KR100286494B1 - 삼환성벤즈아제핀화합물 - Google Patents

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Abstract

하기의 화학식 1로 표시되는 삼환성 벤즈아제핀 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다. 이 화합물은 항알레르기 작용을 갖고, 기관지 천식, 습진, 두드러기, 알레르기성 위장장해와 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 등의 치료 및 예방에 유용하다.
[화학식 1]
(상기 식중, R은 수소원자, 치환 C1-6알킬기 또는 보호기이고, R, R1, R2, R3및 R4는, 수소원자, 수산기, 치환 C1-4알킬기, 치환 C2-12알케닐기, 치환 C1-12알콕시기, 또는 치환 아미노기이다.)

Description

[발명의 명칭]
삼환성 벤즈아제핀 화합물
[기술분야]
본 발명은 항알레르기 활성을 갖는 삼환성(tricyclic) 벤즈아제핀 화합물 및 활성성분으로 적어도 하나의 상기 삼환성 벤즈아제핀화합물을 포함하는 알레르기 질환의 치료 및 예방에 유용한 의약조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물 및 의약조성물을 제공하기 위한 중간체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
[배경기술]
면역반응 등의 각종의 자극에 의해 일어나는 알레르기 반응에는 자극후, 바로 일어나는 즉시형 반응과, 수시간후에 일어나는 지연발형(遲延發型) 반응(예를들면, "Late Asthmatic Responses", P.M. O'byrne, J. Dolovich and F.E. Hargreave, Am. Rev. Respir. Dis., 1987; 136: 740-751 참조)의 2개의 반응이 있는 것이 최근에 명확해지고 있다. 그 중에서도 후자의 반응의 조절이 중요시되고 있다.
임상 연구에서, 지연발형 반응의 알레르기 증상에 충분히 유효한 약제는 적고, 즉시형 반응과 지연발형 반응 양쪽에 우수한 치료효과를 나타내는 약제의 개발이 기대되고 있다.
종래부터, 알레르기의 즉시형 반응 및 지연발형 반응을 억제하는 대표적 약물로서 크로모글릭산 나트륨이 공지되어 있다. 이 약물은 경구 투여로는 유효성이 인정되지 않아, 임상에서는 흡입 투여법으로 사용되었다. 그러나, 흡입 투여법에서는 유아(幼兒), 소아에의 적절한 투여가 곤란하며, 또한 흡입 자극에 민감한 환자에는 계속적인 투여가 곤란한 등의 과제를 갖고 있다.
이러한 배경으로부터 알레르기 반응의 즉시형 반응과 지연발형 반응을 함께 억제하고, 경구투여가 가능한 우수한 효능의 약제 개발이 요망되고 있다.
최근 몇년에, 항 알레르기제 및 천식 치료약에 대해서 많은 연구가 진행되어 왔다. 이들 중에서, 7원환을 함유한 삼환성의 화합물이 보고되어 있다. 예를 들면, 디벤즈옥세핀 유도체(일본특허공개 소63-10784, 일본특허공개 평5-78292, 및 Journal of Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin, vol. 39, No. 10, 2724-2728 및 2729-2733 (1991), 디벤즈옥사제핀 유도체(일본특허공개 평3-184963, 일본특허공개 평4-211071, 일본특허공개 평5-65257, 유럽특허 5180720), 및 디벤조시클로헵텐 유도체(국제특허 WO/93-13068)등이 있다.
또한, 헤테로 환을 함유한 화합물도 항 알레르기제로서 보고되어 있다. 예를들면, 디벤조옥세피노피리딘 유도체(유럽특허 515158), 벤조시클로헵타티오펜 유도체(일본특허공개 평3-294277, 일본특허공개 평4-226916), 벤조시클로헵타피리딘 유도체(일본특허공개 평5-59040), 트리아조로벤즈옥세핀 유도체(Journal of Chemical Research(S), 400-401(1984)), 및 티에노- (피라졸로-, 티아졸로-)벤조티아제핀 유도체(유럽특허 547705)등이 보고되어 있다.
이들의 몇몇은 중추 또는 순환계 부작용을 갖고, 진정이나 항우울, 항불안등의 중추성 작용 또는 혈압강하나 항 혈전 작용 등의 순환계 작용으로부터 항알레르기 작용 등의 해리(解離)가 과제로 되어있다. 이들의 유사의 구조의 화합물 중에 서, 염산 시프로헵타딘 등의 소수의 항알레르기제만이 시판되고 있는 정도이다.
이들 이외의 유사 화합물에는, 예를 들면, HIV-1 역전사효소 저해제로서 피리도벤즈옥사제핀 유도체(일본특허공개 평 4-178390)가, 항우울증제로서 트리아졸로 벤즈옥사제핀 유도체(Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 22, 1693-1701(1985)) 및 항정신병제로서 트리아졸로벤즈디아제핀 유도체(Journal of medicinal Chemistry, vol. 32, No.10, 2375-2381(1989)) 등이 보고되어 있다.
상술한 바와 같이, 알레르기 반응의 즉시형 반응과 지연발형 반응을 함께 억제하고, 경구 투여가 가능하고, 효능이 우수한 약제의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 이러한 화합물로서 이미 트리아졸환을 함유한 삼환성 벤즈아제핀 화합물을 보고하고 있다(국제공개 W095/18130).
[발명의 상세한 설명]
[발명의 개요]
본 발명자들은 신규한 삼환성 벤즈아제핀 화합물을 합성하고, 이 화합물이 우수한 항 알레르기 활성을 갖는다는 것을 발견했다. 또한 본 발명자들은 이 신규한 화합물의 합성을 위하여 유용한 중간체 화합물을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 타입의 항알레르기 활성을 갖고, 경구투여가 가능한 신규한 삼환성 벤즈아제핀 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알레르기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 항알레르기 활성을 갖는 상기 화합물을 합성하기 위해 중요한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 삼환성 벤즈아제핀 화합물은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그들의 염이다;
상기 식에서,
R은 하기의 (a)-(c)중 어느 하나를 나타내고:
(a) 수소원자;
(b) 할로겐 원자, 수산기, 니트로기 C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 벤질기;
(c) 트리아졸기의 보호기, 그리고 R1, R2및 R3는 같거나 다를 수 있고 하기의 (a)-(g)중 어느 하나를 나타내고:
(a) 수소원자;
(b) 할로겐 원자, 수산기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-4알킬기;
(c) 선택적으로 보호되는 수산기;
(d) C2-12알케닐기(이 알케닐기는 (1)기-CONR4R5(여기서, R4및 R5같거나 다를 수 있고 (가)수소원자, (나)페닐기 ( 이 페닐기는 할로겐 원자, 수산기, C1-4알킬기(이 알킬기는 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 질소원자를 1개 또는 2개 함유하고 있는 포화 5-7원 복소환(heterocyclic ring)으로 치환될 수 있다). C1-4알콕시기, 또는 카르복실기로 치환될 수 있고 또는, 산소, 질소 또는 황원자로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화의 5∼7-원 복소환(이 복소환은 C1-4알킬기 또는 페닐C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 또는 선택적으로 다른 환과 축합되어 이중환(bicyclic ring)을 형성할 수 있다)으로 치환될 수 있다) 또는, (다)산소, 질소, 또는 황 원자를 하나 이상 함유한 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환(이 복소환은 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다)를 나타내고), 또는 (2) 산소, 질소, 또는 황 원자를 하나 이상 함유하는 포화 또는 불포화 5∼7원 복소환 (이 복소환은 C1-4알킬 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다)으로 치환될 수 있다);
(e) C1-12알콕시기 (이 알콕시기는 (1)아미노기 (이 아미노기는 C1-4알킬기, 아실기 또는 산소, 질소 또는 황 원자를 하나 이상 함유하는 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환 (이 복소환은 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다)으로 치환될 수 있고, 아미노기의 질소원자가 환의 일체로되어 형성되어 포화 5∼7-원 복소환을 형성할 수 있다). 또는 (2)기-CONR6R7(여기서, R6및 R7은 같거나 다를 수 있고 (가) 수소원자, 또는 (나) C1-4알킬기 (이 알킬기는 산소, 질소, 또는 황원자를 1개 또는 2개 함유한 포화 5∼7-원 복소환으로 치환될 수 있다)이다)로 치환될 수 있다);
(f)기-NR8R9(여기서, R8및 R9는 같거나 다를 수 있고 (1)수소원자, (2)C1-4알킬기, (3)기-COR10(여기서, R10은 (가)수소원자, (나)C1-4알킬기(이 알킬기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알콕시기, 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있다). 또는 (다) 페닐기(이 페닐기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-6알콕시기(여기서, 이 알콕시기는 페닐기로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)을 나타내고), (4) 기-CO2R11(여기서, R11은 (가)C1-4알킬기(이 알킬기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알콕시기, 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있다). (나)페닐C1-4알킬기(이 페닐기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있다), 또는 (다)페닐기(이 페닐기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있다)을 나타내고), 또는 (5) 기-SO2R12(여기서, R12는 (가)C1-10알킬기 (이 알킬기는 할로겐원자, 수산기, 옥소기, C1-4알콕시기, 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있다), (나) 페닐기 (이 페닐기는 할로겐 원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합하여 이중환을 형성할 수 있다)을 나타낸다)을 나타낸다;
(g) 기-(CH2)p-CONR12R14(여기서, R13및 R14는 같거나 다를 수 있고 (1) 수소원자, (2) C1-4알킬기 (이 알킬기는 산소, 질소, 또는 황 원자를 1개 또는 2개 함유한 포화 5∼7-원 복소환으로 치환될 수 있다). (3) R13과 R14이 각기 결합되어 있는 질소원자와 일체로되어 형성되어 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환 (이 복소환은 산소, 질소, 또는 황원자를 하나 이상 함유할 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다). 또는 (4) 산소, 질소, 또는 황 원자를 1개 또는 2개 함유한 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환을 나타내고, p는 1∼6개의 정수를 나타낸다).
또한, 선택적으로 R1, R2및 R3어느 2개가 일체로 되어 -O-(CH2)q-O-(여기 에서 q는 1∼4의 정수를 나타낸다)을 형성한다.
또한, 본 발명에 의한 알레르기 질환의 치료와 예방을 위한 의약조성물은 상기 화학식 1로 나타내는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 활성성분으로서 함유하는 것이다.
상기, 화학식 1로 표시되는 화합물은 알레르기 반응의 즉시형 반응뿐만아니라, 지연발형 반응도 억제한다. 또한, 이들의 화합물은 경구투여로 작용이 발현되고, 이 작용이 지속되어, 종래의 항알레르기제의 작용에 비하여 우수한 것이다.
또한, 본 발명에 의한 상기 화학식 1의 화합물의 합성 중간체인 화합물은 하기 화학식 2, 3 및 4로 표시되는 화합물 또는 이들의 염이다.
구체적으로, 본 발명에 의한 화학식 2으로 표시되는 화합물은 하기의 식으로 표시되는 화합물 및 이들의 염이다:
상기 식에서, R, R1, R2및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고, R15는 수소원자, 선택적으로 치환되는 C1-6알킬기, 또는 카르복실의 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기의 식으로 표시되는 화합물과 이들의 염이다:
상기 식에서, R, R1, R2및 화학식 1에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고, 또한, R15는 화학식 2에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기의 식으로 나타내는 화합물과 이들의 염이다:
상기 식에서, R, R1, R2및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고, 또한, R15는 화학식 2에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 1의 화합물]
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 「알킬기」, 특히 「C1-6의 알킬기」, 「C1-4의 알킬기」, 또는「C2-12의 알케닐기」,「C1-12의 알콕시기」,「C1-4의 알콕시기」의 일부로서의「알킬기」는 직쇄상 또는 분지쇄상의 어느 것이어도 좋다. 또한 본 명세서에서 할로겐 원자로는 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 나타낸다.
화학식 1에 있어서, R은 상기의 (a)-(c)의 어느 하나를 나타낸다. (b)의 벤질기의 벤젠환 상의 1이상의 수소원자는 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있다.
이 예로서 4번위치에 치환된 수산기, C1-4알콕시기 등이 바람직하다. 또 R의 바람직한 구체예로서, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, 4-히드록시벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질 등을 들 수 있다.
또한, R은 트리아졸기의 보호기를 나타낼수 있다. 이 보호기의 예로서는 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질, 3,4디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 트리메틸실릴, t(tert)-부틸메틸실릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시기 등을 들 수 있다.
화학식 1에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 상기 (a)-(g)의 어느 하나를 나타낸다.
상기 (c)의 수산기의 보호기의 예로서는 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤조일, 4-메틸벤조일, 4-니트로벤조일, 3-옥소부틸일, 벤질, 디페닐메틸, 트리페틸메틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴, 2-테트라히드로피라닐, 트리메틸실릴에톡시메톡시기 등을 들 수 있다.
(d)의 C2-12의 알케닐기는 바람직하게는 C2-6알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4알케닐, 가장 바람직하게는 비닐기이다. 이 알케닐기의 1 이상의 수소원자는 (1) 기-CONR5R6또는 (2) 산소, 질소, 황원자를 1개 이상 함유한 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환(heterocyclic)으로 치환될 수 있다.
상기 (1)기 -CONR4R5에 있어서, R4및 R5는 같거나 다를 수 있고, (가)수소원자, (나)페닐기, 또는 (다) 산소, 질소, 황원자를 1개 이상 함유하는 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환을 나타낸다.
여기서, 이 (나)페닐기 위의 1개 이상의 수소원자는 할로겐, 수산기, C1-4알킬기, 카르복실기로 치환될 수 있다. 이 페닐기의 바람직한 예로서 2-카르복시페닐기, 4-카르복시페닐기, 2-히드록시페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기를 들 수 있다.
상기 (2)산소, 질소, 황원자를 1개 이상 함유하는 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환의 바람직한 예로서는 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-프릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-티아졸릴기, 2-키노리닐기, 및 2-피라닐기를 들 수 있다. 이 복소환은 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 이 구체예로서는 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환된 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-푸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-티아졸릴기, 2-키놀릴기, 및 2-피라닐기를 들 수 있다. 또한, 이 복소환은 다른 환과 축합되어 이중환이어도 좋고, 그 예로서는 페닐기와 축합된 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-푸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-티아졸릴기, 2-키노릴기, 및 2-피라닐기를 들 수 있다.
상기 (e)C1-12알콕시기는 바람직하게는 C2-6알콕시, 보다 바람직하게는 C2-4알콕시기이다. 이 알콕시기는 (1)아미노기 또는 (2)기-CONR6R7으로 치환될 수 있다.
상기 (1)아미노기 위의 1개 이상의 수소원자는 C1-4알킬기, 아실기 또는 산소, 질소, 또는 황원자를 1개 이상 함유하는 포화 또는 불포화의 5-7원환 복소환으로 치환될 수 있다. 또 이 아미노기는 그의 질소원자가 고리의 일부분이어서 포화의 5-7원환 복소환을 형성할 수 있다. 이 복소환의 바람직한 예로서는 몰포리노기, 피로리딜기, 피페라딜기를 들 수 있다. 또 이 복소환은 치환기를 갖는 것이어도 좋고, 구체예로서는 C1-4알킬기 및 페닐 C1-4알킬기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는 C1-4알킬기 또는 페닐기로 치환된 몰포리노기, 피로리딜기, 피페리딜기, 피페라딜기를 들 수 있다.
상기 (2) 기-CONR6R7에서, R6및 R7는 같거나 달라도 좋고, 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타낸다. 여기서, 이 알킬기는 산소, 질소, 또는 황원자를 1개 또는 2개 함유하는 포화 5-7원환 복소환으로 치환될 수 있다. 이 복소환의 바람직한 예로서는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴기를 들 수 있다.
상기 (f)기 -NR8R9에서, R8및 R9는 같거나 다를 수 있고, (1) 수소원자, (2) C1-4알킬기, (3)기-COR10, (4)기-CO2R11, 또는 (5)기-SO2R12로 치환될 수 있다.
상기 (4)기-CO2R11에서, R11은 (가)C1-4알킬기, (나)페닐 C1-4알킬기, 또는 (다)페닐기를 나타낸다. 여기서, 이 (가)C1-4알킬기는 할로겐 원자, 수산기, C1-4알콕시기, 시클로알킬기로 치환될 수 있고, 구체예로서는 메틸기, 에틸기 아릴기, 벤질기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기를 들 수 있다. 또한, 이 (다) 페닐기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환될 수 있다.
상기 (5)기-SO2R12에서, R12는 C1-10알킬기 또는 페닐기를 나타내고, 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 시클로헥실기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기를 들 수 있다.
p는 1-6의 정수를 나타내고, 바람직하기로는 1-4, 가장 바람직하게는 2이다.
또한, 본 발명에 의한 화합물에서는 트리아조일 환에 유래하는 호변이성체 및 치환기의 알케닐기에 유래하는 시스-트란스 이성체가 존재되어 얻어지지만, 이것의 어느 이성체 및 이들의 혼합물도 또 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물의 바람직한 화합물 군으로는 R이 수소원자이며, R1, R2및 R3가 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-12알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-12알콕시기, 또는 아미노기인 것을 들 수 있다.
보다 구체적인 바람직한 화합물로서는 R이 수소원자이며, R1, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-4알킬기인 화합물군, R이 수소원자이며, R1, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-12알콕시기인 화합물군, R 및 R1이 수소원자이며, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-4알킬기, 치환된 C2-12알케닐기, 또는 치환된 C1-12알콕시기인 화합물군, R 및 R1이 수소원자이며, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-4알킬기인 화합물군, R 및 R1이 수소원자이며, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C2-12알케닐기인 화합물군, R 및 R1이 수소원자이며, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-12알콕시기인 화합물군, R 및 R1이 수소원자이며, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-4알킬기, 또는 치환된 C1-12알콕시기인 화합물군, R, R1및 R3가 수소원자이며, R2가 치환된 C1-4알킬기인 화합물군, R, R1및 R3가 수소원자이며, R2가 치환된 C2-12알케닐기인 화합물군, R, R1및 R3가 수소원자이며, R2가 치환된 C1-12알콕시기인 화합물군, R, R1및 R3가 소원자이며, R2가 치환 또는 비치환된 아미노기인 화합물군, 추가로, R, R2및 R4가 수소원자이며, R1및 R3가 치환된 C1-4알킬기인 화합물군을 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물의 예로서는 7-(2-(N-(2-카르복시페닐)카르바모일)-(E)-에테닐)-4(5H), 10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H), 10-디옥소-7-(2-(N-(2-피리딜)메틸)카르모바일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H), 10-디옥소-7-(2-(N-메틸-N-(2-피리딜)메틸)카르모바일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(2-(N-에틸-N-(2-피리딜메틸))카르바모일)에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(2-(N,N-비스(2-피리딜메틸))카르바모일)에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)카르보닐에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(2-(2-메톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2,c]피리딘-5-일)카르보닐에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(2-(N-(4-피리딜아미노))카르바모일)에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(2-(4-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(3-모르폴리노프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(3-(4-메틸-1-피페라지노)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(3-(4-벤질피페리딜)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(N-에틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(4-톨루오일옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(N-메틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-아미노-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-아세틸아미노-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-C][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
8-이소프로폭시-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H,-1,2,3-트리아졸로[4,5,-c][1]벤즈아제핀;
7-이소프로폭시-8-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7,8-디이소프로폭시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7,8-메틸렌디옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
8-히드록시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
6,7,8-트리메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(2-(3-피리딜)에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
7-(2-6-메틸-2-피리딜)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-퀴놀릴)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀; 및
7-트리플루오로메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀이 있다.
본 발명에 의한 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 될 수 있다. 이러한 염으로서는 의학상 허용되는 비독성 염을 들 수 있고, 바람직한 나트륨염, 칼륨염, 또는 칼슘염에 의한 알카리 금속 또는 알카리토류금속의 염, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 초산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 주석산염, 옥살산염, 말레인산염 등의 유기산염 및 글루타민산염, 아스파라긴산염에 의한 아미노산염등을 들 수 있다.
[화학식 2, 3 및 4의 화합물]
본 발명에 의한 화학식 2, 3 및 4의 화합물은 화학식 1의 화합물의 합성에 대해 합성 중간체로서 유용하다.
이들의 식에서, R, R1, R2, 및 R3는 대응하는 화학식 1의 화합물에 의한 R, R1, R2및 R3와 기본적으로 동일할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 설명에 대해서 바람직한 R, R1, R2및 R3에 대해서 바람직한예로서는 화학식 2, 3, 및 4에 대해서도 바람직하다.
화학식 2, 3 및 4에서, R15는 수소원자, C1-6알킬기, 또는 카르복실기를 나타내고, 여기서, 이 C1-6알킬기는 치환될 수 있고, 이 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 시클로헥실기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시메틸기, 아릴기를 들 수 있다.
[화학식 1의 화합물의 합성]
본 발명에 의한 화합물은 국제공개정보 W095/18130호에 나타난 반응 공정식(A)의 방법과 동일의 하기의 반응식에 따라 합성할 수 있다.
(상기 식에서 R, R1, R2, R3및 R15는 앞에서 정의한 바와 동일하다)
[화학식 2의 화합물의 합성]
화학식 2로 표시되는 화합물은 치환된 2-니트로벤즈알데히드 화합물(5)을 출발원료로하여 합성할 수 있다. 우선 화합물(5)에 프로피올산 에스테르로부터 통상의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있는 프로피올산 에스테르의 알카리 금속염을, 반응에 관여하지 않는 용매중(예를 들면, 테트라히드로푸란)에서 반응시켜, 화합물(6)을 얻었다. 반응은 바람직하게는 -78℃∼0℃의 온도에서, 통상 0.1∼1시간 행하였다. 이어서, 화합물(6)과 아지드 화합물(7):R-N3를 반응에 관여하지 않는 용매중(예를 들면, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 초산에스테르, 디옥산, 또는 이들의 혼합물)에서 반응시켜, 화학식 2의 화합물을 얻었다. 반응은 바람직하게는 30∼110℃의 온도에서 통상 5∼24시간을 행하였다.
아지드화합물(7)의 제조는 예를들면, J.R.E Hoover and A.R Day(J.Amer.Chem. Soc., 78, 5832(1956), D.R Buckle and C.J M. Rockell(J.Chem.Soc. Perkin I, 1982, 627), B. Loubinoux, J.-L. Colin and S. Tabbache(J.Heterocyclic Chem., 21, 1669(1984), I.F. Cottrell, D. Hands, P.G. Houghton, G.R. Humphrey and S.H.B Wright(J. Heterocyclic Che., 28, 301(1991)의 방법에 따라서 행할 수 있다. 또한, 상기의 화합물(5)와 반응시키는 프로피올산 에스테르의 알키리 금속염의 알카리금속으로서는 리튬, 나트륨, 칼륨, 등이 있으나, 리튬이 바람직하다.
여기서 얻어지는 화학식 2의 화합물은 트라아졸 부분에 관한 이성체(R의 위치이성체)의 혼합물이 분리함이 없이 다음의 반응에 이용될 수 있다.
또는, 출발원료의 2-니트로벤즈알데히드 화합물(5)은 예를들면, A.D. Batcho and W. Leimgruber(미국특허제 3,976,639호(1976), 미국특허 제3,732,245호(1973), R.D. Clark and D.B. Repke(Heterocycles, 22, 195(1984), M.G. Vetelino and J. W. Coe Tetrah. Lett., 35, 219(1994))의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
[화학식 5의 화합물의 합성]
화학식 5의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물을 산화반응으로 하여 화합물(3)을 얻어서 추가서 이것을 환원반응을 하여 얻을 수 있다. 여기서의 산화반응으로서는 금속산화제에 의한 산화외에 접촉공기 산화, 유기산화를 이용할 수 있다. 염화메틸렌 용액중(실온)에서의 이산화망간에 의한 산화, 또는 염화메틸렌 용액중에서의 디메틸술폭시드를 이용하여 산화(예를 들면, 디메틸술폭시드-염화옥사릴-트리에틸아민계, -78∼25℃)가 바람직하다.
화합물 3의 단계에서 트리아졸 부분에 관한 이성체(R의 위치이성체)의 혼합물을 분리하는 것이 가능하지만, 분리하는 것 없이 화학식 1의 화합물까지 반응을 진행할 수 있다.
이어서, 화합물 3을 환원반응으로 하는 것으로 화학식 4의 아미노 화합물을 얻을 수 있다. 여기서, 환원반응은 통상 이용되는 접촉환원, 예를 들면 니켈촉매, 팔라듐 촉매를 이용하여 행하는 것이 바람직하다. 또한, 용매로서는 초산, 초산에틸, 에탄올 등의 알콜 용매, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 가능하고, 또는 염산, 황산, 과염소산 등의 산을 첨가하는 반응을 촉진하는 것이다. 또 환원반응로서, 철, 아연 등의 금속을 이용한 반응을 이용하는 것이 가능하다.
[화학식 1의 화합물의 합성]
환화(cyclization)반응:
화학식 4의 화합물을 환화반응을 하여 필요에 따라 탈보호화 반응을 하여 식1의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 4의 화합물을 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물)의 중에서, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 수소화칼륨, 칼륨 t-부톡시드 등의 염기를 이용하여, 0∼100℃의 반응온도(예를 들면, 메탄올중 나트륨메톡시드를 이용한 경우 20 ∼ 50℃)에서 1∼48시간, 통상 2∼24시간, 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
탈보호화 반응
화학식 1의 화합물은 트리아졸기가 보호되어있는 경우에는 이하에 의한 통상 이용되는 탈보호반응을 행할 수 있다. 예를들면, D.R. Buckle and C.J.M. Rockell(J.Chem.Soc.Perkin I, 1982, 627), F.E. Niesen and E.B. Pedersen(J.Heterocyclic Chem., 22, 1693(1985)의 문헌에 기재된 방법에 따라 보호기 R이 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 벤질옥시메틸, 트리메틸실릴의 경우에는 희석염산, 희석황산 등의 광물산, 또는 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산을 단독, 또는 반응에 관여하지 않는 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 톨루엔 등)로 희석하고, 화합물(1)에 작용시키는 것으로 보호기를 제거하고, 화학식 1(단, R=H)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응 공정식의 각각에 있어서, R1, R2, 또는 R3의 치환기가 보호된 아미노기, 수산기, 또는 카르보닐기인 경우, 또는 그의 치환기에 보호된 아미노기, 수산기 또는 카르보닐기인 경우에는 필요에 따라 적절한 반응공정에서, 바람직한 트리아졸기의 보호기를 제거하는 반응 공정 전후에, 각각의 탈보호반응에 대해 화학식 1의 화합물에 유도할 수 있다. 이 경우, 통상과 동일하게, 아미노기, 수산기, 카르보닐기의 각각의 보호기에 합쳐서, 또는 반응 공정에 따라서, 탈보호 시약을 선택하여 이것을 적절히 이용하여, 탈보호 반응을 통상방법에 따라 행할 수 있다.
탈보호된 아미노기, 수산기 또는 카르보닐기는 통상 반응조건으로 알킬화반응, 아실화반응, 술폰화반응, 에테르화 반응, 위티히(Wittig) 반응에 의한 증탄(탄소쇄신장) 반응, 산화반응, 환원반응, 가수분해 반응 등을 단독으로 또는 조합으로 행함으로써 목적의 화학식 1의 화합물로 유도할 수 있다.
상기 제조법으로 합성된 화학식 1로 표시된 화합물은 통상의 정제방법, 예를 들면, 재결정, 재침전, 용매추출, 실리카겔 컬럼크로마토그래피, 흡착성 수지에 의한 컬럼크로마토그래피 등으로 정제하는 것이 가능하다.
화합물의 용도/의약조성물
화학식 1로 표시되는 화합물은 항알레르기 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 알레르기가 관계하는 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 구체적으로는 본 발명에 의한 화합물은 기관지 천식, 습진, 담마진(hives), 알레르기성 위장장해, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 등의 인간을 포함한 동물의 치료 및 예방에 유효한 알레르기 질환의 치료약으로서 이용하는 것이 가능하다.
본 발명에 의한 화학식 1로 나타낸 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 하는 의약조성물은 경구 또는 비경구 투여(예를 들면, 흡입 투여, 점비(点鼻), 점안, 피하투여, 정맥주사, 근육주사, 직장 투여 및 경피 투여)등의 어느 것이고, 바람직하게는 경구 투여할 수 있고, 약제로서 경구 또는 비경구 투여에 적절한 각종의 제형으로 인간 및 인간 이외의 동물에 사용한다.
예를 들면, 이 용도에 따라서, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 토로이치정, 시럽제, 유탁제 등의 경구제, 흡입제, 점비액, 점안액 등의 외용제, 정맥주사 및 근육주사 등의 주사제, 직장 투여제, 유지성 좌제, 수용성 좌제, 연고에 의한 도포제 등의 어느 제제형태로 제조할 수 있다.
이들의 각종 제제는 통상 이용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제, 안정화제 등을 이용하여 통상법에 의해 제조할 수 있다.
사용가능한 무독성의 상기 첨가물로서는 예를 들면, 유당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성규산 마그네슘, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 그의 염, 아라비아고무, 올리브유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 크엔산, 염화나트륨, 아황산소다, 인산나트륨 등을 들 수 있다.
약제 중에 있는 본 발명의 화합물의 함유량은 그의 제형에 따라 다르나, 통상 전체 조성물중 1-70중량%, 바람직하게는 5-50중량% 농도이다. 제조법의 구체적인 예는 하기의 제조예에 나타난 바와 같다. 알레르기 질환의 치료 및 예방을 위한 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 증상의 정도 등을 고려하여 적절히 결정되나, 통상 성인 1인당 약 0.1∼2000㎎, 바람직하게는 5∼400㎎ 정도로 하는 것이 좋고, 이것을 1일 1회 또는 수회 나누어 투여하는 것이 가능하다.
[실시예]
본 발명에 의한 화합물을 이하의 실시예 및 약리시험예에 의해 상세히 설명한다.
이하의 실시예의 NMR 데이터는 400㎒ NMR에 의한 측정데이터이고, TMS를 기준으로한 δ치(ppm)을 나타냈다.
[실시예 1]
7-(2-(N-2-(카르복시페닐)카르바모일-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 트리부틸아민(0.13㎖, 0.546m㏖), 2-클로로-1-메틸피리디늄 p-톨로엔술포네이트(168g, 0.560m㏖), 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온(one)(99㎎, 0.668m㏖), 및 메틸 2-아미노벤조에이트(0.1㎖, 0.773m㏖)을 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 42(b)에 기재된 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 7-(2-카르복시-(E)-에테닐)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 (206㎎, 0.509m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 11시간 30분동안 실온에서 교반하였다. 추가로, 트리부틸아민(0.18㎖, 0.756mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설포네이트(241㎎, 0.804mmol), 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온(129㎎, 0.871mmol), 및 메틸 2-아미노벤조에이트(0.13㎖, 1.00mmol)을 거기에 첨가하였고, 이어서 11시간 30분동안 교반하였다. 상기 반응에서 사용된 용매를 감압하 증발하여 제거하였고, 상기 반응 침전물을 여과로 채집하였고, 메탄올과 물로 세척하고, 이어서 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-7-(2-(N-(2-메톡시카르보닐페닐)카르바모일)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 황색 결정 분말로 얻었다(54㎎, 19.7%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.03 (1H, d), 7.2-7.4 (1H, m), 7.30 (2H, d) 7.57 (1H, d), 7.64-7.70 (2H, m), 7.78(1H, s), 7.94-7.97 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.36-8.39(1H, m), 10.97 (1H, brs), 11.38 (1H, brs).
SIMS : m/z 538 (M++1).
(b)1N 수산화나트륨 수용액(0.22㎖, 0.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 상기 단계(a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-7-(2-(N-(2-메톡시카르보닐페닐)카르바모일)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(54㎎, 0.10mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가로, 1N 수산화나트륨 수용액(0.1㎖, 0.1mmol)을 거기에첨가하였고, 이어서, 29시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응용액을 1N 염산 수용액의 첨가로 산성화하였고, 상기 용매를 감압하 증발하여 제거하였고, 상기 잔류물을 메탄올로 세척하고, 건조하여 7-(2-(N-(2-카르복시페닐)카르바모일)-(E)-에테닐)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 얻었다.
트리플루오로아세트산(4㎖) 및 아니솔(1㎖)을 이어서 이화합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 10분간 70℃에서 교반하였다. 상기 반응에서 사용된 용매를 감압하 증류로 제거하였다. 상기 반응침전물을 디에틸에테르로 세척하였고, 수산화나트륨 용액에 용해하고, 이어서 Diaion HP-20(물:아세톤=10:1)로 정제하여 상기 표제화합물의 나트륨염을 얻었다(7-(2-(N-(2-카르복시페닐)카르바모일)-(E)-에테닐)-)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀, 무색 분말, 14.8㎎, 33.1%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.75 (1H, d), 6.95-7.00 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.79 (1H, S), 7.99-8.02(1H, m), 8.29-8.32 (1H, m), 8.56-8.59 (1H, m), 10.65 (1H, brs).
실시예 2
4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)1N 수산화나트륨 수용액(2㎖, 2mmol)을 국제 공보 WO 95/18130호의 실시예 7에 기재된 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중 1-(메톡시벤질)-7-(2-메톡시카르보닐)에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(223.4㎎, 0.534mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응용액을 1N 염산 수용액의 첨가로 산성화하였고, 상기 용매를 감압하 증발하여 제거하였고, 상기 반응 침전물을 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여 7-(2-카르복시)에틸-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(168.3㎎, 75.3%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.58 (2H, t), 2.87 (2H, t), 3.70 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.27 (2H, d) 7.40 (1H, s), 8.09 (1H, d), 11.28(1H, brs), 12.23 (1H, brs).
SIMS : m/z 406 (M+).
(b) 2-(아미노메틸)피리딘(38㎕, 0.369mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(66㎎, 0.488mmol), N-메틸모르폴린(33㎕, 0.300mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(58㎎, 0.303mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 상기 단계 (a)에서 제조된 7-(2-카르복시)에틸-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(98㎎, 0.241mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였고, 용매를 감압하 증발하여 제거하였고, 상기 반응 침전물을 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여 1-(메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 얻었다(92㎎, 76.9%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.5-2.55(2H, m), 2.72-2.93 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.32 (2H, d), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.06-7.09 (1H, m), 7.17-7.19 (2H, m), 7.28(2H, d), 7.36 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, s), 8.06-8.10(1H, m), 8.42-8.48 (2H, m) 11.27 (1H, brs).
SIMS : m/z 497 (M++1).
(c) 트리플루오로아세트산(3㎖)을 단계 ( b)에서 제조된 1-(메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(92㎎, 0.185mmol)에 첨가하였고, 상기 혼합물을 10분간 70℃에서 교반하였다. 상기 반응에서 사용된 용매를 감압하 증류로 제거하였다. 상기 반응침전물을 건조하여 상기 표제화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀, 무색 분말, 62.1㎎, 68.4%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.56 (2H, t), 2.92 (2H, t), 4.41-4.43 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.40-7.48 (1H, s), 7.42-7.45 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.20-8.23 (1H, m), 8.57-8.60 (2H, m), 11.33 (1H, brs).
SIMS : m/z 377 (M++1).
실시예 3 내지 8에 기재된 화합물은 해당화합물을 실시예 2에서 2-(아미노메틸)피리딘 대신에 사용하고, 추가로 7-(2-카르복시)에틸-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2에서와 같이 합성하였다.
실시예 3
4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-메틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-메틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(43㎎, 69.9%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.7-3.0 (4H, m), 2.83 (6/5H, s), 3.02 (9/5H, s), 3.70 (6/5H, s), 3.71 (9/5H, s), 4.58(6/5H, S), 4.64 (4/5H, s), 5.99 (4/5H, s), 6.00 (6/5H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.12-7.41 (6H, m), 7.67-7.72(3/5H, m), 7.72-7.77 (2/5H, m), 8.03-8.92 (1H, m), 8.45-8.50 (3/5H, m), 8.52-8.54 (2/5H, m), 11.23 (2/5H, brs), 11.27 (3/5H, brs).
EIMS : m/z 510 (M+).
(b) 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염:4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-메틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(36.2㎎, 48.8%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.7-3.0 (4H, m), 2.84 (6/5H, s), 3.06 (9/5H, s), 4.64 (6/5H ,s), 4.67 (4/5H, s), 7.2-7.5 (4H, m), 7.75-7.95 (1H, m) 8.1-8.3 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m), 11.28 (2/5H, brs), 11.32 (3/5H, brs).
SIMS : m/z 391 (M++1).
실시예 4
7-(2-(N-에틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-4[5H],10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)7-(2-(N-에틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1-(4-메톡시벤질)-4[5H],10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(67㎎, 54.1%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.96 (6/5H, t), 1.07 (9/5H, t), 2.68-2.96 (4H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.70 (2/5H, s), 3.71 (3/5H, s), 4.55 (3/5H, s), 4.62 (2/5H, s), 5.99 (2/5H, s), 6.00 (3/5H, s), 6.90 (2H, d), 7.10-7.15 (2H, d), 7.20-7.30 (4H, m), 7.41 (3/5H, s), 7.34 (2/5H , s), 7.63-7.76 (1H, m), 8.03-8.10 (1H, m), 8,46-8.48 (3/5H, m), 8.51-8.54 (3/5H, m), 11.23 (2/5H, brs), 11.27 (3/5H, brs).
SIMS : m/z 525 (M++1).
(b)상기 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염:7-(2-(N-에틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-4[5H],10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(29.2㎎, 44.0%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.97 (6/5H, t), 1.11 (9/5H, t), 2.66-2.97 (4H, m), 3.32 (4/5H, q), 3.44 (6/5H, q), 4.64 (6/5H, s), 4.65 (4/5H, s), 6.95-7.49,(4H, m), 7.79-7.84 (2/5H, m), 7.92-7.97 (3/5H, m), 8.16-8.23, (1H, m), 8.56-8.61, (1H, m), 11.29,(2/5H, brs), 11.32, (3/5H, brs).
SIMS : m/z 405 (M++1).
실시예 5
4[5H],10-디옥소-7-(2-N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(N,N-비스(2-피리미딜메틸))카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(41.6㎎, 54.9%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.81-2.96 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.14-7.37 (8H, m), 7.28 (2H, d), 7.64-7.74 (2H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.44-8.54 (2H, m), 11.24 (1H, s).
SIMS : m/z 588 (M++1).
(b) 상기 표제화합물의 디크리플루오로아세트산염: 4[5H],10-디옥소-7-(2-N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(44.9㎎,91.2%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.83-2.90 (4H, m), 4.71 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.81-6.84 (1H, s), 7.08-7.11 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.3-7.5 (3H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.60-8.65 (2H, m), 11.2 9 (1H, s).
SIMS : m/z 468 (M++1).
실시예 6
7-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)7-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)카르보닐에틸)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(98.8㎎, 75.8%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.68-2.96 (6H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.53 (8/9H, s), 4.59 (10/9H, s), 6.00 (2H, s), 6.87-7.40 (10H, m), 8.00-8.03 (4/9H, m), 8.06-8.09 (5/9H, m), 11.19 (4/9H, brs), 11.24 (5/9H, brs).
SIMS : m/z 522 (M++1).
(b)상기 표제 화합물:7-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(80.5㎎, 화학양론)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.70-2.97 (6H, m), 3.4-3.8 (2H, m), 4.57 (8/9H, s), 4.60 (10/9H, s), 6.81-7.28 (5H, m), 7.44 (5/9H, s), 7.39 (4/9H, s), 8.13-8.22 (1H, m), 11.26 (4/9H, brs), 11.30 (5/9H, brs).
SIMS : m/z 402 (M++1).
실시예 7
7-(2-(2-메톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로치에노[3,2-c]피리딘-5-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)1-메톡시벤질-7-(2-(2-메톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로치에노[3,2-c]피리딘-5-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(128.5㎎, 87.8%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.6-3.0 (6H, m), 3.1-3.3 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.72 (15/9H, s), 3.79 (12/9H, s), 4.45 (8/9H, s), 4.55 (10/9H, s), 5.99 (2H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.15-7.63 (5H, m), 8.00-8.05 (4/9H, m), 8.06-8.09 (5/9H, m), 11.19 (4/9H, brs), 11.24 (5/9H, brs).
SIMS : m/z 586 (M++1).
(b)7-(2-(2-메톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로치에노[3,2-c]피리딘-5-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(94.1㎎, 92.3%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.71-2.97 (6H, m), 3.56-3.82 (2H, m), 3.79 (15/9H, s), 3.68 (12/9H, s), 4.39 (8/9H, s), 4.56 (10/9H, s), 7.19 (4/9H, m), 7.27 (5/9H, m), 7.31 (1H, s), 7.42 (4/9H, s), 7.63 (5/9H, s), 8.12 (4/9H, m), 7.21 (5/9H, m), 11.28 (1H, brs).
SIMS : m/z 466 (M++1).
실시예 8
7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)1-(4-메톡시벤질-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(91.3㎎, 77.2%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.2-2.3 (4H, m), 2.85 (2H, t), 2.66 (2H, t), 3.3-3.5 (4H, m), 3.34 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.37 (1H, s), 8.07 (1H, d), 11.28 (1H, brs).
SIMS : m/z 489 (M++1).
(b)상기 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염:7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(85.4㎎, 94.7%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.74 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.1-3.9 (8H, m), 7.24 (1H, d), 7.42 (1H, s), 8.22 (1H, d), 11.31 (1H, brs).
SIMS : m/z 369 (M++1).
실시예 9
7-(2-(N-(4-피리딜아미노))카르바모일)에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)트리부틸아민(44㎕, 0.185mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설포네이트(61㎎, 0.203mmol), 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a] 피리미딘-2-온(30㎎, 0.202mmol), 및 4-아미노피리딘(24㎎, 0.255mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎕)중 실시예 2의 단계(b)에서 제조된 7-(2-히드록시카르보닐)에틸-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(48㎎, 0.118mmol)의 용액에 순서로 첨가하였고, 상기 혼합물을 34시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응에 사용된 용매를 감압하 증류로 제거하였고, 상기 반응 침전체를 메탄올로 세척하여 1-(4-메톡시벤질)-7-(2-(N-(4-피리딜아미노))카르바모일)에틸-4(5H), 10-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 얻었다(51㎎, 89.6%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.73 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.71 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.39 (1H, s), 7.53 (2H, d), 8.10 (1H, d), 8.40 (2H, d), 10.36 (1H, brs), 11.31 (1H, brs).
SIMS : m/z 483 (M++1).
(b)아니솔(1㎖)과 트리플루오로아세트산(4㎖)을 상기 단계 (a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-7-(2-(N-(4-피리딜아미노))카르바모일)에틸-4(5H),10-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(98㎎, 0.203mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분간 70℃에서 교반하였다. 상기 반응에서 사용된 용매를 감압하 증류하였고, 반응 침전체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 제조하였다;7-(2-(N-(4-피리딜아미노))카르바모일)에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(황색 결정성 분말(97㎎, 화학양론)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.87 (2H, t), 3.01 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.24 (1H, d), 8.65 (2H, d), 11.26 (1H, brs), 11.37 (1H, brs).
SIMS : m/z 363 (M++1).
실시예 10
4(5H),10-디옥소-7-(2-(4-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염
(a) 4-피콜릴트리페닐포스포늄 클로라이드 염산염(162㎎, 0.38mmol)을 아르곤 분위기하 톨루엔(5㎖)중 현탁하였다. 포타슘 tert-부톡사이드(86㎎, 0.77mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 7-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4.5-c][1]벤즈아제핀(114.7㎎, 0.32mmol)을 이어서 첨가하였다. 이어서, 4시간 20분간 70℃에서 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하였고, 갈색 결정성 분말 반응물을 이어서 여과로 채집하였고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(4-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 얻었다(81.1㎎, 59%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.60-7.75 (4H, m), 8.20 (1H, d), 8.60 (2H, d), 11.40 (1H, s).
SIMS : m/z 437 (M+).
(b) 상기 단계(a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(4-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(81.1㎎, 0.19mmol)을 아니솔(0.2㎖) 및 트리플루오로아세트산(2㎖)를 용해하였고, 상기 용액을 20분간 60℃에서 가열하였다. 상기 용매를 감압하 증발로 제거하고, 상기 반응 결정을 여과로 채집하고, 디에틸에티르로 세척하여 상기 표제화합물을 얻었다(4(5H),10-디옥소-7-(2-(4-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염(황색 결정 분말(72.7㎎, 91%)).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.54 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.79 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.35 (1H, d), 8.78 (2H, d), 11.53 (1H, s).
SIMS : m/z 318 (M++1).
실시예 11
4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트
(a) 2-피콜릴트리페닐포스포늄 클로라이드 염산염(209㎎, 0.49mmol)을 아르곤 분위기하 톨루엔(5㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 현탁하였고, 포타슘 tert-부톡사이드(110㎎,0.98mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 7-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(150㎎, 0.41mmol)을 이어서 첨가하였다. 이어서 7.5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 물을 상기 반응 용액에 첨가하였고, 황색 결정 분말의 반응물을 여과로 채집하였고, 디에틸에테르로 세척하여 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀(102.9㎎, 57%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.71 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.34 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.60-7.74 (4H, m), 7.84 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.62 (1H, d), 11.38 (1H, s).
SIMS : m/z 438 (M++1).
(b) 상기 단계(a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀을 아니솔(0.2㎖) 및 트리플로오로아세트산(2㎖)중 용해하였고, 상기 용액을 15분간 60℃에서 가열하였다. 상기 용매를 감압하 증발로 제거하였고, 상기 반응 결정을 여과로 채집하였고, 디에틸에테르로 세척하고, 상기 표제화합물을 얻었다(4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트, 황색 결정 분말(80.3㎎,83%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.42-7.50 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.66-7.84 (3H, m), 7.72 (1H, d), 7.98 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.68 (1H, d), 11.47 (1H, s).
SIMS : m/z 318 (M++1).
실시예 12
7-(3-모르폴리노프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 71의 단계(a)에 기재된 7-(3-클로로프로폭시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(100㎎, 0.234mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 용해하였다. 모르폴린(0.10㎖, 1.15mmol) 및 소듐 요드(105㎎, 0.701mmol)을 상기 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 3일간 60℃에서 교반하였다. 물을 상기 반응용액에 첨가하였고, 상기 반응 결정을 여과로 채집하고, 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀을 얻었다(102㎎, 91%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.91 (2H, quintet), 2.30-2.45 (4H, m), 2.41 (2H, t), 3.56 (4H, t), 3.71 (3H, s), 4.10 (2H, t), 6.00 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.13 (1H, d), 11.20 (1H, s).
SIMS : m/z 478 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀(89㎎, 0.186mmol)을 탈보호로 처리하였고, 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.2㎖) 및 트리플루오로아세트산(2.0㎖)을 사용하여 후처리하였다. 디에틸에테르를 상기 잔류물에 첨가하였고, 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하였고, 이어서 상기 표제 화합물을 얻었다(7-(3-모르폴리노프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4, 5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트(77㎎, 88%).
1H-NMR (D2O): δ 2.10-2.28 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.39 (2H, t), 3.65 (2H, d), 3.70-3.90 (4H, m), 4.14 (2H, d), 6.05 (1H, s), 6.14 (1H, d), 7.55 (1H, d).
SIMS : m/z 358 (M+-CF3COOH+1).
실시예 13
7-(3-(4-메틸-1-피페라지노)프로폭시)-4(5H), 10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 디트리플루오로아세테이트
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 71의 단계(a)에 기재된 7-(3-클로로프로폭시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(150㎎, 0.351mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)중 용해하였다. N-메틸피페라진(0.20㎖, 1.80mmol), 요드화나트륨(157㎎, 1.05mmol), 및 포타슘 카보네이트(243㎎, 1.76mmol)을 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다.이어서 실시예 12의 단계(a)에서와 동일한 방식으로 후처리하여 1-(4-메톡시벤질)-7-(3-(4-메틸-1-피페라지노)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀을 얻었다(황색 분말, 152㎎, 88%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.89 (2H, quintet), 2.10-2.60 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.40 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.08 (2H, d), 6.00 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.04 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.13 (1H, d), 11.21 (1H, brs).
SIMS : m/z 491 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-7-(3-(4-메틸-1-피페라지노)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀(137㎎, 0.279mmol)을 탈보호로 처리하였고, 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.3㎖) 및 트리플루오로아세트산(3.0㎖)을 사용하여 후처리하였다. 디에틸에테르를 상기 잔류물에 첨가하였고, 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하고, 건조하여 이어서 상기 표제 화합물을 얻었다(7-(3-(4-메틸-1-피페라지노)프로폭시)-4(5H), 10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 디트리플루오로아세테이트(126㎎, 75%).
1H-NMR (D2O): δ 2.20-2.32 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.63-3.90 (8H, m), 3.92 (2H, t), 6.19 (1H, s), 6.25 (1H, d), 7.69 (1H, d).
SIMS : m/z 371 (M+-2CF3COOH+1).
실시예 14
7-(3-(4-벤질피페리디노)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 71의 단계(a)에 기재된 7-(3-클로로프로폭시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(100㎎, 0.234mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 용해하였다. 4-벤질피페리딘(0.21㎖, 1.19mmol) 및 요드화나트륨(105㎎, 0.701mmol)을 용액에 첨가하였다.이어서 반응하였고, 실시예 12와 동일한 방식으로 후처리하여 7-(3-(4-벤질피페리디노)프로폭시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀을 얻었다(118㎎, 89%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.10-1.25 (2H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.75-1.94 (4H, m), 2.37 (2H, t), 2.43-2.56 (2H, m), 2.82 (2H, d), 3.71 (3H, s), 4.08 (2H, t), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.11-7.20 (3H, m), 7.20-2.32 (4H, m), 8.14 (1H, d), 11.21 (1H, s).
EIMS : m/z 565 (M+).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 7-(3-(4-벤질피페리디노)프로폭시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀(110㎎, 0.194mmol)을 탈보호로 처리하였고, 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.2㎖) 및 트리플루오로아세트산(2.0㎖)을 사용하여 후처리하였다. 디에틸에테르를 상기 잔류물에 첨가하였고, 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하고, 건조하여 이어서 상기 표제 화합물을 얻었다(7-(3-(4-벤질피페리디노)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트(91㎎, 84%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35-1.55 (2H, m), 1.72-1.90 (3H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.80-3.05 (2H, m), 3.15-3.60 (4H, m), 4.12 (2H, t), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.21-7.30 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.22 (1H, d), 11.10 (1H, s)
SIMS : m/z 446 (M+-CF3COOH+1).
실시예 15
7-(N-에틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 23의 단계(a)에 기재된 7-카르복시메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(100㎎, 0.245mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 용해하였다. N.N-디메틸포름아미드(1㎖)중 벤조트리아졸-1-일록시트리스(디메틸아미노)포스포늄 핵사 플루오로포스페이트(119㎎, 0.269mmol), N-메틸모르폴린(0.03㎖, 0.273mmol) 및 N-에틸-2-피콜릴아민(37㎎, 0.272mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 물을 상기 반응용액에 첨가하였고, 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하였고, 건조하여 7-(N-에틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀을 얻었다(110㎎, 85%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.96 (3/2H, t), 1.19 (3/2H, t), 3.25-3.48 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.59 (1H, s), 4.66 (1H, s), 5.12 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.90-7.08 (2H, m), 7.27 (2H, d), 7.30-7.47 (2H, m), 7.73 (1/2H, t), 7.83 (1/2H, t), 8.15 (1/2H, d), 8.16 (1/2H, d), 8.50 (1/2H, d), 8.63 (1/2H, d), 11.25 (1/2H, s), 11.26 (1/2H. s).
SIMS : m/z 527 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 7-(N-에틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀(105㎎, 0.199mmol)을 탈보호로 처리하였고, 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.2㎖) 및 트리플루오로아세트산(2.0㎖)을 사용하여 후처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다;7-(N-에틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트(99㎎, 96%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.98 (6/5H, t), 1.23 (9/5H, t), 3.30 (4/5H, q), 3.48 (6/5H, q), 4.69 (2H, s), 5.12 (4/5H, s), 5.15 (6/5H, s), 6.90-7.13 (2H, m), 7.30-7.60 (2H, m), 7.90 (2/5H, dt), 8.05 (3/5H, t), 8.22-8.32 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 11.30 (2/5H, s), 11.31 (3/5H, s).
SIMS : m/z 407 (M+-CF3COOH+1).
실시예 16
4(5H),10-디옥소-7-(N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 23의 단계(a)에 기재된 7-카르복시메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(100㎎, 0.245mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 용해하였다. 벤조트리아졸-1-일록시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사 플루오로포스페이트(119㎎, 0.269mmol), N-메틸모르폴린(0.03㎖, 0.273mmol) 및 2-피콜릴아민(0.028㎖, 0.272mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 45분간 실온에서 교반하였다. 물을 상기 반응용액에 첨가하였고, 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하였고, 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀을 얻었다(115㎎, 94%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.71 (3H, s), 4.44 (2H, d), 4.72 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.97 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.20-7.40 (4H, m), 7.72 (1H, t), 8.17 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.77 (1H, t), 11.30 (1H, s).
SIMS : m/z 499 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀(164㎎, 0.329mmol)을 탈보호로 처리하였고, 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.3㎖) 및 트리플루오로아세트산(3.0㎖)을 사용하여 후처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다;4(5H),10-디옥소-7-(N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트(161㎎, 99%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.46 (2H, d), 4.73 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.77 (1H, t), 8.29 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.80 (1H, t), 11.34 (1H, s).
SIMS : m/z 379 (M+-CF3COOH+1).
실시예 17
4(5H),10-디옥소-7-(4-톨루오일옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 23의 단계(a)에 기재된 7-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(50㎎, 0.143mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 용해하였다. 포타슘 카르보네이트(30㎎, 0.217mmol) 및 4-톨루오일 클로라이드(0.03㎖, 0.227mmol)를 상기 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 추가로, 포타슘 카보네이트(15㎎, 0.109mmol) 및 4-톨루오일 클로라이드(0.015㎖, 0.114mmol)을 상기 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였고, 과량의 물을 반응 용액에 첨가하였다. 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하였고, 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(4-톨루오일옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 얻었다(59㎎, 88%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.43 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.27 (1H, dd), 7.30 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.44 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.27 (1H, d), 11.43 (1H, s).
SIMS : m/z 469 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(4-톨루오일옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(56㎎, 0.120mmol)에 아니솔(0.1㎖)와 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가하여 반응하고, 실시예 1의 단계(b)와 동일하게 후처리를 실행하여 상기 표제 화합물을 얻었다;4(5H),10-디옥소-7-(4-톨루오일옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(40㎎,96%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.44 (3H, s), 3.50 (1H, brs), 7.30 (1H, dd), 7.42-7.50 (3H, m), 8.05 (2H, d), 8.39 (1H, d), 11.50 (1H, s).
SIMS : m/z 348 (M+).
실시예 18
7-(N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 디트리플루오로아세테이트
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 23의 단계(a)에 기재된 7-카르복시메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(100㎎, 0.245mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 용해하였다. N,N-디메틸포름아미드(1㎖)중 벤조트리아졸-1-일록시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(119㎎, 0.269mmol), N-메틸모르폴린(0.03㎖, 0.273mmol) 및 N,N-비스-(2-피콜릴)아민(54㎎, 0.271mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 물을 상기 반응용액에 첨가하였고, 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하였고, 건조하여 7-(N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀을 얻었다(113㎎, 78%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.70 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.00-7.08 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.27 (2H, d), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.71 (1H, dt), 7.80 (1H, dt), 8.17 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.64 (1H, d), 11.26 (1H, s).
SIMS : m/z 590 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 7-(N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]벤즈아제핀(135㎎, 0.229mmol)을 탈보호로 처리하였고, 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.2㎖) 및 트리플루오로아세트산(2.0㎖)을 사용하여 후처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다;7-(N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 디트리플루오로아세테이트(141㎎, 88%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.69 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.40-7.60 (4H, m), 7.89 (1H, t), 8.03 (1H, t), 8.28 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.65 (1H, d), 11.29 (1H, s).
SIMS : m/z 470 (M+-2CF3COOH+1).
실시예 19
7-(N-메틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트
(a) 국제 공보 WO95/18130호의 실시예 23의 단계(a)에 기재된 7-카르복시메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(100㎎, 0.245mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 용해하였다. N,N-디메틸포름아미드(1㎖)중 벤조트리아졸-1-일록시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(119㎎, 0.269mmol), N-메틸모르폴린(0.03㎖, 0.273mmol) 및 N-메틸-2-피콜릴아민(33㎎, 0.270mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 물을 상기 반응용액에 첨가하였고, 침전체의 반응 결정을 여과로 채집하였고, 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-7-(N-메틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 얻었다(113㎎, 78%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.82 (6/5H, s), 3.08 (9/5H, s), 4.61 (6/5H, s), 4.66 (4/5H, s), 5.11 (6/5H, s), 5.13 (4/5H, s), 6.00 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.92-6.99 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 7.27 (2H, d), 7.32-7.38 (1H, m), 7.41(1H, d), 7.76 (3/5H, t), 7.84 (2/5H, t), 8.14 (3/5H, d), 8.15 (2/5H, d), 8.51 (3/5H, d), 8.63 (2/5H, d), 1124 (1H, s).
SIMS : m/z 513 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-7-(N-메틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(149㎎, 0.291mmol)을 탈보호로 처리하였고, 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.3㎖) 및 트리플루오로아세트산(3.0㎖)을 사용하여 후처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다;7-(N-메틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세테이트(130㎎, 88%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.83 (1H, s), 3.13 (2H, s), 4.71 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.98(1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.39-7.57 (2H, m), 7.901 (1/3, t), 8.04 (2/3H, t), 8.25 (1/3H, d), 8.27 (2/3H, d), 8.62-8.70 (1H, m), 11.27 (1H, s).
SIMS : m/z 393 (M+-CF3COOH+1).
실시예 20
7-아미노-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란 내의 리튬 비스트리메틸실릴아미드 0.1M 용액(9.49㎖)을 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 테트라히드로퓨란(20.0㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(2.0㎖) 내의 에틸 프로피오네이트(0.78㎖, 8.62mmol)의 용액을 여기에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로퓨란(20㎖) 내의 4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로벤즈알데히드(1.53g, 5.75mmol) 용액을 여기에 첨가하고, 온도를 -60℃까지 상승시키고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 얼음으로 냉각한 10% 수용성 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 이 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화된 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 오일인 에틸 4-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부티노에이트(693㎎, 33%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, t), 1.53 (9H, s), 3.55 (1H, d), 4.24 (2H, q), 6.07 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 8.20 (1H, d).
SIMS : m/z 365 (M++1).
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 에틸 4-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부티노에이트(693㎎, 1.90mmol)와 4-메톡시벤질아지드(776㎎, 4.76mmol)을 톨루엔(30㎖) 내에 용해하고, 이 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 에틸 4-((4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로페닐)히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트와 에틸 5-((4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로페닐)히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트의 1:1 혼합물(1.33g)을 얻었다. 이 혼합물(1.33g)을 메틸렌 클로라이드(30㎖) 내에 용해하고, 이산화망간(3.5g)을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이산화망간을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 에틸 4-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트와 에틸 5-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트의 1:1 혼합물(872㎎, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.15 (3/2H, t), 1.34 (3/2H, t), 1.51 (9H, s), 3.75 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.12 (1H, q), 4.39 (1H, q), 5.71 (2H, d), 6.83 (2H, m), 7.18-7.72 (5H, m), 8.10 (1/2H, d), 8.19 (1/2H, d).
FDMS : m/z 525 (M+).
(c) 에틸 아세테이트(20㎖) 내의 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 4-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트와 에틸 5-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트의 1:1 혼합물(872㎎)의 용액에, 탄소상의 10% 팔라듐(30㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소 분위기 하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 에틸 4-(2-아미노-4-t-부톡시카르보닐아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트(c-1:저극성 성분(LP))(217㎎)과 화합물 c-1과 에틸 5-(2-아미노-4-t-부톡시카르보닐아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:고극성 성분(MP))(219㎎).
1H-NMR (CDCl3): δ 1.08 (3H, t), 1.51 (9H, s), 2.35 (2H, br), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, q), 5.84 (2H, s), 6.18 (1H, dd), 6.51 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.15-7.38 (4H, m).
SIMS : m/z 496 (M++1).
(d) 28% 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액(104㎕)을 상기 단계 (b)에서 제조된 화합물 c-1(217㎎)의 메탄올 용액(2㎖)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동아 실온에서 교반하였다. 침전으로 생성된 결정을 여과하여 모아서 7-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시벤질)-4(5H), 10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(141.8㎎, 55%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.48 (9H, s), 3.70 (3H, s), 6.13 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.36 (2H, s), 8.02 (1H, d), 9.61 (1H, s).
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 7-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시벤질)-4(5H), 10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(100㎎, 0.22mmol)을 실시예 1의 단계(b)의 동일한 방식으로 아니솔(0.5㎖) 및 트리플루오로아세트산(5.0㎖)을 사용하여 탈보호로 처리하였고, 1N 수용성 수산화나트륨 용액으로 처리하여 나트륨염을 형성하였다. 이 염을 디아이온 HP-20(물:아세톤 = 4:1)상에서 정제하여 옅은 노란색 분말의 표제 화합물의 나트륨염을 얻었다;7-아미노-4(5H), 10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(20㎎, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.42 (2H, br), 5.95 (1H, s), 6.41 (1H, m), 8.00 (1H, d), 10.17 (1H, s).
실시예 21
7-아세틸아미노-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란(12㎖) 내의 디이소프로필아민(1.1㎖, 7.70mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬(4.8㎖, 7.22mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 프로피온산 에틸(0.9㎖, 8.66mmol)과 테트라히드로퓨란(6㎖) 내의 4-아세틸아미노-2-니트로벤즈알데히드(1.0g, 4.81 mmol)을 이 순서로 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(3㎖) 내의 아세트산(0.9㎖, 14.91mmol) 용액을 여기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 묽은 염산, 물, 포화된 수용성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액, 및 포화된 염수의 순서로 세척하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 오일인 에틸 4-히드록시-4-(4-아세틸아미노-2-니트로페닐)-2-부티노에이트(1.613g)를 얻었다. 이렇게 제조된 에틸 4-히드록시-4-(4-아세틸아미노-2-니트로페닐)-2-부티노에이트를 톨루엔(14㎖) 내에 용해하고, 이 용액에 4-메톡시벤질아지드(2.35g, 14.4mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 침전으로 생성된 결정을 흡입 여과하여 모아서 에틸 4-히드록시-(4-아세틸아미노-2-니트로페닐)메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-1)과 에틸 5-히드록시-(4-아세틸아미노-2-니트로페닐)메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2)의 3:1 혼합물(1.09g, 48%)를 얻었다.
a-1과 a-2의 3:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (3/4H, t), 1.29 (9/4H, t), 2.07 (3/4H, s), 2.09 (9/4H, s), 3.68 (3/4H, s), 3.72 (9/4H, s), 4.27 (1/2H, q), 4.37 (3/2H, q), 5.42 (1/4H, d), 5.54 (1/4H, d), 5.75 (3/4H, d), 5.80 (3/4H, d), 6.25 (3/4H, d), 6.66 (3/4H, d), 6.72 (1/2H, d), 6.90 (2H, d), 6.96 (1/4H, d), 7.09 (1/4H, d), 7.10 (1/4H, d), 7.15 (2H, d), 7.52 (1/4H, d), 7.84 (3/4H, dd), 8.00 (3/4H, d), 8.17 (1/4H, d), 8.35 (3/4H, d), 10.34 (1/4H, s), 10.40 (3/4H, s).
SIMS : m/z 470 (M++1).
(b) 메틸렌 클로라이드(15㎖) 내의 단계 (a)에서 제조된 에틸 4-히드록시-(4-아세틸아미노-2-니트로페닐)메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-1)과 에틸 5-히드록시-(4-아세틸아미노-2-니트로페닐)메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2)의 3:1 혼합물(708㎎, 1.51mmol)의 용액에 이산화망간(2.12g)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거해서 노란색 오일의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아세틸아미노-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1)과 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(4-아세틸아미노-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2)의 3:1 혼합물(655.1㎎, 93%)를 얻었다.
b-1과 b-2의 3:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.92 (3/4H, t), 1.21 (9/4H, t), 2.12 (3/4H, s), 2.13 (9/4H, s), 3.68 (3/4H, s), 3.73 (9/4H, s), 3.98 (1/2H, q), 4.31 (3/2H, q), 5.66 (1/2H, s), 5.72 (3/2H, s), 6.84 (1/2H, d), 6.93 (3/2H, d), 7.22 (2H, d), 7.46 (1/4H, d), 7.69 (1/4H, dd), 7.72 (3/4H, d), 7.92 (3/4H, dd), 8.28 (1/4H, s), 8.49 (3/4H, s), 10.70 (3/4H, s), 10.76 (1/4H, s).
EIMS : m/z 467 (M+).
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(4-아세틸아미노-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1)과 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(4-아세틸아미노-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2)의 3:1 혼합물(650㎎, 1.39mmol)을 아세트산 에틸(29㎖) 내에 용해하고, 탄소상의 10% 팔라듐(65㎎)을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 4일 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하고, 생서오딘 침전을 여과하여 모아서 에틸 4-(2-아미노-4-아세틸아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1)과 에틸 5-(2-아미노-4-아세틸아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-2)의 3:1 혼합물(565.5㎎, 93%)를 얻었다.
c-1과 c-2의 3:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.99 (3H, t), 2.05 (3H, s), 3.66 (3/4H, s), 3.73 (9/4H, s), 4.02 (1/2H, q), 4.14 (3/2H, q), 5.43 (1/2H, s), 5.82 (3/2H, s), 6.36 (1/4H, d), 6.49 (3/4H, d), 6.66 (1/4H, d), 6.78 (1/2H, d), 6.94 (3/2H, d), 7.08 (1/2H, d), 7.16 (3/4H, d), 7.27 (3/2H, d), 7.38 (1/4H, s), 7.41 (3/4H, s), 7.55 (3/2H, brs), 7.64 (1/2H, brs), 10.06 (3/4H, s), 10.07 (1/4H, s).
EIMS : m/z 437 (M+).
(d) 메탄올(4㎖) 내의, 단계 (c)에서 제조된 에틸 4-(2-아미노-4-아세틸아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1)과 에틸 5-(2-아미노-4-아세틸아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-2)의 3:1 혼합물(550㎎, 1.26mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 얼음으로 냉각한 5.1M 소듐 메톡사이드(0.27㎎, 1.39mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 얼음으로 냉각하면서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르와 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 7-아세틸아미노-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1)과 7-아세틸아미노-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2)의 3:1 혼합물(339.8㎎, 69%)를 얻었다.
d-1과 d-2의 3:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.99 (1/2H, s), 6.07 (3/2H, s), 6.90 (2H, d), 7.27 (1/2H, d), 7.30 (3/2H, d), 7.44 (3/4H, dd), 7.47 (1/4H, dd), 7.79 (1/4H, d), 7.83 (3/4H, d), 8.13 (1/4H, d), 8.17 (3/4H, d), 10.40 (3/4H, s), 10.45 (1/4H, s), 11.49 (1H, brs).
EIMS : m/z 391 (M+).
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 7-아세틸아미노-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1)과 7-아세틸아미노-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2)의 3:1 혼합물(150㎎, 0.38mmol)에 아니솔(0.4㎖)과 트리플루오로아세트산(4.0㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 60℃에서 교반하였다. 반응에서 사용된 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 갈색의 결정질 분말인 표제 화합물을 얻었다(100㎎, 94%): 7-아세틸아미노-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.11 (3H, s), 7.49 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 8.24 (1H, d), 10.44 (1H, s), 11.44 (1H, brs).
FDMS : m/z 272 (M++1).
실시예 22
4(5H), 10-디옥소-7-(4-페닐부톡시벤조일아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5- c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란(12㎖) 내의 디이소프로필아민(0.6㎖, 4.26mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬(2.66㎖, 3.99mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 프로피온산 에틸(0.49㎖, 4.79mmol)과 테트라히드로퓨란(3㎖) 내의 2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노벤즈알데히드(1.1g, 2.66mmol) 용액을 이 순서로 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(3㎖) 내의 아세트산(0.47㎖, 8.25mmol) 용액을 여기에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기 층을 묽은 염산, 물, 포화된 수용성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액, 및 포화된 염수의 순서로 세척하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거해서 오일인 에틸 4-히드록시-4-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노페닐)-2-부티노에이트(1.443g)를 얻었다. 이렇게 제조된 4-히드록시-4-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노페닐)-2-부티노에이트를 톨루엔(10㎖) 내에 용해하고, 이 용액에 4-메톡시벤질아지드(1.3g, 7.93mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 생성된 결정을 흡입 여과하여 모아서 에틸 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노페닐)메틸-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1)(550.4㎎, 26%)를 얻었다. 또한, 여과액을 농축하고, 생성된 분말을 헥산 : 아세트산 에틸(1:1)로 세척하고 건조하여 에틸 5-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노페닐)메틸-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2)(466.3㎎, 30%)를 얻었다.
a-1 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t), 1.70-1.82 (4H, m), 2.66 (2H, t), 3.72 (3H, s), 4.09 (2H, t), 4.37 (2H, q), 5.76 (1H, d), 5.81 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.91 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.12-7.33 (7H, m), 7.98 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 8.54 (1H, d), 10.50 (1H, s).
SIMS : m/z 680 (M++1).
a-2:
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t), 1.70-1.82 (4H, m), 2.66 (2H, t), 3.63 (3H, s), 4.09 (2H, t), 4.28 (2H, q), 5.44 (1H, d), 5.56 (1H, d), 6.73 (2H, d), 6.91 (2H, d), 6.98 (1H, d), 7.07 (2H, d), 7.12-7.34 (7H, m), 7.84 (1H, dd), 7.96 (2H, d), 8.37 (1H, d), 10.43 (1H, s).
SIMS : m/z 680 (M++1).
(b) 클로로포름(8㎖) 내의, 단계 (a)에서 제조된 에틸 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노페닐)메틸-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1)(548.9㎎, 0.81mmol)의 용액에 이산화망간(1.65g)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산에틸로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거해서 오렌지색 오일의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-니트로4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1)(534.5㎎, 98%)를 얻었다.
b-1 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.17 (3H, t), 1.70-1.81 (4H, m), 2.66 (2H, t), 3.74 (3H, s), 4.10 (2H, t), 4.31 (2H, q), 5.73 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.12-7.40 (7H, m), 7.77 (1H, d), 8.01 (2H, d), 8.24 (1H, dd), 8.69 (1H, d), 1075 (1H, s).
SIMS : m/z 678 (M++1).
(b) 비슷하게, 클로로포름(7㎖) 내의, 단계 (a)에서 제조된 에틸 5-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-5-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2)(458.3㎎, 0.67mmol)의 용액에 이산화망간(1.37g)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하여 노란색 오일의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-2)(428.4㎎, 99%)를 얻었다.
b-2 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.95 (3H, t), 1.70-1.82 (4H, m), 2.66 (2H, t), 3.68 (3H, s), 4.00 (2H, q), 4.10 (2H, t), 5.68 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.15-7.32 (7H, m), 7.53 (1H, d), 7.99 (2H, d), 8.03 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 10.79 (1H, s).
SIMS : m/z 678 (M++1).
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1)(529.5㎎, 0.78 mmol)을 에탄올(8㎖)와 아세트산 에틸(2㎖) 내에 용해하고, 탄소상의 10% 팔라듐(53㎎)을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 2일 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 침전을 여과하여 모아서 노란색 오일인 에틸 4-(2-아미노-4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1)(484.4㎎, 96%)를 얻었다.
c-1 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.02 (3H, t), 1.70-1.80 (4H, m), 2.65 (2H, t), 3.74 (3H, s), 4.03 (2H, q), 4.09 (2H, t), 5.83 (2H, s), 6.78 (1H, dd), 6.95 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.13-7.37 (8H, m), 7.57 (1H, d), 7.93 (2H, d), 10.16 (1H, s).
SIMS : m/z 648 (M++1).
에탄올(6㎖)와 아세트산 에틸(3㎖)를 단계 (b)에서 제조된 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(2-니트로-4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2)(422㎎, 0.62mmol)에 첨가하고, 탄소(42㎎)상의 10% 팔라듐을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 3일 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하여,에틸 5-(2-아미노-4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-2)(344㎎, 85%)를 얻었다.
c-2 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.00 (3H, t), 1.70-1.80 (4H, m), 2.65 (2H, t), 3.67 (3H, s), 4.03 (2H, q), 4.10 (2H, t), 5.45 (2H, s), 6.64 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 6.80 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.15-7.33 (5H, m), 7.60 (1H, d), 7.66 (2H, brs), 7.92 (2H, d), 10.17 (1H, s).
SIMS : m/z 648 (M++1).
(d) 메탄올(5㎖) 내의, 단계 (c)에서 제조된 에틸 4-(2-아미노-4-페닐부톡시벤조일아미노벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1)(475.6㎎, 0.74mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 얼음으로 냉각한 5.1M 소듐 메톡사이드(0.16㎖, 0.81mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 얼음으로 냉각하면서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르와 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 노란색 결정성 분말인 3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-페닐부톡시벤조일아미노-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1)(361㎎, 82%)를 얻었다.
d-1 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.68-1.82 (4H, m), 2.66 (2H, t), 3.72 (3H, s), 4.09 (2H, t), 6.09 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.13-7.42 (7H, m), 7.55 (1H, dd), 7.97 (2H, d), 8.03 (1H, d), 8.18 (1H, d), 10.45 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
SIMS : m/z 602 (M++1).
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-페닐부톡시벤조일아미노-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1)(356㎎,0.59mmol)에 아니솔(0.6㎖)과 트리플루오로아세트산(6.0㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 60℃에서 교반하였다. 반응에서 사용된 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 노란색의 결정질 분말인 표제 화합물을 얻었다(225㎎, 79%): 4(5H),10-디옥소-7-페닐부톡시벤조일아미노-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.70-1.82 (4H, m), 2.66 (2H, t), 4.09 (2H, t), 7.07 (2H, d), 7.13-7.33 (5H, m), 7.61 (1H, dd), 7.98 (2H, d), 8.15 (1H, d), 8.29 (1H, d), 10.55 (1H, s), 11.44 (1H, brs).
FDMS : m/z 482 (M++1).
실시예 23
8-이소프로폭시-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란(75㎖) 내의 디이소프로필아민(5.0㎖, 36.0mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬(22.6㎖, 33.8mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 프로피온산 에틸(2.9㎖, 28.2mmol)과 테트라히드로퓨란(50㎖) 내의 5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(4.5g, 18.8mmol) 용액을 이 순서로 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(20㎖) 내의 아세트산(5.9㎖, 102mmol) 용액을 여기에 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이어서 물을 첨가하고, 묽은 염산, 물, 포화된 수용성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액, 및 포화된 염수의 순서로 추출하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거해서 오일인 에틸 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부티노에이트(7.27g)를 얻었다. 톨루엔(60㎖) 내에 용해된 에틸 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부티노에이트, 4-메톡시벤질아지드(9.2g, 56.4mmol)를 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:2)로 정제하여 에틸 4-(1-히드록시-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1:저극성 생성물(LP))과 에틸 5-(1-히드록시-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2:고극성 생성물(MP))의 1:1 혼합물(7.01g, 75%)를 얻었다.
a-1 (LP)과 a-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.34-1.55 (9H, m), 3.59 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.41 (2H, q), 4.69-4.76 (1H, m), 5.81 (1H, s), 5.83 (1H, s), 6.82 (2H, d), 6.93 (1H, d), 7.20 (2H, d), 7.43 (1H, s), 7.67 (1H, s).
SIMS : m/z 501 (M++1).
(b) 메틸렌 클로라이드(160㎖) 내의, 단계 (a)에서 제조된 화합물(a-1)과 화합물(a-2)의 1:1 혼합물(7.01g, 14.02mmol)의 용액에 활성 이산화망간(24g)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거해서 거품상의 에틸 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP))과 에틸 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(6.98g, 100%)을 얻었다.
b-1(LP)와 b-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.17 (3/2H, t), 1.37-1.43 (9/2H, m), 3.78 (3H, s), 3.97 (3/2H, s), 3.99 (3/2H, s), 4.08 (1H, q), 4.42 (1H, q), 4.55-4.60 (1/2H, m), 4.67-4.72 (1/2H, m), 5.70 (1H, s), 5.78 (1H, s), 6.79 (1/2H, s), 6.84-6.88 (2H, m), 6.97 (1/2H, s), 7.24 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.52 (1/2H, s), 7.67 (1/2H, s).
EIMS : m/z 498 (M+).
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 4-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP))과 에틸 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(6.73g, 13.52mmol)을 아세트산 에틸(150㎖) 내에 용해하였다. 탄소(600㎎)상의 10% 팔라듐을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 노란색 오일인 에틸 4-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)를 얻었다(6.20g, 98%).
c-1(LP)와 c-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.17-1.20 (9H, m), 3.69 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 3.84 (3/2H, s), 3.85 (3/2H, s), 4.04-4.25 (3H, m), 5.25-5.65 (1H, brs), 5.85 (1H, s), 6.07 (1/2H, s), 6.12 (1/2H, s), 6.15 (1/2H, s), 6.34-6.55 (2H, brs), 6.68 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.90 (1/2H, s), 7.11 (1H, d), 7.33 (1H, d).
EIMS : m/z 468 (M+).
(d) 단계 (c)에서 제조된 에틸 4-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-4-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:1 혼합물(6.20g,13.25mmol)을 메탄올(50㎖) 내에 용해하고, 이 용액에, 메탄올(2.9㎖, 14.57mmol) 내의 28% 소듐 메톡사이드의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 노란색 결정성 분말인 8-이소프로폭시-7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 8-이소프로폭시-7-메톡시-1-(4-메톡시벤질) -4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(4.39g,79%)를 얻었다.
d-1 (LP)와 d-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (6H, d), 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.55-4.60 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.07 (1H, s), 7.26 (2H, d), 7.65 (1H, s), 11.10-11.63 (1H, brs).
FDMS : m/z 423 (M++1).
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 8-이소프로폭시-7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 8-이소프로폭시-7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(1.55g,3.68mmol)에 아니솔(15㎖)과 트리플루오로아세트산(60㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증류하여 반응 용액으로부터 제거하고, 이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 생성된 분말을 여과하여 모으고, 건조시켜 노란색의 결정질 분말인 8-이소프로폭시-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(540㎎, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (6H, d), 3.84 (3H, s), 4.56-4.63 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.70 (1H, s), 11.19 (1H, s).
SIMS : m/z 303 (M++1).
실시예 24
7-이소프로폭시-8-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란(5㎖) 내의 디이소프로필아민(0.59㎖, 4.21mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬 헥산 용액(2.7㎖, 4.05mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(2㎖) 내의 프로피온산 에틸(0.33㎖, 3.26mmol) 용액과 테트라히드로퓨란(5㎖) 내의 4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(562㎎, 2.35mmol) 용액을 이 순서로 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(1㎖) 내의 아세트산(0.4㎖, 6.99mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 유기층을 묽은 염산, 물, 포화된 수용성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액, 및 포화된 염수의 순서로 세척하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거해서 갈색의 오일인 에틸 4-히드록시-4-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로페닐)-2-부티노에이트(906㎎)를 얻었다. 이렇게 제조된 에틸 4-히드록시-4-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로페닐)-2-부티노에이트를 톨루엔(5㎖) 내에 용해하고, 4-메톡시벤질아지드(767㎎, 4.70mmol)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:1)로 정제하여 에틸 4-(히드록시-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1:저극성 생성물(LP))과 에틸 5-(히드록시-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2:고극성 생성물(MP))의 1:1 혼합물(346㎎, 29%)를 얻었다.
a-1 (LP)과 a-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.32-1.50 (9H, m), 3.52 (3/2H, s), 3.72 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 3.95 (3/2H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 5.15 (1/2H, d), 5.47 (1/2H, d), 5.67 (1/2H, d), 5.79 (1/2H, d), 5.84 (1/2H, d), 6.27 (1/2H, s), 7.06 (1/2H, d), 7.21 (1H, d), 7.47 (1/2H, s), 7.49 (1/2H, s), 7.70 (1/2H, s).
FDMS : m/z 500 (M+).
(b) 단계 (a)에서 제조된 에틸 4-(히드록시-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1:저극성 생성물(LP))과 에틸 5-(히드록시-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2:고극성 생성물(MP))의 1:1 혼합물(319㎎, 0.637mmol)을 메틸렌 클로라이드(6㎖) 내에 용해하고, 이산화망간(638㎎)을 여기에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 또한, 이산화 망간(1.27g)을 2부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산 에틸로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거해서 에틸 4-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP))과 에틸 5-(5-이소프로폭시-4-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(289㎎, 91%)의 1:1 혼합물을 얻었다.
b-1(LP)와 b-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.17 (3/2H, t), 1.37 (3/2H, t), 1.44 (3H, d), 1.46 (3H, d), 3.79 (3H, s), 3.88 (3/2H, s), 3.95 (3/2H, s), 4.08 (1H, q), 4.42 (1H, q), 4.65-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, s), 5.78 (1H, s), 6.80 (1/2H, s), 6.85 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.98 (1/2H, s), 7.24 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.50 (1/2H, s), 7.67 (1/2H, s).
FDMS : m/z 498 (M+).
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 4-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP))과 에틸 5-(4-이소프로폭시-5-메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(284㎎, 0.570mmol)을 아세트산 에틸(6㎖) 내에 용해하고, 탄소(28㎎)상의 10% 팔라듐을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 14시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 메탄올(6㎖)과 탄소(28㎎)상의 10% 팔라듐을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 26시간 동안 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 에틸 4-(2-아미노-4-이소프로폭시-5-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-5-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:3 혼합물(253㎎, 95%)을 얻었다.
c-1(LP)와 c-2(MP)의 1:3 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.05-1.18 (3H, m), 1.30-1.50 (6H, M), 3.36 (9/4H, s), 3.61 (3/4H, s), 3.69 (9/4H, s), 3.79 (3/4H, s), 4.10-4.65 (3H, m), 5.20-.5.45 (3/4H, brs), 5.45-5.70 (3/4H, brs), 5.84 (1/2H, s), 5.98 (3/2H, s), 6.06 (3/2H, s), 6.13 (1/4H, s), 6.67 (3/2H, d), 6.86 (1/2H, d), 6.92 (1/4H, s), 7.11 (3/2H, d), 7.33 (1/2H, d).
EIMS : m/z 468 (M+).
(d) 아르곤 분위기 하에서, 단계 (c)에서 제조된 에틸 4-(2-아미노-4-이소프로폭시-5-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-5-이소프로폭시-5-메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:3 혼합물(244㎎, 0.521mmol)을 메탄올(5㎖) 내에 용해하고, 메탄올(0.11㎖, 0.561mmol) 내의 28% 소듐 메톡사이드의 용액을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전으로 생성된 결정을 여과하여 모으고, 건조시켜 7-이소프로폭시-8-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 7-이소프로폭시-8-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:2 혼합물(89㎎,40%)를 얻었다.
d-1 (LP)와 d-2 (MP)의 1:2 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (6H, d), 3.71 (2H, s), 3.72 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.83 (1H, s), 4.54-4.67 (1H, m), 6.04 (4/3H, s), 6.09 (2/3H, s), 6.90 (2H, d), 7.18 (1/3H, s), 7.19 (2/3H, s), 7.28 (4/3H, d), 7.30 (2/3H, d), 7.60 (1/3H, s), 7.68 (2/3H, s), 11.16 (2/3H, s), 11.33 (1/3H, s).
EIMS : m/z 422 (M+).
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 7-이소프로폭시-8-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 7-이소프로폭시-8-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:2 혼합물(86㎎,0.204mmol)에 아니솔(0.2㎖)과 트리플루오로아세트산(2.0㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응에서 사용된 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: 7-이소프로폭시-8-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(e')(51㎎, 83%)을 얻었다. 화합물 (e')를 1N 수용성 소듐 히드록사이드 용액 내에 용해하고 디아이온(Diaion) HP-20으로 정제하여 표제 화합물의 소듐염을 얻었다: 7-이소프로폭시-8-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(e)(52㎎, 95%)을 얻었다.
(e'):
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.36 (6H, d), 3.84 (3H, s), 4.56-4.67 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.70 (1H, s), 11.19 (1H, s).
FDMS : m/z 302 (M+).
(e):
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (6H, d), 3.80 (3H, s), 4.52-4.65 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.73 (1H, s), 10.35 (1H, s).
FDMS : m/z 325 (M++1).
실시예 25
7,8-디이소프로폭시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란(75㎖) 내의 디이소프로필아민(5.0㎖, 36.0mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬(22.6㎖, 33.8mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 프로피온산 에틸(2.9㎖, 28.2mmol)과 테트라히드로퓨란(50㎖) 내의 4,5-디이소프로폭시-2-니트로벤즈알데히드(5.6g, 18.7mmol)의 용액을 이 순서로 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(20㎖) 내의 아세트산(5.9㎖, 102mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산, 물, 포화된 수용성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액, 및 포화된 염수의 순서로 세척하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성된 혼합물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:1)로 정제하여 에틸 4-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부티노에이트(7.80g)을 얻었다. 이렇게 얻어진 에틸 4-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로페닐)-4-히드록시-2-부티노에이트를 톨루엔(60㎖) 내에 용해하고, 4-메톡시벤질아지드(10.5g, 64.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 9시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:2)로 정제하여 에틸 4-(1-히드록시-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1:저극성 생성물(LP))과 에틸 5-(1-히드록시-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2:고극성 생성물(MP))의 1:1 혼합물(5.34g, 54%)를 얻었다.
a-1 (LP)과 a-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.13-1.15 (15H, m), 3.55 (1H, d), 3.78 (3H, s), 4.40 (2H, q), 4.52-4.56 (1H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 5.81 (2H, d), 6.83 (2H, d), 6.91 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.39 (1H, s), 7.70 (1H, s).
EIMS : m/z 528 (M+).
(b) 단계 (a)에서 제조된 화합물 a-1과 화합물 a-2 의 1:1 혼합물(5.34g, 11.87mmol)을 메틸렌 클로라이드(110㎖) 내에 용해하고, 활성 이산화망간(17g)을 여기에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거해서 에틸 4-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로벤조일)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3 -트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP)과 에틸 5-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(4.68g, 88%)를 얻었다.
b-1(LP)와 b-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.16 (3/2H, t), 1.35-1.45 (27/2H, m), 3.79 (3H, s), 4.08 (1H, q), 4.42 (1H, q), 4.50-4.68 (2H, m), 6.99 (1/2H, s), 7.24 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.53 (1/2H, s), 7.69 (1/2H, s).
FDMS : m/z 526 (M+).
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 4-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP)과 에틸 5-(4,5-디이소프로폭시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(4.50g, 8.56mmol)을 아세트산 에틸(100㎖) 내에 용해하고, 탄소(450㎎)상의 10% 팔라듐을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 노란색을 띄는 갈색 오일의 에틸 4-(2-아미노-4,5-디이소프로폭시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-4,5-디이소프로폭시)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:1 혼합물(4.40g, 103%)을 얻었다.
c-1(LP)와 c-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.07-1.23 (9H, m), 1.37 (6H, d), 3.69 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 4.04-4.64 (4H, m), 5.30-5.61 (1H, brs), 5.50 (1/2H, s), 5.85 (1/2, s), 6.04 (1/2H, s), 6.10 (1/2H, s), 6.25 (1/2H, s), 6.30-6.50 (2H, brs), 6.68 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.91 (1/2H, s), 7.11 (1H, d), 7.33 (1H, d).
EIMS : m/z 496 (M+).
(d) 단계 (c)에서 제조된 에틸 4-(2-아미노-4,5-디이소프로폭시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-4,5-디이소프로폭시)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:1 혼합물(4.30g, 8.67mmol)을 메탄올(50㎖) 내에 용해하고, 메탄올(2.2㎖, 11.32mmol) 내의 28% 소듐 메톡사이드의 용액을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 노란색 결정성 분말인 7,8-디이소프로폭시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 7,8-디이소프로폭시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(2.47g,70%)를 얻었다.
d-1 (LP)와 d-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.26-1.35 (12H, m), 3.70 (3H, s), 4.50-4.59 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.10 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.68 (1H, s), 11.16-11.40 (1H, brs).
FDMS : m/z 450 (M+).
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 7,8-디이소프로폭시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 7,8-디이소프로폭시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(1.46g,2.94mmol)에 아니솔(15㎖)과 트리플루오로아세트산(60㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 증류하여 트리플루오로아세트산을 반응 용액에서 제거하고, 침전으로서 생성된 분말을 여과하여 모으고, 건조시켜 노란색 결정성 분말인 7,8-디이소프로폭시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(886㎎, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (6H, d), 1.34 (6H, d), 4.47-4.53 (1H, m), 4.46-4.62 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.72 (1H, s), 11.14 (1H, s).
SIMS : m/z 331 (M++1).
실시예 26
7,8-메틸렌디옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란(80㎖) 내의 디이소프로필아민(6.8㎖, 49.0mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬(30.7㎖, 46.0mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 프로피온산 에틸(3.9㎖, 38.4mmol)과 테트라히드로퓨란(50㎖) 내의 4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤즈알데히드(5.0g, 25.6mmol)의 용액을 이 순서로 반응 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(20㎖) 내의 아세트산(8.0㎖, 139mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산, 물, 포화된 수용성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액, 및 포화된 염수의 순서로 세척하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하여 오일인 에틸 4-히드록시-4-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로페닐)-2-부티노에이트(8.93g)을 얻었다. 이렇게 얻어진 에틸 4-히드록시-4-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로페닐)-2-부티노에이트(8.93g)을 톨루엔(75㎖) 내에 용해하고, 4-메톡시벤질아지드(14.9g, 91.1mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 1:2)로 정제하여 에틸 4-(1-히드록시-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1:저극성 생성물(LP))과 에틸 5-(1-히드록시-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2:고극성 생성물(MP))의 1:1 혼합물(6.42g, 55%)를 얻었다.
a-1 (LP)과 a-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.36 (3/2H, t), 1.39 (3/2H, t), 3.71 (3/2H, s), 3.77 (3/2H, s), 4.38-4.44 (2H, m), 5.29 (1/2H, d), 5.49 (1/2H, d), 5.70 (1/2H, d), 5.79 (1/2H, d), 5.86 (1H, s), 6.00 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.81-6.85 (2H, m), 6.95 (1/2H, d), 7.02 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.35 (1/2H, s), 7.44 (1/2H, s), 7.58 (1/2H, s).
FDMS : m/z 456 (M+).
(b) 단계 (a)에서 제조된 화합물 (a-1)과 화합물 (a-2) 의 1:1 혼합물(6.40g, 13.76mmol)을 메틸렌 클로라이드(130㎖) 내에 용해하고, 활성 이산화망간(25g)을 여기에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거해서 거품상의 에틸 4-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP)과 에틸 5-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(5.91g, 95%)를 얻었다.
b-1(LP)와 b-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.25 (3/2H, t), 1.38 (3/2H, t), 3.80 (3H, s), 4.15 (1H, q), 4.43 (1H, q), 5.73 (1H, s), 5.80 (1H, s), 6.22 (2H, d), 6.78 (1/2H, s), 6.89(1H, d), 6.91 (1H, d), 6.96 (1/2H, s), 7.25 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.46 (1/2H, s), 7.63 (1/2H, s).
EIMS : m/z 454 (M+).
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 4-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP)과 에틸 5-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(5.90g, 12.74mmol)을 아세트산 에틸(130㎖) 내에 용해하고, 탄소(590㎎)상의 10% 팔라듐을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 노란색 오일의 에틸 4-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:1 혼합물(5.28g, 96%)을 얻었다.
c-1(LP)와 c-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.12-1.29(3H, m), 3.71 (3/2H, s), 3.81 (3/2H, s), 4.23 (2H, q), 5.25-5.80 (2H, brs), 5.83-5.90 (7/2H, m), 6.18 (1/2H, s), 6.65-6.69 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.04 (1/2H, d), 7.08 (1/2H, d), 7.35 (1H, d).
EIMS : m/z 424 (M+).
(d) 단계 (c)에서 제조된 에틸 4-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:1 혼합물(5.16g, 11.93mmol)을 메탄올(60㎖) 내에 용해하고, 메탄올(2.6㎖, 13.12mmol) 내의 28% 소듐 메톡사이드의 용액을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 노란색 결정성 분말인 7,8-메틸렌디옥시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 7,8-메틸렌디옥시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(2.77g,60%)를 얻었다.
d-1 (LP)와 d-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.70-3.73 (3H, m), 5.95-6.40 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.17 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.06 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.59 (1H, s), 11.30-11.53 (1H, brs).
FDMS : m/z 378 (M+).
(e) 상기 단계 (d)에서 제조된 7,8-메틸렌디옥시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 7,8-메틸렌디옥시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(0.50g,1.29mmol)에 아니솔(5㎖)과 트리플루오로아세트산(20㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 증류하여 트리플루오로아세트산을 반응 용액에서 제거하고, 이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전으로서 생성된 분말을 여과하여 모으고, 건조시켜 노란색 결정성 분말인 7,8-메틸렌디옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(317㎎, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.16 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.60 (1H, s), 11.28 (1H, s).
FDMS : m/z 258 (M+).
실시예 27
8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a) 테트라히드로퓨란(60㎖) 내의 디이소프로필아민(6.1㎖, 43.5mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬 헥산 용액(27.4㎖, 41.1mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(10㎖) 내의 프로피온산 에틸(3.4㎖, 33.5mmol)의 용액과 테트라히드로퓨란(50㎖) 내의 5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로벤즈알데히드(5.45g, 24.2mmol)의 용액을 이 순서로 반응 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(10㎖) 내의 아세트산(4.2㎖, 73.3mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하고, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산, 포화된 수용성 소듐 히드로겐카르보네이트 용액, 및 포화된 염수의 순서로 세척하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하여 갈색 오일인 에틸 4-히드록시-4-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로페닐)-2-부티노에이트를 얻었다. 에틸 4-히드록시-4-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로페닐)-2-부티노에이트를 톨루엔(30㎖) 내에 용해하고, 4-메톡시벤질아지드(11.8g, 72.3mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 = 3:2)로 정제하여 갈색 결정체인 에틸 4-(히드록시-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1:저극성 생성물(LP))과 에틸 5-(히드록시-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2:고극성 생성물(MP))의 1:1 혼합물(7.57g, 64%)를 얻었다.
a-1 (LP)과 a-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.36 (3/2H, t), 1.40 (3/2H, t), 2.20 (3/2H, s), 2.30 (3/2H, s), 3.35 (3/2H, s), 3.48 (3/2H, s), 3.70 (1/2H, d), 3.71 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.37-4.46 (2H, m), 4.88 (1/2H, d), 4.93 (1/2H, d), 5.26 (1/2H, d), 5.33 (1/2H, d), 5.35 (1/2H, d), 5.47 (1/2H, d), 5.67 (1/2H, d), 5.77 (1/2H, d), 5.83 (1/2H, d), 6.52 (1/2H, s), 6.64 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.92 (1/2H, d), 7.03 (1/2H, d), 7.00 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.61 (1/2H, s), 7.78 (1/2H, s), 8.01 (1/2H, s).
EIMS : m/z 486 (M+).
(b) 단계 (a)에서 제조된 에틸 4-(히드록시-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(a-1:저극성 생성물(LP))과 에틸 5-(히드록시-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(a-2:고극성 생성물(MP))의 1:1 혼합물(7.57g, 15.6mmol)을 메틸렌 클로라이드(150㎖) 내에 용해하고, 이산화망간(22.7g)을 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산 에틸로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거해서 오렌지색 오일인 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP)과 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(7.30g, 97%)를 얻었다.
b-1(LP)와 b-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.15 (3/2H, t), 1.37 (3/2H, t), 2.34 (3/2H, s), 2.35 (3/2H, s), 3.46 (3/2H, s), 3.47 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 4.05 (1H, q), 4.42 (1H, q), 5.22 (1H, s), 5.29 (1H, s), 5.71 (1H, s), 5.82 (1H, s), 6.84-6.92 (2H, m), 7.00 (1/2H, s), 7.18 (1/2H, s), 7.24 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.91 (1/2H, s), 8.04 (1/2H, s).
EIMS : m/z 484 (M+).
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(b-1:LP)과 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(5-메톡시메톡시-4-메틸-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(b-2:MP)의 1:1 혼합물(7.30g, 97%)을 아세트산 에틸(100㎖) 내에 용해하고, 탄소(631㎎)상의 10% 팔라듐을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 20시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 에틸 4-(2-아미노-5-메톡시메톡시-4-메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-5-메톡시메톡시-4-메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:1 혼합물(5.87g, 99%)을 얻었다.
c-1(LP)와 c-2(MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (CDCl3): δ 1.05 (3/2H, t), 1.12 (3/2H, t), 2.17 (3/2H, s), 2.21 (3/2H, s), 3.29 (3/2H, s), 3.32 (3/2H, s), 3.68 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 4.09-4.25 (2H, m), 4.71 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.40-5.60 (1H, brs), 5.85 (1H, s) 6.32 (1/2H, s), 6.47 (1/2H, s), 6.52 (1/2H, s), 6.67 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.05 (1/2H, s), 7.07 (1H, d), 7.32 (1H, d).
EIMS : m/z 454 (M+).
(d) 아르곤 분위기 하에서, 에틸 4-(2-아미노-5-메톡시메톡시-4-메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복시레이트(c-1:LP)와 에틸 5-(2-아미노-5-메톡시메톡시-4-메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복시레이트(c-2:MP)의 1:1 혼합물(5.72g, 12.6mmol)을 디메틸설폭사이드(100㎖) 내에 용해하고, 메탄올(2.7㎖, 13.8mmol) 내의 28% 소듐 메톡사이드의 용액을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 결정을 침전시키고, pH를 산성쪽으로 하기 위해 염산을 첨가하였다. 여과하여 결정을 모으고 건조시켜, 3-(4-메톡시벤질)-8-메톡시메톡시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 1-(4-메톡시벤질)-8-메톡시메톡시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(4.11g,80%)를 얻었다.
d-1 (LP)와 d-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.24 (3/2H, s), 2.25 (3/2H, s), 3.40 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.10 (1H, s), 6.86-6.97 (2H, m), 7.25-7.34 (5/2H, m), 7.37 (1/2H, s), 7.77 (1/2H, s), 7.80 (1/2H, s), 11.30 (1H, s).
EIMS : m/z 408 (M+).
(e) 메틸렌 클로라이드(30㎖) 내의 3-(4-메톡시벤질)-8-메톡시메톡시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP)과 1-(4-메톡시벤질)-8-메톡시메톡시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)의 1:1 혼합물(1.50g,3.67mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.8㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하고, 침전으로서 생성된 결정을 여과하여 모으로 건조시켜 밝은 노란색 분말인 8-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀과 4-메톡시벤질의 트리아졸 부분의 위치 이성질체(총 3가지)의 혼합물(e)(1.34g, 96%)을 얻었다.
(f) 8-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 (e)(154㎎, 0.405mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 내에 용해하였다. 포타슘 카르보네이트(112㎎, 0.810mmol)과 4-메톡시펜아실 브로마이드(186㎎, 0.812mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 과량의 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고 건조시켜 1-(4-메톡시벤질)-8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 (f)(208㎎, 100%)를 얻었다.
SIMS: m/z 513(M++1).
(g) 1-(4-메톡시벤질)-8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H- 1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 (f)(205㎎, 0.400mmol)에 아니솔(0.4㎖)과 트리플루오로아세트산(4.0㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응에서 사용된 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: (g) 8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 (g)(164㎎, 100%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.31 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.04 (2H, d), 11.33 (1H, s).
SIMS : m/z 393 (M++1).
(h) 8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 (g)(50㎎, 0.127mmol)를 디메틸설폭사이드(0.7㎖) 내에 용해하고, 메탄올(0.03㎖, 0.153mmol) 내의 28% 소듐 메톡사이드의 용액을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 디에틸 에테르와 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 침전으로서 생성된 결정을 여과하여 모으로 건조시켰다. 이 결정을 디아이온 HP-20으로 정제하여 표제 화합물의 나트륨염 (h)를 얻었다: 8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 (g)(9㎎, 17%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.27 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.04 (2H, d), 10.45 (1H, s).
SIMS : m/z 393 (M+-Na+H+1).
실시예 28
8-히드록시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
아닐졸(0.4㎖)와 트리플루오로아세트산(4.0㎖)을 실시예 27에서 제조된 3-(4-메톡시벤질)-8-메톡시메톡시-7-메틸-1(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트라졸로[4, 5 -c][1]벤즈아제핀(d-1:LP) 및 1-(4-메톡시벤질)-8-메톡시메톡시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2:MP)(150㎎, 0.367mmol)의 1 : 1 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응에 사용된 용매를 감압하에서 증류로 제거하고 얻어진 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하여 제목에 해당하는 화합물을 얻었다: 8-히드록시-7-메틸-4(5H),10-디옥서-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(89㎎, 99％).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.19 (3H, s), 3.40 (1H, brs), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, s), 9.91 (1H, s), 11.22 (1H, brs).
FDMS : m/z 244 (M+).
실시예 29
6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)테트라히드로퓨란(30㎖)중 디이소프로필아민(2.3㎖, 16.4mmol)의 용액에 아르곤 분위기하 -78℃에서 1.5N 부틸 리튬 헥산 용액(10.4㎖, 15.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(10㎖)중 프로피온산 에틸(1.3㎖, 12.8mmol)의 용액 및 테프라히드로퓨란(10㎖)중 2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸벤즈알데히드(2.60g, 9.18mmol)의 용액을 차례로 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 추가로 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(5㎖)중 아세트산의 용액을 이어서 반응 용액에 첨가하고, 물을 거기에 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 희석 염산, 물, 포하된 수성 소디움 히드로겐카보네이트 용액 및 포화된 염수의 순서로 세척하였다. 이어서, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하여 에틸 4-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸페닐)-4-히드록시-2-부티노산염을 오일로서 얻었다(4.39g). 따라서 제조된 에틸 4-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸페닐)4-히드록시-2-부티노산염을 톨루엔(10㎖)중에 용해시키고, 4-메톡시벤질아자이드(4.5g, 27.6mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 11시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산염에틸 = 2:1)에 의해 정제하여 에틸 4-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸페닐)히드록시메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(a-1: 저극성 생성물(LP)) 및 에틸 5-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸페닐)히드록시메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(a-2: 고극성 생성물(MP))의 3:5 혼합물을 얻었다(2.89g, 58%).
a-1(LP)와 a-2(MP)의 3:5 혼합물
1H-NMR (CDCl3): δ 1.15-1.45(3H, m), 1.97 (9/8H, s), 2.18-2.35 (39/8H, m), 3.60-3.83 (3H, m), 3.82-2.93 (3/8H, m), 4.18-4.30 (3/4H, m), 4.35-4.45 (5/4H, m), 5.10-5.53 (4H, m), 5.75-6.00 (2H, m), 6.14 (5/8H, d), 6.32 (3/8H, d), 6.55-7.50 (11H, m).
SIMS : m/z 545 (M++1).
(b) 단계(a)에서 제조된 에틸 4-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸페닐)히드록시메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(a-1:(LP)) 및 에틸 5-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸페닐)히드록시메틸-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(a-2:(MP))의 3:5 혼합물(2.89g, 5.18mmol)을 염화 메틸렌(50㎖)에 용해시키고, 이산화망간(5.64g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가로, 이산화망간(5.64g)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산 에틸로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래파여 정제하여 에틸 4-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(b-1:LP) 및 에틸 5-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(b-2: MP)의 약 1:1 혼합물을 오렌지색 오일로서 얻었다(1.89g, 67%).
b-1(LP)와 b-2(MP)의 1:1 혼합물
1H-NMR (CDCl3): δ 0.98 (3/2H, t), 1.01 (3/2H, t), 2.08 (3/2H, s), 2.27 (3/2H, s), 2.28 (3/2H, s), 2.29 (3/2H, s), 3.76 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.05-4.16 (2H, m), 5.09 (1H, s), 5.15 (1H, s), 5.50 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.39 (1/2H, d), 6.65 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.20 (1/2H, d), 7.23-7.45 (14H, m), 7.90 (1/2H, s), 8.35 (1/2H, s).
EIMS : m/z 543 (M+).
(c) 단계(b)에서 제조된 에틸 4-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(b-1:LP) 및 에틸 5-(2-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(b-2: MP)의 약1:1 혼합물(1.89g, 67%)은 아세트산 에틸(30㎖)에서 용해하고, 탄소상 10% 팔라디움(188㎎)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 4.5시간동안 수소 분위기하에서 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하여 에틸 4-(2-아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염)(c-1:LP) 및 에틸 5-(2-아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(c-2: MP)의 약 1:1 혼합물을 얻었다(1.43g, 100%).
c-1(LP)와 c-2(MP)의 1:1 혼합물
1H-NMR (CDCl3): δ 1.06 (3/2H, t), 1.12 (3/2H, t), 1.93 (3/2H, s), 2.12 (3/2H, s), 2.17 (3/2H, s), 2.18 (3/2H, s), 3.69 (3/2H, s), 3.80 (3/2H, s), 4.17 (1H, q), 4.22 (1H, q), 5.43 (1H, brs), 5.86 (1H, s), 6.26 (1/2H, s), 6.35 (1/2H, s), 6.39 (1/2H, s), 6.65 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.00 (1/2H, s), 7.04-7.10 (1/2H, m), 7.06 (1H, d), 7.36 (1H, d).
EIMS : m/z 4083 (M+).
(d)아르곤 분위기하에서, 메탄올중 28% 소디움 메톡사이드의 용액(0.74㎎, 3.77mmol)을 메탄올(10㎎)중 에틸 4-(2-아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염)(c-1:LP) 및 에틸 5-(2-아미노-3,5-디메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(c-2: MP)의 1:1 혼합물(1.41g, 3.45mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전물로서 결과물인 결정을 여과로 수집하고 건조하여 3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP) 및 1-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2: MP)의 약 1:1 혼합물을 얻었다(917㎎, 73%).
d-1 (LP)와 d-2 (MP)의 1:1 혼합물 :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.31 (3H, s), 2.44 (3/2H, s), 2.47 (3/2H, s), 3.71 (3/2H, s), 3.72 (3/2H, s), 5.88 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.28 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.40 (1/2H, s), 7.45 (1/2H, s), 7.65 (1/2H, s), 7.70 (1/2H, s), 9.85 (1H, s).
EIMS : m/z 363 (M++1).
(e)아니졸(0.5㎖)과 트리플루오로아세트산(5.0㎖)을 3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-1:LP) 및 1-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(d-2: MP)의 약 1:1 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응에 사용된 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 침전물로서 얻어진 결정을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르 및 염화 메틸렌으로 세척하여 제목에 해당하는 화합물인 6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(e')(137㎎, 68%)을 얻었다. 1N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(e')(127㎎, 0.5424mmol)에 용해시키고, 용액을 디아이온 HP-20에서 정제하여 제목에 해당하는 나트륨염 6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(e)을 엷은 노란색 분말로 얻었다(119㎎, 86%).
e':
6-131H-NMR (DMSO-d6): δ 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 7.46 (1H, s), 7.81 (1H, s), 9.53 (1H, s).
EIMS : m/z 242 (M+).
e :
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.30 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.32 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.66 (1H, s).
FDMS : m/z 265 (M++1).
실시예 30
6,7,8-트리메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)테트라히드로퓨란중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(19.7㎖, 19.7mmol)의 1.0M 용액을 아르곤 분위기하에서 -50℃에서 톨루엔(100㎖)중 메틸 3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤조에이트(5.0g, 18.5mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 메탄올(10㎖)을 거기에 첨가하고, 혼합물의 온도를 실온으로 올렸다. 물을 혼합물에 첨가하고, 아세트산 에틸로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 2:1)로 정제하여 3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤질 알콜을 엷은 노란색 분말로서 얻었다(1.01g, 23%).
1H-NMR (CDCl3): δ 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.55 (2H, d), 6.77 (1H, s).
(b)이산화망간(8.0g)을 염화메틸렌(15㎖)중 단계(a)에서 제조된 3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤질 알콜(1.01g, 4.15mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로, 이산화망간(8.0g)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하여 무색의 분말로서 3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤즈알데히드(300㎎, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 3.98 (3H, s), 4.00 (6H, s), 4.00 (3H, s), 9.88 (1H, s).
EIMS : m/z 241 (M+).
(c)테트라히드로퓨란중 리튬 비스트리메틸실릴아미드의 1.0M 용액(1.9㎖)을 아르곤 분위기하에서 -78℃에서 테트라히드로퓨란(4.0㎖)에 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(1.0㎖)중 프로피온산 에틸의 용액(176㎕, 1.74mmol)을 거기에 첨가하고, 온도를 -58℃로 올리고, 이어서 30분동안 교반하였다. 반응 용액을 차가운 10% 수성 염화 암모니움 용액에 붓고, 혼합물을 5분동안 격렬하게 혼합하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하여 에틸 4-히드록시-4-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로페닐)-2-부티노산염을 오일로서 얻었다(268㎎, 68%).
1H-NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, t), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.25 (2H, q), 5.71 (1H, s), 7.04 (1H, s).
EIMS : m/z 339 (M+).
(d)반응을 실시예 20의 단계(b)에서와 같은 동일한 방법으로 행하되, 단계(c)에서 제조된 에틸 4-히드록시-4-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로페닐)-2-부티노에이트(268㎎, 0.78mmol)과 4-메톡시벤질아자이드(322㎎, 1.97mmol)을 사용한다는 것만 제외한다. 따라서, 에틸 4-(히드록시-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염 및 에틸 5-(히드록시-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염의 1:1 혼합물(350㎎, 89%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.32 (3/2H, t), 1.41 (3/2H, t), 3.43 (3H, s), 3.69 (3/2H, s), 3.77 (3/2H, s), 3.83 (3/2H, s), 3.88 (3/2H, s), 3.96 (3/2H, s), 3.97 (3/2H, s), 4.41 (2H, m), 5.41 (1/2H, d), 5.48 (1/2H, d), 5.64 (1/2H, d), 5.67 (1/2H, d), 5.82 (1H, d), 6.37 (1/2H, d), 6.45 (1/2H, d), 6.65 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.97 (1/2H, s), 7.11 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.26 (1/2H, s).
EIMS : m/z 502 (M+).
(e)반응을 실시예 20의 단계 (b)에서와 동일한 방식으로 행하되, 단계(d)에서 제조된 에틸 4-(히드록시-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염 및 에틸 5-(히드록시-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염의 1:1 혼합물(320㎎,0.64mmol)과 이산화망간(1.0g)을 사용하였다. 따라서, 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염 및 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염의 1:1 혼합물(300㎎, 94%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.32 (3/2H, t), 1.29 (3/2H, t), 3.60 (3/2H, s), 3.70 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 3.92 (3/2H, s), 3.96 (3/2H, s), 3.97 (3/2H, s), 3.98 (3/2H, s), 4.00 (3/2H, s), 4.19 (1H, q), 4.35 (1H, q), 5.59 (1H, s), 5.75 (1H, s), 6.14 (1/2H, s), 6.72 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.18 (1/2H, d), 7.25 (1/2H, s), 7.28 (1/2H, d).
EIMS : m/z 500 (M+).
(f) 단계(e)에서 제조된 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염 및 에틸 1-(4-메톡시벤질)-5-(3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤조일)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염의 1:1 혼합물(322㎎, 1.97mmol)을 실시예 20의 단계(c)에서와 같이 동일한 방식으로 탄소상 10% 팔라디움(30㎎)의 존재하에서 촉매적으로 수소화하여 에틸 4-(2-아미노-3,4,5-트리메톡시-2-니트로벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염 및 에틸 5-(2-아미노-3,4,5-트리메톡시벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염의 1:1 혼합물(285㎎)을 얻었다. 반응을 실시예 20의 단계(d)에서와 같이 동일한하게 진행하되, 메탄올(5㎖)중 이 혼합물(285㎎)의 용액과 메탄올(130㎕, 0.66mmol)중 28％ 소디움메톡사이드의 용액을 사용하였다. 따라서, 6,7,8-트리메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 및 6,7,8-트리메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5- c][1]벤즈아제핀의 1:1 혼합물(141.8㎎, 55%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.73 (3H, s), 3.91 (3/2H, s), 3.92 (3/2H, s), 3.94 (3/2H, s), 3.96 (3/2H, s), 3.97 (3/2H, s), 3.98 (3/2H, s), 6.07 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.34 (1H, d), 9.43 (1/2H, s), 9.60 (1/2H, s).
EIMS : m/z 424 (M+).
(g)상기 단계에서 제조된 6,7,8-트리메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 및 6,7,8-트리메톡시-3-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀의 혼합물(120㎎, 0.28 mmol)을 아니졸(0.5㎖)과 트리플루오로아세트산(5.0㎖)를 사용하여 실시예 1의 단계(b)에서와 동일한 방식으로 탈보호시키고, 이어서 나트륨염을 형성하도록 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 나트륨염을 다이이온 HP-20(물 : 아세톤 = 4:1)에서 정제하여 제목에 해당하는 화합물인 6,7,8-트리메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(96㎎, 88%)을 엷은 노란색 분말로 얻었다.
1H-NMR (D20): δ 3.52 (3H, s), 3.78 (6H, s), 6.86 (1H, s).
EIMS : m/z 304 (M+).
실시예 31
4(5H),10-디옥소-7-(2-(3-피리딜)에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염(E:Z=1:2)
(a)트리페닐-3-피리딜메틸포스포니움 클로라이드 히드로클로라이드(209㎎, 0.49mmol)을 톨루엔(5㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중 아르곤 분위기하에서 현탁시키고, 포타지움 tert-부톡사이드(110㎎, 0.98mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 7-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(150㎎, 0.41mmol)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 70℃에서 가열하였다. 물을 반응용액에 첨가하고, 얻어진 갈색 결정성 분말을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(3-피리딜)에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(E:Z=1:2)을 얻었다(137㎎, 76%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.71 (3H, s), 5.98 (4/3H, s), 6.01 (2/3H, s), 6.81 (2/3H, d), 6.85 (2/3H, d),6.90 (4/3H, d), 6.91 (2H, d), 7.07 (2/3H, d), 7.28 (4/3H, d), 7.22-7.35 (1H, m), 7.40 (1/3H, d), 7.44 (4/3H, s), 7.46 (1/3H, d), 7.58 (2/3H, d), 7.636 (1/3H, dd), 7.66 (1/3H, s), 8.07 (2/3H, d), 8.15 (1/3H, d), 8.20 (1/3H, d), 8.41 (2/3H, s), 8.44 (2/3H, s), 8.53 (1/3H, d), 8.84 (1/3H, s), 11.32 (1/3H, s), 11.40 (1/3H, s).
SIMS : m/z 438 (M++1).
(b)아니졸(0.3㎖)와 트리플루오로아세트산(3㎖)로 구성된 혼합 용매에 단계(a)에서 제조한 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(3-피리딜)에테닐)-1H- 1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(E:Z=1:2)(133.2㎎, 0.30mmol)을 용해시켰다. 용액을 30분동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 침전물로서 얻어진 결정을 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하여 제목에 해당하는 화합물인 4(5H),10-디옥소-7-(2-(3-피리딜)에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염(E:Z=2:1)을 노란색 결정 분말로 얻었다(122.4㎎, 93%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.88 (2/3H, d), 6.92 (2/3H, d), 7.09 (2/3H, d), 7.45-7.75 (4/3H, m), 7.49 (1/3H, d), 7.50-7.60 (2/3H, m), 7.69 (1/3H, d), 7.60-7.75 (4/3H, m), 7.85 (2/3H, d), 8.21 (2/3H, d), 8.33 (1/3H, d), 8.41 (1/3H, d), 8.53-8.62 (4/3H, d), 8.62-8.69 (1/3H, m), 8.97 (1/3H, d), 11.35 (2/3H, s), 11.49 (1/3H, s).
SIMS : m/z 318 (M++1).
실시예 32
(E)-7-(2-(6-메틸-2-피리딜)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염
(a)아르곤 분위기하에서, 6-메틸-2-피리딜메틸프리페닐포스포니움 클로라이드 히드로클로라이드(210㎎, 0.49mmol)을 툴루엔(5㎖)와 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)로 구성된 혼합된 용매에서 현탁시키고, 포타지움 tert-부톡사이드(110㎎, 0.98mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 7-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-4(5H), 10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(150㎎, 0.41mmol)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 얻어진 갈색의 결정성 분말을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 이어서 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-7-(2-(6-메틸-2-피리딜)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트피아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(41.0㎎, 22%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.52 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.63-7.75 (3H, m), 8.18 (1H, d), 11.35 (1H, s).
LCMS : m/z 452 (M++1).
(b)아니졸(0.1㎖)과 트리플루오로아세트산(1㎖)로 구성된 혼합된 용액에 단계(a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-7-(2-(6-메틸-2-피리딜)-(E)-에테닐)-4(5H), 10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(35.7㎎, 0.08mmol)을 용해시켰다. 용액을 45시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 침전물로서 얻어진 결정을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하여 제목에 해당하는 화합물인 7-(2-(6-메틸-2-피리딜)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염을 오렌지색 결정성 분말로 얻었다(34.6㎎, 98%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (3H, s), 7.39 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.65-7.80 (4H, m), 7.96 (1H, t), 8.34 (1H, d), 11.48 (1H, s).
LCMS : m/z 332 (M++1).
실시예 33
4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-퀴놀릴)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염
(a)트리페닐-2-퀴놀릴메틸포스포니움 클로라이드 히드로클로라이드(181㎎, 0.38mmol)을 톨루엔(5㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)로 구성된 혼합된 용매중 아르곤 분위기하에서 현탁시키고, 포타지움 tert-부톡사이드(86㎎, 0.77mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 7-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3 -트리아졸[4,5-c][1]벤즈아제핀(115㎎, 0.32mmol)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 6.5시간동안 80℃에서 가열하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 얻어진 갈색 결정성 분말을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하여 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-퀴놀릴)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀을 얻었다(83.2㎎, 54%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.72 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.55-7.70 (2H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 7.90-8.00 (3H, m), 8.04 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.40 (1H, d), 11.41 (1H, s).
SIMS : m/z 488 (M++1).
(b)아니졸(0.2㎖)와 트리플루오로아세트산(2㎖)으로 구성된 혼합 용매에 단계(a)에서 제조된 1-(4-메톡시벤질)-4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-퀴놀릴)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(78.2㎎, 0.16mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 15분동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고, 침전물로서 얻어진 결정을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 제목에 해당하는 화합물인 4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-퀴놀릴)-(E)-에테닐)-1H- 1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀 트리플루오로아세트산염을 노랜색 결정성 분말로 얻었다(76.3㎎, 99%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.64 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.80-7.95 (4H, m), 8.04 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d), 11.50 (1H, s).
SIMS : m/z 368 (M++1).
실시예 34
7-트리플루오로메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀
(a)메탄올(200㎖)중 4-트리플루오로메틸-2-니트로벤조산염(5.23g, 22.2mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라디움(500㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 35분동안 수소분위기하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하여 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산염을 얻었다(4.57g, 100%).
1H-NMR (CDCl3): δ 5.90-7.60 (2H, brs), 6.88 (1H, d), 6.93 (1H, s), 8.03 (1H, d).
(b)테트라히드로퓨란(100㎖)중 단계 (a)에서 제조된 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산염(4.56g, 22.2mmol)의 용액에 10M 보론-디메틸 설파이드 착물(4.4㎖, 44.0mmol)과 트리메틸 보론산염(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 얼음 냉각하면서, 15분동안 실온에서, 및 17시간동안 45℃에서 교반하였다. 이어서, 10M 보론-디메틸 설파이드 착물의 2㎖을 거기에 첨가하고, 반응을 15시간동안 45℃에서 진행하였다. 따라서, 반응을 종결시키기 위해 메탄올을 얼음냉각하면서 반응용액에 첨가하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 분말을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 이어서 건조하여 2-아미노-4-트리플루오로메틸-1-히드록시메틸벤젠을 노란빛있는 녹색 분말로서 얻었다(4.08g, 96%).
1H-NMR (CDCl3): δ 1.65 (1H, brs), 4.35 (2H, brs), 4.71 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 6.91 (1H, s), 7.16 (1H, d).
(c)탄산 나트륨(2.5g, 23.6mmol)과 벤질 클로로포메이트(3.3㎖, 23.1mmol)을 물-테트라히드로퓨란 1:1 용액(40㎖)중 단계(b)에서 제조된 2-아미노-4-트리플루오로메틸-1-히드록시메틸벤젠(4.08g, 21.3mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거하여 무색의 고형물로서 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸-1-히드록시메틸벤젠(6.85g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 2.14 (1H, t), 4.74 (2H, d), 5.21 (2H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.32-7.50 (5H, m), 8.19 (1H, s), 8.34 (1H, s).
(d)분자체 4A(20g)과 피리디니움 클로로크로메이트(6.8g, 31.5mmol)을 염화 메틸렌(200㎖)중에 단계 (c)에서 제조된 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸-1-히드록시메틸벤젠(6.83g, 21.0mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 45분동안 얼음 냉각하면서 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 플로리실(Florisil)과 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류로 제거하여 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-플루오로메틸벤즈알데히드(5.43g, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 5.25 (2H, s), 7.32-7.50 (6H, m), 7.79 (1H, d), 8.84 (1H, s), 9.98 (1H, s), 10.70 (1H, s).
EIMS : m/z 323 (M+).
(e)테트라히드로퓨란(45㎖)중 디이소프로필아민(3.8㎖, 27.1mmol)의 용액에 아르곤 분위기하, -78℃에서 1.68N 부틸 리튬 헥산 용액(15.5㎖, 26.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 테트파히드로퓨란(9㎖)중 프로피온산 에틸(2.7㎖, 26.6mmol)의 용액과 테트리히드로퓨란(20㎖)중 단계(d)에서 제조된 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-플루오로메틸벤즈알데히드(3.23g, 9.99mmol)의 용액을 차례로 첨가하고, 혼합무을 10분동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(10㎖)중 아세트산(3.5㎖, 61.1mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하고, 물을 거기에 첨가하고, 이어서 아세트산 에틸로 세척하였다. 유기층을 희석 염산, 물, 포화된 수성 소디움 히드로겐카보네이트 용액, 포화된 염수로 차례로 세척하였다. 이어서 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류로 제거하여 에틸 4-(2-벤질옥시카르보닐)아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-4-히드록시-2-부티노산염(5.43g)을 얻었다. 에틸 4-(2-벤질옥시카르보닐)아미노-4-트리플루오로메틸페닐) -4-히드록시-2-부티노산염을 톨루엔(20㎖)중에 용해하고, 4-메톡시벤질아자이드(4.89g, 30.0mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-(1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(e-1:저극성 생성물(LP))와 에틸 5-(1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-1-히드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(e-2 : 고극성 생성물(MP)) 의 약 2:3 혼합물(4.14g, 71%)을 얻었다.
e-1(LP)와 e-2(MP)의 2:3 혼합물
1H-NMR (CDCl3): δ 1.21 (9/5H, m), 1.42 (6/5H, t), 3.62 (6/5H, s), 3.75-3.82 (2/5H, m), 3.78 (9/5H, s), 4.25-4.35 (6/5H, m), 4.35-4.45 (4/5H, m), 5.20-5.35 (2/5H, m), 5.22 (6/5H, s), 5.64 (2/5H, d), 5.83 (6/5H, s), 5.95-6.05 (4/5H, m), 6.31 (3/5H, d), 6.41 (2/5H, d), 6.49 (4/5H, d), 6.80-6.95 (2H, m), 7.00 (3/5H, d), 7.15-7.30 (16/5H, m), 7.30-7.55 (5H, m), 8.25 (2/5H, s), 8.30 (2/5H, s), 8.36 (3/5H, s), 8.56 (3/5H, s).
SIMS : m/z 585 (M++1).
(f) 단계(e)에서 화합물 e-1과 화합물 e-2의 2:3 혼합물(5.32g, 9.10mmol)을 염화 메틸렌(90㎖)에서 용해하고, 이산화망간(16.0g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산 에틸로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류하여 에틸 4-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(f-1:(LP))와 에틸 5-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(f-2:(MP))의 약 1:2 혼합물을 노란색 고형물로 얻었다(5.14g, 97%).
f-1(LP)와 f-2(MP)의 1:2 혼합물
1H-NMR (CDCl3): δ 1.05-1.15 (3H, m), 3.57 (1H, s), 3.80 (2H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.25 (4/3H, s), 5.29 (2/3H, s), 5.52 (2/3H, brs), 5.83 (4/3H, s), 6.49 (2/3H, d), 6.80-7.00 (3H, m), 7.23-7.51 (23/3H, m), 7.92 (2/3H, d), 8.79 (1/3H, s), 8.88 (2/3H, s).
SIMS : m/z 583 (M++1).
(g) 단계(f)에서 제조된 에틸 4-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(f-1:(LP))와 에틸 5-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(f-2:(MP))의 약 1:2 혼합물(5.14g, 8.82mmol)을 아세트산 에틸(100㎖)에 용해시키고, 탄소상 10% 팔라디움(514㎎)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기하 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 에틸 4-(2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(g-1:(LP))와 에틸 5-(2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(g-2:(MP))의 약 1:2 혼합물을 노란색 고형물로서 얻었다(4.08g, 100%).
g-1(LP)와 g-2(MP)의 1:2 혼합물
1H-NMR (CDCl3): δ 1.10 (2H, t), 1.13 (1H, t), 2.50 (2H, brs), 3.63 (1H, s), 3.80 (2H, s), 4.18-4.25 (2H, m), 5.50 (2/3H, brs), 5.86 (4/3H, s), 6.50 (1/3H, dd), 6.60 (2/3H, d), 6.71 (1/3H, d), 6.79 (2/3H, dd), 6.88 (4/3H, d), 6.89 (1/3H, s), 6.96 (2/3H, s), 7.02 (2/3H, d), 7.36 (4/3H, d), 7.63 (2/3H, d).
EIMS : m/z 448 (M+).
(h)아니졸(1.5㎖)와 트리플루오로아세트산(30.0㎖)을 상기 단계(g)에서 제조된 에틸 4-(2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1-(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산염(g-1:(LP))와 에틸 5-(2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조일)-1 -(4-메톡시벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산염(g-2:(MP))의 약 1:2 혼합물(3.48g, 7.76mmol)에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응에 사용된 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 얻어진 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 이어서 건조하여 제목의 화합물인 7-트리플루오로메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(h)을 노란색 분말로서 얻었다. 1N 수성 수산화나트륨 용액(10.5㎖)와 물(150㎖)을 7-트리플루오로메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(h)(1.00g, 3.54mmol)에 첨가하고, 혼합물을 디아이온 HP-20(물:아세톤=4:1)에서 정제하여 제목에 해당하는 나트륨염, 7-트리플루오로메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀(h')(710㎎, 66%)을 얻었다.
상기 실시예의 화합물을 하기의 표에서 요약된 구조로 나타내었다.
약리학적 테스트
히스타민 방출 반응 억제 테스트
(1)항혈청의 제조
랫트 항-디니트로페닐레이티드된 회충 단백질(본 명세서에서는 이하에 "DNP-As"라 함) 혈청을 Tada들에 의해 만들어진 방법(Tada, T. and Okumura, K.,J. Immun. 106(4), 1971)에 따라 제조하였다. 상세하게는 1010의 양으로 보데텔라 페르튜시스와 DNP-As의 1㎎을 200g의 중량을 갖는 갈색 노르웨이 수컷 랫트의 다리의 발바닥에 피하적으로 투여하고, 투여후 5일에 0.5㎎의 DNP-As을 등에 근육내로 투여하였다. 투여후 3일에 항혈청을 제조하기 위해 피를 채취하였다. 항혈청의 적정량은 랫트를 이용하여 48시간 수동 감작 피부 과민성 반응을 이용하여 결정하였고, 결과 1 : 1000 내지 1:2000인 것을 알았다.
(2)히스타민 방출 반응의 유도 및 방출 박응 억제 활성
상기 혈청을 물리적인 염수로 4번 묽히고, 희석된 혈청의 1㎖을 위스터 수컷 랫트에 복강내로 투여하였다. 투여후 2일, 비정상적인 구멍의 내부를 인산염 완충액으로 세척하고, 복강내 세포를 채취하였다. 세포를 105/㎖로 조절하고 1㎍/㎖ DNP-As로 자극하고, 상징액에서 방출된 히스타민의 양을 Shore 등에 의에 만들어진 방법(Shore, P.A., Burkhalter, A.H. and Chon Jr. V.H. J. Pharm. Exp. Ther., 127, 182-186(1959))으로 측정하였다.
10-5내지 10-01M 테스트 화합물(분자농도)로 처리된 랫트의 그룹에서 방출된 히스타민의 양을 어떠한 테스트 화합물로 처리하지 않은 랫트 그룹에서 방출된 히스타민의 양과 비교하고, 50%(IC50)로 히스타민 방출 반응을 억제하기 위해 요구되는 테스트 화합물의 투여량을 억제 백분율에 기초하여 계산하였다. 결과를 하기의 표에 요약하였다. 소디움 크로모글리케이트의 IC50을 대조로서 사용하였다.
다음의 결과로 명백해지듯이, 본 발명은 화합물은 우수한 히스타민 방출 반응 억제활성을 갖는다.
직접 및 지연 알레르기 반응 억제 테스트
200g 중량의 위스터 수컷 랫트를 사용하였다. 1010의 양으로 보데텔라 페르튜시스와 디니트로페닐레이티드된 난알부민(이하, DNP-OA라 함)의 1㎎을 오른쪽 뒤다리를 제외하고 랫트의 다리 발바닥에 피하 투여하였다. 추가로 투여후 10일에, 5㎍/사이트 DNP-OA를 알레르기 발바닥 부종 반응을 유도하기 위해 오른쪽 뒤다리에 피하 투여하였다. 테스트 화합물의 억제 활성은 알레르기 반응의 도입 후 30분에서 부종의 부피가 알레르기 반응의 시작하는 것으로 하고, 알레르기 반응 도입 후 8시간에서 부종의 부피를 지연 알레르기 반응으로 하였다. 각각의 테스트 화합물을 0.25% 트윈 80 용액에 용해하고 현탁시키고, 용액과 현탁액을 알레르기 반응의 도입전 10분에 20㎎/㎏의 투여량으로 경구적으로 투여하였다.
0.25% 트윈 용액만을 어떠한 테스트 화합물로 처리하지 않은 대조 그룹의 랫트에게 투여하고, 100㎎/㎏ 소디움 크로모글리케이트를 양성의 대조 그룹 랫트에 피하적으로 또는 경구적으로 투여하였다.
알레르기 발바닥 부종 반응의 억제 백분율은 다음의 식으로 결정하였다. 본 발명의 화합물에 의해 직접 단계 및 지연 단계의 억제율(%)을 다음의 표에서 요약하였다.
알레르기 발바닥 부종 반응의 억제 백분율 = (A-B)/A×100
여기서, A : 비처리된 대조 그룹의 랫트에 대한 평균 부종 부피
B : 테스트 화합물 투여된 랫트 그룹에 대한 평균 부종 부피
*1) : 피하적 투여
*2) : 경구적 투여

Claims (20)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 삼환성 벤즈아제핀 화합물 및 약제학적으로 허능가능한 그들의 염:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    R은 하기의 (a)-(c)중 어느 하나를 나타내고:
    (a) 수소원자;
    (b) 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 벤질기; 및
    (c) 트라아졸기의 보호기, 그리고
    R1, R2, 및 R3는 같거나 다를 수 있고, 하기의 (a)∼(g)중 어느 하나를 나타내고:
    (a) 수소원자;
    (b) 할로겐 원자, 수산기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-4알킬기;
    (c) 선택적으로 보호되는 수산기;
    (d) C2-12알케닐기, 이 알케닐기는
    (1) 기-CONR4R5(여기서 R4및 R5는 같거나 다를 수 있고 (가)수소원자, (나)페닐기 (이 페닐기는 할로겐 원자, 수산기, C1-4알킬기 (이 알킬기는 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 질소원자를 1개 또는 2개 함유하고 있는 포화 5∼7-원 복소환으로 치환될 수 있다), C1-4알콕시기, 또는 카르복실기로 치환될 수 있고, 또는 산소, 질소, 또는 황원자를 1개 이상 함유하고 있는 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환 (이 복소환은 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다)으로 치환될 수 있다), 또는 (다)산소, 질소, 또는 황원자를 1개 이상 함유한 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환 (이 복소환은 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다)를 나타낸다), 또는
    (2) 산소, 질소 또는 황원자를 1개 이상 함유하는 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환 (이 복소환은 C1-4알킬 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다)으로 치환될 수 있고;
    (e) C1-12알콕시기, 이 알콕시기는
    (1) 아미노기 (이 아미노기는 C1-4알킬기, 아실기, 또는 산소, 질소 또는 황원자를 1개 이상 함유하는 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환 (이 복소환은 C1-4알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다)으로 치환될 수 있고, 또 이 아미노기의 질소원자가 환의 일부로 되어 포화의 5∼7-원 복소환을 형성할 수 있다), 또는
    (2) 기-CONR6R7(여기서, R6및 R7은 같거나 다를 수 있고 (가)수소원자, 또는 (나)C1-4알킬기 (이 알킬기는 산소, 질소 또는 황원자를 1개 이상 함유한 포화 5∼7-원 복소환으로 치환될 수 있다)를 나타낸다)로 치환될 수 있고;
    (f) 기-NR8R9(여기서, R8및 R9는 같거나 다를 수 있고 (1)수소원자, (2)C1-4알킬기, (3) 기-COR10(여기서, R10은 (가)수소원자, (나)C1-4알킬기 (이 알킬기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알콕시기, 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있다), (다) 페닐기 (이 페닐기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-6알콕시기 (여기서, 이 알콕시기는 페닐기로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)를 나타낸다), (4) 기-CO2R11(여기서, R11은 (가) C1-4알킬기, 이 알킬기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알콕시기, 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있다), (나) 페닐 C1-4알킬기 (이 페닐기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있다), 또는 (다) 페닐기 ( 이 페닐기는 할로겐원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있다)을 나타낸다), 또는 (5) 기-S02R12(여기서, R12는 (가) C1-10알킬기 ( 이 알킬기는 할로겐원자, 수산기, 옥소기, C1-4알콕시기, 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있다), (나) 페닐기 ( 이 페닐기는 할로겐 원자, 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있고, 또는 다른 환과 축합하여 이중환을 형성할 수 있다)를 나타낸다); 및
    (g) 기 -(CH2)p-CONR13R14(여기서, R13및 R14는 같거나 다를 수 있고, (1) 수소원자, (2) C1-4알킬기 (이 알킬기는 산소, 질소 또는 황원자를 1개 또는 2개 함유한 포화 5∼7원 복소환으로 치환될 수 있다), (3) R13과 R14이 각기 결합되어 있는 질소원자와 일체로되어 형성되어 있는 포화 또는 불포화 5∼7-원 복소환 (이 복소환은 산소, 질소 또는 황원자를 1개 이상 함유할 수 있고, 또는 다른 환과 축합되어 이중환을 형성할 수 있다), 또는 (4) 산소, 질소 또는 황원자를 1개 또는 2개 함유한 포화 또는 불포화의 5∼7-원 복소환을 나타내고, p는 1∼6의 정수를 나타낸다).
    또한 R1, R2및 R3중 어느 2개가 선택적으로 서로 결합하여 기 -O-(CH2)q-O-(여기서 q는 1∼4개의 정수를 나타낸다)을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소원자이고 R1, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-4알킬기인 것을 특징으로 화는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 수소원자이고, R1, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-12알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R 및 R1이 수소원자이고, R2및 R3가 수소원자, 치환된 C1-4알킬기, 치환된 C2-12알케닐기, 또는 치환된 C1-12알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R 및 R1이 수소원자이고, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-4알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R 및 R1이 수소원자이고, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C2-12알케닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R 및 R1이 수소원자이고, R2및 R3가 수소원자 또는 치환된 C1-12알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R 및 R1이 수소원자이고, R2및 R3가 수소원자, 치환된 C1-4알킬기, 또는 치환된 C1-12알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R, R1및 R3가 수소원자이고, R2가 치환된 C1-4알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R, R1및 R3가 수소원자이고, R2가 치환된 C2-12알케닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R, R1및 R3가 수소원자이고, R2가 치환된 C1-12알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R, R1및 R3가 수소원자이고, R2가 치환 또는 비치환된 아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R, R2및 R4가 수소원자이고, R1및 R3가 치환된 C1-4알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 삼환성 벤즈아제핀 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    7-(2-(N-(2-카르복시페닐)카르바모일)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(2-(N-메틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(2-(N-에틸-N-(2-피리딜)메틸)카르바모일)에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(2-(N,N-비스(2-피리딜메틸))카르바모바일)에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)카르보닐에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(2-(2-메톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐에틸)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(2-(N-(4-피리딜아미노))카르바모일)에틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(2-(4-피리딜)-(E)에테닐-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(2-(2-피리딜)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(3-모르폴리노프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(3-(4-메틸-1-피페라지노)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(3-(4-벤질피페리딜)프로폭시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(N-에틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(N-C2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(4-톨루오일옥시)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(N,N-비스(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(N-메틸-N-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸옥시)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-아미노-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-아세틸아미노-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    8-이소프로폭시-7-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-이소프로폭시-8-메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7,8-디이소프로폭시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7,8-메틸렌디옥시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    8-(4-메톡시펜아실옥시)-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    8-히드록시-7-메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    6,8-디메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    6,7,8-트리메톡시-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-(2-(3-피리딜)에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    7-(2-(6-메틸-2-피리딜)-(E)-에테닐)-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
    4(5H),10-디옥소-7-2(2-(2-퀴놀릴)-(E)-에테닐)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀; 및
    7-트리플루오로메틸-4(5H),10-디옥소-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤즈아제핀;
  15. 제1항 내지 14항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 활성성분으로 포함하고 알레르기 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 의약조성물.
  16. 제1항 내지 14항중 어느 한 항에 기재한 화합물을, 인간을 제외한 동물에 투여하는 것으로 이루어지는 알레르기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  17. 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그들의 염:
    [화학식 2]
    상기 식중, R, R1, R2및 R3는 제1항의 화학식 1에서의 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고, R15는 수소원자, 선택적으로 치환된 C1-6알킬기, 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
  18. 하기의 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그들의 염:
    [화학식 3]
    상기 식중, R, R1, R2및 R3는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고, 또한, R15는 제17항의 화학식 2에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  19. 하기의 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그들의 염:
    [화학식 4]
    상기 식중, R, R1, R2및 R3는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타내고, 또한, R15는 제17항의 화학식 1에서 정의한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  20. 제17항 내지 제19항중 어느 한 항에 있어서, 제1항의 화합물의 합성의 중간체인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그들의 염.
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