린-7-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-58 N2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민;
    IV-59 5-[5-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-60 5-(2-(2,6-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-61 5-[5-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    IV-62 5-(2-(2-플루오로-6-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    IV-63 N2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민; 또는
    IV-64 N2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-2,4-피리미딘디아민 트리플루오로아세트산 염
    인 화합물 또는 그의 염.
  121. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물, 포장 및 사용 지침서를 포함하는 키트.
  123. JAK 키나제를 JAK 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법.
  124. 시험관내에서 JAK3 키나제를 JAK3 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법.
  125. T-세포 매개 자가면역 질환을 앓는 환자에게 자가면역 질환을 치료하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, T-세포 매개 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물을 10 μM 미만의 IC50으로 Syk 키나제를 억제하는 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여, 또는 그에 보조적으로 투여하는 것인 방법.
  127. 이식 수용자에게 동종이식편 이식 거부반응을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부반응을 치료하는 방법.
  128. 제127항에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물을 이식 수용자에서 조직 또는 기관을 이식하기 전에 조직 또는 기관에 투여하는 것인 방법.
  129. 제128항에 있어서, 거부반응이 급성 거부반응인 방법.
  130. 제128항에 있어서, 거부반응이 만성 거부반응인 방법.
  131. 제128항에 있어서, 거부반응이 HVGR 또는 GVHR에 의해 매개되는 것인 방법.
  132. 제127항에 있어서, 동종이식편 이식이 신장, 심장, 간 또는 폐 이식인 방법.
  133. 제127항에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물을 또 다른 면역억제제와 조합하여, 또는 그에 보조적으로 투여하는 것인 방법.
  134. 제133항에 있어서, 면역억제제가 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, IMPDH의 억제제, 미코페놀레이트, 미코페놀레이트 모페틸, 항-T-세포 항체 또는 OKT3인 방법.
  135. 대상체에게 제IV형 과민 반응을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 제IV형 과민 반응을 치료하는 방법.
  136. 제135항에 있어서, 예방적으로 수행하는 방법.
  137. JAK3 키나제가 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드에 관련된 수용체를 발현하는 세포를 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK3 키나제가 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 방법.
  138. 대상체에게 JAK 키나제-매개 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, JAK 키나제-매개 질환을 치료하는 방법.
  139. 제138항에 있어서, JAK 키나제-매개 질환이 HVGR 또는 GVHR인 방법.
  140. 제138항에 있어서, JAK 키나제-매개 질환이 급성 동종이식편 거부반응인 방법.
  141. 제138항에 있어서, JAK 키나제-매개 질환이 만성 동종이식편 거부반응인 방법.
  142. 대상체에게 안구의 질환 및/또는 장애를 치료하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 안구의 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법.
  143. 제142항에 있어서, 안구의 질환 및/또는 장애가 안구 건조증, 포도막염, 알레르기성 결막염, 녹내장 또는 장미증인 방법.
  144. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, JAK 키나제-매개 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  145. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부반응을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  146. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, T-세포 매개 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  147. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 안구의 질환 및/또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  148. JAK 키나제-매개 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  149. 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부반응을 치료하는 데 있어서의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  150. T-세포 매개 자가면역 질환을 치료하는 데 있어서의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  151. 안구의 질환 및/또는 장애를 치료하는 데 있어서의 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
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