JPH09509139A

JPH09509139A - 酪酸エステル細胞分化薬

Info

Publication number: JPH09509139A
Application number: JP7514054A
Authority: JP
Inventors: ニューマーク、ハロルド・エル
Original assignee: スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ
Priority date: 1993-11-10
Filing date: 1994-11-10
Publication date: 1997-09-16
Also published as: EP0727989A1; US5645852A; AU1177595A; EP0727989A4; WO1995013062A1; CA2175249A1; AU679818B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の経口巨丸剤１用量又はそれ以上を被検者に投与することにより、被験者における細胞分化を誘導するための方法及び白血病、地中海貧血症、又は鎌状細胞貧血を治療するための方法を提供する。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物を被検者に局所投与することにより、被検者における表面又は皮膚疾患を治療するための方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】酪酸エステル細胞分化薬本発明の背景本出願において、種々の刊行物を括弧内で参照する。これらの刊行物の完全な引用は、請求の範囲の直前に示してある。これらの刊行物の開示は、全体として、本明細書内で開示及び請求された本願発明の日までの当業者と同程度に当分野の状態をより完全に説明するために本出願に参照文献として取り込まれる。酪酸の塩、特にナトリウム塩が、多くの異常な若しくは形質転換された細胞系にin vitroで作用し、これらの細胞をフェノタイプ及び機能を含めてより正常な状態に変化させることをが長く周知である。この「分化」作用はまた、容易には明かでない構造−活性関係を有する多くの薬剤によって示されている。in vitro でブチレートは、約０．３から５ミリモル（mM）の濃度で維持されると、幾つかの癌又はＨＴ−２９若しくはこの仕方でＨＬ−６０の様な白血病癌細胞に作用する。鎌状赤血球貧血及び地中海貧血の異常型血液細胞の所望の変化が、約０．０５mMの低濃度においてin vitroで得られうる［Perrine S.P.ら，N．Engl．J．Me d. ，Vol．328，81-86頁(1993)；Perrine，S.P.ら，Blood，Vol．74，454-459頁( 1989)］。治療における酪酸塩を利用する試みは、一般に成功していない。１日あたり５００mg/kg体重の酪酸ナトリウムの数日間の静脈内注入を用いる先の試みが、白血病を有する子供に一時的な緩解のみをもたらす［Novogrod sky，A.ら，Cancer，Vol．51，9-14頁］。同じ注入率を用いた多くの研究［Mill er，A.A.ら，Eur．J．Cancer Clin．Oncol.，Vol．23，1283-1287頁(1987)］は、臨床応答を全く示さなかったが、注入されたブチレートが、約６分の非常に短い代謝半減期を有し、ピーク血液レベルが０．０５mMより低くなり、白血病に効果がないと考えられる。より高い割合での静脈内注射は、ナトリウムの過剰供給による毒性のリスク故に考えられず、５００mg/ｋg/日若しくはこれより高い投与量での、必要であれば数日間の連続的な静脈内注入によって、地中海貧血及び鎌状細胞貧血の患者の治療に成功し得なかった。これらの研究においてもまた、ブチレートの血液レベルは、０．０５mMを越えず、ブチレートはおそらく迅速に代謝されたのであろう[Perrineら，(1993)]。ブチレートは、２つの主供給源から動物に供給される正常代謝物である。脂内における未吸収炭水化物のバクテリアによる発酵の主要産物として生産され、動物及びヒトの結腸及び糞便内で２０mMまでの濃度に達する［Cummings，J.H.，Gu t ，Vol．22，763-779頁(1981)］。他の酪酸の供給源は食事であり、この場合、酪酸は多くのフルーツ及び野菜中に低レベルで存在するが、その最も豊富な供給源は、グリセリドの複合体又はグリセリルエステル内に３〜４％のブチレートを含有する乳脂（バター等）である［Conlposition of Foods: Dairy and Egg Products(1976)，U.S．Dept．Agricu lture Handbook 8-1，Washington，D.C.］。しかし、ブチリルトリグリセリド（リン、又はグリセリルトリブチレート）を、マウスに化学的に誘導した結腸癌を妨げるために我々の研究室において５％の供給量で使用した場合、効果がなかった［Deschnerら，Canser Letters，Vol．52，79-82頁(1990)］が、等量の取り込みで他の者により使用されたナトリウム塩の促進効果又は癌の増進効果をもたらすことはなかった［Freeman，H.J.，Gastroenterology，Vol．91，596-602頁(19 86)］。明らかに、ナトリウムの高い摂取は、癌の促進剤として作用し［Freeman ，(1986)］、前記ブチレートは、予防するにはあまりに迅速に代謝され過ぎた。従って、本発明の目的は、ブチレートが効果的であろう疾患に苦しんでいる患者に酪酸エステル化合物を投与する方法であって、ブチレートの有効量が、患者の全身に有効な期間保持され、これによって疾患を治療する方法である。トリブチリン、幾つかの可能なジブチルグリセリド及び１−ブチリルグリセリルのようなモノブチリンを含むが、これらに限定されないブチリルグリセリドであって、基本的に荷電されていない、即ち非アニオン性の、経口巨丸剤の用量で投与される相対的に低分子量の物質であるものが、胃及び上部胃腸管に直接に容易に吸収される可能性がある。次いで、それらブチリルグリセリドは、リピド運搬システム内に入ることができ、血清中及びおそらく肝臓中のリパーゼによりゆっくりと加水分解される。これらリパーゼは、一般に、Ｇ．Ｉ．管の胃及び膵臓リパーゼよりも遅い。経口巨丸剤投与の正味の効果は、グリセリド１種又はそれ以上の、さらには酪酸の、胃からのような全身性吸収を最大にし、次いでこれらは血流中で、ブチレートの徐放のための「貯蔵所」として作用する。グリセリド自体の分化薬としての予期せぬ活性は、全体の治療効果に有意な効果を加えるであろう。発明の要約本発明は、１種又はそれ以上のプチリルグリセリドを細胞分化に有効な量と、薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者(subject)に投与することにより、被検者における細胞分化を誘導するための方法を提供することである。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、白血病を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者に投与することにより、被検者の白血病を治療するための方法も提供する。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、地中海貧血症を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者に投与することにより、被検者の地中海貧血症を治療するための方法も提供する。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、鎌状細胞貧血を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者に投与することにより、被検者の鎌状細胞貧血を治療するための方法も提供する。最後に、本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、表面又は皮膚を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤー及びを包含する薬学的組成物を被検者に局所投与することにより、被検者の表面又は皮膚疾患を治療するための方法も提供する。図面の簡単な説明図１は、半減期約６分のヒト及びウサギにおける酪酸ナトリウムの血中濃度（ −−−）と比べた、半減期約４０分の、トリブチリン１ｇｍを与えられたラットにおける酪酸の血漿詳細な説明本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドを細胞分化に有効な量と、薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者に投与することにより、被検者における細胞分化を誘導するための方法を提供するものである。ここに用いられる「ブチリルグリセリド」とは、被験者に投与された場合に、細胞分化を有効に誘導するために十分な時間被験者において薬学的有効量のブチレートを配達し、維持するであろうところのいずれものグリセロールの酪酸エステルを意味する。ブチリルグリセリドの例は、当業者に既知であり、トリブチリルグリセリド、及び各種ジブチリルグリセリド又はモノブチリルグリセリドが含まれるが、これらに限定されるものではない。ここで用いられる「薬学的に許容し得るキャリヤー」とは、ホスフェートバッファー食塩溶液、水、油／水型エマルジョン又はトリグリセリドエマルジョンのようなエマルジョン、各種タイプの湿潤剤、錠剤、コートされた錠剤及びカプセルのようないずれもの標準の薬学的に許容し得るキャリヤーを含む。典型的には、キャリヤーは、デンプン、ミルク、糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステン酸(s tensic acid)、タルク、植物脂肪又はオイル、ガム、グリコールのような賦形剤、又は他の既知の賦形剤を包含する。キャリヤーは、風味及び色添加物又は他の成分も包含することができる。本発明の実施に際し、組成物中に含まれる化合物の量は、変化し得る。正確な量を決定する際に考慮される因子は、当業者に既知である。そのような因子の例には、治療される被験者、用いられる投与の経路及び具体的薬学的キャリヤー、及びその組成物が投与されるであろう頻度が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい態様において、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効細胞分化量は、１用量（dose)当りの合計量が５ないし５０グラムである。１つの態様において、本発明の薬学的組成物は、胃腸リパーゼ阻害剤としての活性を有し、胃腸管内でのグリセリドのリパーゼ加水分解を低減させ、従って、グリセリドの有効な吸収を高めるところの他の薬剤と共に投与される。胃腸リパーゼ阻害剤の例は、当業者に既知であり、ロッシュ化合物(Roche compound)RO-18-0647(Orlistatn R +)が含まれるが、これに限定されるものではない。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、白血病を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者に投与することにより、被検者の白血病を治療するための方法も提供する。ここで用いられる「ブチリルグリセリド」とは、白血病の被験者に投与された場合に、白血病を有効に治療するために十分な時間被験者において薬学的に有効な量のブチレートを配達し、維持するであろうところのいずれものグリセロールの酪酸エステルを意味する。ブチリルグリセリドの例は、当業者に既知であり、トリブチリルグリセリド、さらには各種ジブチリルグリセリド又はモノブチリルグリセリドが含まれるが、これらに限定されるものではない。ここで用いられる「薬学的に許容し得るキャリヤー」とは、ホスフェートバソファー食塩溶液、水、油／水型エマルジョン又はトリグリセリドエマルジョンのようなエマルジョン、各種タイプの湿潤剤、錠剤、コートされた錠剤及びカプセルのようないずれもの標準の薬学的に許容し得るキャリヤーを含む。典型的には、キャリヤーは、デンプン、ミルク、糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステン酸、タルク、植物脂肪又はオイル、ガム、グリコールのような賦形剤、又は他の既知の賦形剤を包含する。キャリヤーは、風味及び色添加物又は他の成分も包含することができる。本発明の実施に際し、組成物中に含まれる化合物の量は、変化し得る。正確な量を決定する際に考慮される因子は、当業者に既知である。そのような因子の例には、治療される被験者、用いられる投与の経路及び具体的薬学的キャリヤー、及びその組成物が投与されるであろう頻度が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい態様において、白血病を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量は、１用量当りの合計量が５ないし５０グラムである。１つの態様において、本発明の薬学的組成物は、胃腸リパーゼ阻害剤としての活性を有し、胃腸管内でのグリセリドのリパーゼ加水分解を低減させ、従って、グリセリドの有効な吸収を高めるところの他の薬剤と共に投与される。胃脳リパーゼ阻害剤の例は、当業者に既知であり、ロッシュ化合物RO-18-0647(Orlistatn R⁺)が含まれるが、これに限定されるものではない。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、地中海貧血症を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者に投与することにより、被検者の地中海貧血症を治療するための方法も提供する。ここで用いられる「ブチリルグリセリド」とは、被験者に投与された場合に、地中海貧血症を有効に治療するために十分な時間被験者において薬学的に有効な量のブチレートを配達し、維持するであろうところのいずれものグリセロールの酪酸エステルを意味する。ブチリルグリセリドの例は、当業者に既知であり、トリブチリルグリセリド、さらには各種ジブチリルグリセリド又はモノブチリルグリセリドが含まれるが、これらに限定されるものではない。ここで用いられる「薬学的に許容し得るキャリヤー」とは、ホスフェートバッファー食塩溶液、水、油／水型エマルジョン又はトリグリセリドエマルジョンのようなエマルジョン、各種タイプの湿潤剤、錠剤、コートされた錠剤及びカプセルのようないずれもの標準の薬学的に許容し得るキャリヤーを含む。典型的には、キャリヤーは、デンプン、ミルク、糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステン酸、タルク、稙物脂肪又はオイル、ガム、グリコールのような賦形剤、又は他の既知の賦形剤を包含する。キャリヤーは、風味及び色添加物又は他の成分も包含することができる。本発明の実施に際し、組成物中に含まれる化合物の量は、変化し得る。正確な量を決定する際に考慮される因子は、当業者に既知である。そのような因子の例には、治療される被験者、用いられる投与の経路及び具体的薬学的キャリヤー、及びその組成物が投与されるであろう頻度が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい態様において、地中海貧血症を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量は、１用量当りの合計量が５ないし５０グラムである。１つの態様において、本発明の薬学的組成物は、胃腸リパーゼ阻害剤としての活性を有し、胃腸管内でのグリセリドのリパーゼ加水分解を低減させ、従って、グリセリドの有効な吸収を高めるところの他の薬剤と共に投与される。胃腸リパーゼ阻害剤の例は、当業者に既知であり、ロッシュ化合物RO-18-0647(Orlistatn R⁺)が含まれるが、これに限定されるものではない。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、鎌状細胞貧血を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の１つ又はそれ以上の経口巨丸剤用量を被検者に投与することにより、被検者の鎌状細胞貧血を治療するための方法も提供する。ここで用いられる「ブチリルグリセリド」とは、被験者に投与された場合に、鎌状細胞貧血を有効に治療するために十分な時間被験者において薬学的に有効な量のブチレートを配達し、維持するであろうところのいずれものグリセロールの酪酸エステルを意味する。ブチリルグリセリドの例は、当業者に既知であり、トリブチリルグリセリド、さらには各種ジブチリルグリセリド又はモノブチリルグリセリドが含まれるが、これらに限定されるものではない。ここで用いられる「薬学的に許容し得るキャリヤー」とは、ホスフェートバッファー食塩溶液、水、油／水型エマルジョン又はトリグリセリドエマルジョンのようなエマルジョン、各種タイプの湿潤剤、錠剤、コートされた錠剤及びカプセルのようないずれもの標準の薬学的に許容し得るキャリヤーを含む。典型的には、キャリヤーは、デンプン、ミルク、糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステン酸、タルク、植物脂肪又はオイル、ガム、グリコールのような賦形剤、又は他の既知の賦形剤を包含する。キャリヤーは、風味及び色添加物又は他の成分も包含することができる。本発明の実施に際し、組成物中に含まれる化合物の量は、変化し得る。正確な量を決定する際に考慮される因子は、当業者に既知である。そのような因子の例には、治療される被験者、用いられる投与の経路及び具体的薬学的キャリヤー、及びその組成物が投与されるであろう頻度が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい態様において、鎌状細胞貧血を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量は、１用量当りの合計量が５ないし５０グラムである。１つの態様において、本発明の薬学的組成物は、胃腸リパーゼ阻害剤としての活性を有し、胃腸管内でのグリセリドのリパーゼ加水分解を低減させ、従って、グリセリドの有効な吸収を高めるところの他の薬剤と共に投与される。胃腸リパーゼ阻害剤の例は、当業者に既知であり、ロッシュ化合物RO-18-0647(Orlistatn R⁺)が含まれるが、これに限定されるものではない。本発明は、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と、表面又は皮膚疾患を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物を被検者に局所投与することにより、過剰分化細胞及び異常細胞を含む被検者の表面又は皮膚疾患を治療するための方法も提供する。ここで用いられる「ブチリルグリセリド」とは、被験者に投与された場合に、鎌状細胞貧血を有効に治療するために十分な時間被験者において薬学的に有効な量のブチレートを配達し、維持するであろうところのいずれものグリセロールの酪酸エステルを意味する。ブチリルグリセリドの例は、当業者に既知であり、トリブチリルグリセリド、さらには各種ジブチリルグリセリド又はモノブチリルグリセリドが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物が有用な皮膚疾患の例は、当業者に既知である。例えば、皮膚炎、湿疹、乾癬、適切な皮膚の堅さの欠徐、皮膚脱水(dermal hydration) 、皮脂分泌、又は白斑症が含まれるが、これらに限定されない。本発明の好ましい態様において、１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効細胞分化量は、１用量当り５ないし５０グラムである。局所投与は、当業者に既知の通常の方法により行なわれ、クリーム、軟膏又は経皮パッチ内に薬学的組成物を取り込む方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい熊様において、本発明の薬学的組成物は、ビタミンＤ活性を有する物質をさらに包含する。ここで用いられる「ビタミンＤ活性」とは、ビタミンＤ₂ 又はビタミンＤ₃と同じ抗くる病活性を示すいずれもの化合物を意味する。当業者は、７−デヒドロコレステロール又はエルゴステロールを含むがこれらには限定されない各種の動物及び植物ステロールの紫外線照射により、それらが抗くる病活性を有する化合物に転換されることを認識するであろう。［Goodman及びGilmanの”The Pharmacol ogical Basis of Therapeutics″，8th Edn.，（Gilmanら編）(Pergamon Press ，New York:1990)1510-1517頁］。ビタミンＤ活性を有する物資は、当業者に既知である。例えば、カルシフェロール、カルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）、又は例えばジヒドロタキステロール又は１−ヒドロキシ−コレカルシフェロールが含まれるが、これらに限定されないその活性類似体又は誘導体が含まれる。しかしながら、ビタミンＤ活性を有する物質は、これらに限定されない。ビタミンＤ活性を有する化合物の更なる例は、当業者に明らかであろうし、またそれらも本発明の範囲内であることが予期される。本発明を、以下の詳細な実験の節によりさらに説明する。詳細な実験の節は、本発明の理解を助けるために示されるもので、その後に続く請求の範囲に示される本発明をいかなるようにも制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。詳細な実験例１３匹の体重約３０６ｇのSprague Dawleyラット（Harlan Sprague Dawley，ヒューストン、テキサス）を一夜絶食させ、胃に直接１ｇｍのトリブチリン（Sigmaカタログ＃Ｔ−５１４２、純度９９％、３０２．４Ｍ）を強制飼養した。４匹のラットには強制飼養しなかった。ラットをゼロ時（強制飼養なし）、又は強制飼養の０．５、２及び４時間後に犠牲にした。犠牲にする際、ラットはケタミン（８７ｍｇ／Ｋｇ）及びロムポン(rompun)（１３ｍｇ／Ｋｇ）の混合物を用いて麻酔した。心臓穿刺を行ない、約２ｍｌの血液を採取しヘパリン化バクティナチューブ(heparinized vacutainer tube)内に採取した。血液を２０００×ｇで７分間遠心分離し、血漿を取り、分析するまで冷凍保存する。分析時に、Boffaら(1992)により記載されるタロマトグラフィー法を用いてRemsey及びDemigneの方法(1974)により濃縮した。結果以下の表１に示すように、血漿ブチレート濃度は、ゼロ時３．３９μＭ０．５時間後３３６．３２μＭ２時間後１３５．８８μＭ４時間後１６．２７μＭであった。ブチレートは、極めて迅速に吸収され、４時間後にはほとんどベースラインに戻ることが明らかである。考察１ｇｍのトリブチリンの単一経口用量巨丸剤がラットに対して投与され、遊離ブチレートの血漿レベルが４時間に渡り測定された。結果は、以下のことを示す。１．０．３５ｍＭブチレートのピークレベル。２．約４０分の半減期。結果は、ピーク血液レベル、０．１０ｍＭを超える時間(約２時間)、及び４０分のより遅い半減期が、用いられた従来のブチレート塩では、静脈注入によっても達成できなかったことにおいて驚くべきであった。従って、このアプローチは、血中レベルにおける有効な遊離ブチレートを実用的期間得る手段としての、トリブチリンの経口投与への道を開くものである。繰り返される経口投与は、実用的な治療用途のための有効レベルを明らかに維持することができた。１種又はそれ以上のグリセリドの局所適用もまた、過剰分化及び異常細胞を含む表面及び皮膚疾患の治療において有用であり得た。この効果は、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオール）又はその活性類似体のようなビタミンＤ活性物質との併用において、特に有用であり得た。このことは、多様な癌又は形質転換細胞系の分化に影響を及ぼす酪酸ナトリウムと活性ビタミンＤ形との組み合わせの付加的効果又は相乗効果の広範な既知の文献に基づく。ブチリルグリセリドは、そのようなシステムにおける局所適用にはるかに好適である。なぜならば、ブチリルグリセリドは、問題のあるナトリウムイオンを包含せず、かつそれ自体非イオン性であり、従って、局所的適用上でより容易に吸収されるからである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 45/00 8615−4ＣＡ６１Ｋ 45/00

Claims

【特許請求の範囲】１．１種又はそれ以上のブチリルグリセリドを細胞分化に有効な量と薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の経口巨丸剤１用量又はそれ以上を被検者に投与することにより、被検者における細胞分化を誘導するための方法。２．該ブチリルグリセリドが、トリブチリルグリセリド、ジブチリルグリセリド又はモノブチリルグリセリドである請求の範囲第１項記載の方法。３．１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの細胞分化に有効な量が、１用量当たり５ないし５０グラムである請求の範囲第１項に記載の方法。４．該薬学的組成物が胃腸リパーゼ阻害剤と共に投与される請求の範囲第１項記載の方法。５．１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と白血病を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の経口巨丸剤１用量又はそれ以上を被検者に投与することにより、被検者における白血病を治療するための方法。６．該ブチリルグリセリドが、トリブチリルグリセリド、ジブチリルグリセリド及びモノブチリルグリセリドである請求の範囲第５項記載の方法。７．白血病を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量が、１用量当たり５ないし５０グラムである請求の範囲第５項に記載の方法。８．該薬学的組成物が胃腸リパーゼ阻害剤と共に投与される請求の範囲第５項記載の方法。９．１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と地中海貧血症を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の経口巨丸剤１用量又はそれ以上を被検者に投与することにより、被検者における地中海貧血症を治療するための方法。１０．該ブチリルグリセリドが、トリブチリルグリセリド、ジブチリルグリセリド及びモノブチリルグリセリドである請求の範囲第９項記載の方法。１１．地中海貧血症を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量が、１用量当たり５ないし５０グラムである請求の範囲第９項に記載の方法。１２．該薬学的組成物が胃腸リパーゼ阻害剤と共に投与される請求の範囲第９項記載の方法。１３．１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と鎌状細胞貧血を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の経口巨丸剤１用量又はそれ以上を被検者に投与することにより、被検者における鎌状細胞貧血を治療するための方法。１４．該ブチリルグリセリドが、トリブチリルグリセリド、ジブチリルグリセリド又はモノブチリルグリセリドである請求の範囲第１３項記載の方法。１５．鎌状細胞貧血を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量が、１用量当たり５ないし５０グラムである請求の範囲第１３項に記載の方法。１６．該薬学的組成物が胃腸リパーゼ阻害剤と共に投与される請求の範囲第１３項記載の方法。］７．１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量と表面又は皮膚疾患を治療するために有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを包含する薬学的組成物の経口巨丸剤１用量又はそれ以上を被検者に局所投与することにより、被検者における表面又は皮膚疾患を治療するための方法。１８．該ブチリルグリセリドが、トリブチリルグリセリド、ジブチリルグリセリド及びモノブチリルグリセリドである請求の範囲第１７項記載の方法。１９．表面又は皮膚疾患が、皮膚炎、湿疹、乾癬、適切な皮膚の堅さの欠徐、皮膚脱水、皮脂分泌、又は白斑症である請求の範囲第１７項記載の方法。２０．表面又は皮膚疾患を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量が、１用量当たり５ないし５０グラムである請求の範囲第１７項に記載の方法。２１．該薬学的組成物が、ビタミンＤ活性を有する物質をさらに包含する請求の範囲第１７項記載の方法。２２．該ビタミンＤ活性を有する物質が、カルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール又は１−ヒドロキシコレカルシフェロールである請求の範囲第２１項に記載の方法。２３．該ブチリルグリセリドが、トリブチリルグリセリド、ジブチリルグリセリド及びモノブチリルグリセリドである請求の範囲第２１項記載の方法。２４．該表面又は皮膚疾患が、皮膚炎、湿疹、乾癬、適切な皮膚の堅さの欠徐、皮膚脱水、皮脂分泌、又は白斑症である請求の範囲第２１項に記載の方法。２５．表面又は皮膚疾患を治療するために有効な１種又はそれ以上のブチリルグリセリドの有効量が、１用量当たり５ないし５０グラムである請求の範囲第２１項に記載の方法。