CN111315735B - 二氢苯并咪唑酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了与泛表达的E3连接酶蛋白质cereblon(CRBN)结合并改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性从而导致内在下游蛋白质分解的化合物。因此，本发明化合物可用于治疗各种癌症。

Description

二氢苯并咪唑酮
技术领域
本发明提供了与泛表达的E3连接酶蛋白质cereblon(CRBN)结合并改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性从而导致内在下游蛋白质分解的化合物。因此，本发明的化合物可用于治疗各种癌症。
背景技术
在过去几年中，已经广泛研究了由小分子促进的目标蛋白质降解的领域1。
蛋白质降解在各种细胞功能中起作用，即通过降解成小肽来调节调节蛋白质的浓度，以维持细胞的健康和生产力。
Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合物的蛋白质，其泛素化各种其他的蛋白质。Cereblon被称为抗癌药物沙利度胺(thalidomide)类似物的主要靶标。Cereblon的较高水平的表达与沙利度胺类似物在癌症治疗中的功效有关。
近年来，一些双功能化合物已被描述为靶向遍在蛋白化的有用的调节剂，例如WO20130205572，WO20130635603，WO 20131066434，WO20151608455，WO20160119066，WO20161055187，WO20170076128，WO20170243189和WO201711747310。
以下文献描述了结构上相关的化合物：
WO201103512411，WO0207257612，WO201008568413，WO201413424014，WO201113062815，WO200706551816，WO201617646017，WO200913565118，WO201115624519，WO201704631820，WO201013079421，WO201202138222，WO200506096723，WO201217419924，EP38585025，WO201617644926，WO201604050827，WO002035828，EP125657829，WO200605833830，WO200410813331，WO201010818732，WO200511348933，WO201206170834，WO201002316135，WO200704159836，WO200905023237，Terefenko et al.38，Smolyar et al.39，Jun Yon Choiet al.40，Hyeju Choi et al.41，Mitsuaki et al.42，Yu et al.43,Vincent et al.44。
但是，仍然持续需要有效治疗癌症。
发明内容
本发明提供式I的二氢苯并咪唑酮，或其药学上可接受的盐，
其中取代基和变量如以下和权利要求中所述，或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。
本发明的化合物还可以用作包含本发明的化合物的双功能化合物的一部分，如E3泛素连接酶部分，该部分连接至与靶蛋白结合的部分，这里靶蛋白最接近泛素连接酶以使所述蛋白质降解。
具体实施方式
本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备以及上述化合物在癌症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
不管所讨论的术语是单独出现还是与其他基团组合出现，都适用本说明书中使用的通用术语的以下定义。
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个/种”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。
单独或与其他基团组合的术语“C1-6-烷基”表示可以是直链或支链的、具有单个或多个分支的烃基，其中该烷基通常包含1至6个碳原子，对于例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(tert-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。特定的基团是甲基。
单独或与其他基团组合的术语“卤素-C1-6-烷基”是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1至5个卤素，更特别是1至3个卤素取代。特别的卤素是氟。特定的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基，并且特定的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
单独或与其他基团组合的术语“羟基-C1-6-烷基”是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个羟基，特别是1个羟基取代。实例是-CH2OH、-CH2CH2OH等。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基，特别是3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环是指由共同具有一个或多个碳原子的两个碳环组成，而一个碳环是饱和的，另一个则可以是芳族的。特定的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是“C3-7环烷基”，例如环丙基、环丁烷基、环戊基、环己基或环庚基。饱和的双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。其中一个环为芳族的双环环烷基的实例为1H-茚基或1,2,3,4-四氢萘基。
单独或与其他基团组合的术语“羟基”是指OH。
术语“Bz”代表苄基。
单独或与其他基团组合的术语“卤素”表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特定的基团是F。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单价杂环的单环或双环环系，包括选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，其余的环原子为碳，且其中至少一个环为芳族的。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基(azepinyl)、二氮杂/>基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基(quinoxalinyl)。具体实例包括苯并咪唑基、吡啶基、噻唑基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、异吲哚基和喹啉基。
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，其余的环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。具体实例包括哌嗪基、哌啶基、吡咯基和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基。
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷氧基”代表可以是直链或支链、具有单个或多个支链的-O-C1-6烷基，其中烷基通常包括1至6个碳原子，例如甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(iso-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(iso-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(tert-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。特定的基团是甲氧基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环状单环或双环***。芳基部分的实例包括苯基(Ph)、苄基(Bz)和萘基。特定的“芳基”是苯基。
类似“被R取代的a-b-x”的术语是指该部分的“x”部分被R取代。
其中Z＝-NH-C(＝O)-的式I化合物为式I-1的化合物
其中Z＝-C(＝O)-NH-的式I化合物为式I-2的化合物
等。
术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，该药物组合物通常是安全、无毒的，且在生物学上或其他不希望的方面对于兽用以及人类药学用途是可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指适用于与人和动物的组织接触的盐。与无机酸和有机酸形成的合适盐的实例是但不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲烷磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。具体的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。特定的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
术语“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质，诸如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”涵盖包含预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接地以特定量组合特定成分而产生的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分的产品，和包含惰性成分的任选载体，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或者由一种或多种成分的解离或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产品
“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病状态时足以对该疾病状态进行这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的严重程度或疾病、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医生或兽医的判断以及其他因素而变化。
当指代变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所述”通过引用并入该变量的广义定义以及特别地、更具体地和最具体地定义(如果有的话)。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生所示和/或所需产物。应当理解，产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，最终导致形成所示和/或所需产品的混合物中可能存在一种或多种中间体。
术语“芳香族的”表示如文献中所定义的芳香性的常规概念，特别是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,2nd Edition,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中定义。
术语“药学上可接受的赋形剂”表示没有治疗活性并且是无毒的、用于配制药物产品任何成分，诸如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
每当化学结构中存在手性碳时，意图是与该手性碳缔合的所有立体异构体均作为纯的立体异构体及其混合物被该结构所涵盖。
本发明还提供了药物组合物、上述化合物的使用方法和制备方法。
所有单独的实施例可以组合。
E1：本发明的一个实施方案提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
X1是H或-C1-6烷基，
X2是H或-C1-6烷基，
W1是CH或N，
W2是CH或N，
W3是CH或N，
且如果W1、W2或W3中的一个是N，则另两个是CH，
Z不存在或选自下组：
i)-(CH2)0-2-NR1-(CH2)0-2-，
ii)-(NR1)0-1-C(＝O)-(NR1)0-1-，
iii)-(NR1)0-1-C(＝O)-(CH2)1-3-，
iv)-(CH2)1-3-，
v)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2，和
vi)-(NR1)0-1-SO0,2-(NR1)0-1-，
R1各自独立地选自H和C1-6烷基，
A选自下组：
i)被一个或两个R2取代的芳基，
ii)芳基，
iii)被一个或两个R3取代的杂芳基，
iv)杂芳基，
v)被一个或两个R4取代的杂环烷基，
vi)杂环烷基，
vii)-NH-C(＝O)-C1-6烷基，和
viii)环烷基；
R2独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)-C(＝O)C1-6烷基，
x)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xi)-C(＝O)OC1-6烷基，
xii)-C1-6烷氧基，
xiii)-C1-6烷基，
xiv)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xv)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvi)-O-(CH2)0-1-芳基，
xvii)-卤素，
xviii)-卤素-C1-6烷基，
xix)-羟基-C1-6烷基，
xx)-N(R5,R6)，
xxi)-NO2，
xxii)-NH-C(＝O)C1-6烷基，和
xxiii)-SO2-N(R5,R6)；
R3独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)-(CH2)0-1杂环烷基，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12，
xvi)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvii)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xviii)-O-(CH2)0-1-芳基，
xix)-卤素，
xx)-卤素-C1-6烷基，
xxi)-羟基-C1-6烷基，
xxii)-羟基-C1-6烷基-芳基，
xxiii)-N(R5,R6)，
xxiv)-NH-C(＝O)C1-6烷基，
xxv)-NH-C(＝O)OC1-6烷基，和
xxvi)＝O；
R4独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)＝O，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvi)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvii)-卤素，
xviii)-卤素-C1-6烷基，
xix)-羟基-C1-6烷基，
xx)-N(R5,R6)，和
xxi)-NH-C(＝O)C1-6烷基；
R5各自独立地选自H、C1-6烷基和苯基，
R6各自独立地选自H和C1-6烷基，
R7各自独立地选自H和C1-6烷基，
R8各自独立地选自H和C1-6烷基，
或R7和R8与它们连接的氮一起形成杂环烷基，
R9各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤素，
iv)卤素-C1-6烷基，
v)杂芳基，和
vi)被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的杂芳基，
R10各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)C1-6烷基-C1-6烷氧基，
iv)卤素，和
v)卤素-C1-6烷基；
R11各自独立地选自H和C1-6烷基，
R12各自独立地选自C1-6烷基和C3-7环烷基，
用作治疗活性物质。
E2：本发明的某个实施方案涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用作治疗活性物质，其中
X1是H或-C1-6烷基，
X2是H或-C1-6烷基，
W1是CH或N，
W2是CH或N，
W3是CH或N，
且如果W1、W2或W3中的一个是N，则另两个是CH，
Z不存在或选自下组：
i)-(CH2)0-2-NR1-(CH2)0-2-，
ii)-(NR1)0-1-C(＝O)-(NR1)0-1-，
iii)-(CH2)1-3-，
iv)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2，和
v)-(NR1)0-1-SO0,2-(NR1)0-1-，
R1各自独立地选自H和C1-6烷基，
A选自下组：
i)被一个或两个R2取代的芳基，
ii)芳基，
iii)被一个或两个R3取代的杂芳基，
iv)杂芳基，
v)被一个或两个R4取代的杂环烷基，和
vi)杂环烷基，
R2独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)-C(＝O)C1-6烷基，
x)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xi)-C(＝O)OC1-6烷基，
xii)-C1-6烷氧基，
xiii)-C1-6烷基，
xiv)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xv)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvi)-卤素，
xvii)-卤素-C1-6烷基，
xviii)-羟基-C1-6烷基，
xix)-N(R5,R6)，和
xx)-NH-C(＝O)C1-6烷基，
R3独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)-(CH2)0-1-杂环烷基，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12，
xvi)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvii)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xviii)-卤素，
xix)-卤素-C1-6烷基，
xx)-羟基-C1-6烷基，
xxi)-N(R5,R6)，和
xxii)-NH-C(＝O)C1-6烷基，
R4独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)＝O，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvi)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvii)-卤素，
xviii)-卤素-C1-6烷基，
xix)-羟基-C1-6烷基，
xx)-N(R5,R6)，和
xxi)-NH-C(＝O)C1-6烷基；
R5各自独立地选自H和C1-6烷基，
R6各自独立地选自H和C1-6烷基，
R7各自独立地选自H和C1-6烷基，
R8各自独立地选自H和C1-6烷基，
或R7和R8与它们连接的氮一起形成杂环烷基，
R9各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤素，
iv)卤素-C1-6烷基，
v)杂芳基，和
vi)被C1-6烷基取代的杂芳基，
R10各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤素，和
iv)卤素-C1-6烷基；
R11各自独立地选自H和C1-6烷基，
R12各自独立地选自C1-6烷基和C3-7环烷基，
用作治疗活性物质，。
E3：本发明的某个实施方案涉及用作治疗活性物质的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
(R)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-l,2,3,4-四氢萘-l-甲酰胺，
(S)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺，
l-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-(苯基胺基)-苯基)脲，
l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基脲，
l-(3-氟苯基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲，
1',3'-二甲基-2-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-1',3'-二氢-2'H[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
l,3-二甲基-5-((2-硝基苯基)氨基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
l-乙酰基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺，
l-乙酰基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-甲酰胺，
l-苄基-3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲，
l-甲基-2-氧代-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-甲基-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
2-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(lH-咪唑-5-基)-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-(2-(1-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5’-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(3-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)烟酰胺，
2-(4-(N-甲基胺磺酰基)苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-氨基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-甲氧基环己基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(叔丁基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-苄基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
2-乙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-1'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
2-异丙基-3'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
2-异丙基-5-甲氧基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
2-异丙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-甲酰胺，
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-甲酰胺，
2'-甲基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-[l,l'-联苯基]-2-甲酰胺，
2-氧代-N-(4-哌啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
3-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)丙酰胺，
3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)异烟酰胺，
4-(2-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-l-甲酰胺，
4-(4-氯苄基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-l-甲酰胺，
4-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
5-((l-苄基哌啶-4-基)氨基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-((2-氨基苯基)氨基)-l,3-二甲基-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-((2-氨基苯基)氨基)-l-甲基-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-((5-氨基吲哚啉-l-基)甲基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(2,4-二氟-苯基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
5-(2,5-二氟-苯基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
5-(2-氨基苯胺基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-氯-4-吡啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-异丙基-lH-咪唑-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(2-甲基噻唑-5-基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-氧代吡咯烷-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(3-苯基-丙基)-l,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
5-(3-吡啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(4-吡咯-l-基-苯基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
5-(5-氨基吲哚啉-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(5-溴-l-氧代-异吲哚啉-2-基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(苯并咪唑-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(苄氧基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(苄氧基)-2-异丙基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
5-(吲哚啉-l-基磺酰基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(吲哚啉-l-羰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-[(1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[(1S,5R)-8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(l-羟乙基)苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(4-喹啉基)苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(4-喹啉基)咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(羟甲基)苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(哌啶-1-羰基)苯并咪唑-l-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-[羟基(苯基)甲基]苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[4-(2-吡啶基)哌嗪-l-基]-l,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
5-氨基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-l-甲酰胺盐酸盐，
5-喹啉-5-基-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
6-((2-氨基苯基)氨基)-l-甲基-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
6-(l,2,3,4-四氢喹啉-l-羰基)-l,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
6-(2-(苄氧基)苯基)-l,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
6-(4-氟苯基)-l,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮，
6-(吲哚啉-l-羰基)-l,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
6-氯-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-l-甲酰胺，
l-氧代-2-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸乙酯，
4-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑)-5-磺酰胺基)苯甲酸乙酯，
4-(3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲基)苯甲酸乙酯，
1-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯，
l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯，
l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-5-羧酸甲酯，
l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯，
l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-羰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯，
l-氧代-2-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸甲酯，
2-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)苯甲酸甲酯，
2-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-5-羧酸甲酯，
2-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯，
2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-羧酸甲酯，
2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-羧酸甲酯，
3-氨基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯，
4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺磺酰基)苯甲酸甲酯，
6-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)烟酸甲酯，
N-(l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5-基)乙酰胺，
N-(l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-5-基)乙酰胺，
N-(l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺，
N-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺，
N-(l-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺，
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-(l-苄基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-(2-(甲基胺甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-胺磺酰基苯基)乙酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-2,3-二氢-lH-茚-1-甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-4-胺磺酰基苯甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯并呋喃-3-磺酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1-甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-磺酰胺，
N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-(3-(噁唑-5-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-(4-(((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)苯基)乙酰胺，
N-(4-(3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲基)苯基)乙酰胺，
N,2-二甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N,N-二甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-[2-[l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]乙基]乙酰胺，
N2-甲基-N5-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N1-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-l,4-二甲酰胺，
N5-甲基-N1-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-l,5(2H)-二甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-吡啶基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-喹啉基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-苯基-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-甲酰胺，
N-甲基-2-(1-甲基-lH-咪唑-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-2'-氧代-2-(lH-吡咯-3-基)-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-甲基-2'-氧代-2-(l-苯基环丙基)-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-甲基-2'-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-甲基-2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
N-甲基-3-[l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酰胺，
N-甲基-4-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯甲酰胺，
(l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁基酯，
(l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁基酯，
4-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-l-羧酸叔丁基酯，和
4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺磺酰基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯。
E4：本发明的某个实施方案涉及用作治疗活性物质的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，选自下组：
l-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
1',3'-二甲基-2-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)-喹啉-4-基)-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
l-甲基-2-氧代-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
2-(lH-咪唑-5-基)-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-(3-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-乙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-1'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
2-异丙基-3'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
2-异丙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-甲酰胺，
3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，
5-(2-氨基苯胺基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-氯-4-吡啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-异丙基-lH-咪唑-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(2-甲基噻唑-5-基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-氧代吡咯烷-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(3-苯基-丙基)-l,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
5-(3-吡啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(吲哚啉-l-羰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(4-喹啉基)苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(4-喹啉基)咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
6-(4-氟苯基)-l,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮，
3-氨基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯，
N-(l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺，
N-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺，
N-(l-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺，
N,2-二甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N,N-二甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-吡啶基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-喹啉基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-苯基-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺，和
N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺。
E5：本发明的某个实施方案涉及用作治疗活性物质的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z不存在。
E6：本发明的某个实施方案涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
X1是H或-C1-6烷基，
X2是H或-C1-6烷基，
W1是CH或N，
W2是CH或N，
W3是CH或N，
且如果W1、W2或W3中的一个是N，则另两个是CH，
Z不存在或选自下组：
i)-(CH2)0-2-NR1-(CH2)0-2-，
ii)-(NR1)0-1-C(＝O)-(NR1)0-1-，
iii)-(CH2)1-3-，
iv)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2，和
v)-(NR1)0-1-SO0,2-(NR1)0-1-，
R1各自独立地选自H和C1-6烷基，
A选自下组：
i)被一个或两个R2取代的芳基，
ii)芳基，
iii)被一个或两个R3取代的杂芳基，
iv)杂芳基，
v)被一个或两个R4取代的杂环烷基，和
vi)杂环烷基，
R2独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)-C(＝O)C1-6烷基，
x)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xi)-C(＝O)OC1-6烷基，
xii)-C1-6烷氧基，
xiii)-C1-6烷基，
xiv)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xv)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvi)-卤素，
xvii)-卤素-C1-6烷基，
xviii)-羟基-C1-6烷基，
xix)-N(R5,R6)，和
xx)-NH-C(＝O)C1-6烷基，
R3独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)-(CH2)0-1-杂环烷基，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12，
xvi)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvii)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xviii)-卤素，
xix)-卤素-C1-6烷基，
xx)-羟基-C1-6烷基，
xxi)-N(R5,R6)，和
xxii)-NH-C(＝O)C1-6烷基，
R4独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)＝O，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvi)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvii)-卤素，
xviii)-卤素-C1-6烷基，
xix)-羟基-C1-6烷基，
xx)-N(R5,R6)，和
xxi)-NH-C(＝O)C1-6烷基，
R5各自独立地选自H和C1-6烷基，
R6各自独立地选自H和C1-6烷基，
R7各自独立地选自H和C1-6烷基，
R8各自独立地选自H和C1-6烷基，
或R7和R8与它们连接的氮一起形成杂环烷基，
R9各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤素，
iv)卤素-C1-6烷基，
v)杂芳基，和
vi)被C1-6烷基取代的杂芳基，
R10各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤素，和
iv)卤素-C1-6烷基；
R11各自独立地选自H和C1-6烷基，
R12各自独立地选自C1-6烷基和C3-7环烷基，
条件是不包含5-(2-氨基苯胺基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮和5-(2-氨基-N-甲基-苯胺基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。
E7：根据实施方案中任一项的化合物，其中X1和X2各自是H。
E8：根据实施方案中任一项的化合物，其中X1是H。
E:9：根据实施方案中任一项的化合物，其中X2是H。
E10：根据实施方案中任一项的化合物，其中W1、W2和W3各自是CH。
E11：根据实施方案中任一项的化合物，其中W1是CH。
E12：根据实施方案中任一项的化合物，其中W2是CH。
E13：根据实施方案中任一项的化合物，其中W3是CH。
E14：根据实施方案中任一项的化合物，其中Z是-NR1-，R1是H或C1-6烷基。
E15：根据实施方案中任一项的化合物，其中Z是-NH。
E16：根据实施方案中任一项的化合物，其中A是被-N(R5,R6)取代的苯基，其中R5和R6各自独立地选自H和C1-6烷基，并且任选地还被选自下组的一个R2取代：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-芳基，
iv)-(CH2)0-1-芳基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基，
viii)-(CH2)0-1-杂芳基，
ix)-C(＝O)C1-6烷基，
x)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xi)-C(＝O)OC1-6烷基，
xii)-C1-6烷氧基，
xiii)-C1-6烷基，
xiv)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xv)-CH2-O-(CH2)0-1-芳基，
xvi)-卤素，
xvii)-卤素-C1-6烷基，
xviii)-羟基-C1-6烷基，和
xix)-NH-C(＝O)C1-6烷基，
其中R7、R8、R9和R10如实施方案中任一项所限定。
E17：根据实施方案中任一项的化合物，其中R2是-C(＝O)-N(R7,R8)或-C(＝O)OC1-6烷基，其中R7和R8各自独立地选自H和C 1-6烷基。
E18：根据实施方案中任一项的化合物，其中A选自下组：
i)被一个或两个R2取代的苯基，
ii)苯基，
iii)各自被一个或两个R3取代的苯并咪唑基、吡啶基、噻唑基、吲哚啉基、呋喃或咪唑基，
iv)苯并咪唑基、吡啶基、噻唑基、吲哚啉基、呋喃或咪唑基，
v)各自被一个或两个R4取代的哌嗪基、哌啶基或吡咯基，
vi)哌嗪基、哌啶基或吡咯基，
其中R2、R3和R4如实施方案中任一项所定义。
E19：根据实施方案中任一项的化合物，其中R2选自下组：乙酰基、卤素、-N(R5,R6)、CON(R7,R8)、COOC1-6烷基和NC(O)R10，其中R5、R6、R7、R8和R10如实施方案中任一项所定义。
E20：根据实施方案中任一项的化合物，其中R2选自下组：乙酰基、Cl、NC(O)Me、NH2、CON(H,Me)和COOMe。
E21：根据实施方案中任一项的化合物，其中R3选自下组：芳基、CON(R7,R8)、C1-6烷基、-CH2-芳基、卤素-C1-6烷基和杂芳基。
E22：根据实施方案中任一项的化合物，其中R3选自下组：lH-咪唑基、CON(H,Me)、Bz、CF3、Et、异丙基、Me、Ph、丙基、吡啶基、喹啉基、CON(H,Et)和噻唑基。
E23：根据实施方案中任一项的化合物，其中R4选自乙酰基和氧代。
E24：根据实施方案中任一项的化合物，其中R5是H。
E25：根据实施方案中任一项的化合物，其中R6是H。
E26：根据实施方案中任一项的化合物，其中R7是H。
E27：根据实施方案中任一项的化合物，其中R8是C1-6烷基。
E28：根据实施方案中任一项的化合物，其中R8是Me或Et。
E29：根据实施方案中任一项的化合物，其中R9是卤素、C1-6烷基或被C1-6烷基取代的杂芳基。
E30：根据实施方案中任一项的化合物，其中R9是F、Cl、Me、异丙基或甲基咪唑基。
E31：根据实施方案中任一项的化合物，其中Z是-(CH2)3-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NR1-、NR1、-NR1-C(＝O)-，其中R1如实施方案中任一项所定义，特别地其中R1是H。
E32：根据实施方案中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，选自下组：
3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，
N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-l-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-喹啉基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-乙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N,2-二甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
5-(2-氨基苯胺基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(4-喹啉基)苯并咪唑-1-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-1-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
3-氨基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-苯基-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-吡啶基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
5-[2-(4-喹啉基)咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-(lH-咪唑-5-基)-N-甲基-l-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-N-甲基-l-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
N,N-二甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
5-(3-吡啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-氯-4-吡啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(2-甲基噻唑-5-基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
N-(l-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺，
5-(吲哚啉-l-羰基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
N-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺，
5-(3-苯基-丙基)-l,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
1-甲基-2-氧代-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
2-(3-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-(l-(2氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺，
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-甲酰胺，
1',3'-二甲基-2-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-1',3'-二氢-2'H[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
5-(2-异丙基-lH-咪唑-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-(2-氧代吡咯烷-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
2-异丙基-1'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
2-异丙基-3'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
6-(4-氟苯基)-l,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮，
5-(2,5-二氟-苯基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
5-(2,4-二氟-苯基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[4-(2-吡啶基)哌嗪-l-基]-l,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
5-(4-吡咯-l-基-苯基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
5-喹啉-5-基-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
4-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑)-5-磺酰胺基)苯甲酸乙酯，
1-甲基-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
2-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(叔丁基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-羧酸甲酯，
2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-羧酸甲酯，
l,3-二甲基-5-((2-硝基苯基)氨基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-((2-氨基苯基)氨基)-l,3-二甲基-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
2-氧代-N-(4-哌啶基)-l,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺，
6-((2-氨基苯基)氨基)-l-甲基-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-((2-氨基苯基)氨基)-l-甲基-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-羰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯，
6-(吲哚啉-l-羰基)-l,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-[(1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-甲酰胺，
5-[2-(羟基甲基)苯并咪唑-l基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
5-[(1S,5R)-8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
N-甲基-2'-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-甲基-2-(1-甲基-lH-咪唑-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-甲基-2'-氧代-2-(lH-吡咯-3-基)-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺，
2-(4-氨基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
4-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
3-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
N-甲基-2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-[2-[l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]乙基]乙酰胺，
N-甲基-3-[l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酰胺，
l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯，
5-(苯并咪唑-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-(l-羟基乙基)苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-[羟基(苯基)甲基]苯并咪唑-l-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-(苯基氨基)苯基)脲，
l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基脲，
l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯，
l-乙酰基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-甲酰胺，
l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-5-羧酸甲酯，
N4-甲基-N1-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-l,4-二甲酰胺，
1-苄基-3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲，
6-(l,2,3,4-四氢喹啉-l-羰基)-l,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
N-甲基-2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
5-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
1-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-4-胺磺酰基苯甲酰胺，
N-(4-(3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲基)苯基)乙酰胺，
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-甲酰胺，
5-[2-(哌啶-1-羰基)苯并咪唑-1基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
6-(2-(苄氧基)苯基)-l,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1-甲酰胺，
2-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯，
2-(2-甲氧基吡啶-4基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N5-甲基-N1-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-l,5(2H)-二甲酰胺，
5-(5-溴-l-氧代-异吲哚啉-2基)-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
l-氧代-2-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸乙酯，
l-氧代-2-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸甲酯，
2-(2-(1-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
N-甲基-2'-氧代-2-(l-苯基环丙基)-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
2-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1′H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
5-(吲哚啉-l-基磺酰基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺，
4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺磺酰基)苯甲酸甲酯，
(l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁基酯，
5-(苄氧基)-2-异丙基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
5-氨基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-l-甲酰胺盐酸酯，
2'-甲基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-[l,l'-联苯基]-2-甲酰胺，
2-苄基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺，
2-异丙基-5-甲氧基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮，
4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺磺酰基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯，
4-(3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲基)苯甲酸乙酯，
1-(3-氟苯基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)脲，
4-(2-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-l-甲酰胺，
6-氯-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-l-甲酰胺，
N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
2-(4-甲氧基环己基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，
3-甲氧基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)异烟酰胺，
N2-甲基-N5-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2,5-二甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-磺酰胺，
4-(4-氯苄基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-l-甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯并呋喃-3-磺酰胺，
2-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)烟酰胺，
N-(l-苄基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
5-(5-氨基吲哚啉-l-基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
N-(l-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-5-基)乙酰胺，
N-(3-(噁唑-5-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
4-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)吲哚啉-l-羧酸叔丁基酯，
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺，
1-乙酰基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺，
N-(4-(((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)苯基)乙酰胺，
N-(2-(甲基胺甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5基)氨基甲酸叔丁基酯，
5-((5-氨基吲哚啉-l-基)甲基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
N-(l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5-基)乙酰胺，
2-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)胺甲酰基)苯甲酸甲酯，
5-((l-苄基哌啶-4-基)氨基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
6-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)烟酸甲酯，
5-(苄氧基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，
2-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-5-羧酸甲酯，和
N-甲基-4-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯甲酰胺。
E33：根据实施方案中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，选自下组：
3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，
N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-l-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-喹啉基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-乙基-N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N,2-二甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
5-[2-(4-喹啉基)苯并咪唑-1-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
5-[2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-1-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮，
3-氨基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-苯基-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-吡啶基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-(lH-咪唑-5-基)-N-甲基-l-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-异丙基-N-甲基-l-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
N,N-二甲基-2-[2-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]-1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺，
2-(3-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺，和
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-甲酰胺。
E34：一种化合物，或其药学上可接受的盐，具有包含下式的化学结构：
P-L-C
其中
L是接头基团；
C是根据实施方案中任一项的式I的化合物，
其中L与C化学连接；和
P是与靶蛋白或靶多肽结合的蛋白靶部分，
其中L与P化学连接。
E35：根据实施方案中任一项的化合物，其中L选自下组：
i)-NHCH2-(CH2)1-30-CH2NH-，和
ii)-NH-(CH2CH2O)1-25-CH2CH2-NH-。
E36：根据实施方案中任一项的化合物，其中L选自下组：
i)-NHCH2-(CH2)1-10-CH2NH-，和
ii)-NH-(CH2CH2O)1-5-CH2CH2-NH-。
E37：根据实施方案中任一项的化合物，其中P是BRD4抑制剂，更特别地，其中P是
E38：根据实施方案中任一项的化合物，选自下组：
N-[5-[[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-l,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰基]氨基]戊基]-2-乙基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-[2-[2-[2-[[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-l,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]-2-乙基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-苯并咪唑-5-甲酰胺，和
N-[2-[2-[2-[[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-l,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)-2-(4-喹啉基)-苯并咪唑-5-甲酰胺。
E39：本发明的某个实施方案涉及本文所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用作治疗活性物质。
E40：本发明的某个实施方案涉及本文所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。
E41：本发明的某个实施方案涉及本文所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用于制备治疗性和/或预防性治疗癌症的药物。
E42：本发明的某个实施方案涉及药物组合物，其包含本文所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅助物质。
E43：本发明的某个实施方案涉及一种通过将本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于患者来治疗性和/或预防性治疗癌症的方法。
E44：本发明的某个实施方案涉及本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，用作治疗活性物质。
E45：本发明的某个实施方案涉及本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗性和/或预防性治疗癌症。
E46：本发明的某个实施方案涉及本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，用于制备治疗性和/或预防性治疗癌症的药物。
E47：本发明的某个实施方案涉及一种药物组合物，其包含本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅助物质，特别是惰性载体。
E48：本发明的某个实施方案涉及一种通过将本文所述的P-L-C的化合物或其药学上可接受的盐施用于患者来治疗性和/或预防性治疗癌症的方法。
此外，本发明包括式I的化合物的所有光学异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物，它们所有相应的对映异构体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
式I或式P-L-C的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体形式存在。取决于分子上各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是混合物中所有可能的光学异构体和非对映异构体以及作为纯的或部分纯化的化合物都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可以如本领域已知的，通过本文公开的方法的适当改进实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学测定，如果需要，可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂将其衍生化。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离出各个对映异构体。分离可以通过本领域众所周知的方法进行，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法诸如分级结晶或层析分离各个非对映异构体。
在提供光学纯对映异构体的实施方案中，光学纯对映异构体是指化合物含有按重量计>90％的所需异构体，特别是按重量计>95％的所需异构体，或更特别是按重量计>99％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或对映异构体的分离来制备。对映异构体的分离可以对最终产物或对合适的中间体进行。
式I或式P-L-C的化合物可以根据实施例中所述的方案制备。起始原料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。
式I或式P-L-C的化合物的制备在以下方案中进一步详细描述。
本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或会聚的合成路线进行。在以下方案1至14和160个具体实施例的描述中示出了本发明化合物的合成。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反指示，否则在以下方法的描述中使用的取代基和指数具有本文前面给出的含义。
更详细地，式I的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的合适反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于方案1至14中显示的顺序，取决于原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始原料可以商购获得，或者可以通过类似于以下给出的方法的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中描述的方法或本领域已知的方法制备。
方案1
步骤A：硝基-氨基-芳烃化合物3可以通过1,2-氟-硝基-芳烃1与芳族胺化合物2之间的芳族亲核取代(SNAr)反应获得。
合适的1,2-氟-硝基-芳烃1的实例包括但不限于1-氟-2-硝基苯45、4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺46、3-氟-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺47、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯48、3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯49。
合适的芳族胺化合物2的实例包括但不限于5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮50、5-氨基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮51、6-氨基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮52、5-氨基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮53。
SNAr反应在极性非质子有机溶剂(诸如N-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺)中在有机碱(诸如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，在升高温度下进行。优选的条件是N,N-二异丙基乙胺于N-甲基-2-吡咯烷酮中，在120℃下过夜。
步骤B：可以通过在催化剂(诸如PtO2、Pd-C或雷尼镍)的存在下，在极性溶剂(诸如MeOH、EtOH、二噁烷、THF或它们的混合物)中，在常压或升高压力下用氢气氢化来实现硝基-氨基-芳烃化合物3还原为二氨基-芳烃4。
优选的条件是1大气压氢气，甲醇和THF的混合物中，在10％钯/炭的存在下，室温下过夜。
步骤C：可通过在偏亚硫酸氢钠的存在下用醛5使二氨基-芳烃4环化获得苯并咪唑7。环化反应在极性非质子有机溶剂(诸如N-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺)中在升高温度下进行。优选的条件是N-甲基-2-吡咯烷酮，在120℃下3至18小时。
也可以通过在另一种酸的存在下用羧酸6使二氨基芳烃4环化获得苯并咪唑7。环化反应在强酸(诸如HCl或H2SO4)的水溶液中进行。优选的条件是6M HCl水溶液，在120℃下12至48小时。
方案2
R，R’＝H，Me，彼此独立
X1，X2＝如本文所定义
R3＝如本文所定义
步骤A：通过用碱(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)的水溶液处理，酯化合物8可以被水解为羧酸9。水解反应在水和极性醚溶剂(诸如二噁烷、THF、DME或TBME)的混合物中，在室温或升高温度下进行2至18小时。优选的条件是1M LiOH水溶液在1,4-二噁烷中的溶液，室温下3小时。
步骤B：酰胺键的形成可以通过在偶联剂(诸如DMTMM、DCC、EDC、TBTU或HATU)的存在下，在有机碱(诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)或极性非质子有机溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中，在室温或升高温度下羧酸9与伯胺或仲胺10偶联反应2至18小时来完成。
优选的条件是HATU与N,N-二异丙基乙胺，在THF和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中，室温下，3小时。
方案3
Q＝Br，I
R＝芳基、杂芳基，如本文所定义
X1，X2＝如本文所定义
步骤A：可以通过在溶剂(诸如DMF、乙腈、DMSO、THF、DME、甲苯、1,4-二噁烷、H2O或它们的混合物)中，在室温至升高的温度下，用钯催化剂、膦配体和碱(诸如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K2HPO4、KOtBu)处理来完成合适的芳基溴化物或芳基碘化物12与芳基或杂芳基硼酸13a，或相应的芳基或杂芳基硼酸酯13b之间的Suzuki-Miyaura偶联。
合适的芳基卤化物化合物12的实例包括但不限于5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮54或5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮55。
优选的条件是催化的[1,1-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碳酸钠水溶液，在二噁烷中，100℃下，18小时。
方案4
R、R＝H、杂环烷基、杂芳基，或与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，如本文所定义
X1、X2＝如本文所述
步骤A：酰胺键的形成可以通过在偶联剂(诸如DCC、EDC、TBTU或HATU)的存在下，在有机碱(诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)或极性非质子有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中，在室温或升高的温度下，合适的羧酸15与伯胺或仲胺16之间偶联反应2至18小时完成。
合适的羧酸15的实例包括但不限于2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸56。
优选的条件是HATU与N，N-二异丙基乙胺，在N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下，4小时。
方案5
R、R＝H、杂环烷基、杂芳基，或与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，如本文所定义
X1、X2＝如本文所述
R″＝甲基、乙基
步骤A：酰胺键的形成或者可以通过在三甲基铝的存在下，在非极性非质子溶剂(诸如苯、二甲苯或甲苯)中，在升高的温度下，合适的羧酸酯18与伯胺或仲胺16之间偶联反应1至3小时完成。
合适的羧酸酯18的实例包括但不限于2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯57和2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯58。
优选的条件是三甲基铝，在甲苯中，在110℃下，2小时。
方案6
R＝如本文所定义
X1，X2＝如本文所述
步骤A：酰胺键的形成可以通过在偶联剂(诸如DCC、EDC、TBTU或HATU)的存在下，在有机碱(诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)或极性非质子有机溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中，在室温或升高的温度下合适的胺19和羧酸20偶联反应2至18小时来完成。
合适的胺19的实例包括但不限于5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50。
优选的条件是HATU与N,N-二异丙基乙胺，在N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下，2小时。
方案7
R，R′＝如本文所定义
X1，X2＝如本文所述
步骤A：脲形成可以通过由三光气22介导的合适的芳族胺19与伯胺或仲胺16之间的偶联反应来完成。该反应包括用三光气22顺序处理芳族胺19以形成相应的芳基-异氰酸酯中间体，该中间体然后与伯胺或仲胺16原位反应，得到脲23。该反应在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)中，任选地在碱(诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)的存在下进行。
合适的胺19的实例包括但不限于5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50。
优选的条件是第一步(由芳族胺19形成芳基-异氰酸酯中间体)是三乙胺，在THF中，室温下1小时，第二步(芳基-异氰酸酯中间体与伯胺或仲胺16反应形成脲23)是在室温下3小时。
方案8
R＝如本文所定义
X1，X2＝如本文所述
步骤A：磺酰胺形成可以通过合适的芳族胺19和磺酰氯24之间的偶联反应来完成。该反应在有机碱(诸如吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)或极性非质子有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)或芳族溶剂(诸如吡啶或甲苯)中，在室温或高升高的温度下进行2至18小时。
合适的胺19的实例包括但不限于5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50。
优选的条件是吡啶(作为碱和溶剂)，在室温下1小时。
方案9
RtR＝H、杂环烷基、杂芳基，或与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，如本文所定义
X1、X2＝如本文所述
步骤A：磺酰胺的形成可以通过合适的磺酰氯26与伯胺或仲胺16之间的偶联反应来完成。该反应在有机碱(诸如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)或极性非质子有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)或芳族溶剂(诸如吡啶或甲苯)中，在室温或高升高的温度下进行2至18小时。
合适的磺酰氯26的实例包括但不限于2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氯59。
优选的条件是吡啶(作为碱和溶剂)，在室温下1小时。
方案10
R、R′＝H、杂环烷基、杂芳基，或与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，如本文所定义
X1、X2＝如本文所述
步骤A：可通过还原胺化反应制备胺29，该反应包括在布朗斯台德酸或路易斯酸存在下用伯胺或仲胺16处理合适的芳族醛28，以形成相应的亚胺化合物，其中用还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)原位处理。反应在醇溶剂(诸如甲醇、乙醇或异丙醇)中进行。
合适的芳族醛28的实例包括但不限于2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛60。
优选的条件是氯化锌和氰基硼氢化钠，在甲醇中，在60℃下3小时。
方案11
步骤A：咪唑31可通过使合适的醛30与氨水在极性溶剂(诸如甲醇、乙醇、水或其混合物)中反应，然后用草醛处理而获得。优选的条件是甲醇水溶液，在室温下72小时。
步骤B：可以通过5-氟-2-硝基苯胺6132和咪唑化合物31之间的芳香亲核取代(SNAr)反应获得硝基-氨基-芳烃化合物33。
SNAr反应在强非亲核碱(诸如氢化钠或氢化钾)的存在下，在极性非质子有机溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中，在升高的温度下进行。优选的条件是室温下在N,N-二甲基甲酰胺中用氢化钠使咪唑化合物31去质子化，然后在60℃下与5-氟-2-硝基苯胺反应过夜。
步骤C：可以通过在催化剂(诸如PtO2、Pd-C或雷尼镍)的存在下，在极性溶剂(诸如MeOH、EtOH、二噁烷、THF或它们的混合物)中，在常压或升高的压力下用氢气氢化来实现硝基-氨基-芳烃化合物33还原为二氨基-芳烃34。
优选的条件是1大气压氢气，在10％钯/炭的存在下，在甲醇和THF的混合物中，在室温下1小时。
步骤D：二氢苯并咪唑酮35可以通过将二氨基芳烃34与二(1H-咪唑-1-基)甲酮环化而获得。环化反应在极性有机醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在升高的温度下进行。优选的条件是THF，在室温下18小时。
方案12
步骤A：可以通过4-氟-1,2-二硝基苯6236和伯胺或仲胺16之间的芳族亲核取代(SNAr)反应获得二硝基芳烃化合物37。SNAr反应在有机碱(诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)的存在下在极性非质子有机溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈)中进行。
优选的条件是N,N-二异丙基乙胺，在乙腈中，在室温下过夜。
步骤B：通过在催化剂(诸如PtO2、Pd-C或雷尼镍)的存在下，在极性溶剂(诸如MeOH、EtOH、二噁烷、THF或它们的混合物)中，在常压或升高的压力下用氢气氢化，可以实现将二硝基-芳烃化合物37还原为二氨基芳烃38。
优选的条件是1大气压的氢气，在10％钯/炭的存在下，在乙醇和THF的混合物中，在室温下过夜。
步骤C：可通过将二氨基-芳烃38与二(1H-咪唑-1-基)甲酮环化获得二氢苯并咪唑酮39。环化反应在极性有机醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在升高的温度下进行。优选的条件是THF，在室温下1小时。
方案13
R＝Br，-C(O)OMe
X1，X2＝如本文所定义
步骤A：可以通过在碱(诸如三乙胺或碳酸钾)的存在下，在溶剂(诸如乙腈、甲醇、DME、DMF和DMSO)中，在室温至升高的温度下，苄基溴40和芳族胺化合物41之间的烷基化反应获得胺-酯42。
合适的苄基溴化物40的实例包括但不限于2-(溴甲基)苯-1,4-二羧酸二甲酯63和4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯160。
合适的芳族胺化合物41的实例包括但不限于5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮50。
优选的条件是三乙胺，在甲醇溶液中，在25℃下12小时。
步骤B：可以通过在碱(诸如甲醇钠或碳酸钾)的存在下，在溶剂(诸如甲醇或乙醇)中，在升高的温度下加热胺-酯42来进行环化。
优选的条件是碳酸钾，在甲醇中，在80℃下2小时。
方案14
作为说明性实例，可以基于已知的BRD4配体JQ164,65制备靶向BET溴结构域BRD4的降解剂化合物。合成从相应的羧酸衍生物4466开始。
步骤A：可通过羧酸44与带有末端胺官能度和末端BOC保护的胺官能度的含接头的化合物45的偶联反应来完成酰胺键的形成。该反应在偶联剂(诸如DCC、EDC、TBTU或HATU)的存在下，在有机碱(诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的存在下，在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)或极性非质子有机溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中，在室温或升高的温度下进行2至18小时。
优选的条件是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(4-DMAP)，在二氯甲烷中，在室温下48小时。
步骤B：可以用无机酸(诸如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或p-甲苯磺酸，在溶剂(诸如CH2Cl2、CHCl3、THF、二噁烷、MeOH、EtOH或H2O)中，在0℃至回流温度下实现46的Boc N保护基团的去除。
优选的条件是4M HCl，在二噁烷中，在室温下1小时。
步骤C：酯化合物8(方案2)可通过用碱水溶液(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)处理而被水解为羧酸9。水解反应在水和醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇)的混合物中或极性醚溶剂(诸如二噁烷、THF、DME或TBME或它们的混合物)中，在室温或升高的温度下进行2至18小时。
优选的条件是1M LiOH水溶液，在MeOH和THF中，在室温下48小时。
步骤D：可以通过在偶联剂(诸如DCC、EDC、TBTU或HATU)的存在下，在有机碱(诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，在卤代溶剂(诸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶剂(诸如***、二噁烷、THF、DME或TBME)或极性非质子有机溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中，在室温或升高的温度下羧酸9和胺47之间偶联反应2至18小时来完成酰胺键的形成。
优选的条件是HATU与N,N-二异丙基乙胺，在N,N-二甲基甲酰胺中在室温下4小时。
化合物的分离和纯化
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化过程，诸如，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些过程的组合，来实现本文所述的化合物和中间体的分离和纯化。合适的分离和离析过程的具体说明可参考下文的制备方法和实施例。然而，当然也可以使用其他等效的分离或离析过程。可以使用手性HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。也可以使用手性HPLC分离手性合成中间体的外消旋混合物。
在式I或式P-L-C的化合物为碱性的情况下，它们可以转化为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量的合适的酸和有机酸处理来完成转化，所述合适的酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂诸如***、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加入类似的溶剂中。温度保持在0℃至50℃之间。生成的盐会自发沉淀，或者可以用极性较小的溶剂从溶液中带出。
在实施例中没有描述它们的制备的范围内，式I或式P-L-C的化合物以及所有中间产物可以根据类似的方法或根据本文阐述的方法来制备。起始原料是可商购的、本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或与其类似的方法制备。
应当理解，本发明中的式I或式P-L-C的化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I或式P-L-C的化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。根据下文给出的测试研究化合物。
双荧光报告基因测定
为了以中等通量测量哺乳动物细胞***中的BRD4蛋白丰度，基于1中描述的原理开发了双荧光报告基因***。设计包含与荧光标签融合的BRD4编码序列(NM_058243.2)的瞬时表达载体。使用pD2610CMV骨架在ATUM(Newark，CA，USA)合成载体，并按以下构建：c末端版本BRD4_eGFP-IRES-FresnoRFP_NLS，n末端版本eGFP_BRD4-IRES-FresnoRFP_NLS，空载体对照eGFP-IRES-FresnoRFP_NLS。c末端版本用于报告基因测定，因为它具有最佳的检测窗口。将HEK293A细胞(Invitrogen，目录号R705-07)在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)、10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素中培养。根据制造商的方案(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)，用Lipofectamine 2000进行质粒的转染。转染后40小时，以40000/100ul/96孔平底的密度接种细胞，并在8小时后用化合物(DMSO中的10mM储备液)以0至25μM的10点稀释度处理。处理16小时后，将细胞用PBS洗涤，重悬于Accumax溶液67中，并通过流式细胞术(CytoFlex S，BeckmanCoulter)分析。根据单个细胞的前向和侧向散射曲线对单个细胞进行门控，并使用脉冲-宽度排除双峰。每个样品最少获取200000个细胞。使用Flow Jo V10.1程序对BRD4-eGFP低/中细胞(<106FL1-A平均荧光强度(MFI))进行分析。得出将BRD4-eGFP值归一化为RFP蛋白丰度对照的因子(20x FL1A-GFP/FL11A-RFP)，然后计算中位值和众数值并将其用于治疗条件之间的比较。
基于毛细管的免疫测定以测量内源性BRD4水平
在另一测定中证实了所选化合物的生物活性(截止值为BRD4-eGFP水平降低>20％)，该测定可以定量内源性BRD4水平。为此，将HEK293A细胞(起源和培养条件参见上文)以400000/300ul/48孔接种，并在6小时后用所示的化合物浓度处理16小时，处理后，将细胞用PBS洗涤，并在50ul UREA溶解缓冲液(10mM Tris-HClpH 8、2％CHAPS、7M UREA、0.4％DTT)中溶解，补充1x蛋白酶抑制剂混合物(Complete Mini，Roche)和1x磷酸酶抑制剂混合物(PhosSTOP，Sigma-Aldrich)。然后根据制造商的协议(Protein Simple/Bio-Techne，SanJose，California，95134USA)，通过Peggy Sue或基于WES毛细管的免疫测定***对样品进行分析。所使用的抗体是抗BRD4(细胞信号传导，CST 13440 1:50)和抗黏着斑蛋白(Sigma，V9131，1：4000)。为了量化BRD4蛋白水平，将峰信号面积归一化至黏着斑蛋白负载对照和DMSO条件。
此外，请参见Yen et al.68。
荧光直接结合协议
原理
通过监测直接模式下的荧光发射来测量化合物对含有一种或多种色氨酸的蛋白质的亲和力的测定。取决于蛋白质可用量的测量值在ISS-PC1光子计数光谱荧光计上的比色杯中手动进行，或者在荧光板读取器设备上的孔板中自动进行。通过使用限定的恒定蛋白质浓度对配体浓度变化，在选定的结合测定缓冲液中于20℃下进行荧光滴定。加入溶于DMSO中的已知配体浓度的小等分试样，并在340nm处记录在280nm处激发的荧光。荧光强度已针对蛋白质稀释和滤波器效应进行了校正(Birdsall et al.69)。将校正后的荧光强度相对于配体浓度作图，并使用四参数S形函数拟合，使用质量作用定律(假设1：1蛋白质-配体复合物)从中计算平衡解离常数Kd(Eftink，199770)。
过程
1)优化测量参数以使蛋白质消耗最小化和使稀释效应和DMSO含量最小化
2)通过至少12个滴定步骤进行蛋白质对配体的滴定测量以获得良好的s曲线拟合
3)仅用配体重复相同的滴定测量以进行校正
4)仅通过针对DMSO的滴定一次检查蛋白质的稳定性
5)借助UV分光光度计测定配体在280nm和340nm下的摩尔消光系数
6)使用Excel模板校正测量的原始数据
7)使用GraphPad Prism软件进行二次结合拟合和KD评估。
实验细节
表1：蛋白质-缓冲液，参考化合物：沙利度胺(thalidomide)，Contergan，Softenon
设备 ISS-PC1
激发波长[nm] 280
发射波长[nm] 340
比色杯 Hellma 115F-QS
体积[μL] 500
表2：设置
蛋白质制备
蛋白质体积[μL] 缓冲液体积[μL] 蛋白质浓度[M]
[email protected]/ml 498.2 5.0E-8
表3：蛋白质制备
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表4：滴定步骤
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表5：实例对蛋白质的亲和力
药物组合物
式I或式P-L-C的化合物和药学上可接受的盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或例如以注射液的形式非肠道进行。
式I或式P-L-C的化合物及其药学上可接受的盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药学上可接受的辅助物质，诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
本发明还提供了含有式I或式PLC的化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物，以及其制备方法，该方法包括使一种或多种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及如果需要的话，一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦(galenical)施用形式。
剂量可以在很宽的范围内变化，当然，在每种具体情况下都必须根据个人需要进行调整。在口服施用的情况下，成人的剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或其相应量的药学上可接受的盐。日剂量可以以单剂量或分剂量施用，此外，当发现有需要时也可以超过上限。
以下实施例举例说明本发明而不是限制本发明，而仅作为其代表。药物制剂方便地含有约1mg至500mg，特别是1mg至100mg的式I或式P-L-C的化合物。根据本发明的组合物的实施例是：
实施例A
按常规方法制造以下组成的片剂：
表6：可能的片剂组成
制造程序
1.混合成分1、2、3和4，然后用纯净水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压制机上压制。
实施例B-1
制造以下组成的胶囊：
表7：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合器中混合成分1、2和3三十分钟。
2.加入成分4和5，混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
首先在混合器中混合式I或式P-L-C的化合物、乳糖和玉米淀粉，然后在粉碎机中混合。混合物返回混合器；将滑石粉加入其中并充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制造以下成分的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I或式P-L-C的化合物 5
黄蜡 8
氢化的大豆油 8
部分氢化的大豆油 34
大豆油 110
总计 165
表8：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表9：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I或式P-L-C的化合物溶于其他成分的热熔物中，并将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。填充的软明胶胶囊根据常规程序进行处理。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I或式P-L-C的化合物 15
栓剂物质 1285
总计 1300
表10：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂物质在玻璃或钢制容器中融化，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入细粉化的式I或式P-L-C的化合物并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入适当尺寸的栓剂模具中，冷却；然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射液：
成分 mg/注射液
式I或式P-L-C的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量，调节至pH 5.0
注射液用水 调节至1.0ml
表11：可能的注射液组成
制造程序
将式I或式P-L-C的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过添加余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的过量将其装入小瓶中并灭菌。
实例E
制造以下成分的小袋：
成分 mg/小袋
式I或式P-L-C的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICELPH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
表12：可能的小袋组成
制造程序
将式I或式P-L-C的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小袋中。
实验部分
提供以下实施例以说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是其代表。
实施例1
3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺
a)N-甲基-3-硝基-4-(((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基]苯甲酰 胺
将4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺46(200mg)、5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮50(151mg)和N,N-二异丙基乙胺(264μl)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中的搅拌溶液在120℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，粗产物通过过滤收集，用水洗涤，然后在40℃下真空干燥，得到为红色固体的N-甲基-3-硝基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5基)氨基)苯甲酰胺(296mg，90％)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):328.0([M+H]+)。
b)3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基)苯甲酰胺
向N-甲基-3-硝基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺(295mg)在甲醇(158ml)和THF(158ml)的搅拌悬浮液中加入10％钯炭(48mg)。将反应混合物在室温在氢气气氛下搅拌过夜。催化剂通过过滤收集，用甲醇洗涤。然后将滤液真空浓缩，得到为棕色固体的3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺(265mg，99％)。MS(ISP):298.0([M+H]+)。
实施例2
N-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
在室温下向3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺(50mg，实施例1)和2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛71(39.9mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠(128mg)。然后将反应混合物在120℃下加热过夜。随后的TLC和LC-MS分析表明反应完成。然后将反应混合物冷却至室温，并倒入EtOAc/THF(30ml，1:1混合物)中。所得混合物依次用水和饱和盐水洗涤。然后分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，冷冻干燥后得到为白色固体的N-甲基-2-(2-(1-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺(21mg，24％)。515.2([M+H]+)。
实施例3
N-甲基-2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用喹啉-4-甲醛72代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):435.2([M+H]+)。
实施例4
2-乙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用丙醛73代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):336.1([M+H]+)。
实施例5
N,2-二甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用乙醛74代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):322.1([M+H]+)。
实施例6
5-((2-氨基苯基)氨基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
类似于实施例1，在步骤a中使用1-氟-2-硝基苯45代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，获得标题化合物。棕色固体。MS(ISP):240.9([M+H]+)。
实施例7
2-(喹啉-4-基)-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'(3'H)-酮
类似于实施例2，使用5-((2-氨基苯基)氨基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(实施例6)代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，使用喹啉-4-甲醛72代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):378.1([M+H]+)。
实施例8
2-(2-(1-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-1'H-[1,5’-联-苯并[d]咪唑]-2'(3'H)-酮
类似于实施例2，使用5-((2-氨基苯基)氨基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(实施例6)代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):458.2([M+H]+)。
实施例9
3-氨基-4-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1，在步骤a中使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯48代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):299.2([M+H]+)。
实施例10
N-甲基-2'-氧代-2-苯基-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用苯甲醛75代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):384.1([M+H]+)。
实施例11
N-甲基-2'-氧代-2-(吡啶-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用异烟醛76代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):385.1([M+H]+)。
实施例12
5-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-l-基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
a)4-(1H-咪唑-2-基)喹啉
在0℃下向喹啉-4-甲醛72(1g)在甲醇(55ml)中的搅拌溶液中加入25％氢氧化铵水溶液(4.96ml)，然后逐滴加入草醛(7.3ml，在水中的40％溶液)。将反应混合物在室温搅拌72小时。然后蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。分离各相，有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化，得到为灰白色固体的4-(1H-咪唑-2-基)喹啉(320mg，26％)。MS(ISP):196.4([M+H]+)。
b)2-硝基-5-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)苯胺
向4-(1H-咪唑-2-基)喹啉(190mg)于DMF(3ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(38.9mg)，并将混合物在室温下搅拌15分钟(气体逸出)。加入5-氟-2-硝基苯胺61(152mg)，并将反应混合物在60℃下加热过夜。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1M碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化，得到为黄色固体的2-硝基-5-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)苯胺(44mg，14％)。MS(ISP):332.1([M+H]+)。
c)4-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)苯-1,2-二胺
向2-硝基-5-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)苯胺(44mg)于甲醇(5ml)和THF(2ml)的混合物中的搅拌溶液中加入10％钯炭(14.1mg)。将反应混合物在氢气气氛下氢化。剧烈搅拌1小时后，催化剂通过过滤收集，用甲醇洗涤。然后将滤液真空浓缩，得到为绿色固体的4-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)苯-1,2-二胺(38mg，95％)，其不经进一步纯化用于下一步。MS(ISP):302.2([M+H]+)。
d)5-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向4-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)苯-1,2-二胺(38mg)于THF(1ml)中的搅拌溶液中逐滴加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(20.4mg)于THF(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC分析表明反应没有完成。逐滴加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(20.4mg)于四氢呋喃(0.5ml)中的溶液，并将该反应在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)之间分配。分离各相，有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化，得到为白色固体的5-(2-(喹啉-4-基)-lH-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(10mg，24％)。MS(ISP):328.1([M+H]+)。
实施例13
N-甲基-2'-氧代-2-(三氟甲基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
将3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺(39mg，实施例1)于2,2,2-三氟乙酸(299mg，201μl)中的搅拌溶液在密封管中在120℃下加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗产物溶解在DMSO中，然后加入25％氨水溶液将pH调节至14。将混合物倒入THF/EtOAc(2:1)中，并依次用水和饱和盐水萃取。然后分离有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。产物通过反相HPLC纯化，冷冻干燥后得到为白色固体的N-甲基-2'-氧代-2-(三氟甲基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺(10mg，20％)。MS(ISP):376.1([M+H]+)。
实施例14
N-甲基-2'-氧代-2-丙基-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用丁醛77代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):350.2([M+H]+)。
实施例15
2-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用1H-咪唑-4-甲醛78代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):374.1([M+H]+)。
实施例16
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用异丁醛79代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):350.2([M+H]+)。
实施例17
N,1',3'-三甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
a)3-氨基-4-[(1,3-二甲基-2-氧代苯并咪唑-5-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺
类似于实施例1，步骤a中使用5-氨基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮53代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):326.1([M+H]+)。
b)N,1',3'-三甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喹啉-4-基)2'-氧代-2',3'- 二氢-1'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用3-氨基-4-[(1,3-二甲基-2-氧代苯并咪唑-5-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):543.2([M+H]+)。
实施例18
N,N-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
a)3-硝基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯
向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯48(1.5g)和5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮50(1.12g)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)的搅拌溶液中逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(1.97ml)。将反应混合物在120℃下加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并通过烧结玻璃过滤，得到为红色固体的3-硝基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯(2.48g，定量)。MS(ISP):329.1([M+H]+)。
b)3-氨基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯
向3-硝基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯(2.48g)于甲醇(30ml)和THF(30ml)中的搅拌悬浮液中添加10％钯炭(402mg)。将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。然后将滤液真空浓缩，得到为灰色固体的3-氨基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯(2.2g，98％)。MS(ISP):299.2([M+H]+)。
c)2-(2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1, 5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯
在室温下向3-氨基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酸甲酯(200mg)和2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-甲醛71(159mg)于N,N-二甲基甲酰胺(2.2ml)的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠(510mg)。然后将反应混合物在120℃下加热3小时。LC-MS分析表明反应完成。然后将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯/THF(1:1，50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取两次(2×30ml)。合并的有机层用饱和盐水(30ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过Gemini NX 3u50x 4.6mm柱的制备型反相HPLC纯化，得到为浅棕色固体的2-(2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯(166mg，48％)。MS(ISP):516.1([M+H]+)。
d)2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'- 联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸
向2-(2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯(166mg)于1,4-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液中逐滴加入1MLiOH水溶液(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。随后的LC-MS显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯/THF(1:1，50ml)和1M HCl水溶液(5ml)之间分配。分离各层。用乙酸乙酯萃取水层3次(3×20ml)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。在水层中检测到大多数产物。将水层真空浓缩并将残余物冷冻干燥，得到为黄色固体的2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸(451mg，100％，36％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):500.1([M-H]-)。
e)N,N-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢- 1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
向2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸(451mg)、N,N-二异丙基乙胺(188μl)和二甲胺(202μl，于THF中的2M溶液)于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入HATU(226mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。分离各层，有机层用饱和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过Gemini NX 3u 50x4.6mm柱的反相HPLC纯化，得到为黄色固体的N,N-二甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺(74mg，52％)。MS(ISP):527.1([M-H]-)。
实施例19
5-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮80(50mg)于二噁烷(1ml)中的溶液中加入吡啶-3-基硼酸81(43.3mg)、[1,1-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17.2mg)和2M碳酸钠水溶液(235μl)。将反应混合物在100℃下加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取两次(2×30ml)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱(硅胶；12g；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100/0至95/05，在10分钟内)纯化残余物，得到为红色固体的5-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(12mg，23％)。MS(ISP):212.1([M+H]+)。
实施例20
5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
类似于实施例19，使用(2-氯吡啶-4-基)硼酸82代替吡啶-3-基硼酸获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP):246.1({35C1}[M+H]+),248.1({37C1}[M+H]+)。
实施例21
5-(2-甲基噻唑-5-基)-1H苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
类似于实施例19，使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑83代替吡啶-3-基硼酸获得标题化合物。浅棕色固体。MS(ISP):232.0([M+H]+)。
实施例22
5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸56(70mg)、1-(哌嗪-1-基)乙酮84(50.4mg)和N,N-二异丙基乙胺(206μl)于DMF(1ml)中的搅拌溶液中加入HATU(224mg)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC(Gemini NX CI 8，12nm，5μ，100x 30mm，流速40ml/min，洗脱液：含甲酸的CH3CN/H2O)纯化，冷冻干燥后得到为白色固体的5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(50mg，44％)。MS(ISP):289.1([M+H]+)。
实施例23
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
类似于实施例22，使用1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮85代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，获得标题化合物。棕色固体。MS(ISP):303.1([M+H]+)。
实施例24
5-(吲哚啉-l-羰基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
类似于实施例22，使用吲哚啉86代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP):280.1([M+H]+)。
实施例25
N-(l,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺
标题化合物87可购买。
实施例26
5-(3-苯基-丙基)-l,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
a)N-[2-(苄氧基羰基氨基)-6-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯
向6-甲基吡啶-2,3-二胺88(1.53g)于THF(10ml)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.13ml)和氯甲酸苄酯(4.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入水和乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，20g，洗脱液：于庚烷中的50％乙酸乙酯)纯化，然后在EtOAc/庚烷中结晶，得到为黄色油的N-[2-(苄氧基羰基氨基)-6-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(3.15g，65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.43(m,12H),7.04(br d,J＝8.07Hz,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.70(d,J＝5.85Hz,1H),
b)N-[2-(苄氧基羰基氨基)-6-(溴甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯
向N-[2-(苄氧基羰基氨基)-6-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(3.15g)于苯(20ml)中的搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.6g)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(150mg)。将橙色反应混合物在80℃下搅拌6小时。加入水和乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到为棕色油的N-[2-(苄氧基羰基氨基)-6-(溴甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(3.64g，96％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
c)[5,6-双(苄氧基羰基氨基)-2-吡啶基]甲基-三苯基-溴化磷
向N-[2-(苄氧基羰基氨基)-6-(溴甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(3.64g)于THF(30ml)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(6g)。将橙色反应混合物在50℃下搅拌18小时。滤出副产物，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(20ml)中，并在搅拌下逐滴加入到TBME(300ml)中。过滤得到的悬浮液，得到为米色固体的粗[5,6-双(苄氧基羰基氨基)-2-吡啶基]甲基-三苯基-溴化磷(3.2g，56％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
d)N-[2-(苄氧羰基氨基)-6-[(E)-3-苯基丙-1-烯基]-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯
向[5,6-双(苄氧基羰基氨基)-2-吡啶基]甲基-三苯基-溴化磷(3.20g)于二氯甲烷(25ml)中的搅拌溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1ml)和苯乙醛89(1ml)。将棕色反应混合物在室温下搅拌21小时。加入水和乙酸乙酯。用1M HC1水溶液将pH调节至5。有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到为黄色油的粗N-[2-(苄氧羰基氨基)-6-[(E)-3-苯基丙-1-烯基-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(3.5g，>100％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
e)5-(3-苯基-丙基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向N-[2-(苄氧羰基氨基)-6-[(E)-3-苯基丙-1-烯基-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(3.5g)于乙醇(100ml)中的搅拌悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(5ml)和10％钯炭(500mg)。将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌23小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。然后将滤液真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，20g，洗脱液：庚烷中的50％乙酸乙酯至乙酸乙酯中的20％甲醇)纯化，然后在EtOAc/庚烷中结晶，得到为浅棕色固体的5-(3-苯基-丙基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(109mg，6％)。MS(ISP):254.3([M+H]+)。
实施例27
1-甲基-2-氧代-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例22，使用苯胺90代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，使用l-甲基-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸91代替2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):269.1([M+H]+)。
实施例28
2-(3-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用2-(3-甲氧基苯基)乙醛92代替2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):347.2([M+H]+)。
实施例29
N-(1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺
类似于实施例22，使用N-(哌啶-4-基)乙酰胺93代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):303.1([M+H]+)。
实施例30
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-甲酰胺
类似于实施例18，在步骤a中使用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯49代替4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯，在步骤c中使用异丁醛79代替2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-甲醛，在步骤中e使用甲胺94(于THF中的2M溶液)代替二甲胺(于THF中的2M溶液)，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):350.2([M+H]+)。
实施例31
l',3',-二甲基-2-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-l',3',-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
a)5-((2-氨基苯基)氨基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例1，在步骤a中使用1-氟-2-硝基苯45代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，使用5-氨基-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮53代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮获得标题化合物。无定型棕色固体。MS(ISP):269.1([M+H]+)。
b)l',3',-二甲基-2-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-l',3',-二氢-2'H- [l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
类似于实施例2，使用5-((2-氨基苯基)氨基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):486.2([M+H]+)。
实施例32
5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
a)5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺
向2-异丙基-1H-咪唑95(155mg)于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液分批加入NaH(56.4mg)。在室温下搅拌15分钟后，加入5-氟-2-硝基苯胺61(200mg)，并将反应混合物在60℃下加热16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至5％甲醇)纯化，得到为橙色固体的5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺(85mg，27％)。MS(ISP):247.2([M+H]+)。
b)4-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)苯-1,2-二胺
向5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺(85mg)于甲醇(2ml)中的搅拌溶液中加入10％钯炭(37mg)。将反应混合物在氢气气氛下氢化。剧烈搅拌1小时后，催化剂通过过滤收集，用甲醇洗涤。然后将滤液真空浓缩，得到为棕色固体的4-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)苯-1,2-二胺(61.8mg，83％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):217.1([M+H]+)。
c)5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(27.1mg)于THF(1ml)中的溶液中逐滴加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(93mg)于THF(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤浅紫色悬浮液，固体通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5μm，100x 30mm，乙腈/水+0.1％三乙胺)纯化，得到为棕色固体的5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(27.1mg，39％)。MS(ISP):243.3([M+H]+)。
实施例33
5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
a)1-(3-氨基-4-硝基-苯基)吡咯烷-2-酮
向5-溴-2-硝基苯胺(200mg)于无水二噁烷(500μl)中的溶液中依次加入吡咯烷-2-酮96(94.1mg)、碳酸钾(255、mg)、反式-1,2-环己二胺(105mg)和碘化亚铜(I)(176mg)。将反应混合物在110℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层，并将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：于庚烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色固体的1-(3-氨基-4-硝基-苯基)吡咯烷-2-酮(40mg，20％)。MS(ISP):222.2([M+H]+)。
b)1-(3,4-二氨基苯基)吡咯烷-2-酮
向1-(3-氨基-4-硝基-苯基)吡咯烷-2-酮(40mg)于MeOH(2ml)中的搅拌溶液中加入10％钯炭(19.2mg)。将反应混合物在氢气气氛下氢化。剧烈搅拌1小时后，催化剂通过过滤收集，用甲醇洗涤。然后将滤液真空浓缩，得到为淡黄色固体的1-(3,4-二氨基苯基)吡咯烷-2-酮(34mg，98％)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):192.1([M+H]+)。
c)5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向1-(3,4-二氨基苯基)吡咯烷-2-酮(28.1mg)于THF(548μl)中溶液中逐滴加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(57.7mg)于THF(548μl)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤悬浮液，然后将固体用THF洗涤，并在高真空下干燥，得到为浅棕色固体的5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(28.1mg，73％)。MS(ISP):218.1([M+H]+)。
实施例34
2-异丙基-1'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
a)5-((2-氨基苯基)氨基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例1，在步骤a中使用5-氨基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮51代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，使用1-氟-2-硝基苯45代替用和4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺获得标题化合物。深棕色固体。MS(ISP):255.1([M+H]+)。
b)2-异丙基-3'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
类似于实施例2，使用异丁醛79代替2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-甲醛，使用5-((2-氨基苯基)氨基)-1-甲基-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。橙色泡沫(59.7mg，62％)。MS(ISP):307.1([M+H]+)。
实施例35
2-异丙基-3'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
a)6-((2-氨基苯基)氨基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例1，在步骤a中使用6-氨基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐97代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，使用1-氟-2-硝基苯45代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺获得标题化合物。深棕色固体。MS(ISP):255.1([M+H]+)。
b)2-异丙基-3'-甲基-1',3'-二氢-2'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
类似于实施例2，使用异丁醛79代替2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-甲醛，使用6-((2-氨基苯基)氨基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。橙色泡沫(59.7mg，62％)。MS(ISP):307.1([M+H]+)。
实施例36
6-(4-氟-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
a)4-叠氮基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-羧酸乙酯
向4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-3-羧酸乙酯98(11.36g)于DMF(115ml)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(7.92g)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。TLC分析表明反应完成。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤除去白色固体，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，并将残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(300ml)之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次(2×100ml)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质通过色谱法纯化(硅胶，300g，洗脱液：于环己烷中的33％乙酸乙酯)，得到为橙色固体的4-叠氮基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-羧酸乙酯(10.74g，93％)。MS(ISP):286.1([M+H]+)。
b)4-叠氮基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-羧酸
在0℃下向4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-3-羧酸乙酯(10.37g)于乙醇(210ml)中的搅拌溶液中逐滴加入KOH(4.8g)于水中的溶液(23ml)。使反应混合物达到室温，并继续搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于水(100ml)中，加入1M HCl水溶液(100ml)。通过过滤收集所得白色固体，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到为白色固体的4-叠氮基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-羧酸(8.82g，94％)。MS(ISP):257.1([M-H]-)。
c)N-[4-叠氮基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶]氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向4-叠氮基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-羧酸(8.80g)和三乙胺(5.2ml)于THF(215ml)中的搅拌溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(3.6ml)于THF(90ml)中的溶液。搅拌30分钟后，在-10℃下逐滴加入叠氮化钠(11g)在水(80ml)中的溶液。使反应混合物达到室温，并继续搅拌2.5小时。蒸发溶剂，并将残余物悬浮在水(200ml)中。通过过滤收集黄色固体，用水洗涤，并溶解在二氯甲烷和THF的混合物中。有机溶液用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色固体。将该固体溶于1,2-二氯乙烷(190ml)和叔丁醇(80ml)中，并将所得溶液回流搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，并通过色谱法(硅胶，600g，洗脱液：于环己烷中的20％至33％乙酸乙酯)纯化粗物质，得到为橙色固体的N-[4-叠氮基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3.45g，31％)。MS(ISP):330.3([M+H]+)。
d)N-[4-氨基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-叠氮基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3.4g)于在MeOH(200ml)和THF(60ml)的混合物中的搅拌溶液中加入10％钯炭(360mg)。将反应混合物在氢气气氛下于室温下搅拌4小时。滤出催化剂，滤饼用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到为米色固体的N-[4-氨基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3.28g)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):304.2([M+H]+)。
e)6-(4-氟-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
将N-[4-氨基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(303mg)于甲苯(4ml)中的搅拌溶液回流48小时。冷却至室温后，通过过滤收集所得固体，用甲苯和***洗涤，得到为黄色固体的6-(4-氟-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(170mg，74％)。MS(ISP):229.1([M+H]+)。
实施例37
5-(2,5-二氟-苯基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
类似于实施例36步骤e，使用N-[2-氨基-4-(2,5-二氟苯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[4-氨基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。米色固体。MS(ISP):247.2([M+H]+)。
实施例38
5-(2,4-二氟-苯基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
类似于实施例36步骤e，使用N-[2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯100代替N-[4-氨基-6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。米色固体。MS(ISP):247.2([M+H]+)。
实施例39
5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例19，使用对甲氧基苄基硼酸101代替吡啶-3-基硼酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):255.3([M+H]+)。
实施例40
5-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
类似于实施例58步骤c，使用6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]吡啶-2,3-二胺102代替4-(3,4-二氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):297.3([M+H]+)。
实施例41
5-(4-吡咯-1-基-苯基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
类似于实施例19，使用B-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]硼酸103代替吡啶-3-基硼酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):276.1([M+H]+)。
实施例42
5-喹啉-5-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
向5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮104(930mg)于二噁烷(47ml)和1M碳酸钠水溶液(24ml)的混合物中的搅拌溶液中加入5-喹啉基硼酸105(906mg)。在加入2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.358g)和乙酸钯(II)(0.098g)之前，用氩气吹扫反应混合物3次。将反应混合物回流4小时。通过蒸发除去二噁烷，并加入乙酸乙酯。将获得的固体过滤，溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至5％甲醇)纯化，得到为橙色固体的5-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯胺(85mg，27％)。MS(ISP):247.2([M+H]+)。除去有机层，滤饼用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩成为深棕色固体的5-喹啉-5-基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(949mg)。MS(ISP):262.2([M+H]+)。
实施例43
4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑)-5-磺酰胺基)苯甲酸乙酯
向4-氨基苯甲酸乙酯106(35.5mg)于吡啶(0.5ml)中的溶液中加入2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氯59(50mg)，在室温下搅拌混合物2小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯/THF(1:3，30ml)和2M HCl水溶液(20ml)之间分配。分离各层。用乙酸乙酯/THF(1:1，20ml)萃取水层。合并的有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO2，洗脱液：二氯甲烷/甲醇100:0至90:10)纯化，得到为灰白色固体的4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑)-5-磺酰胺基)苯甲酸乙酯。MS(ISP):360.1([M-H]-)。
实施例44
1-甲基-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
类似于实施例19，使用苯基硼酸107代替吡啶-3-基硼酸，使用5-氯-1,3-二氢-1-甲基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮108代替5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):226.2([M+H]+)。
实施例45
2-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用2-(2-甲氧基苯基)乙醛109代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):428.4([M+H]+)。
实施例46
2-(叔丁基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用特戊醛110代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):364.2([M+H]+)。
实施例47
2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-羧酸甲酯
a)2-氨基-3-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1，在步骤a中使用3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯111代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP):299.1([M+H]+)。
b)2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-羧酸甲酯
类似于实施例2，使用异丁醛79代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，使用2-氨基-3-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):351.1([M+H]+)。
实施例48
2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-羧酸甲酯
a)4-氨基-3-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1，在步骤a中使用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯49代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺获得标题化合物。棕色固体。MS(ISP):299.1([M+H]+)。
b)2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-6-羧酸甲酯
类似于实施例2，使用异丁醛79代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，使用4-氨基-3-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):351.1([M+H]+)。
实施例49
1,3-二甲基-5-((2-硝基苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例1步骤a，使用1-氟-2-硝基苯45代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，5-氨基-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮53代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮获得标题化合物。红色固体。MS(ISP):299.1([M+H]+)。
实施例50
5-((2-氨基苯基)氨基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例1步骤b，使用1,3-二甲基-5-((2-硝基苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替N-甲基-3-硝基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酰胺，获得标题化合物。无定型棕色固体。MS(ISP):269.1([M+H]+)。
实施例51
2-氧代-N-(4-哌啶基)-1,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺
a)4-[((2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
类似于实施例22，使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯112代替1-(哌嗪-1-基)乙酮获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):305.1([M+H-C4H8]+。
b)2-氧代-N-(4-哌啶基)-1,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺
向4-[((2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg)于二氯甲烷(2ml)中的搅拌悬浮液中逐滴加入4M HCl于二噁烷(1.1ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩。加入***，并将得到的混合物超声处理。然后将混合物通过烧结玻璃过滤，并将滤饼真空干燥，得到为白色固体的2-氧代-N-(4-哌啶基)-1,3-二氢苯并咪唑-5-甲酰胺的盐酸盐(39mg，88％)。MS(ISP):261.1([M+H-C4H8]+)。
实施例52
6-((2-氨基苯基)氨基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例1，在步骤a中使用1-氟-2-硝基苯45代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，使用6-氨基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮97代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，获得标题化合物。棕色固体。MS(ISP):285.2([M+H]+)。
实施例53
5-((2-氨基苯基)氨基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例1，在步骤a中使用1-氟-2-硝基苯45代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，使用5-氨基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐113代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，获得标题化合物。棕色固体。MS(ISP):255.3([M+H]+)。
实施例54
1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯
向2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸56(150mg)和吲哚啉-4-羧酸甲酯114(149mg)于甲醇(5ml)中的搅拌溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓氯化物115(280mg，DMTMM)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。LC/MS分析表明反应完成。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC(Gemini NX C18，12nm，5μ，100x 30mm，流速40ml/min，洗脱液：含甲酸的CH3CN/H2O)纯化，然后真空冷冻干燥，得到为白色固体的1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(60mg，21％)。MS(ISP):338.1([M+H]+)。
实施例55
6-(吲哚啉-1-羰基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
类似于实施例22，使用吲哚啉86代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，使用2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸116代替2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):281.1([M+H]+)。
实施例56
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例22，使用l-(4-氨基哌啶-l-基)乙-l-酮85代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，使用2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸116代替2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):304.1([M+H]+)。
实施例57
2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-N-甲基-2'-氧代-2',3',-二氢-l'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用3-(甲氧基甲基)苯甲醛117代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):428.2([M+H]+)。
实施例58
5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
a)4-(3,4-二硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-氟-1,2-二硝基苯62(250mg)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯118(275mg)和N,N-二异丙基乙胺(351μl)于乙腈(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入戊烷(1ml)，并将悬浮液过滤。将滤饼真空干燥，得到为黄色固体的4-(3,4-二硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(385mg，81％)。MS(ISP):353.3([M+H]+)。
b)4-(3,4-二氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氢气气氛下，将4-(3,4-二硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(385mg)和10％Pd/C(116mg)于THF(1ml)和乙醇(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过膜滤器过滤并将滤液真空浓缩，得到为灰白色固体的4-(3,4-二氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(237mg，74％)。MS(ISP):293.3([M+H]+)。
c)4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-(3,4-二氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg)于THF(2ml)中搅拌的溶液中加入CDI(140mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS分析表明没有原料剩余。将反应混合物用水(40ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取两次(2×30ml)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(57.7mg，23％)。MS(ISP):319.3([M+H]+)。
d)5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在室温下向4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg)于1,4-二噁烷(1.5ml)中的悬浮液中加入氯化氢于1,4-二噁烷中的4M溶液(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS分析表明反应完成。将溶剂真空浓缩，得到为白色固体的5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐(52mg，100％)。MS(ISP):219.1([M+H]+)。
实施例59
5-[rac-(lS,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例58，步骤a中使用rac-(1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯119代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，获得标题化合物的盐酸盐。白色固体。MS(ISP):245.1([M+H]+)。
实施例60
2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-甲酰胺
a)2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-羧酸
类似于实施例18步骤d，使用2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-羧酸甲酯(实施例47)代替2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯，用THF代替1,4-二噁烷，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):337.1([M+H]+)。
b)2-异丙基-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-甲酰 胺
类似于实施例18步骤e，使用2-异丙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-4-羧酸代替2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸，使用甲胺代替二甲胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):350.2([M+H]+)。
实施例61
5-[2-(羟甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
a)5-(2-氨基苯胺基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例1，在步骤a中使用1-氟-2-硝基苯45代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):241.2([M+H]+)。
b)5-[2-(羟甲基)苯并咪唑-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
将5-(2-氨基苯胺基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(250mg)和乙醇酸120(158mg)于6MHCl溶液(8ml)中的溶液在120℃下搅拌48小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，得到为棕色固体的5-[2-(羟甲基)苯并咪唑-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(170mg，57.9％)。MS(ISP):281.2([M+H]+)。
实施例62
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在室温下向5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐(50mg，实施例59)和三乙胺(82μl)于DMF(1ml)的搅拌溶液中逐滴加入乙酸酐(20mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LC/MS分析表明反应完成。将反应混合物倒入水(10ml)中，并用1∶4的EtOAc/THF(2×30ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，然后冷冻干燥，得到为白色固体的5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(23mg，45％)。MS(ISP):261.1([M+H]+)。
实施例63
5-[rac-(lS,5R)-8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例62，使用5-[rac-(lS,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮盐酸盐替代5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):287.2([M+H]+)。
实施例64
N-甲基-2'-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛121代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):392.2([M+H]+)。
实施例65
N-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛122代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):388.2([M+H]+)。
实施例66
N-甲基-2'-氧代-2-(1H-吡咯-3-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用1H-吡咯-3-甲醛123代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):373.1([M+H]+)。
实施例67
2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
向苯胺(50mg)和2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸116(106mg)的混合物中加入于N,N-二甲基甲酰胺(245mg，1.8ml)中的0.36M HATU和N,N-二异丙基乙胺(276μl)。将反应混合物在25℃下摇动2小时，然后在水和乙酸乙酯/THF的1:1混合物之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物悬浮于二氯甲烷(3ml)中并搅拌。过滤收集产物，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到为灰白色固体的2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺(29.4mg，22％)。MS(ISP):255.3([M+H]+)。
实施例68
N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
向苯并呋喃-3-羧酸(40mg)、5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50(36.8mg)和N,N-二异丙基乙胺(172μl)于DMF(1ml)中的搅拌溶液中加入HATU(141mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入EtOAc/THF(1:1)中，并用饱和盐水萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC(Gemini NX C18，12nm，5μ，100x 30mm，流速40ml/min，洗脱液：含甲酸的CH3CN/H2O)纯化，然后冷冻干燥得到为灰白色固体的N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(15mg，21％)。MS(ISP):294.1([M+H]+)。
实施例69
N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺
类似于实施例68，使用2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸125代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):294.1([M+H]+)。
实施例70
2-(4-氨基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
类似于实施例68，使用2-(4-氨基苯基)乙酸126代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):283.1([M+H]+)。
实施例71
(S)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-l,2,3,4-四氢萘-l-甲酰胺
类似于实施例68，使用(S)-l,2,3,4四氢萘-1-羧酸127代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):308.1([M+H]+)。
实施例72
(R)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-l,2,3,4-四氢萘-l-甲酰胺
类似于实施例68，使用(R)-l,2,3,4-四氢萘-1-羧酸128代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):308.1([M+H]+)。
实施例73
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺
类似于实施例68，使用苯甲酸129代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):254.1([M+H]+)。
实施例74
4-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺
类似于实施例68，使用4-乙酰胺基苯甲酸130代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):311.1([M+H]+)。
实施例75
3-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺
类似于实施例68，使用3-乙酰胺基苯甲酸131代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):311.1([M+H]+)。
实施例76
N-甲基-2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例22，使用N-甲基苯胺132代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，使用2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸代替2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):269.3([M+H]+)。
实施例77133
2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
标题化合物可购买。
实施例78
2-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
类似于实施例68，使用2-(4-乙酰胺基苯基)乙酸134代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):325.1([M+H]+)。
实施例79
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺
a)N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]氨基]苯甲酰 胺
类似于实施例1，在步骤a中使用6-氨基-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮135代替5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP):297.1([M+H]+)。
b)2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯并咪唑- 5-甲酰胺
向N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]氨基]苯甲酰胺(180mg)于乙醇(8ml)中的溶液中加入异丁醛(43.5mg)和1M亚硫酸氢钠水溶液(1.64ml)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。冷却后，将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，得到为棕色固体的2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺(16.3mg，8.5％)。MS(ISP):351.2([M+H]+)。
实施例80
N-[2-[1-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]乙基]乙酰胺
a)5-[2-(2-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮盐酸盐
类似于实施例61，在步骤b中使用β-丙氨酸136代替乙醇酸获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):294.1([M+H]+)。
b)N-[2-[1-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]乙基]乙酰胺
向5-[2-(2-氨基乙基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮盐酸盐(200mg)于二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.25ml)和乙酸酐(93mg)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，得到为棕色固体的N-[2-[1-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]乙基]乙酰胺(14.6mg，3.6％)。MS(ISP):336.1([M+H]+)。
实施例81
N-甲基-3-[1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酰胺
a)4-氧代-4-[2-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯胺基)丁酸
向琥珀酸酐137(500mg)于二氯甲烷(15ml)中溶液中加入5-(2-氨基苯胺基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(600mg)。将混合物在25℃下搅拌12小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物真空浓缩，得到粗4-氧代-4-[2-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯胺基)丁酸(800mg，94.1％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):341.2([M+H]+)。
b)3-[1-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酸
将4-氧代-4-[2-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯胺基)丁酸(800mg)于6M HCl溶液(15ml)中的溶液在120℃下搅拌12小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物真空浓缩。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗3-[1-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酸(550mg，72.6％)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):323.1([M+H]+)。
c)N-甲基-3-[1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酰胺
向3-[1-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酸(500mg)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(892mg)、1-羟基苯并***(629mg)和甲胺94(3.1ml)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。根据LC/MS，反应完成。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机层经干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，得到为黄色固体的N-甲基-3-[1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-基]丙酰胺(270mg，51.7％)。MS(ISP):336.1([M+H]+)。
实施例82
1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯
a)5-[2-(三氯甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
向5-(2-氨基苯胺基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(1000mg)于乙酸(15ml)中的溶液中加入2,2,2-三氯乙酰亚胺苄酯138(1.01ml)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。根据LC/MS，反应完成。将混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，并用碳酸钠水溶液洗涤。有机层经干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到为黄色固体的5-[2-(三氯甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(1g，51.5％)。MS(ISP):368.8([M+H]+)。
b)5-[2-(三甲氧基甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
向5-[2-(三氯甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(200mg)于甲醇(8ml)中的溶液中加入碳酸钠(86.5mg)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物真空浓缩，得到粗5-[2-(三甲氧基甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(180mg，93.4％)，其不经进一步纯化用于下一步。MS(ISP):355.2([M+H]+)。
c)1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯
向5-[2-(三甲氧基甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(180mg)于甲醇(8ml)中的溶液中加入浓HCl(2ml)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，得到为黄色固体的1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯(21.8mg，13.7％)。MS(ISP):309.1([M+H]+)。
实施例83
5-(苯并咪唑-1-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例61，使用甲酸139代替乙醇酸进行步骤b，并加热12小时而不是48小时，获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):251.0([M+H]+)。
实施例84
5-[2-(1-羟乙基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例61，使用乳酸140代替乙醇酸进行步骤b，并加热12小时而不是48小时，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP):295.1([M+H]+)。
实施例85
5-[2-[羟基(苯基)甲基]苯并咪唑-1-基]-l,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例61，使用扁桃酸141代替乙醇酸进行步骤b，并加热12小时而不是48小时，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP):357.1([M+H]+)。
实施例86
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向4-二甲基氨基吡啶(165mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸142(200mg)、HATU(512mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.59ml)和1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐143(216mg)，然后将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(5ml)和水(10ml)稀释。将水层用乙酸乙酯萃取两次，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，得到为黄色固体的甲基N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(30mg，8.5％)。MS(ISP):317.2([M+H]+)。
实施例87
1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-(苯基氨基)苯基)脲
在0至5℃下向N1-苯基苯-1,4-二胺144(124mg)和三乙胺(187μl)于THF(2ml)中的搅拌悬浮液中加入三光气(73.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50(100mg)于DMF(1ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水，并将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集产物，用水洗涤，并在干燥箱中真空干燥，得到为灰色固体的1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-(苯氨基)苯基)脲(103mg，43％)。MS(ISP):360.1([M+H]+)。
实施例88
1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基脲
类似于实施例87，使用苯胺90代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):269.1([M+H]+)。
实施例89
1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯
类似于实施例87，使用吲哚啉-4-羧酸甲酯114代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):353.1([M+H]+)。
实施例90
3-乙酰胺基-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)丙酰胺
类似于实施例68，使用3-乙酰胺基丙酸145代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):263.1([M+H]+)。
实施例91
1-乙酰基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-甲酰胺
类似于实施例68，使用1-乙酰基哌啶-4-羧酸146代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):303.1([M+H]+)。
实施例92
l-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-5-羧酸甲酯
类似于实施例87，使用吲哚啉-5-羧酸甲酯147代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):353.1([M+H]+)。
实施例93
N4-甲基-Nl-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1,4-二甲酰胺
a)1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸
向1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基]氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(120mg，实施例89)于THF(1.5ml)和MeOH(1.5ml)中的搅拌悬浮液中加入1M LiOH水溶液(1.36ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，得到深棕色溶液。LC-MS分析表明反应完成。逐滴加入5N HCl水溶液以将pH调节至5，得到浅棕色悬浮液。然后将反应混合物通过Sartorius漏斗过滤。将滤饼真空干燥，得到为灰白色固体的1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸(67mg，58％)。分离滤液的有机溶剂，并真空浓缩。将水加到残余物中，并将所得溶液冷冻干燥，得到更多量的为灰白色固体的1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
b)N4-甲基-Nl-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1,4-二甲酰胺
向1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸(50mg)、N,N-二异丙基乙胺(155μl)和甲胺(148μl，于THF中的2M溶液)于DMF(3ml)中的的搅拌悬浮液中加入HATU(112mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入水中，并用EtOAc/THF(1:2)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC(YMC-Triart C18、12nm，5μm，100×30mm，流速40ml/min，洗脱液：含有甲酸的CH3CN/H2O)纯化，然后冷冻干燥得到为白色固体的N4-甲基-Nl-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1,4-二甲酰胺(13mg，25％)。MS(ISP):352.1([M+H]+)。
实施例94
1-苄基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)脲
在室温下向(异氰酸基甲基)苯148(89.3mg)于THF(1ml)中的搅拌悬浮液中加入5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50(100mg)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集产物，用THF(20ml)洗涤，并在干燥箱中真空干燥，得到为灰色固体的1-苄基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)脲(177mg，94％)。MS(ISP):283.1([M+H]+)。
实施例95
6-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
类似于实施例22，使用1,2,3,4-四氢喹啉149代替1-(哌嗪-1-基)乙酮，使用2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸代替2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):295.3([M+H]+)。
实施例96150
N-甲基-2-氧代-N-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
标题化合物可购买。
实施例97151
5-(l,2,3,4-四氢喹啉-l-羰基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
标题化合物可购买。
实施例98
l-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)-l,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯
类似于实施例87，使用1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯152代替N1-苯基苯-1,4-二胺获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):367.3([M+H]+)。
实施例99
N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
类似于实施例68，使用2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸153代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):347.1([M+H]+)。
实施例100
N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氨磺酰基苯甲酰胺
类似于实施例68，使用4-氨磺酰基苯甲酸154代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):333.1([M+H]+)。
实施例101
N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氨磺酰基苯甲酰胺
类似于实施例87，使用N-(4-氨基苯基)乙酰胺155代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。棕色固体。MS(ISP):326.1([M+H]+)。
实施例102
N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-甲酰胺
a)1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯
向5-[2-(三氯甲基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(3.0g)于甲醇(40ml)中的溶液中加入甲醇钠(440mg)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。根据LC/MS，反应完成。将反应混合物真空浓缩，得到粗1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯(3g，67.9％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ISP):309.0([M+H]+)。
b)N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-甲酰胺
向1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-羧酸甲酯(300mg)于甲醇(10ml)中的溶液中加入甲胺(0.73ml)和三乙胺(0.27ml)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，根据LC/MS，反应完成，将反应混合物真空浓缩。粗物质通过制备型反相HPLC纯化，得到为黄色固体的N-甲基-l-(2-氧代-l,3-二氢苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-2-甲酰胺(85.4mg，27.8％)。MS(ISP):308.2([M+H]+)。
实施例103
5-[2-(哌啶-1-羰基)苯并咪唑-1-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
类似于实施例102，使用哌啶156代替甲胺用于步骤b，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):362.6([M+H]+)。
实施例104
6-(2-(苄氧基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在室温下向(2-(苄氧基)苯基)硼酸157(100mg)和6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(94mg)于水(0.3ml)和二噁烷(1.5ml)中的搅拌溶液中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(35.8mg)。在用氩气脱气10分钟后，加入Cs2CO3(286mg)。将悬浮液在90℃下搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质在二氯甲烷/甲醇95:5的混合物中搅拌，过滤并干燥，得到为浅黄色固体的6-(2-(苄氧基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75.8mg，54.5％)。MS(ISP):318.3([M+H]+)。
实施例105
N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1-甲酰胺
类似于实施例87，使用lH-吲哚啉86代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。紫色固体。MS(ISP):295.1([M+H]+)。
实施例106
2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基]乙酰胺
类似于实施例68，使用2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸158代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):361.1([M+H]+)。
实施例107
2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯
a)3-氨基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1，在步骤a中使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯48代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺，获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):299.2([M+H]+)。
b)2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'- 联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯
类似于实施例2，使用3-氨基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]苯甲酰胺，获得标题化合物。浅棕色固体。MS(ISP):516.2([M+H]+)。
实施例108
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用2-甲氧基异烟醛159代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):415.2([M+H]+).
实施例109
N5-甲基-N1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,4-二氢喹啉-1,5(2H)-二甲酰胺
类似于实施例93，使用1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(实施例98)代替1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):366.2([M-H]-)。
实施例110
5-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
/>
a)4-溴-2-[[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯
向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯160(1.0g)于甲醇(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.56ml)和5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.4g)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。过滤获得黄色悬浮液，并将固体真空干燥，得到粗4-溴-2-[[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(1g，98.7％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
b)1-氧代-2-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸甲酯
向4-溴-2-[[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(1.0g)于乙醇(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(551mg)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将得到的黄色悬浮液过滤，并将滤饼依次用水、乙酸乙酯和乙醇洗涤，然后真空干燥，得到5-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(460mg，50.3％)。黄色固体。MS(ISP):MS(IPS):344.1[M+H]+79Br；346.1[M+H]+81Br。
实施例111
1-氧代-2-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸乙酯
a)2-[[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯-1,4-二羧酸二甲酯
向2-(溴甲基)苯-1,4-二羧酸二甲酯63(1.7g)于甲醇(2ml)中的溶液中加入三乙胺(1.24ml)和5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(883mg)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将得到的悬浮液过滤并将滤液真空浓缩。残余物用水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到与2-[[[2,5-双(甲氧基羰基)苯基]甲基-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯-1,4-二羧酸二甲酯以1:1混合的2-[[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯-1,4-二羧酸二甲酯(1.47g)，其无需进一步纯化即用于下一步。
b)1-氧代-2-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸乙酯
类似于实施例110，使用2-[[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯-1,4-二羧酸二甲酯代替4-溴-2-[[(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):336.3([M-H]-)。
实施例112
1-氧代-2-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-5-羧酸甲酯
类似于实施例111，在最后步骤中使用甲醇作为溶剂代替乙醇，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP):322.3([M-H]-)。
实施例113
2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-4-基)-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例18步骤e，使用氨水代替二甲胺获得标题化合物。浅棕色固体。MS(ISP):501.2([M+H]+)。
实施例114
N-甲基-2'-氧代-2-(1-苯基环丙基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用1-苯基环丙烷-1-甲醛161代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):424.2([M+H]+)。
实施例115
2-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲醛102代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP):454.2([M+H]+)。
实施例116
5-(吲哚啉-1-基磺酰基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向搅拌的吲哚啉86(25.6mg)于吡啶(0.5ml)中的溶液中加入2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氯59(50mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物倒入EtOAc/THF(1:3)中，并依次用2M HCl水溶液和饱和盐水萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，于二氯甲烷中的0％至10％MeOH)纯化，得到为白色固体的5-(吲哚啉-1-基磺酰基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(44mg，65％)。MS(ISP):314.1([M-H]-)。
实施例117
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺
/>
类似于实施例116，使用1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮85代替吲哚啉获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):339.1([M+H]+)。
实施例118
4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯
向5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50(50mg)于吡啶(0.5ml)中的搅拌溶液中加入4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯163(78.7mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物倒入EtOAc/THF(1:3)中，并依次用稀释的2M HCl水溶液和饱和盐水萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并将混合物在室温下超声处理。然后将混合物通过烧结玻璃过滤，并将固体真空干燥，得到为灰白色固体的4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(101mg，87％)。MS(ISP):348.1([M+H]+)。
实施例119
(l-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁基酯
类似于实施例87，使用吲哚啉-5-基氨基甲酸叔丁基酯164代替N1-苯基苯-1,4-二胺获得标题化合物。棕色固体。MS(ISP):408.2([M-H]-)。
实施例120
5-(苄氧基)-2-异丙基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
a)5-((4-(苄氧基)-2-硝基苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在室温下向5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮50(200mg)和4-(苄氧基)-1-氟-2-硝基苯165(332mg)于N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(351μl)。将反应混合物在120℃下加热15小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物在1:1乙酸乙酯/THF(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。分离各层，水层用三份30ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份25ml饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO2，洗脱液：二氯甲烷/甲醇100:0至95:5)纯化，得到为红色固体的5-((4-(苄氧基)-2-硝基苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(410mg，81％)。MS(ISP):377.2([M+H]+)。
b)5-((2-氨基-4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在室温下向5-((4-(苄氧基)-2-硝基苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(410mg)和铁粉(608mg)于1∶5水/EtOH(2ml)中的搅拌悬浮液中加入乙酸(624μl)。然后将反应混合物在摇动下加热回流2小时。LC-MS分析表明反应完成。通过HiFlo Decalit过滤除去固体，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在乙酸乙酯(50ml)和2M碳酸钠水溶液(30ml)之间分配。分离各层。水层用两份20ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份20ml的饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO2，洗脱液：二氯甲烷/甲醇100：0至90:10)纯化，得到为红色固体的5-((2-氨基-4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。MS(ISP):347.2([M+H]+)。
c)5-(苄氧基)-2-异丙基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
在室温下向5-((2-氨基-4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(95mg)和异丁醛(100μl)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠(209mg)。然后将反应混合物在120℃下加热2小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物在1：1THF/乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。分离各层。水层用一份15ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份10ml饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到为白色固体的5-(苄氧基)-2-异丙基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮(22mg，20％)。MS(ISP):399.2([M+H]+)。
实施例121
5-氨基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1-甲酰胺
在室温下向(1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基]氨基甲酰基)吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(130mg，实施例119)于1,4-二噁烷(0.5ml)中的搅拌的悬浮液中加入于1,4-二噁烷(1.5ml)中的4M氯化氢溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS分析表明反应完成。通过过滤收集所得固体，用甲醇和戊烷洗涤，真空干燥，得到5-氨基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1-甲酰胺(69mg，63％)的盐酸盐，其为棕色固体。MS(ISP):310.1([M+H]+)。
实施例122
2'-甲基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
类似于实施例68，使用2'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羧酸166代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):344.1([M+H]+)。
实施例123
2-苄基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰胺
类似于实施例68，使用2-苄基苯甲酸167代替苯并呋喃-3-羧酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):344.1([M+H]+)。
实施例124
2-异丙基-5-甲氧基-1',3'-二氢-2'H-[l,5'-联-苯并[d]咪唑]-2'-酮
类似于实施例120，在步骤a中使用1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯168代替4-(苄氧基)-1-氟-2-硝基苯获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):323.1([M+H]+)。
实施例125
4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
类似于实施例118，使用4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯169代替4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):395.1([M-H]-)。
实施例126
4-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)脲基)苯甲酸乙酯
类似于实施例87，使用4-氨基苯甲酸乙酯106代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):341.1([M+H]+)。
实施例127
1-(3-氟苯基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)脲
类似于实施例87，使用3-氟苯胺170代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):287.1([M+H]+)。
实施例128
4-(2-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
类似于实施例87，使用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪171代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):366.1([M-H]-)。
实施例129
6-氯-N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-1-甲酰胺
类似于实施例87，使用6-氯吲哚啉172代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):329.1([M+H]+)329.1({35C1}[M+H]+),331.1({37C1}[M+H]+)。
实施例130
N-(3-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
类似于实施例22，使用3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺173代替1-(哌嗪-1-基)乙酮,获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):334.1([M+H]+)。
实施例131
2-(4-甲氧基环己基)-N-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
类似于实施例2，使用4-甲氧基环己烷-1-甲醛174代替2-(3-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-甲醛，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):420.2([M+H]+)。
实施例132
3-甲氧基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5基)异烟酰胺
类似于实施例68，使用3-甲氧基异烟酸175代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):285.1([M+H]+)。
实施例133
N2-甲基-N5-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2,5-二甲酰胺
类似于实施例68，使用6-(甲基氨基甲酰基)烟酸176代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):312.1([M+H]+)。
实施例134
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-磺酰胺
将4-(N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，实施例125)和1,4-二噁烷(1.05g，1ml，4mmol，Eq：28.8)中的1M氯化氢溶液于1,4-二噁烷(1ml)中溶液在室温下搅拌15小时。LC-MS分析表明反应完成。通过过滤收集固体产物，用1,4-二噁烷洗涤，得到N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-磺酰胺(36mg，78％)的盐酸盐，其为灰白色固体。MS(ISP):295.1([M-H]-)。
实施例135
4-(4-氯苄基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
类似于实施例87，使用l-(4-氯苄基)哌嗪177代替N1-苯基苯-1,4-二胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):386.1({35C1}[M+H]+),388.1({37C1}[M+H]+)。
实施例136
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
类似于实施例68，使用2-(吡啶-4-基)苯甲酸178代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):331.1([M+H]+)。
实施例137
N-(2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)苯并呋喃-3-磺酰胺
类似于实施例118，使用苯并呋喃-3-磺酰氯179代替4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):330.1([M+H]+)。
实施例138
2-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)烟酰胺
类似于实施例68，使用2-(3-甲氧基苯基)烟酸180代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):361.1([M+H]+)。
实施例139
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在氩气下向2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯57(100mg)和1-苄基哌啶-4-胺181(119mg)于甲苯(2ml)中的搅拌悬浮液中逐滴加入三甲基铝(520μl，2M的甲苯溶液)，得到棕色溶液。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。LC-MS分析表明反应完成。通过逐滴加入到水(10ml)中来淬灭反应混合物。然后加入THF(50ml)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用饱和盐水洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质在EtOAc(4ml)中研磨，然后通过烧结玻璃过滤，先后用EtOAc(2x)和Et2O(2x)洗涤。将固体晶体真空干燥，得到124mg灰白色固体。将不纯的固体用甲醇(5ml)研磨，然后通过烧结玻璃过滤，先后用甲醇(1x)和Et2O(2x)洗涤。将结晶产物真空干燥，得到为白色固体的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(83mg，46％)。MS(ISP):351.1([M+H]+)。
实施例140
5-(5-氨基吲哚啉-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐
类似于实施例58，在步骤a中使用吲哚啉-5-基氨基甲酸叔丁基酯164代替哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，获得盐酸盐形式的标题化合物。灰色固体。MS(ISP):267.1([M+H]+)。
实施例141
N-(1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-5-基)乙酰胺
向5-(5-氨基吲哚啉-1-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮二盐酸盐(47mg)和三乙胺(96.6μl)于二氯甲烷(3ml)中的搅拌悬浮液中逐滴加入乙酸酐(19.6μl)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物倒入THF/EtOAc(3:1)中，并依次用水和饱和盐水萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：在二氯乙烷中的0％至10％MeOH)纯化，得到为灰白色固体的N-(1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5基)吲哚啉-5-基)乙酰胺(24mg，56％)。MS(ISP):309.2([M+H]+)。
实施例142
N-(3-(噁唑-5-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
类似于实施例139，使用3-(噁唑-5-基)苯胺182代替1-苄基哌啶-4-胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):321.1([M+H]+)。
实施例143
4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁基酯
类似于实施例68，使用1-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-4-羧酸183代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):393.3([M-H]-)。
实施例144
N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺
向4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁基酯(120mg)于二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入4MHCl于二噁烷中的溶液(1.52ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另一等份的4M HCl于二噁烷中的溶液(761μl)，并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。将反应混合物通过烧结的玻璃漏斗过滤，得到为灰白色固体的N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺盐酸盐(95mg，94％产率)。MS(ISP):295.2([M+H]+)。
实施例145
1-乙酰基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺
向N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺盐酸盐(95mg)和三乙胺(160μl)于二氯甲烷(3mg)中的搅拌悬浮液中逐滴加入乙酸酐(40.6μl)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物倒入THF/EtOAc(3:1)中，并用水萃取。将水层通过烧结的玻璃漏斗过滤。收集固体，并加入DMSO(2ml)，得到悬浮液。将悬浮液通过烧结玻璃漏斗过滤，并用水(20ml)洗涤。收集固体并真空干燥，得到为白色固体的1-乙酰基-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吲哚啉-4-甲酰胺(35mg，36％)。MS(ISP):337.2([M+H]+)。
实施例146
N-(4-(((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)苯基)乙酰胺
向2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛60(100mg)和N-(4-氨基苯基)乙酰胺155(97.5mg)于甲醇(8ml)中的搅拌悬浮液中加入氯化锌(336mg)和氰基硼氢化钠(116mg)。将反应混合物在60℃下摇动3小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物加入水中。加入THF，然后加入1N HCl水溶液以将pH调节至3。然后将反应混合物在室温下搅拌10分钟。混合物用饱和盐水萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0％至10％MeOH)纯化，得到为黄色固体的N-(4-(((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)苯基)乙酰胺(65mg，36％)。MS(ISP):297.1([M+H]+)。
实施例147
N-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
类似于实施例139，使用2-氨基-N-甲基苯甲酰胺184代替1-苄基哌啶-4-胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):311.1([M+H]+)。
实施例148
(l-((2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁基酯
类似于实施例146，使用吲哚啉-5-基氨基甲酸叔丁基酯164代替N-(4-氨基苯基)乙酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):381.1([M+H]+)。
实施例149
5-((5-氨基吲哚啉-1-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在室温下向(1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(64mg)于二氯甲烷(5ml)中的搅拌的悬浮液中加入4N HCl的二噁烷溶液(841μl)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过Sartorius漏斗过滤，用***洗涤两次，并将固体真空干燥，得到白色固体的5-((5-氨基吲哚啉-1-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐(74mg，定量)。MS(ISP):281.1([M+H]+)。
实施例150
N-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5-基)乙酰胺
在室温下向5-((5-氨基吲哚啉-1-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮盐酸盐(50mg)和三乙胺(88μl)于二氯甲烷(3ml)中的搅拌的悬浮液中逐滴加入乙酸酐(22.3μl)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物倒入THF/EtOAc(4:1)中，并用饱和盐水萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0％至10％MeOH)纯化，得到为灰白色固体的N-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吲哚啉-5-基)乙酰胺(10mg，20％)。MS(ISP):323.2([M+H]+)。
实施例151
2-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯
类似于实施例68，使用2-(甲氧基羰基)苯甲酸185代替苯并呋喃-3-羧酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP):312.1([M+H]+)。
实施例152
5-((l-苄基哌啶-4-基)氨基)-l,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
类似于实施例58的步骤a-c，在步骤a中使用1-苄基哌啶-4-胺181代替哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，获得标题化合物。紫色固体。MS(ISP):323.1([M+H]+)。
实施例153
6-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)烟酸甲酯
类似于实施例58的步骤a-c，在步骤a中使用6-氨基烟酸甲酯186代替哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用叔丁醇钾代替N,N-二异丙基乙胺，使用DMSO代替乙腈，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP):285.1([M+H]+)。
实施例154
5-(苄氧基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
a)4-(苄氧基)-1,2-二硝基-苯
在室温下向苄醇(1ml)和氢氧化钾(49.7mg)的搅拌悬浮液中加入4-氟-1,2-二硝基苯62(150mg)和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(25.8μl)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(75ml)和水(40ml)之间分配。分离各层，水层用两份30ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层依次用一份40ml水和一份40ml饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO2，洗脱液：正庚烷/乙酸乙酯：100：0至75：25)纯化，在高真空浓缩后，得到为浅黄色油的4-(苄氧基)-1,2-二硝基-苯(242mg，93％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
b)4-(苄氧基)苯-1,2-二胺
在室温下向4-(苄氧基)-1,2-二硝基-苯(247mg)和37％HCl水溶液(2ml)于乙醇(2ml)中的溶液中加入二水合氯化锡(II)(711mg)。将反应混合物在60℃下搅拌5小时。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物在0至5℃下用2M氢氧化钠水溶液淬灭，然后搅拌10分钟。将反应混合物在1：1乙酸乙酯/THF(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。分离各层。水层用乙酸乙酯(40ml)萃取一次。合并的有机层用饱和盐水(30ml)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到为黄色固体的4-(苄氧基)苯-1,2-二胺(148mg，77％)，其不经进一步纯化用于下一步。MS(ISP):215.0([M+H]+)。
c)5-(苄氧基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在室温下向4-(苄氧基)苯-1,2-二胺(148mg)于四氢呋喃(3ml)中的搅拌悬浮液中加入CDI(168mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。LC-MS分析表明反应完成。将反应混合物在1:1乙酸乙酯/THF(50ml)和饱和盐水(30ml)之间分配。分离各层，有机层用饱和盐水(20ml)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。制备型反相HPLC(Gemini NX 3μm，50mmx 4.6mm柱)，得到为白色固体的5-(苄氧基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(32mg，19％)。MS(ISP):241.1([M+H]+)。
实施例155
2-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-5-羧酸甲酯
类似于实施例146，使用异吲哚啉-5-羧酸甲酯187代替N-(4-氨基苯基)乙酰胺，获得标题化合物。灰色固体。MS(ISP):324.1([M+H]+)。
实施例156
N-甲基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯甲酰胺
类似于实施例154，在步骤a中使用4-羟基-N-甲基苯甲酰胺188代替苄醇，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP):284.1([M+H]+)。
实施例A
N-(5-((2-(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺基)戊基)-2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺/>
a)(5-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3.2-f][1,2,4]***并 [4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基)乙酰胺基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯
向2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(150mg)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺189(108mg)和DMAP(54.9mg)。在室温下搅拌10分钟后，加入(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁基酯190(75.7mg)，并将所得溶液在室温下搅拌48小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。加入1M HCl水溶液，并将混合物分离。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至5％甲醇的溶液)纯化，得到为浅棕色油的(5-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3.2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酰胺基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(124mg，57％)。MS(ISP):585.2([M+H]+)。
b)(S)-N-(5-氨基戊基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1, 2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基)乙酰胺盐酸盐
向(5-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺基)戊基)氨基甲酸叔丁基酯(124mg)于二噁烷(2ml)中的溶液中加入于二噁烷中的4MHCl溶液(795μl)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤固体，得到(S)-N-(5-氨基戊基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酰胺盐酸盐(98mg，89％)，其不需要进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):485.1([M+H]+)。
c)2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯
类似于实施例1，由3-氨基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯(实施例9)获得标题化合物。
d)2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸
向2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯(155mg)于MeOH(1ml)和THF(2ml)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(1.38mL)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。LC-MS分析表明反应不完全。加入1M LiOH水溶液(1mL)，并将反应混合物搅拌过夜。蒸发挥发物，并将2M HCl水溶液加入到剩余的水相中直至pH＝0。将得到的浅黄色悬浮液在0℃下搅拌15分钟，并过滤得到2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸(125mg，84％)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):323.1([M+H]+)。
e)N-(5-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]*** 并[4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基]乙酰胺基)戊基)-2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1, 5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
向2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸(50mg)中加入HATU于DMF中的溶液(692μl，0.944g/ml)。加入N,N-二异丙基乙胺(108μl)和N-(5-氨基戊基)-2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺(75.2mg)。将反应混合物在室温下摇动4小时，然后转移至分液漏斗中。加入水和乙酸乙酯，得到粘性固体。去除水层和有机层后，粘性固体通过溶解在CH2Cl2/MeOH(90:10)中回收。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至20％甲醇)纯化，得到为白色固体的N-(5-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基]乙酰胺基)戊基)-2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺(30mg，25％)。MS(ISP):789.29([M+H]+)。
实施例B
(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
a)(2-(2-(2-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4] ***并[4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(150mg)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(108mg)和DMAP(54.9mg)。在室温下搅拌10分钟后，加入(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁基酯191(75.7mg)，并将所得溶液在室温下搅拌48小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，然后加入1M HCl水溶液，并将混合物分离。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至5％甲醇)纯化，得到为无色油的(2-(2-(2-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(213mg，90％)。MS(ISP):631.4([M+H]+)。
b)N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲 基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基)乙酰胺盐酸盐/>
向(2-(2-(2-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(213mg)于二噁烷(2ml)中的溶液中加入4M HCl于二噁烷中的溶液(1.27ml)。将反应在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于最少的乙醇中，然后滴加***。过滤获得的固体，得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酰胺盐酸盐(105mg，55％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
c)(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2, 4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-乙基-2'-氧 代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
向2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸(30mg)于DMF(1ml)中的溶液中加入(S)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺盐酸盐(52.8mg)、HATU(42.5mg)和N,N-二异丙基乙胺(65μl)。将反应混合物在室温下摇动4小时，然后转移至分液漏斗中。LC/MS分析表明反应已完成。加入水和乙酸乙酯，得到粘性固体。除去水层和有机层后，粘性固体通过溶于CH2Cl2/MeOH(90:10)回收。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：于二氯甲烷中的0至20％甲醇)纯化，得到为白色固体的(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺(23.6mg，30％)。MS(ISP):835.29([M+H]+)。
实施例C
(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
a)2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲 酯
类似于实施例1，由3-氨基-4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯(实施例9)获得标题化合物。
b)2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸
向2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸甲酯(90mg)于MeOH(1ml)和THF(2ml)中的溶液中加入1MLiOH水溶液(1.41ml)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。弃去有机层，并通过加入2MHCl水溶液酸化水层，直到pH＝0。水相用乙酸乙酯和THF的1：1混合物萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸(90mg，46％)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ISP):422.2([M+H]+)。
c)(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2, 4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2'-氧代-2-(喹 啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺
向2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸(33.7mg)于DMF(1ml)中的溶液中加入(S)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰胺盐酸盐(50mg)、HATU(36.5mg)和N,N-二异丙基乙胺(56μl)。将反应混合物在室温下摇动4小时，然后转移至分液漏斗中。LC/MS分析表明反应已完成。加入水和乙酸乙酯，得到粘性固体。去除水层和有机层后，粘性固体通过溶解于CH2Cl2/MeOH(90:10)中回收。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗物质通过快速色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷中的0至20％甲醇)纯化，得到为白色固体的(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2'-氧代-2-(喹啉-4-基)-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-甲酰胺(37.6mg，50.3％)。MS(ISP):934.30([M+H]+)。
实施例D
N4-[5-[[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰基]氨基]戊基]-N1-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)吲哚啉-1,4-二甲酰胺
a)1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲 酯
在0至5℃下向吲哚啉-4-羧酸甲酯(119mg)和三乙胺(178μl)于THF(2ml)中的搅拌溶液中加入三光气(73.6mg)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入5-氨基-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(100mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。根据LC/MS，反应完成。通过加入水(10ml)淬灭反应，并将悬浮液搅拌10分钟。固体通过过滤收集并将其悬浮在DMSO/THF的1：1混合物中。搅拌后，将悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤，真空干燥，得到1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(236mg，86％)。灰白色固体。MS(ISP):353.1([M+H]+)。
b)1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸
向1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(120mg)于THF/甲醇的1：1混合物(3ml)中的悬浮液中加入1M LiOH溶液(1.36ml)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。将5N HCl溶液缓慢加入到深棕色溶液中直至沉淀。过滤固体，并将固体真空干燥。蒸发滤液，将残余物溶解，并将溶液冻干。将固体混合在一起，得到1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸(67mg，58.1％)。灰白色固体。MS(ISP):339.1([M+H]+)。
c)N4-[5-[[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂 三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰基]氨基]戊基]-N1-(2-氧代-1, 3-二氢苯并咪唑-5-基)吲哚啉-1,4-二甲酰胺
类似于实施例A，使用1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]-咪唑-5-基)氨基甲酰基)吲哚啉-4-羧酸代替2-乙基-2'-氧代-2',3'-二氢-1'H-[1,5'-联-苯并[d]咪唑]-5-羧酸用于步骤e，获得标题化合物。白色泡沫。MS(ISP):805.3([M+H]+)。
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77 CAS 123-72-8
78 CAS 3034-50-2
79 CAS 78-84-2
80 CAS 39513-26-3
81 CAS 1692-25-7
82 CAS 458532-96-2
83 CAS 1218791-01-5
84 CAS 13889-98-0
85 CAS 160357-94-8
86 CAS 496-15-1
87 CAS 838891-16-0
88 CAS 33259-72-2
89 CAS 122-78-1
90 CAS 62-53-3
91 CAS 1553181-04-6
92 CAS 65292-99-1
93 CAS 5810-56-0
94 CAS 74-89-5
95 CAS 36947-68-9
96 CAS 616-45-5
97 CAS 879658-18-1
98 CAS 1013914-22-1
99 CAS 335255-72-6
100 CAS 335255-70-4
101 CAS 238765-06-5
102 CAS 1521702-21-5
103 CAS 1258867-72-9
104 CAS 39513-26-3
105 CAS 355386-94-6
106 CAS 94-09-7
107 CAS 98-80-6
108 CAS 40852-06-0
109 CAS 33567-59-8
110 CAS 630-19-3
111 CAS 1214353-57-7
112 CAS 87120-72-7
113 CAS 20870-91-1
114 CAS 155135-61-8
115 CAS 3945-69-5
116 CAS 1388048-97-2
117 CAS 591-31-1
118 CAS 57260-71-6
119 CAS 149771-44-8
120 CAS 79-14-1
121 CAS 50675-18-8
122 CAS 17289-26-8
123 CAS 7126-39-8
124 CAS 26537-68-8
125 CAS 14381-42-1
126 CAS 1197-55-3
127 CAS 85977-52-2
128 CAS 23357-47-3
129 CAS 65-85-0
130 CAS 556-08-1
131 CAS 587-48-4
132 CAS 100-61-8
133 CAS 1790471-53-2
134 CAS 18699-02-0
135 CAS 1781710-76-6
136 CAS 107-95-9
137 CAS 108-30-5
138 CAS 81927-55-1
139 CAS 64-18-6
140 CAS 50-21-5
141 CAS 611-72-3
142 CAS 291289-41-3
143 CAS 71879-46-4
144 CAS 101-54-2
145 CAS 3025-95-4
146 CAS 25503-90-6
147 CAS 141452-01-9
148 CAS 3173-56-6
149 CAS 635-46-1
150 CAS 1788023-93-7
151 CAS 1790760-29-0
152 CAS 939758-71-1
153 CAS 22958-64-1
154 CAS 138-41-0
155 CAS 122-80-5
156 CAS 110-89-4
157 CAS 190661-29-1
158 CAS 261524-34-9
159 CAS 72716-87-1
160 CAS 78471-43-9
161 CAS 21744-88-7
162 CAS 34603-55-9
163 CAS 69812-51-7
164 CAS 885270-06-4
165 CAS 941867-91-0
166 CAS 7111-77-5
167 CAS 612-35-1
168 CAS 61324-93-4
169 CAS 782501-25-1
170 CAS 372-19-0
171 CAS 35386-24-4
172 CAS 52537-00-5
173 CAS 175202-37-6
174 CAS 120552-57-0
175 CAS 654663-32-8
176 CAS 170464-32-1
177 CAS 23145-88-2
178 CAS 133362-99-9
179 CAS 105 1942-46-1
180 CAS 912773-03-6
181 CAS 50541-93-0
182 CAS 157837-31-5
183 CAS 208774-11-2
184 CAS 4141-08-6
185 CAS 4376-18-5
186 CAS 36052-24-1
187 CAS 742666-57-5
188 CAS 27642-27-9
189 CAS 1892-57-5
190 CAS 51644-96-3
191 CAS 153086-78-3

Claims (22)

1.下式的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
X1是H或–CH3，
X2是H或–CH3，
R是H、-C(O)NHMe或-C(O)OMe；
R3独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-苯基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-苯基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-苯基，
iv)-(CH2)0-1-苯基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-(包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基)，
viii)-(CH2)0-1-(包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基)，
ix)-(CH2)0-1-(包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-9元杂环烷基)，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12，
xvi)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-苯基，
xvii)-CH2-O-(CH2)0-1-苯基，
xviii)-O-(CH2)0-1-苯基，
xix)-卤素，
xx)卤素-C1-6烷基，
xxi)羟基-C1-6烷基，
xxii)羟基-C1-6烷基-苯基，
xxiii)-N(R5,R6)，
xxiv)-NH-C(＝O)C1-6烷基，和
xxv)-NH-C(＝O)OC1-6烷基；
R5各自独立地选自H、C1-6烷基和苯基，
R6各自独立地选自H和C1-6烷基，
R7各自独立地选自H和C1-6烷基，
R8各自独立地选自H和C1-6烷基，
或R7和R8与它们连接的氮一起形成包含1或2个杂原子的4-9元杂环烷基，
R9各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)卤素，
iv)卤素-C1-6烷基，
v)包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基，和
vi)被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基，
R10各自独立地选自下组：
i)C1-6烷氧基，
ii)C1-6烷基，
iii)C1-6烷基-C1-6烷氧基，
iv)卤素，和
v)卤素-C1-6烷基；
R11各自独立地选自H和C1-6烷基，
R12各自独立地选自C1-6烷基和C3-7环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3独立地选自下组：
i)被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-苯基，
ii)-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-苯基，
iii)被R10取代的-(CH2)0-1-苯基，
iv)-(CH2)0-1-苯基，
v)被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vi)-(CH2)0-1-C3-7环烷基，
vii)被R9取代的-(CH2)0-1-(包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基)，
viii)-(CH2)0-1-(包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基)，
ix)-(CH2)0-1-(包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-9元杂环烷基)，
x)-C(＝O)C1-6烷基，
xi)-C(＝O)-N(R7,R8)，
xii)-C(＝O)OC1-6烷基，
xiii)-C1-6烷氧基，
xiv)-C1-6烷基，
xv)-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12，
xvi)被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-苯基，
xvii)-CH2-O-(CH2)0-1-苯基，
xviii)-卤素，
xix)卤素-C1-6烷基，
xx)羟基-C1-6烷基，
xxi)-N(R5,R6)，和
xxii)-NH-C(＝O)C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2各自是H。
16.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
19.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于癌症的治疗性治疗的药物中的用途。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于癌症的预防性治疗的药物中的用途。
22.一种药物组合物，包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
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