JP2012515793A - Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 - Google Patents

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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK2およびJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、式Iの化合物、それらを含有する組成物、ならびに本化合物および組成物の使用方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2009年9月11日出願の米国仮出願第61/241,630号および2009年1月23日出願の米国仮出願第61/147,059号の優先権を主張し、これらの内容は参照により全体としてかつあらゆる目的で本明細書に組み入れられる。
序論
分野
本開示は、JAK経路の調節、1つもしくは複数のJAKキナーゼの阻害、およびJAK経路の調節または、JAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物およびそれらの使用のための方法に関する。
背景
ヤヌスキナーゼ(またはJAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。JAKキナーゼの各々はある種のサイトカインの受容体に対して選択的であるが、複数のJAKキナーゼは特別なサイトカインまたはシグナル伝達経路により影響され得る。研究は、JAK3が各種サイトカイン受容体の共通のγ鎖(γc)に会合することを示唆している。特に、JAK3はIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21の受容体に選択的に結合し、これらのサイトカインシグナル伝達経路の一部となる。キナーゼJAK1は特にサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-21の受容体と相互作用し、一方、JAK2は特にIL-9およびTNF-αの受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがそれらの受容体に結合した時点で(例えばIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21)、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したJAKキナーゼの細胞質側末端は結果としてJAKキナーゼ上のチロシン残基に近接し、これらのトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化によりJAKキナーゼの活性化が生じる。
リン酸化JAKキナーゼは各種シグナル伝達性転写因子(STAT)タンパク質に結合する。チロシン残基のリン酸化により活性化されるDNA結合タンパク質である、これらのSTATタンパク質は、シグナル伝達分子と転写制御因子との両方として機能し、最終的にはサイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特異的DNA配列に結合する(Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888（非特許文献1）)。JAK/STATのシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植(同種移植)拒絶反応などの自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の媒介、ならびに白血病およびリンパ腫などの固形および血液悪性腫瘍に関係している。JAK/STAT経路の薬学的介入の検討はFrank, (1999), Mol. Med. 5:432:456（非特許文献2）およびSeidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656（非特許文献3）を参照。
特に、JAK3は種々の生物学的プロセスに関係している。例えば、IL-4およびIL-9が誘導するマウスマスト細胞の増殖および生存は、JAK3およびγ鎖のシグナル伝達に依存していることがわかった(Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180（非特許文献4）)。JAK3キナーゼの阻害は、IgE受容体媒介性のマスト細胞脱顆粒応答に決定的な役割を有しているため(Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813（非特許文献5）)、アナフィラキシーを含むI型過敏症反応を予防することがわかった(Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038（非特許文献6）)。また、JAK3阻害が同種移植拒絶反応の免疫抑制を生じさせることもわかった(Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270（非特許文献7）)。キナーゼ、特にJAK3キナーゼは、関節リウマチ(Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901（非特許文献8）); 家族性筋萎縮性側索硬化症(Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25（非特許文献9）); 白血病(Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582（非特許文献10）); T細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫(Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769（非特許文献11）); および異常な細胞成長(Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210（非特許文献12）; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115（非特許文献13）)の初期および後期に関与する機序にも関係している。
JAK3を含むJAKキナーゼは、小児がんの最も一般的な形態である急性リンパ芽球性白血病を有する子どもからの初代白血病細胞において豊富に発現され、研究は、ある種の細胞中のSTAT活性化とアポトーシスを制御するシグナルとを相関させた(Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6（非特許文献14）; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52（非特許文献15）; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193（非特許文献16）; およびNakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8（非特許文献17）)。それらは、リンパ球の分化、機能および生存に重要であることもわかっている。特に、JAK3はリンパ球、マクロファージおよびマスト細胞の機能に必須の役割を果たす。JAKキナーゼ、特にJAK3の重要性を考慮すると、JAK3に選択的なものを含む、JAK経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する疾患または状態を処置するために有用であり得る(Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57（非特許文献18）; Changelian (2003) Science 302:875-878（非特許文献19）)。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の調節が治療上有用であると想定される状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応)が挙げられる。JAK3の阻害によって利益を得ることがある状態は以下でさらに詳細に論じる。
JAK経路の調節を包含する処置によって利益を得ると想定される数多くの状態に鑑みれば、JAK経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者に対してかなりの治療上の利点を与えるはずであるということが直ちに明らかになる。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置において使用される新規2,4-ピリミジンジアミン化合物が本明細書において提供される。
Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888 Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656 Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180 Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813 Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038 Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270 Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901 Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25 Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582 Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769 Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210 Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115 Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6 Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52 Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193 Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8 Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57 Changelian (2003) Science 302:875-878
概要
一態様では、本開示は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK2、JAK3もしくはその両方の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に関する。
本明細書に開示される一態様は、式Iの化合物、その塩、またはこの化合物を含む薬学的組成物を含む:
Figure 2012515793
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRaまたは-P(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
別の態様は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である。一態様では、接触段階をインビトロで行い、別の態様では、接触段階をインビボで行う。
別の態様は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に投与する段階を含む方法である。
別の態様は、移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、この移植レシピエントに投与する段階を含む方法である。この文脈における投与段階は、移植前にかつ/または移植レシピエントに対する投与と同時に、移植臓器と本明細書に記載の化合物または薬学的組成物とを接触させる段階を含み得る。
さらに別の態様は、IV型過敏症反応を処置する方法であって、過敏症反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。
別の態様は、眼疾患または眼障害を処置する方法であって、眼疾患または眼障害を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。
別の態様は、JAK3キナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞と、本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である。
別の態様は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。
別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物を含む薬学的製剤である。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物および薬学的製剤を使用する治療は、単独で適用することができ、あるいは他の免疫抑制治療薬との組み合わせでまたはその補助的に適用することができる。
別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物を含む薬学的組成物と、包装と、使用説明書とを含むキットである。
別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む単位投与製剤である。
他の態様は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するために使用する他の薬剤をスクリーニングするために前記化合物を使用する方法を含む。
これらのおよび他の態様のより詳細な説明を以下に示す。
詳細な説明
概略
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、式Iの化合物、ならびにこれらの化合物を使用する組成物および方法を包含する。製剤、スクリーニング剤としての使用、および他の有用性も記載される。
用語
本明細書で使用する以下の用語および語句は、以下に記載の意味を有するように意図されているが、これは、それらが使用される文脈が他を示すかまたはそれらが異なる何かを意味するように明確に定義されている場合を除いてである。
記号：
Figure 2012515793
は単結合を意味し、
Figure 2012515793
は二重結合を意味し、
Figure 2012515793
は三重結合を意味する。
記号：
Figure 2012515793
は、記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める、二重結合上の基を意味し、すなわち、二重結合の幾何学的配置E-またはZ-は曖昧であり、いずれの異性体も含まれるように意図される。ある基がその親化学式から除去されると図示される場合、その基をその親構造式から分離するために理論上開裂された結合の末端において、
Figure 2012515793
という記号を使用する。
化学構造を図示または記述する場合、明示的に別途言明しない限り、すべての炭素は4の原子価を満たす水素置換を有すると想定される。例えば、以下の模式図の左手側の構造には9個の水素が暗示されている。左手側の構造には9個の水素が図示されている。構造中の特別な原子は、置換としての1個または複数の水素(明確に定義される水素)を有するものとして、例えば-CH2CH2-として文中の式に記載される場合がある。簡潔さおよび単純さをそうでなければ複雑な構造の記述に対して与えるために、上述の記載技術が化学分野において一般的であることを、当業者は理解するであろう。
Figure 2012515793
本出願では、いくつかの環構造を一般的に図示し、文中に記載する。例えば以下の模式図において、フェニルを記述するためにA環を使用する場合、A環上には多くとも4個の水素が存在する(RがHではない場合)。
Figure 2012515793
例えば以下の基のようにR基が環系上に「浮遊している」ものとして図示される場合、別途定義しない限り、R置換基は、安定した構造が形成される限りにおいて、縮合二環式環系の任意の原子であって、
Figure 2012515793
という記号を伴う結合を保有する原子を除く原子上に存在し得る。
Figure 2012515793
図示される例では、R基は、インドリル環系の5員環または6員環のいずれかにおける原子上に存在し得る。
例えば下記式のように2個以上のそのような図示される「浮遊している」基が存在する場合、別途定義しない限り、「浮遊している」基は環系上の任意の原子上に存在し得るものであり、やはり各々が環系上の図示、暗示または明確に定義される水素を代替すると想定され、化学的に安定な化合物はそのような配置により形成される:
Figure 2012515793
式中、2個の基、すなわちR、および親構造に対する結合を示す結合が存在する。
例えば下記式のようにR基が飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして図示される場合、別途定義しない限り、2個のRは同一炭素上に存在し得る:
Figure 2012515793
式中、この例ではyは2以上であり得るものであり、各々が環上の現在図示され、暗示されまたは明確に定義される水素を代替すると想定される。単純な例はRがメチル基である場合であり、図示される環の炭素(「環形成」炭素)上にジェミナルジメチルが存在し得る。別の例では、同一炭素上の2個のRであって、その同一炭素を含むRが、環を形成することでスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作り出すことができる。上記の例を使用すれば、例えば下記式のように、2個のRは、シクロヘキサンとスピロ環式配置をなす例えばピペリジン環を形成する。
Figure 2012515793
「アルキル」は、その最も広範な意味で、直鎖状、分岐状または環状の炭化水素構造およびその組み合わせを含むように意図されている。アルキル基は、完全飽和していてもよく、1個もしくは複数の不飽和単位を有していてもよいが、芳香族ではない。一般にアルキル基は、固定の整数またはある範囲の整数のいずれかである添字により定義される。例えば、「C8アルキル」はn-オクチル、イソ-オクチル、3-オクチニル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキシルエチルなどを含み、ここで「8」という添字は、この用語で定義されるすべての基が8という固定の炭素数を有することを意味する。別の例では、「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子と任意の不飽和、分岐および/または環に応じて必要数の水素とを有するアルキル基を意味する。C1〜6アルキル基の例としてはメチル、エチル、ビニル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチル、イソブテニル、ペンチル、ペンチニル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘキセニルなどが挙げられる。特定数の炭素を有するアルキル残基を一般的に命名する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるように意図される。例えば、「プロピル」または「C3アルキル」は各々n-プロピル、c-プロピル、プロペニル、プロピニルおよびイソプロピルを含む。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、3〜13個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としてはc-プロピル、c-ブチル、c-ペンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、c-ヘキセニル、アダマンチルなどが挙げられる。上述のように、アルキルはアルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基(およびその組み合わせ)を意味し、それは例えばシクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むように意図されている。特別な数の炭素を有するアルキルは、より具体的だが依然として一般的な幾何学的配置上の制約を使用して命名することができ、例えば、3〜6個の炭素を有するシクロアルキルのみを意味する「C3〜6シクロアルキル」は、その特別な定義に含まれるように意図されている。別途指定されない限り、アルキル基は、単独であれ別の基、例えば-C(O)アルキルの一部であれ、1〜20個の炭素を有し、すなわちC1〜20アルキルである。炭素数の限定が定義されていなかった「-C(O)アルキル」という例では、「アルキル」が一般的に命名されていることから、-C(O)アルキル基のカルボニルは炭素数には含まれない。しかし、例えば任意的な置換が「オキソ」を含む「置換されていてもよいC1〜20アルキル」という用語において具体的な炭素の限定が与えられる場合、そのような「オキソ」置換が形成する任意のカルボニルの炭素は、それらが当初の炭素数の限定の一部であったことから、炭素数に含まれる。しかし、「置換されていてもよいC1〜20アルキル」に再度言及すると、任意的な置換が炭素含有基、例えば-CH2CO2Hを含む場合、この基の2個の炭素はC1〜20アルキルの炭素の限定に含まれない。
それ自体2つの用語を含む用語の語頭に炭素数の限定が与えられる場合、炭素数の限定は両方の用語を包括するものと理解される。例えば、「C7〜14アリールアルキル」という用語では、その用語の「アリール」部分と「アルキル」部分との両方が炭素数、この例では最大14に含まれるが、その上のさらなる置換基は、上記の「オキソ」の例と同様にそれらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、炭素数に含まれない。同様に、原子数の限定が与えられる場合、例えば「6〜14員ヘテロアリールアルキル」では、「ヘテロアリール」部分と「アルキル」部分との両方が原子数の限定に含まれるが、その上のさらなる置換基は、それらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、原子数に含まれない。別の例では、「C4〜10シクロアルキルアルキル」は、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを経由して親構造に結合しているシクロアルキルを意味し、この例では、基はアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンサブユニットを含む10個の炭素に限定される。別の例としては、例えば「C7〜14アリールアルキル」の「アルキル」部分は、例えば「C7〜14アリールアルキレン」または「C6〜10アリール-CH2CH2-」という用語と同様に、別途言明しない限り、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを含むように意図されている。
「アルキレン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、1〜10個の炭素原子を有する基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどを意味する。アルキレンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には完全飽和している残基を意味する。アルキレンの例としてはエチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、ジメチルプロピレン(-CH2C(CH3)2CH2-)、シクロヘキサン-1,4-ジイルなどが挙げられる。
「アルキリデン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2〜10個の炭素原子を有する基、例えばエチリデン、プロピリデン、n-ブチリデンなどを意味する。アルキリデンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の二重結合不飽和単位を有する残基を意味する。アルキリデンの例としてはビニリデン(-CH=CH-)、シクロヘキシルビニリデン(-CH=C(C6H13)-)、シクロヘキセン-1,4-ジイルなどが挙げられる。
「アルキリジン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2〜10個の炭素原子を有する基、例えばプロピリジ-2-イニル、n-ブチリジ-1-イニルなどを意味する。アルキリジンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の三重結合不飽和単位を有する残基を意味する。
上記「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」基のいずれかは、置換されていても良い場合、それ自体が不飽和を含有し得るアルキル置換を含有していてもよい。例えば、2-(2-フェニルエチニル-ブタ-3-エニル)-ナフタレン(IUPAC名)は、基の2位にビニル置換基を有するn-ブチリジ-3-イニル基を含有する。アルキルとその上の炭素含有置換との組み合わせは30個の炭素原子に限定される。
「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書に定義の通りである-O-アルキル基を意味する。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが例として挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルが本明細書に定義の通りであり、さらにアルキルは1個または複数のハロゲンで置換されている、-O-アルキル基を意味する。例えば、ハロC1〜3アルキルオキシ基としては-OCF3、-OCF2H、-OCHF2、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2CH2I、-OC(CH3)2Br、-OCH2Clなどが挙げられる。
「アシル」とは、-C(O)H、-C(O)アルキル、-C(O)アリールおよび-C(O)ヘテロシクリル基を意味する。
「α-アミノ酸」とは、天然および市販のα-アミノ酸ならびにその光学異性体を意味する。典型的な天然および市販のα-アミノ酸としてはグリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト-チロシン、メタ-チロシン、パラ-チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α-アミノ酸の側鎖」とは、上記定義のα-アミノ酸のα-炭素上に見られる基、例えば水素(グリシンにおける)、メチル(アラニンにおける)、ベンジル(フェニルアラニンにおける)などを意味する。
「アミノ」とは-NH2基を意味する。
「アミド」とは-C(O)NH2または-N(H)アシル基を意味する。
「アリール」(「Ar」と呼ばれる場合もある)とは、別途指定されない限り6〜15個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基であって、単一の環を有する基(例えばフェニル)または複数の縮合環を有する基(例えばナフチルもしくはアントリル)を意味し、縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよく(例えば2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル、9,10-ジヒドロフェナントレニル、インダニル、テトラリニルおよびフルオレニルなど)、但し結合点はアリール基の芳香族部分の原子を経由し、結合点での芳香族部分は芳香環内に炭素のみを含有する。任意の芳香環部分がヘテロ原子を含有する場合、基はヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。
「アリーレン」とは、少なくとも2個の基がそれに結合しているアリールを意味する。より具体的な例では、「フェニレン」とは二価のフェニル環基を意味する。したがってフェニレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。
「アリールアルキル」とは、アリール部分がアルキレン基、アルキリデン基またはアルキリジン基の1つを経由して親構造に結合している残基を意味する。例としてはベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。「置換されていてもよい」と指定されている場合、アリールアルキル基のアリール部分と対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン部分との両方が置換されていてもよい。例えば、「C7〜11アリールアルキル」とは合計11個の炭素に限定されるアリールアルキルを意味し、例えば、フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルペンチルおよびナフチルメチルはいずれも「C7〜11アリールアルキル」基の例である。
「アリールオキシ」とは、アリールが本明細書に定義の通りである-O-アリール基を意味し、フェノキシ、ナフトキシなどが例として挙げられる。
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボン酸塩」とは、-CO2Hまたはその塩を意味する。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」または「エステル」とは、-CO2アルキル、-CO2アリールまたは-CO2ヘテロシクリル基を意味する。
「カーボネート」とは、-OCO2アルキル、-OCO2アリールまたは-OCO2ヘテロシクリル基を意味する。
「カルバメート」とは、-OC(O)NH2、-N(H)カルボキシルまたは-N(H)カルボキシルエステル基を意味する。
「シアノ」または「ニトリル」とは-CN基を意味する。
「ホルミル」とは特定のアシル基-C(O)Hを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
一般に「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、1個または複数のハロゲンで置換されているアルキル基およびアリール基をそれぞれ意味する。例えば、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されているが必ずしも複数の同一のハロゲンでは置換されていないアリールおよびアルキルを意味し、したがって4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリール基である。
「ヘテロアルキル」とは、1個または複数の、但しすべてではない炭素がヘテロ原子で代替されているアルキルを意味する。ヘテロアルキル基は直鎖状または分岐状のいずれかの幾何学的配置を有する。例えば、「2〜6員ヘテロアルキル」とは、最大6個の原子の少なくとも1個がヘテロ原子でなければならないことから5個以下の炭素原子を含有し得る基のことであり、基は直鎖状または分岐状である。また本発明においては、ヘテロアルキル基は常に炭素原子で出発し、すなわち、ヘテロアルキルは1個または複数のヘテロ原子を含有し得るが、親分子に対する結合点はヘテロ原子ではない。2〜6員ヘテロアルキル基としては、Xが例えばO、NH、NC1〜6アルキルおよびS(O)0〜2である-CH2XCH3、-CH2CH2XCH3、-CH2CH2XCH2CH3、-C(CH2)2XCH2CH3などが例えば挙げられる。
修飾物質としての「パーハロ」は、そのように修飾された基においてすべてのその利用可能な水素がハロゲンで代替されたことを意味する。一例は「パーハロアルキル」である。パーハロアルキルとしては-CF3、-CF2CF3、パークロロエチルなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは-OH基を意味する。
「ヘテロ原子」とはO、S、NまたはPを意味する。
最も広範な意味での「ヘテロシクリル」は、芳香族および非芳香族の環系を含み、より具体的には、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子からなる安定な3〜15員環基を意味する。本発明においては、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系およびスピロ環系を含み得る単環式、二環式または三環式環系であり得るものであり、ヘテロシクリル基中の窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は様々な酸化状態に酸化されていてもよい。具体例では、-S(O)0〜2-基は-S-(スルフィド)、-S(O)-(スルホキシド)および-SO2-(スルホン)結合を意味する。便宜上、特に環形成芳香族窒素として定義される窒素であるがそれらのみではない窒素は、それらの対応するN-オキシド形態を含むように意図されているが、特別な例においてそのように明示的に定義されているわけではない。したがって、ピリジル環を例えば有する化合物では、対応するピリジル-N-オキシドは本明細書に開示される化合物に含まれるように意図されている。さらに、環形成窒素原子は四級化されていてもよい。「複素環」はヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルを含み、すなわち、複素環は部分飽和もしくは完全飽和または芳香族であり得る。したがって、「ヘテロシクリルアルキル」などの用語はヘテロアリシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルを含む。ヘテロシクリル基の例としてはアゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。
「ヘテロアリール」とは、1〜10個の環形成炭素原子および1〜4個の環形成ヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は少なくとも1個の芳香環成分を有するが、ヘテロアリールは完全不飽和または部分不飽和であり得る。基の任意の芳香環がヘテロ原子を有する場合、例えば基の他の芳香環がヘテロ原子を有さない場合でも、基はヘテロアリールである。例えば、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルは「ヘテロアリール」である。ヘテロアリール基は単一の環を有するか(例えばピリジニル、イミダゾリルもしくはフリル)または複数の縮合環を有する(例えばインドリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルもしくはベンゾチエニル)ことができ、ここで縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよくかつ/またはヘテロ原子を含有してもそうでなくてもよく、但し親分子に対する結合点はヘテロアリール基の芳香族部分の原子を経由する。一態様では、ヘテロアリール基の窒素環原子および/または硫黄環原子を酸化することでN-オキシド(N→O)部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分を与えてもよい。複素環中にであれそうでない場合であれリンを含有する本明細書に記載の化合物は、リンの酸化形態を含む。ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。
「ヘテロアリールオキシ」とは-O-ヘテロアリールを意味する。
一般に「ヘテロアリーレン」とは、少なくとも2個の基がそれに結合している任意のヘテロアリールを意味する。より具体的な例では、「ピリジレン」とは二価のピリジル環基を意味する。したがってピリジレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。
「ヘテロ脂環式」とは、非芳香族ヘテロシクリル基を具体的に意味する。ヘテロ脂環式は不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。上述のように、アリールおよびヘテロアリールは芳香環を経由して親構造に結合している。したがって、例えば2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-4-イルはヘテロ脂環式であり、一方、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イルはアリールである。別の例では、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-4-イルはヘテロ脂環式であり、一方、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イルはヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、例えばアルキレンリンカーを経由して親構造に連結しているヘテロシクリル基、例えば(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル-または(ピリジン-4-イル)メチル:
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を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」とは-O-ヘテロシクリル基を意味する。
「ニトロ」とは-NO2基を意味する。
「オキソ」とは二重結合酸素基=Oを意味する。
「オキシ」とは-O・基(→Oとも称する)、すなわち単結合酸素基を意味する。例えば、N-オキシドはオキシ基を有する窒素である。
ある基がその結合構造と共に、2つのパートナーに結合しているものとして、すなわち二価の基、例えば-OCH2-であるとして示される場合、明示的に別途言明しない限り、2つのパートナーのいずれかが一方の末端において特別な基に結合可能であり、他方のパートナーが二価の基の他方の端部に必ず結合しているものと理解される。言い換えれば、二価の基は、図示される配向に限定されると解釈すべきではなく、例えば「-OCH2-」は、描写される「-OCH2-」だけでなく「-CH2O-」も意味するように意図されている。
「任意的な」または「任意的に」とは、続いて記述される事象または状況が生じることもそうでないこともあり、その記述が事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むということを意味する。1個または複数の任意的な置換基を含有するものとして記述される任意の分子に関して、合成的に実行可能な化合物のみが含まれるように意図されるということを、当業者は理解するであろう。「置換されていてもよい」とは、ある用語におけるあらゆる後続の修飾物質を意味し、例えば、「置換されていてもよいアリールC1〜8アルキル」という用語において、任意的な置換はアリールC1〜8アルキル基の「C1〜8アルキル」部分と「アリール」部分との両方の上で生じ得る。また例えば、置換されていてもよいアルキルは置換されていてもよいシクロアルキル基を含む。特定の基またはラジカルの修飾に使用する場合の「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルの1個または複数の水素原子が各々互いに独立して下記定義の同一のまたは異なる置換基で代替されていることを意味する。したがって、ある基が「置換されていてもよい」と定義される場合、その定義は、基が下記定義の基の1個または複数で置換されている場合、およびそれがそのように置換されていない場合を包含するように意図されている。
特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の1個または複数の水素(単一の炭素上の任意の2個の水素は=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで代替可能である)を置換するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60はC1〜6アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、3〜10員ヘテロシクリルC1〜6アルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10アリールC1〜6アルキルであり; 各R70は出現ごとに独立して水素またはR60であり; 各R80は出現ごとに独立してR70であり、あるいは、2個のR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員ヘテロアリシクリルを形成し、ヘテロアリシクリルはO、NおよびSより選択される同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1〜4個を含んでいてもよく、このNはHまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよく; 各M+は正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各M+は出現ごとに独立して、例えばK+、Na+、Li+などのアルカリイオン; +N(R60)4などのアンモニウムイオン; または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5もしくは[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンである(0.5という添字は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化型、他方が塩化物イオンなどの典型的な対イオンであり得ること、または2つのイオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ち得ること、または二重イオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ち得ることを例えば意味する)。具体例として、-N(R80)2は-NH2、-NH-アルキル、-NH-ピロリジン-3-イル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチル-ピペラジン-1-イル、N-モルホリニルなどを含むように意図されている。
不飽和炭素を含有する基における不飽和炭素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-PO3 -2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は既に定義の通りであり、但し置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は-O-M+、-OR70、-SR70または-S-M+ではない。
窒素原子を含有する基におけるそのような窒素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 2-(M+)2、-PO3 2-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は既に定義の通りである。
一態様では、置換された基は1個、2個、3個もしくは4個の置換基、1個、2個もしくは3個の置換基、1個もしくは2個の置換基、または1個の置換基を有する。
すべての置換された基において、それら自体に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することで得られるポリマー(例えば、置換アリール基でさらに置換される置換アリール基でそれ自体置換されている置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど)が本明細書に含まれるように意図されていないということが理解される。言語がそのような複数の置換を許容する場合、置換のそのような反復の最大数は3である。
「スルホンアミド」とは、-SO2NH2、-N(H)SO2H、-N(H)SO2アルキル、-N(H)SO2アリールまたは-N(H)SO2ヘテロシクリル基を意味する。
「スルホニル」とは-SO2H、-SO2アルキル、-SO2アリールまたは-SO2ヘテロシクリル基を意味する。
「スルファニル」とは、-SH、-S-アルキル、-S-アリールまたは-S-ヘテロシクリルを意味する。
「スルフィニル」とは、-S(O)H、-S(O)アルキル、-S(O)アリールまたは-S(O)ヘテロシクリル基を意味する。
「好適な脱離基」は、その用語が当業者に理解される通りに定義され、すなわち、反応の時点で新たな結合が形成されることになっており、新たな結合の形成の時点で炭素が基を失う、炭素上の基のことである。好適な脱離基を使用する典型例は、例えばsp3混成炭素上での求核置換反応(SN2またはSN1)であり、例えば、脱離基が臭化物などのハロゲン化物である場合、反応物は臭化ベンジルである可能性がある。そのような反応の別の典型例は求核芳香族置換反応(SNAr)である。別の例は、脱離基を有する芳香族反応パートナーの間の結合への挿入反応(例えば遷移金属による)と、それに続く還元カップリングである。「好適な脱離基」はそのような機械的制限に限定されない。好適な脱離基の例としては、ハロゲン、置換されていてもよいアリールもしくはアルキルスルホネート、ホスホネート、アジド、およびRが例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである-S(O)0〜2Rが挙げられる。有機合成分野の当業者であれば、異なる反応下で所望の反応を行うために好適な脱離基を容易に同定するであろう。
「立体異性体(Stereoisomer)」および「立体異性体(stereoisomers)」とは、同一の原子結合性を有するが異なる原子の空間配置を有する化合物を意味する。立体異性体としてはシス-トランス異性体、E異性体およびZ異性体、鏡像異性体ならびにジアステレオマーが挙げられる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、1個または複数の不斉中心を含有し得るものであり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)-もしくは(S)-、またはアミノ酸での(D)-もしくは(L)-として定義可能な他の立体異性形態を生じさせることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むように意図されている。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントン、キラル試薬を使用して調製することができ、あるいは、慣習的な技術、例えば、結晶化により例えば分離可能なジアステレオ異性体塩または錯体の形成による技術; 結晶化、一方の鏡像異性体と鏡像異性体に特定的な試薬との選択的反応、例えば酵素による酸化または還元とそれに続く修飾および未修飾鏡像異性体の分離により例えば分離可能なジアステレオ異性体誘導体の形成を経由する技術; または、キラル環境内での、例えば結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上でのもしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーを使用して分割することができる。先に記載の分離手順の1つにより所望の鏡像異性体を別の化学的実体に変換する場合に、所望の鏡像異性形態を遊離させるためにさらなる工程が必要なことがあるということが理解される。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換で一方の鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特別な鏡像異性体が富化された鏡像異性体の混合物では、再結晶により主成分鏡像異性体をさらに富化することができる(同時に収率低下を伴う)。
本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別途指定されない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図されている。
「互変異性体」とは、原子の電子結合および/またはプロトンの位置においてのみ異なる分子の代替形態、例えば、エノール-ケト互変異性体およびイミン-エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの-N=C(H)-NH-環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を意味する。当業者であれば、他の互変異性環原子配置が可能でありかつ本明細書において想定されることを認識するであろう。
本発明において「パラ」とは、フェニル環または6員ヘテロアリール環上の置換基の、この環上の別の置換基に対する位置を意味し、相対位置は1,4-置換である。すなわち、6員環の第1の原子に結合している1個の置換基から出発しかつ第1の原子を含む原子をカウントして、別の置換基が6員環の原子4上にある場合、6員環に関する置換基の相対配向は「パラ」である。例えば、以下に図示する化合物LはピリミジンジアミンのN2に対して「パラ」のメチル基を有し、化合物Mも「パラ」メチル基を有する。
Figure 2012515793
「患者」または「対象」とは、哺乳動物および他の動物、特にヒトを意味する。したがって本方法はヒト治療用途と獣医学用途との両方に適用可能である。一態様では、患者または対象は哺乳動物である。別の態様では、患者または対象はヒトである。
「薬学的に許容される塩」とは化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は、当技術分野で周知である種々の有機および無機の対イオンから誘導され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど; および分子が塩基性官能基を含有する場合には塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩が単に例として挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩であって、生物学的にまたは他の理由で望ましくないということがない酸パートナー、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸により形成される塩のことである。薬学的に許容される塩基付加塩としてはナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。例示的な塩としてはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩がある。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるがそれに限定されない。例示的な有機塩基としてはイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインがある。(例えば、参照により本明細書に組み入れられるS. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19を参照)。
「薬学的有効量」および「治療有効量」とは、特定の障害もしくは疾患またはその症状の1つもしくは複数を処置しかつ/あるいはその疾患もしくは障害の発症を予防するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置すべき患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は当業者が日常的に決定することができる。
「プロドラッグ」とは、例えば腸内での加水分解または血中での酵素変換によりインビボで変換されることで親化合物を生じさせる化合物を意味する。一般例としてはカルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるアルキルエステル(例えば約1〜約6個の炭素を有する)が挙げられるがそれに限定されない。許容されるエステルとしては、ベンジルなどであるがそれに限定されないシクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、一級アミドならびに二級および三級アルキルアミド(例えば約1〜約6個の炭素を有する)が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは慣習的な方法に従って調製することができる。プロドラッグに関する徹底的な考察はT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されており、いずれも参照によりあらゆる目的で本明細書に組み入れられる。
「代謝産物」とは、動物またはヒトの体内での代謝または生体内変換、例えば、酸化、還元もしくは加水分解などによる、より極性の高い分子への生体内変換、または抱合体への生体内変換により産生される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物を意味する(参照により本明細書に組み入れられるGoodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990を参照)。本明細書に記載の化合物またはその塩の代謝産物は、体内でそれ自体が生物活性化合物となり得る。本明細書に記載のプロドラッグは、この判定基準を満たす、すなわち記載の生物活性親化合物をインビボで形成するが、「代謝産物」は、プロ基を失ったと想定される化合物ではなく、むしろ、本明細書に記載の生物活性を保持する、本発明の化合物の投与時にインビボで形成されるすべての他の化合物を包含するように意図されている。したがって、開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の本明細書において具体的に想定される一局面は、本明細書に記載の化合物の代謝産物である。例えば、生物活性代謝産物は偶然に発見され、すなわちプロドラッグの設計それ自体は試みられなかった。言い換えれば、本発明の方法を実施した結果として本質的に形成される生物活性化合物が本明細書において想定および開示される。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としてはメタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、および、水、エタノールなどの薬学的に許容されるかまたはそうではない溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書に開示される化合物の溶媒和形態は、少なくとも総称として、本明細書において想定されかつ本発明に包含される。
本明細書で使用する「処置(treating)」または「処置(treatment)」とは、対象となる疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、対象となる疾患または状態の処置を包含するものであり、以下を含む:
(i) 哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを、特にそのような哺乳動物が疾患もしくは状態に罹りやすいがそれを有するとはまだ診断されていない場合に防ぐこと;
(ii) 疾患もしくは状態を阻害すること、例えばその進行を停止または減速させること;
(iii) 疾患もしくは状態を軽減すること、例えば疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと; あるいは
(iv) 疾患もしくは状態を安定化すること。
本明細書で使用する「疾患」および「状態」という用語は、互換的に使用することができるか、あるいは、特別な疾病または状態が公知の原因となる物質を有さないことがあり(したがって病因が解明されていない)、したがってそれが未だ疾患としては認識されておらず、症状の多少なりとも具体的なセットを臨床医が同定した望ましくない状態または症候群としてのみ認識されているという点で異なり得るものである。
同様に、先の定義が許容されない置換パターン(例えば5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むように意図されていないということが理解される。そのような許容されない置換パターンを当業者は容易に認識する。
化合物および組成物
JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害を含む調節が治療上有用である状態の処置における、新規2,4-ピリミジンジアミン化合物、本化合物のプロドラッグ、本化合物を作製する方法、およびこれらの化合物を使用する方法が本明細書に開示される。これらの状態としては白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応、眼障害)が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患および状態の重症度および有病率を考慮すれば、新たな治療薬が必要である。
化合物
一般に、本明細書に記載の化合物およびその塩はピリミジン2,4-ジアミンであり、これらは5位において様々な基で置換され; 2-アミンにおいて様々な置換されていてもよい芳香族基で置換され; 4-アミンにおいてベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、[1,3]オキサチオロ[5,4-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オンおよび1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの1つで置換されており; 各々、本明細書に記載のプロドラッグ部分を含む1個または複数の基で置換されていてもよい。ピリミジンジアミン系のN2-およびN4-アミンは、先に記載の基以外には、置換されていてもよいアルキル基および/またはプロドラッグ基を有していてもよい。
より具体的には、例示的な開示される化合物は式Iに関して記述される:
Figure 2012515793
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRaまたは-P(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個もまたは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;および
R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
一態様では、構造式Iの化合物は、A環が1個または複数の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである化合物である。一態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN4に対してパラの少なくとも1個の基を有するフェニルである。別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN4に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジルである。より具体的な態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN4に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン-3-イルである(ピリミジンジアミンのN4が3-イル位にある)。より具体的な別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN4に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン-2-イルである(ピリミジンジアミンのN4が2-イル位にある)。他の態様では、メタ基は、先に記載の態様のパラ基を代替または強化することができる。上記態様のすべてにおいて、パラおよび/またはメタ位にある基は窒素、例えば置換されていてもよいアミンを含み得るものであり、窒素はA環に直接結合しているかまたはいくつかの態様ではA環にアルキレンを経由して係留している。そのような置換されていてもよいアミンとしては、式Iに関して-N(Rc)2として定義されるものが挙げられる。具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1〜6アルキレンを経由してA環に係留している。さらに具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1〜3アルキレンを経由してA基に係留し、式Iに関するアミン-N(Rc)2はそれ自体-N(Rc)2基で置換されている。
上述のように、ある種の本明細書に開示される化合物は、A環が1個または複数のR2基で置換されているフェニルである構造式Iを有する。したがって一態様では、開示される化合物は式IAを有する:
Figure 2012515793
式中、変動要素は式Iに関して記載の通りであり、さらに、XおよびYは各々独立してOまたはNR1であり; 各R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり; R2a、R2b、R2cおよびR2dの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りであり; R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
一態様は、XおよびYが各々独立してNR1である、構造式IAの化合物である。より具体的な態様では、XおよびYは各々独立してNHまたはNC1〜6アルキルである。さらに具体的な態様では、XおよびYは各々独立してNHまたはNCH3である。XおよびYが上述のようにより具体的に定義される一態様では、R5はハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1はC-H、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2はCHである。より具体的な態様では、R2cおよびR2dはHであり; R5はFまたはCH3である。さらに具体的な態様では、R2aおよびR2bの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaであり; R2aおよびR2bの一方はHではない。別のより具体的な態様では、R2aおよびR2bの各々は出現ごとに独立してH、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである。別の具体的な態様では、R2aはH、ハロまたはシアノであり; R2bはハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである。別の具体的な態様では、R2aはハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raであり; R2bはH、ハロまたはシアノである。
別の態様では、XおよびYの一方がOであり、他方がNR1である、構造式IAの化合物が開示される。具体的な態様では、化合物は式IA1またはIA2のいずれかであり:
Figure 2012515793
式中、R2dはHであり; R5はハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1はCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2はCHである。
別の態様は、R5がFまたはCH3である、構造式IA1またはIA2の化合物である。より具体的な態様では、R2a、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaである。より具体的な別の態様では、R2a、R2bおよびR2cは各々独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-CF3または-CNである。一態様では、R2aはCH3であり; R2bはハロであり; R2cはCH3である。別の態様では、R2aはCH3であり; R2bはCH3であり; R2cはハロである。別の態様では、R2aはCH3であり; R2bはCH3であり; R2cはCH3である。より具体的な態様では、R2aはCH3であり; R2bはCH3であり、R2cはCH3であり、R5はCH3である。
別の態様は、R5がCH3であり、R2a、R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaである、構造式IA1の化合物である。より具体的な別の態様では、R2a、R2bおよびR2cは各々独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-CF3または-CNである。一態様では、R2aはCH3であり; R2bはハロであり; R2cはCH3である。別の態様では、R2aはCH3であり; R2bはCH3であり; R2cはハロである。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してC1〜6アルキルまたはハロC1〜6アルキルである。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してC1〜6アルキルである。より具体的な態様では、R2aはCH3であり; R2bはCH3であり、R2cはCH3である。
別の態様は、R2bがHであり; R5がFまたはCH3である、構造式IA1またはIA2の化合物である。より具体的な態様では、R2aおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; R2aおよびR2cの一方はHではない。別の態様では、R2aおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-CF3、-C(Ra)2-N(Rc)2または-CNである。別の態様では、R2aは-CF3または-CH3であり; R2cはハロまたは-CH3である。別の態様では、R2aはH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3であり; R2cは-C(Ra)2-N(Rc)2である。
別の態様は、R2cがHであり; R5がFまたはCH3である、構造式IA1またはIA2の化合物である。具体的な一態様では、R2aおよびR2bの各々はH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF2H、-OCH2F、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; R2aおよびR2bの一方はHではない。別の態様では、R2aおよびR2bの各々はH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-N(Rc)2、-CF3、-C(Ra)2-N(Rc)2または-CNである。別の態様では、R2bは-CF3または-CH3であり; R2aはハロまたは-CH3である。別の態様では、R2aはH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3であり; R2bは-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である。さらに別の態様では、R2aは-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2であり; R2bはH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3である。
さらに別の態様は、R2cおよびR2dがHであり、R5がFまたはCH3であり; R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、構造式IA1またはIA2の化合物である。一態様では、これは5員環であり、より具体的な態様では、5員環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジンまたはテトラヒドロフランである。具体的な態様では、5員環はピロリジンであり、さらに具体的な態様では、化合物は式IA3であり:
Figure 2012515793
式中、RbはOH、C1〜6アルキル、-CO2C1〜6アルキル、-C(O)C1〜6アルキルまたは-S(O)2C1〜6アルキルである。別の態様では、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成し、この単環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい。一態様では、環が6員である場合、環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナンまたはピペラジンである。別の態様では、環が7員である場合、環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピンまたはジアゼパンである。さらに別の態様では、環が8員である場合、環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンである。R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって5、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成する、上記態様の各々について、各0、1、2または3個のRaおよびRbが存在し、RaがC1〜6アルキルであり; 各Rbが出現ごとに独立して=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-C(Ra)2-N(Rc)2である、より具体的な態様が存在する。例えば一態様では、=Oである少なくとも1個のRb; および任意的には、置換されていてもよいC1〜6アルキルであるRaが存在する。式IA3の化合物の特別な例としては、IV-2、IV-10、IV-14〜IV-16、IV-18〜IV-34、およびIV-50などの化合物が挙げられるがそれに限定されない(表IV参照)。
いくつかの態様は、A環がフェニル以外である化合物を含む。具体的な態様では、A環はピリジンまたはピリダジンである。式Iに示すようにかつ本態様に関して、ピリジンまたはピリダジンは様々な位置化学的配置および親分子に対する結合点を有し得る。構造式Iの化合物の一態様は、式IBの化合物である:
Figure 2012515793
式中、変動要素は式Iのそれと同様にして定義され、さらに、Q1およびQ2は各々独立してNまたはCR2であり、但しQ1およびQ2の少なくとも一方はNであり; XおよびYは各々独立してOまたはNR1であり; 各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり; pは0、1、2または3であり; R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
構造式IBの化合物の一態様は、式IB1またはIB2の化合物である:
Figure 2012515793
式中、R2a、R2b、R2cおよびR2dの各々(存在する場合)は出現ごとに独立してR2について定義の通りである。
一態様は、XおよびYが各々独立してNR1である、構造式IB1またはIB2の化合物である。より具体的な態様では、XおよびYは各々独立してNHまたはNC1〜6アルキルである。さらに具体的な態様では、XおよびYは各々独立してNHまたはNCH3である。XおよびYが上述のようにより具体的に定義される一態様では、R5はハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1はCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2はCHである。別の態様では、R2aおよびR2dはHであり; R5はFまたはCH3である。別の態様では、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCH2F、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; R2bおよびR2cの一方はHではない。別のそのような態様では、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである。別の態様では、R2bはH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; R2cは-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である。
別の態様は、XがOであり、YがNR1である、構造式IB1またはIB2の化合物である。一態様では、R5はハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1はCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2はCHである。別の態様では、R2aおよびR2dはHであり; R5はFまたはCH3である。より具体的な態様では、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; R2bおよびR2cの一方はHではない。別の態様では、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである。より具体的な態様では、R2bはH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; R2cは-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である。別の態様では、R2bはH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; R2cは-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である。
別の態様は、XがOであり; YがNR1であり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2がCHであり; R2aおよびR2dがHであり; R5がFまたはCH3であり、R2bおよびR2cが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、構造式IB1またはIB2の化合物である。一態様では、環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい5、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環である。一態様では、5、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンである。R2bおよびR2cが、それらが結合している炭素と一緒になって5、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成する、上記態様の各々について、各0、1、2または3個のRaおよびRbが存在し、RaがC1〜6アルキルであり; 各Rbが出現ごとに独立して=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-C(Ra)2-N(Rc)2である、より具体的な態様が存在する。例えば一態様では、=Oである少なくとも1個のRb; および任意的には、置換されていてもよいC1〜6アルキルであるRaが存在する。本態様では、IV-45、IV-46およびIV-47などの化合物が包含される(表IV参照)。
構造式IBの化合物の別の態様は、式IB3の化合物である:
Figure 2012515793
式中、R2a、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りである。
一態様は、XがOであり、YがNR1である、構造式IB3の化合物である。一態様では、R5はハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1はCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2はCHである。別の態様では、R2aはHであり; R5はFまたはCH3である。より具体的な態様では、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; R2bおよびR2cの一方はHではない。別の態様では、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである。より具体的な態様では、R2bはH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; R2cは-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である。別の態様では、R2bはH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; R2cは-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である。
別の態様は、XがOであり; YがNR1であり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2がCHであり; R2cおよびR2dがHであり; R5がFまたはCH3であり、R2bおよびR2cが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、構造式IB3の化合物である。一態様では、環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい5、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環である。一態様では、5、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環は、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンである。R2bおよびR2cが、それらが結合している炭素と一緒になって5、6、7または8員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成する、上記態様の各々について、各0、1、2または3個のRaおよびRbが存在し、RaがC1〜6アルキルであり; 各Rbが出現ごとに独立して=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-C(Ra)2-N(Rc)2である、より具体的な態様が存在する。
別の態様は、A環がインダゾール、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジンまたはイソオキソゾロピリジンであり; XがOであり; YがNR1であり; R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2がCHであり; 各R2が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaである、構造式Iの化合物である。
構造式Iの化合物の別の態様は、式IIの化合物である:
Figure 2012515793
式中、変動要素は式Iのそれと同様にして定義され、さらに、2個のR2は結合してB環を形成し; B環は、それが結合している2個のフェニル環原子と一緒になって、N(Rc)、OおよびSより独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよい5員環、6員環または7員環を形成し; RaはC1〜6アルキルであり; 各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-C(Ra)2-N(Rc)2である。より具体的な一態様では、Z1はCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルである。B環を記述する上でさらに役立つように、B環の例として、命名法のみにおいて単純化するために2個のフェニル環原子間の不飽和単位を無視する形で、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンを挙げる。すなわち、例えばB環が「シクロヘキサン」として記述される場合、化合物は式IIaである。
Figure 2012515793
別の例では、B環が「シクロヘプテン」として記述される場合、化合物は式IIb、IIc、IIdまたはIIeである。
Figure 2012515793
別の態様は、R2dがHであり; R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2がCHであり; R2a、R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaであり、但しR2a、R2bおよびR2cの1つは-N(Rc)2、-C(O)N(Rc)2または-(C(Ra)2)m-Rbである、式IA1の化合物である。より具体的な態様では、R5はFまたはCH3である。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cの1つは-N(Rc)2である。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cの1つは-(C(Ra)2)m-Rbである。より具体的な態様では、R5はFまたはCH3である。より具体的な態様では、-N(Rc)2であるR2a、R2bおよびR2cの1つは、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよい
Figure 2012515793
である。
より具体的な態様では、-(C(Ra)2)m-RbであるR2a、R2bおよびR2cの1つは、さらに具体的には-C(Ra)2-N(Rc)2である。さらに具体的な態様では、-C(Ra)2-N(Rc)2であるR2a、R2bおよびR2cの1つは、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよい
Figure 2012515793
である。
一態様では、少なくとも1個のR2基は、水可溶化基、すなわち、それが含まれる化合物の水溶性を、その基を含まない類似体化合物に比べて向上または増加させるために十分な親水性を有する基である。親水性は、例えば、使用条件下でイオン化して荷電部分を形成する官能基(例えばカルボン酸、スルホン酸および塩、リン酸および塩、アミンなど); 永久電荷を含む基(例えば四級アンモニウム基); ならびに/またはヘテロ原子もしくはヘテロ原子基の包含により実現することができる。例えば-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbおよび-N((C(Ra)2)mRb)2。より具体的な例としては-O-C1〜6アルキレン-Rb、-S-C1〜6アルキレン-Rb、Raがヘテロシクリルである-O-C1〜6アルキレン-Ra、-N(Ra)-C1〜6アルキレン-Rb、-O-C1〜6アルキレン-CH((CH2)1〜2Rb)Rb、-C(O)N(Ra)-C1〜6アルキレン-Rbおよび-N((C(Ra)2)1〜3Rb)2が挙げられる。さらに具体的な例としては-O-C1〜4アルキレン-Rb、-S-C1〜4アルキレン-Rb、Raがヘテロシクリルである-O-C1〜4アルキレン-Ra、-N(H)-C1〜4アルキレン-Rb、-O-C1〜4アルキレン-CH((CH2)1〜2Rb)Rb、-C(O)N(H)-C1〜4アルキレン-Rbおよび-N((CH2)1〜3Rb)2が挙げられる。別の具体例では、水可溶化基について先に示す式に従えば、水可溶化基は、アミノ酸の窒素に対する結合を経由して分子から係留されているアミノ酸である。より具体的な例では、水可溶化基は、α-アミノ酸の窒素を経由して親となる環、例えば環Aにかつ/またはZ1もしくはZ2において結合しているα-アミノ酸またはその誘導体、例えば、Rbが-CO2Raまたは-C(O)N(Rc)2である-N(H)C(Ra)2-Rbである。別の具体的な態様では、水可溶化基はモルホリノ、ピペリジニル、N-C1〜6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、N-C1〜6アルキルピペラジニル、ピロリジニル、N-C1〜6アルキルピロリジニル、ジアゼピニル、N-C1〜6アルキルアゼピニル、ホモピペラジニル、N-C1〜6アルキルホモピペラジニル、イミダゾイルなどである。別の例では、水可溶化基は、アルキレン、アルキリデン、アルキリジンリンカーを経由して親分子に係留している上述の環の1つである。より具体的な態様では、水可溶化基は、C1〜6アルキレンを経由して親分子に係留している上述の環の1つであり、ここでアルキレン炭素の1個または2個は独立してO、SまたはNHの1つで代替されているが、上述のヘテロ原子の任意の2個はリンカー内で近接していない。他の水可溶化基は周知であり、アミン、アルコール、カルボン酸、亜リン酸、スルホキシド、炭水化物、糖アルコール、アミノ酸、チオール、多価アルコール、エーテル、チオエーテルおよび四級アミン塩の1つまたは複数で置換されているアルキル基またはヘテロアリシクリル基などの親水性基が例として挙げられる。
構造式I、IA、IA1、IA2、IA3、IB、IB1、IB2、IB3およびIIの化合物の上記態様の各々について、R1がHまたはR50であり; R50が-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11が出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11が、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11が一緒になって二価のカチオン性基となる、別の態様が存在する。また、これらの態様の各々について、各R11が出現ごとに独立してH、t-ブチル、またはHOCH2CH2N(CH3)3 +、Na+、Li+もしくはK+などの薬学的に許容されるカチオンである、より具体的な態様が存在する。
上述の通り、当技術分野で周知のように、2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにそれらの塩は、水和物、溶媒和物およびN-オキシドの形態であってもよい。一態様は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩形態である。本発明の薬学的に許容される塩は、慣習的な手段によって、例えば、本生成物の遊離塩基形態と1当量以上の適切な酸とを、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体または真空中で除去される水などの溶媒中で反応させるか、凍結乾燥させるか、あるいは既存の塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上で別のアニオンに交換することによって形成することができる。本発明は、2,4-ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩および水和物、例えば水和したギ酸塩の溶媒和物をその範囲内に含む。
別の態様では、表I〜IVより選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。本明細書に記載の多くの化合物は、親形態と少なくとも1つの塩形態との両方として作製された。表I〜IVよりそれらを指定することで参照される、作製したいくつかの具体的な塩としては、以下が挙げられる。カルシウム塩: 化合物I-517; モノ-コリン塩: 化合物I-414; ビス-コリン塩: 化合物I-531; ギ酸塩: 化合物I-7〜I-10、I-43、I-46、I-47、I-49、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56、I-127、I-128、I-132、I-134、I-137、I-138、I-140、I-153〜I-158、I-165〜I-169、I-172〜I-190、I-201〜I-239、I-241、I-271、I-272、I-423、I-433、I-438〜I-442、I-445、I-446、I-455〜I-457、I-460、I-463〜I-468、I-470、I-473、I-486、I-487、I-494、I-498、I-499〜I-504、I-513〜I-515、I-518、I-519、I-527、I-530、II-4、II-5、II-6、II-8、II-9、II-11、II-12、II-42、II-43、II-48、II-49、II-53、II-55〜II-70、II-78、II-79、II-151、III-12、III-14、IV-3、IV-10、IV-11、IV-14、IV-17、IV-18、IV-19、IV-21、IV-31、IV-32およびIV-60〜I-62; 二ギ酸塩、化合物II-3、II-46、II-47、II-51、II-52およびII-54; モノトリフルオロ酢酸塩、化合物I-11〜I-16、I-27、I-28、I-30〜I-32、I-34〜I-38、I-52、I-55、I-57〜I-95、I-104〜I-109、I-115、I-129、I-130、I-131、I-135、I-136、I-141、I-142、I-145、I-149、I-159、I-160〜I-164、I-171、I-191、I-192、I-193、I-195〜I-200、I-242〜I-254、I-256〜I-262、I-264〜I-269、I-273、I-274、I-403、I-404、I-419〜I-422、I-427〜I-432、I-447〜I-449、I-452〜I-454、I-458、I-469、I-474〜I-477、I-488〜I-492、I-507、I-508、I-520、I-521、I-529、I-535、II-7、IV-12、IV-13、IV-15、IV-16、IV-22〜IV-30、IV-33、IV-34、IV-51、IV-52、IV-53、IV-54、IV-59 およびIV-64; ジトリフルオロ酢酸塩、化合物I-120〜I-123、I-255、I-263、I-270、I-426、I-459、II-17、II-19、II-38、II-45、II-71、II-74、II-76、II-77、II-87、II-93、II-100、II-101、II-102、II-150およびIV-20; ベンゼンスルホン酸塩、化合物I-393; p-トルエンスルホン酸塩: 化合物I-409; 硫酸塩: 化合物I-411; 塩酸塩、化合物I-133およびI-412; 二塩酸塩、化合物II-44; 二ナトリウム塩、化合物I-33、I-358、I-407、I-451、I-528、I-536およびI-538; マグネシウム塩: 化合物I-526; メシル酸塩: 化合物I-410; ならびに一ナトリウム塩: 化合物I-413、I-436およびI-437。
当業者が認識するように、本化学式は、他の塩形態を、本明細書に具体的に記載のものに加えて含む。同様に、当業者であれば、本明細書に開示される式が水和物などの溶媒和物を包含することを理解するであろう。
（表I）
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（表II）
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（表III）
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（表IV）
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プロドラッグ
プロドラッグを作り出すためにプロ基で遮蔽可能な官能基を本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物が含み得ることを当業者は理解するであろう。そのようなプロドラッグはその活性薬の形態に変換されるまで通常は薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。実際、本発明において記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解可能であるかそうでなければ開裂可能であるプロ部分を含む。例えば、エステル基は、胃の酸性条件に曝露する場合には親カルボン酸を与える酸触媒加水分解を、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露する場合には塩基触媒加水分解を一般的に経る。したがって、対象に経口投与する場合には、エステル部分を含む2,4-ピリミジンジアミン化合物を、エステル型が薬理学的に活性であるかどうかにかかわらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えることができる。
プロ基がそれによって代謝する機構は重要ではなく、先に記載の胃の酸性条件下での、ならびに/あるいは消化管および/または身体の組織もしくは臓器に存在する酵素による加水分解によって例えば引き起こされ得る。実際、体内の特別な部位で代謝するようにプロ基を選択することができる。例えば、多くのエステルは胃に見られる酸性条件下で開裂する。胃の中で化学的に開裂して活性2,4-ピリミジンジアミンになるように設計されるプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を使用することができる。あるいは、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼならびにATPアーゼおよびキナーゼを含むホスファターゼなどの酵素の存在下で代謝するようにプロ基を設計することもできる。インビボで代謝可能な結合を含むプロ基は周知であり、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素およびカルボキサミドが例として挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、例えば肝臓のチトクロムP450などの酸化酵素によって酸化されて代謝可能な基になる「前駆体」基を選択することができる。
プロドラッグでは、任意の利用可能な官能性部分をプロ基で遮蔽することでプロドラッグを得ることができる。プロ部分に含まれるプロ基で遮蔽可能な2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基としては、アミン(一級および二級)、ヒドロキシル、スルファニル(チオール)ならびにカルボキシルが挙げられるがそれに限定されない。活性2,4-ピリミジンジアミン化合物中の官能基を遮蔽してプロドラッグを得るために好適である、多種多様なプロ基および得られるプロ部分は、当技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基をスルホネート、エステルまたはカーボネートのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してヒドロキシル基を得ることができる。アミノ官能基をアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してアミノ基を得ることができる。カルボキシル基をエステル(シリルエステルおよびチオエステルを含む)、アミドまたはヒドラジドのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してカルボキシル基を得ることができる。好適なプロ基およびそれらの各々のプロ部分の他の具体例は当業者には明らかであろう。単独または組み合わせでのこれらのプロドラッグはいずれもプロドラッグに含まれ得る。
2,4-ピリミジンジアミン化合物および本化合物を使用する方法のいくつかの態様では、2,4-ピリミジンジアミンのN2窒素原子、2,4-ピリミジンジアミンのN4窒素原子および/または2,4-ピリミジンジアミン上の置換基内に含まれる一級窒素原子もしくは二級窒素原子を例えば含む任意の利用可能な一級アミンまたは二級アミンにプロ基を結合させることができる。
上述のように、プロ基の独自性は重要ではないが、但しこれは所望の使用条件下、例えば胃に見られる酸性条件下でかつ/またはインビボで見られる酵素によってそれを代謝することで生物活性基、例えば本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンを得ることができることが条件である。したがって、プロ基が実質的にあらゆる公知のまたは後に発見されるヒドロキシル保護基、アミン保護基またはチオール保護基を含み得ることを、当業者は理解するであろう。好適な保護基の非限定的な例はProtective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991(特に10〜142頁(アルコール)、277〜308頁(チオール)および309〜405頁(アミン)、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書では「Green & Wuts」と呼ぶ)に例えば見ることができる。
例示的な開示される化合物で使用される特に有用なプロ基は、-CH2OP(OH)2ならびにそのエステル、混合酸エステルおよび塩である。いくつかの態様では、-CH2OP(OH)2プロ基は、親分子の環形成性のまたはそうではない窒素原子を経由して結合している。2個以上のそのようなプロ基が存在し得る。したがって、一態様は式Iの化合物またはその溶媒和物である:
Figure 2012515793
式中、A、X、Y、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1(存在する場合)、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し:
Figure 2012515793
式中、各R55は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC7〜20アリールアルキル、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい6〜15員ヘテロアリールアルキルであり; zは0、1、2または3であり; あるいは、2個のR11は一緒になって二価の有機または無機のカチオン性基となり、ここで例示的な二価の無機カチオン性基としてはBa2+、Bi2+、Ca2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+、Sr2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。
本明細書に開示される化合物の別の態様は、式IIIの化合物またはその溶媒和物を含む:
Figure 2012515793
式中、A、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって5員または6員環状リン酸基を形成し、ここで-CH2OP(O)(OR11)2は
Figure 2012515793
であり;あるいは、2個のR11は一緒になって薬学的に許容される二価のカチオン性基となり、例としてはCa2+、Mg2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。
別の態様は、式IVの化合物またはその溶媒和物である:
Figure 2012515793
式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、R50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、Li+、K+、HOCH2CH2N(CH3)3 +、Na+またはNH4 +であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。
別の態様は、式Vの化合物またはその溶媒和物である:
Figure 2012515793
式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、各R11は出現ごとに独立してH、t-ブチル、Li+、HOCH2CH2N(CH3)3 +、K+、Na+またはNH4 +であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。
任意の特別な運用理論に拘束されることは意図しないが、例えば式Vのプロ基-CH2OP(O)(OR11)2が、以下に図示する対応するヒドロキシメチルアミン中間体を経由して代謝して、活性化合物になると考えられる。
Figure 2012515793
そのようなヒドロキシメチルアミン化合物は、典型的には制御条件下で単離可能であるが、それらがインビボで加水分解されてホルムアルデヒドおよび活性薬物を生じさせる生理学的条件および様々なpH下では不安定であることが知られている。この観察に基づけば、本発明の化合物はヒドロキシメチルプロ基を含み、プロ基は、胃の酸性条件、ならびに/あるいは消化管または身体の他の臓器および/もしくは組織または体液に存在する酵素によって例えばインビボで代謝されて、活性薬物2,4-ピリミジンジアミンを生じさせることができる。
さらに、これらのヒドロキシメチルアミンのアミノ類似体およびチオ類似体も同様に生理学的条件下で不安定であり、やはりインビボで加水分解されて活性2,4-ピリミジンジアミン薬になると予想される。したがって、本発明の化合物は、これらの対応する一級アミノ化合物およびチオール化合物を含む。本発明はまた、一級アミン基、チオール基およびヒドロキシ基が「保護」基で遮蔽されている化合物であって、保護基が生理学的使用条件下で除去されることで対応するヒドロキシメチル、チオールメチルおよびアミノメチル化合物が生じる化合物を含み、すなわち、これらの「保護基」を用いて、これらの化合物は同様に好適なプロドラッグを作る。
所望の投与方式に対して任意の特別なプロ基が好適であることを生化学アッセイで確認することができる。例えば、プロドラッグを特別な組織または臓器に対する注射によって投与しなければならず、その組織または臓器において発現する各種酵素の独自性が公知である場合、特別なプロドラッグを代謝に関して、単離された酵素による生化学アッセイで試験することができる。あるいは、特別なプロドラッグを、組織抽出物および/または臓器抽出物による活性2,4-ピリミジンジアミン化合物への代謝に関して試験することもできる。標的の組織もしくは臓器において発現される酵素の独自性が不明である場合、または単離された酵素が好都合に利用可能というわけではない場合、組織抽出物および/または臓器抽出物の使用は特に好都合であり得る。当業者であれば、そのようなインビトロ試験を使用して、特別な用途に好適な代謝的性質(動態などの)を有するプロ基を容易に選択できるであろう。特定のプロドラッグをインビトロの動物モデルにおける好適な代謝に関して試験する可能性もある。
-CH2OP(O)(OR11)2プロ基を有する本発明の化合物は、例えば式Vの化合物について以下に図示するように合成することができる。
Figure 2012515793
典型的には、オキサゾリジノン環のNH上のプロトンを適切なホスホネート試薬で選択的にアルキル化することができ、ここでLGは、この場合では式Vの本発明の化合物を形成するために好適な脱離基である。本明細書に記載の式-CH2OP(O)(OR11)2のプロ基をどのようにして作製するかのさらなる説明は、「Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses」と題する米国特許第7,449,458号に具体的に教示されており、その開示は参照により全体として本明細書に組み入れられる。
当業者であれば、本発明の化合物が互変異性、配座異性、幾何異性および/または光学異性の現象を示し得ることを理解するであろう。例えば、本発明の化合物およびプロドラッグは1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含み得るものであり、その結果、二重結合異性体(幾何異性体などの)、鏡像異性体、ジアステレオマーなどの立体異性体、およびラセミ混合物などのその混合物として存在し得る。別の例として、本発明の化合物は、エノール型、ケト型およびその混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。本明細書および特許請求の範囲内の各種の化合物名、式および化合物図は可能な互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態または幾何異性形態のうち1つしか表せないため、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態および/または幾何異性形態、ならびにこれらの各種の異なる異性形態の混合物を本発明が包含するということが理解される。例えば2,4-ピリミジンジアミンコア構造の周囲での回転が限定される場合、アトロプ異性体も可能であり、やはり本発明の化合物に具体的に含まれる。本明細書に包含される化合物が異性形態を例外として化学的に安定でありかつ単離可能であるということが意図される。
当業者が理解するように、ある種の原子が2つ以上の同位体形態で生じる。例えば、水素はプロチウム(1H)、重水素(2H)およびトリチウム(3H)として生じ、炭素は天然で3つの異なる同位体12C、13Cおよび14Cとして生じる。したがって、本明細書に開示される式は、水素および炭素を含むある種の要素の1つまたは複数の異なる同位体形態を有する化合物を含む。本開示の一態様では、本明細書に開示される化合物は同位体が濃縮された形態で与えられる。特別な例では、式Iの化合物は、プロチウムに対して重水素が濃縮されている。
重水素は、約0.015%の天然存在比を有する。したがって、天然で生じる約6,500個の水素原子ごとに1個の重水素原子が存在する。1つまたは複数の位置において重水素が濃縮された化合物が本明細書に開示される。したがって、本開示の重水素含有化合物は、1つまたは複数の位置において(場合によって)、0.015%を超える存在比で重水素を有する。
一態様では、式(I)の化合物は、重水素を有すると指定された位置において、少なくとも2000(化合物中で重水素として指定された各元素における30%の重水素取り込み)または少なくとも3000(45%の重水素取り込み)の最小同位体濃縮係数を有する。
他の態様では、式(I)の化合物は、重水素と指定された各原子について少なくとも3500(重水素と指定された各原子において52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000 (60%の重水素取り込み)、少なくとも4500 (67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000 (75%の重水素取り込み)、少なくとも5500 (82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000 (90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3 (95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7 (97%の重水素取り込み)、少なくとも6600 (99%の重水素取り込み)または少なくとも6633.3 (99.5%の重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
薬学的組成物
別の態様は、上記態様のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物である。本明細書に記載の薬学的組成物は、慣習的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。本組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを促進する、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して慣習的に調剤することができる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤することができる。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。
一態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、またはそのプロドラッグと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定剤またはその混合物とを含む、薬学的製剤である。
本化合物は種々の製剤および剤形として提供することができる。本化合物は薬学的に許容される形態で提供することができ、これは本化合物をそのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤可能な場合を含む。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。製剤の考察における本化合物、2,4-ピリミジンジアミン化合物または「活性(active)」に対する言及が、当業者に公知のように適宜、2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグの調剤を含むようにも意図されているということを理解すべきである。
一態様では、本化合物は既に述べたように無毒の薬学的に許容される塩として提供される。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸と共に形成されるものなどの酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分または置換アルキル部分などの好適な有機基を保有する四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本明細書に開示される化合物が酸性部分を保有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としてはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩; およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などの金属塩を挙げることができる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与用の薬学的組成物は、投与単位形態として好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかで調製することができる。薬学的組成物は、有効成分を液体担体、微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって例えば調製することができる。薬学的組成物中には、活性な目的化合物は所望の治療効果を生成するために十分な量で含まれる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内の注射もしくは点滴、皮下注射または植込錠)、吸入スプレー、経鼻、経腟、直腸、舌下、尿道(例えば尿道坐薬)、あるいは局所の投与経路(例えばゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、エアロゾル剤など)で投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した慣習的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤および媒体を含有する好適な投与単位製剤として調剤することができる。本明細書に記載の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルなどの温血動物の処置に加えてヒトにおいて有効であり得る。
本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、純粋形態としてであれ適切な薬学的組成物としてであれ、同様の有用性を提供するために許容される投与方式または剤のいずれかを経由して行うことができる。したがって、投与は例えば経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内もしくは皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、大槽内または直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形、例えば錠剤、坐薬、丸剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエアロゾル剤などの形態で、好ましくは、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位剤形で行うことができる。
局所投与では、JAK選択的化合物またはプロドラッグを、当技術分野で周知のように溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。そのような製剤は、パッチ剤または他の経皮送達系もしくは製剤、例えば、皮膚を通じて体組織中に本化合物を輸送することに役立つように具体的に設計される成分を有する製剤に含まれ得る。
全身用製剤としては、注射(例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下腔内注射もしくは腹腔内注射)による投与用に設計されたもの、および経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用に設計されたものが挙げられる。
有用な注射用製剤としては、水性または油性媒体中の活性化合物の滅菌懸濁液剤、滅菌溶液剤または滅菌乳剤が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤などの調剤用薬剤を含有していてもよい。注射用製剤は単位剤形で、例えばアンプルまたはマルチドーズ容器で提示することができ、添加された保存剤を含んでいてもよい。
あるいは、滅菌パイロジェンフリー水、滅菌緩衝液および滅菌ブドウ糖溶液を含むがそれに限定されない好適な媒体で使用前に再構成される粉末形態で注射用製剤を与えることもできる。この目的のため、活性化合物を凍結乾燥などの当技術分野で公知の任意の技術で乾燥させ、使用前に再構成することができる。
経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は当技術分野で公知である。
経口投与では、薬学的組成物は例えば舐剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取り得るものであり、これらの形態は結合剤(例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えば乳糖、結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム); 潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ); 崩壊剤(例えばバレイショデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いて慣習的な手段で調製される。錠剤は、糖、フィルムまたは腸溶コーティングを例えば用いて当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。さらに、有効成分としての2,4-置換ピリミジンジアミンまたはそのプロドラッグを含有する、経口的使用に好適な形態での薬学的組成物としては、例えばトローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤を挙げることもできる。経口的使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造用の当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ美味な製剤を与えるために、甘味剤、調味料、着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤は、有効成分(薬物および/またはプロドラッグを含む)を、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合で含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤; 造粒剤および崩壊剤(例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸); 結合剤(例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム); ならびに潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤はコーティングされていないままでもよく、あるいは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってさらに長期間にわたって持続的作用を与えるための公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用できる。制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第4,256,108号; 第4,166,452号; および第4,265,874号に記載の技術によってそれらをコーティングしてもよい。本明細書に記載の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。
経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル剤、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁液剤の形態を取り得るものであり、または水もしくは他の好適な媒体で使用前に構成される乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、cremophore(商標)または精留植物油); および保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて慣習的な手段で調製することができる。この製剤は緩衝塩、保存剤、調味料、着色剤および甘味剤を適宜含有してもよい。
周知のように、経口投与用製剤は活性化合物の制御放出を与えるように好適に調剤することができる。
頬側投与では、本組成物は慣習的に調剤される錠剤または舐剤の形態を取り得る。
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、好適な噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガス)を使用する加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で活性化合物またはプロドラッグを好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を決定できる。本化合物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用されるカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジ)を調剤することができる。
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、先に言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用の溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、薬物の直腸投与または尿道投与用の坐薬の形態で投与することもできる。直腸および経膣の投与経路では、活性化合物をカカオバターまたは他のグリセリドなどの慣習的な坐薬基剤を含有する溶液剤(停留浣腸用)、坐薬または軟膏剤として調剤することができる。特別な態様では、特にオスにおける繁殖性状態の処置(例えば精巣機能障害の処置)において例えば使用される尿道坐薬として本化合物を調剤することができる。
直腸投与または尿道投与に好適な医薬を含む組成物または医薬を製造するために、開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。坐薬を含む尿道投与または直腸投与に好適な形態での、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造するための方法も、本明細書において具体的に想定される。
局所的使用では、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤、溶液剤、懸濁液剤などを使用できる。ある種の態様では、2,4-ピリミジンジアミン化合物をポリエチレングリコール(PEG)と共に局所投与用に調剤することができる。これらの製剤は、希釈剤、安定剤および/または補助剤などのさらなる薬学的に許容される成分を含んでもよい。特別な態様では、本明細書に記載の特に乾癬、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー状態および/または皮膚状態の処置用に局所用製剤が調剤される。
局所投与に好適な医薬を含む組成物または医薬を製造するために、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。したがって、局所投与に好適な形態での2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造するための方法が具体的に想定される。
本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物は、例えば以下を含む当技術分野で公知の種々の吸入デバイスおよび吸入方法のいずれかによって送達することもできる: 米国特許第6,241,969号; 米国特許第6,060,069号; 米国特許第6,238,647号; 米国特許第6,335,316号; 米国特許第5,364,838号; 米国特許第5,672,581号; 国際公開公報第96/32149号; 国際公開公報第95/24183号; 米国特許第5,654,007号; 米国特許第5,404,871号; 米国特許第5,672,581号; 米国特許第5,743,250号; 米国特許第5,419,315号; 米国特許第5,558,085号; 国際公開公報第98/33480号; 米国特許第5,364,833号; 米国特許第5,320,094号; 米国特許第5,780,014号; 米国特許第5,658,878号; 第5,518,998号; 第5,506,203号; 米国特許第5,661,130号; 米国特許第5,655,523号; 米国特許第5,645,051号; 米国特許第5,622,166号; 米国特許第5,577,497号; 米国特許第5,492,112号; 米国特許第5,327,883号; 米国特許第5,277,195号; 米国特許出願公開第20010041190号; 米国特許出願公開第20020006901号; および米国特許出願公開第20020034477号。
特別な例の2,4-ピリミジンジアミン化合物を投与するために使用可能なデバイスとしては、定量噴霧式吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、散布器、熱気化器などの当技術分野で周知のものが挙げられる。特別な2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与用の他の好適な技術としては電気流体力学的エアロゾル化器が挙げられる。
さらに、吸入デバイスは使用が容易である、簡便に持ち運べるほど小さい、複数用量を与えることが可能である、および耐久性があるという意味で実用的であることが好ましい。市販の吸入デバイスのいくつかの具体例は、Turbohaler(Astra、デラウェア州ウィルミントン)、Rotahaler(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)、Diskus(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)、Ultravent噴霧器(Mallinckrodt)、Acorn II噴霧器(Marquest Medical Products、ニュージャージー州トトワ)、Ventolin定量噴霧式吸入器(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)などである。一態様では、乾燥粉末吸入器または散布器によって2,4-ピリミジンジアミン化合物を送達できる。
当業者が認識するように、2,4-ピリミジンジアミン化合物の調剤、送達される製剤の量、および単一用量の投与の持続時間は、使用する吸入デバイスの種類および他の要因に依存する。噴霧器などのいくつかのエアロゾル送達システムでは、投与頻度、およびシステムが起動する時間の長さは、エアロゾル中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の濃度に主に依存する。例えば、噴霧器溶液中の2,4-ピリミジンジアミン化合物のより高い濃度において、より短い投与期間を使用することができる。定量噴霧式吸入器などのデバイスは、より高いエアロゾル濃度を生成することができ、いくつかの態様において所望量の2,4-ピリミジンジアミン化合物を送達する上でより短期間での操作が可能である。乾燥粉末吸入器などのデバイスは、活性薬剤の送達を、所与の充填量の薬剤がデバイスから排出されるまで行う。この種類の吸入器では、所与の量の粉末中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の量が、単回投与で送達される用量を決定する。2,4-ピリミジンジアミンの調剤は、選ばれた吸入装置中で所望の粒径を得るように選択される。
乾燥粉末吸入器からの投与用の2,4-ピリミジンジアミン化合物の製剤としては、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する微粉乾燥粉末を典型的に挙げることができるが、この粉末は増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、別の添加剤などを含んでいてもよい。2,4-ピリミジンジアミン化合物の乾燥粉末製剤が添加剤を含むことで、例えば、特別な粉末吸入器からの送達用に必要に応じて粉末を希釈し、製剤の加工を促進し、有利な粉末の性質を製剤に与え、吸入デバイスからの粉末の分散を促進し、製剤を安定化し(例えば抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に味を付与するなどといったことができる。典型的な添加剤としては、単糖、二糖および多糖; 糖アルコールおよび他の多価アルコール、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール、デンプンまたはその組み合わせ; ソルビトール、ジホスファチジルコリンまたはレシチンなどの界面活性剤; などが挙げられる。
本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の例は、吸入による投与にも好適である。例えば、吸入による投与に好適な医薬を含む組成物または医薬を製造するために、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。したがって本開示は、吸入による投与を含む投与に好適な形態での本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造するための方法を含む。例えば、先に言及されかつ参照により明確に本明細書に組み入れられる刊行物のいずれか、および例えばその開示全体が参照により明確に本明細書に組み入れられるBakerらの米国特許第5,700,904号に例えば記載の慣習的な技術を使用して、いくつかの方法で乾燥粉末製剤を製造することができる。下気道での最大限の沈着に適した粒径範囲の粒子を微粉砕、粉砕などによって作製することができる。緩衝剤または他の賦形剤を含む適切なpHの水などの好適な溶媒中に本明細書の2,4-ピリミジンジアミン化合物の1つまたは複数を溶解させることで液体製剤を製造することができる。
眼内投与では、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、眼に対する投与に好適な溶液剤、乳剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。眼に対する投与は、製剤に対する眼の局所的曝露を一般に経由するが、必要であれば眼に対する注入も含む。眼に対する化合物の投与に好適な種々の媒体は当技術分野で公知である。非限定的な具体例は米国特許第6,261,547号; 米国特許第6,197,934号; 米国特許第6,056,950号; 米国特許第5,800,807号; 米国特許第5,776,445号; 米国特許第5,698,219号; 米国特許第5,521,222号; 米国特許第5,403,841号; 米国特許第5,077,033号; 米国特許第4,882,150号; および米国特許第4,738,851号に記載されている。
眼内投与用の典型的な製剤は、薬学的有効量、例えば約0.0001重量%〜約1.0重量% (w/w)の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する。ある種の態様では、本化合物の薬学的有効量は0.0003%〜約0.1% (w/w)、例えば約0.003%〜約0.5% (w/w)、または約0.01%〜約0.03% (w/w)である。
ある種の例では、眼内投与用の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する眼科用組成物は、等張化剤、緩衝剤またはその両方を含む。眼科用組成物のある種の例では、等張化剤は単純糖質または糖アルコールである。当業者に公知のように、等張化剤を本組成物中で使用することで、本組成物の浸透圧を好ましくは正常な涙液のそれに調整することができる。好適な等張化剤の例としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、果糖、ガラクトースなどの炭水化物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールを例として含む糖アルコールなどの多価アルコール、およびその組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例では、緩衝剤を含有する組成物は、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはその両方を含有する。
一局面では、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の眼内投与用組成物は、界面活性剤、安定化ポリマーまたはその両方を含有してもよい。界面活性剤は、より高濃度の投与される2,4-ピリミジンジアミン化合物の送達を促進するためにある種の組成物中で使用される。そのような界面活性剤は本化合物を安定化させるために作用し得る。例示的な界面活性剤としてはポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトンおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。ある種の態様では、界面活性剤はTriton X114、チロキサポールおよびその混合物より選択される。眼内投与用組成物のさらに別の態様では、安定化ポリマーはカルボマー974pである。
長期送達では、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、植え込みまたは筋肉内注射による投与用の徐放性製剤として調剤することができる。有効成分は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に(例えば許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として(例えば難溶性の塩として)調剤することができる。あるいは、経皮吸収用に活性化合物を緩徐放出する粘着ディスクまたは粘着パッチとして製造される経皮送達系を使用することもできる。この目的のため、透過促進剤を使用することで活性化合物の経皮浸透を促進することができる。好適な経皮パッチは例えば米国特許第5,407,713号; 米国特許第5,352,456号; 米国特許第5,332,213号; 米国特許第5,336,168号; 米国特許第5,290,561号; 米国特許第5,254,346号; 米国特許第5,164,189号; 米国特許第5,163,899号; 米国特許第5,088,977号; 米国特許第5,087,240号; 米国特許第5,008,110号; および米国特許第4,921,475号に記載されている。
あるいは、他の薬学的送達系も使用できる。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物またはプロドラッグの送達に使用可能な送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド(DMSO)などのある種の有機溶媒も使用できるが、通常はより大きい毒性という犠牲を伴う。
所望であれば、薬学的組成物をパックまたは分配デバイスとして提示することができ、パックまたは分配デバイスは活性化合物を含む1つまたは複数の単位剤形を含み得る。例えば、パックはブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたは分配デバイスには投与説明書を添付してもよい。
別の態様は、上記態様のいずれかに記載の化合物、プロドラッグまたは薬学的組成物を含むキットである。キットの態様を以下でさらに詳細に説明する。
方法
本発明は、本明細書に記載の状態の治療に使用される、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグおよび薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。これらはリンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する状態を含む。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば関節リウマチなど)、炎症(例えば喘息など)および本明細書でさらに詳細に説明する他の状態が挙げられる。
別の態様では、本明細書に記載の状態の処置に向けての治療アプローチとして本方法を実施することができる。したがって、具体的な態様では、2,4-ピリミジンジアミン化合物(および本化合物を含む薬学的製剤(様々な形態での)を含む本明細書に記載の様々な形態)を使用することで、ヒトを含む動物対象において本明細書に記載の状態を処置することができる。本方法は一般に、この状態を処置するのに有効な量の本明細書に記載の化合物またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくはN-オキシドを対象に投与する段階を含む。一態様では、対象は、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含むがそれに限定されない非ヒト動物である。別の態様では、対象はヒトである。
既に述べたように、本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグ、および処置方法を使用して数多くの状態を処置することができる。本明細書で使用する、患者における疾患の「処置(treating)」または「処置(treatment)」とは、(1)疾患に罹患しやすいかもしくは疾患の症状をまだ示していない患者における疾患の発症の予防; (2)疾患の阻害もしくはその進行の停止; または(3)疾患の寛解もしくは退行を意味する。当技術分野で十分に理解されているように、「処置」とは有益なまたは所望の臨床的結果を含む結果を得るためのアプローチのことである。本発明において、有益なまたは所望の結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、1つまたは複数の症状の軽減または寛解、疾患を含む状態の程度の減少、疾患を含む状態の安定化した(すなわち悪化していない)状況、疾患の拡散の予防、疾患を含む状態の進行の遅延または減速、疾患を含む状態の状況の寛解または緩和、および緩解(部分的であれ全面的であれ)のうち1つまたは複数を挙げることができるがそれに限定されない。クラス全体に比べて比較的強力であり、かつ低用量にて好ましくは局部的だが必ずしもそうではない形で投与することで全身有害作用を最小限にすることが可能な、化合物が好ましい。
本明細書に記載の化合物は、JAKキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、JAK3を含むサイトカインシグナル伝達経路に特に選択的である。この活性の結果として、JAKキナーゼ活性と、JAKキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードと、そのようなシグナル伝達カスケードが行う生物学的応答とを制御または阻害する種々のインビトロ、インビボおよびエクスビボの文脈で、本化合物を使用することができる。例えば一態様では、JAKキナーゼを発現する実質的にあらゆる細胞の種類、例えば、JAK3が例えば主に発現される造血細胞において、インビトロまたはインビボのいずれかでJAKキナーゼを阻害するために、本化合物を使用することができる。JAKキナーゼ、特にJAK3が役割を果たすシグナル伝達カスケードを制御するためにそれらを使用することもできる。そのようなJAK依存性シグナル伝達カスケードとしては、共通のγ鎖を包含するサイトカイン受容体のシグナル伝達カスケード、例えばIL-4、IL-7、IL-5、IL-9、IL-15およびIL-21、またはIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21受容体シグナル伝達カスケードが挙げられるがそれに限定されない。そのようなJAK依存性シグナル伝達カスケードにより影響される細胞応答または生物学的応答を制御、特に阻害するためにインビトロまたはインビボで本化合物を使用することもできる。そのような細胞応答または生物学的応答としてはIL-4/ramos CD23上方制御およびIL-2媒介性T細胞増殖が挙げられるがそれに限定されない。重要なことには、JAKキナーゼ活性が全体的または部分的に媒介する疾患(本明細書では「JAKキナーゼ媒介性疾患」と呼ぶ)の処置または予防に向けての治療アプローチとしてJAKキナーゼをインビボで阻害するために本化合物を使用することができる。本明細書に開示される化合物を用いて処置または予防可能なJAKキナーゼ媒介性疾患の非限定的な例としては以下が挙げられるがそれに限定されない: アレルギー; 喘息; 全身性自己免疫障害、移植拒絶反応(例えば腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚; 宿主対移植片反応(HVGR)および移植片対宿主反応(GVHR))、関節リウマチならびに筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫疾患; 多発性硬化症、乾癬およびシェーグレン症候群などのT細胞媒介性自己免疫疾患; 血管炎症(血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患を含む)などのII型炎症性疾患; 脳卒中などの中枢神経系疾患; 閉塞性気管支炎および原発性肺高血圧などの肺疾患; 固形遅延型IV型過敏症反応; ならびに白血病およびリンパ腫などの血液悪性腫瘍。
一態様は、式Iの化合物、より具体的な態様では式IA、IA1、IA2、IA3、IB、IB1、IB2、IB3および/またはIIの化合物、さらに具体的な態様では本明細書に記載の種と共に使用される、以下に記載の方法である。簡潔さのために、以下に記載の方法は式Iの化合物を参照するが、化合物および組成物の様々な亜属および種の対応する方法も含まれるように意図されている。
一態様は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の式Iの化合物またはその塩とを接触させる段階を含む方法である:
Figure 2012515793
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRaまたは-P(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
別の態様では、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。本明細書に記載の方法のある種の態様では、本方法はインビボで行われる。
別の態様では、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAK3キナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とをインビトロで接触させる段階を含む方法を提供する。
具体的な態様では、臓器および/または組織移植レシピエントにおいて拒絶反応を処置および/または予防する(すなわち、同種移植拒絶反応を処置および/または予防する)ために、本化合物を使用することができる。同種移植は、ドナーの細胞の膜上に存在する移植(組織適合性)抗原に対するレシピエントの細胞媒介性または体液性のいずれかの免疫反応を通じて拒絶されることがある。最も強い抗原は、ヒト白血球A群(HLA)抗原と呼ばれる遺伝子座の複合体によって支配される。ABO血液型抗原と共に、それらはヒトにおいて検出可能である主要な移植抗原である。
移植後の拒絶反応は一般に3つのカテゴリーに分割することができる: 超急性、移植後数時間〜数日で生じる; 急性、移植後数日〜数ヶ月で生じる; および慢性、移植後数ヶ月間〜数年で生じる。
超急性拒絶反応は、移植片組織を攻撃する宿主抗体の産生により主に引き起こされる。超急性拒絶反応では、移植後まもなく移植血管中に抗体が観察される。その後すぐに血管凝固が生じて、虚血、最終的な壊死および死が導かれる。移植片梗塞は公知の免疫抑制治療薬に応答しない。HLA抗原はインビトロで同定可能であるため、超急性拒絶反応を著しく減少させるために移植前スクリーニングを使用する。このスクリーニングの結果として、超急性拒絶反応は今日比較的珍しくなっている。
急性拒絶反応は、移植片組織中の抗原特異性細胞の蓄積により媒介されると考えられる。これらの抗原(すなわちHVGRまたはGVHR)に対するT細胞媒介性免疫反応は、急性拒絶反応の主要な機序である。これらの細胞の蓄積は移植片組織の損傷を導く。CD4+ヘルパーT細胞とCD8+細胞毒性T細胞との両方がこのプロセスに関与し、ドナーおよび宿主の樹状細胞がこの抗原を提示すると考えられる。CD4+ヘルパーT細胞は、マクロファージおよび好酸球などの他のエフェクター細胞を移植片に補充することに役立つ。T細胞活性化シグナル伝達カスケード(例えばCD28、CD40LおよびCD2カスケード)にアクセスすることも包含される。
細胞媒介性の急性拒絶反応は、免疫療法を強化することで多くの場合逆転させることができる。逆転の成功後は、移植片の激しく損傷した要素は線維増多により治癒し、移植片の残りは正常なようである。急性拒絶反応の解消後、免疫抑制薬の投与量を非常に低いレベルに減少させることができる。
慢性拒絶反応は、腎臓移植に特殊の問題であり、免疫抑制療法の増強にもかかわらずしばしば潜行性に進行する。それは大部分が細胞媒介性IV型過敏症が理由であると考えられる。病態プロファイルは急性拒絶反応のそれとは異なる。血管内腔を徐々に閉塞させることで虚血、線維症、内膜肥厚およびアテローム硬化性変化を導くことがある広範な増殖には、動脈内皮が主に関与している。慢性拒絶反応は、主に移植片脈管構造の進行性の閉塞が理由であり、緩徐な血管炎性プロセスに相似している。
IV型過敏症では、CD8細胞毒性T細胞およびCD4ヘルパーT細胞は、細胞内または細胞外のいずれかで合成される抗原を、それがクラスIまたはクラスIIのいずれかのMHC分子とそれぞれ複合体を形成する際に認識する。マクロファージは、抗原提示細胞として機能しかつIL-1を放出し、IL-1はヘルパーT細胞の増殖を推進する。ヘルパーT細胞はインターフェロンγおよびIL-2を放出し、これらは一緒になって、マクロファージ活性化が媒介する遅延機能亢進反応およびT細胞が媒介する免疫を制御する。臓器移植の場合、細胞毒性T細胞は接触時に移植片細胞を破壊する。
JAKキナーゼはT細胞の活性化に重要な役割を果たすため、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、移植拒絶反応の多くの局面の処置および/または予防に使用可能であり、T細胞が少なくとも部分的に媒介するHVGRまたはGVHRなどの拒絶反応の処置および/または予防に特に有用である。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、移植レシピエント、特に腎移植レシピエントにおける慢性拒絶反応の処置および/または予防にも使用可能である。移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、本化合物を組織または臓器に投与することもできる。
別の態様では、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に投与する段階を含む方法を提供する。本方法のある種の態様では、自己免疫疾患は多発性硬化症(MS)、乾癬またはシェーグレン症候群である。
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用する治療は、単独で適用することができ、あるいは例えば以下などの他の一般的な免疫抑制治療薬との組み合わせでまたはその補助的に適用することができる: メルカプトプリン; プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド; メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン; シクロホスファミドなどのアルキル化剤; シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤; ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤; ならびに、各種抗体(例えば抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))および照射を含む、レシピエントの体液性免疫応答を損なわずに細胞免疫を抑制するように設計された薬剤。これらの各種薬剤は、市販形態の薬物に添付の処方情報(The Physician's Desk Reference 2006年版の処方情報も参照)において指定されるそれらの標準的または一般的な投与量に従って使用可能であり、処方情報の開示は参照により本明細書に組み入れられる。アザチオプリンはSalix Pharmaceuticals, Inc.よりAZASANの商品名で現在入手可能であり; メルカプトプリンはGate Pharmaceuticals, Inc.よりPURINETHOLの商品名で現在入手可能であり; プレドニゾンおよびプレドニゾロンはRoxane Laboratories, Inc.より現在入手可能であり; メチルプレドニゾロンはPfizerより現在入手可能であり; シロリムス(ラパマイシン)はWyeth-AyerstよりRAPAMUNEの商品名で現在入手可能であり; タクロリムスはFujisawaよりPROGRAFの商品名で現在入手可能であり; シクロスポリンはNovartisよりSANDIMMUNEの商品名で、AbbottよりGENGRAFの商品名で現在入手可能であり; ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤はRocheよりCELLCEPTの商品名で、NovartisよりMYFORTICの商品名で現在入手可能であり; アザチオプリンはGlaxo Smith KlineよりIMURANの商品名で現在入手可能であり; 抗体はOrtho BiotechよりORTHOCLONEの商品名で、NovartisよりSIMULECT(バシリキシマブ)の商品名で、RocheよりZENAPAX(ダクリズマブ)の商品名で現在入手可能である。
別の態様では、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、Sykキナーゼの阻害剤との組み合わせでまたはその補助的に投与される可能性がある。Sykキナーゼは、Fcγ受容体シグナル伝達、ならびに、他のシグナル伝達カスケード、例えばB細胞受容体シグナル伝達を包含するもの(Tumer et al., (2000), Immunology Today 21:148-154)ならびに好中球中のインテグリンβ(1)、β(2)およびβ(3) (Mocsavi et al., (2002), Immunity 16:547-558)において重要な役割を果たすことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、アレルギー攻撃の引き金を引く複数のケミカルメディエーターの活性化および引き続く放出を導く、マスト細胞中での高親和性IgE受容体シグナル伝達において、Sykキナーゼは中心的な役割を果たす。しかし、遅延型または細胞媒介性IV型過敏症反応に関与する経路を制御するために役立つJAKキナーゼとは異なり、Sykキナーゼは、即時型IgE媒介性I型過敏症反応に関与する経路を制御するために役立つ。Syk経路に影響を与えるある種の化合物は、JAK経路にも影響を与えることもそうでないこともある。
好適なSyk阻害化合物は、例えば2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第2004/0029902号); 国際公開公報第03/063794号; 2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号(米国特許出願公開第2007/0060603号); 国際公開公報第2004/014382号; 2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,263号(米国特許出願公開第2005/0234049号); 2004年7月30日出願のPCT/US2004/24716号(国際公開公報第005/016893号); 2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,870号(米国特許出願公開第2005/0209224号); 2004年7月30日出願のPCT/US2004/24920号; 2004年11月24日出願の米国特許出願第60/630,808号; 2005年1月19日出願の米国特許出願第60/645,424号; および2005年2月18日出願の米国特許出願第60/654,620号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン、およびSyk阻害化合物は、単独でまたは本明細書に記載の1つまたは複数の慣習的な移植拒絶反応処置薬との組み合わせで使用される可能性がある。
具体的な態様では、Syk阻害化合物、または特別な疾患用の他の現行の処置薬の1つを用いる処置に対して最初から非応答性(抵抗性)であるかまたは非応答性になる患者においてこれらの疾患を処置または予防するために、2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、Syk化合物に抵抗性または非応答性の患者においてSyk阻害性化合物との組み合わせで使用される可能性もある。2,4-ピリミジンジアミン化合物が共に投与可能である好適なSyk阻害化合物は前掲文献に示す。
別の態様では、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に、少なくとも10μMのIC50でSykキナーゼを阻害する化合物との組み合わせでまたはその補助的に投与する段階を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、移植レシピエントにおいて急性または慢性のいずれかの同種移植拒絶反応を処置する方法であって、拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の式Iの化合物を、この移植レシピエントに投与する段階を含む方法を提供する。さらなる態様では、本化合物を、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前にまたはそれと同時に、組織または臓器に投与する。別の態様では、本化合物を組織または臓器、および患者に投与する。具体的な態様では、同種移植拒絶反応はHVGRまたはGVHRにより媒介される。別の態様では、同種移植臓器は腎臓、心臓、肝臓または肺である。同種移植臓器が腎臓、心臓、肝臓または肺である別の態様では、本化合物を、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはその補助的に投与する。より具体的な態様では、免疫抑制剤はシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体またはOKT3である。
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、IL-4シグナル伝達のサイトカインモデレーターである。結果として、2,4-ピリミジンジアミン化合物はI型過敏症反応の応答を減速させる可能性がある。したがって、具体的な態様では、そのような反応を処置し、したがってそのような過敏症反応(例えばアレルギー)に関連しているか、それが媒介するかまたはそれが引き起こす疾患を予防的に処置するために、2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用する可能性がある。例えば、アレルギー罹患者は、アレルギー応答の発症もしくは進行を遅延させるかまたは完全に除去するためのアレルゲンに対する予定の曝露の前に、本明細書に記載のJAK選択的化合物の1つまたは複数を服用する可能性がある。
そのような疾患の処置または予防に使用する場合、2,4-ピリミジンジアミン化合物を単独で、1つまたは複数の2,4-ピリミジンジアミン化合物の混合物として、あるいはそのような疾患および/またはそのような疾患に関連する症状を処置するために有用な他の薬剤との混合物または組み合わせで投与することができる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、他の障害または疾病を処置するために有用な薬剤、例えばいくつかを挙げればステロイド、膜安定剤、5-リポキシゲナーゼ(5LO)阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチまたはIgE合成、IgGアイソタイプスイッチまたはIgG合成の阻害剤、β-アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、メトトレキサート、抗TNF薬、リツキシマブ、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤ならびに抗ヒスタミン剤との混合物または組み合わせで投与することもできる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのままで、プロドラッグの形態で、または活性化合物を含む薬学的組成物として投与することができる。
別の態様では、本発明は、IV型過敏症反応を処置する方法であって、過敏症反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。一態様では、本方法は予防的に実施される。いくつかの態様では、本化合物をアレルゲンに対する曝露の前に投与する。
別の態様では、本発明は、JAK3キナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞と、本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、HVGRまたはGVHRであるJAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。
別の態様では、有効量の本明細書に記載の式Iの化合物を使用して眼障害を処置する。眼障害を処置するための開示される方法の一局面では、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の1つまたは複数の投与が、未処置の涙液産生量に比べて涙液産生量を増加させ、それによりドライアイ症候群の症状を寛解させるのに有効である。一局面では、涙液産生量は5日以内に、例えば4日未満以内、いくつかの例では2日未満以内に増加する。一態様では、涙液産生量は、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を用いる初期処置の2日以内に、初期涙液産生量に対して少なくとも約25%増加する。他の態様では、涙液産生量は、2日未満以内に初期涙液産生量に対して少なくとも約30%、例えば少なくとも約50%増加する。本化合物の投与時点での涙液産生量の増加は、いくつかの場合では、正常涙液産生量と同等の涙液産生量をもたらす。典型的には、眼障害を局所処置するために使用する場合、開示される化合物を少なくとも1日1回、典型的には多くとも1日2回投与する。
上述のように、別の態様は、眼の疾患および/または障害を処置する方法であって、眼の疾患および/または障害を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。眼の疾患および障害としてはドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障および酒さ(眼の)が挙げられるがそれに限定されない。ドライアイ症候(DES)は、乾性角結膜炎(KCS)、乾性角膜炎、乾燥症候群または眼球乾燥症としても知られており、ヒトおよび一部動物に一般的に見られる涙液産生量の減少または涙膜蒸発の増加が引き起こす眼疾患である。ぶどう膜炎または虹彩毛様体炎とは、眼の中層(「ぶどう膜」)の炎症を意味し、一般的な用法では、眼の内側を包含する任意の炎症プロセスを意味することがある。アレルギー性結膜炎とは、アレルギーが理由の結膜(眼の白い部分を覆う膜)の炎症のことである。緑内障とは、視神経に影響を与えかつ特徴的なパターンでの網膜神経節細胞の損失を包含する疾患の群、すなわち一種の視神経症を意味する。眼圧上昇(22mmHgまたは2.9kPaを超える)は緑内障発症の重大な危険因子であり、炎症プロセス、例えばぶどう膜炎が眼圧のこの上昇を引き起こすことがある。酒さとは、顔面の紅斑を特徴とする慢性炎症状態のことであるが、それは眼に影響を与えることがある。上述のように、本明細書に記載の化合物を使用して炎症応答を処置することができる。理論に拘束されることは望ましくないが、本明細書に記載の化合物はそれらのJAK阻害活性を部分的に理由としてこれらの眼障害の有効な処置薬となると考えられる。
典型的には、本明細書に記載の活性化合物はJAK/Stat経路を阻害する。JAKキナーゼの阻害剤としての特定化合物の活性をインビトロまたはインビボで評価することができる。いくつかの態様では、特定化合物の活性を細胞アッセイで試験することができる。好適なアッセイとしては、JAKキナーゼのリン酸化活性またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。したがって、ある化合物は、約20μM以下のIC50でJAKキナーゼのリン酸化またはATPアーゼ活性を阻害する場合、JAKキナーゼの活性を阻害するといえる。
「細胞増殖性障害」とは、細胞の異常な増殖を特徴とする障害を意味する。増殖性障害は、細胞成長速度に関する限定を暗示せず、成長および細胞***に影響を与える正常な制御の損失を単に示す。したがって、いくつかの態様では、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同一の細胞***速度を有することがあるが、そのような成長を限定するシグナルには応答しない。組織の異常な成長である新生物または腫瘍は「細胞増殖性障害」の範囲内である。がんとは、周囲組織に浸潤しかつ/または新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする各種悪性新生物のいずれかを意味する。
「造血器新生物」とは、造血系列の細胞より生じる細胞増殖性障害を意味する。一般に、造血とは、末梢血に見られる様々な細胞に未分化細胞または幹細胞を発達させる生理学的プロセスのことである。初期の発達段階では、骨髄に典型的に見られる造血幹細胞は、一連の細胞***を経ることで、リンパ系統および骨髄系統という2つの主な発達経路に拘束される多能性前駆細胞を形成する。骨髄系統の拘束性前駆細胞は、赤血球、巨核球および顆粒球/単球の発達経路を含む3つの主要なサブ分岐に分化する。さらなる経路は、抗原提示に関与する樹状細胞の形成を導く。赤血球系統は赤血球を生じさせ、一方、巨核球系統は血小板を生じさせる。顆粒球/単球系統の拘束性細胞は顆粒球または単球の発達経路に分かれ、前者の経路は好中球、好酸球および好塩基球の形成を導き、後者の経路は血中単球およびマクロファージを生じさせる。
リンパ系統の拘束性前駆細胞はB細胞経路、T細胞経路または非T/B細胞経路に発達する。さらなるリンパ経路は、骨髄系統と同様に、抗原提示に関与する樹状細胞を生じさせるようである。B細胞前駆細胞は前駆体B細胞(pre-B)に発達し、これは免疫グロブリンの産生を担うB細胞に分化する。T細胞系統の前駆細胞は前駆体T細胞(pre-T)に分化し、これらはある種のサイトカインの影響に基づいて、細胞媒介性免疫に関与する細胞毒性またはヘルパー/サプレッサーT細胞に発達する。非T/B細胞経路はナチュラルキラー(NK)細胞の発生を導く。造血細胞の新生物は、造血幹細胞、複能性前駆細胞、少能性拘束性前駆細胞、前駆体細胞および成熟分化細胞を含む任意の造血段階の細胞を包含し得る。造血器新生物のカテゴリーは、当業者が使用する記述および診断基準に一般に従うことができる(例えばInternational Classification of Disease and Related Health Problems (ICD 10), World Health Organization (2003)を参照)。造血器新生物は、細胞表面マーカーおよび遺伝子発現プロファイル、異常細胞が示す細胞表現型、ならびに/または慢性骨髄性白血病に見られるフィラデルフィア染色体などのある種の造血器新生物に特徴的な染色体異常(例えば欠失、転座、挿入など)などの分子的特徴に基づいて特徴づけることもできる。他の分類としてはNational Cancer Institute Working Formulation (Cancer, 1982, 49:2112-2135)およびRevised European-American Lymphoma Classification (REAL)が挙げられる。
「リンパ系新生物」とは、リンパ造血系統の細胞を包含する増殖性障害を意味する。リンパ系新生物は、造血幹細胞、ならびにリンパ系拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞より生じ得る。これらの新生物は、異常細胞の表現型属性、または異常な細胞がそこから生じる分化状態に基づいて細区分することができる。細区分としてはB細胞新生物、T細胞新生物、NK細胞新生物およびホジキンリンパ腫が特に挙げられる。
「骨髄新生物」とは、骨髄造血系統の細胞の増殖性障害を意味する。新生物は、造血幹細胞、骨髄拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞より生じ得る。骨髄新生物は、異常細胞の表現型属性、または異常な細胞がそこから生じる分化状態に基づいて細区分することができる。細区分としては骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病および急性混合性白血病が特に挙げられる。
一般に、本明細書に開示される化合物で処置可能な細胞増殖性障害は、異常細胞増殖を特徴とする任意の障害に関する。これらは良性または悪性の、転移性または非転移性の、各種の腫瘍およびがんを含む。本明細書に記載の方法を使用して、組織侵襲性または転移などのがんの具体的な性質を標的化することができる。細胞増殖性障害としては、乳がん、卵巣がん、腎がん、胃腸がん、腎がん、膀胱がん、膵がん、肺扁平上皮癌および腺癌を特に含む種々のがんが挙げられる。より具体的には、身体の特別な組織、臓器または区域に関する。心臓: 肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫; 肺: 気管支原性肺癌(扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞癌(細気管支癌)、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫; 胃腸: 食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫); 泌尿生殖器: 腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫); 肝臓: 肝細胞腫(肝細胞癌)、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫; 骨: 骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍; 神経系: 頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫); 婦人科: 子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫]、ファロピウス管(癌腫); 血液学: 血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]; 皮膚: 悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬; ならびに副腎: 神経芽細胞腫。本明細書に示す「がん性細胞」という用語は、上記で同定した状態のいずれか1つに罹っている細胞を含む。
いくつかの態様では、処置される細胞増殖性障害は、造血系の細胞の異常成長である造血器新生物である。造血器悪性腫瘍は、造血に関与する多能性幹細胞、複能性前駆細胞、少能性拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞にその起源を有し得る。いくつかの血液悪性腫瘍は、自己再生の能力を有する造血幹細胞より生じると考えられる。例えば、移植の時点で急性骨髄性白血病(AML)の特定のサブタイプを発症可能な細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを示し、これにより造血幹細胞は白血病細胞の源として関係づけられる。造血幹細胞に特徴的な細胞マーカーを有さない芽細胞は、移植の時点で腫瘍を確立できないようである(Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112)。ある種の血液悪性腫瘍の幹細胞起源は、特別な種類の白血病に関連する特定の染色体異常を造血系統の正常細胞および白血病芽細胞に見ることができるという観察にも裏付けられている。例えば、慢性骨髄性白血病の約95%に関連する相互転座t(9q34;22q11)は、骨髄、赤血球およびリンパ系統の細胞に存在するようであり、このことは染色体異常が造血幹細胞において生じることを示唆している。ある種のCMLにおける細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
造血器新生物はしばしば幹細胞より生じるが、発達系列の拘束性前駆細胞またはより末端で分化した細胞もいくつかの白血病の源となり得る。例えば、一般的な骨髄系前駆細胞または顆粒球/マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Bcr/Abl(慢性骨髄性白血病に関連する)の強制発現により白血病様状態が生成される。さらに、白血病のサブタイプに関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団には見られないが、造血経路のより分化した状態のマーカーを示す細胞集団に見られる(Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161)。したがって、拘束性前駆細胞および他の分化細胞は限定的な細胞***の潜在能力しか有さないことがあるが、白血病細胞は、未制御で成長する能力を獲得して、いくつかの場合では造血幹細胞の自己再生特性を模倣することがある(Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9)。
いくつかの態様では、処置される造血器新生物はリンパ系新生物であり、ここで異常細胞はリンパ系統の細胞の特徴的な表現型に由来しかつ/またはそれを示す。リンパ系新生物はB細胞新生物、T細胞およびNK細胞新生物ならびにホジキンリンパ腫に細区分することができる。B細胞新生物は、前駆体B細胞新生物および成熟/末梢B細胞新生物にさらに細区分することができる。例示的なB細胞新生物としては前駆体Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫(前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病)があり、一方、例示的な成熟/末梢B細胞新生物としてはB細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、MALT型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫およびバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病がある。本明細書に開示される化合物は、前駆体T細胞新生物および成熟(末梢)T細胞新生物にさらに細区分されるT細胞およびNK細胞新生物の処置に特に有用である。例示的な前駆体T細胞新生物としては前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病(前駆体T細胞急性リンパ芽球性白血病)があり、一方、例示的な成熟(末梢)T細胞新生物としてはT細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1)、鼻型節外性NK/T細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾γ-δT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、T/ヌル細胞原発性皮膚型未分化大細胞リンパ腫、それ以外には特徴づけられない末梢T細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、T/ヌル細胞原発性全身型未分化大細胞リンパ腫がある。リンパ系新生物の第3のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。本化合物で処置可能なこのクラスの例示的な診断としては、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、およびホジキン病の各種古典的形態が特に挙げられ、これらの形態の例示的なメンバーとしては結節硬化型ホジキンリンパ腫(グレード1および2)、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫ならびにリンパ球減少ホジキンリンパ腫がある。各種態様では、異常JAK活性に関連するリンパ系新生物のいずれかをJAK阻害化合物で処置することができる。
いくつかの態様では、処置される造血器新生物は骨髄新生物である。この群は、骨髄系列の細胞の特徴的表現型を包含するかまたは示す細胞増殖性障害の大きいクラスを含む。骨髄新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病に細区分することができる。例示的な骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄性白血病(例えばフィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11))、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症および本態性血小板血症がある。例示的な骨髄異形成/骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病がある。例示的な骨髄異形成症候群としては、環状鉄芽球を伴うおよび環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症(骨髄異形成症候群)、過剰な芽細胞を伴う難治性貧血(骨髄異形成症候群)、5q-症候群ならびに骨髄異形成症候群がある。各種態様では、異常JAK活性に関連する骨髄新生物のいずれかをJAK阻害化合物で処置することができる。
いくつかの態様では、急性骨髄性白血病(AML)を処置するためにJAK阻害化合物を使用することができ、AMLは骨髄新生物の大きいクラスであって、それ自体の障害の細区分を有するクラスを表す。これらの細区分としては、再発性細胞遺伝学的転座を伴うAML、多系統異形成を伴うAML、および他には分類されない他のAMLが特に挙げられる。再発性細胞遺伝学的転座を伴う例示的なAMLとしては、t(8;21)(q22;q22)を伴うAML、AML1(CBF-α)/ETO、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11-12)および変異体を伴うAML、PML/RAR-α)、異常な骨髄好酸球を伴うAML (inv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)、ならびに11q23 (MLL)異常を伴うAMLが特に挙げられる。多系統異形成を伴う例示的なAMLとしては、先行する骨髄異形成症候群に関与するかまたは関与しないものがある。任意の定義可能な群内に分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最小限分化型AML、成熟を伴わないAML、成熟を伴うAML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。
そのような阻害をアッセイする1つの手段は、下流遺伝子産物の上方制御に対する2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果の検出である。Ramos/IL4アッセイでは、B細胞をサイトカインのインターロイキン4 (IL-4)で刺激することで、JAKファミリーキナーゼJAK1およびJAK3のリン酸化を通じたJAK/Stat経路の活性化を導き、JAK1およびJAK3は転写制御因子Stat-6をリン酸化および活性化する。活性化Stat-6が上方制御する遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体CD23である。JAK1およびJAK3キナーゼに対する阻害剤(例えば本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物)の効果を試験するために、ヒトRamos B細胞をヒトIL-4で刺激する。刺激の20〜24時間後、細胞をCD23の上方制御用に染色し、FACSを使用して分析する。対照条件に比べてのCD23の存在量の減少は、試験化合物がJAKキナーゼ経路を活発に阻害していることを示す。この種類の例示的アッセイを実施例2でさらに詳細に説明する。
初代ヒトT細胞の増殖応答に対する本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることで、本明細書に記載の化合物の活性をさらに特徴づけることができる。このアッセイでは、末梢血に由来しかつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて予め活性化される初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン2 (IL-2)に応答して培養中に増殖する。この増殖応答は、転写制御因子Stat-5をリン酸化および活性化するJAK1およびJAK3チロシンキナーゼの活性化に依存する。初代ヒトT細胞を2,4-ピリミジンジアミン化合物と共にIL-2の存在下で72時間インキュベートし、アッセイエンドポイントで細胞内ATP濃度を測定して細胞生存率を評価する。対照条件に比べての細胞増殖の減少は、JAKキナーゼ経路の阻害を示す。
A549肺上皮細胞およびU937細胞に対する本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることで、本明細書に記載の化合物の活性をさらに特徴づけることができる。A549肺上皮細胞およびU937細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)表面発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する試験化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IL-1β受容体を通じたIL-1βを用いる刺激は、TRAF6/NFκB経路を活性化することで、ICAM-1の上方制御を生じさせる。IFNγは、JAK1/JAK2経路の活性化を通じてICAM-1の上方制御を誘導する。ICAM-1の上方制御を化合物用量曲線にわたるフローサイトメトリーで定量化することができ、EC50値を計算する。
一般に、本明細書に記載の活性化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて測定される約1mM以下の範囲のIC50でJAKキナーゼ経路を阻害する。無論、より低いIC50(例えば100μM、75μM、50μM、40μM、30μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低いオーダーで)を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを、当業者は理解するであろう。特別な細胞の種類に特異的な活性が望ましい場合、本化合物を、所望の細胞の種類での活性についてアッセイし、他の細胞の種類に対する活性の欠如についてカウンタースクリーニングすることができる。そのようなカウンタースクリーンにおける「不活性」の所望の程度、または活性対不活性の所望の比は、異なる状況に応じて異なり得るものであり、ユーザーが選択することができる。
また、2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は、B細胞中のCD23のIL-4刺激による発現を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。使用可能である好適なアッセイは、実施例2に記載のアッセイ「IL-4で刺激されたRamos B細胞系のアッセイ」である。ある種の態様では、活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、実施例2に記載のアッセイにおいて5μM以下、5μM超20μM未満、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を有する。
さらに、2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は、ヒト初代T細胞の活性を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。ヒト初代T細胞に対するIC50は、単離ヒト初代T細胞を用いる標準的インビトロアッセイにおいて決定することができる。使用可能である好適なアッセイは、先に記載のアッセイ「IL-2で刺激された初代ヒトT細胞の増殖アッセイ」である。いくつかの態様では、活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、先に記載のアッセイにおいて5μM以下、5μM超20μM未満、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を有する。
また、2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は、U937またはA549細胞中でIFNγ曝露により誘導されるICAM1 (CD54)の発現を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。IFNγ刺激細胞中でのICAM (CD54)の発現に対するIC50は、単離A549またはU937細胞系を用いる機能的細胞アッセイにおいて決定することができる。活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、アッセイにおいて20μM以下、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を典型的に有する。
研究ツールとしての本化合物の有用性
ある種の結晶化タンパク質-リガンド複合体、特にJAK-リガンド複合体、およびそれらの対応するX線構造座標を使用することで、本明細書に記載のキナーゼの生物活性を理解するために有用な新規の構造情報を明らかにできることを、当業者は理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計または同定するための方法において、また同様の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析する上で、有用である。本明細書に記載の化合物をそれらのリガンド成分として有するそのようなタンパク質-リガンド複合体は、本発明の一局面である。
同様に、そのような好適な品質のX線用結晶を、キナーゼに結合しかつその活性を調節することが可能な候補薬剤を同定する方法の一部として使用できることを、当業者は理解するであろう。そのような方法は以下の局面により特徴づけることができる: a) 高次構造内でキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報(例えば、先に記載の好適なX線質結晶より得られるX線構造座標により規定される)を、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作成する好適なコンピュータプログラムに導入する局面、b) 候補薬剤の三次元構造のモデルをコンピュータプログラムに導入する局面、c) リガンド結合ドメインのモデルに候補薬剤のモデルを重ねる局面、およびd) 候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面a〜dは必ずしも上述の順序で行われない。そのような方法は以下の局面をさらに伴うことがある: 三次元構造のモデルを用いて合理的薬物設計を行う局面、およびコンピュータモデリングと共同して潜在的候補薬剤を選択する局面。
さらに、そのような方法が以下の局面をさらに伴うことがあることを、当業者は理解するであろう: リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定される候補薬剤をキナーゼ調節の生物活性アッセイにおいて使用する局面、および候補薬剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを決定する局面。そのような方法は、キナーゼ活性を調節すると決定される候補薬剤を、先に記載の状態などのキナーゼ調節により処置可能な状態に罹患した哺乳動物に投与する局面も含み得る。
また、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体に会合する試験薬剤の能力を評価する方法において、本明細書に記載の化合物を使用できることを、当業者は理解するであろう。そのような方法は以下の局面により特徴づけることができる: a) キナーゼの好適なX線質結晶より得られる構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作成する局面、b) 計算アルゴリズムを使用して試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の適合操作を行う局面、およびc) 適合操作の結果を分析して試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連を定量化する局面。
スクリーニング剤としての本化合物の有用性
例えばJAKタンパク質に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本明細書に記載の化合物を使用するために、タンパク質を支持体に結合させ、本明細書に記載の化合物をアッセイに結合させる。あるいは、例えば生物活性に禁制的に影響を与えないリンカーを経由して本明細書に記載の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規結合剤をその中で探索可能な候補薬剤のクラスとしては、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーン内で同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが挙げられる。ヒト細胞に対する低毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイが特に対象となる。標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のイムノアッセイ、機能的アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む多種多様なアッセイをこの目的で使用することができる。
例えばJAKタンパク質に対する候補薬剤の結合の決定はいくつかの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤(本明細書に記載の化合物)を例えば蛍光性または放射性部分で標識し、結合を直接決定する。例えば、JAKタンパク質の全部または一部を固体支持体に結合させ、標識された薬剤(例えば少なくとも1個の原子が検出可能な同位体で代替された本明細書に記載の化合物)を加え、過剰な試薬を洗い流し、標識の量が固体支持体上に存在するそれであるかどうかを決定することで、これを行うことができる。当技術分野で公知のように、各種の遮断および洗浄段階を利用することができる。「標識された」とは、検出可能なシグナルを与える何か、例えば放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグまたは特異的結合分子などで本化合物が直接的または間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子としてはビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどの対が挙げられる。特異的結合メンバーでは通常、上記で概略した公知の手順に従って、検出をもたらす分子で相補的メンバーを標識する。標識は、検出可能なシグナルを直接的または間接的に与えることができる。
いくつかの態様では、成分のうち1つのみを標識する。例えば、JAKタンパク質をチロシンの位置で125Iを使用してまたはフルオロフォアを用いて標識することができる。あるいは、2つ以上の成分を異なる標識で、例えばタンパク質について125Iを、候補薬剤についてフルオロフォアを使用して標識することができる。
本明細書に記載の化合物は、さらなる薬物候補をスクリーニングするための競合物質としても使用することができる。本明細書で使用する「候補生理活性薬剤」もしくは「薬物候補」または文法的等価物は、生理活性について試験すべき任意の分子、例えばタンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを記述する。それらは細胞増殖表現型、または核酸配列とタンパク質配列との両方を含む細胞増殖配列の発現を直接的または間接的に改変可能であり得る。他の場合では、細胞増殖タンパク質結合および/または活性の改変をスクリーニングする。タンパク質結合または活性をスクリーニングする場合、いくつかの態様は、その特別なタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書に記載のアッセイの例示的態様としては、本明細書では「外来性」薬剤と呼ぶ、その内在的天然状態では標的タンパク質に結合しない候補薬剤が挙げられる。一例では、外来性薬剤は、JAKタンパク質に対する抗体をさらに除外する。
候補薬剤は数多くの化学クラスを包含し得るが、典型的にはそれらは約100ダルトン超で約2,500ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、少なくとも1個のアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基またはカルボキシル基、例えばこの官能化学基の少なくとも2個を典型的に含む。候補薬剤は、上記官能基の1個または複数で置換されている環状炭素もしくはヘテロシクリル構造および/または芳香族もしくはポリ芳香族構造をしばしば含む。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはその組み合わせを含む生体分子のなかにも見られる。
候補薬剤は、合成または天然化合物のライブラリーを含む多種多様な供給源より得られる。例えば、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む多種多様な有機化合物および生体分子のランダムおよび指向性合成に、数多くの手段が利用可能である。あるいは、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態での天然化合物のライブラリーが利用可能であるかまたは容易に生成される。さらに、天然のまたは合成的に生成されるライブラリーおよび化合物は、慣習的な化学的、物理的および生化学的手段を通じて容易に修飾される。構造類似体を生成するためのアシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指向性またはランダム化学修飾に、公知の薬理学的薬剤を供することができる。
一例では、候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイの使用を通じて決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなどの、JAKタンパク質に結合することが知られている結合性部分である。ある種の状況下では、候補薬剤と結合性部分との間で競合的結合が存在することがあり、結合性部分は候補薬剤を置き換える。
いくつかの態様では、候補薬剤が標識されている。最初に候補薬剤もしくは競合物質またはその両方を、例えばJAKタンパク質に、存在する場合に結合を可能にするために十分な時間加える。インキュベーションを、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には4℃〜40℃で行うことができる。インキュベーション期間は最適な活性に応じて選択されるが、速やかなハイスループットスクリーニングを促進するように最適化することもできる。一般に、過剰な試薬は除去するかまたは洗い流す。次に第2の成分を加え、標識された成分の存在または非存在を追跡することで結合を示す。
一例では、最初に競合物質を、続いて候補薬剤を加える。競合物質の置き換えは、候補薬剤がJAKタンパク質に結合しており、したがってJAKタンパク質に結合することおよびその活性を潜在的に調節することが可能であるという指標である。この態様では、いずれかの成分が標識され得る。したがって例えば、競合物質が標識されている場合、洗浄液中の標識の存在は薬剤による置き換えを示す。あるいは、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在が置き換えを示す。
代替的な態様では、最初に候補薬剤をインキュベーションおよび洗浄と共に加え、続いて競合物質を加える。競合物質による結合の非存在は、候補薬剤がより高い親和性でJAKタンパク質に結合していることを示し得る。したがって、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在は、競合物質の結合の欠如と相まって、候補薬剤がJAKタンパク質に結合可能であることを示し得る。
JAKタンパク質の結合部位を同定することが有益であり得る。これは様々な方法で行うことができる。一態様では、JAKタンパク質が候補薬剤に結合していると同定した時点で、JAKタンパク質を断片化または修飾し、アッセイを繰り返すことで結合に必要な成分を同定する。
上記のように候補薬剤とJAKタンパク質とを組み合わせる段階、およびJAKタンパク質の生物活性の改変を決定する段階を含む、JAKタンパク質の活性を調節可能な候補薬剤のスクリーニングによって、調節を試験する。したがってこの態様では、候補薬剤は、JAKタンパク質に結合し(これは必要ではないことがあるが)かつ本明細書で定義されるその生物活性または生化学活性を改変するはずである。本方法は、細胞生存率、形態などの改変に関する細胞のインビトロスクリーニング方法とインビボスクリーニングとの両方を含む。
あるいは、ディファレンシャルスクリーニングを使用することで、天然JAKタンパク質に結合するが修飾JAKタンパク質に結合できない薬物候補を同定することができる。
種々の他の試薬がスクリーニングアッセイに含まれ得る。これらは、最適なタンパク質-タンパク質結合を促進しかつ/または非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用可能な塩、中性タンパク質、例えばアルブミン、界面活性剤などのような試薬を含む。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤などの、アッセイの効率を他のやり方で改善する試薬も使用することができる。成分の混合物を、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることができる。
投与方法
一般に、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物もしくはプロドラッグ、またはその組成物は、意図する結果を実現するのに有効な量、例えば、処置される特別な状態を処置または予防するのに有効な量で使用される。本化合物を治療的に投与することで治療上の利点を実現し、または予防的に投与することで予防上の利点を実現することができる。治療上の利点とは、処置される基礎疾患の根絶または寛解、および/あるいは、基礎疾患に関連する症状のうち1つまたは複数の根絶または寛解であって、患者が依然として基礎疾患に罹っている可能性があるにもかかわらず患者が感覚または状態の改善を報告する根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者に対する化合物の投与は、基礎アレルギー応答が根絶または寛解される場合だけでなく、アレルゲンに対する曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間の減少を患者が報告する場合においても、治療上の利点を与える。別の例として、喘息の文脈での治療上の利点としては、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。別の具体例として、移植拒絶反応の文脈での治療上の利点としては、例えばHVGRもしくはGVHRなどの急性拒絶エピソードを軽減する能力、または急性拒絶エピソードの発症および/もしくは慢性拒絶反応の発症の間の期間を延長する能力が挙げられる。治療上の利点としては、改善が達成されるかどうかにかかわらず疾患の進行を停止または遅延させることも挙げられる。
化合物の投与量は、処置される特別な状態、投与方式、処置される状態の重症度、患者の年齢および体重、特別な活性化合物のバイオアベイラビリティーを例えば含む種々の要因に依存する。有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
当業者に公知のように、2,4-ピリミジンジアミン化合物の好ましい投与量は、処置される個人の年齢、体重、全般的な健康、および状態の重症度にも依存する。個人の性別、および/または吸入により投与する場合には個人の肺気量に投与量を合わせる必要があることもある。2つ以上の状態に罹患している個人、または、肺気量および正常に呼吸する能力に影響を与えるさらなる状態、例えば肺気腫、気管支炎、肺炎および呼吸器感染症を有する個人に投与量を合わせることもある。本化合物またはそのプロドラッグの投与量および投与頻度は、本化合物が状態の急性エピソードの処置用に調剤されているか、または状態の予防処置用に調剤されているかにも依存する。例えば、アレルギー関連喘息、移植拒絶反応などを含むアレルギー状態の急性エピソードである。熟練した開業医であれば特別な個人に最適な用量を決定できるであろう。
予防的投与では、既に記載の状態のうち1つを発症する危険性のある患者に本化合物を投与することができる。例えば、特別な薬物に対して患者がアレルギー性であるかどうかがわからない場合、その薬物の投与前に本化合物を投与して薬物に対するアレルギー応答を回避するかまたは寛解させることができる。あるいは、基礎疾患と診断された患者において症状の発症を回避するために予防的投与を適用することもできる。例えば、アレルゲンに対する予定の曝露の前にアレルギー患者に化合物を投与することができる。上記疾病のうち1つを誘発することが知られている作用物質に繰り返し曝露されている健康な個人に対して、障害の発症を予防するために化合物を予防的に投与することもできる。例えば、ラテックスなどのアレルギーを誘導することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露されている健康な個人に対して、その個人がアレルギーを発症することを予防するために化合物を投与することができる。あるいは、喘息に罹患している患者に対して、喘息発作の引き金を引く活動に参加する前に、喘息エピソードの重症度を低減するかまたはそれを完全に回避するために化合物を投与することもできる。
移植拒絶反応の文脈では、患者が急性拒絶反応を有していない間に拒絶の発症を回避するために、かつ/または慢性拒絶反応の臨床的徴候が現れる前に、本化合物を投与することができる。本化合物は、患者に全身投与することができ、患者に組織または臓器を移植する前に組織または臓器に投与することもできる。
化合物の投与量は、処置される特別な徴候、投与方式(所望の利点が予防上であれ治療上であれ)、処置される徴候の重症度ならびに患者の年齢および体重、ならびに特別な活性化合物のバイオアベイラビリティーを例えば含む種々の要因に依存する。有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
有効投与量は、インビトロアッセイにより最初に推定することができる。例えば、インビトロアッセイで測定される特別な化合物のIC50以上である活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を実現するように、動物中で使用される初回投与量を調剤することができる。特別な化合物のバイオアベイラビリティーを考慮に入れてそのような循環血中濃度または血清中濃度を実現するように投与量を計算することは十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者はFingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pergamagon Pressおよび当該論文に引用されている参考文献を参照されたい。
動物モデルなどのインビボデータから初回投与量を推定することもできる。先に記載の各種疾患を処置または予防する上での化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは当技術分野で周知である。過敏症またはアレルギー反応の好適な動物モデルはFoster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38およびTumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6):1025-1033に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルはSzelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244、およびSugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7に記載されている。アレルギー性結膜炎の好適な動物モデルはCarreras et al., (1993), Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., (1992), Ophthalmic Res. 24(1):45-50; およびKunert et al., (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489に記載されている。全身性肥満細胞症の好適な動物モデルはO'Keefe et al., (1987), J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80およびBean-Knudsen et al., (1989), Vet. Pathol. 26(1):90-92に記載されている。高IgE症候群の好適な動物モデルはClaman et al., (1990), Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53に記載されている。B細胞リンパ腫の好適な動物モデルはHough et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858およびHakim et al., (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹およびアトピー性喘息などのアトピー性障害の好適な動物モデルはChan et al., (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983およびSuto et al., (1999), Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75に記載されている。HVGRモデルなどの移植片拒絶の好適な動物モデルはO'Shea et al., (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564; Cetkovic-Curlje & Tibbles, (2004), Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784; およびChengelian et al., (2003), Science 302:875-878に記載されている。当業者であればヒト投与に好適な投与量の決定にそのような情報を日常的に適応させることができる。
投与量は、典型的には約0.0001または0.001または0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲であるが、特に本化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与方式、および先に論じた各種の要因といった要因によってはそれより多いかまたは少ないことがある。治療上または予防上の効果を維持する上で十分な本化合物の血漿中レベルを与えるために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。例えば、特に投与方式、処置される具体的な徴候、および処方する医師の判断に応じて、本化合物を週1回、週数回(例えば隔日)、毎日1回または毎日複数回投与することができる。局部局所投与などの局部投与または選択的取り込みの場合では、活性化合物の有効局部濃度は血漿中濃度に関連しないことがある。当業者であれば、過度の実験なしに有効局部投与量を最適化できるであろう。
好ましくは、本化合物は、かなりの毒性を引き起こすことなく治療上または予防上の利点を与える。本化合物の毒性は標準的な薬学的手順を使用して決定することができる。毒性効果と治療上(または予防上)の効果との用量比を治療指数とする。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の投与量要件に関係する上述の開示は、プロドラッグに必要な投与量に関係しており、当業者に明らかな認識では、プロドラッグの投与量も特別なプロドラッグのバイオアベイラビリティー、ならびに選択される投与経路下での活性薬物化合物への変換(conversation)の速度および効率を例えば含む種々の要因に依存する。特別な使用および投与方式におけるプロドラッグの有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
有効投与量は、インビトロ活性および代謝アッセイにより最初に推定することができる。例えば、2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第2004/0029902A1号)、2003年1月31日出願の国際特許出願第PCT/US03/03022号(国際公開公報第03/063794号)、2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願第PCT/US03/24087号(国際公開公報第2004/014382号)、2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,263号および国際特許出願第PCT/US2004/24716号(国際公開公報第005/016893号)に記載のインビトロCHMCまたはBMMCアッセイおよび他のインビトロアッセイなどのインビトロアッセイで測定される特別な化合物のIC50以上である代謝産物活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を実現するように、動物中で使用されるプロドラッグの初回投与量を調剤することができる。所望の投与経路を経由する特別なプロドラッグのバイオアベイラビリティーを考慮に入れてそのような循環血中濃度または血清中濃度を実現する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者はFingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Pressおよび当該論文に引用されている参考文献を参照されたい。
投与量の本明細書に開示される少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンまたは少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンを含む組成物を含み得る、2,4-ピリミジンジアミン、そのプロドラッグ、または本化合物を含む薬学的製剤の投与用のキットも提供される。キットは、本化合物を使用するための好適な包装および/または使用説明書をさらに含み得る。キットは、吸入器、スプレー分配器(例えば経鼻スプレー)、注射用シリンジ、もしくはカプセル剤、錠剤、坐薬用の加圧パック、または本明細書に記載の他のデバイスなどの、少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンまたは少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンを含む組成物の送達用の手段を含んでいてもよい。キットは、投与用組成物を調製するための本化合物および試薬を与えることもできる。本組成物は、乾燥形態もしくは凍結乾燥形態または溶液、特に滅菌溶液であり得る。本組成物が乾燥形態である場合、試薬は液体製剤の調製用の薬学的に許容される希釈剤を含み得る。キットは、シリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤を含むがそれに限定されない、本組成物の投与または分配用のデバイスを含有し得る。
キットは、本明細書に記載の化合物との組み合わせで使用される他の治療用化合物を含み得る。一態様では、治療薬は免疫抑制薬または抗アレルゲン化合物である。これらの化合物は、別の形態で与えるかまたは本発明の化合物と混合することができる。
キットは、本組成物の調製および投与、本組成物の副作用ならびに任意の他の関連する情報に関する適切な説明書を含む。説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスクまたは光ディスクを含むがそれに限定されない任意の好適なフォーマットであり得る。
一態様は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと、包装と、使用説明書とを含むキットである。
別の態様では、本発明は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定剤またはその混合物とを含む薬学的製剤と、包装と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
別の態様は、本明細書に記載の状態に罹患しているかまたは罹りやすい個人を処置するためのキットであって、投与量の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミンまたは組成物と使用説明書とを含む容器を含むキットである。容器は、当技術分野で公知でありかつ経口製剤、静脈内製剤、局所製剤、直腸製剤、尿道製剤または吸入用製剤の貯蔵および送達に適切な容器のいずれかであり得る。
1週間、2週間、3週間、4週間、6週間または8週間以上などの長期間個人に対する有効な処置を与えるために十分な投与量の2,4-ピリミジンジアミンまたは組成物を含有するキットを提供することもできる。
先にまとめて示した態様を任意の好適な組み合わせで一緒に使用することで先に明確に記載されていないさらなる態様を作成できること、およびそのような態様が本発明の一部であると考えられることを、当業者は理解するであろう。
化合物の合成
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、種々の異なる合成経路を経由して、市販の出発原料および/または慣習的な合成方法で調製される出発原料を使用して合成することができる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に日常的に適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,958,935号に見られる。数多くの2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにその中間体の合成を説明する具体例は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第2004/0029902A1号)に記載されている。活性2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の合成に日常的に使用および/または適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の国際特許出願第PCT/US03/03022号(国際公開公報第03/063794号)、2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願第PCT/US03/24087号(国際公開公報第2004/014382号)、2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,263号および国際特許出願第PCT/US2004/24716号(国際公開公報第005/016893号)に見ることもできる。本明細書に記載の化合物(プロドラッグを含む)はいずれもこれらの方法の日常的適応によって調製可能である。
本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミンの具体的な例示的合成方法は以下の実施例1でも説明する。また、当業者であれば、本明細書に記載のさらなる2,4-置換ピリミジンジアミンの合成にこれらの例を容易に適応させることができるであろう。
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の合成に使用可能な種々の例示的合成経路を以下のスキーム(I)〜(VII)に図示する。本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の合成にこれらの方法を日常的に適応させることができる。各反応工程の後で、生成物を精製することができ、あるいは化学反応によっては精製せずに次の工程で使用することもできる。
例えば、以下のスキーム(I)に図示するように置換または非置換ウラシルより本化合物を合成することができる。スキーム(I)では、A環、R5、(R2)p、X、Y、Z1およびZ2は本明細書に定義の通りである。スキーム(I)によれば、標準条件下でPOCl3(または他の標準的ハロゲン化剤)などの標準的ハロゲン化剤を使用してウラシルA-1を2位および4位でジハロゲン化することで2,4-ジクロロピリミジンA-2を得る。R5置換基によっては、ピリミジンジアミンA-2において、C4位にある塩化物はC2位にある塩化物に比べて求核剤に対する反応性が高くなる。2,4-ジクロロピリミジンA-2と1当量のアミンA-3とを最初に反応させて4N-置換-2-クロロ-4-ピリミジンアミンA-4を得た後でこれとアミンA-5とを反応させて式A-6の2,4-ピリミジンジアミン(R3およびR4の各々がHである式Iの化合物)を得ることによって、この差次的な反応性を2,4-ピリミジンジアミンIの合成に活用することができる。ピリミジンのC2およびC4におけるNH基のいずれかまたは両方が置換されている式Iの化合物を、例えばNH基のアルキル化を経由して作製することができる。
Figure 2012515793
本スキームに図示するように、典型的には、求核剤に対する反応性はC4ハロゲン化物の方がより高い。しかし、当業者が認識するように、R5置換基の独自性はこの反応性を変動させ得る。例えば、R5がトリフルオロメチルである場合、4N-置換-4-ピリミジンアミンA-4と対応する2N-置換-2-ピリミジンアミンとの50:50混合物が得られる。当技術分野で周知のように、溶媒および他の合成条件(温度などの)を調整することで、反応の位置選択性を制御することもできる。
スキーム(I)に示す反応は、超音波を経由して反応混合物を加熱する場合に、より速やかに進行し得る。このように加熱する場合は以下の条件を使用可能である: 封管(圧力20バール)内のSmith反応器(Personal Chemistry、スウェーデン・ウプサラ)中で、エタノール中175℃に5〜20分間加熱。
ウラシルA-1出発原料は、商業的供給源より購入するか、または有機化学の標準的技術を使用して調製することができる。スキーム(I)において出発原料として使用可能な市販のウラシルとしては、ウラシル(Aldrich #13,078-8; CAS登録番号66-22-8); 5-ブロモウラシル(Aldrich #85,247-3; CAS登録番号51-20-7); 5-フルオロウラシル(Aldrich #85,847-1; CAS登録番号51-21-8); 5-ヨードウラシル(Aldrich #85,785-8; CAS登録番号696-07-1); 5-ニトロウラシル(Aldrich #85,276-7; CAS登録番号611-08-5); 5-(トリフルオロメチル)-ウラシル(Aldrich #22,327-1; CAS登録番号54-20-6)が例としてあげられるがそれに限定されない。さらなる5-置換ウラシルはカナダ・エドモントンのGeneral Intermediates of Canada, Inc.および/もしくはフランスCedexのInterchimより入手可能であるかまたは標準的技術を使用して調製可能である。好適な合成方法を教示する多種多様な教科書的参考文献を下記に示す。
アミンA-3およびA-5は、商業的供給源から購入可能であるか、または標準的技術を利用して合成可能である。例えば、好適なアミンをニトロ前駆体より標準的化学反応を使用して合成することができる。具体的な例示的反応を実施例のセクションに示す。Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.も参照。
いくつかの場合において、アミンA-3およびA-5ならびに/またはウラシルA-1上の置換基Xが、合成中に保護を必要とする官能基を含み得ることを、当業者は認識するであろう。使用する任意の保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性に依存するものであり、当業者には明らかであろう。適切な保護基とそれらの結合および除去のための合成戦略とを選択するための指針は、例えばGreen & Wutsに見ることができる。
したがって、保護基とは、分子中の反応性官能基に結合する際に官能基の反応性の隠蔽、減少または妨害を行う原子の基を意味する。典型的には、合成中に所望に応じて保護基を選択的に除去することができる。保護基の例はGreen & WutsおよびHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYに見ることができる。代表的なアミノ保護基としてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「TES」)、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられるがそれに限定されない。代表的ヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化されて酢酸エステルおよび安息香酸エステルを形成するもの、またはアルキル化されてベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えばTMS基またはTIPPS基)およびアリルエーテルを形成するものが挙げられるがそれに限定されない。
5-フルオロウラシル(Aldrich #32,937-1)を出発原料として利用するスキーム(I)の具体的な態様を以下のスキーム(Ia)に示す。スキーム(Ia)では、A環、(R2)p、X、Y、Z1およびZ2はスキーム(I)について既に定義の通りである。2N,4N-二置換-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンである化合物A-10は、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンA-8(市販されているか、または図示するようにA-7より、例えば、ウラシルで出発しかつ例えばPOCl3で脱ハロゲン化水素を行って作製される)と最適には1当量のアミンA-3とを反応させて2-クロロ-N4-置換-5-フルオロ-4-ピリミジンアミンA-9を得た後、これと1当量以上のアミンA-5、典型的には約1.1当量のA-5〜約2当量のA-5とを反応させることで、得ることができる。
Figure 2012515793
先に論じた合成スキームの多くでは保護基の使用を図示していないが、いくつかの場合では例えばR2および/または他の基などのある種の置換基が、保護を必要とする官能基を含み得るということを、当業者は認識するであろう。使用する保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性、および特別な合成スキームで使用する反応条件に特に依存するものであり、当業者には明らかであろう。特別な用途に好適な保護基とそれらの結合および除去とを選択するための指針は、例えばGreen & Wutsに見ることができる。
本明細書に記載のプロドラッグは、上記方法の日常的な修正によって調製することができる。あるいは、好適に保護された2,4-ピリミジンジアミンと所望のプロ基を付加する好適な試薬とを反応させることでそのようなプロドラッグを調製することもできる。本明細書に記載のプロドラッグを得るためにそのような反応を行いかつ生成物を脱保護するための条件は周知である。
ピリミジンを一般的に合成するために有用な方法およびスキーム(I)〜(VII)に記載の出発原料を合成するために有用な方法を教示する多種多様な参考文献は当技術分野で公知である。具体的な指針としては、読者は以下を参照されたい:
Figure 2012515793
。
以下の実施例を参照して本発明をさらに理解するが、これらは限定的であるようには意図されていない。機能的に同等な任意の合成方法は本発明の範囲内である。本明細書に記載の態様の各種修正は、前述の説明および添付の図面より当業者には明らかであろう。そのような修正は添付の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明の一態様は、以下の実施例に記載の式Iの化合物である。
以下の実施例において、および本出願を通じて、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語はその一般に受け入れられている意味を有する。
Figure 2012515793
実施例1:ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの合成:
5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(300.1mg、2.0mmol)および2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(423.8mg、2.6mmol)を有するバイアルに、MeOH (8mL)およびH2O (2mL)を加えた。混濁混合物を室温で64時間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体として得た: 394mg (収率71%)。
Figure 2012515793
N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成: (I-16)
5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(138.3mg、0.5mmol)および3-(メチルスルホニル)ベンゼンアミン塩酸塩(207.7mg、1.0mmol)を有するバイアルに、i-PrOH (10mL)、続いてTFA (116μL、1.5mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を85〜90℃で40時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をRP-HPLCで精製した。N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミンをモノ-トリフルオロ酢酸塩として得た: 帯黄白色固体、129mg (収率49%)。
Figure 2012515793
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの合成:
5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(298.3mg、2.0mmol)および2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(434.1mg、2.6mmol)を有するバイアルに、MeOH (8mL)およびH2O (2mL)を加えた。混濁溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体として得た: 390.3mg (収率70%)。
Figure 2012515793
4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリンの合成:
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-ニトロピリジン(5g、24.6mmol)のジクロロメタン(125mL)溶液にモルホリン(5.4mL、61.5mmol)を加えた。反応液を4時間還流させた後、室温に冷却した。続いて溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。黄色固体の4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリンを得た: 4.9g (収率95%)。
Figure 2012515793
6-モルホリノピリジン-3-アミンの合成:
4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン(4.9g、23.4mmol)のEtOH (250mL)溶液中に活性炭上10% Pd 500mgを加えた。水素化をParrフラスコ中にて室温、40psiで2時間行った。固形分を濾去し、濾液を収集した。溶媒を減圧除去した。6-モルホリノピリジン-3-アミンを紫色固体として得た: 3.7g (収率88%)。
Figure 2012515793
N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミンの合成: (II-19)
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(27.6mg、0.1mmol)および6-モルホリノピリジン-3-アミン(35.8mg、0.2mmol)を有するバイアルに、i-PrOH (2mL)、続いてTFA(10μL、0.13mmol)を加えた。バイアルを密閉し、混濁溶液を95℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をRP-HPLCで精製した。N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミンを淡橙色固体として、ジ-トリフルオロ酢酸塩として得た: 51.1mg (収率79%)。
Figure 2012515793
6-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの合成:
6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(1.0g、6.7mmol)および2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(1.4g、8.7mmol)を有するバイアルに、溶媒MeOH (20mL)およびH2O (5mL)を加えた。混濁混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、H2O (3mL x 2)およびEtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。6-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを淡褐色固体として得た: 1.59g (収率86%)。
Figure 2012515793
N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-6-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成: (I-48)
6-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(27.7mg、0.1mmol)および3-モルホリノベンゼンアミン(26.7mg、0.15mmol)を有するバイアルに、i-PrOH (2mL)、続いてTFA (10μL、0.13mmol)を加えた。バイアルを密閉し、溶液を95℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をRP-HPLCで精製した。N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-6-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミンを淡褐色固体として得た: 32.9mg (収率78%)。
Figure 2012515793
N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成: (II-13)
5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(27.7mg、0.5mmol)および6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(38.4mg、1.0mmol)を有するバイアルに、i-PrOH (2mL)、続いてTFA (10μL、0.13mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を85℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をRP-HPLCで精製した。精製化合物(トリフルオロ酢酸塩として)をMeOH-H2O (1:4、2mL)に溶解させ、PL-HCO3-MP-SPEカラムに通し、同一の溶媒(1mL)で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を凍結乾燥で除去した。N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミンを紫色固体として得た: 23.1mg (収率53%)。
Figure 2012515793
N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミンの合成: (II-16)
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(28.0mg、0.1mmol)および6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(38.4mg、0.2mmol)を有するバイアルに、i-PrOH (2mL)、続いてTFA (10μL、0.13mmol)を加えた。バイアルを密閉し、溶液を85℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をRP-HPLCで精製した。精製化合物(トリフルオロ酢酸塩として)をMeOH-H2O (1:4、2mL)に溶解させ、PL-HCO3-MP-SPEカラムに通し、同一の溶媒(1mL)で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を凍結乾燥で除去した。N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミンを紫色固体として得た: 26.2mg (収率60%)。
Figure 2012515793
6-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの合成: (II-25)
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(28.0mg、0.1mmol)および6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(38.4mg、0.2mmol)を有するバイアルに、i-PrOH (2mL)、続いてTFA (10μL、0.13mmol)を加えた。バイアルを密閉し、溶液を85℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をRP-HPLCで精製した。精製化合物(トリフルオロ酢酸塩として)をMeOH-H2O (1:4、2mL)に溶解させ、PL-HCO3-MP-SPEカラムに通し、同一の溶媒(1mL)で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を凍結乾燥で除去した。6-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを紫色固体として得た: 26.2mg (収率60%)。
Figure 2012515793
上記実施例と同様にして、または本明細書に記載のもしくは当業者に公知の方法によって、以下の化合物を作製した。
I-1: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-ホルミルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-2: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-3: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-4: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-ホルミルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-5: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチル-4-(1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-6: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-フルオロ-4-(1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-7: N4-(3-n-プロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-8: N4-(3-n-プロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-9: N4-(3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-10: N4-(3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-11: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-12: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-13: 5-(5-フルオロ-2-(4-アミノスルホニルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-14: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-15: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-16: N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-17: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-18: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-19: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-20: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-21: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-22: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-23: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニル)フェニル-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-24: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-25: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-26: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-27: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-28: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-29: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-30: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-31: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-32: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-33: N4-(3-ホスホリルメチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-34: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-35: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-36: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-37: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-38: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-39: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-40: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-41: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-42: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-43: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-44: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-シアノフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-45: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-シアノフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-46: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-47: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-48: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-6-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-49: N4-(3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-6-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-50: N2-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-51: N2-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-52: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-53: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-54: N2-(3-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-55: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-56: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-57: N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-58: N2-(4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-59: N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-60: N2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-61: N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-62: N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-63: N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-64: N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-65: N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-66: N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-67: N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-68: N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-69: N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-70: N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-71: N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-72: N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-73: N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-74: N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-75: N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-76: N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-77: N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-78: N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-79: N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-80: N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-81: N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-82: N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-83: N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-84: N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-85: N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-86: N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-87: N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-88: N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-89: N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-90: N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-91: N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-92: N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-93: N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-94: N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-95: N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-96: N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-97: N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-98: N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-99: N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-100: N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
I-101: N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
I-102: N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
I-103: N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
I-104: N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
I-105: N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-106: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
I-107: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
I-108: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
I-109: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
I-110: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-トリフルオロメチル-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-111: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-112: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[4-N-(t-ブチル)アミノスルホニルフェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-113: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[4-メチル-3-N-(t-ブチル)アミノスルホニルフェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-114: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-N-(i-プロピル)アミノスルホニルフェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-115: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-116: N2-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシフェニル)-N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-117: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-トリフルオロメチルスルホニル)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-118: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-トリフルオロメチルスルホニル)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-119: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-120: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)-3-メチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-121: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-122 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-(ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-イル)-3-メチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
Figure 2012515793
I-123: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-(8-メチル-2,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
I-124: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチル-N2-[3-(モルホリン-4-イル)-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-125: 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸メチルエステル
Figure 2012515793
I-126: 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
Figure 2012515793
I-127: N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
MS (ES) 476 (M+H)
I-128: 5-{2-[4-(3-ジエチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 502 (M+H)
I-129: 5-[2-(4-アセチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-130: 5-[2-(3-アセチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-131: 2-メチル-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル
Figure 2012515793
I-132: N,N-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
MS (ES) 405 (M+H)
I-133: N-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
Figure 2012515793
I-134: N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド ギ酸塩
I-135: 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド
Figure 2012515793
I-136: 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピロリジン-1-イル-ベンズアミド
Figure 2012515793
I-137: N-エチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
Figure 2012515793
I-138: N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド ギ酸塩
MS (ES) 431 (M+H)
I-139: N-イソプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
Figure 2012515793
I-140: N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド ギ酸塩
I-141: 2-クロロ-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-142: N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
I-143: N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
Figure 2012515793
I-144: N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
I-145: 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-3-プロピオニル-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
MS (ES) 433 (M+H)
I-146: (5-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸 ジ-tert-ブチル
Figure 2012515793
I-147: リン酸二水素(5-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル
MS (ES) 487 (M+H)
I-148: (5-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム
MS (ES) 487 (M+H)
I-150: リン酸二水素(5-(2-(4-(シクロブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル
MS (ES) 541 (M+H)
I-151: (5-(2-(4-(シクロブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム
MS (ES) 541 (M+H)
I-152: (5-(2-(4-(シクロブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸 ジ-tert-ブチル
MS (ES) 653 (M+H).
I-153: 5-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-154: 5-[5-メチル-2-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-155: 5-[5-メチル-2-(4-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-156: 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンズアミド
MS (ES) 474 (M+H)
I-157: 5-[2-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-158: 5-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-159: 2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸メチルエステル
MS (ES) 406 (M+H)
I-160: 5-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-161: 5-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 486 (M+H)
I-162: 5-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-163: 5-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 436 (M+H).
I-164: 5-[5-メチル-2-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン トリフルオロ酢酸塩
1H NMRについてはI-154を参照; MS (ES) 413 (M+H).
I-165: 5-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-166: 5-[2-(4-イソプロピル-3-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 390 (M+H)
I-167: 5-[2-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-168: 5-[2-(4-エトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 446 (M+H)
I-169: 5-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 470 (M+H)
I-170: 2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
MS (ES) 392 (M+H)
I-171: N-エチル-2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
MS (ES) 419 (M+H)
I-172: 5-[2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-173: 5-[2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 368 (M+H)
I-174: 5-(5-メチル-2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-175: 5-[2-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 412/414 (M+H)
I-176: 5-[2-(4-クロロ-2,5-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 396/398 (M+H)
I-177: N-{4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-アセトアミド
MS (ES) 459 (M+H)
I-178: 5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-179: 5-[2-(4-シクロヘキシルメトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-180: 5-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 452/454 (M+H)
I-181: 5-[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-182: 5-[2-(4-クロロ-3-エトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-183: 5-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-184: 5-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 402/404 (M+H)
I-185: 5-[2-(3-ブロモ-5-クロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 448 (M+H)
I-186: 5-[2-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-187: 3-クロロ-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル
MS (ES) 393/395 (M+H)
I-188: 5-[2-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 482/484 (M+H);
I-189: 5-[2-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 480/482 (M+H);
I-190: N-シクロブチル-2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
MS (ES) 445 (M+H);
I-191: 5-{2-[3-クロロ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-192: 5-{5-メチル-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-193: 5-[2-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-194: 5-[2-(3-クロロ-4-エトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-195: 5-[2-(4-シクロブチルメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-196: 5-[2-(4-イソブトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-197: 5-{5-メチル-2-[4-(3-メチル-ブトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-198: 5-[2-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-199: 5-[2-(3-フルオロ-5-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-200: 5-[2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-201: 5-(2-(4-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-202: 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-203: 5-(5-メチル-2-(4-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-204: 5-(5-メチル-2-(4-(1-モルホリノエチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-205: 5-(2-(4-(1-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-206: 5-(2-(4-(1-(ベンジルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-207: 5-(2-(4-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-208: 5-(5-メチル-2-(3-(1-(プロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-209: 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-210: 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-211: 5-(2-(3-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-212: 5-(5-メチル-2-(3-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-213: 5-(2-(3-(1-(ベンジルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-214: 5-(2-(3-(1-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-215: 5-(5-メチル-2-(3-(1-(ピペリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-216: 5-(2-(3-(1-(ジエチルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-217: 5-(5-メチル-2-(3-(1-モルホリノエチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-218: N-シクロブチル-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2012515793
I-219: 4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2012515793
I-220: N-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
Figure 2012515793
I-221: 2-メトキシ-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニルベンズアミド
Figure 2012515793
I-222: 4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure 2012515793
I-223: N-シクロプロピル-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2012515793
I-224: -(2-(3-イソブトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-225: 5-(2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-226: 5-(2-(3-シクロブトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-227: 5-(2-(3-(シクロブチルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-228: 5-(2-(3-重水素化メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-229: 5-(2-(3-アセチル-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-230: 5-(2-(3-クロロ-4-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-231: 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-232: 5-(2-(3-メトキシ-5-(1-(プロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-233: 5-(2-(3-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-234: 5-(2-(3-メトキシ-5-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-235: 5-(2-(3-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-236: 5-(2-(3-メトキシ-5-(1-(メチルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-237: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-238: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-239: 5-(5-メチル-2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-240: 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-241: 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-242: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-243: 3-(5-メチル-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012515793
I-244: 7-メチル-5-(5-メチル-2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-245: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-246: 5-(5-メチル-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-247: 5-(5-メチル-2-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-248: 3-(4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012515793
I-249: 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-250: 7-フルオロ-5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-251: 7-フルオロ-5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-252: 3-メトキシ-N,N-ジメチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
Figure 2012515793
I-253: 5-(2-(3-メトキシ-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-254: 5-(2-(3-メトキシ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-255: 5-(2-(3-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-256: 5-(5-メチル-2-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-257: 5-(5-メチル-2-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-258: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-259: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-260: 2-メトキシ-N,N-ジメチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
Figure 2012515793
I-261: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-262: 5-(2-(4-メトキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-263: 5-(2-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-264: 5-(2-(3-メチル-4-トリジュウテロメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-265: 5-(2-(3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-266: 5-(2-(3-メチル-5-トリジュウテロメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-267: 2-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
Figure 2012515793
I-268: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-269: 5-(2-(3-メトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-270: 5-(2-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-271: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-272: 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-273: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-274: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-275: N2-[4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)-3-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-276: N2-[4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)-3-トリフルオロメチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-277: N2-[3-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-278: N2-[3-クロロ-4-(4-エチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-279: N2-[4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-280: N2-(3,5-ジメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-281: N2-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-282: N2-[3,5-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-283: N2-[4-クロロ-3-(4-エチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-284: N2-[4-クロロ-3-(3,4,5-トリメチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-285: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[3-(4-プロピルピペラジノ)-4-トリフルオロメチル]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-286: 5-メチル-N2-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-287: N2-(3-ブロモ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-288: N2-(4-ブロモ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-289: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[3-(ピリジン-4-イル)]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-290: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[3-(ピリジン-3-イル)]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-291: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[4-(ピリジン-3-イル)]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-292: N2-[4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-293: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-294: N2-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-295: N2-[3-シアノ-4-(1H-ピロール-1-イル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-296: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-297: N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-298: N2-{4-メトキシ-3-[(ピリジン-4-イル)メトキシ]}フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-299: N2-{4-メトキシ-3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]}フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-300: N2-{4-メトキシ-3-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]}フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-301: N2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-302: N2-(3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-303: N2-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-304: N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-305: N2-(3-メトキシカルボニルメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-306: 5-メチル-N2-(3-メチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-307: N2-(4-アミノカルボニルメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-308: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(4-フェニルカルボニルアミノ)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-309: N2-[4-(N-アセチル-N-メチル)アミノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-310: N2-[3-シアノ-4-(ピロリジン-1-イル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-311: N2-(4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-312: N2-(3-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-313: N2-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-314: N2-(3-クロロ-4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-315: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-316: N2-[3-アミノカルボニル-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-317: N2-[4-(イソプロポキシカルボニルメトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-318: N2-[4-(エチルアミノカルボニルアミノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-319: N2-[3-(アミノカルボニルメトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-320: 5-メチル-N2-[3-(モルホリノカルボニルメトキシ)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-321: 5-メチル-N2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-322: 5-メチル-N2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-323: 5-メチル-N2-[3-メチルアミノカルボニル-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-324: N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-325: 5-メチル-N2-(2-メチル-3-メチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-326: N2-(3-ジメチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-327: N2-(3-シアノ-4-モルホリノ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-328: N2-(3-メトキシ-2-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-329: N2-[3-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)]フェニル 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-330: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[4-(ピリジン-4-イル)-3-トリフルオロメチル]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-331: N2-[3-ヒドロキシメチル-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-332: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(4-ピペラジノ)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-333: N2-[4-(4-エチルアミノカルボニル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-334: N2-[4-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-335: N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-336: N2-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-337: N2-(3-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-338: 5-メチル-N2-(4-モルホリノ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-339: N2-(3-シアノ-4-チオモルホリノ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-340: N2-[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-341: N2-[3-シアノ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-342: N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-343: N2-[4-(4-アセチル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-344: N2-[4-(4-エトキシカルボニル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-345: N2-[3-(4-アセチル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-346: N2-[3-(4-エトキシカルボニル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-347: N2-(4-ジフルオロメトキシ-3-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-348: N2-(3,5-ジクロロ-4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-349: N2-(4-フルオロ-3-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-350: N2-(3-フルオロ-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-351: N2-(3-メトキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-352: N2-(3-フルオロ-5-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-353: N2-(3-ジフルオロメトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-354: N2-(3-メトキシ-4-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-355: N2-(3,5-ジ-tert-ブチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-356: N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-357: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-358: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩
Figure 2012515793
I-359: N2-(3,5-ジフルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-360: N2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-361: N2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-362: N2-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-363: N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-364: N2-(3-クロロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-365: N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-366: N2-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 96.28%; MS (m/e): 452.19 (M+H).
I-367: N2-(4-トリフルオロメチルチオ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 95.52%; MS (m/e): 434.16 (M+H).
I-368: N2-(3-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 95.77%; MS (m/e): 352.20 (M+H).
I-369: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 97.05%; MS (m/e): 392.28 (M+H).
I-370: N2-(3-カルボキサミド-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 95.87%; MS (m/e): 445.24 (M+H).
I-371: N2-(3,5-ジイソプロピル-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 98.88%; MS (m/e): 448.33 (M+H).
I-372: N2-(3-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 460.14 (M+H).
I-373: N2-(3-シアノ-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 94.66%; MS (m/e): 389.23 (M+H).
I-374: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-375: N2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 96.82%; MS (m/e): 436.21 (M+H).
I-376: N2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 97.88%; MS (m/e): 436.21 (M+H).
I-377: N2-(4-クロロ-3-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 95.28%; MS (m/e): 452.14 (M+H).
I-378: N2-(3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 95.29%; MS (m/e): 452.19 (M+H).
I-379: 5-メチル-N2-(3-メチル-5-トリフルオロメトキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 97.81%; MS (m/e): 432.24 (M+H).
I-380: N2-(4-シアノ-3-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 97.08%; MS (m/e): 389.07 (M+H).
I-381: N2-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 400.04 (M+H).
I-382: 5-メチル-N2-(4-モルホリノメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 85.62%; MS (m/e): 433.28 (M+H).
I-383: N2-(4-クロロ-3-シアノ-5-エチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 90.90%; MS (m/e): 421.24 (M+H).
I-384: N2-[3-(2-メトキシ)エトキシ-5-トリフルオロメチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 86.68%; MS (m/e): 476.27 (M+H).
I-385: N2-(4-ジフルオロメトキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 96.79%; MS (m/e): 428.26 (M+H).
I-386: N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-4-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 98.11%; MS (m/e): 453.04 (M+H).
I-387: N2-(4-ジフルオロメトキシ-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 414.08 (M+H).
I-388: N2-(3,5-ジフルオロ-4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 93.98%; MS (m/e): 436.22 (M+H).
I-389: N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-3,5-ジメチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 91.03%; MS (m/e): 463.34 (M+H).
I-390: N2-(3-ジフルオロメトキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 93.39%; MS (m/e): 414.25 (M+H).
I-391: N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-3-メチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 449.14 (M+H).
I-392: N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-4-メチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 98.47%; MS (m/e): 449.11 (M+H).
I-393: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン ベシル酸塩
LCMS: 純度: 94.20%; MS (m/e): 432.23 (M+H).
I-394: N2-(4-クロロ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 96.66%; MS (m/e): 396.14 (M+H).
I-395: N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-3,5-ジフルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 471.08 (M+H).
I-396: N2-[3-(1-メトキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 446.10 (M+H).
I-397: N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ-4-メチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 431.15 (M+H).
I-398: N2-(3,4-ジフルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 97.76%; MS (m/e): 370.08 (M+H).
I-399: N2-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 100%; MS (m/e): 386.04 (M+H).
I-400: N2-(4-クロロ-3-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 98.43%; MS (m/e): 386.07 (M+H).
I-401: N2-(3-ジフルオロメトキシ-5-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 92.54%; MS (m/e): 418.18 (M+H).
I-402: N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-5-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 96.74%; MS (m/e): 453.23 (M+H).
I-403: 5-(5-メチル-2-m-トリルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-404: 5-{2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-405: N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-406: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 78.10%; MS (m/e): 486.12 (M+H).
I-407: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩
Figure 2012515793
I-408: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリフルオロ)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-409: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン トシル酸塩
Figure 2012515793
I-410: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン メシル酸塩
Figure 2012515793
I-411: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン 硫酸塩
Figure 2012515793
I-412: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン 塩酸塩
Figure 2012515793
I-413: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン ナトリウム塩
Figure 2012515793
I-414: N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン コリン塩
Figure 2012515793
I-415: N2-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-416: N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ-5-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-417: N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ-4-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-418: N2-(4-クロロ-3-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-419: 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-420: 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-421: 5-(2-(p-トルイジノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-422: 5-(2-(3-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-423: 5-(2-(3-(1-ヒドロキシエチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-424: 5-[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 384 (M+H);
I-425: 5-[2-(4-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 350 (M+H);
I-426: 5-{2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-427: 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-428: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-429: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-430: 7-フルオロ-5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-431: 7-フルオロ-5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-432: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-433: 5-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-(フルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-434: N2-(4-シアノ-3-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-435: N2-(3-ジフルオロメトキシ-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-436: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ナトリウム塩
Figure 2012515793
I-437: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン ナトリウム塩
Figure 2012515793
I-438: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-439: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-440: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-441: 5-(2-(4-d3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-442: 5-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-443: 5-(5-メチル-2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-444: 5-(5-メチル-2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-445: 5-(2-(3-アセチル-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-446: 5-(2-(3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-447: 5-[2-(4-d3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-448: 5-[2-(3-クロロ-4-d3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-449: 5-{2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-450: N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-451: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩
Figure 2012515793
I-452: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-453: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-454: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-455: 5-{2-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-456: 5-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-457: 5-(5-メチル-2-(3-(1-(メチルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-458: 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-459: 5-(2-(3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-460: 5-(5-メチル-2-(3-(1-(メチルアミノ)ブチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-461: 5-(2-(3-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-462: 5-(2-(3-(1-(エチルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-463: 5-(5-メチル-2-(3-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-464: 5-(2-(3-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-465: 5-(2-(3-(1-(シクロブチルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-466: 5-[2-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-467: 5-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-468: 5-[2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-469: N-シクロブチル-3-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド
Figure 2012515793
I-470: 5-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-471: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-472: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-473: 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-474: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-475: 7-メチル-5-(5-メチル-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-476: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-477: 5-[5-メチル-2-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-478: N2-(3-シアノ-5-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-479: 5-メチル-N2-(3-メチル-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-480: 5-[5-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-481: 5-[5-メチル-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-482: 5-(5-メチル-2-(3-メチル-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-483: 5-(5-メチル-2-(3-メチル-4-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-484: 5-(2-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-485: N2-(3,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-486: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-487: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-488: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-489: 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-490: 7-フルオロ-5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-491: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-492: 7-フルオロ-5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-493: N2-(3,4-ジメチル-2-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-494: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-495: N2-(3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-496: 5-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-497: 5-[2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-498: 5-[2-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-499: 5-(2-(o-トルイジノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-500: 5-(2-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-501: 5-(2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-502: 5-(2-(2-エチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-503: 5-(2-(3-エチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-504: 5-(2-(4-エチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-505: 5-(2-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-506: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩
Figure 2012515793
I-507: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-508: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-509: 5-(2-(4-(6-クロロピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-510: 5-(2-(4-(6-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-511: 5-(2-(4-(6-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-512: 5-(5-メチル-2-(4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
I-513: 5-(2-(2-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-514: 5-(2-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-515: 5-(2-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-516: N2-(3-ジフルオロメトキシ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-517: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン カルシウム塩
Figure 2012515793
I-518: 5-[5-メチル-2-(2-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-519: 5-(2-(5-アセチル-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-520: 5-(2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-521: 5-(2-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-522: N4-(7-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-523: 5-(2-(2-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-524: N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-7-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-525: N4-[7-クロロ-3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-526: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン マグネシウム塩
Figure 2012515793
I-527: 5-[2-(4-ヨード-3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
I-528: N4-[7-クロロ-3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩
LCMS: 純度: 91.57%; MS (m/e): 520.38 (MH+).
I-529: 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-530: 5-(2-(2-フルオロ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-531: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ビス-コリン塩
Figure 2012515793
I-532: 5-(2-(2-フルオロ-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-533: 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-534: 5-(2-(2-フルオロ-3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-535: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
I-536: (5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチル-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム
Figure 2012515793
I-537: N2-(3,4-ジメチル-5-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
I-538: (5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム
Figure 2012515793
II-1: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-2: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-3: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-4: N4-(3-n-プロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-5: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-6: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-7: N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-8: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-トリフルオロメトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-9: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-10: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-11: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(3-メチル-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-12: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-13: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン:
Figure 2012515793
II-14: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-15: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-16: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン:
Figure 2012515793
II-17: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-18: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-19: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-20: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-21: N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-22: N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-23: N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
II-24: N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-25: 6-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの合成
Figure 2012515793
II-26: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-27: N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-28: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-29: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
LCMS (m/z): 463 (M+H).
II-30: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-31: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-32: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-33: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-34: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-35: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-36: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(1H-ピペリジン-4-イル)アミノピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-37: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミノピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-38: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-(8-メチル-2,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-39: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[3-トリフルオロメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-40: N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-フルオロ-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
II-41: (S)-2-メチル-4-{5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2012515793
II-42: 5-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
II-43: 5-[2-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
II-44: 5-{5-メチル-2-[6-((S)-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 433 (M+H)
II-45: 5-{5-メチル-2-[6-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 447 (M+H)
II-46: 5-{2-[6-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 501 (M+H)
II-47: 5-{2-[6-(4-イソブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 503 (M+H)
II-48: 5-{3-フルオロ-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-イル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2012515793
II-49: 5-{3-フルオロ-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-イル}-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2012515793
II-50: 5-{2-[5-フルオロ-6-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
II-51: 5-{2-[6-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 449 (M+H)
II-52: 5-{2-[6-(5-シクロプロピルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
II-53: 5-{2-[6-(5-シクロプロパンカルボニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
II-54: 5-{2-[6-(5-シクロプロピルメチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
II-55: (R)-5-(2-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-56: (R)-5-(2-(6-(4-(シクロプロピルメチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-57: (R)-5-(5-メチル-2-(6-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-58: 2-メチル-4-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルホスホン酸 (R)-ジエチル
Figure 2012515793
II-59: 5-(2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-60: 5-(2-(6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-61: 5-(2-(6-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-62: 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-アセチル)-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-63: 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-64: 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-65: 3-(3-メチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチル
Figure 2012515793
II-66: 5-(2-(6-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-67: 5-(2-(6-(8-(シクロプロピルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-68: 3-(3-メチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 メチル
Figure 2012515793
II-69: 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-70: (R)-5-(2-(6-(4-イソプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-71: 5-(5-メチル-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-72: 7-メチル-5-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-73: 7-メチル-5-(5-メチル-2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-74: 5-(2-(6-(シクロプロピルメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-75: 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-76: 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-77: 5-(2-(5-ブロモピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-78: N-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2012515793
II-79: N-(5-(5-メチル-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2012515793
II-80: 5-(2-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-81: N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 2012515793
II-82: 5-(2-(6-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-83: 2,2,2-トリフルオロ-N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 2012515793
II-84: 5-(5-メチル-2-(6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-85: 5-(2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-86: 1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸 tert-ブチル
Figure 2012515793
II-87: メチル(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 (S)-tert-ブチル
Figure 2012515793
II-88: (R)-5-(5-メチル-2-(6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-89: (R)-5-(2-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-90: (S)-5-(2-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-91: メチル(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 (R)-tert-ブチル
Figure 2012515793
II-92: (R)-5-(5-メチル-2-(6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
II-93: N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
II-94: 5-(2-(6-(3-(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-95: (S)-5-(2-(6-((1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-96: 1-エチル-3-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素
II-97: 1-tert-ブチル-3-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素
II-98: 1-ベンジル-3-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素
II-99: (S)-5-(2-(6-(1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-100: (S)-5-(2-(6-((1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-101: N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド
II-102: N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)ピバルアミド
II-103: (S)-5-(5-メチル-2-(6-(メチル(ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-104: (S)-5-(5-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-105: (S)-5-(2-(6-(1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-106: (R)-5-(2-(6-((1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-107: (R)-5-(5-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-108: (R)-5-(5-メチル-2-(6-(メチル(ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-109: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチル-N2-[2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-110: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-111: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[3-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-112: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-{2-[(8S)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-1-イル]-3-フルオロピリジン-5-イル}-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-113: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-{2-[(8R)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-1-イル]-3-フルオロピリジン-5-イル}-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS (m/z): 477 (M+H).
II-114: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-115: N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[3-シアノ-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-116: N2-[3-クロロ-2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-117: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[2-(1,3,5-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-118: N2-[3-クロロ-2-(3-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-7-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-119: N2-[2-(3-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-7-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-120: 5-メチル-N2-[2-(3-メチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-7-イル)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-121: 5-メチル-N2-[2-(オクタヒドロイソインドール-1-イル)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-122: N2-[3-クロロ-2-(オクタヒドロイソインドール-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-123: N2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-124: N2-[2-(S-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-4-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-125: N2-[2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)-3-フルオロピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-126: N2-[2-(4R-ヒドロキシ-2-メチリデン-ピロリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-127: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[2-(cis-3,4,5-トリメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-128: N2-[2-(1,4-ジアザビシクロ[4.4.0]デカン-4-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-129: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[2-(trans-2,4,5-トリメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-130: N2-[2-(trans-2,5-ジメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-131: N2-[2-(cis-3,5-ジメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-132: N2-[2-(R-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-4-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-133: 5-メチル-N2-[2-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-134: 5-メチル-N2-[2-(3S-メチルモルホリノ)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-135: 5-メチル-N2-[2-(2R-メチルモルホリノ)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-136: N2-[2-(4-イソプロピルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-137: N2-[2-(3-N,N-ジメチルアミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-138: 5-メチル-N2-[2-(2S-メチルモルホリノ)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-139: 5-メチル-N2-{2-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリジン-5-イル}-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-140: N2-(2,3-ジメトキシピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-141: N2-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-142: N2-[2-(2-ヒドロキシ)エトキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-143: N2-[4-メチル-2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-144: N2-(2-イソプロポキシピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-145: N2-[2-(2-メトキシ)エトキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-146: N2-[2-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 98.61%; MS (m/e): 436.25 (M+H).
II-147: N2-(2-メトキシ-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 96.93%; MS (m/e): 433.22 (M+H).
II-148: N2-[2-(3-ヒドロキシ)プロポキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 85.08%; MS (m/e): 409.29 (M+H).
II-149: N2-[2-(3-メトキシ)プロポキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 98.76%; MS (m/e): 423.22 (M+H).
II-150: 5-(2-(6-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)-5-クロロピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
II-151: 5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸シクロブチルアミド
Figure 2012515793
II-152: N2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
II-153: N2-(2,3-ジメチルピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
III-1: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(イソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
III-2: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-ヒドロキシイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 391.38 (M+H), 389.37 (M-H);
III-3: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-tert-ブトキシカルボニルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
III-4: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-メチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 389.08 (M+H), 3387.18 (M-H).
III-5: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-エチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 403.15 (M+H), 401.77 (M-H).
III-6: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-n-プロピルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 417.50 (M+H), 415.45 (M-H).
III-7: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-シクロプロピルメチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 429.11 (M+H), 427.23 (M-H).
III-8: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-イソブチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 431.15 (M+H), 429.12 (M-H).
III-9: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-イソペンチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 445.10 (M+H), 443.24 (M-H).
III-10: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-シクロペンチルメチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 457.12 (M+H), 455.24 (M-H).
III-11: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)イソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
MS (ES) 481.10 (M+H), 479.26 (M-H).
III-12: 5-[2-(2-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
III-13: N-{2-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イル}-N-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
MS (ES) 627 (M+H)
III-14: 5-[2-(2-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
MS (ES) 453 (M+H)
IV-1: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-2: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-3: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-4: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-5: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-6: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(1H-インダゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-7: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(ピペラジノ)ピリジン-4-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-8: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-4-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-9: N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン
Figure 2012515793
IV-10: (Z)-2-メチル-9-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,6-ジヒドロ-2H-ベンゾ[c]アゾシン-1-オン
Figure 2012515793
IV-11: 5-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-12: 5-[2-(9-イソプロピルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-13: 5-{2-[9-(3-ジエチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-14: 2-メチル-9-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[c]アゾシン-1-オン
Figure 2012515793
IV-15: 6-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2012515793
IV-16: 5-[2-(2,2-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-17: 5-[2-(2,2-ジメチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-18: (Z)-5-(5-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-19: (Z)-5-(5-メチル-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-20: (Z)-5-(5-メチル-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-21: 5-(5-メチル-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-22: 5,5'-(5-メチルピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ジベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-23: 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-24: 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-25: 6-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
Figure 2012515793
IV-26: 5-(2-(3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-27: 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソインドリン-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-28: 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-29: 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-30: 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-31: 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-32: 7-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
Figure 2012515793
IV-33: 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-34: 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-35: 5-メチル-N2-(3,4-メチレンジオキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-36: N2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-37: N2-(3,4-エチレンジオキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-38: N2-(2,2-ジメチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-39: N2-[スピロ(2,1'-シクロヘキサン)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-40: N2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-41: 5-メチル-N2-(1-メチルインダゾール-6-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-42: 5-メチル-N2-(1-メチルインダゾール-5-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-43: 5-メチル-N2-(3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-44: N2-[4-(2-メトキシエチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-45: N2-[2,2-ジメチル-4-(2-メトキシエチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-46: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-47: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-48: 5-メチル-N2-(3-メチルインダゾール-6-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-49: 5-メチル-N2-(3-メチルインダゾール-5-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-50: N2-[2,2-ジメチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
LCMS: 純度: 90.73%; MS (m/e): 433.12 (M+H).
IV-51: 5-(5-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
IV-52: 5-(5-メチル-2-(5-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
IV-53: 5-[2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-54: 5-[5-メチル-2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-55: 5-[2-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-56: 5-[2-(4-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-57: 5-[2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-58: N2-(4-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-59: 5-[5-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-60: 5-(2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-61: 5-[5-メチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
Figure 2012515793
IV-62: 5-(2-(2-フルオロ-6-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
Figure 2012515793
IV-63: N2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
Figure 2012515793
IV-64: N2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012515793
実施例2:IL-4で刺激されたRamos B細胞上でのCD23発現のアッセイ
サイトカインのインターロイキン4 (IL-4)で刺激されたB細胞は、JAKファミリーキナーゼJAK-1およびJAK-3のリン酸化を通じてJAK/Stat経路を活性化し、JAK-1およびJAK-3は転写制御因子Stat-6をリン酸化および活性化する。活性化Stat-6が上方制御する遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体CD23である。JAKファミリーキナーゼに対する阻害剤の効果を試験するために、ヒトRamos B細胞をヒトIL-4で刺激し、CD23の表面発現を測定した。
Ramos B細胞系をATCCより取得した(ATCCカタログ番号CRL-1596)。ATCCの増殖プロトコールに従って、熱不活性化10%FBS(カンザス州レネクサ、JRH Biosciences, Inc、カタログ番号12106-500M)を有するRPMI 1640(バージニア州ハーンドン、Cellgro、MediaTech, Inc.、カタログ番号10-040-CM)中で細胞を培養した。細胞を3.5 x 105個の密度に維持した。実験前日、Ramos B細胞を3.5 x 105細胞/mLに希釈して、それらが確実に対数増殖期にあるようにした。
細胞を遠心沈殿させ、5%血清を有するRPMI中に懸濁させた。96ウェル組織培養プレート中で1地点当たり5 x 104個の細胞を使用した。細胞を化合物またはDMSO(ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)媒体対照で37℃インキュベーター中にて1時間プレインキュベートした。次にIL-4(ニュージャージー州ロッキーヒル、Peprotech Inc.、カタログ番号200-04)を用いて最終濃度50単位/mLで細胞を20〜24時間刺激した。次に細胞を遠心沈殿させ、抗CD23-PE(カリフォルニア州サンジエゴ、BD Pharmingen、カタログ番号555711)で染色し、FACSで分析した。カリフォルニア州サンノゼのBecton Dickinson Biosciencesより購入したBD LSR Iシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。このアッセイの結果に基づいて計算したIC50を表IXに示す。
実施例3:IL-2で刺激されたヒト初代T細胞増殖のアッセイ
末梢血に由来しかつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて予め活性化される初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン2 (IL-2)に応答してインビトロで増殖する。この増殖応答は、転写制御因子Stat-5をリン酸化および活性化するJAK-1およびJAK-3チロシンキナーゼの活性化に依存する。
ヒト初代T細胞を以下のように調製した。全血を健康なボランティアより得て、PBSと1:1混合し、フィコールハイパック(ニュージャージー州ピスカタウェイ、Amersham Pharmacia Biotech、カタログ番号17-1440-03)上に2:1の血液/PBS:フィコール比で層形成し、4℃、1750rpmで30分間遠心分離した。血清:フィコール界面でのリンパ球を回収し、5体積分のPBSで2回洗浄した。細胞を、40U/mLの組換えIL2 (ミネソタ州ミネアポリス、R and D Systems、カタログ番号202-IL (20μg))を含有するYssel培地(カリフォルニア州ウッドランド、Gemini Bio-products、カタログ番号400-103)に再懸濁させ、1μg/mLの抗CD3 (カリフォルニア州サンジエゴ、BD Pharmingen、カタログ番号555336)および5μg/mLの抗CD28 (カリフォルニア州ブレアのImmunotech、Beckman Coulter、カタログ番号IM1376)でプレコーティングしたフラスコ中に播種した。初代T細胞を3〜4日間刺激した後、新鮮なフラスコに移し、10% FBSおよび40U/mL IL-2を有するRPMI中で維持した。
アッセイセットアップの前日に、初代T細胞を遠心分離し、10% FBSを有するがIL-2を有さない新鮮なRPMIに再懸濁させ、終夜飢餓状態にした。アッセイでは、初代T細胞を遠心分離し、Yssel培地に2 x 106細胞/mLで再懸濁させた。80U/mL IL-2を含有する細胞懸濁液50μLを平底96ウェル黒色プレートの各ウェルに加えた。非刺激対照として、プレート上の最後の列よりIL-2を省いた。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、純度99.7%、細胞培養試験済み、ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)中で5mMから3倍希釈で段階希釈した後、Yssel培地中で1:250希釈した。ウェル当たり50μLの2倍化合物を二つ組で加え、細胞を37℃で72時間増殖させた。
代謝的に活性な細胞の指標として存在するATPの定量化に基づいて培養中の生細胞の数を決定するCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して、増殖を測定した。基質を解凍し、周囲温度にした。Cell Titer-Glo試薬と希釈剤とを一緒に混合した後、100μLを各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して溶解を誘導し、周囲温度でさらに10分間インキュベートしてシグナルを平衡化した。コネチカット州シェルトンのPerkin Elmerより購入したWallac Victor2 1420マルチラベルカウンターを使用して検出を行った。
実施例4:IFNγで刺激されたA549上皮細胞上でのICAM1発現のアッセイ
肺上皮細胞A549は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)表面発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
A549肺上皮癌細胞系はAmerican Type Culture Collectionに由来した。10%ウシ胎仔血清、100I.U.ペニシリンおよび100ng/mLストレプトマイシンを有するF12K培地(カンザス州レネクサ、Mediatech Inc.、カタログ番号10-025-CV) (完全F12k培地)を用いて日常的培養を行った。細胞を5% CO2、37℃の加湿雰囲気中でインキュベートした。このアッセイでの使用前、A549細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理(Mediatech Inc.、カタログ番号25-052-CI)して細胞を浮遊させた。トリプシン細胞懸濁液を完全F12K培地で中和し、遠心分離して細胞をペレット化した。細胞ペレットを完全F12K培地中に濃度2.0x105/mLで再懸濁させた。細胞を平底組織培養プレート中でウェル当たり20,000個、全量100μLで播種し、終夜付着させた。
2日目に、A549細胞を試験化合物またはDMSO(対照) (ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)で1時間プレインキュベートした。次に細胞をIFNγ(75ng/mL) (ニュージャージー州ロッキーヒル、Peprotech Inc.、カタログ番号300-02)で刺激し、24時間インキュベートした。最終試験化合物用量範囲は、5% FBS、0.3% DMSOを含有するF12K培地200μL中で30μM〜14nMとした。
3日目に、細胞培地を除去し、細胞をPBS(リン酸緩衝食塩水) 200μLで洗浄した。各ウェルをトリプシン処理して細胞を解離した後、完全F12K培地200μLを加えて中和した。細胞をペレット化し、APC結合マウス抗ヒトICAM-1 (CD54) (カリフォルニア州サンジエゴ、BD Pharmingen、カタログ番号559771)抗体を用いて4℃で20分間染色した。細胞を氷冷FACS緩衝液(PBS + 2% FBS)で洗浄し、表面ICAM-1発現をフローサイトメトリーで分析した。カリフォルニア州サンノゼのBD Biosciencesより購入したBD LSR Iシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。測定中の散乱について、イベントをゲート処理し、幾何平均を計算した(ニュージャージー州フランクリンレイクス、Becton-Dickinson CellQuestソフトウェアバージョン3.3)。幾何平均を化合物濃度に対してプロットして用量反応曲線を作成した。
実施例5:IFNγで刺激されたU937骨髄細胞上でのICAM1発現のアッセイ
ヒトU937単球細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)表面発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
U937ヒト単球細胞系をメリーランド州ロックビルのATCC、カタログ番号CRL-1593.2より得て、10% (v/v) FCSを含有するRPM1-1640培地中で培養した。U937細胞を10% RPMI中で成長させた。次に細胞を96ウェル平底プレート中に160μL当たり細胞100,000個の濃度でプレーティングした。次に試験化合物を以下のように希釈した。10mM試験化合物をDMSO中で1:5希釈し(DMSO 12μL中に10mM試験化合物3μL)、続いて試験化合物をDMSO中で1:3段階希釈した(試験化合物6μLをDMSO 12μL中に段階希釈して3倍希釈液を得た)。次に試験化合物4μLを10% RPMI 76μLに移して10倍溶液(試験化合物100μM、5% DMSO)を得た。対照ウェルでは、DMSO 4μLを10% RPMI 76μL中に希釈した。8地点(10μMから8つの3倍希釈濃度)およびDMSOのみの4ウェル(対照ウェル)について、刺激条件下でかつDMSOのみの4ウェルは非刺激条件下で、アッセイを二つ組で行った。
multimek(カリフォルニア州ブレアのBeckman Coulter)を使用して希釈化合物プレートを2回混合した後、細胞160μLを含有する96ウェルプレートに希釈化合物20μLを移し、次に低速度で再度2回混合した。次に細胞および化合物を37℃および5% CO2で30分間プレインキュベートした。
10% RPMI中のヒトIFNγの100ng/mL溶液を調製することで10倍刺激ミックスを作製した。次に細胞および化合物をIFNγ刺激ミックス20μLで刺激して10ng/mL IFNγ、10μM試験化合物および0.5% DMSOの最終濃度を得た。細胞を刺激用条件下に37℃および5% CO2で18〜24時間維持した。
細胞を染色用に96ウェル丸底プレートに移した後、染色手順の持続時間中氷上に維持した。細胞を1000rpmにて4℃で5分間遠心沈殿させた後、上澄み液を除去した。上澄み液の除去後、FACS緩衝液100μL当たりAPC結合マウス抗ヒトICAM-1抗体1μLを加えた。次に細胞を暗中にて氷上で30分間インキュベートした。インキュベーション後、FACS緩衝液150μLを加え、細胞を1000rpmにて4℃で5分間遠心分離した後、上澄み液を除去した。上澄み液の除去後、FACS緩衝液200μLを加え、細胞を再懸濁させた。懸濁後、細胞を1000rpmにて4℃で5分間遠心分離した。次に上澄み液を除去した後、細胞をFACS緩衝液150μL中に再懸濁させた。
カリフォルニア州サンノゼのBD Biosciencesより購入したBD LSR Iシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。測定中の散乱について生細胞をゲート処理し、ICAM-APCの幾何平均を測定した(ニュージャージー州フランクリンレイクス、Becton-Dickinson CellQuestソフトウェアバージョン3.3)。生細胞%とICAM-1発現との両方を分析した。試験化合物のアッセイを公知の活性の対照化合物と並行して行った。対照化合物のEC50は典型的には40〜100nMである。
実施例6:JAK1、JAK2およびJAK3蛍光偏光キナーゼアッセイ
このアッセイを利用することで、ある種のJAKキナーゼに対する本明細書に記載の化合物の効力、およびある種のJAKキナーゼ活性をインビトロで阻害する上での本明細書に記載の化合物の選択性を決定することができる。
試薬および緩衝液
チロシンキナーゼキットGreen (Invitrogen、カタログ番号P2837)
アセチル化ウシγグロブリン(BGG) (Invitrogen、カタログ番号P2255)
活性JAK1 (Carna Biosciences)
活性JAK2 (Carna Biosciences)
活性JAK3 (Carna Biosciences)
TK2ペプチド(ビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2) (SynPep Custom Synthesis)
方法
試験化合物をDMSO中で所望の最終濃度の500倍から出発して段階希釈した後、キナーゼ緩衝液(20mM HEPES、pH 7.4、5mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM DTT、0.1mg/mLアセチル化BGG)中で1% DMSOに希釈した。1% DMSO中試験化合物(最終DMSO 0.2%)とATPおよび基質とをキナーゼ緩衝液中にて周囲温度で1:5混合した。
キナーゼ反応は、ペプチド基質およびATPを含有する最終体積20μL中で行い、キナーゼ緩衝液中でのキナーゼの添加により開始した。反応は周囲温度で進行させた。異なるキナーゼアッセイでの最終基質、ATPおよび酵素濃度ならびに反応時間を表VIIIに列挙する。
（表VIII）最終基質、ATP、酵素濃度ならびに反応時間
Figure 2012515793
FP希釈緩衝液中に希釈したEDTA/抗ホスホチロシン抗体(最終1倍)/蛍光リンペプチドトレーサー(最終0.5倍)を含有するPTK反応停止ミックス20μLを製造者の説明書(Invitrogen)に従って加えることで反応を停止させた。プレートを暗中にて周囲温度で30分間インキュベートした後、Polarion蛍光偏光プレートリーダー(Tecan)上で読み取った。
チロシンキナーゼアッセイキットGreen (Invitrogen)中で与えられるリンペプチド競合物質との競合により作成される較正曲線を使用して、データをリンペプチドの存在量に変換した。IC50決定では、化合物を11の濃度にて二つ組で試験し、Matlabバージョン6.5(米国マサチューセッツ州ナティック、MathWorks, Inc.)を使用する非線形回帰分析でカーブフィッティングを行った。
実施例7:構成的活性型JAK2依存性細胞増殖アッセイ
JAK2のJH2疑似キナーゼドメインの変異(JAK2 V617F)は、慢性骨髄増殖性疾患、および急性骨髄性白血病(AML)細胞系のサブセットにおいて記述されている。負の制御JH2ドメインの変異は、キナーゼを調節不全にすることで、それをEPO受容体と構成的に会合させかつ活性化させる。AML患者に由来するUKE-1細胞は、それらの増殖を推進するJAK2 V617Fを発現させる。IL-3依存性BaF3骨髄細胞系を操作することでJAK2 V617Fを発現させて、それをIL-3非依存的に増殖させた。これらの細胞系の増殖に対するJAK阻害剤の効果を使用して、JAK2に対する化合物の細胞活性を評価することができる。
試薬および緩衝液
ジメチルスルホキシド(DMSO) (Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)(対照)
IscoveのDMEM、ATCCカタログ番号30-2005
1M HEPES、Cellgroカタログ番号25-060-CI (100mL)
100mMピルビン酸ナトリウム、Cellgroカタログ番号25-000-CI (100mL)
ペニシリン/ストレプトマイシン、各10000U/mL、Cellgroカタログ番号30-002-CI (100mL)
RPMI 1640 (Cellgro、カタログ番号10-040-CM)
ウシ胎仔血清(JRH、カタログ番号12106-500M)
ドナーウマ血清、Hycloneカタログ番号SH30074.02 (100mL)
50μMヒドロコルチゾン溶液、Sigmaカタログ番号H6909-10ml (10mL)
培養条件
10% FBSを有するRPMI中にBaF3 V617F細胞を維持およびプレーティングした。これらの細胞のプレーティング密度は1 X 105細胞/mLとした。
10% FBS、10%ウマ血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1uMヒドロコルチゾンを含有するIscoveのDMEM中にUKE-1を維持およびプレーティングした。これらの細胞のプレーティング密度は0.4 X 106細胞/mLとした。
方法
細胞を対応する培地中に所要の細胞密度(上記参照)で再懸濁させた。平底96ウェル白色プレートの各ウェルに細胞懸濁液100μを加えた。化合物をDMSO中に5mMから3倍希釈で段階希釈後、5% FBSおよびpen/strepを含有するRPMI 1640培地中に1:250希釈した。ウェル当たり100μLの得られた2倍化合物溶液を二つ組で加え、細胞を37℃で72時間増殖させた。
Cell Titer-Gloを用いて増殖を測定した。基質を解凍し、室温にした。各ウェルより培地の上部100μLを除去後、予め混合したCell Titer-Glo試薬100μLを各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上で3分間混合して溶解を誘導し、周囲温度でさらに5分間インキュベートしてシグナルを平衡化した。発光をWallacプレートリーダー上で読み取った。
上記実施例3に記載の条件下で試験した場合の、JAK3活性を阻害する本明細書に記載の化合物の能力の結果を以下の表Vに示す。表Vにおける化合物の指定は上記の表I〜IVのそれと一致している。表Vでは活性を以下の範囲で示す。「A」は0.5μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「B」は0.5μM以上5μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「C」は5μM以上10μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「D」は10μM以上の活性を有する化合物を表す。
上記実施例3に記載の条件下で試験した場合の、JAK3活性を阻害する本明細書に記載の化合物の能力の結果を以下の表Vに示す。表Vにおける化合物の指定は上記の表I〜IVのそれと一致している。表Vでは活性を以下の範囲で示す。「A」は0.5μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「B」は0.5μM以上5μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「C」は5μM以上10μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「D」は10μM以上の活性を有する化合物を表す。
（表V）
Figure 2012515793
Figure 2012515793
Figure 2012515793
Figure 2012515793
Figure 2012515793
Figure 2012515793
理解を促進するために前述の発明をある程度詳細に説明してきたが、記載の態様は例示的であり限定的ではないと考えるべきである。ある種の変更および修正を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施可能であることは、当業者には明らかであろう。

Claims (151)

  1. 式Iの化合物またはその塩:
    Figure 2012515793
    式中、
    XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
    各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
    各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRaまたは-P(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり;
    A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
    各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
    各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
    各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
    各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
    各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
    各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
    pは0、1、2、3または4であり;
    各mは1、2または3であり;
    各nは0、1、2または3であり;
    2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
    Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
    R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
    R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;および
    R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
  2. 式IAの、請求項1記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、
    XおよびYは各々独立してOまたはNR1であり;
    各R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
    R2a、R2b、R2cおよびR2dの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りであり;および
    R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
  3. XおよびYの一方がOであり、他方がNR1である、請求項2記載の化合物。
  4. 式IA1の、請求項3記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、R2dはHであり; R5はハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1はCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;かつ、 Z2はCHである。
  5. R5がFまたはCH3である、請求項4記載の化合物。
  6. R2a、R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaである、請求項5記載の化合物。
  7. R2a、R2bおよびR2cが各々独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-CF3または-CNである、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
  8. R2aがCH3であり; R2bがハロであり;かつ、 R2cがCH3である、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
  9. R2aがCH3であり; R2bがCH3であり; かつ、R2cがハロである、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
  10. R2aがCH3であり; R2bがCH3であり; かつ、R2cがCH3である、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
  11. R2bがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
  12. R2aおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつ、R2aおよびR2cの一方がHではない、請求項11記載の化合物。
  13. R2aおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-CF3、-C(Ra)2-N(Rc)2または-CNである、請求項12記載の化合物。
  14. R2aが-CF3または-CH3であり; かつ、R2cがハロまたは-CH3である、請求項13記載の化合物。
  15. R2aがH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3であり; かつ、R2cが-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項4記載の化合物。
  16. R2cがHであり;かつ、 R5がFまたはCH3である、請求項4記載の化合物。
  17. R2aおよびR2bの各々がH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF2H、-OCF3、-OCH2F、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつ、R2aおよびR2bの一方がHではない、請求項16記載の化合物。
  18. R2aおよびR2bの各々がH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-N(Rc)2、-CF3、-C(Ra)2-N(Rc)2または-CNである、請求項2〜4または17のいずれか一項記載の化合物。
  19. R2bが-CF3または-CH3であり; かつ、R2aがハロまたは-CH3である、請求項18記載の化合物。
  20. R2aがH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3であり;かつ、 R2bが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項18記載の化合物。
  21. R2aが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2であり; かつ、R2bがH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3である、請求項18記載の化合物。
  22. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項2または16記載の化合物。
  23. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、5員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成し、該単環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項22記載の化合物。
  24. 5員の部分飽和または完全飽和の単環式環が、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジンまたはテトラヒドロフランである、請求項23記載の化合物。
  25. XおよびYが各々独立してNR1である、請求項1記載の化合物。
  26. XおよびYが各々独立してNHまたはNC1〜6アルキルである、請求項25記載の化合物。
  27. XおよびYが各々独立してNHまたはNCH3である、請求項26記載の化合物。
  28. R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がC-H、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; かつZ2がCHである、請求項27記載の化合物。
  29. R2cおよびR2dがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項28記載の化合物。
  30. R2aおよびR2bの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2aおよびR2bの一方がHではない、請求項29記載の化合物。
  31. R2aおよびR2bの各々が出現ごとに独立してH、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである、請求項30記載の化合物。
  32. R2aがH、ハロまたはシアノであり; かつR2bがハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである、請求項31記載の化合物。
  33. R2aがハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raであり; かつR2bがH、ハロまたはシアノである、請求項32記載の化合物。
  34. 式IA2の、請求項3記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、R2dはHであり; R5はハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1はCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; かつZ2はCHである。
  35. R5がFまたはCH3である、請求項34記載の化合物。
  36. R2a、R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaである、請求項35記載の化合物。
  37. R2a、R2bおよびR2cが各々独立してC1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-CF3または-CNである、請求項36記載の化合物。
  38. R2aがCH3であり; R2bがハロであり; かつR2cがCH3である、請求項37記載の化合物。
  39. R2aがCH3であり; R2bがCH3であり; かつR2cがハロである、請求項37記載の化合物。
  40. R2aがCH3であり; R2bがCH3であり; かつR2cがCH3である、請求項37記載の化合物。
  41. R2bがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項34記載の化合物。
  42. R2aおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2aおよびR2cの一方がHではない、請求項41記載の化合物。
  43. R2aおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-CF3、-C(Ra)2-N(Rc)2または-CNである、請求項42記載の化合物。
  44. R2aが-CF3または-CH3であり; かつR2cがハロまたは-CH3である、請求項43記載の化合物。
  45. R2aがH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3であり; かつR2cが-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項43記載の化合物。
  46. R2cがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項34記載の化合物。
  47. R2aおよびR2bの各々がH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2aおよびR2bの一方がHではない、請求項46記載の化合物。
  48. R2aおよびR2bの各々がH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、ハロ、-N(Rc)2、-CF3、-C(Ra)2-N(Rc)2または-CNである、請求項47記載の化合物。
  49. R2bが-CF3または-CH3であり; かつR2aがハロまたは-CH3である、請求項48記載の化合物。
  50. R2aがH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3であり; かつR2bが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項48記載の化合物。
  51. R2aが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2であり; かつR2bがH、-CH3、-CF3、-ORaまたは-OCF3である、請求項48記載の化合物。
  52. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項46記載の化合物。
  53. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、5員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成し、該単環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項52記載の化合物。
  54. 5員の部分飽和または完全飽和の単環式環が、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジンおよびテトラヒドロフランである、請求項53記載の化合物。
  55. 式IA3の、請求項33記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、RbはOH、C1〜6アルキル、-CO2C1〜6アルキル、-C(O)C1〜6アルキルまたは-S(O)2C1〜6アルキルである。
  56. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、6員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成し、該単環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項31記載の化合物。
  57. 6員の部分飽和または完全飽和の単環式環が、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナンまたはピペラジンである、請求項56記載の化合物。
  58. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、7員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成し、該単環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項31記載の化合物。
  59. 7員の部分飽和または完全飽和の単環式環が、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピンまたはジアゼパンである、請求項58記載の化合物。
  60. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、8員の部分飽和または完全飽和の単環式環を形成し、該単環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項31記載の化合物。
  61. 8員の部分飽和または完全飽和の単環式環が、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンである、請求項60記載の化合物。
  62. 式IBの、請求項1記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、
    Q1およびQ2は各々独立してNまたはCHであり、但しQ1およびQ2の少なくとも一方はNであり;
    XおよびYは各々独立してOまたはNR1であり;
    各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
    pは0、1、2または3であり;かつ
    R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
  63. 式IB1の、請求項62記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、R2a、R2b、R2cおよびR2dの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りである。
  64. XおよびYが各々独立してNR1である、請求項63記載の化合物。
  65. XおよびYが各々独立してNHまたはNC1〜6アルキルである、請求項64記載の化合物。
  66. XおよびYが各々独立してNHまたはNCH3である、請求項65記載の化合物。
  67. R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; かつZ2がCHである、請求項66記載の化合物。
  68. R2aおよびR2dがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項67記載の化合物。
  69. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2bおよびR2cの一方がHではない、請求項68記載の化合物。
  70. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである、請求項69記載の化合物。
  71. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項70記載の化合物。
  72. XがOであり、かつYがNR1である、請求項63記載の化合物。
  73. R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; かつZ2がCHである、請求項72記載の化合物。
  74. R2aおよびR2dがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項73記載の化合物。
  75. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2bおよびR2cの一方がHではない、請求項74記載の化合物。
  76. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである、請求項74記載の化合物。
  77. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項76記載の化合物。
  78. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項76記載の化合物。
  79. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項74記載の化合物。
  80. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンを形成する、請求項79記載の化合物。
  81. 式IB2の、請求項62記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、R2a、R2b、R2cおよびR2dの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りである。
  82. XおよびYが各々独立してNR1である、請求項81記載の化合物。
  83. XおよびYが各々独立してNHまたはNC1〜6アルキルである、請求項82記載の化合物。
  84. XおよびYが各々独立してNHまたはNCH3である、請求項83記載の化合物。
  85. R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; かつZ2がCHである、請求項84記載の化合物。
  86. R2aおよびR2dがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項85記載の化合物。
  87. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2bおよびR2cの一方がHではない、請求項86記載の化合物。
  88. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである、請求項87記載の化合物。
  89. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり;かつ R2cが-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項88記載の化合物。
  90. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項88記載の化合物。
  91. XがOであり、かつYがNR1である、請求項81記載の化合物。
  92. R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; かつZ2がCHである、請求項91記載の化合物。
  93. R2aおよびR2dがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項92記載の化合物。
  94. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2bおよびR2cの一方がHではない、請求項93記載の化合物。
  95. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである、請求項94記載の化合物。
  96. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項95記載の化合物。
  97. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項96記載の化合物。
  98. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項93記載の化合物。
  99. R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素と一緒になって、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンを形成する、請求項98記載の化合物。
  100. 式IB3の、請求項62記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、R2a、R2bおよびR2cの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りである。
  101. XがOであり、YがNR1である、請求項100記載の化合物。
  102. R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロおよびC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; かつZ2がCHである、請求項101記載の化合物。
  103. R2aがHであり; かつR5がFまたはCH3である、請求項102記載の化合物。
  104. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(Ra)2-N(Rc)2または-[N(Ra)C(O)]nRaであり; かつR2bおよびR2cの一方がHではない、請求項103記載の化合物。
  105. R2bおよびR2cの各々が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(Ra)2-N(Rc)2または-N(Ra)-S(O)2Raである、請求項104記載の化合物。
  106. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項105記載の化合物。
  107. R2bがH、ハロ、-CF3、-CNまたは-CH3であり; かつR2cが-N(Rc)2または-C(Ra)2-N(Rc)2である、請求項106記載の化合物。
  108. R2bおよびR2cが、それらが結合している炭素と一緒になって、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二環式環が、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、請求項103記載の化合物。
  109. R2bおよびR2cが、それらが結合している炭素と一緒になって、1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンを形成する、請求項108記載の化合物。
  110. A環がインダゾール、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジンまたはイソオキソゾロピリジンであり; XがOであり; YがNR1であり; R5がハロまたはC1〜6アルキルであり; Z1がCH、C-ハロまたはC-置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; Z2がCHであり; かつ各R2が出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、-ORa、-OCF3、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-[N(Ra)C(O)]nRaである、請求項1記載の化合物。
  111. 式IIの、請求項31記載の化合物:
    Figure 2012515793
    式中、B環はシクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカンまたはヘキサヒドロジアゾシンであり; RaはC1〜6アルキルであり; かつ各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、-SRa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-S(O)2N(Rc)2、-S(O)2Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2Raまたは-C(Ra)2-N(Rc)2である。
  112. R1がHまたはR50であり; R50が-CH2OP(O)(OR11)2であり; かつ各R11が出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11が、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11が一緒になって二価のカチオン性基となる、請求項111記載の化合物。
  113. 各R11が出現ごとに独立してH、t-ブチル、HOCH2CH2N(CH3)3 +、Na+、Li+またはK+である、請求項112記載の化合物。
  114. R2a、R2bおよびR2cの1つが、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよい
    Figure 2012515793
    である、請求項15記載の化合物。
  115. R1がHまたはR50であり; R50が-CH2OP(O)(OR11)2であり; かつ各R11が出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11が、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11が一緒になって二価のカチオン性基となる、請求項114記載の化合物。
  116. 各R11が出現ごとに独立してH、t-ブチル、HOCH2CH2N(CH3)3 +、Na+、Li+またはK+である、請求項115記載の化合物。
  117. R2a、R2bおよびR2cの1つが-C(Ra)2-N(Rc)2であり、ここで-C(Ra)2-N(Rc)2が、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよい
    Figure 2012515793
    である、請求項15記載の化合物。
  118. R1がHまたはR50であり; R50が-CH2OP(O)(OR11)2であり; かつ各R11が出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11が、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11が一緒になって二価のカチオン性基となる、請求項117記載の化合物。
  119. 各R11が出現ごとに独立してH、t-ブチル、HOCH2CH2N(CH3)3 +、Na+、Li+またはK+である、請求項118記載の化合物。
  120. 以下の化合物またはその塩:
    I-1 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-ホルミルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-2 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-3 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-4 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-ホルミルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-5 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチル-4-(1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-6 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-フルオロ-4-(1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-7 N4-(3-n-プロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-8 N4-(3-n-プロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-9 N4-(3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-10 N4-(3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-11 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-12 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-13 5-(5-フルオロ-2-(4-アミノスルホニルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
    I-14 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-15 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-16 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-17 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-18 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-19 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-20 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-21 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-22 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-23 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニル)フェニル-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-24 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-25 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-tert-ブチルアミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-26 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-27 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-28 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-29 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-シアノフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-30 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-31 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-32 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-33 N4-(3-ホスホリルメチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-34 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-35 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-36 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-37 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-38 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-39 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-40 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-41 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-42 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-43 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-44 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-シアノフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-45 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-シアノフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-46 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-47 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-48 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-6-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-49 N4-(3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-6-イル)-N2-((3-モルホリニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-50 N2-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-51 N2-(4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-52 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-53 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-54 N2-(3-(メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-55 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン ギ酸塩;
    I-56 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-57 N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-58 N2-(4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-59 N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-60 N2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-61 N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-62 N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-63 N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-64 N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-65 N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-66 N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-67 N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-68 N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-69 N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-70 N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-71 N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-72 N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-73 N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-74 N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-75 N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-76 N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-77 N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-78 N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-79 N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-80 N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-81 N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-82 N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-83 N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-84 N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-85 N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-86 N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-87 N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-88 N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-89 N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-90 N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-91 N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-92 N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-93 N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-94 N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-95 N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-96 N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-97 N2-((4-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)フェニル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-98 N2-((3-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-99 N2-((4-アミノスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-100 N2-((3-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-101 N2-((4-メチルスルホニル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-102 N2-((3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-103 N2-((4-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-104 N2-((3-メチルスルホニルアミノ-4-メチル)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-105 N2-((4-フルオロ-3-メチルスルホニルアミノ)フェニル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-106 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
    I-107 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
    I-108 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
    I-109 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
    I-110 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-トリフルオロメチル-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-111 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-112 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[4-N-(t-ブチル)アミノスルホニルフェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-113 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[4-メチル-3-N-(t-ブチル)アミノスルホニルフェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-114 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-N-(i-プロピル)アミノスルホニルフェニル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-115 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-116 N2-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシフェニル)-N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-117 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-トリフルオロメチルスルホニル)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-118 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-トリフルオロメチルスルホニル)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-119 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-120 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)-3-メチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-121 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアミノ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-122 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((4-(ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-イル)-3-メチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-123 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-(8-メチル-2,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-124 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチル-N2-[3-(モルホリン-4-イル)-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-125 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[3-トリフルオロメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    I-126 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸;
    I-127 N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-128 5-{2-[4-(3-ジエチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-129 5-[2-(4-アセチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-130 5-[2-(3-アセチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-131 2-メチル-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル;
    I-132 N,N-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-133 N-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-134 N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド ギ酸塩;
    I-135 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド;
    I-136 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-ピロリジン-1-イル-ベンズアミド;
    I-137 N-エチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-138 N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド ギ酸塩;
    I-139 N-イソプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-140 N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド ギ酸塩;
    I-141 2-クロロ-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-142 N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩;
    I-143 N-シクロプロピル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-144 N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-145 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-3-プロピオニル-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-146 (5-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸 ジ-tert-ブチル;
    I-147 リン酸二水素(5-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル;
    I-148 (5-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム;
    I-150 リン酸二水素(5-(2-(4-(シクロブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル;
    I-151 (5-(2-(4-(シクロブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム;
    I-152 (5-(2-(4-(シクロブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸 ジ-tert-ブチル;
    I-153 5-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-154 5-[5-メチル-2-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-155 5-[5-メチル-2-(4-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-156 4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンズアミド;
    I-157 5-[2-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-158 5-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-159 2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸メチルエステル;
    I-160 5-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-161 5-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-162 5-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-163 5-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-164 5-[5-メチル-2-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-165 5-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-166 5-[2-(4-イソプロピル-3-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-167 5-[2-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-168 5-[2-(4-エトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-169 5-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-170 2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸;
    I-171 N-エチル-2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-172 5-[2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-173 5-[2-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-174 5-(5-メチル-2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-175 5-[2-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-176 5-[2-(4-クロロ-2,5-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-177 N-{4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-アセトアミド;
    I-178 5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-179 5-[2-(4-シクロヘキシルメトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-180 5-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-181 5-[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-182 5-[2-(4-クロロ-3-エトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-183 5-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-184 5-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-185 5-[2-(3-ブロモ-5-クロロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-186 5-[2-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-187 3-クロロ-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル;
    I-188 5-[2-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-189 5-[2-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-190 N-シクロブチル-2-メチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド;
    I-191 5-{2-[3-クロロ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-192 5-{5-メチル-2-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-193 5-[2-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-194 5-[2-(3-クロロ-4-エトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-195 5-[2-(4-シクロブチルメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-196 5-[2-(4-イソブトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-197 5-{5-メチル-2-[4-(3-メチル-ブトキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-198 5-[2-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-199 5-[2-(3-フルオロ-5-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-200 5-[2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-201 5-(2-(4-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-202 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-203 5-(5-メチル-2-(4-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-204 5-(5-メチル-2-(4-(1-モルホリノエチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-205 5-(2-(4-(1-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-206 5-(2-(4-(1-(ベンジルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-207 5-(2-(4-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-208 5-(5-メチル-2-(3-(1-(プロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-209 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-210 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-211 5-(2-(3-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-212 5-(5-メチル-2-(3-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-213 5-(2-(3-(1-(ベンジルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-214 5-(2-(3-(1-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-215 5-(5-メチル-2-(3-(1-(ピペリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-216 5-(2-(3-(1-(ジエチルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-217 5-(5-メチル-2-(3-(1-モルホリノエチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-218 N-シクロブチル-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    I-219 4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    I-220 N-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
    I-221 2-メトキシ-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニルベンズアミド;
    I-222 4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸;
    I-223 N-シクロプロピル-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    I-224 -(2-(3-イソブトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-225 5-(2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-226 5-(2-(3-シクロブトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-227 5-(2-(3-(シクロブチルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-228 5-(2-(3-重水素化メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-229 5-(2-(3-アセチル-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-230 5-(2-(3-クロロ-4-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-231 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-232 5-(2-(3-メトキシ-5-(1-(プロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-233 5-(2-(3-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-234 5-(2-(3-メトキシ-5-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-235 5-(2-(3-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-236 5-(2-(3-メトキシ-5-(1-(メチルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-237 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-238 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-239 5-(5-メチル-2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-240 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-241 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-242 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-243 3-(5-メチル-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;
    I-244 7-メチル-5-(5-メチル-2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-245 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-246 5-(5-メチル-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-247 5-(5-メチル-2-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-248 3-(4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;
    I-249 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-250 7-フルオロ-5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-251 7-フルオロ-5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-252 3-メトキシ-N,N-ジメチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
    I-253 5-(2-(3-メトキシ-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-254 5-(2-(3-メトキシ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-255 5-(2-(3-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-256 5-(5-メチル-2-(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-257 5-(5-メチル-2-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-258 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-259 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-260 2-メトキシ-N,N-ジメチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
    I-261 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-262 5-(2-(4-メトキシ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-263 5-(2-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-264 5-(2-(3-メチル-4-トリジュウテロメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-265 5-(2-(3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-266 5-(2-(3-メチル-5-トリジュウテロメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-267 2-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
    I-268 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-269 5-(2-(3-メトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-270 5-(2-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-271 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-272 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-273 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-274 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-275 N2-[4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)-3-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-276 N2-[4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)-3-トリフルオロメチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-277 N2-[3-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-278 N2-[3-クロロ-4-(4-エチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-279 N2-[4-(4,4-ジフルオロピペリジニル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-280 N2-(3,5-ジメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-281 N2-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-282 N2-[3,5-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-283 N2-[4-クロロ-3-(4-エチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-284 N2-[4-クロロ-3-(3,4,5-トリメチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-285 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[3-(4-プロピルピペラジノ)-4-トリフルオロメチル]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-286 5-メチル-N2-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-287 N2-(3-ブロモ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-288 N2-(4-ブロモ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-289 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[3-(ピリジン-4-イル)]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-290 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[3-(ピリジン-3-イル)]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-291 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[4-(ピリジン-3-イル)]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-292 N2-[4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-293 N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-294 N2-(3-シアノ-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-295 N2-[3-シアノ-4-(1H-ピロール-1-イル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-296 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-297 N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-298 N2-{4-メトキシ-3-[(ピリジン-4-イル)メトキシ]}フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-299 N2-{4-メトキシ-3-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]}フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-300 N2-{4-メトキシ-3-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]}フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-301 N2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-302 N2-(3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-303 N2-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-304 N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-305 N2-(3-メトキシカルボニルメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-306 5-メチル-N2-(3-メチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-307 N2-(4-アミノカルボニルメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-308 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(4-フェニルカルボニルアミノ)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-309 N2-[4-(N-アセチル-N-メチル)アミノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-310 N2-[3-シアノ-4-(ピロリジン-1-イル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-311 N2-(4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-312 N2-(3-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-313 N2-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-314 N2-(3-クロロ-4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-315 N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-316 N2-[3-アミノカルボニル-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-317 N2-[4-(イソプロポキシカルボニルメトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-318 N2-[4-(エチルアミノカルボニルアミノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-319 N2-[3-(アミノカルボニルメトキシ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-320 5-メチル-N2-[3-(モルホリノカルボニルメトキシ)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-321 5-メチル-N2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-322 5-メチル-N2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-323 5-メチル-N2-[3-メチルアミノカルボニル-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-324 N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-325 5-メチル-N2-(2-メチル-3-メチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-326 N2-(3-ジメチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-327 N2-(3-シアノ-4-モルホリノ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-328 N2-(3-メトキシ-2-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-329 N2-[3-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)]フェニル 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-330 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[4-(ピリジン-4-イル)-3-トリフルオロメチル]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-331 N2-[3-ヒドロキシメチル-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-332 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(4-ピペラジノ)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-333 N2-[4-(4-エチルアミノカルボニル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-334 N2-[4-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-335 N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-336 N2-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-337 N2-(3-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-338 5-メチル-N2-(4-モルホリノ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-339 N2-(3-シアノ-4-チオモルホリノ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-340 N2-[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-341 N2-[3-シアノ-4-(4-メチルピペラジノ)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-342 N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-343 N2-[4-(4-アセチル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-344 N2-[4-(4-エトキシカルボニル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-345 N2-[3-(4-アセチル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-346 N2-[3-(4-エトキシカルボニル)ピペラジノ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-347 N2-(4-ジフルオロメトキシ-3-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-348 N2-(3,5-ジクロロ-4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-349 N2-(4-フルオロ-3-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-350 N2-(3-フルオロ-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-351 N2-(3-メトキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-352 N2-(3-フルオロ-5-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-353 N2-(3-ジフルオロメトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-354 N2-(3-メトキシ-4-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-355 N2-(3,5-ジ-tert-ブチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-356 N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-357 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-358 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩;
    I-359 N2-(3,5-ジフルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-360 N2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-361 N2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-362 N2-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-363 N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-364 N2-(3-クロロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-365 N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-366 N2-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-367 N2-(4-トリフルオロメチルチオ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-368 N2-(3-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-369 N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-370 N2-(3-カルボキサミド-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-371 N2-(3,5-ジイソプロピル-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-372 N2-(3-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-373 N2-(3-シアノ-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-374 N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-375 N2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-376 N2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-377 N2-(4-クロロ-3-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-378 N2-(3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-379 5-メチル-N2-(3-メチル-5-トリフルオロメトキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-380 N2-(4-シアノ-3-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-381 N2-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-382 5-メチル-N2-(4-モルホリノメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-383 N2-(4-クロロ-3-シアノ-5-エチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-384 N2-[3-(2-メトキシ)エトキシ-5-トリフルオロメチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-385 N2-(4-ジフルオロメトキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-386 N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-4-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-387 N2-(4-ジフルオロメトキシ-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-388 N2-(3,5-ジフルオロ-4-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-389 N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-3,5-ジメチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-390 N2-(3-ジフルオロメトキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-391 N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-3-メチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-392 N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-4-メチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-393 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン ベシル酸塩;
    I-394 N2-(4-クロロ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-395 N2-[4-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-3,5-ジフルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-396 N2-[3-(1-メトキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-397 N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ-4-メチル]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-398 N2-(3,4-ジフルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-399 N2-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-400 N2-(4-クロロ-3-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-401 N2-(3-ジフルオロメトキシ-5-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-402 N2-[3-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシ-5-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-403 5-(5-メチル-2-m-トリルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-404 5-{2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-405 N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-406 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-407 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩;
    I-408 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリフルオロ)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-409 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン トシル酸塩;
    I-410 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン メシル酸塩;
    I-411 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン 硫酸塩;
    I-412 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン 塩酸塩;
    I-413 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン ナトリウム塩;
    I-414 N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン コリン塩;
    I-415 N2-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-416 N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ-5-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-417 N2-[3-(1-シアノ-1-メチル)エトキシ-4-フルオロ]フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-418 N2-(4-クロロ-3-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-419 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-420 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-421 5-(2-(p-トルイジノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-422 5-(2-(3-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-423 5-(2-(3-(1-ヒドロキシエチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-424 5-[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-425 5-[2-(4-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-426 5-{2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-427 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-428 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-429 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-430 7-フルオロ-5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-431 7-フルオロ-5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-432 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-433 5-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-(フルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-434 N2-(4-シアノ-3-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-435 N2-(3-ジフルオロメトキシ-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-436 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ナトリウム塩;
    I-437 N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン ナトリウム塩;
    I-438 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-439 5-(2-(3-(フルオロメチル)-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-440 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-441 5-(2-(4-d3-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-442 5-(2-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-443 5-(5-メチル-2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-444 5-(5-メチル-2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-445 5-(2-(3-アセチル-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-446 5-(2-(3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-447 5-[2-(4-d3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-448 5-[2-(3-クロロ-4-d3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-449 5-{2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-450 N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-451 N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩;
    I-452 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-453 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-454 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-455 5-{2-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-456 5-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-457 5-(5-メチル-2-(3-(1-(メチルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-458 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-459 5-(2-(3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-460 5-(5-メチル-2-(3-(1-(メチルアミノ)ブチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-461 5-(2-(3-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-462 5-(2-(3-(1-(エチルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-463 5-(5-メチル-2-(3-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-464 5-(2-(3-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-465 5-(2-(3-(1-(シクロブチルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-466 5-[2-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-467 5-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-468 5-[2-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-469 N-シクロブチル-3-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
    I-470 5-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-471 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-472 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-473 5-(2-(3-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-474 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-475 7-メチル-5-(5-メチル-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-476 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-477 5-[5-メチル-2-(2,3,4,5-テトラフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-478 N2-(3-シアノ-5-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-479 5-メチル-N2-(3-メチル-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-480 5-[5-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-481 5-[5-メチル-2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-482 5-(5-メチル-2-(3-メチル-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-483 5-(5-メチル-2-(3-メチル-4-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-484 5-(2-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-485 N2-(3,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-486 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-487 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-488 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-489 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-490 7-フルオロ-5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-491 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-492 7-フルオロ-5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-493 N2-(3,4-ジメチル-2-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-494 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-495 N2-(3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-496 5-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-497 5-[2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-498 5-[2-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-499 5-(2-(o-トルイジノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-500 5-(2-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-501 5-(2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-502 5-(2-(2-エチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-503 5-(2-(3-エチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-504 5-(2-(4-エチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-505 5-(2-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-506 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン ギ酸塩;
    I-507 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-508 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-509 5-(2-(4-(6-クロロピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-510 5-(2-(4-(6-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-511 5-(2-(4-(6-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-512 5-(5-メチル-2-(4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩;
    I-513 5-(2-(2-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-514 5-(2-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-515 5-(2-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-516 N2-(3-ジフルオロメトキシ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-517 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン カルシウム塩;
    I-518 5-[5-メチル-2-(2-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-519 5-(2-(5-アセチル-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-520 5-(2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-521 5-(2-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-522 N4-(7-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-523 5-(2-(2-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-524 N4-{3-[ビス(1,1-ジメチルエトキシ)]ホスフィニルオキシメチル-7-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-525 N4-[7-クロロ-3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-526 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン マグネシウム塩;
    I-527 5-[2-(4-ヨード-3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    I-528 N4-[7-クロロ-3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ビス-ナトリウム塩;
    I-529 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-530 5-(2-(2-フルオロ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-531 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン ビス-コリン塩;
    I-532 5-(2-(2-フルオロ-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-533 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-534 5-(2-(2-フルオロ-3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-535 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    I-536 (5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチル-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム;
    I-537 N2-(3,4-ジメチル-5-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-538 (5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム;
    II-1 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-ジメチルアミノピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-2 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-((1S,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-3 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-4 N4-(3-n-プロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-5 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-6 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-7 N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-8 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-トリフルオロメトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-9 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-10 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-11 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(3-メチル-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-12 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-13 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-14 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-15 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-16 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-17 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-18 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-19 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-((2-モルホリニル)ピリジン-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-20 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-21 N4-(1,3-ジメチルベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-22 N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-23 N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸塩;
    II-24 N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-25 6-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-26 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-27 N4-(ベンゾイミダゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-28 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-29 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-30 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-31 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-32 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-33 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-34 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリジン-5-イル]-5-フルオロピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-35 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-36 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(1H-ピペリジン-4-イル)アミノピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-37 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミノピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-38 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-(8-メチル-2,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-39 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[3-トリフルオロメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-40 N4-(ベンゾオキサゾリン-2-オン-5-イル)-N2-[3-フルオロ-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    II-41 (S)-2-メチル-4-{5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    II-42 5-[5-メチル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-43 5-[2-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-44 5-{5-メチル-2-[6-((S)-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-45 5-{5-メチル-2-[6-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-46 5-{2-[6-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-47 5-{2-[6-(4-イソブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-48 5-{3-フルオロ-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-イル}-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    II-49 5-{3-フルオロ-5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-イル}-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    II-50 5-{2-[5-フルオロ-6-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-51 5-{2-[6-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-52 5-{2-[6-(5-シクロプロピルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-53 5-{2-[6-(5-シクロプロパンカルボニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-54 5-{2-[6-(5-シクロプロピルメチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    II-55 (R)-5-(2-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-56 (R)-5-(2-(6-(4-(シクロプロピルメチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-57 (R)-5-(5-メチル-2-(6-(3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-58 2-メチル-4-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルホスホン酸 (R)-ジエチル;
    II-59 5-(2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-60 5-(2-(6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-61 5-(2-(6-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-62 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-アセチル)-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-63 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-64 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-65 3-(3-メチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチル;
    II-66 5-(2-(6-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-67 5-(2-(6-(8-(シクロプロピルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-68 3-(3-メチル-5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 メチル;
    II-69 5-(5-メチル-2-(5-メチル-6-(8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-70 (R)-5-(2-(6-(4-イソプロピル-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-71 5-(5-メチル-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-72 7-メチル-5-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-73 7-メチル-5-(5-メチル-2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-74 5-(2-(6-(シクロプロピルメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-75 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-76 7-フルオロ-5-(5-メチル-2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-77 5-(2-(5-ブロモピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-78 N-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド;
    II-79 N-(5-(5-メチル-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド;
    II-80 5-(2-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-81 N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
    II-82 5-(2-(6-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-83 2,2,2-トリフルオロ-N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
    II-84 5-(5-メチル-2-(6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-85 5-(2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-86 1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸 tert-ブチル;
    II-87 メチル(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 (S)-tert-ブチル;
    II-88 (R)-5-(5-メチル-2-(6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-89 (R)-5-(2-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-90 (S)-5-(2-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-91 メチル(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸 (R)-tert-ブチル;
    II-92 (R)-5-(5-メチル-2-(6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-93 N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
    II-94 5-(2-(6-(3-(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-95 (S)-5-(2-(6-((1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-96 1-エチル-3-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
    II-97 1-tert-ブチル-3-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
    II-98 1-ベンジル-3-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)尿素;
    II-99 (S)-5-(2-(6-(1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-100 (S)-5-(2-(6-((1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-101 N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    II-102 N-(1-(5-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)ピバルアミド;
    II-103 (S)-5-(5-メチル-2-(6-(メチル(ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-104 (S)-5-(5-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-105 (S)-5-(2-(6-(1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-106 (R)-5-(2-(6-((1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-107 (R)-5-(5-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-108 (R)-5-(5-メチル-2-(6-(メチル(ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-109 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-5-メチル-N2-[2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-110 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-111 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[3-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-112 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-{2-[(8S)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-1-イル]-3-フルオロピリジン-5-イル}-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-113 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-{2-[(8R)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-1-イル]-3-フルオロピリジン-5-イル}-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-114 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-115 N4-(ベンゾ[d]オキサゾリン-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[3-シアノ-2-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-116 N2-[3-クロロ-2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-117 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[2-(1,3,5-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-118 N2-[3-クロロ-2-(3-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-7-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-119 N2-[2-(3-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-7-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-120 5-メチル-N2-[2-(3-メチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン-7-イル)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-121 5-メチル-N2-[2-(オクタヒドロイソインドール-1-イル)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-122 N2-[3-クロロ-2-(オクタヒドロイソインドール-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-123 N2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-124 N2-[2-(S-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-4-イル)-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-125 N2-[2-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)-3-フルオロピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-126 N2-[2-(4R-ヒドロキシ-2-メチリデン-ピロリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-127 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[2-(cis-3,4,5-トリメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-128 N2-[2-(1,4-ジアザビシクロ[4.4.0]デカン-4-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-129 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-[2-(trans-2,4,5-トリメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-130 N2-[2-(trans-2,5-ジメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-131 N2-[2-(cis-3,5-ジメチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-132 N2-[2-(R-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-4-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-133 5-メチル-N2-[2-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-134 5-メチル-N2-[2-(3S-メチルモルホリノ)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-135 5-メチル-N2-[2-(2R-メチルモルホリノ)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-136 N2-[2-(4-イソプロピルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-137 N2-[2-(3-N,N-ジメチルアミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-138 5-メチル-N2-[2-(2S-メチルモルホリノ)ピリジン-5-イル]-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-139 5-メチル-N2-{2-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリジン-5-イル}-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-140 N2-(2,3-ジメトキシピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-141 N2-(2-メトキシ-3-メチルピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-142 N2-[2-(2-ヒドロキシ)エトキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-143 N2-[4-メチル-2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-144 N2-(2-イソプロポキシピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-145 N2-[2-(2-メトキシ)エトキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-146 N2-[2-(1-アミノカルボニル-1-メチル)エトキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-147 N2-(2-メトキシ-3-トリフルオロメチルピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-148 N2-[2-(3-ヒドロキシ)プロポキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-149 N2-[2-(3-メトキシ)プロポキシピリジン-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-150 5-(2-(6-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)-5-クロロピリジン-3-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    II-151 5-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸シクロブチルアミド;
    II-152 N2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-153 N2-(2,3-ジメチルピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    III-1 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(イソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-2 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2ヒドロキシイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-3 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-tert-ブトキシカルボニルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-4 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-メチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-5 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-エチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-6 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-n-プロピルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-7 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-シクロプロピルメチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-8 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-イソブチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-9 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-イソペンチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-10 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-シクロペンチルメチルイソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-11 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)イソインドリン-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    III-12 5-[2-(2-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    III-13 N-{2-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イル}-N-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド;
    III-14 5-[2-(2-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-1 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-2 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-3 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-4 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-5 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-6 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(1H-インダゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-7 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(ピペラジノ)ピリジン-4-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-8 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-[2-(4-メチルピペラジノ)ピリジン-4-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-9 N4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン;
    IV-10 (Z)-2-メチル-9-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,6-ジヒドロ-2H-ベンゾ[c]アゾシン-1-オン;
    IV-11 5-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-12 5-[2-(9-イソプロピルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-13 5-{2-[9-(3-ジエチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-14 2-メチル-9-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[c]アゾシン-1-オン;
    IV-15 6-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;
    IV-16 5-[2-(2,2-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-17 5-[2-(2,2-ジメチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-18 (Z)-5-(5-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-19 (Z)-5-(5-メチル-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-20 (Z)-5-(5-メチル-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-21 5-(5-メチル-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-22 5,5'-(5-メチルピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ジベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
    IV-23 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-24 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-25 6-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
    IV-26 5-(2-(3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-27 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソインドリン-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-28 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-29 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-30 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-31 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-32 7-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
    IV-33 5-(5-メチル-2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-34 5-(5-メチル-2-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-35 5-メチル-N2-(3,4-メチレンジオキシ)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-36 N2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-37 N2-(3,4-エチレンジオキシ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-38 N2-(2,2-ジメチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-39 N2-[スピロ(2,1'-シクロヘキサン)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-40 N2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-41 5-メチル-N2-(1-メチルインダゾール-6-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-42 5-メチル-N2-(1-メチルインダゾール-5-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-43 5-メチル-N2-(3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-44 N2-[4-(2-メトキシエチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-45 N2-[2,2-ジメチル-4-(2-メトキシエチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-46 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-47 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-48 5-メチル-N2-(3-メチルインダゾール-6-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-49 5-メチル-N2-(3-メチルインダゾール-5-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-50 N2-[2,2-ジメチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル]-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-51 5-(5-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-52 5-(5-メチル-2-(5-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-53 5-[2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-54 5-[5-メチル-2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-55 5-[2-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-56 5-[2-(4-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-57 5-[2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-58 N2-(4-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-59 5-[5-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-60 5-(2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-61 5-[5-メチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
    IV-62 5-(2-(2-フルオロ-6-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    IV-63 N2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン; または
    IV-64 N2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン トリフルオロ酢酸塩。
  121. 請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
  122. 請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物と、包装と、使用説明書とを含むキット。
  123. JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物とを接触させる段階を含む方法。
  124. JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAK3キナーゼと、JAK3キナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物とをインビトロで接触させる段階を含む方法。
  125. T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、該自己免疫疾患を処置するのに有効な量の請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物を、該自己免疫疾患に罹患した患者に投与する段階を含む方法。
  126. 前記化合物または薬学的組成物を、10μM未満のIC50でSykキナーゼを阻害する化合物もしくは薬学的組成物との組み合わせでまたはその補助的に投与する、請求項125記載の方法。
  127. 移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、該拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物を、該移植レシピエントに投与する段階を含む方法。
  128. 移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、前記化合物または薬学的組成物を該組織または臓器に投与する、請求項127記載の方法。
  129. 拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項128記載の方法。
  130. 拒絶反応が慢性拒絶反応である、請求項128記載の方法。
  131. 拒絶反応がHVGRまたはGVHRにより媒介される、請求項128記載の方法。
  132. 同種移植が腎臓移植、心臓移植、肝臓移植または肺移植である、請求項127記載の方法。
  133. 化合物または薬学的組成物を、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはその補助的に投与する、請求項127記載の方法。
  134. 免疫抑制剤がシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体またはOKT3である、請求項133記載の方法。
  135. IV型過敏症反応を処置する方法であって、該過敏症反応を処置または予防するのに有効な量の請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物を、対象に投与する段階を含む方法。
  136. 予防的に実施される、請求項135記載の方法。
  137. JAK3キナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、該シグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞と、請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物とを接触させる段階を含む方法。
  138. JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物を、対象に投与する段階を含む方法。
  139. JAKキナーゼ媒介性疾患がHVGRまたはGVHRである、請求項138記載の方法。
  140. JAKキナーゼ媒介性疾患が急性同種移植拒絶反応である、請求項138記載の方法。
  141. JAKキナーゼ媒介性疾患が慢性同種移植拒絶反応である、請求項138記載の方法。
  142. 眼の疾患および/または障害を処置する方法であって、眼の疾患および/または障害を処置するのに有効な量の請求項1〜121のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物を、対象に投与する段階を含む方法。
  143. 眼の疾患および/または障害がドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障または酒さである、請求項142記載の方法。
  144. JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する上で使用される、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物。
  145. 移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する上で使用される、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物。
  146. T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する上で使用される、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物。
  147. 眼の疾患および/または障害を処置する上で使用される、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物。
  148. JAKキナーゼ媒介性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物の使用。
  149. 移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する上での、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物の使用。
  150. T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する上での、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物の使用。
  151. 眼の疾患および/または障害を処置する上での、請求項1〜120のいずれか一項記載の化合物または請求項121記載の薬学的組成物の使用。
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