KR20080032188A - 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 - Google Patents

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제롬 씨. 브레시
안쏘니 알. 강로프
릴리 궉
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다케다 샌디에고, 인코포레이티드
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Abstract

다음 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 화합물, 약학 조성물, 키트 및 방법이 HDAC로 사용하는 데 제공된다.
Figure 112008011269001-PCT00295
식 중, 치환체들은 본 명세서에서 정의하는 바와 같다.

Description

히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 {HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDACs)를 억제하는데 이용 가능한 화합물 및 이 화합물들을 함유하는 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HDAC의 억제 방법 및 본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8 등의 ClassⅠHDAC를 억제하는 데에 이용되는 화합물, 이 화합물을 함유하는 조성물, 키트 및 억제 방법에 관한 것이다.
진핵 세포의 DNA는 단백질 (히스톤)과 타이트하게 복합되어 염색질을 형성한다. 히스톤은 DNA의 인산기 (생리적 pH에서 음전하를 띤다)와 접해 있는 염기성 아미노산 (생리적 pH에서 양전하를 띤다)이 풍부한 양전하를 띤 소형 단백질이다. 히스톤에는 5가지 주요 클래스가 있는데, H1, H2A, H2B, H3 및 H4가 그것이다. H2A, H2B, H3 및 H4의 아미노산 서열은 종들 간에 대단히 잘 보존되어 있는 반면, H1은 다소 가변적이고 몇몇 경우에는 다른 히스톤, 예컨대 H5로 대체되기도 한다. H2A, H2B, H3 및 H4 각각의 4쌍은 함께 디스크형의 팔량체 (옥토머) 단백질 코어를 형성하는데, 그 주변에 DNA (약 140개 염기쌍)가 감겨져 뉴클레오솜을 형성한다. 개개의 뉴클레오솜들은 다른 히스톤 분자와 연결된 링커 DNA의 짧은 스트렛치에 의해 연결되어 구슬 목걸이와 비슷한 구조를 형성하며, 이것은 다시 솔레노이드로 알려진 나선형 스택으로 배열된다.
대부분의 히스톤은 세포 주기의 S상 중에 합성되고, 새로 합성된 히스톤은 신속하게 핵 내부로 들어가 DNA와 결합되게 된다. 합성된지 수분 이내에, 새로운 DNA는 뉴클레오솜 구조 중에서 히스톤과 결합된다.
히스톤의 소부분, 보다 구체적으로는, 그의 아미노산 측쇄는 메틸, 아세틸, 또는 인산기의 번역후 첨가에 의해 효소적으로 변형되어 측쇄의 양전하를 중화시키거나 이를 음전하로 변환시킨다. 예컨대, 리신기와 아르기닌기는 메틸화될 수 있고, 리신기는 아세틸화될 수 있으며 세린기는 인산화될 수 있다. 리신의 경우, -(CH2)4-NH2 측쇄가 예컨대 아세틸트랜스퍼라제 효소에 의해 아세틸화되어 아미드인 -(CH2)4-NHC(=O)CH3가 될 수 있다. 뉴클레오솜의 코어로부터 연장되는 히스톤의 히스톤의 아미노 말단을 메틸화, 아세틸화 및 인산화시키면 염색질의 구조와 유전자 발현에 영향을 받게 된다. Spencer 및 Davie 1999. Gene 240:1 1-12.
히스톤의 아세틸화 및 탈아세틸화는 세포 증식 및/또는 분화에 선행하는 전사 이벤트와 연관이 있다. 전사 인자의 기능을 조절하는 것도 아세틸화에 의해 매개된다. 히스톤의 탈아세틸화에 대한 최근의 연구물로 Kouzarides 외, 1999. Curr. Opin. Genet. Dev. 9:1, 40-48 및 Pazin 외 1997. 89:3 325-328을 들 수 있다.
히스톤의 아세틸화 상태와 유전자의 전사 간의 상관 관계가 알려진지는 꽤 오래되었다. 어떤 효소들, 특히 히스톤의 아세틸화 상태를 제어하는 아세틸화 효소 (예컨대, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT))와 탈아세틸화 효소 (히스톤 탈아세틸화 효소 또는 HDACs)는 많은 생명체에서 동정된 바 있으며 수많은 유전자의 제어와 관련되어 있는데, 이는, 아세틸화와 전사 간의 링크를 확인하여 주는 것이다. 일반적으로, 히스톤 아세틸화는 전사 활성화와 관련이 있는 것으로 믿어지는 반면, 히스톤 탈아세틸화는 유전자 억제와 관련이 있는 것으로 믿어진다.
히스톤 탈아세틸화 효소 (HDACs)의 수는 점점 많아지는 것으로 동정되었다. HDAC는 프로모터와 억제 전사에 연관된 대형 멀티단백질 복합체의 일부로서 기능한다. MAD, 핵 수용체 및 YY1와 같은 잘 특징화된 전사 억제자 (transcriptional repressors)는 HDAC 복합체와 연계하여 그의 억제능을 발휘한다.
HDAC 억제제에 관한 연구 결과 이들 효소들은 세포 증식과 분화에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. HDAC는 비제한적으로 세포 증식성 질환 및 증상 (Marks, P.A., Richon, V.M., Breslow, R. 및 Rifkind, R.A., J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 92, 1210-1215, 2000), 예컨대 백혈병 (Lin 외 1998. Nature 391: 811-814; Grignani, 외 1998. Nature 391: 815-818; Warrell 외 1998. J. Natl. Cancer Inst. 90:1621-1625; Gelmetti 외 1998. Mol. Cell Biol. 18:7185-7191; Wang 외 1998. PNAS 951 0860-10865), 흑색종/편평 세포암종 (Gillenwater, 외, 1998, Int. J. Cancer 75217-224; Saunders, 외, 1999, Cancer Res. 59:399-404), 유방암, 전립선암, 방광암 (Gelmetti 외 1998. Mol. Cell Biol. 18:7185-7191; Wang 외 1998. PNAS 951 0860-10865), 폐암, 난소암 및 직장암 (Hassig, 외, 1997, Chem. Biol. 4:783-789; Archer, 외, 1998, PNAS, 956791-6796; Swendeman, 외, 1999, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 40, Abstract #3836), 및 염증성 피부 질환뿐만 아니라 암 및 전암 증상의 피부 병변 등의 과증식성 피부 질환을 포함하는 다양한 여러가지 질병 상태에 연관이 있는 것으로 믿어진다.
히스톤 탈아세틸화 효소 억제제는 배양중의 다양한 형질전환 세포 및 종양을 앓는 동물에 있어 성장 정지, 분화 또는 세포자멸사적 (apoptotic) 세포 사멸의 강력한 유발인자이다 (Histone deacetilase inhibitors as new cancer drugs, Marks, P.A., Richon, V.M., Breslow, R. and Rifkind, R.A., Current Opinions in Oncology, 2001, Nov. 13 (6): 477-83; Histone deacetylase and cancer : causes and therapies , Marks, P., Rifkind, R.A., Richon, V.M., Breslow, R., Miller, T. and Kelly, W.K., Nat. Rev. Cancer 2001 Dec.1 (3):194-202). 또한, HDAC 억제제는 원충병 (미국 특허 제5,922,837호) 및 건선 (PCT 공개 WO02/26696호)을 치료 또는 예방하는데도 효과적이다.
현재까지 많은 HDAC 억제제가 보고되었음에도 불구하고, 새롭고도 보다 효과적인 HDAC의 억제제에 대한 필요성은 계속되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC)의 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 조성물, 제조품 및 키트를 제공한다.
한가지 실시 상태에서, 활성 성분으로서 본 발명에 따른 HDAC 억제제를 함유하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 1종 이상의 HDAC 억제제를 필요에 따라 0.001% 내지 100%의 양으로 함유할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 예컨대, 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 볼내, 비강내, 리포좀내, 흡입에 의해, 질내, 눈속, 국소 전달 (예컨대 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 또는 경막내를 비롯한 다양한 경로로 투여 또는 공동투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 서방형 제형으로 투여 또는 공동투여될 수 있다.
본 발명은 또한 HDAC와 연관된 질병 상태의 치료를 위한 키트 및 기타 제조품에 관한 것이기도 하다.
하나의 실시 상태에서, 본 발명의 HDAC 억제제 1종 이상을 함유하는 조성물이 사용안내서와 함께 제공되는 키트를 들 수 있다. 이러한 사용안내서는 조성물을 투여하여 치료하고자 하는 질병의 상태, 보관 정보, 투여량 정보 및/또는 조성물의 투여 경로를 설명할 수 있다. 이러한 키트는 또한 포장재도 포함할 수 있다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한 필요에 따라 부가 요소, 예컨대 조성물의 투여를 위한 주사기도 포함할 수 있다. 키트는 조성물을 1회 또는 복수 투여 제형으로 포함할 수 있다.
또 다른 실시 상태에서, 포장재와 조합하여 본 발명의 HDAC 억제제를 적어도 1종 함유하는 조성물로 된 제조품이 제공된다. 이러한 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기는 조성물을 투여하여 치료하고자 하는 질병 상태, 보관 정보, 투여량 정보 및/또는 조성물의 투여에 대한 안내를 하는 라벨을 포함할 수 있다. 키트는 필요에 따라 조성물의 투여를 위한 주사기와 같은 부가적인 요소를 함유할 수 있다. 키트는 조성물을 1회 또는 복수 투여 제형으로서 포함할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 키트의 제조 방법도 제공된다. 예컨대, 본 발명에 따른 화합물 합성을 위한 몇가지 합성도가 제공된다. 또 하나의 실시 상태로서, 반응 중간체가 합성도와 연합하여 이용을 위하여 제공된다.
또한 본 발명에 따른 화합물, 조성물, 키트 및 제조품의 사용 방법이 제공된다.
하나의 실시 상태로, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 제조품은 1종 이상의 HDAC를 억제하는데 이용된다.
하나의 실시 상태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 제조품은 질병 상태를 치료하는데 이용되는데, 이러한 질병 상태를 위하여 1종 이상의 HDAC는 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 관계된 활성을 가진다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하여 대상자의 HDAC 활성을 변경, 바람직하게는 저하시킨다.
또 다른 실시 상태에서, 생체내에서 1종 이상의 HDAC를 억제하는 화합물로 변환되는 전구약물을 대상자에게 투여한다.
또 다른 실시 상태에서는 HDAC를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는 1종 이상의 HDAC의 억제 방법이 제공된다.
또 다른 실시 상태에서는, 생체내에서 HDAC를 억제하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 대상자 체내에 존재시키는 것을 포함하는, HDAC의 억제 방법이 제공된다.
또 다른 실시 상태에서는, 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 HDAC의 억제 방법이 제공되는데, 여기서 전술한 제2 화합물은 생체내에서 HDAC를 억제하는 것이다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물이 될 수 있다는 것이 지적된다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명에 따른 화합물을 치료적으로 효율적인 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 HDAC에 의해 매개되는 것으로 알려지거나 또는 HDAC 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 환자의 증상을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시 상태에서는, 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 질병 상태에 대하여 1종 이상의 HDAC는 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 활성을 가지고, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물을, 그 질병 상태를 치료하는데 효율적인 양으로 대상자의 체내에 존재시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시 상태에서는, 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 질병 상태에 대하여 1종 이상의 HDAC는 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 활성을 가지고, 이 방법은, 제2 화합물이 전술한 질병 상태에 대한 치료적으로 효율적인 양으로 대상자 체내에 존재하도록, 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물이 될 수 있다고 지적된다.
또 다른 실시 상태에서는, 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 질병 상태에 대하여 1종 이상의 HDAC는 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 활성을 가지고, 이 방법은, 이 화합물이 전술한 질병 상태의 치료적으로 효율적인 양으로 대상자 체내에 존재하도록, 본 발명에 따른 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시 상태에서는, 1종 이상의 HDAC에 의해 매개되는 것으로 알려지거나 또는 HDAC 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 질병 상태의 치료에 이용되는 약제의 제조를 위하여 본 발명에 따른 화합물을 이용하는 방법이 제공된다.
전술한 모든 실시 상태에 관하여, 본 발명은, 약제를 이온화하거나 용매화한 형태로 투여하는 것이 당해 기술분야에 잘 알려져 있기 때문에, 이온화 형태 및 용매 화합물이 특정되었는지 여부에 관계없이, 모든 약학상 허용되는 이온화 형태 (예컨대, 염) 및 용매 화합물 (예컨대, 수화물)을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 언급한다. 또한, 특별히 입체 화학을 특정하는 것이 아니라면, 화합물의 기재는, 화합물이 개별적인 이성질체 또는 이성질체의 혼합으로 존재하는 것인지에 관계없이, 모든 가능한 입체 이성질체 (예컨대, 키랄 중심의 숫자에 의존하는 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체)를 포함하는 것으로 의도된다는 것을 언급한다. 게다가, 달리 특정되지 않는다면, 화합물의 기재는 모든 가능한 레조넌스 형태와 토토머 (tautomers)를 포함하는 것으로 의도된다. 청구범위에 있어서, "그 화학식을 포함하는 화합물"이라는 표현은 특별한 청구항에서 달리 명확히 특정되지 않는 한, 그 화합물 및 약학상 허용되는 모든 이온화한 형태 및 용매 화합물, 가능한 모든 입체 이성질체 및 가능한 모든 레조넌스 형태 및 토토머를 포함하는 것으로 의도된다.
생체 내에서 전환되어 본 발명에 따른 화합물이 되는 전구약물도 역시 투여될 수 있다는 것을 언급한다. 본 발명의 화합물을 이용하는 다양한 방법은, 전구약물 전달체가 특정되는지에 관계없이, 생체 내에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 전구약물의 투여를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 카나아제의 억제에 앞서 생체 내에서 변경될 수 있어서, 이들 자체가 또 다른 화합물을 위한 전구약물이 될 수 있다는 것도 역시 언급한다. 또 다른 화합물의 이러한 전구약물은 이들 자체가 독립적으로 키나아제 억제 활성을 가지거나 가질 수 없다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서와 특허청구의 범위에서 사용되는 다음 용어들은 본 출원에 관한 한 다음의 의미를 가진다.
"지환식 (alicyclic)"이라 함은 비방향족 고리 구조를 포함하는 부분을 의미한다. 지환식 부분은 포화되거나, 1, 2 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 지환식 부분은 질소, 산소 및 황과 같은 이종 원자도 역시 필요에 따라 포함할 수 있다. 질소 원자는 필요에 따라 4차화되거나 산화될 수 있고, 황 원자는 필요에 따라 산화될 수 있다. 지환식 부분의 예로는 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐 및 시클로옥타디엔과 같은 C3 -8 고리를 가진 부분을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"지방족"이라 함은 구성 탄소 원자가 직쇄상 또는 분지쇄상의 배열을 갖는다는 특징이 있고 포화되거나, 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수도 있다.
"알콕시"는 알킬 치환기를 더 가지는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 필요에 따라 치환될 수 있다.
단독으로 나타낸 "알킬"은 필요에 따라 탄소 원자들 사이에 산소 ("옥사알킬" 참조) 또는 질소 원자 ("아미노알킬" 참조)와 함께, 탄소 원자 사슬을 가지는 직쇄상, 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알킬과 CX -Y 알킬이 전형적으로 이용되는데, 여기서 X와 Y가 흔히, 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 사슬을 갖는 알킬을 포함한다 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등). 알킬이 다른 라디칼과 함께 표시되는 경우 (예컨대 아릴알킬, 헤테로아릴알킬에서와 같이)에는 표시된 수의 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상의 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미하거나, 또는 원자가 표시되지 않을 경우에는 결합을 의미한다 (예컨대, (C6 -10)아릴(C1 -3)알킬은 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등을 포함한다).
"알케닐"은 적어도 한개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄의 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다.
"알키닐"은 적어도 한개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄의 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로파길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 들 수 있다.
"알킬렌"은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미한다. CX 알킬렌 및 CX -Y 알킬렌에서 X와 Y는 흔히 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1 -6 알킬렌으로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있다.
"알케닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄상 또는 분지쇄상 2가 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐렌의 예로는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등을 들 수 있다.
"알키닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄상 또는 분지쇄상의 2가 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐렌의 예로는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일 등을 들 수 있다.
"알킬리덴"은 인접 분자와 이중 결합에 의하여 연결되는 직쇄상 또는 분지쇄상, 포화 또는 불포환, 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알킬리덴과 CX -Y 알킬리덴에서 X와 Y는 흔히, 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1 -6 알킬리덴으로는 메틸렌 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2) 등을 들 수 있다.
"아미도"라 함은 라디칼 -NRaC(O)Rb를 의미하는데, 여기서, 분자에 부착하는 부분은 질소이고, Ra 및 Rb는 각각 또한 질소 및 카르보닐의 탄소에 부착된 치환체들이다.
"아미노"라 함은 2개의 치환기를 더 갖는 질소 부분으로서, 여기서 예컨대 수소 또는 탄소 원자가 질소에 부착된다. 예를 들어, 대표적인 아미노기로는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1 -10-알킬, -N(C1 -10-알킬)2, -NH아릴, -NH헤테로아릴, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 질소와 함께 2개 치환기가 고리를 형성할 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 아미노 부분을 함유하는 본 발명의 화합물들은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분의 적절한 보호기로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
"아미노알킬"이라 함은, 알킬의 탄소 원자들 사이에 치환 또는 비치환 질소 원자 (-N-)가 1개 이상 위치한 것을 제외하고는, 전술한 정의와 같은 알킬을 의미하는 것이다. 예컨대, (C2 -6) 아미노알킬이라 함은 2 내지 6개의 탄소와, 탄소 원자들 사이에 위치한 1개 이상의 질소 원자로 된 사슬을 가리키는 것이다.
"동물"이라 함은 인간, 비인간 포유동물 (예컨대, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비포유동물 (예컨대 조류 등)을 가리킨다.
"방향족"이란 구성 원자들이 불포화 고리계를 형성하고, 고리계의 모든 원자들은 sp 2 혼성되어 있으며 파이 전자의 총 수는 4n+2인 부분을 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자들이 탄소 원자들만일 수도 있고, 또는 탄소와 비탄소 원자 (예컨대 헤테로아릴)를 포함할 수도 있다.
"아릴"이란 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 어셈블리를 의미하는 것으로 여기서 각각의 고리는 방향족이거나 또는 1개 이상의 고리와 융합하여 방향족 고리 어셈블리를 형성한다. 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아닐 경우 (예컨대 N, S), 그 아릴은 헤테로아릴이다. CX 아릴 및 CX -Y 아릴에서 X와 Y는 흔히 고리 내의 원자의 수를 가리킨다.
"비시클로알킬"이라 함은 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합 비시클릭 또는 브릿지된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다.
"비시클로아릴"이라 함은 고리들이 단일 결합에 의해 연결되어 있거나 또는 융합된 비시클릭 고리 어셈블리를 의미하며, 이 때 이 어셈블리를 포함하는 고리들 중 적어도 하나는 방향족이다. CX 비시클로아릴 및 CX -Y 비시클로아릴에서 X 와 Y는 흔히 그 비시클릭 고리 어셈블리 중, 고리에 직접 부착된 탄소 원자의 수를 가리킨다.
본 명세서에서 사용하는 "브릿지 고리"는 다른 고리와 결합하여 비시클릭 구조를 가지는 화합물을 형성하는 고리를 지칭하는 것으로, 2개 고리에 공통으로 있는 2개 고리 원자는 직접 서로에게 결합되어 있지 않다. 브릿지 고리를 가지는 일반적인 화합물의 비배타적인 예로는 보르네올, 노르보르난, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 등을 들 수 있다.비시클로계의 1개 또는 2개의 고리도 역시 이종원자를 포함할 수 있다.
"카바모일"이라 함은 -OC(O)NRaRb 라디칼을 의미하며 여기서 Ra와 Rb는 각각 서로 독립적인 2개의 부가적인 치환기들로서, 여기서 수소 또는 탄소 원자는 질소 원자에 부착되어 있다.
"카르보사이클"이라 함은 탄소 원자들로 이루어진 고리를 의미한다.
"카르보시클릭 케톤 유도체"라 함은 고리가 -C(O)-부분을 함유하는 카르보시클릭 유도체를 의미한다.
"카르보닐"이라 함은 -C(O)- 라디칼을 의미한다. 카르보닐 라디칼은 여러가지 다양한 치환기들에 의해 부가적으로 치환되어, 산, 산 할라이드, 알데히드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 비롯한 상이한 카르보닐기를 형성할 수 있다.
"카르복사미도"라 함은 -C(O)NRaRb 라디칼을 의미하는 것으로, 카르보닐의 탄소에 분자가 부착되고, Ra 및 Rb는 질소에 대한 서로 독립적인 2개의 부가적인 치환기이다.
"카르복시"라 함은 -CO2- 라디칼을 의미한다. 카르복시 부분을 함유하는 본 발명의 화합물들은 예컨대, 산소가 보호기로 치환된 것과 같은, 그의 보호된 유도체도 포함할 수 있다. 카르복시 부분의 적절한 보호기로는 벤질, 3차-부틸, 등을 들 수 있다.
"시아노" 라 함은 -CN 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"이라 함은 비방향족의 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 브릿지된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. CX 시클로알킬과 CX -Y 시클로알킬에서 X와 Y는 고리 어셈블리의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C3 -10 시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 들 수 있다.
"시클로알킬렌"이라 함은 2가의 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. CX 시클로알킬렌과 CX -Y 시클로알킬렌에서 X와 Y는 대개, 고리 어셈블리 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다.
"질병"이라 함은 동물 또는 그의 신체 일부에서 건강하지 못한 상태를 가리키는 것으로서 어떤 동물에 대해 행하여진 의료 또는 수의적 치료에 기인하거나, 그로부터 발생한 건강하지 못한 증상, 즉 그러한 치료의 "부작용"도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "융합 고리"는 다른 고리에 결합하여 2개 고리에 공통적인 고리 원자들이 서로 직접 결합되어 있는 비시클릭 구조를 가지는 화합물을 형성하는 고리를 지칭한다. 일반적인 융합 고리의 비제한적인 예로는, 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 푸란, 벤조푸란, 퀴놀린 등을 들 수 있다. 융합 고리계를 가지는 화합물로는, 포화 또는 부분적으로 불포화된, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 방향족, 이종방향족 등을 들 수 있다.
"할로"라 함은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도를 가리킨다.
"할로 치환 알킬"은 보다 큰 관능기의 일부로서 또는 분리된 관능기로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "할로" 원자에 의해 치환된 "알킬"을 의미한다. 할로-치환 알킬에는 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 과할로알킬 등이 포함된다 (예컨대, 할로 치환 (C1 -3)알킬로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 과플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등을 들 수 있다).
"이종원자"라 함은 탄소 원자가 아닌 원자를 가리킨다. 이종원자의 특정예로 질소, 산소, 황 및 할로겐을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"이종원자 부분"은 그 부분이 부착된 원자가 탄소가 아닌 부분을 포함한다. 이종원자 부분의 예로는 -N=, -NRc-, -N+(O-)=, -O-, -S- 또는 -S(O)2-를 들 수 있고, 여기서 Rc는 부가적인 치환기이다.
"헤테로비시클로알킬"이라 함은 그 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 이종원자인 본 출원 발명에서 정의된 것과 같은 비시클로알킬을 의미한다. 예컨대, 본 출원 발명에서 사용된 헤테로(C9 -12)비시클로알킬로는 3-아자-비시클로[4.1.0]헵트-3-일, 2-아자-비시클로[3.1.0]헥-2-실, 3-아자-비시클로[3.1.0]헥-3-실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클로알킬렌"은 하나 이상의 고리 멤버 탄소 원자가 이종원자로 대체된, 본 출원 발명에서 정의된 것과 같은 시클로알킬렌을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 시클릭 방향족 기를 의미하는 것으로, 여기서, 1개 이상의 고리 원자는 이종원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 필요에 따라 질소 원자는 4가 (quaternerized)가 될 수 있고, 필요에 따라 황 원자는 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기로는 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것을 아니다. "헤테로아릴"로는 또한 비제한적으로 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 들 수 있는데, 여기서, 헤테로아릴 고리는 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리 및 또 다른 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리에 융합되어 있다. 이들 비시클로 또는 트리시클로 헤테로아릴로는, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤지미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리디논으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로비시클로아릴"은 고리 내의 원자들 중 1개 이상이 이종원자인, 본 출원 발명에서 정의된 것과 같은 비시클로아릴을 의미한다. 예컨대, 본 출원 발명에서 사용된 것과 같은 헤테로(C4-10)비시클로아릴로는, 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클로알킬"이란 고리를 형성하는 원자들 중 1개 이상이 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 이종원자인, 본 출원에서 정의된 것과 같은 시클로알킬을 의미한다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로는, 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 페르히드로피롤리지닐, 1,4-디아자페르히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"IC50"타겟 효소를 50% 억제하는 억제제의 몰농도를 의미한다.
"이미노케톤 유도체"는 -C(NR)- 부분을 포함하는 유도체를 의미하는 것으로, 여기서, R는 질소에 부착된 수소 또는 탄소 원자를 포함한다.
"이성질체"라 함은 분자식을 동일하나 원자들의 결합 특성이나 배열 또는 그들의 공간에서의 원자 배치를 달리하는 화합물을 가리킨다. 원자들의 공간 배치가 다른 이성질체들을 "입체이성질체"라 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체들은 "부분입체이성질체"라 하고, 서로 포개지지 않은 거울상 이미지 관계인 입체이성질체들은 "에난티오머" 또는 때로 "광학 이성질체"라 칭한다. 4개의 서로 다른 치환기들이 결합되어 있는 탄소 원자를 "키랄 중심"이라 칭한다. 키랄 중심을 1개 갖는 화합물은 키랄성이 서로 반대인 2개의 에난티오머형을 갖는다. 2개의 에난티오머 형의 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 칭한다. 복수개의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의 에난티오머 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 수를 가리킨다. 복수개의 키랄 중심을 갖는 화합물들은 개개의 부분입체이성질체로서 존재하거나 또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 즉 "부분입체이성질체 혼합물"로서 존재할 수 있다. 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열 (absolute configuration)에 의해 특징화될 수 있다. 절대 배열이란 키랄 중심에 부착된 치환기들의 공간상의 배치를 가리킨다. 에난티오머는 그의 키랄 중심의 절대 배열에 의해 특징지어지며 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 설명된다. 입체화학적 명명법, 입체화학성의 결정 및 입체이성질체의 분리에 관한 전통적 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예컨대 "Advanced Organic Chemistry", 제4판, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).
"이탈기"는 화학 반응 동안, 친핵성 공격과 같이, 또 다른 부분에 의하여 치환될 수 있는 부분을 의미한다. 이탈기는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대, 할라이드 및 OSO2R'를 포함하는데, 여기서, R'는 예컨대, 알킬, 할로알킬 또는 필요에 따라 할로, 알킬, 알콕시, 아미노 등으로 치환된 아릴이다. 이탈기의 비제한적인 예로는, 클로로, 브로모, 요도, 메실레이트, 토실레이트 및 기타 유사한 기를 들 수 있다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"옥사알킬"이라 함은 알킬의 탄소 원자들 사이에 산소 원자 (-O-)가 1개 이상 존재하는 것을 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예컨대, (C2-6)옥사알킬이라 함은 탄소 2 내지 6개와 이들 탄소 원자들 사이에 위치한 1개 이상의 산소 원자를 포함하는 사슬을 가리킨다.
"옥소알킬"이라 함은 카르보닐기로 추가 치환된 알킬을 가리킨다. 카르보닐기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 클로라이드일 수 있다.
"약학적으로 허용가능하다"라 함은 일반적으로 안정하고, 비독성이며 생물학적으로나 다른 의미로 바람직하지 않은 것이 아닌 것으로 약학 조성물 제조시 유용한 것을 의미하며, 사람을 위한 의약 용도뿐만 아니라 수의용 용도도 포함한다.
"약학상 허용되는 염"은 상기 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되며 소망되는 약학상 활성을 갖는, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥-2-텐-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산부가염을 포함한다.
약학상 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우, 형성될 수 있는 염기부가염도 포함한다. 허용되는 무기 염기에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 들 수 있다.
"전구약물"이라 함은, 생체 내에서 대사적으로 본 발명에 따른 억제제로 전환가능한 화합물을 가리킨다. 전구약물은 그 자체로는 HDAC 억제 활성을 가질수도 있고, 갖지 않을 수도 있다. 예컨대, 히드록시기를 갖는 억제제를 에스테르로서 투여하면 이 에스테르가 생체 내에서 가수분해에 의해 히드록시 화합물로 전환될 수 있다. 생체 내에서 히드록시 화합물로 전환가능한 적절한 에스테르로는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 등을 들 수 있다. 유사하게, 아민기를 포함하는 억제제는 생체 내에서 가수분해에 의하여 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.
"보호된 유도체"라 함은 반응자리 또는 반응자리들이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 가리킨다. 보호된 유도체는 억제제 제조시 유용하며 또는 그 자체로 억제제 활성을 가질 수도 있다. T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에는 적절한 보호기의 포괄적인 목록이 제시되어 있다.
"고리"는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭계를 의미한다.
"치환 또는 비치환"이라 함은, 주어진 부분의 이름을 달리 특정하지 않는 한, 주어진 부분이 이용가능한 원자가에 대해 오직 수소 치환기로만 구성되거나 (비치환) 또는 이용가능한 원자가에 대해 하나 이상의 비수소 치환기를 부가적으로 포함하는 경우 (치환)를 가리키는 것이다. 예컨대, 이소프로필은 -CH3으로 치환된 에틸렌 부분의 일례이다. 일반적으로, 비수소 치환기는 치환된 것으로 명시된 주어진 부분의 원자에 결합될 수 있는 것이면 어느 치환기이든 무방하다. 치환기의 비제한적인 예로 알데히드, 지환식, 지방족, (C1 -10)알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 비시클로알킬, 비시클로아릴, 카바모일, 카르보사이클일, 카르복시, 카르보닐기, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로비시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로비시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 옥소, 히드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬, 및 옥소알킬 부분을 들 수 있으며, 이들 각각은 필요에 따라 치환될수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"술피닐"이란 -S(O)- 라디칼을 의미한다. 술피닐 라디칼은 여러가지 치환기들로 부가적으로 치환되어 설핀산, 설핀아미드, 술피닐 에스테르 및 설폭사이드를 비롯한 다른 술피닐기를 형성할 수 있다.
"술포닐"이란 -SO2- 라디칼을 의미한다. 술포닐 라디칼은 여러가지 치환기들로 부가적으로 치환되어 술폰산, 술폰아미드, 설포네이트 에스테르 및 술폰을 비롯한 다른 술포닐기를 형성할 수 있다.
"치료학적으로 효율적인 양"이라 함은 질병을 치료하고자 하는 동물에게 투여될 경우, 그 질병의 치료에 충분한 효과를 발휘하는 양을 가리킨다.
"티오카르보닐"은 -CS- 라디칼을 의미한다. 티오카르보닐 라디칼은 여러가지 치환기들로 부가적으로 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르 및 티오케톤을 비롯한 다른 티오카르보닐기를 형성할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하다"라는 표현은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미하며 다음의 태양을 포함한다:
(1) 어떤 질병에 걸리기 쉬우나 아직까지는 그 질병에 걸리지 않았거나 그 질병의 증상이나 병리학을 나타내지 않은 동물에 있어서 그 질병을 예방하는 것;
(2) 그 질병에 걸렸거나 그 질병의 증상이나 병리학을 나타내는 동물에 있어서 그 질병을 억제하는 것 (즉, 그 병리학 및/또는 증상을 추가적인 발전을 정지시키는 것), 또는
(3) 그 질병에 걸렸거나 그 질병의 병리학 또는 증상을 나타내는 동물에 있어서 그 질병을 개선하는 것 (즉, 그 병리학 및/또는 증상을 역전시키는 것).
전술한 용어들의 정의와 관련해서, 이러한 정의에는, 특별히 명시되지 않은 치환기들도 부가적으로 포함될 수 있다는 견지로 포괄적으로 해석되어야 한다. 따라서, C1 알킬은 탄소 원자가 1개라는 것을 가리키는 것이지 탄소 원자 상의 치환기들이 무엇인지를 가리키는 것은 아니다. 또한, C1 알킬은 메틸 (즉, -CH3) 뿐만 아니라 -CRaRbRc도 나타낸다 (여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는, 탄소에 부착된 원자가 이종원자 또는 시아노인 그 밖의 치환기일 수 있다). 따라서, CF3, CH2OH 및 CH2CN는 모두 C1 알킬이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 히스톤 탈아세틸화 효소 (HDAC라 칭함) 및 특히, HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8과 같은 ClassI HDAC를 억제하는데 이용될 수 있는 화합물, 조성물, 키트 및 제조품에 관한 것이다.
입증되거나 추정적인 HDAC를 코딩하는 사람의 유전자 중 적어도 17가지가 현재까지 동정되었으며, 이들 중 일부는 Johnstone, R. W., "Histone-Deacetylase Inhibitors: Novel Drugs for the Treatment of Cancer", Nature Reviews, Volume I, pp. 287-299, (2002) 및 PCT 공개번호 제00/10583, 01/18045, 01/42437 및 02/08273에 기재되어 있다.
HDAC는 그의 상대적인 크기와 서열 상동성을 기초로 3가지 별개의 클래스로 분류되어 왔다. 상이한 HDAC (호모 사피엔스), HDAC 클래스, 서열 및 상이한 HDAC를 기재하고 있는 참고문헌들을 표 1~3에 제시하였다.
표1. CLASS Ⅰ HDACs
Figure 112008011269001-PCT00001
표2. CLASS Ⅱ HDACs
Figure 112008011269001-PCT00002
표3. CLASS Ⅲ HDACs
Figure 112008011269001-PCT00003
Figure 112008011269001-PCT00004
특히 주목할 것은 Class I HDAC이다. 모든 Class I HDAC는 트리코스타틴 A (TSA)에 의한 억제에 대해 민감한 것으로 나타났다. 특히, 본 출원인이 그 결정 구조를 규명하여 본 발명에 도달한 단백질인 HDAC2 및 HDAC8을 지적한다.
HDAC2는 다수의 인간 종양 세포주뿐만 아니라, 광범위한 조직의 핵에 국지적으로 존재하는 488 잔기, 55 kDa의 단백질이다. 전장 길이 HDAC2의 야생형은 GanBank 수탁번호 NM 001527, Furukawa, Y. 등, Cryogenet. Cell Genet., 73 (1-2), 130-133 (1996)에 기재되어 있다. Zn2 +는 이 단백질에 천연적인 것으로 보이며 HDAC2 활성에 필요하다.
HDAC8은 다수의 인간 종양 세포주뿐만 아니라 광범한 조직의 핵에 국지적으로 존재하는 377개의 잔기로 된 42 kDa의 단백질이다. 전장 길이의 HDAC8의 야생형은 GanBank 수탁번호 NP 060956; Buggy,J.J.등, Biochem. J. 350 (Pt 1), 199-205 (2000)에 기재되어 있다. Zn2 +는 이 단백질에 천연적인 것으로 보이며 HDAC8 활성에 필요하다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 HDAC 집단 구성원 (HDAC family members)에 대한 억제 활성을 가질 수 있어서, 이들 집단 구성원과 관련된 질병 상태를 진술하는 데 이용될 수 있다.
히스톤 탈아세틸화 효소의 결정 구조
1. HDAC 의 결정 구조
캘리포니아 샌디에고에 소재하는 시릭스, 인코포레이티드 (현재, 다케다 샌디에고, 인코포레이티드)는 최근 HDAC2의 결정 구조를 규명하였다. HDAC2는 12 α- 헬릭스 사이에 샌드위치된 8 중심 평형 β-시트로 이루어진 오픈-페이스 α/β 구조인 것으로 밝혀졌다. 리간드 결합 클레프트는 거의 중심의 β-시트 면에 위치하며, 주로 시트를 이루는 β-스트랜드의 카르복시 말단으로부터 발해지는 루프에 의해 형성된다. β-스트랜드 1과 α-헬릭스 1 사이 및 α-헬릭스 4와 α-헬릭스 5 사이에 신장된 루프 지역을 형성하는 잔기들은 결합 리간드와의 핵심적인 표면 상호작용을 제공한다. β-스트랜드 3과 α-헬릭스 6 사이 및 β-스트랜드 4와 α-헬릭스 7 사이 및 β-스트랜드 8과 α-헬릭스 10 사이에 신장된 루프 지역을 형성하는 잔기들은 리간드 결합 포켓의 형상을 결정하는 중요한 역할을 하며, 결합된 리간드와의 핵심적인 다수의 상호작용과 관계가 있다.
HDAC8은 오픈 α/β 클래스 폴드에 속하는 단일 도메인 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 구조는 α 헬릭스 층들 사이에, 중심의 8-스트랜드 평행 β-시트가 샌드위치된 구조를 갖는다. 리간드 결합 클레프트는 거의 중심의 β-시트 면에 위치하며, 주로 시트를 이루는 β-스트랜드의 카르복시 말단으로부터 발해지는 루프에 의해 형성된다. 2개의 커다란 구조적 신장이 있는데, 이들은α/β 모티프의 코어를 벗어나, 중심 β-시트의 제2 및 마지막 β-스트랜드 밖에서 일어난다. 제2 β-스트랜드 밖의 신장에 함유된 잔기들은 이 단백질의 코어를 덮는 구형 "캡"을 형성하여, 리간드 결합 포켓의 형상을 결정하는 중요한 역할을 하며, 결합된 리간드와의 핵심적인 다수의 상호작용과 관계가 있다.
결정 구조에 대한 정보는 본 명세서에 제공된 HDAC 억제제의 형상을 설명하는데에 이용되었다.
HDAC 억제제
하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00005
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 각각 치환 또는 비치환된, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
J1은-CR7R7'- 및 -NR19-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
J2는 CR20R20' 및 -NR10-으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1 -3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3 -12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3 -12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1 -3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3 -12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7', R20 및 R20'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5, R6, R7 및 R20은 이들이 결합하는 C가 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, R5', R6', R7' 및 R20'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8, R10 및 R19는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3 -12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20, R20', R10 및 R19 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20, R20' 및 R19 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R19와 R5, R5', R6, R6', R20 및 R20' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8, R10 및 R19는 이들이 결합하는 N이 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00006
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5, R6 및 R7은 이들이 결합하는 C가 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, 또 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8 및 R10은 이들이 결합하는 N이 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00007
Figure 112008011269001-PCT00008
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8 및 R10은 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00009
Figure 112008011269001-PCT00010
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8 및 R10은 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않으며,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00011
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8 및 R10은 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않으며,
R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R7, R7', R8 및 R10 중 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00012
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8 및 R10은 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우에 서로 독립적으로 존재하지 않으며,
R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R7, R7', R8 및 R10 중 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00013
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8은 이것이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 존재하지 않으며,
R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R7, R7', R8 및 R10 중 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00014
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7이나 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00015
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00016
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R11은 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00017
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R9는 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R7 또는 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
전술한 실시 상태 각각의 하나의 변형예에서, m은 0이고, R11은 수소이며, R12는 각각 치환 또는 비치환된, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미도,카르복사미도 및 (C1-10)알킬아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 변형예에서, n은 0이고, p는 2이며, R12는 히드록시, 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 변형예에서, R7은 수소이고, R12는 알콕시이다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00018
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6 및 R6'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6 및 R6' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5' 및 R6'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8, R10 및 R19는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R10 및 R19 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', 및 R19 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R19와 R5, R5', R6 및 R6' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8, R10 및 R19는 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00019
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6 및 R6'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6 및 R6' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5' 및 R6'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8, R10 및 R19는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R10 및 R19 중의 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', 및 R19 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R19와 R5, R5', R6 및 R6' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8, R10 및 R19는 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않으며,
각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R8, R10 및 R19 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00020
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3이 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
각각의 R12는 서로 독립적으로, 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00021
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미드, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00022
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' R7' 및 R20'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 R8이 존재하지 않는다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00023
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' R7' 및 R20'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 R8이 존재하지 않으며,
R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20, R20' 및 R8과 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00024
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3이 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미드, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명의 HDAC 억제제는 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00025
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미드, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
전술한 실시 상태 각각의 하나의 변형예에서, R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬 및 이미노(C1-3)알킬(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 6i선택된다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 하나의 변형예에서, R1은 수소이거나 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 하나의 변형예에서, R2는 수소이거나 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 하나의 변형예에서, R3은 수소이거나 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기이다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 추가의 변형예에서, R4는 수소, 할로, 아릴 및 헤테로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 추가의 변형예에서, R4는 각각 치환 또는 비치환된 페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 추가의 변형예에서, R5, R6, R7 및 R20은 카르보닐, 옥소, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 시아노, 알콕시, (C1 -10)알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 추가의 변형예에서, R5 및 R6은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다. 하나의 변형예에서, 상기 고리는 각각 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 하나의 변형예에서, 상기 고리는 각각 할로, 알콕시, 아미노(C1 -10)알콕시, 아미노(C1-10)알킬아미노, 아미노(C1-10)알킬술파닐, 할로(C1-10)알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다. 또 하나의 변형예에서, 상기 고리는 각각 치환 또는 비치환된 티오페네일, 피리디닐, 푸라닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된다.
또 하나의 변형예에서, 상기 고리는 -O-CH2CH2-NR13R14로 치환된다. 추가의 변형예에서, 상기 고리는 -NH-CH2CH2-NR13R14로 치환된다. 또 하나의 변형예에서, 상기 고리는 -S-CH2CH2-NR13R14로 치환된다. 이들 각각의 변형예에서, R13 및 R14는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로 (C8 -12)비시클로아릴 (C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R13 및 R14는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성한다. 또 다른 실시 상태에서, 수소, (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 및 헤테로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시 상태에서, R13 및 R14는 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성한다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, R8, R10 및 R19는 수소 및 치환 또는 비치환 (C1 -10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 1 내지 5개 원자만큼 이격시키는 연결기이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 하나의 변형예에서, L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 1 내지 3개 원자만큼 이격시키는 연결기이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 하나의 변형예에서, L은 치환 또는 비치환된 알킬렌이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 하나의 변형예에서, L은 -CH2-이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 하나의 변형예에서, L은 NR15-, -NR15-CH2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-NR15-, -CH2-O- 및 -CH2-S-로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 R15는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, A1은 각각 치환 또는 비치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, A1은 치환 또는 비치환된 페닐렌이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, A1은 치환 또는 비치환된 1,4-페닐렌이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, A1은 티오페네디일, 푸란디일, 피롤레디일, 티아졸레디일, 옥사졸레디일, 이미다졸레디일 및 피리디네디일(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각의 또 다른 변형예에서, A1은 다음 성분을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00026
식 중,
각각의 X는 독립적으로, CR16 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R16은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R16은 R16이 결합하는 C가 L 또는 A1에 인접하는 카르보닐에 추가 결합되는 경우 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 예는 다음 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
4-((5-벤자미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
4-((5-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-벤자미도-2H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
2-메톡시에틸 2-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카르바메이트,
메틸 2-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카르바메이트,
2-메톡시에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카르바메이트,
메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카르바메이트,
벤질 1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카르바메이트,
벤질 2-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카르바메이트,
N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-(5-니트로-인다졸-2-일메틸)-벤자미드,
N-(2-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
5-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드,
N-(2-아미노페닐)-5-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드,
N-(1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
2-모르폴리노에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카르바메이트,
피리딘-3-일메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카르바메이트,
5-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드,
4-((2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일메틸-벤자미드,
N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-인다졸-2-일메틸-벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
4-((1H-인다졸-3-일아미노)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
메틸 3-(4-((2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미도)-4-아미노벤조에이트,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
4-(1-(1H-인다졸-1-일)프로판-2-일)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-(2-(1H-인다졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-(2-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
(R)-4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
(S)-4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-클로로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
4-((3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-옥소-1H-인다졸-2(3H)-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-히드록시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-히드록시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-페닐-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-페닐-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((7-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((7-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
4-((6-아세타미도-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((6-아세타미도-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((3-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((6-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((6-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
4-((3-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-히드록시-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드;
N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
4-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아조l-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아조l-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(4-아미노피리미딘-5-일)벤자미드,
4-((5-아세타미도-3-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-아세타미도-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-아세타미도-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-(1-(1H-인다졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
5-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드,
4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤자미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
에틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-벤질-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
4-((1H-피라졸-3-일아미노)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((5-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-에틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-이소부틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((1H-인돌-3-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)벤자미드,
4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)벤자미드,
4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸벤자미드,
4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-3-메틸-4-((3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-3-메틸-4-((3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-시아노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-시아노-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-인다졸-3-카르복실산,
2-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-2H-인다졸-3-카르복실산,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-시아노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-시아노-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(피리딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(피리딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(디메틸아미노)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)벤자미드,
4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(메톡시메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(메톡시메틸아미노)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)벤자미드,
N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)-3-메틸벤자미드,
N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-(푸란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
1-(4-((2-아미노페닐)카르바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-에틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-3-메틸-4-((5-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-시아노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)벤자미드,
N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
(S)-4-(1-(1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
(R)-4-(1-(1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((3-(메톡시메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
N-(2-아미노페닐)-4-((5-(메톡시메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드 및
N-(2-아미노페닐)-4-((3-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드.
본 발명의 화합물은 약학상 허용되는 염, 생체 가수분해 가능한 에스테르, 생체 가수분해 가능한 아미드, 생체 가수분해 가능한 카르바메이트, 용매 화합물, 수화물 또는 그 전구약물의 형태일 수 있다는 것을 언급한다. 예를 들어, 상기 화합물은 필요에 따라, 생체 내에서 수소와 같은 상이한 치환체로 전환가능한 치환체를 포함한다.
상기 화합물은 입체 이성질체 (토토머 포함)와 혼합하여 존재할 수 있거나, 단일 입체 이성질체를 포함할 수 있다는 것을 더 언급한다.
또한 본 발명은 활성 요소로서 전술한 실시 상태 및 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 하나의 특별한 변형예로서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 고형 제형이다. 또 하나의 특별한 변형예로서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 액상 제형이다. 또 다른 특별한 변형예로서, 상기 조성물은 정제이다. 또 하나의 특별한 변형예로서, 상기 조성물은 비경구 투여에 적합한 액상 제형이다.
또 하나의 측면에서, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공되는데, 여기서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 볼내, 비강내, 리포좀내, 흡입에 의해, 질내, 눈속, 국소 전달 (예컨대 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내 및 경막내로 이루어진 군으로부터 선택된 경로로 투여하기에 적합하다.
또 하나의 측면에서, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물과 사용안내서를 포함하는 키트가 제공되는데, 사용안내서는 조성물이 투여될 질병의 상태의 안내, 조성물의 보관 정보, 투여량 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 대한 안내로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 정보 형태를 포함한다. 특별한 변형예로서 키트는 조성물을 복수 투여형으로 포함한다.
또 하나의 측면에서, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물과 포장재를 포함하는 제조품이 제공된다. 하나의 변형예로서, 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함한다. 하나의 특별한 변형예로서, 상기 용기는 조성물이 투여될 질병의 상태의 안내, 조성물의 보관 정보, 투여량 정보 및/또는 조성물을 투여하는 방법으로 이루어진 군에서 1 이상을 안내하는 라벨을 포함한다. 또 하나의 변형예로서, 제조품은 조성물을 복수 투여형으로 포함한다.
부가적인 측면에서, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나의 화합물과 HDAC를 접촉시키는 것을 포함하는, HDAC 억제 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나의 화합물이 생체 내에서 HDAC를 억제하기 위하여 대상 내에 존재하도록 하는 것을 포함하는, HDAC 억제 방법이 제공된다.
부가적인 측면에서, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HDAC 억제 방법이 제공되는데, 여기서, 제2 화합물은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물이며, 생체 내에서 HDAC를 억제한다.
또 하나의 측면에서, 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 질병 상태에 대하여 1종 이상의 HDAC는 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 활성을 가지고, 이 방법은, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나의 화합물이 전술한 질병 상태에 대한 치료적으로 효율적인 양으로 대상자 체내에 존재하도록 하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 질병 상태에 대하여 1종 이상의 HDAC는 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 활성을 가지고, 이 방법은, 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 화합물은 질병 상태에 대한 치료적으로 효율적인 양으로 대상자 체내에 존재한다.
부가적인 측면에서, 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 질병 상태에 대하여 1종 이상의 HDAC는 문제의 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 책임이 있는 활성을 가지고, 이 방법은 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 제2 화합물은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물이며, 생체 내에서 HDAC를 억제한다.
또 하나의 실시 상태로서, 본 발명은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 하나의 변형예로서, 상기 암은 편평 세포암종, 별아교 세포종, 카포시육종, 아교모 세포종, 비소세포 폐암 (non small-cell lung cancer), 방광암, 머리 및 목 종양, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 신경 교종, 직장암, 비뇨 생식기암 및 위장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 본 발명은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 창자병, 건선 또는 이식 거부를 치료하는 방법에 관한 것이다.
부가적인 실시 상태에서, 본 발명은 본 발명은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 관절염 치료 방법에 관한 것이다.
또 하나의 실시 상태에서, 본 발명은 본 발명은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 퇴행성 안 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또 하나의 실시 상태에서, 본 발명은 본 발명은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 다발경화증, 근위축성 측삭 경화증, 갑상성 신생물 또는 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.
부가적인 실시 상태에서, 본 발명은 본 발명은 전술한 실시 상태와 변형예 중 임의의 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 피부 질환 또는 염증성 피부 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
전술한 실시 상태와 변형예 각각에 있어서, 히스톤 탈아세틸화 효소는 필요에 따라 Class I 히스톤 탈아세틸화 효소이다. 전술한 실시 상태와 변형예 각각의 특별한 변형예에서, 상기 히스톤 탈아세틸화 효소는 HDAC2 및/또는 HDAC8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 HDAC 억제제 및 이러한 HDAC 억제제의 제조에 유용한 중간체를 만드는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시 상태로서, 상기 방법은, 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00027
를 포함하는 화합물을 구조식
Figure 112008011269001-PCT00028
를 포함하는 화합물과 반응시켜, 다음 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00029
식 중,
X는 이탈기이고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3- 12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5, R6 및 R7 중 임의의 2개는 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 방법은 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00030
을 포함하는 화합물을 구조식
Figure 112008011269001-PCT00031
의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00032
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R6 및 R7 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태로서, 방법은, 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00033
을 포함하는 화합물을 구조식
Figure 112008011269001-PCT00034
의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00035
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3- 12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R6 및 R7 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태에서, 방법은, 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건 하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00036
을 포함하는 화합물을 구조식 R-C(O)-X의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00037
식 중,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 이탈기이고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
부가적인 실시 상태에서, 방법은, 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00038
을 포함하는 화합물을 구조식 R-C(O)-X의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00039
식 중,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1 -3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 이탈기이고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
부가적인 실시 상태에서, 방법은 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00040
을 포함하는 화합물을 구조식
Figure 112008011269001-PCT00041
의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00042
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군으로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군으로부터 선택되며,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
부가적인 실시 상태로서, 방법은 다음의 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00043
을 포함하는 화합물을 구조식
Figure 112008011269001-PCT00044
의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00045
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R7 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태에서, 방법은 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 생성물을 형성하는 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00046
의 화합물을 구조식
Figure 112008011269001-PCT00047
을 포함하는 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 생성물을 형성하고,
Figure 112008011269001-PCT00048
이 제1 반응 생성물을 다음 구조식의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00049
의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00050
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 이탈기이며,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태에서, 방법은 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 화합물을 형성하는 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00051
을 포함하는 화합물을 구조식
Figure 112008011269001-PCT00052
을 포함하는 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 화합물을 형성하고,
Figure 112008011269001-PCT00053
이 제1 반응 생성물을 다음 구조식을 포함하는 제2 반응 생성물을 형성하는 조건하에, 구조식
Figure 112008011269001-PCT00054
을 포함하는 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00055
식 중,
X는 이탈기이다.
전술한 실시 상태의 하나의 변형예에서, X는 할로이다. 하나의 특별한 변형예로서, X는 브로모이다. 또 하나의 특별한 변형예로서, X는 클로로이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 HDAC 억제제의 제조에 유용한 화합물에 관한 것이다. 하나의 실시 상태에서 상기 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00056
식 중,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
L L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1- 3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5, R6 및 R7 중 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00057
식 중,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5, R6 및 R7 중 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00058
식 중,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
전술한 실시 상태의 하나의 특별한 변형예에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00059
또 하나의 실시 상태에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00060
식 중,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00061
식 중,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
또 하나의 실시 상태에서, 상기 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008011269001-PCT00062
식 중,
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
HDAC 억제제의 염, 수화물, 및 전구약물
본 발명의 화합물들은 생체내에서 본 발명의 화합물들로 전환되는 전구약물, 수화물 및 염의 형태로 존재할 수 있으며 필요에 따라 이러한 형태로 투여될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물을 기술 분야에 잘 알려진 방법에 따라 여러 가지 다양한 유기 및 무기산과 유기 및 무기 염기로부터 유래하는 약학상 허용되는 그들의 염의 형태로 전환시켜 이용하는 것도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 취하는 경우, 상기 화합물은, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드와 같은 히드로할라이드류; 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 기타 미네랄산 및 그의 대응하는 염; 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬설포네이트 및 모노아릴설포네이트; 및 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트와 같은 기타 유기산 및 이들의 대응 염류 등의 약학상 허용되는 무기 또는 유기산과, 화합물의 유리 염기 형태를 반응시킴으로써 약학상 허용되는 산부가염으로서 제조될 수 있다. 본 발명의 부가적인 산부가염의 예로는 다음을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다: 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트, 클로코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프오피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유리 염기 형태는 일반적으로 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 물리적 특성이 그의 대응하는 염 형태와 다소 다르긴 하지만, 다른 면에서는 본 발명의 목적상, 염은 그의 대응하는 유리 염기 형태와 동등하다.
본 발명의 화합물이 유리 산 형태를 취하는 경우, 화합물의 유리 산 형태를 약학상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로서 약학상 허용되는 염기부가염을 제조할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 에탄올레이트 칼륨 및 프로파놀레이트 나트륨과 같은 알칼리금속 알콕사이드; 및 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기를 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 알루미늄염도 포함된다. 본 발명의 부가적인 염기염으로는 구리염, 제이철염, 제일철염, 리튬염, 마그네슘염, 제이망간염, 제일망간염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유기 염기염으로는 일차, 이차 및 삼차 아민, 천연 발생적인 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온교환 수지의 염, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 유리 산 형태는 일반적으로 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 물리적 특성이 그들의 대응하는 염 형태와 다소 상이하기는 하나, 그 밖의 다른 점에서는 본 발명의 목적상 염류는 그들의 대응하는 유리 산 형태와 동등하다.
염기성 질소 함유기를 포함하는 본 발명의 화합물들은 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 (C1 -4) 알킬 할라이드, 예컨대, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트 등의 디(C1 -4) 알킬 설페이트, 예컨대, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 (C10 -18) 알킬 할라이드 및 예컨대, 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드 등의 아릴 (C1 -4) 알킬 할라이드와 같은 제제로 4차화시킬 수 있다. 이러한 염들을 이용하여 수용성 및 지용성인 본 발명의 화합물들을 제조할수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, N-옥사이드는 약 0℃에서 적절한 불활성 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서, 산화되지 않은 형태의 화합물을 산화제 (예컨대, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또는, 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 전구약물 유도체는 이후 생체내에서 다른 치환기로 전환되는 본 발명의 화합물들의 치환기를 변형시켜 제조할 수 있다. 많은 경우, 전구약물들 역시 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 범주에 포괄된다. 예컨대, 화합물을 카바밀화제 (예컨대, 1,1-아실옥시알킬카보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트, 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 전구약물을 만들 수 있다. 전구약물의 또 다른 합성 방법은 Saulnier 외(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985.에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체 역시 만들 수 있다. 보호기의 제조 및 이들의 제거에 응용될 수 있는 기술의 예는 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 간편하게 제조되거나 또는 본 발명의 용매화합물 (예컨대 수화물)로서 본 발명의 방법을 수행하는 중에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물들은 디옥신, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정시킴으로써 간편하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "약학상 허용되는 염"이라는 용어는 염 형태 특히, 그 염이 그 화합물의 다른 염 형태나 화합물의 유리 형태에 비해 개선된 약동학적 특성을 그 화합물에게 부여하는 경우에 사용되는 본 발명의 모든 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 약학상 허용되는 염 형태는 또한 그 화합물이 이전에는 지니지 못하였던 바람직한 약동학적 특성을 부여해줄 수 있고, 심지어는 체내에서의 그의 치료적 활성 측면에서도 그 화합물에 긍정적인 약역학적 영향을 미칠 수 있다. 약동학적 특성의 바람직한 예는 그 화합물이 세포막을 통과할 때 나타날 수 있고, 이는 그 화합물의 흡수, 분산, 생체내 변화 및 분비에 직접적이고도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 약학 조성물의 투여 경로 역시 중요하며, 여러가지 해부학적, 생리적 및 병리학적 인자가 생체이용성에 중요한 영향을 미칠 수 있고, 그 화합물의 용해도는 대개 그것이 이용되는 특정 염 형태의 특성에 좌우된다. 당업자라면 본 발명의 화합물의 수용액이 치료 대상자의 체내로 화합물의 흡수를 가장 신속하게 수행하는 반면, 지질 용액과 현탁액 및 고형 투여제형의 경우에는 그보다 화합물을 덜 신속하게 흡수시키리라는 것을 이해할 것이다.
HDAC 억제제의 제조
본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 다양한 방법이 개발될 수 있다. 이들 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법을 이하의 실시예에 제시한다. 그러나, 본 발명의 화합물들은 다른 이들이 창출할 수도 있는 별도의 합성 경로에 의해서도 합성될 수도 있을 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물들은 다른 원자와의 결합에 의해 그 화합물에 특정한 입체화학성을 부여하는 원자들 (예컨대 키랄 중심)을 가질 수 있다는 것이 쉽사리 인식된다. 본 발명의 화합물의 합성에 의해 여러 가지 입체이성질체들 (에난티오머, 부분입체이성질체)의 혼합물이 얻어질 수 있다. 특정한 입체화학성을 명시하지 않는 한, 어떤 화합물을 인용할 경우 가능한 모든 입체이성질체가 그 화합물에 포괄되도록 의도되는 것이다.
상이한 입체이성질체들의 혼합물을 분리하기 위한 다양한 방법이 기술분야에 알려져 있다. 예컨대, 어떤 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제 (resolving agent)와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 한 쌍을 만들 수 있다. 이어서 이 부분입체이성질체들을 분리하여 광학적으로 순수한 에난티오머들을 회수한다. 해리가능한 복합체들 역시 에난티오머를 분할하는데 이용될 수 있다 (예컨대 결정성 부분입체이성질체 염). 일반적으로 부분입체이성질체들은 충분히 구별되는 물리적 특성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖기 때문에 이러한 차이점을 이용함으로써 쉽게 분리할 수 있다. 예컨대, 부분입체이성질체들은 크로마토그래피 또는 용해도차를 이용한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 화합물들의 입체이성질체들을 그의 라세미 혼합물로부터 분할시키는데 이용될 수 있는 기술에 관한 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾아볼 수 있다.
HDAC 억제제를 함유하는 조성물
여러 가지 조성물 및 투여 방법이 본 발명의 화합물과 결합하여 이용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여, 통상적인 약학적 부형제 및 기타의 통상적이고 약학적으로 불활성인 제제들을 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 활성제를 함유할 수도 있다. 이러한 부가적인 활성제들로는 본 발명에 따른 부가적인 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 약학적 활성제들을 들 수 있다.
상기 조성물은 기상, 액상 반액상 또는 고상일 수 있으며, 의도된 투여 경로에 적합한 방식으로 제형될 수 있다. 경구 투여의 경우, 캡슐제와 정제가 일반적으로 사용된다. 비경구 투여의 경우에는, 일반적으로 본 명세서에 설명된 바와 같이 제조된 동결건조 분말을 재조성시켜 사용한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 볼내, 비내, 리포좀내, 흡입에 의해, 질내, 눈속, 국소 전달 (예컨대 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 또는 경막내를 비롯한 다양한 경로로 투여 또는 공동투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 또한 서방형 제형으로 투여 또는 공동투여될 수 있다.
HDAC 억제제 및 이들을 함유하는 조성물은 여러가지 통상적인 투여 제형으로서 투여 또는 공동투여될 수 있다. 본 발명에서 공동투여 (coadministration)라 함은 개선된 임상결과를 얻기 위해 동등한 방식으로 치료하는 과정에서 1종 이상의 치료제를 투여하는 것으로, 이중 하나가 HDAC 억제제를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 공동투여는 또한 동일한 시간대, 즉 중복되는 기간에 걸쳐 수행할 수 있다.
비경구, 피내, 피하 또는 구소 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 필요에 따라, 다음 성분들, 예컨대 주사용수, 식염용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매 등의 멸균 희석제, 예컨대 벤질 알코올 및 메틸 파라벤 등의 항미생물제제, 예컨대 아스코르브산 및 중아황산나타륨 등의 항산화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 등의 킬레이트화제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트 등의 완충액, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스 등의 등장성 조절제 및 예컨대 알칼리화제, 산성화제, 또는 예컨대, 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 염산 및 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산과 같은 완충액 등의 조성물의 산도나 알칼리도를 조정하기 위한 제제 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 비경구용 제형은 임의로 앰퓰, 1회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적절한 재질로 만들어진 1회 또는 다회 투여용 바이알 중에 봉입시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용해도가 불충분한 경우에는, 화합물을 용해시키기 위한 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 예컨대 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 공용매의 사용, TWEEN과 같은 계면활성제의 사용, 또는 중탄산나트륨 수용액에서의 용해 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이 화합물의 전구약물과 같은 화합물의 유도체 역시 효과적인 약학 조성물을 조제하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 혼합 또는 첨가하면 조성물, 용액, 현탁액, 에멀젼 등이 형성될 수 있다. 결과적으로 얻어진 조성물의 형태는 의도한 투여 방법 및 선택된 담체나 운반체에 대한 그 화합물의 용해도를 비롯한 여러가지 인자들에 따라 달라진다. 치료하고자 하는 질환을 개선하는데 필요한 유효 농도는 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 약학적으로 허용되는 염, 좋기로는 그의 나트륨염을 적정량으로 함유하는 정제, 캡슐제, 알약, 분말제, 흡입용 건조 분말제, 과립제, 멸균된 비경구용 용액 또는 현탁액 및 경구용 용액 또는 현탁액 및 유수형 에멀젼과 같은 단위 투여 제형을 인간 및 동물에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 조성물이 제공된다. 약학적 치료학적 활성 화합물 및 그의 유도체들은 일반적으로 단위투여 제형 또는 복수 투여 제형으로서 제형 및 투여된다. 본 명세서에서 단위투여 제형이라 함은 사람과 동물 대상자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 격리된 단위로서, 기술 분야에 알려진 바와 같이 개별 포장된 것이다. 각각의 단위투여 제형은 필요한 약학적 담체, 운반체 또는 희석제와 함께 소망되는 치료 효과를 달성하는데 충분한 소정량의 치료적 활성 화합물을 함유한다. 단위투여 제형의 예로는 개별 포장된 정제 또는 캡슐제와 앰퓰, 주사기를 들 수 있다. 단위투여 제형은 여러 차례로 나누어서 또는 이들을 복수개 투여할 수 있다. 복수투여 제형은 동일한 단위 투여 제형들이 동일한 용기 내에 포장된 단위투여 제형들이 복수개 모인 것으로서 이것은 단위투여 제형으로서 투여된다. 복수투여 제형의 예로는 물약병, 정제 또는 캡슐 병, 파인트 또는 갤론 단위의 병을 들 수 있다. 따라서, 복수투여 제형은 포장 상태로는 격리되지 않은 단위투여 제형이 복수개 모인 것이다.
본 발명에 따른 1종 이상의 화합물에 더하여, 조성물은 다음 성분들을 함유할 수 있다: 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 또는 카르복시메틸셀룰로스와 같은 희석제, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제 및 아카시아젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스 및 이들의 유도체 등의 천연검, 전분, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 결합제 및 당업자에게 알려진 기타 결합제. 약학적으로 투여가능한 액상 조성물은 예컨대 전술한 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약학적 보조제를 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해, 분산 또는 혼합함으로써 용액 또는 현탁액을 형성시키는 방식으로 조제할 수 있다. 소망하는 경우, 투여하고자 하는 약학 조성물은 보습제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예컨대 아세테이트, 시트르산 나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산 나트륨, 트리에탄올아민 올리에이트 및 기타의 이러한 제제와 같은 보조 물질도 소량 함유할 수 있다. 이러한 투여 제형을 제조하는 실질적인 방법이 기술분야에 공지이거나 당업자에게 자명할 것이다: 예컨대, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th 1975 참조. 투여하고자 하는 조성물 또는 제형은 어떤 경우든 생체 내에서 HDAC 활성을 경감시킴으로써 대상자의 질병 상태를 치료하는데 충분한 양의 본 발명의 억제제를 함유할 것이다.
투여 제형 또는 조성물은 필요에 따라 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 0.005% 내지 100% (중량/중량)의 양으로 함유하며 그 잔량은 전술한 바와 같은 부가적인 물질로 채워진다. 경구 투여의 경우, 흔히, 약학상 허용되는 조성물은 필요에 따라 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈컴, 셀룰로스 유도체, 크로스카르멜로스 나트륨, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘, 사카린나트륨, 탈컴과 같은 통상적으로 사용되는 부형제를 1종 이상 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 캡슐제, 분말제, 흡입용 건조 분말제 및 비제한적으로 다음과 같은 지속방출형 제형을 포함하는데, 지속방출형 제형으로는 예컨대 주입 및 마이크로캡슐형 전달 시스템, 및 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등의 생분해성, 생체적합성 폴리머를 들 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이 조성물은 필요에 따라 1종 이상의 HDAC 억제제를 0.01% -100% (중량/중량), 필요에 따라 0.1-95% 및 예컨대 1-95%의 양으로 함유할 수 있다.
억제제의 염류, 좋기로는 나트륨염은 화합물이 체외로 급속히 배출되는 것을 방지하기 위한 담체와 함께 제조될 수 있으며, 지속 방출형 제형 또는 피복제가 그 예이다. 이 제형은 또한 목적하는 특성들을 복합적으로 달성하기 위해 다른 활성 화합물들도 함유할 수 있다.
경구 투여용 제형
경구용 약학적 투여 제형은 고상, 겔 또는 액상일 수 있다. 고상 투여 제형의 예로는 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 분말제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 경구용 정제의 보다 구체적인 예로는 압축된 씹을 수 있는 로젠지 및 장용 피복정, 당의정 또는 막피복제를 들 수 있다. 캡슐의 예로는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 들 수 있다. 과립제 및 분말제는 비발포형 또는 발포형으로서 제공될 수 있다. 이들은 각각 당업자에게 공지인 다른 성분들과 함께 제공될 수 있다.
특정 실시 상태에서, 본 발명에 따른 화합물은 고상 투여 제형, 좋기로는 캡슐이나 정제로서 제공된다. 정제, 알약, 캡슐제, 트로키제 등은 필요에 따라 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 및 향미제 등의 성분들, 또는 이와 유사한 특성을 갖는 화합물을 1종 이상 함유할 수 있다.
결합제의 예로는 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트검, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
윤활제의 예로는 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 석송 (lycopodium) 및 스테아르산을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
희석제의 예로는 락토오스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
활택제의 예로는 콜로이드상 이산화실리콘을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 알긴산, 옥수수전분, 감자전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
착색제의 예로는 인증된 수용성 FD 염료 및 C 염료, 이들의 혼합물 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 비수용성 FD 및 C 염료를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
감미제의 예로는 수크로스, 락토오스, 만니톨 및 시클라메이트 나트륨 및 사카린과 같은 인공감미제, 및 다수의 분무 건조형 항미료를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
향미제의 예로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미제 및 비제한적으로 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트 등의 기분 좋은 감각을 불러 일으키는 화합물들의 합성 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
보습제의 예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
구토방지 피복제의 예로는 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
막피복제의 예로는 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
경구 투여제가 소망되는 경우, 위장의 산성 환경으로부터 보호 효과를 나타내는 화합물의 염을 필요에 따라 조성물에 제공할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 위에서 그의 완전성을 유지하여 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용피복 형태로 제형될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 제산제 또는 기타 그러한 성분들과 함께 제형될 수도 있다.
투여 단위 제형이 캡슐일 경우, 필요에 따라 지방유와 같은 액상 담체를 부가적으로 포함시킬 수 있다. 또한, 투여 제형은 필요에 따라 투여 제형의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러 가지 물질, 예컨대 당 및 기타 장용제의 피복제를 부가적으로 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽은 필요에 따라 활성화합물에 더해, 감미제로서 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제와 향료를 함유할 수 있다.
본 발명의 HDAC 억제제는 또한 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같이 목적하는 활성을 보강시켜주는 물질 또는 소망되는 활성을 손상시키지 않는 다른 활성 물질과 함께 혼합될 수도 있다. 예컨대, 그 화합물이 천식이나 고혈압 치료에 사용될 경우, 각각 다른 기관지확장제 및 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 정제에 포함될 수 있는 약학상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 보습제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 장용피복정은 장용피복 때문에, 위산의 작용을 막아주고 중성 또는 알칼리성인 소장에서 용해되거나 붕해된다. 당의정은 약학상 허용되는 물질들의 여러 가지 상이한 층들이 적층된 압착형 정제일 수 있다. 막피복된 정제는 폴리머나 기타 적절한 피복제로 피복된 압착형 정제일 수 있다. 다중 압착형 정제는 전술한 약학상 허용되는 물질들을 이용하여 1 이상의 압착 사이클에 의해 만들어진 압착형 정제일 수 있다. 착색제 역시 정제에 이용될 수 있다. 향미제와 감미제를 정제에 사용할 수 있으며, 특히 씹을 수 있는 정제와 로젠지의 제형에 유용하다.
액상 경구 투여 제형의 예로는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재조성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재조성된 발포성 제제 를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
수용액의 예로는 엘릭시르와 시럽을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서, 엘릭시르라 함은 투명하고 달콤한 히드로알코올성 제형을 가리킨다. 엘릭시르에 사용될 수 있는 약학상 허용되는 담체의 예로는 용매를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 용매의 특정 예로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 들 수 있다. 본 명세서에서 시럽이라 함은 설탕, 예컨대 수크로스의 농축 수용액을 가리킨다. 시럽은 필요에 따라 방부제를 함유할 수도 있다.
에멀젼이라 함은 하나의 액상이 다른 액상 중에 작은 방울 형태로 분산되어 있는 2상계를 가리킨다. 에멀젼을 임의로 수중유형 또는 유중수형 에멀젼일 수 있다. 에멀젼에서 사용가능한 약학상 허용되는 담체의 예로는 비수성 액제, 유화제 및 방부제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
액상 경구 투여 제형으로 재조성될 비발포성 과립에 사용될 수 있는 약학상 허용되는 물질의 예로는 희석제, 감미제 및 보습제를 들 수 있다.
액상 경구 투여 제형으로 재조성될 발포성 과립제에 사용될 수 있는 약학상 허용되는 물질의 예로는 유기산과 이산화탄소원을 들 수 있다.
전술한 투여 제형 모두에 착색제 및 향미제를 필요에 따라 사용할 수 있다.
사용가능한 방부제의 특정 예로는 글리세린, 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 들 수 있다.
에멀젼에 사용될 수 있는 비수성 액체의 특정 예로는 미네랄 오일과 면실유를 들 수 있다.
사용가능한 유화제의 특정 예로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면활성제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
사용가능한 현탁화제의 특정 예로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 들 수 있다. 희석제로는 락토스와 수크로스를 들 수 있다. 감미제에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 사이클라메이트 나트륨 및 사카린과 같은 인공감미제가 포함된다.
사용가능한 보습제의 특정예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있다.
유기산의 특정예로는 시트르산과 타르타르산을 들 수 있다.
발포성 조성물에 사용가능한 이산화탄소원은 중탄산나트륨과 탄산나트륨을 들 수 있다. 착색제는 인증된 수용성 FD 및 C 염료 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
사용가능한 향미제의 특정예로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미제, 기분 좋은 미감을 제공해주는 화합물들의 합성 혼합물을 들 수 있다.
고형 투여 제형의 경우, 예컨대 프로필렌 카보네이트, 채소유 또는 트리글리세리드 중 용액 또는 현탁액을 젤라틴 캡슐에 봉입시키는 것이 좋다. 이러한 용액, 및 제조 및 캡슐화는 미국특허 제4,328,245호; 4,409,239호; 및 4,410,545호에 개시되어 있다. 액상 투여 제형의 경우, 용액, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을 충분한 양의 약학상 허용되는 액상 담체, 예컨대 물로 희석하여 투여를 용이화시킬 수 있다.
또는, 액상 또는 반고상 경구용 제형은 채소유, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예컨대, 프로필렌 카보네이트) 및 이러한 기타 유형의 담체 중에 활성 화합물 또는 염을 용해 또는 붕해시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍데기 속에 봉입시킴으로써 제조할 수 있다. 기타 유용한 제형이 미국특허 Re 제28,819호 및 4,358,603호에 설명되어 있다.
주사가능한 용액 및 에멀젼
본 발명은 또한 비경구 투여, 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 특징되는 비경구 투여 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하도록 설계된 조성물에 관한 것이기도 하다. 주사물질은 통상적인 모든 형태, 예컨대 액상 용액 또는 현탁액, 주사전 액상 용액 또는 현탁액에 적합한 고상 형태, 또는 에멀젼 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 주사가능한 물질과 함께 사용될 수 있는 부형제의 예로는 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 주사가능한 조성물은 또한 필요에 따라 보습제나 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 개선제 및 예컨대 아세테이트 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 시클로덱스트린과 같은 기타 제제 등의 무독성 보조물질을 소량 함유할 수도 있다. 투여량을 일정 수준으로 유지시켜주는 서방형 또는 지속방출형 주입 역시 본 발명의 범위에 속한다 (예컨대 미국특허 제3,710,795호 참조). 이러한 비경구용 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 화합물의 활성 및 대상자의 요구도뿐만 아니라 그의 특성에 의해서도 크게 좌우된다.
제형의 비경구 투여의 예로는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 들 수 있다. 비경구 투여용 제제로는 주사용 멸균용액, 피하용 정제를 포함하는 사용 직전 용매와 결합시키는 본 명세서에서 설명되는 동결건조된 분말과 같은 멸균된 건조 가용성 생성물, 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전 운반체과 결합시키는 건조한 멸균 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼을 들 수 있다.
정맥내로 투여할 경우, 적절한 담체의 예로는, 생리적 식염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 및 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 농후제와 가용화제를 함유하는 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
필요에 따라 비경구용 제제에 사용될 수 있는 약학상 허용되는 담체의 예로는 수성 운반체, 비수성 운반체, 항미생물 제제, 등장제, 완충액, 항산화제, 국소마취제, 현탁제 및 붕해제, 유화제, 격절형성제 또는 킬레이트화제 및 기타 약학상 허용되는 물질을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
임의로 사용될 수 있는 수성 운반체의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수주사액, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사액을 들 수 있다.
필요에 따라 사용할 수 있는 비수성 비경구용 담체의 예로는 채소 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
정균 또는 정진균 농도의 항미생물 제제는 이 제제들이 특히 복수 투여용 용기에 포장, 보관되도록 고안되어 다중 분주액이 제거되는 경우, 비경구용 제제에 첨가될 수 있다. 사용가능한 항미생물제의 예로는 페놀 또는 크레솔, 머큐리얼, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화 벤즈알코늄 및 염화 벤제토늄을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
사용가능한 등장제의 예로는 염화나트륨과 덱스트로스를 들 수 있다. 사용가능한 완충제의 예로는 포스페이트와 시트레이트를 들 수 있다. 항산화제의 예로는 이황산 나트륨을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 국소용 마취제의 예로는 프로카인 히드로클로라이드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 현탁제 및 분산제의 예로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 사용가능한 유화제의 예로는 폴리소르베이트 80(Tween 80)을 들 수 있다. 금속 이온의 킬레이트화제 또는 격절형성제로는 EDTA를 들 수 있다.
필요에 따라 약학적 담체로는 물과 혼합가능한 운반체로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을, pH 조절용으로 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 들 수 있다.
비경구 제형 중의 억제제의 농도는 주사제가 소망되는 약학적 효과를 거두는데 충분한 약학적 유효량을 제공하도록 조절될 수 있다. 억제제 및/또는 투여량의 정확한 농도는 궁극적으로 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며 이러한 사항은 모두 기술 분야에 알려져 있는 것들이다.
단위 투여 비경구 제제는 앰퓰, 바이알 또는 바늘달린 주사기 중에 포장될 수 있다. 비경구 투여를 위한 모든 제제들은 기술 분야에 공지이며 실시되는 바와 같이 멸균된 것이어야 한다.
주사제는 국소 및 전신 투여용으로 설계될 수 있다. 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량에 치료하고자 하는 조직(들)에 대해 HDAC 억제제를 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 또는 그 이상, 좋기로는 1% w/w를 초과하는 농도를 함유하도록 제형된다. HDAC 억제제는 한꺼번에 투여되거나 또는 수차례에 걸쳐 시간 간격을 두고, 투여량을 나누어 투여될 수도 있다. 정확한 투여량과 치료 기간은 그 조성물을 비경구적으로 투여되는 부위, 담체 및 공지의 실험 프로토콜에 따라 경험적으로 구할 수 있거나 또는 생체 내 또는 시험관 내 실험 데이터로부터 외삽에 의해 구할 수 있는 기타의 변수의 기능일 것이라고 이해된다. 농도 및 투여값 역시 치료 대상의 연령에 따라 다양하다. 특정 대상에 대한 구체적인 투여 계획은 개개인 마다의 요구사항과 제형 투여를 감독하거나 투여하는 담당자의 전문적 소견에 따라, 시간마다 조절될 필요가 있다고 이해된다. 따라서, 본 발명에 제시된 농도 범위는 청구된 제형의 범위 또는 실시 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
HDAC 억제제는 필요에 따라 마이크로화 또는 기타 적절한 형태로 현탁되거나 또는 보다 잘 녹는 활성 생성물을 제조하거나 전구약물을 제조하도록 유도될 수 있다. 그 결과 생성되는 혼합물의 형태는 선택된 담체 또는 운반체 중의 화합물의 용해도와 의도된 투여 형태를 비롯한 다수의 인자들에 따라 달라진다. 유효 농도는 질병 상태의 증상을 개선하는데 충분하며 실험적으로 구할 수 있다.
동결건조된 분말
본 발명의 화합물은 동결건조된 분말로서도 제조 가능하며, 이는 용액, 에멀젼 및 기타 혼합물로서 투여되도록 재조성될 수 있다. 동결건조된 분말은 또한 고체 또는 겔로서 조성될 수도 있다.
멸균, 동결건조된 분말은 덱스트로스 또는 기타 적절한 부형제를 함유하는 인산 나트륨 완충액에 화합물을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 이 용액의 멸균 여액을 당업자에게 알려진 표준 조건 하에서 동결건조 처리하여 소망하는 제형을 얻는다. 요약하면, 동결건조된 분말은 필요에 따라 덱스트로스, 소르비톨, 프럭토스, 콘 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 기타 적절한 제제 약 1-20%, 좋기로는 약 5-15%를 적절한 완충액, 예컨대 시트레이트, 인산 나트륨, 인산 칼륨 또는 기타 당업자에게 알려진 이러한 완충액 (전형적으로는 대략 중성의 pH를 갖는다)에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, HDAC 억제제를 얻어진 혼합물에 첨가하고, 좋기로는 실온 이상, 더욱 좋기로는 약 30-35℃에서 첨가하고 용해될 때까지 교반한다. 얻어진 혼합물은 소망되는 농도가 되도록 완충액을 추가로 첨가함으로써 희석한다. 얻어진 혼합물을 멸균 여과시키거나 또는 입자 제거 처리하여 멸균성을 확보하고 동결건조용 바이알에 분주한다. 각각의 바이알은 HDAC 억제제의 단일 투여 또는 다중 투여량을 포함할 수 있다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 국소용 혼합물로서 투여될 수도 있다. 국소용 혼합물은 국소 투여 및 전신 투여에 사용될 수 있다. 얻어진 혼합물은 용액제, 현탁제, 에멀젼제 등일 수 있으며 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트제, 발포제, 에어로졸제, 관주제, 스프레이제, 좌약제, 붕대, 피부부착용 팻치, 또는 국소 투여에 적합한 기타 제형일 수 있다.
HDAC 억제제는 흡입에 의해서와 같은 국소 적용을 위한 에어로졸로서 조성될 수 있다 (염증성 질환, 특히 천식 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸제를 설명하고 있는 예컨대 미국특허 4,044,126호와 4,414,209호 및 4,364,923호 참조). 호흡기관에 투여될 이들 제형들은 분무기용 에어로졸 또는 용액 제형, 또는 흡입용 미세분말의 제형일 수 있으며 락토스와 같은 불활성 담체와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 이 경우, 제형의 입자 직경은 대개 50 마이크론 미만, 좋기로는 10 마이크론 미만이다.
상기 억제제는 또한 눈과 같은 점막 및 피부에 국소 투여하기 위한 겔, 크림 및 로션제 형태, 및 눈이나 수조내 또는 척추관내 투여를 위한 국소 투여용 제제로서 조성될 수도 있다. 경피 전달을 위한 국소 투여가 고려되며 흡입 요법용 또는 눈이나 점막에 적용하기 위한 국소 투여도 고려된다. HDAC 억제제를 단독으로 또는 다른 약학상 허용되는 부형제와 병용하여 코에 투여하기 위한 용액제 역시 투여가능하다.
기타 투여 경로용 제형
치료하고자 하는 질병 상태에 따라, 국소 적용, 경피용 팻치, 직장 투여 등의 기타 투여 경로가 이용될 수 있다. 예컨대, 직장 투여를 위한 약학적 투여 제형은 직장용 좌제, 캡슐제 및 전신 효과를 위한 정제를 들 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 직장용 좌제는 본 발명에서 체온에서 녹거나 연화되어 1종 이상의 약학적 또는 치료적 활성 성분을 방출시키는, 직장 내로 삽입시키는 고형체를 가리킨다. 직장용 좌제에 사용되는 약학상 허용되는 물질은 베이스 또는 운반체 및 융점을 높이기 위한 제제이다. 베이스의 예로는 코코아 버터 (테오브로마유), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스, (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 디 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 좌약의 융점을 높이기 위한 제제로는 스페르마세티 및 왁스를 들 수 있다. 직장용 좌제는 악착법 또는 성형법에 의해 제조할 수 있다. 직장용 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐제는 경구 투여용 제형의 제조방법과 동일한, 그리고 동일한 약학적 허용가능한 물질을 이용하여 제조할 수 있다.
제형의 예
다음은 필요에 따라 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 경구용, 정맥내 및 정제용 제형의 특정예이다. 이러한 제형은 사용되는 특정 화합물 및 사용될 제형의 사용법에 따라 달라질 수 있다.
경구용 제형
본 발명의 화합물 10-100 mg
시트르산 모노하이드레이트 105 mg
수산화나트륨 18 mg
향미제
물 도합 100 mL 되는 양
정맥 투여용 제형
본 발명의 화합물 0.1-10 mg
덱스트로스 모노하이드레이트 등장성을 제공하는 양
시트르산 모노하이드레이트 1.05 mg
수산화나트륨 0.18 mg
주사용수 1,0 ㎖ 되는 양
정제용 제형
본 발명의 화합물 1%
미세결정성 셀룰로스 73%
스테아르산 25%
콜로이드상 실리카 1%.
HDAC 억제제를 포함하는 키트
본 발명은 또한 HDAC와 관련된 질환을 치료하기 위한 키트 및 기타 제조품에 관한 것이기도 하다. 여기서 질병은 HDAC가 그 질병의 병리학 및/또는 그 증상의 징후에 기여하는 활성을 갖는 모든 조건을 포괄하는 것이다.
하나의 실시 상태에서, 본 발명의 사용법과 함께 본 발명의 억제제를 적어도 1종 함유하는 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 사용법은 동 조성물의 투여 대상 질병 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 이 조성물을 어떻게 투여하는지에 관하여 설명한 것일 수 있다. 키트는 또한 포장재도 포함할 수 있다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기도 포함할 수 있다. 키트는 또한 필요에 따라 조성물을 투여하기 위한 주사기와 같은 부가적 요소도 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 복수 투여 제형으로 조성물을 포함할 수 있다.
또 다른 실시 상태에서, 포장재와 함께 본 발명의 억제제를 1종 이상 함유하는 조성물을 포함하는 제조품이 제공된다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 필요에 따라 투여될 조성물의 치료목적 질병 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 대한 안내를 기재한 라벨을 포함할 수 있다. 키트는 또한 부가적인 성분들, 예컨대 조성물 투여용 주사기도 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 복수 투여 제형으로 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 키트 및 기타의 제조품에 사용되는 포장재는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 분할된 용기를 복수개 형성할 수 있다. 이 용기는 예컨대 종이나 카드보드 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재봉합가능한 백 (예컨대 다른 용기에 정제를 옮기기 위한 정제의 "리필"를 간수하기 위한 것), 또는 치료 스케쥴에 따른 팩을 프레스 아웃하기 위한 개별적인 투여량을 갖는 블리스터 팩과 같이, 약학적으로 허용되는 재질로 만들어진 기술 분야에 알려진 통상적인 형태 또는 형상을 띤 것일 수 있다. 사용되는 용기는 포함되는 그 투여 제형에 따라 다를 것으로, 예컨대 통상적인 카드보다 상자는 액상 현탁액을 보관하는데 사용되지는 않는다. 복수개의 용기가 단일 포장으로 함께 사용되어 단일 투여 제형으로 시판되는 경우가 많을 것이다. 예를 들어, 정제는 상자 안에 들어 있는 병에 함유될 수 있다. 일반적으로, 키트는 별도 성분들의 투여 지침도 함유한다. 특히 개별 성분들을 상이한 투여 제형 (예컨대, 경구, 국소, 경피 및 비경구)으로 투여하는 것이 좋고, 상이한 투여 시간 간격으로 투여하는 경우, 또는 제약사가 개별적인 조합 성분들을 적정하는 것이 좋은 경우에 특히 키트 형태가 유용하다.
본 발명에 따른 키트의 일 특정예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장산업 분야에서 잘 알려져 있으며 약학적 단위 투여 제형 (정제, 캡슐제 등)을 포장하는데 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 호일, 좋기로는 투명한 플라스틱재로 된 호일로 덮인 비교적 뻣뻣한 재질의 시트로 구성된다. 포장 공정 중, 플라스틱 호일에 수납공간 (recess)이 형성된다. 수납공간은 포장될 개개의 정제나 캡슐의 크기와 형상을 가지며, 포장하고자 하는 정제 및/또는 캡슐을 복수개 수용할 수 있는 크기와 형상을 가질 수도 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐제를 수납공간 내에 넣고, 수납공간이 형성된 것과 반대 방향으로 호일의 전면에서 플라스틱 호일에 대해 비교적 뻣뻣한 재질을 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 수납 공간 중에 원하는 만큼 개별적으로 밀봉 또는 집합적으로 밀봉된다. 시트의 바람직한 강도는 정제 또는 캡슐제가 수납공간 상에 손으로 압력을 가해서 블리스터 팩으로부터 정제나 캡슐을 제거할 수 있을 정도인 것이며 이에 따라 수납공간의 시트에 개구부가 형성된다. 이어서 정제 또는 캡슐제를 상기 개구부를 통해 정제나 캡슐제를 꺼낼 수 있다.
키트의 또 다른 특정 실시 상태는 1일 투여량을 그들의 의도된 용도를 위해 한번씩 투여하도록 설계된 디스펜서이다. 이 디스펜서에 간편한 치료를 용이하게 해주도록, 기억 보조 장치를 장착시키는 것이 좋다. 이러한 기억 보조 장치의 예는 소비된 1일 투여량의 숫자를 가리키는 기계적인 계수기이다. 이러한 기억 보조 장치의 또 다른 예는 최종 투여일을 판독하고/판독하거나 다음 투여 일정을 상기시켜주는 액정 판독부 또는 음향 리마인더 시그널이 결합된 배터리 구동형 마이크로칩 메모리이다.
병용 치료
광범한 치료제가 본 발명에 따른 HDAC 억제제의 치료적으로 부가적이거나 상승적인 효과를 가질 수 있다. 이러한 치료제들은 HDAC 억제제와 결합하여 바람직하지 못한 세포 성장, 예컨대 바람직하지 못한 양성 상태 또는 종양 성장을 일으키는 부적절한 세포 성장을 부가적으로 또는 상승적으로 억제할 수 있다.
하나의 실시 상태에서, 본 발명에 따른 화합물을 항증식제와 조합하여 세포를 치료하는 것을 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 세포는 항증식제로 치료 전, 치료와 동시 및/또는 치료 후에 본 발명에 따른 화합물로 치료되는데, 이를 본 발명에서 병용 치료라 칭한다. 제제들을 함께 투여하는 경우라도, 한가지 제제로 먼저 처리하고 이어서 다른 제제로 처리하는 것을 본 발명에서 순차 요법이라 칭한다. 병용 치료는 제제들을 동시에 투여하는 경우뿐만 아니라, 순차적으로 전후 시간 간격으로 투여하는 경우를 모두 포괄하는 것으로 의도된다.
HDAC 억제제와 병용될 수 있는 치료제의 예로는 항암제, 알킬화제, 항생제, 항대사성 제제, 호르몬제, 식물 유래제 및 생물학적 제제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
알킬화제는 수소 이온을 알킬기로 치환할 수 있는 다기능성 화합물이다. 알킬화제의 예로는 비스클로로에틸아민 (질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘 (예컨대 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트 (예컨대, 부설판), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비전통적 알킬화제 (알트레타민, 다카르바진 및 프로카르바진), 백금 화합물 (카르보플라스틴 및 시스플라틴)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이 화합물들은 포스페이트, 아미노, 히드록실, 설피히드릴, 카르복실, 및 이미다졸기와 반응한다. 생리적 조건 하에서, 이 약물들은 이온화하고, 민감한 핵산 및 단백질에 부착하는 양으로 하전된 이온을 생성하여, 세포 주기를 정지시키고/정지시키거나 세포 사멸을 유발시킨다. HDAC 억제제와 알킬화제를 포함하는 병용 치료는 암에 대해 치료적 상승 효과를 거둘 수 있으며 이러한 화학요법제와 관련된 부작용도 감소시킬 수 있다.
항생제 (antibiotic agensts)는 천연 생성물의 변형으로서 항생제 (antibiotics)와 유사한 방법으로 생산된 일군의 약물들이다. 항생제의 예로는 안트라사이클린 (예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라세네디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신을들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이들 항생제는 상이한 세포 성분을 표적화함으로써 세포 성장을 간섭한다. 예컨대, 안트라사이클린은 일반적으로 전사 활성적인 DNA 대역 중 DNA 토포이소머라제 II의 작용을 방해함으로써, DNA 가닥의 절단을 일으키는 것으로 믿어진다. 블레오마이신은 대체로 철을 킬레이트시켜 활성화된 착물을 만들고 이는 DNA의 염기와 결합하여, DNA 가닥의 절단 및 세포 사멸을 일으키는 것으로 믿어진다. HDAC 억제제 및 항생제와 관련된 병용 치료는 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
항대사성 제제는 암세포의 생리학 및 증식에 필수적인 대사 과정을 방해하는 일군의 약물이다. 활발하게 증식하는 암세포들은 핵산, 단백질, 지질 및 기타 필수적인 세포 구성요소들의 대량, 지속적 합성을 필요로 한다. 항대사물질의 대다수는 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오사이드의 합성을 저해하거나 또는 DNA 복제 효소를 저해한다. 어떤 항대사물질들은 또한 리보뉴클레오사이드의 합성 및 RNA 및/또는 아미노산 대사 및 단백질 합성 역시 방해한다. 필수적인 세포 구성성분들의 합성을 방해함으로써, 항대사물질들은 암세포의 성장을 지연시키거나 또는 정지시킬 수 있다. 항대사성 제제의 예로는 플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘 (5-FUdR), 메토트렉세이트, 류코보린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 머캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나제 및 젬시타빈을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. HDAC 억제제와 항대사성 제제를 이용하는 병용 치료는 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
호르몬제는 이들의 표적 기관의 성장 및 발달을 조절하는 일군의 약물들이다. 대부분의 호르몬제는 성스테로이드 및 이들의 유도체 및 유사체, 예컨대, 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스틴이다. 이 호르몬제들은 성스테로이드에 대한 수용체의 길항제 역할을 하여 수용체 발현 및 핵심 (vital) 유전자의 전사를 하향 조절한다. 이러한 호르몬제의 예로는 합성 에스트로겐 (예컨대, 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐 (예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐 (비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타제 억제제 (예컨대, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. HDAC 억제제와 호르몬제를 이용하는 병용 치료는 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
식물 유래성 제제들은 식물로부터 유도되거나 그 제제의 분자 구조에 기초해서 변형된 일군의 약물이다. 식물 유래성 제제의 예로는 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신 (예컨대, 에토포시드 (VP-16) 및 테니포시드 (VM-26)), 탁산 (예컨대, 패클리탁셀 및 도세탁셀)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이들 식물 유래성 제제들은 일반적으로 튜불린에 결합해서 유사분열을 억제하는 항유사분열제로서 작용한다. 에토포시드와 같은 포도필로톡신은 토포이소머라제 II와 상호반응함으로써 DNA 합성을 방해하여 DNA 가닥을 절단시키는 것으로 믿어진다. HDAC 억제제 및 식물 유래성 제제를 이용하는 병용 치료는 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
생물학적 제제는 단독으로 또는 화학요법 및/또는 방사선요법과 병용시 암/종양의 퇴행을 유발하는 일군의 바이오분자들이다. 생물학적 제제의 예로는 시토카인과 같은 면역조절 단백질, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 종양 억제 유전자 및 종양 백신을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. HDAC 억제제 및 생물학적 제제를 비롯한 병용 치료는 암에 대한 치료적 상승 효과를 제공할 뿐만 아니라, 이들 화학요법제와 연계된 부작용을 감소시켜 준다.
시토카인은 고도의 면역조절 활성을 나타낸다. 인터류킨-2 (IL2, 알데스류킨) 및 인터페론과 같은 일부 시토카인들은 항종양 활성이 있는 것으로 입증되었으며, 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종을 앓는 환자들을 치료하는데 인증되었다. IL-2는 T 세포 매개성 면역 반응에 중추적인 T 세포 성장 인자이다. 일부 환자들에 미치는 IL-2의 선택적인 항종양 효과는 자기와 비자기를 구별하는 세포 매개성 면역 반응의 결과인 것으로 믿어진다. HDAC 억제제와 함께 사용될 수 있는 인터류킨의 예로는 인터류킨 2(IL-2) 및 인터류킨 4(IL-4), 인터류킨 12(IL-12)를 들 수 있다.
인터페론은 활성이 서로 중복되는 23가지를 초과하는 관련 서브타입을 포함하여, 이들 모든 IFN 서브타입들은 본 발명의 범위에 포괄된다. IFN은 많은 고형 및 혈액암에 대해 활성이 있는 것으로 입증된 바 있고, 여기서 후자는 특히 감수성이 있는 것으로 나타났다.
HDAC 억제제와 병용될 수 있는 기타의 시토카인으로는 조혈 및 면역 기능에 커다란 영향을 미치는 시토카인을 들 수 있다. 이러한 시토카인의 예로는 에리트로포이에틴, 과립구-CSF (필그라스틴), 및 과립구, 대식세포-CSF (사르그라모스팀)을 들 수 있다. 이들 시토카인들은 HDAC 억제제와 연계적으로 사용되어 화학요법-유발된 골수혈구형성 독성을 감소시키는데 이용될 수 있다.
시토카인 이외의 다른 면역 조절제들 역시 HDAC 억제제와 병용 사용하여 비정상적인 세포 성장을 억제할 수 있다. 이러한 면역조절제의 예로는 바실러스 칼메테-구에린, 레바미솔 및 옥트레오티드, 천연 발생적인 호르몬 소마토스타틴의 효과를 모방하는 장기간 작용하는 옥타펩티드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체들은 종양, 좋기로는 종양 특이적 항원에 의해 발현된 항원에 대하여 유발된 항체들이다. 예컨대, 모노클로날 항체HERCEPTIN
Figure 112008011269001-PCT00063
(Trastruzumab)은 전이성 유방암을 비롯한 수종의 유방 종양에서 과발현된 인간의 표피성 성장 인자 수용체 2 (HER2)에 대하여 발생된다. HER2 단백질의 과발현은 보다 공격적인 질환 및 저조한 임상적 예후와 관련이 있다. HERCEPTIN
Figure 112008011269001-PCT00064
은 전이성 유방암종을 앓는 환자들을 치료하기 위한 단일 제제로서 사용되며, 상기 종양은 HER2 단백질을 과발현시키는 것이다. HDAC 억제제와 HERCEPTIN
Figure 112008011269001-PCT00065
의 병용 치료는 종양, 특히 전이성 종양에 대해 상승적인 치료 효과를 나타낸다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 또 다른 예는 림프종 세포 상의 CD20에 대해 발생되어 정상 및 악성 CD20+ 프리-B 및 성숙한 B 세포를 선택적으로 고갈시키는 RITUXAN
Figure 112008011269001-PCT00066
(Rituximab)이다. RITUXAN
Figure 112008011269001-PCT00067
는 재발성 또는 난치성의 저급 또는 여포성 CD20+, B 세포 비 호지킨씨 림프종을 앓는 환자의 치료용 단일 제제로서 이용된다. HDAC 억제제와 RITUXAN
Figure 112008011269001-PCT00068
을 비롯한 병용 치료는 림프종뿐만 아니라 다른 유형의 악성 종양에도 치료적 상승 효과를 가질 수 있다.
종양 억제 유전자는 세포 성장 및 분할 주기를 억제하는 기능을 하여, 종양 형성의 발달을 예방하는 유전자이다. 종양 억제 유전자의 변이는 세포로 하여금 억제 신호 네트워크의 성분들 한가지 이상을 무시하고, 세포 주기 체크 포인트를 극복하여 고도로 조절된 세포 성장 (암세포)을 초래한다. 종양 억제 유전자의 예는 DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 및 BRCA2를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
DPC-4는 췌장암과 관련이 있고 세포 분할을 억제하는 세포질 경로에 참여한다. NF-1은 세포질 억제 단백질인 Ras를 억제하는 단백질을 코딩한다. NF-1은 신경계 및 골수성 백혈병의 크롬친화세포종과 신경섬유종과 관련이 있다. NF-2는 신경계의 수막종, 신경초종 및 뇌실막세포종과 관련된 핵 단백질을 코딩한다. RB는 세포 주기의 주요 억제자인 핵 단백질인 pRB 단백질을 코딩한다. RB는 골암, 방광암, 소세포 폐암 및 유방암뿐만 아니라 망막모세포종과도 연관이 있다. P53은 세포 분할을 조절하고 세포자멸사를 유발시킬 수 있는 p53 단백질을 코딩한다. p53의 돌연변이 및/또는 불활성이 광범위한 암에서 발견되고 있다. WT1은 신장의 빌름 종양과 관련이 있다. BRCA1은 유방암 및 난소암과 관련이 있고, BRCA2는 유방암과 관련이 있다. 이들 종양 억제 유전자는 종양 세포로 이전되어 그의 종양 억제 기능을 발휘한다. HDAC 억제제 및 종양 억제제를 포함하는 병용 치료는 다양한 유형의 암을 앓고 있는 환자들에 대해 치료적 상승 효과를 가질 수 있다.
암 백신은 종양에 대한 신체의 특이적 면역 반응을 유발하는 일군의 제제들이다. 연구 개발 및 임상 시험 중에 있는 대부분의 암 백신들은 종양 관련 항원 (TAAs)이다. TAA는 종양 세포 상에 존재하고 정상적인 세포상에는 상대적으로 부재하거나 적게 존재하는 구조물 (즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물)이다. 종양세포에 대해 상당히 특이적이기 때문에, TAA는 면역계에 대한 표적을 제공하여 이들의 파괴를 인식 및 유발하는 면역계에 대한 표적을 제공해준다. TAA의 예로는 간글리오시드(GM2), 전립선 특이 항원 (PSA), 알파-페토단백질 (AFP), 암배항원 (CEA) (결장암 및 다른 선암종, 예컨대 유방, 폐, 위 및 췌장암으로부터 생성됨), 흑색종 관련 항원 (MART-1, gp100, MAGE 1,3 티로시나제), 파필로마바이러스 E6 및 E7 단편, 자가 종양 세포 및 동종이형성 종양 세포의 전세포 또는 일부/용해물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
TAA에 대한 면역 반응을 증대시키는데 어쥬번트가 이용될 수 있다. 어쥬번트의 예로는 바실러스 칼메테-구에린 (BCG), 내독소 리포폴리사카라이드, 키홀 림펫 헤모시아닌 (GKLH), 인터류킨-2 (IL-2), 과립구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF) 및 소량 제공될 경우 종양에 의해 유발된 억제를 감소시키는 것으로 믿어지는 화학요법제인 사이톡산을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
도1은 N-과 C-말단 양자에 있는 플래그 태그 (Flag tag) 및 HDAC1 잔기 1-482 (SEQ　ID　NO:　1)를 나타내는 것이다.
도2는 SEQ　ID　NO:　1를 코딩하는데 이용되는 DNA 서열 (SEQ　ID　NO:　2)을 나타내는 것이다.
도3은 C-말단에 있는 6-히스티딘 태그 및 HDAC2 잔기 1-488 (SEQ　ID　NO:　3)을 나타내는 것이다.
도4는 SEQ　ID　NO:　3를 코딩하는데 이용되는 DNA 서열 (SEQ　ID　NO:　4)을 나타내는 것이다.
도5는 C-말단에 있는 6-히스티딘 태그 및 HDAC6 잔기 73-845 (SEQ　ID　NO:　5)를 나타내는 것이다.
도6은 SEQ　ID　NO:　5를 코딩하는데 이용되는 DNA 서열 (SEQ　ID　NO:　6)을 나타 내는 것이다.
도7은 N-말단에 있는 6-히스티딘 태그 및 HDAC8 잔기 1-377 (SEQ　ID　NO:　7)을 나타내는 것이다.
도8은 SEQ　ID　NO:　7를 코딩하는데 이용되는 DNA 서열 (SEQ　ID　NO:　8)을 나타내는 것이다.
HDAC 억제제의 제조
본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 다양한 방법이 개발될 수 있다. 이들 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법을 이하의 실시예에 제시한다. 그러나, 본 발명의 화합물들은 다른 이들이 창출할 수도 있는 별도의 합성 경로에 의해서도 합성될 수도 있을 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물들은 다른 원자와의 결합에 의해 그 화합물에 특정한 입체화학성을 부여하는 원자들 (예컨대 키랄 중심)을 가질 수 있다는 것이 쉽사리 인식된다. 본 발명의 화합물의 합성에 의해 여러 가지 입체이성질체들 (에난티오머, 부분입체이성질체)의 혼합물이 얻어질 수 있다. 특정한 입체화학성을 명시하지 않는 한, 어떤 화합물을 인용할 경우 가능한 모든 입체이성질체가 그 화합물에 포괄되도록 의도되는 것이다.
상이한 입체이성질체들의 혼합물을 분리하기 위한 다양한 방법이 기술분야에 알려져 있다. 예컨대, 어떤 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제 (resolving agent)와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 한 쌍을 만들 수 있다. 이 어서 이 부분입체이성질체들을 분리하여 광학적으로 순수한 에난티오머들을 회수한다. 해리가능한 복합체들 역시 에난티오머를 분할하는데 이용될 수 있다 (예컨대 결정성 부분입체이성질체 염). 일반적으로 부분입체이성질체들은 충분히 구별되는 물리적 특성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖기 때문에 이러한 차이점을 이용함으로써 쉽게 분리할 수 있다. 예컨대, 부분입체이성질체들은 크로마토그래피 또는 용해도차를 이용한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 화합물들의 입체이성질체들을 그의 라세미 혼합물로부터 분할시키는데 이용될 수 있는 기술에 관한 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시켜, 약학적으로 허용되는 산부가염으로써 제조될 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염기부가염은 상기 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 부분에서 제시한다. 또한 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 이용하여 제조될 수 있다.
상기 화합물의 유리 산 또는 유리염기 형태는 대응하는 염기부가염 또는 산부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산부가염 형태에 있는 화합물을 적절한 염기 (수산화 암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 대응하는 유리 염기 로 전환시킬 수 있다. 염기부가염 형태의 화합물을 적절한 산 (염산 등)으로 처리하여 대응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에게 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대, N-옥사이드는 약 0℃에서 적절한 불활성 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서, 산화되지 않은 형태의 화합물을 산화제 (예컨대, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또는, 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수도 있다.
산화되지 않은 형태의 화합물은 0-80 ℃에서 적절한 불활성 유기 용매 (아세토니트릴, 에탄올, 수용성 디옥산 등) 중에서, 화합물의 예컨대, N-옥사이드는 약 0℃에서 적절한 불활성 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서, 환원제 (예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리하여 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
상기 화합물의 전구약물 유도체는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다 (예컨대, 더 상세한 것은 Saulnier 외(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985를 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도되지 않은 화합물을 적절한 카바밀화제 (예컨대, 1,1-아실옥시알킬카보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)와 반 응시켜 제조될 수 있다.
상기 화합물의 보호된 유도체는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 보호기의 제조 및 이들의 제거에 응용될 수 있는 기술의 상세한 설명은 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 간편하게 제조되거나 또는 본 발명의 용매화합물 (예컨대 수화물)로서 본 발명의 방법을 수행하는 중에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물들은 디옥신, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정시킴으로써 간편하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 한 쌍을 만들고, 이 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 에난티오머의 분할이 화합물의 공유결합성 부분입체이성질체의 유도체를 사용하여 수행될 수 있으며, 해리가능한 복합체가 선호된다 (예컨대 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체들은 뚜렷한 물리적 특성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖기 때문에 이러한 차이점을 이용함으로써 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체들은 크로마토그래피 또는, 좋기로는 용해도차를 이용한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 그리고 나서, 라세미화를 초래하지 않는 실험적인 방법에 의하여, 광학적으로 순수한 에난티오머가 분할제와 함께 회수된다. 화합물들의 입체이성질체들을 그의 라세미 혼합물로부터 분할시키는데 이용될 수 있는 기술에 관한 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 이들 방법, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호와 개념들은 현행의 과학 기술 문헌, 예컨대, Journal of the American Chemical Scoeity 또는 Journal of Biological Chemistry와 같은 문헌에서 사용되는 것과 일치한다. 달리 언급하지 않는 한 단일 문자 또는 3문자 약어를 L-배열인 것으로 추정되는 아미노산 잔기를 표시하는 데에 사용한다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질들은 시판품이었으며 추가 정제하지 않고 사용하였다. 특히, 본 명세서와 실시예 전반에 걸쳐 다음의 약어들이 사용될 수 있다.
Figure 112008011269001-PCT00069
에테르 또는 Et2O에 관한 모든 언급은 디에틸 에테르를 가리키는 것이며; 염수라 함은 NaCl의 포화수용액을 가리키는 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온 도는 ℃ (섭씨) 기준이다. 모든 반응들은 달리 언급하지 않는 한 실온, 불활성 대기 중에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400을 이용하여 기록하였다. 화학적 시프트는 피피엠 단위 (ppm: parts per million)로 표시하였다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위로 나타낸 것이다. 쪼개짐 패턴은 겉보기 다중성을 설명한 것으로 s(단일), d(이중), t(삼중), q(사중), m(다중), br (브로드)로서 표시한다.
저해상도 질량 스펙트럼 (MS)와 화합물 순도 데이터는 전자스프레이 이온화 (ESI: electrospray ionization) 소스, UV 검출기 (220 nm 및 254 nm), 및 증발 광산란 검출기 (ELSD: evaporative light scattering detector)가 장착된 Waters ZQ LC/MS 단일 4종 시스템을 이용하여 측정하였다. 박막 크로마토그래피는 0.25 mm E. Merck 실리카겔 플레이트 (60F-254), UV광선에 의한 가시화, 5% 에탄올성 포스포몰리브드산, 닌히드린 또는 p-아니스알데히드 용액으로 수행하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (230-400 메쉬, Merck) 상에서 수행하였다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 반응 물질은 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO) 등의 시판품으로부터 이용하거나, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있는데, 다음 방법들이 기본적인 참고문헌, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989에 설명되어 있다.
본 출원에 인용된 모든 문헌의 전문이 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명의 화합물의 합성 반응식
본 발명에 따른 화합물은 아래의 반응식에 의해 합성될 수 있다. 다른 반응식 역시 당업자라면 쉽게 도출할 수 있을 것이다. 다양한 종류의 상이한 용매, 온도 및 기타 반응 조건이 반응 수율을 최적화하기 위하여 달라질 수 있음을 쉽게 이해할 수 있다.
본 명세서에서 기술된 반응에 있어서, 최종 생성물 중에 요망되는 반응성 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 반응 중 원하지 않는 참여를 하는 것을 막기 위하여, 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기가 표준 실행에 따라 사용될 수 있는데, 예컨대 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991를 참조한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 경로가 아래 반응식에 나타나 있다.
[반응식 1]
Figure 112008011269001-PCT00070
DMF (2.5 mL) 중의 B (0.5 mmol) 용액을 적절한 헤테로사이클 A (0.5 mmol)와 고체 K2CO3 (0.6 mmol)로 처리하였다. 23 ℃에서 18시간 교반후, 반응물을 물 (10 mL)에 붓고 반응 결과물을 여과하여 분리한다. 필터 케이크를 물로 헹구고 진공 건조시켜 플래쉬 크로마토그래피로 분리될 수 있는 레지오아이소머 알킬화 생성물 C, D 및 E를 산출할 수 있다. 고체가 형성되지 않는다면, DMF/물의 혼합물을 에틸아세테이트로 추출할 수 있다. 한데 섞인 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
디옥산 (1 mL) 중의 알킬화 생성물 C, D 및/또는 E (0.25 mmol)의 용액을 수용성 LiOH (1 M, 1.0 mL)로 처리한다. 23 ℃에서 2시간 교반 후, 반응을 수용성 HCl (1 M, 2.0 mL)으로 중화하고, 반응 결과물인 고체를 여과로 분리한다. 필터 케이크를 물로 헹구고 진공 건조하여 상응하는 카르복실산을 산출할 수 있다.
DMF (1 mL) 중의 상기 형성된 카르복실산(0.1 mmol) 용액을 차례로 EDC (0.12 mmol), HOBt (0.12 mmol), 치환 또는 비치환된 1,2-페닐렌디아민 (0.12 mmol) 및 NMM (0.3 mmol)으로 처리하였다. 23 ℃에서 4시간 교반 후, 반응물을 물(10 mL)에 붓고 반응 결과물인 고체를 여과하여 분리한다. 필터 케이크를 물로 헹구고 진공 건조하여 상응하는 아미드 F, G 및/또는 H를 산출할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112008011269001-PCT00071
반응식 2에 대하여, L 및/또는 M을 제공하기 위한 B로 I를 알킬화, J 및/또는 K의 가수분해 및 1,2-페닐렌디아민과 커플링은 전술한 반응식 1에 기술된 것과 같이 진행된다.
[반응식 3]
Figure 112008011269001-PCT00072
반응식 3에 대하여, 니트로벤젠 J' 및 K'는 반응식 1과 2에 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.
Pd/C (10 wt%, 50 mg)와 함께 니트로벤젠 (J' 및/또는 K')(1.0 mmol)의 MeOH (10 mL) 용액을 수소 분위기 하에 4시간 격렬하게 교반한다. 반응물을 여과하고 진공 농축하여 다음 단계에 사용될 상응하는 아닐린을 얻는다.
아닐린 (1.0 mmol) 디클로로메탄 (10 mL) 용액을 적절한 염산 또는 클로로포르메이트 (RC(O)Cl, 여기서 R은 예컨대 임의 치환된 알콕시, 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴이다) (1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.2 mmol)으로 차례로 처리한다. 23 ℃에서 4시간 교반 후, 반응물을 진공 농축하여 상응하는 아실화 생성물 (N 및/ 또는 O)을 얻는다. 필요하다면, 플래쉬 크로마토그래피 또는 재결정화에 의하여 정제할 수 있다.
반응식 1과 2를 결합으로 기재된 것과 같이, 화합물 N 및/또는 O는 치환 또는 비치환된 1,2-페닐렌디아민과 커플링되어 P 및/또는 Q를 생성할 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 기술을 이용하여, 키랄 성분을 분리 정제할 수 있다. 예를 들어, 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여 키랄 성분을 정제할 수 있다. 하나의 특별한 변형예로서, Berger FCM 1100/1200 초임계 액체 펌프와 FCM 1200 모디파이어 액체 펌프가 있는 Berger SFC 이중 펌프 액체 조절 모듈, Berger TCM 2000 오븐 및 Alcott 718 자동샘플러로 구성된 Berger 분석 SFC 시스템 (AutoChem, Newark, DE)을 사용하여, 키랄 분석 SFC/MS 분석을 한다. 전체 시스템은 BI-SFC 켐스테이션 소프트웨어 버젼 3.4로 통제될 수 있다. ESI 인터페이스 및 스캔 당 0.5 초로 200-800 Da의 스캔 범위로 양성 모드에서 작동되는 Watrers ZQ 2000 검출기로 검출할 수 있다. 크로마토그래피 분리는 암모늄 아세테이트 (10 mM)와 함께 또는 암모늄 아세테이트 없이, 모디파이어로 10-40% 메탄올을 사용하여, ChiralPak AD-H, ChiralPak AS-H, ChiralCel OD-H, or ChiralCel OJ-H 컬럼 (5m, 4.6 x 250 mm; Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA)상에서 수행할 수 있다. 100 바로 맞춰진 입구 압력과 함께 예컨대 1.5 또는 3.5 mL/분을 포함하는 다양한 유동 속도 중 임의의 유동 속도가 이용될 수 있다. 또한, 예컨대 농도 0.1 mg/mL로 메탄올 중 5 또는 10 ㎕의 샘플 주입을 포함하여, 다양한 샘플 주입 조건이 이용될 수 있다.
또 하나의 변형예로서, 예비 키랄 분리는 Berger MultiGram II SFC 정제 시스템을 사용하여 수행된다. 예를 들어, 샘플은 ChiralPak AD column (21 x 250 mm, 10m) 상에 로드될 수 있다. 특별한 변형예로서, 분리를 위한 유동 속도는 70 mL/분, 주입 부피는 2 mL이고, 입구 압력은 130 바로 맞춰질 수 있다. 적층 주입이 효율을 증가시키기 위하여 적용될 수 있다.
전술한 반응 공정 또는 반응식 각각에 있어서, 다양한 치환체들을 다양한 치환체 중에서 선택할 수 있으며, 그렇지 않은 경우라면 본 명세서에서 지시한다.
전술한 반응식에 기초한 본 발명에 따른 특별한 화합물의 합성에 대한 설명을 본 명세서에 제시한다.
HDAC 억제제의 실시예
본 발명은 본 발명에 따른 특별한 화합물의 합성을 설명하는 다음의 실시예들에 의하여 더 예시되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 2: 4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드 및 4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00073
표제의 화합물을 반응식 2에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. 특히, 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 (0.5 mmol)의 DMF (2.5 mL) 용액을 인다졸 (0.5 mmol) 과 고체 K2CO3 (0.6 mmol)로 처리하였다. 23 ℃에서 18시간 교반후, 반응물을 물 (10 mL)에 붓고 반응 결과물인 고체를 여과 분리하였다. 필터 케이크를 물로 헹구고 진공 건조하여, 플래쉬 크로마토그래피로 분리되는 레지오이소머 알킬화 생성물의 혼합물을 얻었다.
메틸 에스테르 (0.25 mmol)의 디옥산 (1 mL) 용액을 수용성 LiOH (1 M, 1.0 mL)로 처리하였다. 23 ℃에서 2시간 교반 후, 반응물을 수용성 HCl (1 M, 2.0 mL)로 중성화하고, 반응 결과물인 고체를 여과 분리하였다. 필터 케이크를 물로 헹구고, 진공 건조하여 상응하는 벤조산을 얻었다.
적절한 벤조산 (0.1 mmol)의 DMF (1 mL) 용액을 차례로 EDC (0.12 mmol), HOBt (0.12 mmol), 1,2-페닐렌디아메 (0.12 mmol) 및 NMM (0.3 mmol)으로 처리하였다. 23 ℃에서 4시간 교반 후, 반응물을 물(10 mL)에 붓고, 반응 결과물인 고체를 여과 분리하였다. 필터 케이크를 물로 헹구고, 진공 건조하여 상응하는 아미드를 얻었다.
실시예 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 4.85 (s, 2 H) 5.74 (s, 2 H) 6.53 - 6.58 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 7.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 343.4 (M + H)+.
실시예 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 4.94 (s, 2 H) 5.72 (s, 2 H) 6.57 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 6.95 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.21, 7.20 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 343.4 (M + H)+.
실시예 3 및 4: 4-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드 및 4-((5-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00074
표제의 화합물을 니트로벤젠을 제거하고 반응식 2에 더 기재된 바오 K같이 아닐린을 아실화하는 것을 제외하고 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 특히, 4-브로모메틸벤조에이트로 알킬화, 메틸 벤조에이트의 가수분해 및 1,2-페닐렌디아민과의 커플링을 실시예 1과 2의 조합에 기재된 바와 같이 수행하였다. 그리고 나서, Pd/C (10 wt%, 50 mg)와 함께 니트로벤젠 (1.0 mmol)의 MeOH (10 mL) 용액을 수소 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공 농축하여 다음 공정에 사용되는 상응하는 아닐린을 얻었다. 아닐린 (1.0 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 용액을 차례로 적절한 산염화물 또는 클로로포르메이트 (1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.2 mmol)으로 처리하였다. 23 ℃에서 4시간 교반 후, 반응물을 진공 농축하여 상응하는 아실화 생성물을 얻었다. 필요하다면 플래쉬 크로마토그래피 또는 재결정화에 의하여 정제를 할 수 있다.
실시예 3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.02 (s, 3 H) 4.85 (s, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 6.49 - 6.60 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.87 - 6.99 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 400.5 (M + H)+.
실시예 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 2.03 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 6.45 - 6.65 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.86 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=9.35, 1.77 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 400.5 (M + H)+.
실시예 5: N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00075
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δppm 5.86 (s, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=9.35, 2.27 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.85 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 388.4 (M + H)+.
실시예 6: 4-((5-벤자미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00076
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 4.86 (s, 2 H) 5.73 (s, 2 H) 6.49 - 6.62 (m, 1 H) 6.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.85 - 6.97 (m, 1 H) 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.45 - 7.62 (m, 3 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H) 10.28 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 462.5 (M + H)+.
실시예 7: 4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00077
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 4.85 (bs, 4 H) 5.59 (s, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 3 H) 6.93 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.86 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 358.4 (M + H)+.
실시예 8: N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00078
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 4.87 (br. s., 2 H) 5.75 - 5.88 (m, 2 H) 6.51 - 6.61 (m, 1 H) 6.74 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 1 H) 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 8.91 (d, 1 H) 8.94 - 9.01 (m, 1 H) 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 388.4 (M + H)+.
실시예 9: 4-((5-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00079
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 5.76 (s, 2 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H) 7.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 358.4 (M + H)+
실시예 10: 4-((5-벤자미도-2H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00080
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.87 (s, 2 H) 5.61 - 5.76 (s, 2 H) 6.56 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.45 - 7.63 (m, 3 H) 7.83 - 8.02 (m, 4 H) 8.26 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) 10.20 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 462.5 (M + H)+.
실시예 11: 2-메톡시에틸 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00081
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 4.86 (bs, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 6.56 (m, 1 H) 6.75 (m, 1 H) 6.93 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.21 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 460.5 (M + H)+.
실시예 12: 메틸 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00082
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.32 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 5.58 - 5.73 (m, 2 H) 6.48 - 6.62 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 2 H) 7.46 - 7.57 (m, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 2 H) 8.39 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 416.5 (M + H)+.
실시예 13: 2-메톡시에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00083
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.31 (s, 3 H) 3.47 - 3.61 (m, 2 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.85 (s, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 6.55 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 - 6.78 (m, 1 H) 6.86 - 7.01 (m, 1 H) 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.33 - 7.45 (m, 1 H) 7.61 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.87 (m, 3 H) 8.05 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.71 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 460.5 (M + H)+.
실시예 14: 메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00084
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 3.65 (s, 3 H) 5.70 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.38 (s, 1 H) 7.61 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.83 Hz, 3 H) 8.06 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 416.5 (M + H)+.
실시예 15: 벤질 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00085
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 4.85 (s, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 1 H) 7.22 - 7.49 (m, 7 H) 7.61 (s, 1 H) 7.79 - 8.00 (m, 4 H) 8.05 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.74 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 492.5 (M + H)+.
실시예 16: 벤질 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00086
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 5.14 (s, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=9.35, 1.77 Hz, 2 H) 7.29 - 7.47 (m, 7 H) 7.51 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H) 9.94 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 492.5 (M + H)+.
실시예 17: N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-(5-니트로-인다졸-2-일메틸)-벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00087
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 5.84 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.39 (s, 3 H) 7.44 - 7.62 (m, 5 H) 7.79 (s, 1 H) 7.99 (s, 3 H) 8.98 (s, 2 H) 9.89 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 464.5 (M + H)+.
실시예 18: N-(2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00088
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 3.34 - 3.45 (m, 4 H) 3.59 (m, 4 H) 4.86 (s, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 6.75 (m, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 1 H) 7.38 (d, 2 H) 7.46 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (d, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 471.5 (M + H)+.
실시예 19: 5-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00089
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.88 (s, 2 H) 5.89 (s, 2 H) 6.54 - 6.60 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 349.4 (M + H)+.
실시예 20: N-(2-아미노페닐)-5-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00090
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.89 (s, 2 H) 6.01 (s, 2 H) 6.55 - 6.59 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.07 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.82 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 8.01 - 8.05 (m, 1 H) 8.93 - 8.97 (m, 2 H) 9.70 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 394.4 (M + H)+.
실시예 21: N-(1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00091
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.37 - 3.47 (m, 4 H) 3.50 - 3.66 (m, 4 H) 5.62 (s, 2 H) 6.56 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.94 (m, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.74 - 7.89 (m, 3 H) 7.96 - 8.05 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 471.5 (M + H)+.
실시예 22: 2-모르폴리노에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00092
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.41 (m, 2 H) 2.56 (m, 2 H) 3.55 (m, 4 H) 4.18 (m, 4 H) 4.85 (s, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.47 - 6.63 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.08 Hz, 3 H) 8.04 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 9.60 - 9.71 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 515.6 (M + H)+.
실시예 23: 피리딘-3-일메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트
Figure 112008011269001-PCT00093
표제의 화합물을 실시예 3과 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.85 (bs, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 6.48 - 6.59 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 6.87 - 6.98 (m, 1 H) 7.11 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.34 - 7.47 (m, 2 H) 7.62 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.77 - 7.94 (m, 3 H) 8.03 - 8.08 (m, 1 H) 8.54 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.78 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 493.5 (M + H)+.
실시예 24: 5-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00094
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.86 (s, 2 H) 5.90 (s, 2 H) 6.52 - 6.59 (m, 1 H) 6.74 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.79 (m, 3 H) 8.15 (s, 1 H) 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 349.4 (M + H)+.
실시예 25: 4-((2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00095
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 비스-트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 6.11 (s, 2 H) 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.79 (dd, J=8.08, 5.81 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 9.11 - 9.19 (m, 1 H) 9.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 344.4 (M + H)+.
실시예 26: N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일메틸-벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00096
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 비스-트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 6.11 (s, 2H) 6.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.79 (dd, J=8.08, 5.81 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 9.16 (br. s., 1 H) 9.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 9.82 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 420.5 (M + H)+.
실시예 27: N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-인다졸-2-일메틸-벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00097
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 5.74 (s, 2 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 (t, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 5 H) 7.58 (m, 4 H) 7.71 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 419.5 (M + H)+.
실시예 28: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00098
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 6.54 - 6.61 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 29: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00099
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 4.88 (s, 2 H) 5.72 (s, 2 H) 6.50 - 6.64 (m, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 30: 4-((1H-인다졸-3-일아미노)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00100
표제의 화합물을 실시예 1과 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.56 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 6.49 - 6.63 (m, 1 H) 6.63 - 6.73 (m, 1 H) 6.77 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 6.84 - 7.01 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 9.60 (s, 1 H) 11.40 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 358.4 (M + H)+.
실시예 31: 4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00101
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 5.38 (s, 2 H), 6.25 - 6.33 (m, 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 3 H), 7.31 - 7.38 (m, 3 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 293.3 (M + H)+.
실시예 32: N-(2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00102
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.36 - 3.47 (m, 4 H) 3.61 (m, 4 H) 4.85 (s, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 6.77 (m, 1 H) 6.94 (m, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.37 (d, 2 H) 7.46 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.87 (d, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.46 (m, 1 H) 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 471.5 (M + H)+.
실시예 33: 메틸 3-(4-((2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미도)-4-아미노벤조에이트
Figure 112008011269001-PCT00103
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.73 (s, 14 H), 5.72 (s, 10 H), 5.81 (s, 10 H), 6.74 (d, J=8.59 Hz, 6 H), 6.98 - 7.07 (m, 6 H), 7.17 - 7.26 (m, 6 H), 7.41 (d, J=8.34 Hz, 10 H), 7.51 - 7.61 (m, 11 H), 7.67 - 7.77 (m, 11 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 10 H), 8.52 (s, 6 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 401.4 (M + H)+.
실시예 34: N-(2-아미노페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00104
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.00 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.29 - 5.33 (m, 2 H), 6.54 - 6.60 (m, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 307.4 (M + H)+.
실시예 35: N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00105
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=10.36 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 36: N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.67 - 5.72 (m, 2 H), 6.53 - 6.59 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.81 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.13 - 8.16 (m, 1 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 37: N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 38: N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.52 - 6.59 (m, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 39: 4-(1-(1H-인다졸-1-일)프로판-2-일)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00109
트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.20 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 6.95 (s, 2 H), 7.01 - 7.13 (m, 3 H), 7.25 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.65 - 7.72 (m, 2 H), 7.85 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 9.84 - 10.01 (m, 1 H). ESI-MS: m/z 371.4 (M + H)+.
실시예 40: 4-(2-(1H-인다졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 4.68 (t, J=7.07 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 6.51 - 6.62 (m, 1 H), 6.75 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.88 - 7.00 (m, 1 H), 7.03 - 7.18 (m, 2 H), 7.26 - 7.38 (m, 3 H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 41: 4-(2-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.34 (t, J=7.07 Hz, 2 H), 4.72 (t, J=7.07 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 6.51 - 6.62 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.88 - 7.03 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.54 - 7.68 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.19 - 8.30 (m, 1 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 42: N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.85 (s, 2 H), 5.74 - 5.81 (m, 2 H), 6.52 - 6.59 (m, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.74 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 377.8 (M + H)+.
실시예 43: N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.70 - 5.78 (m, 2 H), 6.53 - 6.61 (m, 1 H), 6.75 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J=8.59, 7.07 Hz, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.67 - 8.71 (m, 1 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 377.8 (M + H)+.
실시예 44: N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.67 - 5.75 (m, 2 H), 6.52 - 6.59 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 9.58 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 379.4 (M + H)+.
실시예 45: N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.67 - 5.74 (m, 2 H), 6.52 - 6.61 (m, 1 H), 6.75 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 7.13 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 379.4 (M + H)+.
실시예 46: N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 6.51 - 6.58 (m, 1 H), 6.71 - 6.76 (m, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 47: N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.72 - 5.78 (m, 2 H), 6.52 - 6.60 (m, 1 H), 6.75 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.92 - 7.04 (m, 3 H), 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.66 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 48: N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 6.50 - 6.60 (m, 1 H), 6.73 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 49: N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.69 - 5.75 (m, 2 H), 6.52 - 6.60 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 2 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 361.4 (M + H)+.
실시예 50: (R)-4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.18 (d, J=7.07 Hz, 4 H), 3.36 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 4.29 (q, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.24 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 3 H), 7.80 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.34 Hz, 3 H), 8.75 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 51: (S)-4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.18 (d, J=7.07 Hz, 4 H), 3.36 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 4.29 (q, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.24 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 3 H), 7.80 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.34 Hz, 3 H), 8.75 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 52: N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 5.62 - 5.71 (m, 2 H), 6.51 - 6.59 (m, 1 H), 6.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.4 (M + H)+.
실시예 53: N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 6.53 - 6.59 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 3 H), 7.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.4 (M + H)+.
실시예 54: N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.53 - 2.58 (m, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 6.51 - 6.59 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=10.86, 7.58 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 3 H), 7.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.4 (M + H)+.
실시예 55: N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.65 - 2.71 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 6.66 - 6.77 (m, 2 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.4 (M + H)+.
실시예 56: N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.45 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 6.51 - 6.60 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 3 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 393.4 (M + H)+.
실시예 57: N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 4.98 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.27 (s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.90 (s, 3 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 393.4 (M + H)+.
실시예 58: N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00128
1H NMR (400 MHz, 클로로FORM-d) δ ppm 3.31 (s, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.72 - 6.79 (m, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.4 (M + H)+.
실시예 59: N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.71 - 3.79 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 6.51 - 6.62 (m, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.90 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.4 (M + H)+.
실시예 60: N-(2-아미노페닐)-4-((3-클로로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 6.52 - 6.59 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.11 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.68 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 377.8 (M + H)+.
실시예 61: N-(2-아미노페닐)-4-((3-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.73 - 5.82 (m, 2 H), 6.51 - 6.61 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 3 H), 7.53 (s, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 2 H), 7.93 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 377.8 (M + H)+.
실시예 62: 4-((3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 3 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 3 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 425.5 (M + H)+.
실시예 63: 4-((3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.85 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 6.56 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 425.5 (M + H)+.
실시예 64: N-(2-아미노페닐)-4-((3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00134
트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 5.46 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.01 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 (d, J=7.83 Hz, 3 H), 7.55 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 9.92 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 359.3 (M + H)+.
실시예 65: N-(2-아미노페닐)-4-((3-옥소-1H-인다졸-2(3H)-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00135
트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 5.51 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 7.66 (s, 3 H), 8.02 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 9.96 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 359.3 (M + H)+.
실시예 66: N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.41 - 2.46 (m, 3 H), 3.78 - 3.84 (m, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 6.54 - 6.62 (m, 1 H), 6.72 - 6.79 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.58 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 387.2 (M + H)+.
실시예 67: N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 387.2 (M + H)+.
실시예 68: N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 2.47 - 2.49 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.76 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.77 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.3 (M + H)+.
실시예 69: N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.59 - 2.63 (m, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 6.53 - 6.62 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=7.75, 1.52 Hz, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 3 H), 7.77 (dd, J=9.09, 5.56 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.3 (M + H)+.
실시예 70: N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.46 - 2.49 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 6.53 - 6.62 (m, 1 H), 6.77 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 7.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=9.09, 4.29 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.3 (M + H)+.
실시예 71: N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.14 (td, J=9.35, 2.53 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J=9.60, 2.02 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=9.35, 4.55 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 375.4 (M + H)+.
실시예 72: N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 3 H), 2.95 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 6.53 - 6.62 (m, 1 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 2 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 371.4 (M + H)+.
실시예 73: N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 3 H), 3.09 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.56 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.63 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 371.4 (M + H)+.
실시예 74: N-(2-아미노페닐)-4-((6-히드록시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.42 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 6.59 - 6.69 (m, 1 H), 6.74 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.95 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.3 (M + H)+.
실시예 75: N-(2-아미노페닐)-4-((6-히드록시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00145
트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.97 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 6.56 - 6.65 (m, 1 H), 6.69 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.10 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 3 H), 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 10.07 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.3 (M + H)+.
실시예 76: N-(2-아미노페닐)-4-((3-페닐-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.78 - 5.87 (m, 2 H), 6.53 - 6.61 (m, 1 H), 6.75 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 3 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.80 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 8.11 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 419.4 (M + H)+.
실시예 77: N-(2-아미노페닐)-4-((3-페닐-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.76 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 3 H), 7.69 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 419.4 (M + H)+.
실시예 78: N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00148
트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 3.78 (s, 3 H), 5.71 (s, 2 H), 6.53 - 6.64 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.20 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.3 (M + H)+.
실시예 79: N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.77 (s, 3 H), 5.69 (s, 2 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.3 (M + H)+.
실시예 80: N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-di메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 2.44 - 2.48 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.76 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.57 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 371.4 (M + H)+.
실시예 81: N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 6.54 - 6.62 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 371.4 (M + H)+.
실시예 82: N-(2-아미노페닐)-4-((7-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.54 - 6.65 (m, 2 H), 6.76 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.1 (M + H)+.
실시예 83: N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.89 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 6.36 - 6.46 (m, 1 H), 6.53 - 6.64 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 7.42 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.2 (M + H)+.
실시예 84: N-(2-아미노페닐)-4-((7-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.92 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.3 (M + H)+.
실시예 85: N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.93 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 6.54 - 6.63 (m, 2 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 4 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 373.3 (M + H)+.
실시예 86: 4-((6-아세타미도-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.06 (s, 3 H), 2.53 - 2.57 (m, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 6.53 - 6.63 (m, 1 H), 6.76 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 414.3 (M + H)+.
실시예 87: 4-((6-아세타미도-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.06 (s, 3 H), 2.44 - 2.48 (m, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 6.53 - 6.63 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 414.3 (M + H)+.
실시예 88: 4-((3-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.88 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.27 (s, 2 H), 6.58 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.65 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.96 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.29 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 9.6 (s, 1H). ESI-MS: m/z 358.2 (M + H)+.
실시예 89: 4-((6-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00159
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.93 - 2.13 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 6.53 - 6.61 (m, 1 H), 6.75 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 400.2 (M + H)+.
실시예 90: 4-((6-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.06 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 6.51 - 6.65 (m, 1 H), 6.76 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 400.2 (M + H)+.
실시예 91: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 6.58 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.96 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J=7.26, 3.92, 3.73 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.62 (s, 1H). ESI-MS: m/z 425.2 (M + H)+.
실시예 92: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00162
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.58 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.96 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.92 - 8.02 (m, 4 H), 9.63 (s, 1H). ESI-MS: m/z 425.2 (M + H)+.
실시예 93: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00163
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.79 (s, 2 H), 6.57 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.95 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.58 (s, 1H). ESI-MS: m/z 425.2 (M + H)+.
실시예 94: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.73 (s, 2 H), 6.57 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.95 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 3 H), 8.22 (s, 1 H), 9.58 (s, 1H). ESI-MS: m/z 425.2 (M + H)+.
실시예 95: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00165
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 6.58 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 9.63 (s, 1H). ESI-MS: m/z 425.2 (M + H)+.
실시예 96: 4-((3-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00166
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.57 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.94 (q, J=7.75 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.21 Hz, 3 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 9.55 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 358.4 (M + H)+.
실시예 97: N-(2-아미노페닐)-4-((5-히드록시-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00167
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.81 (s, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 6.59 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=15.16, 1.52 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 9.62 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 389.4 (M + H)+.
실시예 98: N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00168
5,6-디메톡시-1H-인다졸을 그 전문이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Dennler 등의 "Synthesis of 인다졸s using polyphosphoric acid- I" Tetrahedron, 22(9): 3131-3141 (1966)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. 그리고 나서, 표제의 화합물을 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.78 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.88 (br. s., 2 H) 5.69 (s, 2 H) 6.58 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=15.16, 1.26 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.83 - 7.93 (m, 3 H) 9.59 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 403.4 (M + H)+.
실시예 99: N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.78 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.88 (br. s., 2 H) 5.69 (s, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.77 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.82 - 7.94 (m, 3 H) 9.59 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 403.4 (M + H)+.
실시예 100: 4-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아조l-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.88 (s, 2 H), 6.08 (s, 2 H), 6.57 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 6.74 - 6.78 (m, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.55 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 344.4 (M + H)+.
실시예 101: 4-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아조l-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.88 (s, 2 H), 6.07 (s, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.91 - 7.99 (m, 4 H), 9.63 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 344.4 (M + H)+.
실시예 102: 4-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 6.95 - 7.03 (m, 4 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 5 H), 7.64 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.11 (d, J=17.68 Hz, 2 H), 9.96 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 477.3 (M + H)+.
실시예 103: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00173
비스-트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 3.06 (s, 2 H), 3.22 (s, 4 H), 3.30 (s, 4 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.79 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.07 (td, J=7.64, 1.39 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.29 - 8.32 (m, 1 H), 8.32 - 8.35 (m, 1 H), 9.85 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 448.4 (M + H)+.
실시예 104: 4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(4-아미노피리미딘-5-일)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.74 (s, 2 H), 6.82 (s, 2 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=8.72, 6.69 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 345.3 (M + H)+.
실시예 105: 4-((5-아세타미도-3-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.57 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 3 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.86 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 415.3 (M + H)+.
실시예 106: 4-((5-아세타미도-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.58 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=9.22, 1.64 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 414.3 (M + H)+.
실시예 107: 4-((5-아세타미도-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.04 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 6.54 - 6.60 (m, 1 H), 6.75 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 414.3 (M + H)+.
실시예 108: 4-(1-(1H-인다졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00178
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.97 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 6.16 (q, J=6.99 Hz, 1 H), 6.57 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 7.34 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 109: 4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00179
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.99 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 6.04 (q, J=6.99 Hz, 1 H), 6.57 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 357.4 (M + H)+.
실시예 110: 5-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00180
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 2.05 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 6.52 - 6.58 (m, 1 H), 6.74 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 7.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.13 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 406.3 (M + H)+.
실시예 111: 4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤 자미드
Figure 112008011269001-PCT00181
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 5.75 (s, 2 H), 6.98 - 7.09 (m, 3 H), 7.24 (ddd, J=8.46, 6.95, 1.26 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 4 H), 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.84, 1.01 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.54 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 425.5 (M + H)+.
실시예 112: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00182
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ ppm 5.76 (s, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 7.07 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 4 H), 7.50 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 461.3 (M + H)+.
실시예 113: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00183
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 5.74 (s, 2 H), 6.85 - 6.97 (m, 2 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.34 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 3 H), 7.98 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.84 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 461.3 (M + H)+.
실시예 114: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00184
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.64 (s, 2 H), 6.65 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.27 (s, 4 H), 7.37 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.96 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 9.78 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 469.3 (M + H)+.
실시예 115: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.02 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 6.80 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.24 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 4 H), 7.35 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.95 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 9.71 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 389.3(M + H)+.
실시예 116: N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00186
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 2.43 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 5.61 (s, 2 H), 6.74 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=5.05, 3.79 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.08 Hz, 3 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.94 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 469.3 (M + H)+.
실시예 117: N-(2-아미노페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00187
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 5.88 (s, 2 H), 6.95 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.27 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 411.3 (M + H)+.
실시예 118: N-(2-아미노페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00188
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 5.83 (s, 2 H), 7.11 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.08 Hz, 3 H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 411.3 (M + H)+.
실시예 119: N-(2-아미노페닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00189
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 5.85 (s, 2 H), 6.93 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7.07 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 3 H), 8.28 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 411.3 (M + H)+.
실시예 120: N-(2-아미노페닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메 틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00190
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 5.83 (s, 2 H), 6.98 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 3 H), 7.81 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 411.3 (M + H)+.
실시예 121: N-(2-아미노페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00191
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.90 (s, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 6.59 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.59 Hz, 3 H), 7.97 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 411.3 (M + H)+.
실시예 122: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산
Figure 112008011269001-PCT00192
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ ppm 5.47 (s, 2 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=8.34 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 337.3 (M + H)+.
실시예 123: N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00193
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.15 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 6.07 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=7.96, 0.88 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 10.18 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 307.4 (M + H)+.
실시예 124: N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00194
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.12 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 3 H), 7.35 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 10.15 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 321.4 (M + H)+.
실시예 125: 에틸 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure 112008011269001-PCT00195
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.27 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 4.22 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.99 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 365.4 (M + H)+.
실시예 126: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.49 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.25 (ddd, J=7.58, 4.80, 1.01 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.75 (td, J=7.64, 1.89 Hz, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 3 H), 8.34 (s, 1 H), 8.50 (ddd, J=4.93, 1.89, 1.01 Hz, 1 H), 8.75 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 427.4 (M + H)+.
실시예 127: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.90 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.71, 1.52 Hz, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.70 (dt, J=8.65, 1.61 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.09 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 412.4 (M + H)+.
실시예 128: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-벤질-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.41 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 4 H), 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.95 (s, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.65 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 426.4 (M + H)+.
실시예 129: N-(2-아미노페닐)-4-((4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00199
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.63 - 1.74 (m, 4 H), 2.45 - 2.49 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.96 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 347.4 (M + H)+.
실시예 130: N-(2-아미노페닐)-4-((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00200
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.59 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 2.44 (t, J=5.94 Hz, 2 H), 2.47 - 2.50 (m, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.04 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 10.07 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 347.4 (M + H)+.
실시예 131: 4-((1H-피라졸-3-일아미노)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00201
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 4.42 (s, 2 H), 5.74 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.85 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 7.10 (td, J=7.64, 1.39 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 9.89 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 308.4 (M + H)+.
실시예 132: 4-((5-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.89 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 5.31 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 6.96 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.60 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 308.4 (M + H)+.
실시예 133: 4-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.59 (s, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.59 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 6.96 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 308.4 (M + H)+.
실시예 134: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00204
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.14 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.05 (q, J=4.55 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 350.3 (M + H)+.
실시예 135: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-에틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.96 (td, J=7.71, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.07 (t, J=5.43 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 364.4 (M + H)+.
실시예 136: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.97 (m, 3 H), 3.14 (m, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.59 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 364.3 (M + H)+.
실시예 137: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 4.02 (dq, J=13.80, 6.77 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 378.4 (M + H)+.
실시예 138: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.48 (m, 2 H), 0.65 (m, 2 H), 2.70 - 2.77 (m, J=7.31, 7.31, 3.92, 3.74, 3.74 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 376.3 (M + H)+.
실시예 139: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.17 - 0.21 (m, 2 H), 0.39 - 0.44 (m, 2 H), 0.91 - 1.01 (m, 1 H), 3.07 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.59 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.01 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.17 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 390.4 (M + H)+.
실시예 140: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00210
비스-트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 2.83 (d, J=4.80 Hz, 6 H), 3.17 - 3.23 (m, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.61 - 6.68 (m, 1 H), 6.82 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.34 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 9.70 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 407.4 (M + H)+.
실시예 141: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 2.47 - 2.49 (m, 2 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.04 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 407.4 (M + H)+.
실시예 142: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.90 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 336.3 (M + H)+.
실시예 143: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.24 (q, J=5.98 Hz, 2 H), 3.45 (q, J=6.15 Hz, 2 H), 4.69 - 4.72 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.71, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.09 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 380.3 (M + H)+.
실시예 144: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.59 (qd, J=7.07, 6.82 Hz, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 2.23 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 3.16 - 3.22 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.10 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 421.4 (M + H)+.
실시예 145: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.42 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 2 H), 7.69 (dt, J=7.83, 2.02 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 8.70 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 427.3 (M + H)+.
실시예 146: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.43 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 3 H), 8.34 (s, 1 H), 8.48 - 8.50 (m, 2 H), 8.75 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 427.3 (M + H)+.
실시예 147: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00217
비스-트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 3.07 - 3.19 (m, 2 H), 3.26 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 3.49 - 3.59 (m, 4 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 4.00 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.79 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 8.42 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 449.4 (M + H)+.
실시예 148: N-(2-아미노페닐)-4-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00218
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.22 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.11 (dd, J=2.15, 1.14 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 10.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 307.3 (M + H)+.
실시예 149: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.43 - 1.52 (m, J=7.23, 7.23, 7.23, 7.23, 7.23 Hz, 2 H), 3.11 - 3.17 (m, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.71, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.89 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 378.3 (M + H)+.
실시예 150: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-이소부틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 1.76 (tt, J=13.52, 6.82 Hz, 1 H), 2.98 - 3.02 (m, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 392.4 (M + H)+.
실시예 151: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸 -4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.25 (s, 3 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.64, 1.39 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.16 (t, J=5.43 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 394.3 (M + H)+.
실시예 152: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.66 - 1.73 (m, 2 H), 3.18 - 3.22 (m, 1 H), 3.22 (s, 4 H), 3.33 (t, J=3.16 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.08 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 408.4 (M + H)+.
실시예 153: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 (qd, J=6.74, 6.57 Hz, 2 H), 3.23 (q, J=6.65 Hz, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 4.46 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.59 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.89 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.07 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 394.3 (M + H)+.
실시예 154: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00224
비스-트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 3.01 - 3.10 (m, 2 H), 3.10 - 3.17 (m, 2 H), 3.26 (q, J=6.32 Hz, 2 H), 3.43 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 3.64 (t, J=11.87 Hz, 2 H), 3.97 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.93 (t, J=7.07 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.29 - 8.35 (m, 2 H), 10.00 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 463.4 (M + H)+.
실시예 155: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00225
비스-트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.32 - 1.43 (m, 1 H), 1.60 - 1.71 (m, 3 H), 1.81 (d, J=14.40 Hz, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 2 H), 3.18 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 3.49 - 3.59 (m, 4 H), 5.47 (s, 2 H), 6.94 (t, J=6.95 Hz, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.15 (td, J=7.64, 1.39 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 10.02 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 447.4 (M + H)+.
실시예 156: 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112008011269001-PCT00226
비스-트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.80 - 1.88 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.06 - 3.13 (m, 2 H), 3.26-3.60 (m, 10 H), 5.45 (s, 2 H), 6.91 (t, J=6.95 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H), 7.13 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 476.4 (M + H)+.
실시예 157: 4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00227
트리플루오로아세트산염의 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 6.03 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.91 - 7.02 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 1 H) 7.87 - 7.99 (m, 2 H) 8.65 - 8.80 (m, 2 H) 9.76 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 343.4 (M + H)+.
실시예 158: 4-((1H-인돌-3-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드
Figure 112008011269001-PCT00228
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.10 (s, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 6.53 - 6.60 (m, 1 H) 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.19 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 9.54 (s, 1 H) 10.87 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 342.4 (M + H)+.
전술한 실시예 이외에, 전술한 반응식을 이용하여 다음의 비제한적인 화합물의 군을 제조하고 적절한 치환체를 선택하여 그 변형체를 제조할 수 있다.
Figure 112008011269001-PCT00229
Figure 112008011269001-PCT00230
Figure 112008011269001-PCT00231
Figure 112008011269001-PCT00232
생물학 시험
HDAC 억제제로서 화합물의 활성을 세포주에서 또는 생체 내 또는 생체 외에서 분석할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 HDAC들에 대한 활성에 대한 스크리닝될 수 있다. HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8에 대한 활성 분석을 아래에 제공한다.
정제된 HDAC1, HDAC2, HDAC6, 및 HDAC8은 다음과 같이 얻을 수 있다.
HDAC1의 경우, 인간 효소의 전장 서열의 잔기 1-482를 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 N-말단과 C-말단의 플래그 태그 (Flag tag)를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 BamHI/XbaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ ID No: 1은 N-말단과 C-말단의 플래그 태그를 갖는 잔기 1-482에 대응하며 SEQ ID No: 2는 SEQ ID No: 1을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC2의 경우, 인간 효소의 전장 서열의 잔기 1-488을 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 C-말단의 6-히스티딘 태그를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 BamHI/SmaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ ID No: 3은 C-말단 6-히스티딘 태그를 갖는 잔기 1-488에 대응하며 SEQ ID No: 4는 SEQ ID No: 3을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC6의 경우, 인간 효소의 잔기 73-845를 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 C-말단의 6x히스티딘 태그를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 SmaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ ID No: 5는 C-말단 6-히스티딘 태그를 갖는 잔기 73-845에 대응하며 SEQ ID No: 6은 SEQ ID No: 5를 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC8의 경우, 인간 효소의 전장 서열에 대응하는 잔기 1-377을 코딩하는 DNA를 PCR로 증폭시켜 N-말단의 6-히스티딘 태그를 통합하는 pFastbac (Invitrogen)의 BamHI/SmaI 자리에 클로닝시킬 수 있다. SEQ ID No: 7은 N-말단 6-히스티딘 태그를 갖는 잔기 1-377에 대응하며 SEQ ID No: 8은 SEQ ID No: 7을 코딩하는데 사용된 DNA 서열이다.
HDAC 구조물이 통합된 재조합 배큘로바이러스는 Bac-to-Bac 시스템 (Invitrogen)을 이용하여 트랜스포지션에 의해 생산될 수 있다. 고역가 바이러스 원액은 Spodoptera frugiperda Sf9 세포의 감염에 의해 생산될 수 있다. 재조합 단백질의 발현은 10L Wave Bioreactors (Wave Biotech) 중 Spodoptera frugiperda Sf9 또는 Trichoplusia ni Hi5 세포 (Invitrogen)의 감염에 의해 수행할 수 있다.
재조합 단백질은 ProBond 수지 (Invitrogen) 또는 HDAC 1에 대한 항 플래그 M2 친화성 겔 (Sigma)의 계대에 의해 세포 추출물로부터 분리될 수 있다. 그리고 나서, 부분 정제된 HDAC1을 모노 Q 컬럼을 이용하여 고압 액체 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다. 이어서 HDAC1와 HDAC6 이외의 HDAC의 부분 정제된 추출물을 BioSep S3000 겔 여과 수지를 이용하여 고압 액체 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다. HDAC 단백질의 순도는 변성 SDS-PAGE 겔을 이용하여 측정할 수 있다. 이어서, 정제된 HDAC를 HDAC1의 경우 최종 농도 0.6 mg/ml, HDAC2의 경우 10 mg/ml, HDAC6의 경우 0.3 mg/ml, 및 HDAC8의 경우 3 mg/ml로 농축하였다. 단백질들을 25mM TRIS-HCl pH 7.6, 150mM NaCl, 0.1mM EDTA 및 0.25 mM TCEP를 함유하는 완충액 -78℃에서 보관하거나 또는 글리세롤 존재 하에 (최종 글리세롤 농도 50%) -20℃에서 보관할 수 있다.
당업자에 의하여 쉽게 인식될 수 있는 기타 다양한 발현 시스템 및 숙주도 역시 HDAC의 발현에 적합할 수 있음을 지적한다.
HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8에 대한 상대적인 화합물들의 억제 특성은 다음 반응 조건 하에서 화이트 또는 블랙 384-웰 플레이트 포맷을 이용함으로써 측정할 수 있다. 반응 조건은 25 mM Tris pH 8.0, 100 mM NaCl, 50 mM KCl, 0.1 mM EDTA, 0.01% Brij35, 0.1 mM TCEP. 50 uM tBoc-Lys(Ac)-AMC, 2% DMSO이다. 여기 파장 370 nm 및 방출 파장 480 nm (백색 플레이트) 또는 465 nm (흑색 플레이트)에서, 반응 산물을 형광 플레이트 판독기 (Molecular Devices Gemini)를 이용하여 형광 강도에 의해 정량적으로 측정할 수 있다.
이 분석 반응은 다음과 같이 개시될 수 있다. 150 uM tBoc-Lys(Ac)AMC 5 ul를 플레이트의 각 웰에 첨가한 다음 6% DMSO를 함유하는 억제제 5 ul (각각의 억제제마다 11가지 데이타 포인트에 대해 2배 시리얼 희석함)를 첨가하였다. HDAC1, HDAC2, HDAC6 또는 HDAC8 용액 5 ul을 첨가하여 반응을 개시할 수 있다 (최종 효소 농도는 HDAC1의 경우 2.5 nM, HDAC2의 경우 1 nM, HDAC6의 경우 2.5 nM 및 HDAC8의 경우 10 nM). 이어서 반응 혼합물을 실온에서 60분간 인큐베이션시키고 10mM 페난트롤린 5 ul 및 트립신 4 mg/ml (페난트롤린의 최종 농도는 2.5 mM, 트립신의 최종 농도는 1 mg/ml)를 첨가함으로써 급냉 및 전개시켰다. 얻어진 반응 혼합물들의 형광 강도는 실온에서 인큐베이션한지 30분 후에 측정할 수 있다.
IC50값은 표준 IC50 방정식에 대한 화합물 농도의 비선형 곡선 피팅 및 형광 광도에 의해 산출할 수 있다. 이 분석을 위한 참고 포인트로서, 수베라닐로히드록삼산 (SAHA)는 HDAC1의 경우 63 nM, HDAC2의 경우 69 nM, HDAC6의 경우 108 nM 및 HDAC8의 경우 242 nM의 IC50을 나타내었다. 본 발명의 선택된 화합물의 IC50을 표4에 제시한다.
표4: HDAC2 에 대한 선택된 실시예의 화합물의 IC 50
Figure 112008011269001-PCT00233
Figure 112008011269001-PCT00234
Figure 112008011269001-PCT00235
Figure 112008011269001-PCT00236
본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 본 발명의 화합물, 조성물 키트 및 방법에 의하여 다양한 변형 및 변형체가 만들어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항 및 그 등가물의 범위 내라면, 본 발명은 본 발명의 변형 및 변형체를 포함하는 것으로 의도된다.
<110> Takeda San Diego, Inc. <120> Histone Deacetylase Inhibitors <130> KP-CH-087911 <150> US60/699,139 <151> 2005-07-14 <160> 8 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence for residues 1-482 of HDAC1 and a flag tag at both the N- and C- terminus <400> 1 Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Met Ala Gln Thr Gln Gly Thr 1 5 10 15 Arg Arg Lys Val Cys Tyr Tyr Tyr Asp Gly Asp Val Gly Asn Tyr Tyr 20 25 30 Tyr Gly Gln Gly His Pro Met Lys Pro His Arg Ile Arg Met Thr His 35 40 45 Asn Leu Leu Leu Asn Tyr Gly Leu Tyr Arg Lys Met Glu Ile Tyr Arg 50 55 60 Pro His Lys Ala Asn Ala Glu Glu Met Thr Lys Tyr His Ser Asp Asp 65 70 75 80 Tyr Ile Lys Phe Leu Arg Ser Ile Arg Pro Asp Asn Met Ser Glu Tyr 85 90 95 Ser Lys Gln Met Gln Arg Phe Asn Val Gly Glu Asp Cys Pro Val Phe 100 105 110 Asp Gly Leu Phe Glu Phe Cys Gln Leu Ser Thr Gly Gly Ser Val Ala 115 120 125 Ser Ala Val Lys Leu Asn Lys Gln Gln Thr Asp Ile Ala Val Asn Trp 130 135 140 Ala Gly Gly Leu His His Ala Lys Lys Ser Glu Ala Ser Gly Phe Cys 145 150 155 160 Tyr Val Asn Asp Ile Val Leu Ala Ile Leu Glu Leu Leu Lys Tyr His 165 170 175 Gln Arg Val Leu Tyr Ile Asp Ile Asp Ile His His Gly Asp Gly Val 180 185 190 Glu Glu Ala Phe Tyr Thr Thr Asp Arg Val Met Thr Val Ser Phe His 195 200 205 Lys Tyr Gly Glu Tyr Phe Pro Gly Thr Gly Asp Leu Arg Asp Ile Gly 210 215 220 Ala Gly Lys Gly Lys Tyr Tyr Ala Val Asn Tyr Pro Leu Arg Asp Gly 225 230 235 240 Ile Asp Asp Glu Ser Tyr Glu Ala Ile Phe Lys Pro Val Met Ser Lys 245 250 255 Val Met Glu Met Phe Gln Pro Ser Ala Val Val Leu Gln Cys Gly Ser 260 265 270 Asp Ser Leu Ser Gly Asp Arg Leu Gly Cys Phe Asn Leu Thr Ile Lys 275 280 285 Gly His Ala Lys Cys Val Glu Phe Val Lys Ser Phe Asn Leu Pro Met 290 295 300 Leu Met Leu Gly Gly Gly Gly Tyr Thr Ile Arg Asn Val Ala Arg Cys 305 310 315 320 Trp Thr Tyr Glu Thr Ala Val Ala Leu Asp Thr Glu Ile Pro Asn Glu 325 330 335 Leu Pro Tyr Asn Asp Tyr Phe Glu Tyr Phe Gly Pro Asp Phe Lys Leu 340 345 350 His Ile Ser Pro Ser Asn Met Thr Asn Gln Asn Thr Asn Glu Tyr Leu 355 360 365 Glu Lys Ile Lys Gln Arg Leu Phe Glu Asn Leu Arg Met Leu Pro His 370 375 380 Ala Pro Gly Val Gln Met Gln Ala Ile Pro Glu Asp Ala Ile Pro Glu 385 390 395 400 Glu Ser Gly Asp Glu Asp Glu Asp Asp Pro Asp Lys Arg Ile Ser Ile 405 410 415 Cys Ser Ser Asp Lys Arg Ile Ala Cys Glu Glu Glu Phe Ser Asp Ser 420 425 430 Glu Glu Glu Gly Glu Gly Gly Arg Lys Asn Ser Ser Asn Phe Lys Lys 435 440 445 Ala Lys Arg Val Lys Thr Glu Asp Glu Lys Glu Lys Asp Pro Glu Glu 450 455 460 Lys Lys Glu Val Thr Glu Glu Glu Lys Thr Lys Glu Glu Lys Pro Glu 465 470 475 480 Ala Lys Gly Val Lys Glu Glu Val Lys Leu Ala Asp Tyr Lys Asp Asp 485 490 495 Asp Asp Lys <210> 2 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence used to encode residues 1-482 of HDAC1 and a Flag tag at both the N- and C- terminus <400> 2 atggactaca aagacgacga cgacaaaatg gcgcagacgc agggcacccg gaggaaagtc 60 tgttactact acgacgggga tgttggaaat tactattatg gacaaggcca cccaatgaag 120 cctcaccgaa tccgcatgac tcataatttg ctgctcaact atggtctcta ccgaaaaatg 180 gaaatctatc gccctcacaa agccaatgct gaggagatga ccaagtacca cagcgatgac 240 tacattaaat tcttgcgctc catccgtcca gataacatgt cggagtacag caagcagatg 300 cagagattca acgttggtga ggactgtcca gtattcgatg gcctgtttga gttctgtcag 360 ttgtctactg gtggttctgt ggcaagtgct gtgaaactta ataagcagca gacggacatc 420 gctgtgaatt gggctggggg cctgcaccat gcaaagaagt ccgaggcatc tggcttctgt 480 tacgtcaatg atatcgtctt ggccatcctg gaactgctaa agtatcacca gagggtgctg 540 tacattgaca ttgatattca ccatggtgac ggcgtggaag aggccttcta caccacggac 600 cgggtcatga ctgtgtcctt tcataagtat ggagagtact tcccaggaac tggggaccta 660 cgggatatcg gggctggcaa aggcaagtat tatgctgtta actacccgct ccgagacggg 720 attgatgacg agtcctatga ggccattttc aagccggtca tgtccaaagt aatggagatg 780 ttccagccta gtgcggtggt cttacagtgt ggctcagact ccctatctgg ggatcggtta 840 ggttgcttca atctaactat caaaggacac gccaagtgtg tggaatttgt caagagcttt 900 aacctgccta tgctgatgct gggaggcggt ggttacacca ttcgtaacgt tgcccggtgc 960 tggacatatg agacagctgt ggccctggat acggagatcc ctaatgagct tccatacaat 1020 gactactttg aatactttgg accagatttc aagctccaca tcagtccttc caatatgact 1080 aaccagaaca cgaatgagta cctggagaag atcaaacagc gactgtttga gaaccttaga 1140 atgctgccgc acgcacctgg ggtccaaatg caggcgattc ctgaggacgc catccctgag 1200 gagagtggcg atgaggacga agacgaccct gacaagcgca tctcgatctg ctcctctgac 1260 aaacgaattg cctgtgagga agagttctcc gattctgaag aggagggaga ggggggccgc 1320 aagaactctt ccaacttcaa aaaagccaag agagtcaaaa cagaggatga aaaagagaaa 1380 gacccagagg agaagaaaga agtcaccgaa gaggagaaaa ccaaggagga gaagccagaa 1440 gccaaagggg tcaaggagga ggtcaagttg gccgactaca aagacgacga cgacaaatga 1500 1500 <210> 3 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence for residues 1-488 of HDAC2 and a 6-histidine tag at the C-terminus <400> 3 Met Gly Ser Met Ala Tyr Ser Gln Gly Gly Gly Lys Lys Lys Val Cys 1 5 10 15 Tyr Tyr Tyr Asp Gly Asp Ile Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Gln Gly His 20 25 30 Pro Met Lys Pro His Arg Ile Arg Met Thr His Asn Leu Leu Leu Asn 35 40 45 Tyr Gly Leu Tyr Arg Lys Met Glu Ile Tyr Arg Pro His Lys Ala Thr 50 55 60 Ala Glu Glu Met Thr Lys Tyr His Ser Asp Glu Tyr Ile Lys Phe Leu 65 70 75 80 Arg Ser Ile Arg Pro Asp Asn Met Ser Glu Tyr Ser Lys Gln Met Gln 85 90 95 Arg Phe Asn Val Gly Glu Asp Cys Pro Val Phe Asp Gly Leu Phe Glu 100 105 110 Phe Cys Gln Leu Ser Thr Gly Gly Ser Val Ala Gly Ala Val Lys Leu 115 120 125 Asn Arg Gln Gln Thr Asp Met Ala Val Asn Trp Ala Gly Gly Leu His 130 135 140 His Ala Lys Lys Ser Glu Ala Ser Gly Phe Cys Tyr Val Asn Asp Ile 145 150 155 160 Val Leu Ala Ile Leu Glu Leu Leu Lys Tyr His Gln Arg Val Leu Tyr 165 170 175 Ile Asp Ile Asp Ile His His Gly Asp Gly Val Glu Glu Ala Phe Tyr 180 185 190 Thr Thr Asp Arg Val Met Thr Val Ser Phe His Lys Tyr Gly Glu Tyr 195 200 205 Phe Pro Gly Thr Gly Asp Leu Arg Asp Ile Gly Ala Gly Lys Gly Lys 210 215 220 Tyr Tyr Ala Val Asn Phe Pro Met Arg Asp Gly Ile Asp Asp Glu Ser 225 230 235 240 Tyr Gly Gln Ile Phe Lys Pro Ile Ile Ser Lys Val Met Glu Met Tyr 245 250 255 Gln Pro Ser Ala Val Val Leu Gln Cys Gly Ala Asp Ser Leu Ser Gly 260 265 270 Asp Arg Leu Gly Cys Phe Asn Leu Thr Val Lys Gly His Ala Lys Cys 275 280 285 Val Glu Val Val Lys Thr Phe Asn Leu Pro Leu Leu Met Leu Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Tyr Thr Ile Arg Asn Val Ala Arg Cys Trp Thr Tyr Glu Thr 305 310 315 320 Ala Val Ala Leu Asp Cys Glu Ile Pro Asn Glu Leu Pro Tyr Asn Asp 325 330 335 Tyr Phe Glu Tyr Phe Gly Pro Asp Phe Lys Leu His Ile Ser Pro Ser 340 345 350 Asn Met Thr Asn Gln Asn Thr Pro Glu Tyr Met Glu Lys Ile Lys Gln 355 360 365 Arg Leu Phe Glu Asn Leu Arg Met Leu Pro His Ala Pro Gly Val Gln 370 375 380 Met Gln Ala Ile Pro Glu Asp Ala Val His Glu Asp Ser Gly Asp Glu 385 390 395 400 Asp Gly Glu Asp Pro Asp Lys Arg Ile Ser Ile Arg Ala Ser Asp Lys 405 410 415 Arg Ile Ala Cys Asp Glu Glu Phe Ser Asp Ser Glu Asp Glu Gly Glu 420 425 430 Gly Gly Arg Arg Asn Val Ala Asp His Lys Lys Gly Ala Lys Lys Ala 435 440 445 Arg Ile Glu Glu Asp Lys Lys Glu Thr Glu Asp Lys Lys Thr Asp Val 450 455 460 Lys Glu Glu Asp Lys Ser Lys Asp Asn Ser Gly Glu Lys Thr Asp Thr 465 470 475 480 Lys Gly Thr Lys Ser Glu Gln Leu Ser Asn Pro Gly His His His His 485 490 495 His His <210> 4 <211> 1497 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA used to encode residues 1-488 of HDAC2 and a 6-histidine tag at the C-terminus <400> 4 atgggatcca tggcgtacag tcaaggaggc ggcaaaaaaa aagtctgcta ctactacgac 60 ggtgatattg gaaattatta ttatggacag ggtcatccca tgaagcctca tagaatccgc 120 atgacccata acttgctgtt aaattatggc ttatacagaa aaatggaaat atataggccc 180 cataaagcca ctgccgaaga aatgacaaaa tatcacagtg atgagtatat caaatttcta 240 cggtcaataa gaccagataa catgtctgag tatagtaagc agatgcagag atttaatgtt 300 ggagaagatt gtccagtgtt tgatggactc tttgagtttt gtcagctctc aactggcggt 360 tcagttgctg gagctgtgaa gttaaaccga caacagactg atatggctgt taattgggct 420 ggaggattac atcatgctaa gaaatcagaa gcatcaggat tctgttacgt taatgatatt 480 gtgcttgcca tccttgaatt actaaagtat catcagagag tcttatatat tgatatagat 540 attcatcatg gtgatggtgt tgaagaagct ttttatacaa cagatcgtgt aatgacggta 600 tcattccata aatatgggga atactttcct ggcacaggag acttgaggga tattggtgct 660 ggaaaaggca aatactatgc tgtcaatttt ccaatgagag atggtataga tgatgagtca 720 tatgggcaga tatttaagcc tattatctca aaggtgatgg agatgtatca acctagtgct 780 gtggtattac agtgtggtgc agactcatta tctggtgata gactgggttg tttcaatcta 840 acagtcaaag gtcatgctaa atgtgtagaa gttgtaaaaa cttttaactt accattactg 900 atgcttggag gaggtggcta cacaatccgt aatgttgctc gatgttggac atatgagact 960 gcagttgccc ttgattgtga gattcccaat gagttgccat ataatgatta ctttgagtat 1020 tttggaccag acttcaaact gcatattagt ccttcaaaca tgacaaacca gaacactcca 1080 gaatatatgg aaaagataaa acagcgtttg tttgaaaatt tgcgcatgtt acctcatgca 1140 cctggtgtcc agatgcaagc tattccagaa gatgctgttc atgaagacag tggagatgaa 1200 gatggagaag atccagacaa gagaatttct attcgagcat cagacaagcg gatagcttgt 1260 gatgaagaat tctcagattc tgaggatgaa ggagaaggag gtcgaagaaa tgtggctgat 1320 cataagaaag gagcaaagaa agctagaatt gaagaagata agaaagaaac agaggacaaa 1380 aaaacagacg ttaaggaaga agataaatcc aaggacaaca gtggtgaaaa aacagatacc 1440 aaaggaacca aatcagaaca gctcagcaac cccgggcatc accatcacca tcactaa 1497 <210> 5 <211> 782 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence for residues 73-845 of HDAC6 and a 6-histidine tag at the C-terminus <400> 5 Met Pro Gly Met Asp Leu Asn Leu Glu Ala Glu Ala Leu Ala Gly Thr 1 5 10 15 Gly Leu Val Leu Asp Glu Gln Leu Asn Glu Phe His Cys Leu Trp Asp 20 25 30 Asp Ser Phe Pro Glu Gly Pro Glu Arg Leu His Ala Ile Lys Glu Gln 35 40 45 Leu Ile Gln Glu Gly Leu Leu Asp Arg Cys Val Ser Phe Gln Ala Arg 50 55 60 Phe Ala Glu Lys Glu Glu Leu Met Leu Val His Ser Leu Glu Tyr Ile 65 70 75 80 Asp Leu Met Glu Thr Thr Gln Tyr Met Asn Glu Gly Glu Leu Arg Val 85 90 95 Leu Ala Asp Thr Tyr Asp Ser Val Tyr Leu His Pro Asn Ser Tyr Ser 100 105 110 Cys Ala Cys Leu Ala Ser Gly Ser Val Leu Arg Leu Val Asp Ala Val 115 120 125 Leu Gly Ala Glu Ile Arg Asn Gly Met Ala Ile Ile Arg Pro Pro Gly 130 135 140 His His Ala Gln His Ser Leu Met Asp Gly Tyr Cys Met Phe Asn His 145 150 155 160 Val Ala Val Ala Ala Arg Tyr Ala Gln Gln Lys His Arg Ile Arg Arg 165 170 175 Val Leu Ile Val Asp Trp Asp Val His His Gly Gln Gly Thr Gln Phe 180 185 190 Thr Phe Asp Gln Asp Pro Ser Val Leu Tyr Phe Ser Ile His Arg Tyr 195 200 205 Glu Gln Gly Arg Phe Trp Pro His Leu Lys Ala Ser Asn Trp Ser Thr 210 215 220 Thr Gly Phe Gly Gln Gly Gln Gly Tyr Thr Ile Asn Val Pro Trp Asn 225 230 235 240 Gln Val Gly Met Arg Asp Ala Asp Tyr Ile Ala Ala Phe Leu His Val 245 250 255 Leu Leu Pro Val Ala Leu Glu Phe Gln Pro Gln Leu Val Leu Val Ala 260 265 270 Ala Gly Phe Asp Ala Leu Gln Gly Asp Pro Lys Gly Glu Met Ala Ala 275 280 285 Thr Pro Ala Gly Phe Ala Gln Leu Thr His Leu Leu Met Gly Leu Ala 290 295 300 Gly Gly Lys Leu Ile Leu Ser Leu Glu Gly Gly Tyr Asn Leu Arg Ala 305 310 315 320 Leu Ala Glu Gly Val Ser Ala Ser Leu His Thr Leu Leu Gly Asp Pro 325 330 335 Cys Pro Met Leu Glu Ser Pro Gly Ala Pro Cys Arg Ser Ala Gln Ala 340 345 350 Ser Val Ser Cys Ala Leu Glu Ala Leu Glu Pro Phe Trp Glu Val Leu 355 360 365 Val Arg Ser Thr Glu Thr Val Glu Arg Asp Asn Met Glu Glu Asp Asn 370 375 380 Val Glu Glu Ser Glu Glu Glu Gly Pro Trp Glu Pro Pro Val Leu Pro 385 390 395 400 Ile Leu Thr Trp Pro Val Leu Gln Ser Arg Thr Gly Leu Val Tyr Asp 405 410 415 Gln Asn Met Met Asn His Cys Asn Leu Trp Asp Ser His His Pro Glu 420 425 430 Val Pro Gln Arg Ile Leu Arg Ile Met Cys Arg Leu Glu Glu Leu Gly 435 440 445 Leu Ala Gly Arg Cys Leu Thr Leu Thr Pro Arg Pro Ala Thr Glu Ala 450 455 460 Glu Leu Leu Thr Cys His Ser Ala Glu Tyr Val Gly His Leu Arg Ala 465 470 475 480 Thr Glu Lys Met Lys Thr Arg Glu Leu His Arg Glu Ser Ser Asn Phe 485 490 495 Asp Ser Ile Tyr Ile Cys Pro Ser Thr Phe Ala Cys Ala Gln Leu Ala 500 505 510 Thr Gly Ala Ala Cys Arg Leu Val Glu Ala Val Leu Ser Gly Glu Val 515 520 525 Leu Asn Gly Ala Ala Val Val Arg Pro Pro Gly His His Ala Glu Gln 530 535 540 Asp Ala Ala Cys Gly Phe Cys Phe Phe Asn Ser Val Ala Val Ala Ala 545 550 555 560 Arg His Ala Gln Thr Ile Ser Gly His Ala Leu Arg Ile Leu Ile Val 565 570 575 Asp Trp Asp Val His His Gly Asn Gly Thr Gln His Met Phe Glu Asp 580 585 590 Asp Pro Ser Val Leu Tyr Val Ser Leu His Arg Tyr Asp His Gly Thr 595 600 605 Phe Phe Pro Met Gly Asp Glu Gly Ala Ser Ser Gln Ile Gly Arg Ala 610 615 620 Ala Gly Thr Gly Phe Thr Val Asn Val Ala Trp Asn Gly Pro Arg Met 625 630 635 640 Gly Asp Ala Asp Tyr Leu Ala Ala Trp His Arg Leu Val Leu Pro Ile 645 650 655 Ala Tyr Glu Phe Asn Pro Glu Leu Val Leu Val Ser Ala Gly Phe Asp 660 665 670 Ala Ala Arg Gly Asp Pro Leu Gly Gly Cys Gln Val Ser Pro Glu Gly 675 680 685 Tyr Ala His Leu Thr His Leu Leu Met Gly Leu Ala Ser Gly Arg Ile 690 695 700 Ile Leu Ile Leu Glu Gly Gly Tyr Asn Leu Thr Ser Ile Ser Glu Ser 705 710 715 720 Met Ala Ala Cys Thr Arg Ser Leu Leu Gly Asp Pro Pro Pro Leu Leu 725 730 735 Thr Leu Pro Arg Pro Pro Leu Ser Gly Ala Leu Ala Ser Ile Thr Glu 740 745 750 Thr Ile Gln Val His Arg Arg Tyr Trp Arg Ser Leu Arg Val Met Lys 755 760 765 Val Glu Asp Arg Glu Gly Pro Gly His His His His His His 770 775 780 <210> 6 <211> 2349 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence used to encode residues 73-845 of HDAC6 and a 6-histidine tag at the C-terminus <400> 6 atgcccggga tggatctgaa ccttgaggct gaagcactgg ctggcactgg cttggtgttg 60 gatgagcagt taaatgaatt ccattgcctc tgggatgaca gcttcccgga aggccctgag 120 cggctccatg ccatcaagga gcaactgatc caggagggcc tcctagatcg ctgcgtgtcc 180 tttcaggccc ggtttgctga aaaggaagag ctgatgttgg ttcacagcct agaatatatt 240 gatctgatgg aaacaaccca gtacatgaat gagggagaac tccgtgtcct agcagacacc 300 tacgactcag tttatctgca tccgaactca tactcctgtg cctgcctggc ctcaggctct 360 gtcctcaggc tggtggatgc ggtcctgggg gctgagatcc ggaatggcat ggccatcatt 420 aggcctcctg gacatcacgc ccagcacagt cttatggatg gctattgcat gttcaaccac 480 gtggctgtgg cagcccgcta tgctcaacag aaacaccgca tccggagggt ccttatcgta 540 gattgggatg tgcaccacgg tcaaggaaca cagttcacct tcgaccagga ccccagtgtc 600 ctctatttct ccatccaccg ctacgagcag ggtaggttct ggccccacct gaaggcctct 660 aactggtcca ccacaggttt cggccaaggc caaggatata ccatcaatgt gccttggaac 720 caggtgggga tgcgggatgc tgactacatt gctgctttcc tgcacgtcct gctgccagtc 780 gccctcgagt tccagcctca gctggtcctg gtggctgctg gatttgatgc cctgcaaggg 840 gaccccaagg gtgagatggc cgccactccg gcagggttcg cccagctaac ccacctgctc 900 atgggtctgg caggaggcaa gctgatcctg tctctggagg gtggctacaa cctccgcgcc 960 ctggctgaag gcgtcagtgc ttcgctccac acccttctgg gagacccttg ccccatgctg 1020 gagtcacctg gtgccccctg ccggagtgcc caggcttcag tttcctgtgc tctggaagcc 1080 cttgagccct tctgggaggt tcttgtgaga tcaactgaga ccgtggagag ggacaacatg 1140 gaggaggaca atgtagagga gagcgaggag gaaggaccct gggagccccc tgtgctccca 1200 atcctgacat ggccagtgct acagtctcgc acagggctgg tctatgacca aaatatgatg 1260 aatcactgca acttgtggga cagccaccac cctgaggtac cccagcgcat cttgcggatc 1320 atgtgccgtc tggaggagct gggccttgcc gggcgctgcc tcaccctgac accgcgccct 1380 gccacagagg ctgagctgct cacctgtcac agtgctgagt acgtgggtca tctccgggcc 1440 acagagaaaa tgaaaacccg ggagctgcac cgtgagagtt ccaactttga ctccatctat 1500 atctgcccca gtaccttcgc ctgtgcacag cttgccactg gcgctgcctg ccgcctggtg 1560 gaggctgtgc tctcaggaga ggttctgaat ggtgctgctg tggtgcgtcc cccaggacac 1620 cacgcagagc aggatgcagc ttgcggtttt tgctttttca actctgtggc tgtggctgct 1680 cgccatgccc agactatcag tgggcatgcc ctacggatcc tgattgtgga ttgggatgtc 1740 caccacggta atggaactca gcacatgttt gaggatgacc ccagtgtgct atatgtgtcc 1800 ctgcaccgct atgatcatgg caccttcttc cccatggggg atgagggtgc cagcagccag 1860 atcggccggg ctgcgggcac aggcttcacc gtcaacgtgg catggaacgg gccccgcatg 1920 ggtgatgctg actacctagc tgcctggcat cgcctggtgc ttcccattgc ctacgagttt 1980 aacccagaac tggtgctggt ctcagctggc tttgatgctg cacgggggga tccgctgggg 2040 ggctgccagg tgtcacctga gggttatgcc cacctcaccc acctgctgat gggccttgcc 2100 agtggccgca ttatccttat cctagagggt ggctataacc tgacatccat ctcagagtcc 2160 atggctgcct gcactcgctc cctccttgga gacccaccac ccctgctgac cctgccacgg 2220 cccccactat caggggccct ggcctcaatc actgagacca tccaagtcca tcgcagatac 2280 tggcgcagct tacgggtcat gaaggtagaa gacagagaag gacccgggca tcaccatcac 2340 catcactaa 2349 <210> 7 <211> 385 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence for residues 1-377 of HDAC8 and a 6-histidine tag at the N-terminus <400> 7 Met His His His His His His Pro Met Glu Glu Pro Glu Glu Pro Ala 1 5 10 15 Asp Ser Gly Gln Ser Leu Val Pro Val Tyr Ile Tyr Ser Pro Glu Tyr 20 25 30 Val Ser Met Cys Asp Ser Leu Ala Lys Ile Pro Lys Arg Ala Ser Met 35 40 45 Val His Ser Leu Ile Glu Ala Tyr Ala Leu His Lys Gln Met Arg Ile 50 55 60 Val Lys Pro Lys Val Ala Ser Met Glu Glu Met Ala Ala Phe His Thr 65 70 75 80 Asp Ala Tyr Leu Gln His Leu Gln Lys Val Ser Gln Glu Gly Asp Asp 85 90 95 Asp His Pro Asp Ser Ile Glu Tyr Gly Leu Gly Tyr Asp Cys Pro Ala 100 105 110 Thr Glu Gly Ile Phe Asp Tyr Ala Ala Ala Ile Gly Gly Ala Thr Ile 115 120 125 Thr Ala Ala Gln Cys Leu Ile Asp Gly Met Cys Lys Val Ala Ile Asn 130 135 140 Trp Ser Gly Gly Trp His His Ala Lys Lys Asp Glu Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Cys Tyr Leu Asn Asp Ala Val Leu Gly Ile Leu Arg Leu Arg Arg Lys 165 170 175 Phe Glu Arg Ile Leu Tyr Val Asp Leu Asp Leu His His Gly Asp Gly 180 185 190 Val Glu Asp Ala Phe Ser Phe Thr Ser Lys Val Met Thr Val Ser Leu 195 200 205 His Lys Phe Ser Pro Gly Phe Phe Pro Gly Thr Gly Asp Val Ser Asp 210 215 220 Val Gly Leu Gly Lys Gly Arg Tyr Tyr Ser Val Asn Val Pro Ile Gln 225 230 235 240 Asp Gly Ile Gln Asp Glu Lys Tyr Tyr Gln Ile Cys Glu Ser Val Leu 245 250 255 Lys Glu Val Tyr Gln Ala Phe Asn Pro Lys Ala Val Val Leu Gln Leu 260 265 270 Gly Ala Asp Thr Ile Ala Gly Asp Pro Met Cys Ser Phe Asn Met Thr 275 280 285 Pro Val Gly Ile Gly Lys Cys Leu Lys Tyr Ile Leu Gln Trp Gln Leu 290 295 300 Ala Thr Leu Ile Leu Gly Gly Gly Gly Tyr Asn Leu Ala Asn Thr Ala 305 310 315 320 Arg Cys Trp Thr Tyr Leu Thr Gly Val Ile Leu Gly Lys Thr Leu Ser 325 330 335 Ser Glu Ile Pro Asp His Glu Phe Phe Thr Ala Tyr Gly Pro Asp Tyr 340 345 350 Val Leu Glu Ile Thr Pro Ser Cys Arg Pro Asp Arg Asn Glu Pro His 355 360 365 Arg Ile Gln Gln Ile Leu Asn Tyr Ile Lys Gly Asn Leu Lys His Val 370 375 380 Val 385 <210> 8 <211> 1181 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence used to encode residues 1-377 of HDAC8 and a 6-histidine tag at the N-terminus <220> <221> misc_feature <222> (1164) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (1171) <223> n is a, c, g, or t <400> 8 atgcaccatc accatcacca tcccatggag gagccggagg aaccggcgga cagtgggcag 60 tcgctggtcc cggtttatat ctatagtccc gagtatgtca gtatgtgtga ctccctggcc 120 aagatcccca aacgggccag tatggtgcat tctttgattg aagcatatgc actgcataag 180 cagatgagga tagttaagcc taaagtggcc tccatggagg agatggccgc cttccacact 240 gatgcttatc tgcagcatct ccagaaggtc agccaagagg gcgatgatga tcatccggac 300 tccatagaat atgggctagg ttatgactgc ccagccactg aagggatatt tgactatgca 360 gcagctatag gaggggctac gatcacagct gcccaatgcc tgattgacgg aatgtgcaaa 420 gtagcaatta actggtctgg agggtggcat catgcaaaga aagatgaagc atctggtttt 480 tgttatctca atgatgctgt cctgggaata ttacgattgc gacggaaatt tgagcgtatt 540 ctctacgtgg atttggatct gcaccatgga gatggtgtag aagacgcatt cagtttcacc 600 tccaaagtca tgaccgtgtc cctgcacaaa ttctccccag gatttttccc aggaacaggt 660 gacgtgtctg atgttggcct agggaaggga cggtactaca gtgtaaatgt gcccattcag 720 gatggcatac aagatgaaaa atattaccag atctgtgaaa gtgtactaaa ggaagtatac 780 caagccttta atcccaaagc agtggtctta cagctgggag ctgacacaat agctggggat 840 cccatgtgct cctttaacat gactccagtg ggaattggca agtgtcttaa gtacatcctt 900 caatggcagt tggcaacact cattttggga ggaggaggct ataaccttgc caacacggct 960 cgatgctgga catacttgac cggggtcatc ctagggaaaa cactatcctc tgagatccca 1020 gatcatgagt ttttcacagc atatggtcct gattatgtgc tggaaatcac gccaagctgc 1080 cggccagacc gcaatgagcc ccaccgaatc caacaaatcc tcaactacat caaagggaat 1140 ctgaagcatg tggtctagrs smanvsdckt nsyrhdacsh t 1181

Claims (104)

  1. 다음 구조식으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00237
    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 각각 치환 또는 비치환된 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    J1은-CR7R7'- 및 -NR19-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    J2는 CR20R20' 및 -NR10-으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피 닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
    R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5, R5', R6, R6', R7 및 R7', R20 및 R20'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테 로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5, R6, R7 및 R20은 이들이 결합하는 C가 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, 또 R5', R6', R7' 및 R20'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하고,
    R8, R10 및 R19는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20, R20', R10 및 R19 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20, R20' 및 R19 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R19와 R5, R5', R6, R6', R20 및 R20' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8, R10 및 R19는 이들이 결합하는 N이 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 구조식으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00238
    식 중,
    R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3) 알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5, R6 및 R7은 이들이 결합하는 C가 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, 또 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
    R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테 로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8 및 R10은 이들이 결합하는 N이 L에 결합하는 경우 각각 서로 독립적으로 존재하지 않으며, 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00239
    식 중,
    R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' 및 R7'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
    R8 및 R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 R10 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R10과 R5, R5', R6, R6', R7 및 R7' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8 및 R10은 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00241
    Figure 112008011269001-PCT00242
    식 중,
    R11은 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알 킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00243
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤 테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R7, R7', R8 및 R10 중 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00244
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥 시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R7, R7', R8 및 R10 중 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  7. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00245
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3) 알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R7, R7', R8 및 R10 중 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이 들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  8. 제3항에 있어서,상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00246
    식 중,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알 킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7이나 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  9. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00247
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으 로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3 - 12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  10. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00248
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤 테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  11. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00249
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으 로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아 릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R7 또는 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있고,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00250
    식 중,
    R5, R5', R6 및 R6'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6 및 R6' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5' 및 R6'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
    R8, R10 및 R19는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R5, R5', R6, R6', R10 및 R19 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있 거나, R10과 R5, R5', R6, R6', 및 R19 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있거나, R19와 R5, R5', R6 및 R6' 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8, R10 및 R19는 이들이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않는다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00251
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R8, R10 및 R19 중 임의의 1개가 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00252
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알 킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3이 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
    R11은 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  15. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00253
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택 되거나, 임의의 2개의 R9는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미드, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12) 시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3 - 12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00254
    식 중,
    R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20'는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R5', R6' R7' 및 R20'는 이들이 결합하는 C가 이중 결합의 일부를 형성하는 경우 서로 독립적으로 존재하지 않고,
    R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3) 알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8과 R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20 및 R20' 중의 임의의 1개는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있는데, 다만 R8이 결합하는 N이 이중 결합의 일부를 형성하는 경우에 R8은 존재하지 않는다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00255
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12) 비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R20, R20' 및 R8과 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되 는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00256
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알 킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9 또는 1개의 R9와 R3이 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미드, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  19. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 다음 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00257
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R9는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12) 비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R9는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
    R11은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R11과 R9는 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있으며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미드, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알 킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  20. 제1항 내지 6항, 제8항 내지 제10항, 제12항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1- 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1- 3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬 및 이미노(C1 -3)알킬(이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 6항, 제8항 내지 제10항, 제12항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R1은 수소이거나 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기인 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 6항, 제8항 내지 제10항, 제12항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 수소이거나 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기인 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 6항, 제8항 내지 제10항, 제12항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R3은 수소이거나 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기인 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R4는 수소, 할로, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R4는 페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5, R6, R7 및 R20은 카르보닐, 옥소, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 시아노, 알콕시, (C1 -10)알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5 및 R6은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5 및 R6은 함께 각각 치환 또는 비치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5 및 R6에 의하여 형성된 고리는 할로, 알콕시, 아미노(C1-10)알콕시, 아미노(C1-10)알킬아미노, 아미노(C1-10)알킬술파닐, 아미도, 카르복사미도, 할로(C1-10)알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5 및 R6에 의하여 형성된 고리는 티오페네일, 피리디닐, 푸라닐 및 피리미디닐 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5 및 R6에 의하여 형성된 고리는 -O-CH2CH2-NR13R14로 치환되는 것인 화합물.
    여기서,
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아 릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로 (C8 -12)비시클로아릴 (C1 -5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R13 및 R14는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  32. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5 및 R6에 의하여 형성된 고리는 -NH-CH2CH2-NR13R14로 치환되는 것인 화합물.
    식 중,
    R13 및 R14는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로 (C8 -12)비시클로아릴 (C1 -5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테 로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R13 및 R14는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  33. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5 및 R6에 의하여 형성된 고리는 -S-CH2CH2-NR13R14로 치환되는 것인 화합물.
    여기서,
    R13 및 R14는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로 (C8 -12)비시클로아릴 (C1 -5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R13 및 R14는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R13 및 R14는 수소, (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬 및 헤테로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  35. 제31항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R13 및 R14는 함께 각각 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제13항 및 제16항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R8, R10 및 R19는 수소 및 치환 또는 비치환 (C1 -10)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제9항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 1 내지 5개 원자만큼 이격시키 는 연결기인 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제9항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 1 내지 3개 원자만큼 이격시키는 연결기인 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제9항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 L은 치환 또는 비치환된 알킬렌인 것인 화합물.
  40. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제9항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 L은 -CH2-인 것인 화합물.
  41. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제9항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 L은 NR15-, -NR15-CH2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-NR15-, -CH2-O- 및 -CH2-S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    여기서,
    R15는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  42. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A1은 각각 치환 또는 비치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  43. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A1은 치환 또는 비치환된 페닐렌인 것인 화합물.
  44. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A1은 치환 또는 비치환된 1,4-페닐렌인 것인 화합물.
  45. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A1은 각각 치환 또는 비치환된 티오페네디일, 푸란디일, 피롤레디일, 티아졸레디일, 옥사졸레디일, 이미다졸레디일 및 피리디네디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  46. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제12항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A1은 다음 성분을 포함하는 것인 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00258
    식 중,
    각각의 X는 독립적으로, CR16 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R16은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤 테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R16은 R16이 결합하는 C가 L 또는 A1에 인접하는 카르보닐에 추가 결합되는 경우 존재하지 않는다.
  47. 제11항에 있어서, 상기 m은 0이고, R11은 수소이며, R12는 히드록실, 알콕시, 할로, 아미도, 카르복사미도 및(C1-10)알킬아미도 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 n은 0이고, p는 2이며, R12는 히드록실, 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 R7은 수소이고, R12는 알콕시인 것인 화합물.
  50. 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((5-벤자미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((5-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-벤자미도-2H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    2-메톡시에틸 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트,
    메틸 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트,
    2-메톡시에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    벤질 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    벤질 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트,
    N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-(5-니트로-인다졸-2-일메틸)-벤자미드,
    N-(2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
    5-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드,
    N-(2-아미노페닐)-5-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드,
    N-(1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
    2-모르폴리노에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    피리딘-3-일메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    5-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드,
    4-((2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-피라졸로[3,4-b]-2-일메틸-벤자미드,
    N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-인다졸-2-일메틸-벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((1H-인다졸-3-일아미노)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
    메틸 3-(4-((2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미도)-4-아미노벤조에이트,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-(1-(1H-인다졸-1-일)프로판-2-일)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-(2-(1H-인다졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-(2-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    (R)-4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    (S)-4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((7-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-클로로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-옥소-1H-인다졸-2(3H)-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-히드록시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-히드록시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-페닐-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-페닐-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((7-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((7-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((3-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((3-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-히드록시-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아조l-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아조l-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(4-아미노피리미딘-5-일)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-3-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-(1-(1H-인다졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-(1-(2H-인다졸-2-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    5-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)티오펜-2-카르복사미드,
    4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    에틸 1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-벤질-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((1H-피라졸-3-일아미노)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-에틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-이소부틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((1H-인돌-3-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)벤자미드,
    4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)벤자미드,
    4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸벤자미드,
    4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-3-메틸-4-((3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-3-메틸-4-((3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-시아노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-시아노-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-3-카르복시산,
    2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-3-카르복시산,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-시아노-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-시아노-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(피리딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(피리딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(디메틸아미노)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)벤자미드,
    4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(메톡시메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(메톡시메틸아미노)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)-3-메틸벤자미드,
    N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-(푸란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-에틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-에틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-3-메틸-4-((5-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-시아노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(푸란-2-일)페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    (S)-4-(1-(1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    (R)-4-(1-(1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(메톡시메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-(메톡시메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드 및
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드.
  51. 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    4-((1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((5-벤자미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((5-벤자미도-2H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    2-메톡시에틸 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트,
    메틸 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트,
    2-메톡시에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    벤질 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    벤질 2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일카바메이트,
    N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-(5-니트로-인다졸-2-일메틸)-벤자미드,
    N-(2-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-2H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
    N-(2-아미노페닐)-5-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드,
    N-(1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일)모르폴린-4-카르복사미드,
    2-모르폴리노에틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    피리딘-3-일메틸 1-(4-((2-아미노페닐)카바모일)벤질)-1H-인다졸-5-일카바메이트,
    N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일메틸-벤자미드,
    N-(4-아미노-비페닐-3-일)-4-인다졸-2-일메틸-벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-클로로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-메톡시-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-히드록시-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4-메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    4-((2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((6-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-벤질-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-이소부틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드 및
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4- 카르복사미드.
  52. 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((3-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-에틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드 및
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-히드록시-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드.
  53. 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    1-(4-(2-아미노페닐카바모일)벤질)-N-에틸-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    4-((6-아세타미도-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드 및
    4-((3-아미노-2H-인다졸-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤자미드.
  54. 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    N-(2-아미노페닐)-4-((5-히드록시-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드,
    N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디플루오로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드 및
    N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4,6-디플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤자미드.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 약학상 허용되는 염의 형태인 것인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로 존재하는 것인 화합물.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 입체 이성질체를 포함하는 것인 화합물.
  58. 활성 성분으로 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 제형인 것인 약학 조성물.
  60. 제58항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 액상 제형인 것인 약학 조성물.
  61. 제58항에 있어서, 상기 조성물은 정제인 것인 약학 조성물.
  62. 제58항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여에 적합한 액상 제형인 것인 약학 조성물.
  63. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 볼내, 비강내, 리포좀내, 흡입에 의해, 질내, 눈속, 국소 전달, 피하, 지방내, 관절내 및 경막내로 이루어진 군으로부터 선택된 경로로 투여하기에 적합한 것인, 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  64. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항의 화합물과,
    화합물이 투여될 질병 상태의 안내, 화합물의 보관 정보, 투여량 정보 및/또는 화합물의 투여 방법에 대한 지시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 정보 형태를 포함하는 안내서
    를 포함하는 키트.
  65. 제64항에 있어서, 상기 키트는 복수 투여형의 화합물을 포함하는 것인 키트.
  66. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항의 화합물과,
    포장재
    를 포함하는 제조품.
  67. 제66항에 있어서, 상기 포장재는 화합물을 수납하기 위한 용기를 포함하는 것인 제조품.
  68. 제67항에 있어서, 상기 용기는 화합물이 투여될 질병 상태, 보관 정보, 투여량 정보 및/또는 화합물의 투여 방법에 대한 안내로 이루어진 군 중 1종 이상을 안내하는 라벨을 포함하는 것인 제조품.
  69. 제66항에 있어서, 상기 제조품은 복수 투여형의 화합물을 포함하는 것인 제조품.
  70. 대상에게 제1항 내지 제57항 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  71. 히스톤 탈아세틸화 효소를 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제시키는 방법.
  72. 생체 내에서 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제시키기 위하여 대상 내에 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물이 존재하도록 하는 것을 포함하는, 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제시키는 방법.
  73. 생체 내에서, 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물이고 생체 내에서 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제시키는 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제시키는 방법.
  74. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물이 질병 상태에 대하여 치료학적으로 효율적인 양으로 대상 내에 존재하도록 하는 것을 포함하는, 탈아세틸화 효소가 질병 상태에 대하여 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 가지는 질병 상태를 치료하는 방법.
  75. 생체 내에서, 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물이고 생체 내에서 히스톤 탈아세틸화 효소를 억제시키는 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈아세틸화 효소가 질병 상태에 대하여 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 가지는 질병 상태를 치료하는 방법.
  76. 질병 상태에 대하여 치료학적으로 효율적인 양으로 대상 내에 존재하도록, 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 탈아세틸화 효소가 질병 상태에 대하여 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 가지는 질병 상태를 치료하는 방법.
  77. 제71항 내지 제76항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히스톤 탈아세틸화 효소는 HDAC2인 것인 방법.
  78. 제71항 내지 제76항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히스톤 탈아세틸화 효소는 HDAC8인 것인 방법.
  79. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 암은 편평 세포암종, 별아교 세포종, 카포시육종, 아교모 세포종, 비(非)소세포 폐암 (non small-cell lung cancer), 방광암, 머리 및 목 종양, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 신경 교종, 직장암, 비뇨 생식기암 및 위장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 창자병, 건선 또는 이식 거부 치료 방법.
  82. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 관절염 치료 방법.
  83. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 퇴행성 안 질환 치료 방법.
  84. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 다발경화증, 근위축성 측삭 경화증, 갑상성 신생물 또는 알츠하이머병의 치료 방법.
  85. 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 피부 질환 또는 염증성 피부 장애의 치료 방법.
  86. 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00259
    의 화합물을 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00260
    를 포함하는 화합물과 반응시켜서, 다음 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00261
    식 중,
    X는 이탈기이고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테 로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5, R6 및 R7 중 임의의 2개는 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  87. 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00262
    을 포함하는 화합물을 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00263
    의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00264
    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피 닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
    R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3- 12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R6 및 R7 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  88. 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00265
    을 포함하는 화합물을 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00266
    의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00267
    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R1과 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하며,
    R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 - 12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사 미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3- 12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5, R6 및 R7 중의 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  89. 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건 하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00268
    을 포함하는 화합물을 구조식 R-C(O)-X의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00269
    식 중,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    X는 이탈기이고,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테 로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  90. 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00270
    을 포함하는 화합물을 구조식 R-C(O)-X의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00271
    식 중,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    X는 이탈기이고,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알 킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  91. 다음 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00272
    을 포함하는 화합물을 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00273
    의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00274
    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함하는 군으로부터 선택되며,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
    R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥 시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  92. 다음의 반응 생성물을 형성하는 반응 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00275
    을 포함하는 화합물을 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00276
    의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00277
    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
    R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12) 시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
    R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3) 알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥 시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12) 비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  93. 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 생성물을 형성하는 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00278
    의 화합물을 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00279
    을 포함하는 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 생성물을 형성하고,
    Figure 112008011269001-PCT00280
    이 제1 반응 생성물을 다음 구조식의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00281
    의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식의 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00282
    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 이탈기이며,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
    R1 및 R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 치 환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있고,
    R3은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 - 10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알 킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3) 알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  94. 제93항에 있어서, 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 화합물을 형성하는 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00283
    의 화합물을 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00284
    을 포함하는 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 제1 반응 화합물을 형성하고,
    Figure 112008011269001-PCT00285
    이 제1 반응 생성물을 다음 구조식을 포함하는 제2 반응 생성물을 형성하는 조건하에, 구조식
    Figure 112008011269001-PCT00286
    의 화합물과 반응시켜, 다음 구조식을 포함하는 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
    Figure 112008011269001-PCT00287
    식 중,
    X는 이탈기이다.
  95. 제86항, 제89항, 제90항, 제93항 및 제94항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 X는 할로인 것인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 X는 브로모인 것인 방법.
  97. 제95항에 있어서, 상기 X는 클로로인 것인 방법.
  98. 다음 구조식을 포함하는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00288
    식 중,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    L L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
    R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5, R6 및 R7 중 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  99. 다음 구조식을 포함하는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00289
    식 중,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이며,
    R5, R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1- 3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5, R6 및 R7 중 임의의 2개는 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  100. 다음 구조식을 포함하는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00290
    식 중,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥 시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12) 비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  101. 다음 구조식을 포함하는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00291
    식 중,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
  102. 제101항에 있어서, 다음 구조식을 포함하는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00292
  103. 다음 구조식을 포함하는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00293
    식 중,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연 결기이고,
    R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테 로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R12는 서로 독립적으로, 각각 치환 또는 비치환된, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
  104. 다음 구조식을 포함하는 화합물.
    Figure 112008011269001-PCT00294
    식 중,
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    A1은 (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L은 L이 부착된 2개의 고리 원자 사이를 0 내지 6개 원자만큼 이격시키는 연결기이고,
    R은 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12) 시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 아미도, 카르복사미도, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3) 알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (이들은 각각 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R12와 R7 또는 R11은 함께 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있다.
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