CN116178433A - Axl激酶抑制剂的盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式I化合物的盐以及盐的晶型及其制备方法和用途。其中所述盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
Figure DDA0003377019880000011

Description

AXL激酶抑制剂的盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，所述化合物是AXL激酶抑制剂，具体涉及AXL抑制剂的盐、其制备方法以及医药用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK)是多域跨膜蛋白，可作为细胞外配体的传感器。配体受体结合诱导受体二聚化并激活其胞内激酶结构域，继而导致多个下游信号级联反应的募集、磷酸化和激活(Robinson,D.R.等, Oncogene,19:5548-5557,2000)。迄今为止，已在人类基因组中鉴定出58个RTK，它们可调节多种细胞过程，包括细胞存活、生长、分化、增殖、粘附和运动(Segaliny,A.I.等,J.Bone Oncol,4:1-12,2015)。
AXL(又称为UFO、ARK和Tyro7)属于受体酪氨酸激酶TAM家族，该家族成员还包括Mer和Tyro3。其中，AXL和Tyro3具有最为相似的基因结构，而AXL和Mer具有最为相似的酪氨酸激酶域氨基酸序列。与其他受体酪氨酸激酶(RTKs)一样，TAM家族的结构包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。AXL的细胞外结构域具有独特的使免疫球蛋白和III型纤维连接蛋白重复单元并置的结构并且使人联想到中性细胞粘附分子的结构。TAM家族成员有1个共同配体—生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体酪氨酸激酶结合。AXL与Gas6结合后，会导致受体二聚化和AXL自磷酸化，从而激活下游多条信号转导通路，并参与肿瘤发生的多个过程(Linger,R.M等，Ther.Targets，14(10),1073-1090，2010；Rescigno,J.等， Oncogene,6(10),1909-1913，1991)。
AXL广泛表达于人体正常组织，如单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等，其中心肌和骨骼肌表达最高，骨髓CD34+细胞和基质细胞也有较高的表达，正常淋巴组织表达很低(Wu YM,Robinson DR,Kung HJ,Cancer Res,64(20),7311-7320,2004；hung BI等，DNA Cell Biol, 22(8)，533-540，2003)。在对许多癌细胞的研究中发现，在造血细胞、***和内皮细胞中，AXL基因都存在着超表达或异位表达。在各类白血病和多数的实体瘤中，AXL激酶的超表达现象尤为突出。通过抑制AXL受体酪氨酸激酶可以降低肿瘤细胞的促存活信号、阻滞肿瘤的侵袭能力，增加靶向药物治疗和化疗敏感度。因此寻找有效的AXL抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
发明内容
一方面，本发明提供了式I化合物的药学上可接受的盐，所述盐选自有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和马尿酸盐中的一种，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的一种，式I化合物结构如下：
Figure BDA0003377019860000011
在一些实施方案中，所述有机酸盐选自甲磺酸盐。
在一些实施方案中，所述甲磺酸盐为甲磺酸盐的水合物。
在一些实施方案中，所述甲磺酸盐为甲磺酸盐的二水合物。
在一些实施方案中，所述有机酸盐中式I化合物与有机酸的摩尔比为1：1。
在一些实施方案中，所述无机酸盐中式I化合物与无机酸的摩尔比为1：1或1：2。
在一些实施方案中，所述盐酸盐中式I化合物与氯化氢的摩尔比为1：1或1：2。
在一些实施方案中，所述盐酸盐中式I化合物与氯化氢的摩尔比为1：2。
在一些实施方案中，所述硫酸盐中式I化合物与硫酸的摩尔比为1：1。
在一些实施方案中，所述氢溴酸盐中式I化合物与氢溴酸的摩尔比为1：1。
在一些实施方案中，所述磷酸盐中式I化合物与磷酸的摩尔比为1：1。
可以理解为，本发明所说的盐是式I化合物与相应的酸通过成盐反应获得，在反应中，式I化合物转化为阳离子，与相应的酸的酸根结合，形成所述盐；。因此本发明中式I化合物与酸的摩尔比可以理解为盐中式I化合物的阳离子与相应酸的酸根的摩尔比。
在一些典型实施方案中，本发明提供了式I化合物的甲磺酸盐，其中式I化合物与甲磺酸的摩尔比为 1：1，或式I化合物的阳离子与甲磺酸的酸根的摩尔比为1：1。
另一方面，本发明提供了式I化合物的药学上可接受的盐的晶型，所述盐选自有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和马尿酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的甲磺酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的甲磺酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图1所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的单盐酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的单盐酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图4所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的二盐酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的二盐酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图5所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的磷酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的磷酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图6所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的马尿酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的马尿酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图7所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的硫酸盐的无定型。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的氢溴酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的氢溴酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图9所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的苯磺酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的苯磺酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图10所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的草酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的草酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图11所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的富马酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的富马酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图12所示。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的柠檬酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物的柠檬酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图如图13所示。
另一方面，本发明提供了一种式I化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图在2θ为7.6°±0.2°、10.2°±0.2°、 17.6°±0.2°、20.3°±0.2°和20.9°±0.2°处具有衍射峰。
进一步的，所述晶型A,其X射线粉末衍射图在2θ为4.1°±0.2°、7.6°±0.2°、10.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.0°±0.2°、17.6°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°和22.2°±0.2°处具有衍射峰。
进一步的，所述晶型A,其X射线粉末衍射图在2θ为4.1°±0.2°、5.6°±0.2°、7.6°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9 °±0.2°、12.6°±0.2°、13.0°±0.2°、15.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°、22.2°±0.2°、 23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、27.0°±0.2°、28.8°±0.2°、37.0°±0.2°和37.7°±0.2°处具有衍射峰。
在一些实施方案中，所述晶型A，其X射线粉末衍射图的2θ详见下表：
表1晶型A的X射线粉末衍射图数据
Figure BDA0003377019860000021
/>
Figure BDA0003377019860000031
在一些实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射具有如图14所示的图谱。
另一方面，本发明提供了式I化合物的药学上可接受的盐以及盐的晶型的制备方法，包括将式I化合物与相应的酸成盐的步骤。
在一些实施方案中，所述反应的溶剂选自醇类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂、酮类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂、酯类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂、腈类-水类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂、烷苯类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂或卤代烃类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂。
在一些实施方案中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述酮类溶剂选自丙酮或丁酮；优选丙酮；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸丁酯；优选乙酸乙酯；所述腈类-水类溶剂选自腈类-水的混合溶液，所述烷烃类溶剂选自正庚烷。
另一方面，本发明还提供了包含所述式I化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物为适于口服的固体药物制剂，优选片剂或胶囊。
另一方面，本发明还提供了包含所述式I化合物的药学上可接受的盐的晶型的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物为适于口服的固体药物制剂，优选片剂或胶囊。
另一方面，本发明还提供了用作药物的式I化合物的药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本发明还提供了用作药物的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型或其药物组合物。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予本发明的所述式I化合物的盐或其药物组合物。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予本发明的所述式I化合物的盐的晶型或其药物组合物。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL激酶介导的疾病或疾病状态的本发明的所述式I 化合物的盐或其药物组合物。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL激酶介导的疾病或疾病状态的本发明的所述式I 化合物的盐的晶型或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述AXL激酶介导的疾病或疾病状态为癌症。
在一些典型的实施方案中，所述癌症为与血液肿瘤和实体瘤相关的疾病。
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
本发明的药学上可接受的盐还包括它们的水合物形式。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
术语“富马酸”指反丁烯二酸，具有结构：
Figure BDA0003377019860000041
术语“醇类溶剂”是指一个或多个羟基(OH)取代C1-C6烷烃上的一个或多个氢原子所衍生的物质，所述C1-C6烷烃是指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷烃，醇类溶剂的具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
术语“烷烃类溶剂”是指含有5-7个碳原子的直链或支链或环状的烷烃，具体实例包括但不限于正己烷、环己烷、正庚烷。
术语“酯类溶剂”是指含有酯基-COOR且碳原子数为3-10个的链状化合物，其中R为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃，酯类溶剂的具体实例包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。
术语“卤代烃类溶剂”是指一个或多个卤素原子取代C1-C6烷烃上的一个或多个氢原子所衍生的物质，所述C1-C6烷烃是指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷烃，所述卤素原子是指氟、氯、溴、碘，卤代烃类溶剂的具体实例包括但不限于二氯甲烷或氯仿。
术语“酮类溶剂”是指含有羰基-CO-且碳原子数为3-10个的链状或环状化合物，具体实例包括但不限于丙酮、丁酮或环己酮。
术语“苯类溶剂”是指含有苯基的溶剂，具体实例包括甲苯、二甲苯、异丙苯或氯苯。
术语“当量”是指按照化学反应的当量关系，以每步骤中所用基本原料为1当量，所需要的其他原料的当量用量。
本发明中的“X射线粉末衍射图谱”为使用Cu-Kα辐射测量得到。
需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱(XRPD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种结晶，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
差示扫描量热法(DSC)测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内波动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
热重分析(TGA)指的是在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化之间关系的一种热分析技术。当被测物质在加热过程中有升华或汽化现象时，其分解出了气体或失去了结晶水时，引起被测物质量发生变化。这时，热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，即可知道被测物质在什么温度下产生变化，并且根据所失重量，可计算失去了多少物质量。
在提到例如XRPD图谱、DSC图谱或TGA图谱时，术语“如……所示”包括与本文描绘的那些不一定相同，但在被本领域技术人员考虑时落入实验误差的限度内的图谱。
如无特殊说明，本发明的简称具有如下含义：
M：mol/L
mM：mmol/L
nM：nmol/L
Boc:叔丁氧羰基
1H NMR：核磁共振氢谱
MS(ESI+)：质谱
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
CDCl3:氘代氯仿
DTT：二硫苏糖醇
SEB：Supplemented Enzymatic Buffer(补充酶缓冲液)
IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Medium):Iscove(人名)改良的Dulbecco(人名)培养基。
室温：25℃。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例和现有技术的技术方案，下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1式I化合物甲磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图2式I化合物甲磺酸盐的差示扫描量热(DSC)图；
图3式I化合物甲磺酸盐的热重(TGA)图；
图4显示式I化合物单盐酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图5显示式I化合物二盐酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图6显示式I化合物磷酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图7显示式I化合物马尿酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图8显示式I化合物硫酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图9显示式I化合物氢溴酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图10显示式I化合物苯磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图11显示式I化合物草酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图12显示式I化合物富马酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图13显示式I化合物柠檬酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图14显示式I化合物的晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。
具体实施方式
下面通过实施例更详细地描述本发明。但这些具体描述仅用于说明本发明的技术方案，不对本发明构成任何限制。
各仪器测试条件如下：
(1)X-射线粉末衍射仪(X-ray Powder Diffraction，XRPD)
仪器型号：Bruker D2 Phaser 2nd
Figure BDA0003377019860000051
/>
Figure BDA0003377019860000061
(2)热重分析仪(Thermogravimetric，TGA)
仪器型号：TA Instruments TGA25
吹扫气：氮气
升温速率：10℃/min
升温范围：室温-300℃
方法：将样品置于铝盘中，再将铝盘置于铂盘中，敞口在氮气氛围中以10℃/min的速度从室温升温至设定的温度。
(3)差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：TA Instruments DSC25
吹扫气：氮气
升温速率：10℃/min
升温范围：20-300℃
方法：样品置于铝盘中，压盖后在氮气氛围中以10℃/min的速度从20℃升温至设定的温度。
(4)动态水分吸附(DVS)
仪器型号：Surface Measurement System(SMS)-DVS Intrinsic
具体的仪器设定参数如下：
Figure BDA0003377019860000062
实施例1(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4- 基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的制备
Figure BDA0003377019860000071
a)2-碘-4-(甲氧基甲基)苯胺
在二氯甲烷(261mL)/水(135mL)的溶液中加入4-(甲氧基甲基)苯胺(9g)、碘(16.65g)和碳酸氢钠(16.53g)，22℃下搅拌16h。反应液用饱和硫代硫酸钠(10ml)在室温下下猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取，接着用饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤合并的有机层，有机层再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1v/v)，得到标题产物(16g)。MS(ESI+):264.0(M+H).
b)2-氨基-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦
在氮气气氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(224mL)中加入2-碘-4-(甲氧基甲基)苯胺(16g，60.82mmol，1.00当量)、磷酸钾(14.20g)、醋酸钯(0.68g)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.76g)的搅拌溶液中添加二甲基氧化膦(5.22g)，于120℃下搅拌反应2小时。将混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用N,N-二甲基甲酰胺(3x5mL)洗涤滤饼。滤液减压浓缩。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1v/v)纯化残余物得到标题产物(12.9g)。MS(ESI+):214.1(M+H).
c)(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦
在室温下向N,N-二甲基甲酰胺(22mL)中加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基) 苯基)二甲基氧化膦(1.10g)、2,4,5-三氯嘧啶(1.23g)和N,N-二异丙基乙胺(2.00g)搅拌3h。所得混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。在0℃下加水(10ml)使反应猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x 50mL) 萃取。合并的有机层用饱和氯化钠(1x50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1v/v)纯化残余物得到标题产物(1.28g)。
MS(ESI+):360.0(M+H).
d)(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基) 氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦
向异丙醇(2mL)中加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦 (50.00mg)和(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺(31.98mg)，然后加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(10滴，4M),130℃下用微波辐射3.5小时。然后混合物冷却到室温，减压浓缩。粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱为YMC ActusTriart C18，30*150mm，粒径5μm，流动相A：水(10 mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈，流速：60mL/min，梯度：20％B至50％B，8min，波长：220nm，保留时间：6.83min，柱温：25℃)，得标题产物(20.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)：δ11.07(s,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J＝4.6Hz,1H),8.17(s,1H), 7.53(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.44(q,J＝3.1Hz,2H),7.26(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H), 4.42(s,2H),3.31(s,3H),3.01–2.75(m,2H),2.55(s,5H),2.50(s,2H),1.84(s,2H),1.81(s,3H),1.77(s,3H), 1.70(q,J＝3.6,3.2Hz,4H),1.54(s,2H).MS(ESI+):554.2(M+H).
实施例2活性测定
实施例1制备的相关化合物进行相关的酶活、细胞、体内相关的活性
活性测试中所使用的阳性药1(BGB324)具体结构如下：
Figure BDA0003377019860000081
阳性药2(TP0903)具体结构如下：
Figure BDA0003377019860000082
以上化合物均从上海升泓生物科技有限公司购买。
(1)AXL激酶抑制活性
1.实验流程
a)AXL酶(Carna，08-107)配置及加入：用1×酶缓冲液(用200μL的Enzymaticbuffer kinase 5X,10μL 的500mM的MgCl2，10μL的100mM的DTT，6.26μL的2500nM的SEB，加入773.75μL的H2O，配置成1ml的1×酶缓冲液。)将AXL酶33.33ng/uL稀释到0.027ng/μL(1.67×，final conc.＝0.016ng/uL)，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪，化合物孔和阳性对照孔分别加6μL的1.67倍终浓度的酶溶液；在阴性对照孔中加6μL的1×Enzymaticbuffer。
b)化合物配制及加入：使用DMSO将实施例中制备的化合物及阳性药从10mM稀释到100μM，用化合物滴定仪(Tecan，D300e)进行滴定，滴定仪自动喷入每孔所需浓度，第1个浓度为1μM，1/2log 梯度稀释，共8个浓度。2500rpm离心30s，室温孵育15min。
c)ATP、底物配制及加入：ATP(Sigma，A7699)用1×酶缓冲液进行稀释，从10mM稀释到75μM (5×)，终浓度为15μM；底物TK Substrate 3-biotin(Cisbio，61TK0BLC)用1×酶缓冲液，从500μM稀释到5μM(5×)，终浓度为1μM,；ATP同底物等体积混合，使用BioTek自动分液仪4μL加入每孔；2500rpm 离心30s，25℃反应45min。
d)检测试剂配制及加入：Streptavidin-XL665(Cisbio，610SAXLG)用HTRFKinEASE detection buffer (cisbio)从16.67μM稀释到250nM(4×)，终浓度为62.5nM；TKAntibody-Cryptate(Cisbio)用HTRF KinEASE detection buffer(cisbio)从100×稀释到5×，终浓度为1×；XL665同Antibody等体积混合，使用BioTek自动分液仪10μL加入每孔，2500rpm离心30s，25℃反应1小时。反应结束后，用多功能读板仪HTRF进行检测。
2.数据分析
使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，得到化合物对AXL 激酶抑制的IC50值。
抑制率计算公式如下：
Figure RE-GDA0003456834460000013
Conversion％_sample：是样品的转化率读数；
Conversion％_min：代表没有酶活孔的转化率读数；
Conversion％_max：代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
3.实验结果详见下表
表2化合物AXL抑制活性IC50数据
Figure BDA0003377019860000091
(2)化合物对细胞增殖抑制检测
1.实验流程
MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞株，培养基：IMDM+10％胎牛血清)购自南京科佰生物科技有限公司，置于37℃,5％CO2的培养箱中培养。取对数生长期的细胞分别以8000个/孔、6000个/孔、2000 个/孔、2000个/孔和3000个/孔的细胞密度铺在96孔板中，并同时设置空白对照组。
将待测化合物以及阳性药溶解在二甲基亚砜中以制备10mM的储液，并置于-80℃冰箱中长期保存。细胞铺板24h后，用二甲基亚砜稀释10mM的化合物储液得到200倍浓度的工作液(最高浓度200或2000 μM，3倍梯度，共10个浓度)，每个浓度各取3μL加入到197μL的完全培养基中，稀释得到3倍浓度的工作液，然后取50μL加入到100μL的细胞培养液中(二甲基亚砜终浓度为0.5％,v/v)，每个浓度设置两个复孔。加药处理72h后，每孔加入50μl的
Figure BDA0003377019860000092
(购自Promega)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号，使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope 拟合量效曲线，得到化合物对细胞增殖抑制的IC50值。抑制率计算公式：
Figure BDA0003377019860000093
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组(含0.5％DMSO)荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组(含0.5％DMSO)荧光信号均值。
2.实验结果
实施例1的化合物MV4-11细胞的抗增殖活性的IC50(MV4-11,nM)为6.97。
(3)化合物的MV4-11体内药效
测试化合物以及阳性药对人急性单核细胞白血病细胞MV-4-11裸鼠移植瘤模型肿瘤体内生长的抑制作用。
1.小鼠模型的构建
收取对数生长期MV-4-11细胞，细胞计数后重悬后，调整细胞浓度至7.0×107细胞/mL；注射到裸鼠前右侧腋窝皮下，每只动物接种200μL(14×106细胞/只)，建立MV-4-11移植瘤模型。待瘤体积达到100～300 mm3，挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的荷瘤鼠。
2.化合物的配置
将化合物以及阳性药，用适当的溶剂涡旋振荡后超声使化合物完全溶解后缓慢加入适量体积柠檬酸缓冲液，涡旋振荡，使液体混合均匀，得到浓度为0.1、0.5、1mg·mL-1的给药制剂。
溶剂对照组：PEG400&柠檬酸缓冲液(20:80，v:v)。
3.动物分组及给药
将建模的小鼠随机分组(n＝6)，于分组当天开始给予相关化合物和阳性药，21天后或溶剂对照组肿瘤体积达到2000mm3结束实验(以先达到指标为准)，给药体积均为10mL·kg-1。化合物以及阳性药均采取灌胃方式给予，每天给予一次。实验开始后每周测量2次瘤径和动物体重，计算肿瘤体积。
4.数据分析
肿瘤体积(TV)计算公式为：肿瘤体积(mm3)＝l×w2/2，
其中，l表示肿瘤长径(mm)；w表示肿瘤短径(mm)。
相对肿瘤体积(RTV)的计算公式为：RTV＝TVt/TVinitial
其中，TVinitial为分组给药时测量到的肿瘤体积；TVt为给药期间每一次测量时的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算公式为：TGI＝100％×[1－(TVt(T)－TVinitial(T))/(TVt(C)－TVinitial(C))]
其中，TVt(T)表示治疗组每次测量的肿瘤体积；TVinitial(T)表示分组给药时治疗组的肿瘤体积；TVt(C)表示溶剂对照组每次测量的肿瘤体积；TVinitial(C)表示分组给药时溶剂对照组的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率(％T/C)的计算公式为：％T/C＝100％×(RTVT/RTVC)
其中，RTVT表示治疗组RTV；RTVC表示溶剂对照组RTV。
试验数据用Microsoft Office Excel 2007软件进行计算和相关统计学处理。
5.实验结果如下详见下表：
表3化合物的体内药效
Figure BDA0003377019860000101
备注：表中的实验数据为实验结束(实验结束定义为：21天后或溶剂对照组肿瘤体积达到2000mm3结束实验(以先达到指标为准))时，获得的相关数据。
(4)化合物的ICR小鼠药代动力学研究
1.化合物的灌胃处方配置
将各化合物用DMSO配制成10mg/mL的储备液。
混合溶媒配制：Tween 80:PEG400:Water＝1:9:90(v/v/v)
分别准确吸取浓度为10mg/mL的化合物DMSO储备液450μl至玻璃瓶，加入适当体积的DMSO和混合溶媒，最终制剂中溶媒的比例为DMSO:混合溶媒(v/v)＝10:90，涡旋(或超声)，分散均匀，分别得浓度为1mg/mL的4.5mL给药试液。
2.试验方案
取雄性6～10周龄ICR小鼠(小鼠来源：维通利华实验动物技术有限公司)，每组6只，小鼠禁食过夜，给药后4小时喂食。实验当天，小鼠分别灌胃给予10mg·kg-1化合物试液。给药后小鼠在0、5min、15 min、30min、1h、2h、4h、8h、24h，由眼眶采血约100μL，置于EDTA-K2抗凝管中。将全血样品于1500～1600g离心10min，将分离得到的血浆保存于-40～-20℃冰箱中，用于生物样品分析。 LC-MS/MS方法测定血药浓度。
3.数据分析及结果
采用Pharsight Phoenix 7.0中的非房室模型计算药代动力学参数，具体结果详见下表。
表4：化合物的小鼠药代动力学结果
化合物 Cmax(ng/mL) Tmax(h) AUC0-24(ng.h/mL) T1/2(h)
实施例1 324 2.17 1300 1.35
阳性药2(TP-0903) 26.8 0.25 52.2 1.20
实施例3式I化合物的盐以及晶型的制备
分别取约50mg游离碱，即式1化合物，和1.05当量的酸(盐酸同时设置酸与游离碱摩尔比为2.10 的情况)，加入1mL溶剂并在室温下搅拌2天。所得澄清液通过5℃搅拌和缓慢挥发的方法尝试结晶，固体通过离心分离，在40℃下，鼓风干燥或减压干燥2-5小时后用于XRPD表征。
表5式I化合物成盐结果
Figure BDA0003377019860000111
/>
Figure BDA0003377019860000121
图4-13分别为盐酸盐、二盐酸盐、磷酸盐、马尿酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图。
实施例4甲磺酸盐的制备方法
向20-mL玻璃小瓶中先后添加(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7] 轮烯-2-基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦(50mg)、甲苯(1mL)和甲磺酸(10mg)，在室温下搅拌反应2小时，得到混悬液状态的(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9- 四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦甲磺酸盐晶型。
实施例5甲磺酸盐的制备方法
向20-mL玻璃小瓶中先后添加(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯 -2-基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦(1g)、乙酸乙酯(20mL)和甲磺酸 (172.8mg)，在室温下搅拌反应10分钟后加入实施例4制备的甲磺酸盐晶型为晶种(5mg)搅拌30分钟。向玻璃小瓶中先后加入乙酸乙酯(20mL)、丙酮(10mL)和晶型A晶种(10mg)搅拌析晶20分钟。抽滤，湿滤饼在真空下于40℃下干燥20小时，得到淡黄色固体粉末状态的(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1- 基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦甲磺酸盐晶型。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.11(s,1H)；9.46(br,1H)；9.36(s,1H)；8.58-8.50(m,1H)；8.19(s,1H)； 7.60-7.43,(m,3H)；7.37(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)；7.04(d,J＝8.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.53-3.46(m,3H)；3.33(s, 3H)；3.15(s,2H)；2.82-2.62(m,4H)；2.32-2.29(m,5H)；1.99(s,2H)；1.89-1.75(m,8H)；1.40(q,J＝12.3Hz,2H).
其XRD图谱参见附图1，DSC图谱参见附图2，TGA图参见图3。
实施例6式I化合物的晶型A的制备
于3mL玻璃瓶中先后加入200mg按照实施例1方法制备的S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基) -6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦和2mL 纯化水，常温磁力搅拌6小时后，将样品离心，取湿样置于40℃减压干燥21小时后得176mg的晶型A，收率88.0％,其XRD图谱详见图14，X射线粉末衍射图数据详见表6。
表6游离碱晶型A的X射线粉末衍射图数据
Figure BDA0003377019860000131
Figure BDA0003377019860000141
/>

Claims (10)

1.一种式I化合物的药学上可接受的盐，所述盐选自有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和马尿酸盐中的一种，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的一种，式I化合物结构如下：
Figure FDA0003377019850000011
2.根据权利要求1所述的盐，其有机酸选自甲磺酸。
3.根据权利要求2所述的式I化合物的甲磺酸盐，其为水合物形式，特别的为二水合物。
4.根据权利要求1所述的式I化合物的盐，所述有机酸盐中式I化合物与有机酸的摩尔比为1：1。
5.根据权利要求1所述的式I化合物的盐，所述无机酸盐中式I化合物与无机酸的摩尔比为1：1或1：2，进一步所述盐酸盐中式I化合物与氯化氢的摩尔比为1：1或1：2。
6.一种式I化合物的药学上可接受的盐的晶型，所述盐选自有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和马尿酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
7.根据权利要求6所述的式I化合物的盐的晶型，所述盐为甲磺酸盐，进一步的，其X射线粉末衍射图如图1所示。
8.一种式I化合物的晶型，其X射线粉末衍射图在2θ为7.6°±0.2°、10.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.3°±0.2°和20.9°±0.2°处具有衍射峰；进一步的X射线粉末衍射图在2θ为4.1°±0.2°、7.6°±0.2°、10.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.0°±0.2°、17.6°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°和22.2°±0.2°处具有衍射峰；进一步的，其X射线粉末衍射图在2θ为4.1°±0.2°、5.6°±0.2°、7.6°±0.2°、10.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.6°±0.2°、13.0°±0.2°、15.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°、22.2°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、27.0°±0.2°、28.8°±0.2°、37.0°±0.2°和37.7°±0.2°处具有衍射峰，进一步的以2θ角度表示的X射线粉末衍射具有如图14所示的图谱。
9.一种式I化合物的药学上可接受的盐以及盐的晶型的制备方法，包括将式I化合物与相应的酸成盐的步骤。
10.一种式I化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0814821A2 (pt) * 2007-07-16 2015-02-03 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
PE20150621A1 (es) * 2009-01-23 2015-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Derivados de 2,4-diamino-pirimidina n2, n4-disustituidos como inhibidores de jak3
WO2015038868A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Cephalon, Inc. Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivatives
CN106458914B (zh) * 2014-03-28 2020-01-14 常州捷凯医药科技有限公司 作为axl抑制剂的杂环化合物
JP7025426B2 (ja) * 2016-11-30 2022-02-24 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 造血前駆体キナーゼ１（ｈｐｋ１）阻害剤としてのアニリノピリミジンａｓ
WO2020253862A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
US20230348399A1 (en) * 2019-12-16 2023-11-02 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel pyrimidine derivative and use thereof
EP4163278A1 (en) * 2020-05-29 2023-04-12 Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound as axl inhibitor

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