JP2005517007A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規二環式ヒドロキサメート - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規二環式ヒドロキサメート Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であり、したがってヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患の治療において有用な、特定の二環式ヒドロキサメート誘導体に関する。これらの化合物の薬学的組成物および調製法も開示する。

Description

発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であり、したがってヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患の治療において有用な、特定の二環式ヒドロキサメート誘導体に関する。これらの化合物の薬学的組成物および調製法も開示する。
技術の記載
医薬品開発の標的としてのヒストンデアセチラーゼ酵素（HDAC）における興味は、細胞周期の進行ならびに癌の発生および進行に関連する遺伝子の調節におけるHDACの役割に集中している（Kramerら、2001、Trends Endocrinol. Metab. 12:294-399に総説が掲載されている）。いくつかの試験により、様々な細胞株をHDAC阻害剤で処理すると、ヒストン蛋白質の過剰なアセチル化およびG1相後期またはG2/M移行期における細胞周期停止を引き起こすことが明らかにされている。HDAC阻害剤によってアップレギュレートされることが判明している細胞周期に関与する遺伝子には、p21、p27、p53およびサイクリンEが含まれる。サイクリンAおよびサイクリンDはHDAC阻害剤によってダウンレギュレートされると報告されている。腫瘍細胞株において、いくつかの試験によりHDAC阻害剤処理が増殖阻害、増殖停止、終末分化および/またはアポトーシスを引き起こしうることが明らかにされている。インビボ試験では、HDAC阻害剤で処理した結果として腫瘍の増殖阻害および腫瘍転移の減少が示されている。
異常なHDAC活性と癌との間の最も明白な関連性は、急性前骨髄球性白血病で認められる。この状態では、染色体転座がレチノイン酸受容体RARαの前骨髄球性白血病（PML）または前骨髄球性白血病ジンクフィンガー（PLZF）蛋白質との融合につながる。PML-RARαおよびPLZF-RARαはいずれも、レチノイン酸によって調節される遺伝子をSMRT-ｍSin3-HDAC複合体の異常な動員を通じて抑制することにより、白血病の進行を促進する（Linら、1998、Nature 391:811-814；Grignaniら、1998、Nature 391:815-818）。疾患のPML-RARα型はレチノイン酸によって治療可能であるが、PLZF-RARα型はこの治療には抵抗性である。レチノイン酸抵抗型の疾患を有する患者に対して、HDAC阻害剤である酪酸ナトリウムを投与処方に加えると、臨床および細胞発生上、完全な緩解が得られた（Warrellら、1998、J. Natl. Cancer. Inst. 90:1621-1625）。HDACはハンチントン病にも関連するとされている（Steffanら、Nature 413:739-744、「Histon deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila」）。
要するに、HDAC活性の上昇はいくつかの疾患の病理および/または総合的症状に寄与している。したがって、HDACの活性を阻害する分子はそのような疾患の治療における治療薬として有用である。
発明の概要
第一の局面において、本発明は式Iの化合物：
Figure 2005517007
（式中：
（i）R3、R4およびR5の少なくとも一つは水素でなく；（ii）Ar2がシクロアルキルである場合、R3、R4およびR5の少なくとも二つは水素であり；（iii）R1およびR3が水素であり、Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルであり、かつR4およびR5の一方がメトキシである場合、R4およびR5の他方は-OR6（R6はシクロペンチルまたはフェニルペンチルである）ではなく；（iv）Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルである場合、R3、R4およびR5の少なくとも一つはアルキルではなく；（v）Ar1がフェニレンであり、Ar2がアリールで、フェニレン環の3位に位置する場合、Ar2は選択的に置換されたフェニルで置換されておらず；（vi）Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルであり、かつR4およびR5が-CONR10R6または-(C1〜6アルキレン)-CONR10R7である場合、R4またはR5はフェニル環の4位に位置せず；かつ（vii）Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルであり、かつR3、R4およびR5の二つが水素である場合、R3、R4およびR5の残りはニトロではないとの条件で、
R1は水素またはアルキルであり；
R2は水素であり；
Ar1はフェニレンまたは一つもしくは二つの窒素環原子を含み、環原子の残りは炭素である六員ヘテロアリレン環で；ただしAr1基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから独立に選択される一つまたは二つの基で選択的に置換されており；
Ar2はアリール、ベンズイミダゾル-2-イル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
R3は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；かつ
R4およびR5は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、もしくは-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-（R6およびR7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R10、R12、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）である）からなる群より独立に選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってメチレンジオキシを形成する）および個々の異性体、異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(A) 好ましくは、式Iの化合物は式Ia：
Figure 2005517007
（式中：
Ar1はフェニレンまたは一つもしくは二つの窒素環原子を含み、環原子の残りは炭素である六員ヘテロアリレン環で；ただしAr1基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルから独立に選択される一つまたは二つの基で選択的に置換されており；
Ar2はアリール、ベンズイミダゾル-2-イル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで、Ar1の4位に位置し；
R4およびR5は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、-X-R6、もしくは-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-（R6およびR7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R10、R12、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）である）からなる群より独立に選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってメチレンジオキシを形成する）および個々の異性体、異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩で表される。
この好ましいグループ（A）の中で、より好ましい化合物群は次のとおりのものである：
（i）Ar1はフェニレンであり、Ar2はフェニルであり、ただしR4は水素であり、かつR5はシアノ、 選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、-X-R6（Xは-O-、-NH-、-SO2-、-CO-、-NHCO-、-CONR10-、-NHSO2-、または-NHCONH-［R10は水素、アルキルまたはハロアルキルであり；かつR6はアルキル（Xが-O-または-NH-である時以外）、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルである］、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7［Yは-CO-または-CONR10-であり；かつR7はアルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルであり、R10は水素またはアルキルである］であり、かつフェニル環の3位に位置する。より好ましくは、R5は-NHSO2CH3、-SO2CH3、チオフェン-3-イル、シアノ、-NHSO2フェニル、ヒドロキシメチル、-NHSO2(3-クロロフェニル)、-NHSO2(4-フルオロフェニル)、-NHSO2(3,4-ジクロロフェニル)、-NHCOフェニル、-NHSO2(ベンジル)、-NHSO2(4-クロロフェニル)、-NHSO2(3-トリフルオロメチルフェニル)、-NHSO2(4-メトキシフェニル)、-NHCO(3,4-ジクロロフェニル)、-NHCONH(3-メトキシフェニル)、-NHCO(3,4-ジメトキシフェニル)、-NHSO2(2,5-ジメトキシフェニル)、-NHSO2(4-トリフルオロメトキシフェニル)、-NHCO(3-フルオロフェニル)、-NHCO(2,4-ジクロロフェニル)、-CONHフェニル、-NHCO(4-メチルフェニル)、-NHCO(3-トリフルオロメチルフェニル)、-Oベンジル、-O-(3-メトキシベンジル)、-NHCO(3,4-メチレンジオキシフェニル)、-NHCO(4-メトキシフェニル)、-CONH(ベンジル)、-CONH(3,3,3-トリフルオロエチル)、-NHCO(3-メチルブチル)、-CONH(CH3)、-NHCOCH(CH3)2、-NHCO(ベンジル)、-NHCO(CH2)2フェニル、-NHCO(CH2)2(4-トリフルオロフェニル)、-NHCO(CH2)2(4-メトキシフェニル)、-NHCO(3,5-ジクロロフェニル)、-NHCO(CH2O)フェニル、-NHCO(3-メチルブチル)、-NHCOCH2チオフェン-2-イル、-NHCO(CH2)2(2,4-ジクロロフェニル)、-NHCO(CH2)2(3,4-メチレンジキシフェニル)、-NHCO(4-トリフルオロメチルフェニル)、-NHCO(4-エトキシフェニル)、-NHCO(4-ジメチルアミノフェニル)、-NHCO(4-フルオロフェニル)、-NHCO(2,4-ジフルオロフェニル)、-NHCO(4-クロロフェニル)、-CON(CH3)2、-NHCO(4-イソプロピルフェニル)、-NHCO(4-トリフルオロメトキシフェニル)、-NHCO(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)、-NHCO(4-メトキシ-2-メチルフェニル)、-NHCO(2,4-ジメトキシフェニル)、-NHCO(4-クロロ-2-メトキシフェニル)、-NHCO(ピリジン-4-イル)、-NHCO(ピリジン-3-イル)、-COモルホリン-4-イル、-CON(CH3)(フェニル)、-CONH(4-クロロフェニル)、-CONH(CH2)2(4-メトキシフェニル)、-CONH(4-クロロベンジル)、-CONH(CH2)2フェニル、-CONH(CH2)20H、-COピペリジン-1-イル、-NHCO(2-メチルフェニル)、-NHCO(2,4-ジメチルフェニル)、-NHCO(2,5-ジメチルフェニル)、-NHCO(2-メチルチオフェン-5-イル)、-CH2CONH(CH2)2(4-メトキシフェニル)、-CH2CONHCH2(4-クロロフェニル)、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO(モルホリン-4-イル、-CH2CON(CH3)(フェニル)、-CH2CONH(CH2)2フェニル、または-CH2CONH(4-クロロフェニル)である。最も好ましくは、R5は-NHCOR6、-CONHR6、または-NHSO2R6（R6はアルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルである）である。最も好ましくは、R5は-NHSO2フェニル、-NHSO2(4-メトキシフェニル)、-NHSO2(4-クロロフェニル)、-NHCO(フェニル)、-NHCO(2,4-ジクロロフェニル)、-NHCO(4-メチルフェニル)、-NHCO(3,4-メチレンジオキシフェニル)、-NHCO(4-メトキシフェニル)、-NHCO(4-クロロフェニル)、-NHCO(4-メトキシ-2-メチルフェニル)、-NHCO(2,4-ジメチルフェニル)、-NHCO(3,4-ジクロロフェニル)、-NHCO(3,4-ジメトキシフェニル)、-NHCO(4-エトキシフェニル)、-NHCO(4-フルオロフェニル)、-NHCO(2,4-ジフルオロフェニル)、-NHCO(4-ジメチルアミノフェニル)、または-NHSO2(ベンジル)である。
（ii）この好ましいグループ（A）の中で、もう一つのより好ましい化合物群は次のとおりのものである：Ar1はフェニレンであり、Ar2はフェニルであり；R4およびR5の少なくとも一つが-NHCOR6、-CONR6R10、-CONR6R10、-COR6、または-NHSO2R6であるとの条件で、R4はアルキル、ハロ、アルコキシ、-NHCOR6（R6は選択的に置換されたフェニルである）または-CONR6R10（R6は水素、アルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、またはアミノアルキルである）で、フェニル環の3位にあり；かつR5はアルキル、ハロ、アルコキシ、カルボキシ、-CONR6R10（R6は水素、アルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、またはアミノアルキルである）、-COR6（R6は選択的に置換されたヘテロシクロアルキルである）、または-NHSO2R6（R6は選択的に置換されたフェニルである）で、フェニル（Ar2）環の5位にある。好ましくは、Ar2環は5-(ベンジルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(カルボキシ)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチル-フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニル-アミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル-カルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチル-アミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチル-アミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)フェニル、5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)フェニル、5-(N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-カルボキシメチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-アミノカルボニル-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(2-N-メチルアミノ-エチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)]-フェニル、5-(N-カルボキシ-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジメチル-アミノカルボニル)-3-(3,4-メチレンフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(3,4-メチレンフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(3,4-メチレン-フェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-エチル-N-メチル-アミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(3-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(2-N-メチルアミノエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(3-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(2-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル)]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-メチル-N-メトキシアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-［N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(3-(RS)-メトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(2-(S)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-(RS)-メトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチル-フェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(アミノカルボニルメチル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(メチルアミノカルボニルメチル)アミノ-カルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-[(2-ヒドロキシ)-1-ヒドロキシメチル)エチル]-アミノカルボニル-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-フェニル、3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-フェニル、3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(2S-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)-フェニル、または3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(2R-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)-フェニルである。最も好ましくは、Ar2は5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニル-アミノ)フェニル、5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニル-アミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、または5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニルである。
(B) 式Iの化合物のもう一つの好ましいグループは次のとおりのものである：
Ar1はフェニレンであり、Ar2はベンズイミダゾル-2-イルまたはヘテロシクロアルキルであり、かつR1は水素である。
(C) 式Iの化合物のさらにもう一つの好ましいグループは次のとおりのものである：
R1およびR2は水素であり、Ar2はAr1環の4位に位置し；R3およびR4は水素であり；かつR5はAr2環の3位に位置し、Ar2環をAr1環に結合している環原子は1位でシアノ、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、-X-R6［Xは-O-、-NH-、-SO2-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-または-NR13CONR14-（R9、R11、R13およびR14は水素であり、R10は水素、アルキルまたはハロアルキルであり；かつR6は水素（Xが-O-または-NH-ではない場合）、アルキル（Xが-O-または-NH-ではない場合）、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルである］、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7［Yは-O-、-CO-または-CONR10であり、かつR7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルであり、かつR10は水素またはアルキルである］である。より好ましくは、R5は-X-R6（Xは-NHCO-、-CONR10-、または-NHSO2-（R10は水素、アルキルまたはハロアルキルであり；かつR6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルである）である。
好ましくは、Ar1はフェニレンであり、Ar2はフェニルであり、かつR5は-NHCOR6、-CONHR6、または-NHSO2R6（R6はアルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルである）である。
最も好ましくは、R5は-NHSO2CH3、-SO2CH3、チオフェン-3-イル、シアノ、-NHSO2フェニル、ヒドロキシメチル、-NHSO2(3-クロロフェニル)、-NHSO2(4-フルオロフェニル)、-NHSO2(3,4-ジクロロフェニル)、-NHCOフェニル、-NHSO2(ベンジル)、-NHSO2(4-クロロフェニル)、-NHSO2(3-トリフルオロメチルフェニル)、-NHSO2(4-メトキシフェニル)、-NHCO(3,4-ジクロロフェニル)、-NHCONH(3-メトキシフェニル)、-NHCO(3,4-ジメトキシフェニル)、-NHSO2(2,5-ジメトキシフェニル)、-NHSO2(4-トリフルオロメトキシフェニル)、-NHCO(3-フルオロフェニル)、-NHCO(2,4-ジクロロフェニル)、-CONHフェニル、-NHCO(4-メチルフェニル)、-NHCO(3-トリフルオロメチルフェニル)、-Oベンジル、-O-(3-メトキシベンジル)、-NHCO(3,4-メチレンジオキシフェニル)、-NHCO(4-メトキシフェニル)、-CONH(ベンジル)、-CONH(3,3,3-トリフルオロエチル)、-NHCO(3-メチルブチル)、-CONH(CH3)、-NHCONH(CH3)2、-NHCO(ベンジル)、-NHCO(CH2)2フェニル、-NHCO(CH2)2(4-トリフルオロフェニル)、-NHCO(CH2)2(4-メトキシフェニル)、-NHCO(3,5-ジクロロフェニル)、-NHCO(CH2O)フェニル、-NHCO(3-メチルブチル)、-NHCOCH2チオフェン-2-イル、-NHCO(CH2)2(2,4-ジクロロフェニル)、-NHCO(CH2)2(3,4-メチレンジオキシフェニル)、-NHCO(4-トリフルオロメチルフェニル)、-NHCO(4-エトキシフェニル)、-NHCO(4-ジメチルアミノフェニル)、-NHCO(4-フルオロフェニル)、-NHCO(2,4-ジフルオロフェニル)、-NHCO(4-クロロフェニル)、-CON(CH3)2、-NHCO(4-イソプロピルフェニル)、-NHCO(4-トリフルオロメトキシフェニル)、-NHCO(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)、-NHCO(4-メトキシ-2-メチルフェニル)、-NHCO(2,4-ジメトキシフェニル)、-NHCO(4-クロロ-2-メトキシフェニル)、-NHCO(ピリジン-4-イル)、-NHCO(ピリジン-3-イル)、-COモルホリン-4-イル、-CON(CH3)(フェニル)、-CONH(4-クロロフェニル)、-CONH(CH2)2(4-メトキシフェニル)、-CONH(4-クロロベンジル)、-CONH(CH2)2フェニル、-CONH(CH2)2OH、-COピペリジン-1-イル、-NHCO(2-メチルフェニル)、-NHCO(2,4-ジメチルフェニル)、-NHCO(2,5-ジメチルフェニル)、-NHCO(2-メチルチオフェン-5-イル)、-CH2CONH(CH2)2(4-メトキシフェニル)、-CH2CONHCH2(4-クロロフェニル)、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO(モルホリン-4-イル、-CH2CON(CH3)(フェニル)、-CH2CONH(CH2)2フェニル、または-CH2CONH(4-クロロフェニル)である。特に好ましくは、R5は-NHSO2フェニル、-NHSO2(4-メトキシフェニル)、-NHSO2(4-クロロフェニル)、-NHCO(フェニル)、-NHCO(2,4-ジクロロフェニル)、-NHCO(4-メチルフェニル)、-NHCO(3,4-メチレンジオキシフェニル)、-NHCO(4-メトキシフェニル)、-NHCO(4-クロロフェニル)、-NHCO(4-メトキシ-2-メチルフェニル)、-NHCO(2,4-ジメチルフェニル)、-NHCO(3,4-ジクロロフェニル)、-NHCO(3,4-ジメトキシフェニル)、-NHCO(4-エトキシフェニル)、-NHCO(4-フルオロフェニル)、-NHCO(2,4-ジフルオロフェニル)、-NHCO(4-ジメチルアミノフェニル)、または-NHSO2(ベンジル)である。
(D) 式Iの化合物のさらにもう一つの好ましいグループは次のとおりのものである：
R1およびR2は水素であり、Ar2はAr1環の4位に位置し；R3は水素であり、R4はAr2環の3位、R5はAr2環の5位に位置し、Ar2環をAr1環に結合している環原子は1位である。好ましくは、Ar1がフェニレンであり、かつAr2がフェニルである場合に、R4およびR5の少なくとも一つがアルキル、ハロ、アルコキシ、またはカルボキシ以外であるとの条件で、R4はアルキル、ハロ、アルコキシ、-NHCOR6（R6は選択的に置換されたフェニルである）または-CONR6R10（R6は水素、アルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、またはアミノアルキルである）であり；かつR5はアルキル、ハロ、アルコキシ、カルボキシ、-CONR6R10（R6は水素、アルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、またはアミノアルキルである）、-COR6（R6は選択的に置換されたヘテロシクロアルキルである）、またはNHSO2R6（R6は選択的に置換されたフェニルである）である。好ましくは、Ar1はフェニレンであり、かつAr2はフェニルである。
最も好ましくは、Ar2環は5-(ベンジルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(カルボキシ)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチル-フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニル-アミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル-カルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチル-アミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチル-アミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)フェニル、5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-カルボキシメチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-アミノカルボニル-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(2-N-メチルアミノ-エチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)]-フェニル、5-(N-カルボキシ-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジメチル-アミノカルボニル)-3-(3,4-メチレンフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(3,4-メチレンフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(3,4-メチレン-フェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-エチル-N-メチル-アミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(3-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(2-N-メチルアミノエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(3-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(2-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル)]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-メチル-N-メトキシアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル、5-(N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(N-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-［N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(3-(RS)-メトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニル-カルボニルアミノ)-フェニル、5-(2-(S)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-(4-(RS)-メトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチル-フェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(アミノカルボニルメチル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-(メチルアミノカルボニルメチル)アミノ-カルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、5-[N-[(2-ヒドロキシ)-1-ヒドロキシメチル)エチル]-アミノカルボニル-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル、3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-フェニル、3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-フェニル、3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(2S-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)-フェニル、または3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)-5-(2R-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)-フェニルである。特に好ましくは、Ar2は5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニル-アミノ)フェニル、5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル、または5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニルである。
(E) 式Iの化合物のさらにもう一つの好ましいグループは式Ib：
Figure 2005517007
（式中：
（i）R4およびR5の一方がメトキシである場合、R4およびR5の他方は-OR6（R6はシクロペンチルまたはフェニルペンチルである）ではないとの条件で、
R4は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である）であり；
R5は-X-R6または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である）である（ただし：
R6およびR7はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
R8、R9、R11、R13、およびR15はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつ
R10、R12、R14、およびR16はそれぞれ独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである））
および個々の立体異性体、立体異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩で表される。
好ましくは、（i）R4が水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または-X-R6［Xは-O-、-S-、-SO-、-NR8-、または-CO-（R6およびR8は独立に水素またはアルキルである）である］である場合、R5は-X-R6［Xは-O-、-S-、-SO-、または-NR8-（R6およびR8は独立に水素またはアルキルである）である］ではなく；（ii）R4および/またはR5が-X-R6［Xは-CONR10-、-SO2NR12-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である場合、R6ならびにR10、R12、R14、およびR16は両方同時に水素であることはなく；かつ（iii）R4および/またはR5が-X-R6［Xは-NR9CO-、-NR11SO2-、-NHC(O)O-、または-OC(O)NH-である］である場合、R6は水素ではない。
(F) 式Iの化合物のさらにもう一つの好ましいグループは式Ic：
Figure 2005517007
（式中：
R5が-NR6R8である場合、R6はアルキルではないとの条件で、
R5は-X-R6または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7である：（ただし
Xは-NR8-、-NR9CO-、-NR11SO2-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-であり；
Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、または-CONR10-であり；
R6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；
R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつ
R10、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである））；または
その薬学的に許容される塩で表される。
好ましくは、式Icの化合物において、Xは-NR8-、-NR9CO-、-NR11SO2-、または-NR13CONR14-であり；Yは-O-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、または-CONR10-であり；R6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、または選択的に置換されたヘテロアラルキルであり；R8、R9、R11、およびR13は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；かつR10およびR14は独立に水素またはアルキルである。より好ましくは、R5はメチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルウレイド、3-クロロフェニルスルホニルアミノ、4-フルオロフェニルスルホニルアミノ、3,4-ジクロロフェニルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、4-クロロフェニルスルホニルアミノ、3-トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ、4-メトキシフェニルスルホニルアミノ、3,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、3-メトキシフェニルウレイド、3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ、2,5-ジメトキシフェニルスルホニルアミノ、4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ、3-フルオロフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、4-メチルフェニルカルボニルアミノ、3-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ、3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシフェニルカルボニルアミノ、2-プロピルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチルカルボニルアミノ、2-(4-メトキシフェニル)エチルカルボニルアミノ、3,5-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、フェノキシメチルカルボニルアミノ、3-メチルブチルカルボニルアミノ、チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ、2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノ、2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)エチルカルボニルアミノ、4-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ、4-エトキシフェニルカルボニルアミノ、4-ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ、4-フルオロフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ、4-クロロフェニルカルボニルアミノ、4-イソプロピルフェニルカルボニルアミノ、4-トリフルオロメトキシフェニルカルボニルアミノ、3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ、4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ、ピリジン-4-イルカルボニルアミノ、ピリジン-3-イルカルボニルアミノ、2-メチルフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ、2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ、2-メチルチオフェン-5-イルカルボニルアミノ、ベンジルアミノ、4-メトキシベンジルアミノ、4-メチルベンジルアミノ、2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニルメチル、4-クロロベンジルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリン-4-イルカルボニルメチル、N-ベンジル-N-メチルアミノカルボニルメチル、2-(フェニル)エチルアミノカルボニルメチル、4-クロロフェニルアミノカルボニルメチル、フェニルカルボニルアミノメチル、ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル、N-ベンゾイル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル、N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル、N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)アミノメチル、ベンジルアミノメチル、2-インドル-3-イルエチルアミノメチル、3,4-メチレンジオキシフェニルメチルアミノメチル、ピリジン-4-イルメチルアミノメチル、ピリジン-3-イルオキシメチル、2-ピリジン-3-イルエチルアミノメチル、フェノキシメチル、4-メチルフェノキシメチル、4-クロロフェノキシメチル、3-フェニルプロピルアミノメチル、フェニルアミノメチル、4-メチルフェニルアミノメチル、または4-クロロフェニルアミノメチルである。最も好ましくは、R5はフェニルスルホニルアミノ、4-メトキシフェニルスルホニルアミノ、4-メチルフェニルカルボニルアミノ、または4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノである。
(G) 式Iの化合物のさらにもう一つの好ましいグループは式Id：
Figure 2005517007
（式中：
R6およびR10が両方同時に水素であることはないとの条件で、
R4はカルボキシ、ヘテロシクロアミノアルキル、-CO-(選択的に置換されたヘテロシクロアルキル)、-CONR6R10、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（Yは-NR8または-O-であり；R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R8はアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；かつR10は水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）であり；かつ
R5は-X-R6または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（Xは-NR8-、-NR9CO-、-NR11SO2-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-であり；Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、または-CONR10-であり；R6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、または選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり；R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつR10、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである）である）
またはその薬学的に許容される塩で表される。
より好ましくは、式Idの化合物：
（式中：
R4はカルボキシ、ヘテロシクロアミノアルキル、-CO-(選択的に置換されたヘテロシクロアミノ)、-CONR6R10、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（Yは-NR8または-O-であり；R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R8は水素またはアルキルであり；かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、またはジアルキルアミノカルボニルアルキルである）であり；かつ
R5は-X-R6（Xは-NHCO-、-NHSO2-、または-NHCONH-であり、かつR6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルである）である）。
さらにより好ましくは、式Idの化合物（式中、R4は、R6およびR10が両方とも水素であることはないとの条件で、-CONR6R10（R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、またはジアルキルアミノカルボニルアルキルである）であり；かつ
R5は-NHCOR6（R6は選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルである）である）。
さらにより好ましくは、式Idの化合物（式中、R4は-CO-(選択的に置換されたヘテロシクロアミノ)、好ましくはピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、またはピペラジン-1-イル（これらの環はメトキシカルボニル、アミノカルボニルヒドロキシメチル、エトキシカルボニル、メチル、またはヒドロキシで選択的に置換されている）であり；かつ
R5は-NHCOR6（R6は選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルである）である）。
さらにより好ましくは、式Idの化合物（式中、R4はフェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、メチルアミノカルボニル、N-カルボキシメチル-N-メチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチルアミノカルボニル、2-N-メチルアミノエチル-2N-メチルアミノカルボニル、カルボキシメチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル、3-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、2-(メチルアミノエチル)アミノカルボニル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル、2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル、4-クロロフェニルメチルアミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカルボニル、2-フェニルエチルアミノカルボニル、2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル、N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル、2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ビス(2-ヒドロキシエチル)-アミノカルボニル、4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル、3-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル、4-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル、2S-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル、4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル、メチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル、4-クロロフェニルアミノカルボニル、N-ジメチルアミノカルボニルメチル-N-メチルアミノカルボニル、N-アミノカルボニルメチル-N-メチルアミノカルボニル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノカルボニル、2S-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル、2R-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル、ジメチルアミノメチル、プロポキシメチル、ピペリジン-1-イルメチル、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、または2-フェニルプロペン-2イルオキシメチル、ピロリジン-1-イルメチルである）。さらにより好ましくは、R4はジメチルアミノカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、N-エチル-N-メチル-アミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル、2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル、またはピロリジン-1-イルメチルである。
さらにより好ましくは、式Idの化合物（式中、R5はフェニルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、4-メチルフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシフェニルカルボニルアミノ、3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ、3,4-メトキシレンジオキシフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、4-クロロフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ、2-フェニルエテニルカルボニルアミノ、2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ、2-プロピルカルボニルアミノ、3-フェニルウレイド、ベンジルアミノ、フェニルアミノメチルカルボニルアミノ、インドル-3-イルメチルカルボニルアミノ、2,4-ジクロロベンジルアミノ、ピリジン-4-イルメチルカルボニルアミノ、またはフラン-3-イルカルボニルアミノである）。特に好ましくは、R5は4-メチルフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシフェニルカルボニルアミノ、3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ、3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、4-クロロフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシ-2-フェニルカルボニル-アミノ、または2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノである。
さらにより好ましくは、式Idの化合物（式中、R4はジメチルアミノカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル、2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル、またはピロリジン-1-イルメチルであり、かつR5は4-メチルフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシフェニルカルボニルアミノ、3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ、3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、4-クロロフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシ-2-フェニルカルボニル-アミノ、または2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノである）。
第二の局面において、本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物に関する。
第三の局面において、本発明はHDACによって仲介される動物の疾患の治療法であって、動物に治療上有効な量の式Iの化合物：
Figure 2005517007
（式中：
R1は水素またはアルキルであり；
R2は水素であり；
Ar1はフェニレンまたは一つもしくは二つの窒素環原子を含み、環原子の残りは炭素である六員ヘテロアリレン環で；ただしAr1基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルから独立に選択される一つまたは二つの基で選択的に置換されており；
Ar2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
R3は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；かつ
R4およびR5は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、もしくは-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-（R6およびR7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R10、R12、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）である）からなる群より独立に選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってメチレンジオキシを形成する）および個々の異性体、異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法に関する。好ましくは、式Ia、Ib、Ic、またはIdの化合物。好ましくは、疾患は癌などの増殖性障害および双極性障害であり、動物はヒトである。好ましくは、癌は前立腺癌、乳癌、肺黒色腫、胃癌、神経芽細胞腫、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、およびT細胞リンパ腫である。
第四の局面において、本発明は動物の癌の治療法であって、動物に治療上有効な量の式Iの化合物：
Figure 2005517007
（式中：
R1は水素またはアルキルであり；
R2は水素であり；
Ar1はフェニレンまたは一つもしくは二つの窒素環原子を含み、環原子の残りは炭素である六員ヘテロアリレン環で；ただしAr1基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルから独立に選択される一つまたは二つの基で選択的に置換されており；
Ar2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
R3は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；かつ
R4およびR5は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、もしくは-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-（R6およびR7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R10、R12、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）である）からなる群より独立に選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってメチレンジオキシを形成する）および個々の異性体、異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、放射線療法との組み合わせ、および選択的にエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性物質、別の抗増殖性物質、蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、または血管形成阻害剤から独立に選択される一つまたは複数の化合物との組み合わせで投与する段階を含む方法に関する。好ましくは、併用療法は式Ia、Ib、Ic、またはIdの化合物と共に実施する。
本発明のさらなる局面は、2002年2月7日出願の米国特許仮出願第60/355,700号に開示されており、その開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
発明の詳細な説明
定義：
特に述べられていないかぎり、本明細書および特許請求の範囲において用いられる下記の用語は本出願のために定義され、下記の意味を有する。
「アルキル」とは、炭素原子1から6個の直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子3から6個の分枝飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などを意味する。
「アルキレン」とは、炭素原子1から6個の直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは炭素原子3から6個の分枝飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルケニル」とは、一つまたは二つの二重結合を含む、炭素原子2から6個の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子3から6個の分枝一価炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニル、2-プロペニル、ブテニル（すべての異性体を含む）などを意味する。
「アルキルチオ」とは、ラジカル-SR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（すべての異性体を含む）、ブチルチオ（すべての異性体を含む）などを意味する。
「アミノ」とは、ラジカル-NH2、または-NH→O、-NHBoc、-NHCBzなどのそのN-オキシド誘導体もしくは保護誘導体を意味する。
「アシル」とは、ラジカル-COR（Rはアルキルまたはトリフルオロメチルである）、例えば、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルなどを意味する。
「アルキルアミノ」とは、ラジカル-NHR（Rは前述の定義のアルキルである）、またはそのN-オキシド誘導体もしくは保護誘導体、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-、イソ-プロピルアミノ、n-、イソ-、tert-ブチルアミノ、メチルアミノ-N-オキシドなどを意味する。
「アルコキシ」とは、ラジカル-OR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または2-プロポキシ、n-、イソ-、またはtert-ブトキシなどを意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、ラジカル-COOR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、または2-プロポキシカルボニル、n-、イソ-、またはtert-ブトキシカルボニルなどを意味する。
「アルコキシアルキル」とは、少なくとも一つの前述の定義のアルコキシ基、好ましくは一つまたは二つのアルコキシ基で置換された、炭素原子1から6個の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子3から6個の分枝一価炭化水素ラジカル、例えば、2-メトキシエチル、1-、2-、または3-メトキシプロピル、2-エトキシエチルなどを意味する。
「アミノアルキル」とは、少なくとも一つ、好ましくは一つまたは二つの-NRR'（RおよびR'は水素、アルキル、または-CORa（Raはアルキル、またはそのN-オキシド誘導体もしくは保護誘導体である）から独立に選択される）で置換された、炭素原子2から6個の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子3から6個の分枝一価炭化水素ラジカル、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
「アリール」とは、環原子6から12個の一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルを意味する。
「アミノカルボニル」とは、ラジカル-CONH2またはその保護誘導体を意味する。
「アミノカルボニルアルキル」とは、-(アルキレン)-R（Rは前述の定義のアミノカルボニルである）、例えば、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピルなどを意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルキル」とは、-(アルキレン)-COR（Rは前述の定義のアルキルアミノ基である）、例えば、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、メチルアミノカルボニルプロピルなどを意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素原子3から6個の環状飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
「シクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-R（Rは前述の定義のシクロアルキルである）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチルなどを意味する。
「カルボキシアルキル」とは、ラジカル-(アルキレン)-COOH、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、1-、2-、または3-カルボキシプロピルなどを意味する。
「シアノアルキル」とは、ラジカル-(アルキレン)-CN、例えば、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピルなどを意味する。
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル-NRR'（RおよびR'は独立に前述の定義のアルキルである）、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、n-、イソ-、またはtert-ブチルアミノなどを意味する。
「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」とは、-(アルキレン)-COR（Rは前述の定義のジアルキルアミノ基である）、例えば、ジメチルアミノカルボニルメチル、メチルエチルアミノカルボニルエチル、ジエチルアミノカルボニルプロピルなどを意味する。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
「ハロアルキル」とは、一つまたは複数のハロゲン原子、好ましくは一つから三つのハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されたアルキル（異なるハロゲンで置換されたものを含む）、例えば、-CH2Cl、-CF3、-CHF2などを意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、一つまたは二つのヒドロキシ基で置換された、炭素原子1から6個の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子3から6個の分枝一価炭化水素ラジカル（ただし、二つのヒドロキシ基がある場合、それらは両方が同じ炭素原子上にはない）を意味する。代表例には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチルおよび2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、および1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されることはない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、一つまたは二つの環原子がN、O、またはS(O)n（nは0から2の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCである、環原子3から8個の飽和一価環状基を意味する。より具体的には、ヘテロシクロアルキルなる用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリノ、ならびにその誘導体およびそのN-オキシドまたは保護誘導体が含まれるが、これらに限定されることはない。
「ヘテロシクロアミノまたは選択的に置換されたヘテロシクロアミノ」とは、一つまたは二つの環原子がN、O、またはS(O)n（nは0から2の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCである、環原子3から8個の飽和一価環状基（ただし、ヘテロ原子の少なくとも一つはNである）を意味する。より具体的には、ヘテロシクロアミノなる用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはピペラジノ、ならびにその誘導体およびそのN-オキシドまたは保護誘導体が含まれるが、これらに限定されることはない。ヘテロシクロアミノ基は、アルキル、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、またはカルボキシから独立に選択される一つ、二つまたは三つの置換基で選択的に置換されている。選択的に置換されたヘテロシクロアミノ基は選択的に置換されたヘテロシクロアルキルのサブセットである。
「ヘテロシクロアミノアルキル」とは、ラジカル-(アルキレン)-ヘテロシクロアミノを意味する。より具体的には、ヘテロシクロアミノアルキルなる用語には、ピロリジン-l-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、モルホリン-4-メチル、およびピペラジン-1-メチルが含まれるが、これらに限定されることはない。
「ヘテロアリール」とは、N、O、またはSから選択される一つまたは複数、好ましくは一つまたは二つの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、環原子5から10個の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。より具体的には、ヘテロアリールなる用語にはピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラニル、およびチアゾリル、ならびにその誘導体、またはそのN-オキシドもしくは保護誘導体が含まれるが、これらに限定されることはない。ヘテロアリール環が二価である場合、これは本出願においてはヘテロアリレンと呼んでいる。例えば、式Iの化合物におけるAr1が一つまたは二つの窒素環原子を含み、環原子の残りは炭素である、六員環ヘテロアリレンである場合、これには
Figure 2005517007
などの環が含まれるが、これらに限定されることはない。
「メチレンジオキシ」とは、ラジカル-O-CH2-O-を意味する。
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグなる用語は、プロドラッグが哺乳動物被験者に投与されると式Iの活性成分を放出することができる、共有結合された担体を指すことが意図される。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは当業者には公知の技術によって調製することができる。これらの技術は一般に所与の化合物の適当な官能基を修飾するものである。しかし、これらの修飾された官能基は日常的操作またはインビボで元の官能基を再生する。式Iの化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミジノ、グアニジノ、アミノ、カルボン酸、または類似の基が修飾されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、式Iの化合物のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれるが、これらに限定されることはない。式Iの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。
本発明は、式Iの化合物のN-オキシド誘導体および保護誘導体も含む。例えば、式Iの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、窒素原子は当技術分野において公知の方法によりN-オキシドに変換することができる。同様に、式Iの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または一つもしくは複数の窒素原子を含む任意の基などの基を含む場合、これらの基は適当な保護基で保護することができる。適当な保護基の広範なリストはT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981において見いだすことができ、その開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。式Iの化合物の保護誘導体は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
親化合物にある酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられている；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合している場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。適当な薬学的に許容される塩に対する他の情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、1985において見いだすことができ、これらは参照として本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は不斉中心を有することもある。不斉置換原子を含む本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体で単離することができる。材料の分割などの光学活性体の調製法は当技術分野において公知である。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていないかぎり、キラル体、ジアステレオマー、ラセミ体はすべて本発明の範囲内である。
特定の式Iの化合物は互変異性体として存在することもできる。可能な互変異性体はすべて本発明の範囲内である。加えて、本明細書において用いられるアルキルなる用語は、わずかな例しか示していないが、前述のアルキル基の可能な異性体すべてを含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどの環状基が置換されている場合、わずかな例しか示していないが、それらはすべての位置異性体を含む。
「選択的に置換されたフェニル」とは、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、もしくはカルボキシから独立に選択される一、二、もしくは三個の置換基で選択的に置換された、または五個のフッ素原子で選択的に置換されたフェニル環を意味する。
「選択的に置換されたフェニルオキシ」とは、ラジカル-OR（Rは前述の定義の選択的に置換されたフェニルである）、例えば、フェノキシ、シクロフェノキシなどを意味する。
「選択的に置換されたフェニルアミノアルキル」とは、ラジカル-アルキレン-NHR（Rは前述の定義の選択的に置換されたフェニルである）、例えば、フェニルアミノメチル、フェニルアミノエチルなどを意味する。
「選択的に置換されたフェニルアルキル」とは、ラジカル-(アルキレン)-R（Rは前述の定義の選択的に置換されたフェニルである）、例えば、ベンジル、フェニルエチルなどを意味する。
「選択的に置換されたフェニルアルケニル」とは、ラジカル-(アルケニル)-R（Rは前述の定義の選択的に置換されたフェニルである）、例えば、フェニルエテニル、フェニルプロペニルなどを意味する。
「選択的に置換されたフェノキシアルキル」とは、ラジカル-(アルキレン)-OR（Rは前述の定義の選択的に置換されたフェニルである）、例えば、フェノキシメチル、フェノキシエチルなどを意味する。
「選択的に置換されたヘテロアリール」とは、アルキル、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェノキシ、カルボキシ、またはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノで選択的に置換されたヘテロアリールから独立に選択される一、二、または三個の置換基で選択的に置換された、前述の定義のヘテロアリール環を意味する。より具体的には、選択的に置換されたヘテロアリールなる用語には、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソキサゾリル、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラニル、およびチアゾリル、ならびにその誘導体、またはそのN-オキシドもしくは保護誘導体が含まれるが、これらに限定されることはない。
「選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル」とは、-(アルキレン)-OR（Rは前述の定義の選択的に置換されたヘテロアリール環である）を意味する。
「選択的に置換されたヘテロアラルキル」とは、-(アルキレン)-R（Rは前述の定義の選択的に置換されたヘテロアリール環である）を意味する。
「選択的に置換されたヘテロシクロアルキル」とは、アルキル、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、またはカルボキシから独立に選択される一、二、または三個の置換基で選択的に置換された、前述の定義のヘテロシクロアルキル基を意味する。
「選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-R（Rは前述の定義の選択的に置換されたヘテロシクロアルキルである）。
「選択的」または「選択的に」とは、その後に記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はなく、その記載は事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で選択的に一または二置換されたヘテロシクロアルキル基」とは、アルキルがあってもよいが、ある必要はなく、その記載はヘテロシクロアルキル基がアルキル基で一または二置換されている場合、およびヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、概して安全、非毒性、および生物学的にもそれ以外でも有害ではない薬学的組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトへの薬学的使用に対して許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される担体/賦形剤」は、一つおよび複数両方のそのような賦形剤を含む。
疾患を「治療すること」および疾患の「治療」とは下記を含む：
（1）疾患を予防すること、すなわち疾患に曝露された、もしくは疾患に罹りやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または呈示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発生させないこと；
（2）疾患を阻害すること、すなわち疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは減少させること；または
（3）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の後退を引き起こすこと。
「癌を治療すること」または「癌の治療」なる用語は、癌状態に苦しむ哺乳動物への投与を意味し、癌細胞を死滅させることにより癌状態を緩和する効果であるが、癌の増殖および/または転移の阻害を引き起こす効果も意味する。
「治療上有効な量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与する際に、疾患に対してそのような治療を行うのに十分な式Iの化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動することになる。
化合物の番号付け
本発明の化合物の番号付けを以下に示す：
Ar1はフェニレンであり、Ar2はフェニルであり、これらは下記のとおりに番号付ける：
Figure 2005517007
式Iの代表的化合物を下記の表Iに開示する：
Figure 2005517007
Figure 2005517007
Figure 2005517007
Figure 2005517007
Figure 2005517007
Figure 2005517007
Figure 2005517007
Figure 2005517007
また、これらは下記のとおり命名されている：
N-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3,5-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-アミノフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-クロロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2-フルオロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジメトキシフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-メチルスルホニルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,3-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(4-チオフェン-3-イルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-シアノフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3,5-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,5-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,3-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2-クロロフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-クロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジフェニルベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(ベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(1-メチルベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メトキシフェニルウレイド)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(3-ベンジルオキシフェニル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-プロピルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(5-フルオロ-7-フェノキシベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(2-フェニルエトキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(2-メトキシフェノキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシオキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-トリフルオロフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-カルボキシ-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,5-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェノキシメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(2-メチルプロポキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(シクロヘキシルオキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メチルブチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-エトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-アミノカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-N-メチルアミノエチル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-イソプロピルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-2-(N-メチルアミノ)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-RS-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルチオフェン-5-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニル-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-フェニル-N-メチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(RS)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(N-メチルアミノカルボニルメチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(N-ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(アミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロフェニルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(2-(S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(4-ベンジルオキシベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N-ベンジルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエテニレンカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-プロピルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルウレイド)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルエテニルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(ベンジルオキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェノキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルエテニルメチルオキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(インドル-3-イルメチルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルメチルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フラン-3-イルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルウレイド)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンゾイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンジル)-N-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-インドル-3-イルエチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシベンジルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルメチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-ピリジン-3-イルエチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルプロピルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；または
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド。
現在のところ好ましい化合物は下記である：
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-エトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニル-アミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-[5-(4-クロロフェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；および
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；または
その薬学的に許容される塩。
一般合成
本発明の化合物は、下記の反応スキーム中に示す方法によって製造することができる。
これらの化合物を調製する際に用いた出発原料および試薬は、Aldrich Chemical Co.（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Bachem（カリフォルニア州トーランス）、もしくはSigma（ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1〜17巻（John Wiley and Sons、1991）；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1〜5巻および付録（Elsevier Science Publishers、1989）；Organic Reactions、1〜40巻（John Wiley and Sons、1991）、March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons、第4版）ならびにLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc.、1989）などの文献中に示される手順に従い、当業者には公知の方法によって調製される。これらのスキームは、それによって本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示にすぎず、これらのスキームには様々な改変を加えることができ、本開示を参照した当業者には示唆されることになる。
反応の出発原料および中間体は、望まれる場合には、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むが、これらに限定されることはない、通常の技術を用いて単離・精製することもできる。そのような材料は、理学的定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を用いて特徴付けることができる。
そうではないことが明記されていないかぎり、本明細書に記載の反応は、大気圧下、約-78℃から約150℃の温度範囲、より好ましくは約0℃から約125℃、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約20℃で行う。
式Iの化合物は下記のスキームAおよびBに例示および記載する手順によって調製することができる。
スキームA
Figure 2005517007
一般に、式Iの化合物（R1〜R5、Ar1およびAr2は本発明の概要における定義のとおりである）は、上に例示し、以下に詳述する手順によって調製することができる。
式Iの化合物（Xはクロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロであり、Rは水素またはメチル、エチルなどのアルキルである）と式2のボロン酸化合物（Ar2、R3〜R5は本発明の概要における定義のとおりである）との反応により式5の化合物を得る。カップリング反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒および炭酸カリウムなどの無機塩基存在下で実施する。適当な溶媒はベンゼン、トルエンなどの芳香族有機溶媒である。または、化合物5は式3の化合物を式4の化合物（X、Ar2、R3〜R5は前述の定義のとおりである）と前述の反応条件下で反応させることにより調製することもできる。
2-、3-メトキシフェニルボロン酸、2,4-ジクロロフェニルボロン酸、3,5-ジクロロフェニルボロン酸、3-ホルミルフェニルボロン酸、5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸、3-ニトロフェニルボロン酸、4-メチル安息香酸フェニルボロン酸、3-メトキシフェニルボロン酸、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸、4-カルボキシフェニルボロン酸、などの式2および4の化合物は市販されている。ヘテロアリールボロン酸も市販されている。式1および3の化合物は、市販されているか、または当技術分野において公知の方法により調製することができる。例えば、4-ブロモ安息香酸エチル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル酢酸メチル、3-ブロモベンジルカルバミン酸ベンジルエステル、および4-ブロモ安息香酸は市販されている。3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチルは3-ニトロ安息香酸から、まず酸をトリフルオロ酢酸および硫酸の混合物中、N-ブロモスクシンイミドなどの適当なブロム化剤でブロム化して3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸を得、次いでカルボキシ基を当技術分野において公知の条件下でエステル化することにより調製することができる。3-ニトロ-5-プロポキシメチルブロモベンゼンは3-ニトロベンズアルデヒドから、まずこれを前述のとおりにN-ブロモスクシンイミドでブロム化して3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒドを得ることにより調製することができる。次いで、アルデヒド基を水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤で還元することにより3-ブロモ-5-ニトロベンジルアルコールを得、水素化ナトリウムなどの適当な塩基存在下、ヨウ化プロピルで処理することにより所望の化合物を得る。
式5の化合物は、式6の化合物（R3、R4、およびR5基のいずれかが式Iの化合物への変換前に修飾されている）に選択的に変換することができる。いくつかのそのような例は下記のとおりである：
式5の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかが-X-R6であり、Xは-NR8-、-NR9CO-、NR11SO2-、-NR13CONR14-または-NR15SO2NR16であり、R6、R8、R9、R11、R13、R14、R15、およびR16は本発明の概要における定義のとおりである）は、対応する式6の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかがニトロである）から、まずニトロ基を当技術分野において公知の方法によりアミノ基に還元し、次いでアミノ基をそれぞれアルキル化剤、アシル化剤、スルホニル化剤、ハロゲン化カルバモイルまたはハロゲン化スルファモイルと当技術分野において公知の反応条件下で反応させることにより調製することができる。例えば、前述の反応は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で実施することができる。この手順による式Iの化合物の合成の詳細な説明は、下記の実施例および米国特許第6,136,844号に記載されており、その開示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。
式6の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかが-(アルキレン)-NR7R8であり、R8は本発明の概要における定義のとおりであり、R7はアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルである）は、式5の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかがホルミル基である）を式R7NH2のアミンと、還元的アミノ化反応条件下で反応させることにより調製することができる。
式6の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかがヒドロキシである）は、対応する式5の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかがアルコキシである）から、アルコキシ基の加水分解により調製することができる。適当な脱アルキル化剤は三塩化ホウ素などである。
式6の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかが-CONR10R6または-(C1-6-アルキレン)-CONR14R7であり、R6およびR7は本発明の概要における定義のとおりである）は、対応する式5の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかがカルボキシまたはカルボキシアルキル基である）をアミンと、前述の条件下で反応させることにより調製することができる。式5の化合物（R3、R4、およびR5のいずれかがカルボキシまたはカルボキシアルキル基である）はブロモ安息香酸またはブロモフェニル酢酸などの式3の化合物を式4の化合物（Rはアルキルである）と反応させることにより調製することができる。
化合物5または6を、塩基性加水分解反応条件下で式7の酸に変換する。用いられる典型的な塩基は水性水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどである。反応はメタノール、エタノールなどのアルコール溶液中で実施する。次いで、まず5を塩化オキサリル、塩化スルホニルなどのハロゲン化剤と反応させ、次いで得られた酸ハロゲン化物を式NHR2OR1のヒドロキシアミン（R1およびR2は本発明の概要における定義のとおりである）で処理することにより、化合物7を式Iの化合物に変換する。式Iの化合物（R2は水素ではない）は、対応する式Iの化合物（R2は水素である）を当技術分野において公知の条件下でアルキル化剤と反応させることによっても調製することができる。化合物7から式Iの化合物を調製する他の方法は、米国特許第5,998,412号に開示された方法と同様で、その開示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。
式Iの化合物を別の式Iの化合物に変換することができる。例えば、式Iの化合物（R3、R4、およびR5のいずれかが-X-R6であり、Xは-NR8、-NR9CO-、NR11SO2-、-NR13CONR14-または-NR15SO2NR16-であり、R6、R8、R9、R11、R13、R14、R15、およびR16は本発明の概要における定義のとおりである）は、対応する式Iの化合物（R3、R4、およびR5のいずれかが前述のとおりニトロである）から調製することができる。式Iの化合物（R3、R4、およびR5のいずれかが-CONR10R6または-(C1-6-アルキレン)-CONR14R7であり、R6およびR7は本発明の概要における定義のとおりである）は、対応する式Iの化合物（R3、R4、およびR5のいずれかがカルボキシまたはカルボキシアルキル基である）を前述のとおり反応させることにより調製することができる。
または、式Iの化合物（Ar2はベンズイミダゾールなどのヘテロアリールである）は、下記の実施例5、6および12に記載のとおりに調製することができる。
式Iの化合物は、下記のスキームBに例示および記載のヒドロキシルアミンWang樹脂を用いて合成することもできる。
スキームB
Figure 2005517007
あらかじめ膨潤させたヒドロキシルアミンWang樹脂を式7の酸（R3、R4、およびR5はカルボキシ基以外は本発明の概要における定義のとおりである）で、HATUなどのカップリング剤およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で処理して、式8の樹脂に結合した化合物を得る。反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適当な有機溶媒中、室温で実施する。
式7の化合物は、前述のスキームAに記載のとおりに調製することができる。化合物8は選択的に式9の化合物（R3、R4、およびR5基のいずれかが前述のスキームAに記載のとおりに修飾されている）に変換する。
次いで、化合物8または9をトリフルオロ酢酸などの強酸で処理し、式Iの化合物を得る。
この手順を用いた式Iの化合物の詳細な合成を下記の実施例13に記載する。
有用性
本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼ酵素の阻害剤であり、したがって癌などの増殖性疾患および双極性障害の治療において有用である。
試験
本発明の化合物のヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害する能力は、下記の実施例1および2の生物学的検定に記載するインビトロおよびインビボ検定で試験することができる。
投与および薬学的組成物
一般に、本発明の化合物は治療上有効な量で、類似の有用性を提供する薬剤に対して認められた任意の投与様式で投与することになる。本発明の化合物の実際の量、すなわち活性成分は、治療する疾患の重症度、被験者の年齢および相対的健康、用いる化合物の効力、投与の経路および剤形、ならびに他の因子などの多くの因子によって異なる。
式Iの化合物の治療上有効な量は、一日に受容者の体重1キログラムあたり約0.1〜50mgの範囲；好ましくは約0.5〜20mg/kg/日である。したがって、70kgの人に投与するには、用量範囲は一日に約35mgから1.4gであることが最も好ましい。
一般に、本発明の化合物は薬学的組成物として下記の経路のいずれかにより投与することになる：経口、全身（例えば、経皮、鼻内、または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）。好ましい投与様式は、好都合な一日投与法を用いての経口または非経口で、苦痛の程度に応じて調節することができる。経口組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、またはいかなる他の適当な組成物の形を取ることもできる。
製剤の選択は薬物の投与様式（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形の製剤が好ましい）および薬物のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に応じて異なる。最近、バイオアベイラビリティは表面積を増大させる、すなわち粒径を小さくすることにより高めることができるとの原理に基づき、バイオアベイラビリティの低い薬物のための製剤が特に開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、粒径が10から1,000nmの範囲の製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬物を表面修飾剤存在下、ナノ粒子（平均粒径400nm）に微粉砕し、次いで液体媒質中に分散させて、バイオアベイラビリティが著しく高い製剤を得る、製剤の製造を記載している。
組成物は一般に、式Iの化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤との組み合わせからなる。許容される賦形剤は非毒性で、投与を助け、式Iの化合物の治療上の利益に有害な影響をおよぼさないものである。そのような賦形剤はいかなる固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は、当業者には一般に利用可能なガス賦形剤であってもよい。
固体の薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物性、植物性または合成油を含む様々な油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。好ましい液体担体、特に注射液剤のための担体には、水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾル剤形中に分散させてもよい。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。
他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin編（Mack Publishing Company、第18版、1990）に記載されている。
製剤中の化合物の量は、当業者が用いる全範囲内で変動しうる。典型的には、製剤は重量パーセント（重量％）で製剤全体の約0.01〜99.99重量％の式Iの化合物を含み、残りは一つまたは複数の適当な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約1〜80重量％のレベルで含まれる。式Iの化合物を含む代表的な製剤を以下に記載する。
前述のとおり、本発明の化合物は公知の抗癌剤との組み合わせで投与することができる。そのような公知の抗癌剤には下記が含まれる：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性物質、抗増殖剤、蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管形成阻害剤。本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて投与した場合に特に有用である。好ましい血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン-α、インターロイキン-12、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-1、およびVEGFの抗体からなる群より選択される。
好ましいエストロゲン受容体調節剤はタモキシフェンおよびラロキシフェンである。
「エストロゲン受容体調節剤」とは、エストロゲンの受容体への結合を、メカニズムに関係なく妨害または阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(l-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、およびSH646が含まれるが、これらに限定されることはない。
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、アンドロゲンの受容体への結合を、メカニズムに関係なく妨害または阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の5α-レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、ならびに酢酸アビラテロンが含まれるが、これらに限定されることはない。
「レチノイド受容体調節剤」とは、レチノイドの受容体への結合を、メカニズムに関係なく妨害または阻害する化合物を意味する。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、13-シス-レチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス-N-(4'-ヒドロキシフェニル)レチナミド、およびN-4-カルボキシフェニルレチナミドが含まれるが、これらに限定されることはない。
「細胞毒性物質」とは、主に細胞機能を直接妨害することにより細胞死をきたす、または細胞の有糸***(myosis)を阻害もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
細胞毒性物質の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス-アミンジクロロ(2-メチル-ピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、（トランス,トランス,トランス)-ビス-ミュー-(ヘキサン-1,6-ジアミン)-ミュー-[ジアミン-白金(II)]ビスジアミン(クロロ)白金(II)]-テトラクロリド、ジアジリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1-(11-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル)-3,7-ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナファイド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3'-デアミノ-3'-モルホリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナファイド、MEN10755、および4-デメトキシ-3-デアミノ-3-アジリジニル-4-メチルスルホニル-ダウノルビシン（国際公開公報第00/50032参照）が含まれるが、これらに限定されることはない。
マイクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン-t-ブチルアミド、TDX258、およびBMS188797が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6-エトキシプロピオニル-3',4'-O-エキソ-ベンジリデン-シャールトルーシン、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-kl]アクリジン-2-(6H)プロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':b,7]-インドリジノ[1,2b]キノリン-10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン、7-[2-(N-イソプロピルアミノ)エチル]-(20S)カンプトテシン、BMP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2'-ジメチルアミノ-2'-デオキシ-エトポシド、GL331、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-ヘキソフロヒドロ(3',4':6,7)コルヒック(2,3-d)-1,3-ジオキソル-6-オン、2,3-(メチレンジオキシ)-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]フェナントリジニウム、6,9-ビス[(2-アミノエチル)-アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン-5,10-ジオン、5-(3-アミノプロピルアミノ)-7,10-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-6H-ピラゾロ[4,5,1-de]アクリジン-6-オン、N-[1-[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンテン-4-イルメチル]ホルムアミド、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン-4-カルボキサミド、6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、およびジメスナである。
「抗増殖剤」には、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001などのアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン、2'-フルオロメチレン-2'-デオキシシチジン、N-[5-(2,3-ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]-N'-(3,4-ジクロロフェニル)尿素、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2(E),4(E)-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-L-グリセロ-B-L-マンノ-ヘプトピラノシル]-アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b][1,4]チアジン-6-イル-(S)-エチル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルオロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-(カルバモイルオキシメチル)-4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)-テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2'-シアノ-2'-デオキシ-N4-パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン、および3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「抗増殖剤」には、「血管形成阻害剤」として挙げるもの以外のトラスツズマブなどの成長因子に対する抗体、および組換えウイルス仲介遺伝子導入により送達することができるp53などの腫瘍抑制遺伝子（例えば、米国特許第6,069,134号参照）も含まれる。
「HMG-CoAレダクターゼ阻害剤」とは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼの阻害剤を意味する。HMG-CoAレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当技術分野において公知の検定を用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第4,231,938号のcol.6、および国際公開公報第WO84/02131のp.30〜33に記載または引用されている検定を参照されたい。「HMG-CoAレダクターゼ阻害剤」および「HMG-CoAレダクターゼの阻害剤」なる用語は、本明細書において用いられる場合、同じ意味を有する。ロバスタチン、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、およびマウスのルイス肺癌モデルにおけるアポトーシスの誘導物質である酪酸塩による併用療法は抗腫瘍効果の増強を示すことが報告されている（Int. J. Cancer, 20;97(6):746-50, 2002）。
用いることができるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（MEVACOR（登録商標）；米国特許第4,231,938号；第4,294,926号；第4,319,039号参照）、シンバスタチン（ZOCOR（登録商標）；米国特許第4,444,784号；第4,820,850号；第4,916,239号参照）、プラバスタチン（PRAVACHOL（登録商標）；米国特許第4,346,227号；第4,537,859号；第4,410,629号；第5,030,447号および第5,180,589号参照）、フルバスタチン（LESCOL（登録商標）；米国特許第5,354,772号；第4,911,165号；第4,929,437号；第5,189,164号；第5,118,853号；第5,290,946号；第5,356,896号参照）、アトルバスタチン（LIPITOR（登録商標）；米国特許第5,273,995号；第4,681,893号；第5,489,691号；第5,342,952号参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびBAYCHOL（登録商標）としても知られている；米国特許第5,177,080号参照）が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明において用いることができるこれらおよび他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani, 「Cholesterol Lowering Drugs」の87ページ、Chemistry & Industry、p.85〜89（1996年2月5日）、ならびに米国特許第4,782,084号および第4,885,314号に記載されている。本明細書において用いられるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤なる用語は、すべての薬学的に許容されるラクトンおよび開いた酸の形（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成する場合）、ならびにHMG-CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステルや、?olchicinを含む。そのような塩、エステル、開いた酸、およびラクトンの形の使用は本発明の範囲内に含まれる。
開いた酸の形が存在しうるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤において、好ましくは塩およびエステルの形を開いた酸から形成することができ、そのような形はすべて、本明細書において用いられる「HMG-CoAレダクターゼ阻害剤」なる用語の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。
本明細書において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤に関して「薬学的に許容される塩」なる用語は、一般に遊離酸を適当な有機または無機塩基と反応させることにより調製される、本発明において用いられる化合物の非毒性の塩、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-p-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イル-メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンから形成される塩を意味する。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の塩の形の他の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシレート（エタンジスルホン酸塩）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素物、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれうるが、これらに限定されることはない。
記載したHMG-CoAレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬物の形を放出するような様式で切断され、その薬物が改善された治療上の有効性を提供できるようにする、プロドラッグとしてはたらくこともある。
「蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤」とは、蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ（FPTアーゼ）、蛋白質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼI型（GGPTアーゼ-I）、および蛋白質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼII型（GGPTアーゼ-II、Rab GGPTアーゼとも呼ばれる）を含む蛋白質プレニルトランスフェラーゼ酵素のいずれか一つまたはそのいかなる組み合わせも阻害する化合物を意味する。蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害化合物の例には、(±)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(1H)-キノリノン、(-)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(1H)-キノリノン、(+)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(1H)-キノリノン、5(S)-n-ブチル-1-(2,3-ジメチルフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、（S)-1-(3-クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-5-[2-(エタンスルホニル)-メチル)-2-ピペラジノン、5(S)-n-ブチル-1-(2-メチルフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-(3-クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-2-メチル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[N-(1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾル-5-イルエチル)カルバモイル]ピペリジン、4-{5-[4-ヒドロキシメチル-4-(4-クロロピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾル-1-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{5-[4-ヒドロキシメチル-4-(3-クロロベンジル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾル-1-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)ベンジル]-3H-イミダゾル-4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-(5-クロロ-2-オキソ-2H-[1,2']ビピリジン-5'-イルメチル]-3H-イミダゾル-4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-(2-オキソ-2H-[1,2']ビピリジン-5'-イルメチル]-3H-イミダゾル-4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-[3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル)-3H-イミダゾル-4-イルメチル}ベンゾニトリル、18,19-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-6,10:12,16-ジメテノ-1H-イミダゾ[4,3-c][1,11,4]ジオキサ-アザシクロノナデシン-9-カルボニトリル、(±)-19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H-18,21-エテノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]-オキサトリアザ-シクロオクタデシン-9-カルボニトリル、19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-18,21-エテノ-6,10:12,16-ジメテノ-22H-イミダゾ[3,4-h][1,8,11,14]オキサトリアザシクロエイコシン-9-カルボニトリル、および(±)-19,20-ジヒドロ-3-メチル-19-オキソ-5H-18,21-エテノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]オキサ-トリアザシクロオクタデシン-9-カルボニトリルが含まれる。
蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤の他の例は、下記の出版物および特許において見いだすことができる：国際公開公報第96/30343号、国際公開公報第97/18813号、国際公開公報第97/21701号、国際公開公報第97/23478号、国際公開公報第97/38665号、国際公開公報第98/28980号、国際公開公報第98/29119号、国際公開公報第95/32987号、米国特許第5,420,245号、第5,523,430号、第5,532,359号、第5,510,510号、第5,589,485号、第5,602,098号、欧州特許公開第0618221号、欧州特許公開第0675112号、欧州特許公開第0604181号、欧州特許公開第0696593号、国際公開公報第94/19357号、国際公開公報第95/08542号、国際公開公報第95/11917号、国際公開公報第95/12612号、国際公開公報第95/12572号、国際公開公報第95/10514号、米国特許第5,661,152号、国際公開公報第95/10515号、国際公開公報第95/10516号、国際公開公報第95/24612号、国際公開公報第95/34535号、国際公開公報第95/25086号、国際公開公報第96/05529号、国際公開公報第96/06138号、国際公開公報第96/06193号、国際公開公報第96/16443号、国際公開公報第96/21701号、国際公開公報第96/21456号、国際公開公報第96/22278号、国際公開公報第96/24611号、国際公開公報第96/24612号、国際公開公報第96/05168号、国際公開公報第96/05169号、国際公開公報第96/00736号、米国特許第5,571,792号、国際公開公報第96/17861号、国際公開公報第96/33159号、国際公開公報第96/34850号、国際公開公報第96/34851号、国際公開公報第96/30017号、国際公開公報第96/30018号、国際公開公報第96/30362号、国際公開公報第96/30363号、国際公開公報第96/31111号、国際公開公報第96/31477号、国際公開公報第96/31478号、国際公開公報第96/31501号、国際公開公報第97/00252号、国際公開公報第97/03047号、国際公開公報第97/03050号、国際公開公報第97/04785号、国際公開公報第97/02920号、国際公開公報第97/17070号、国際公開公報第97/23478号、国際公開公報第97/26246号、国際公開公報第97/30053号、国際公開公報第97/44350号、国際公開公報第98/02436号、および米国特許第5,532,359号。蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤の血管形成に対する役割の例については、J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)を参照されたい。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG 1776、およびBMS-232,632が含まれる。逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、GS-840、HB Y097、ラミブジン、ネビラピン、AZT、3TC、ddC、およびddIが含まれる。インジナビルまたはサキナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤は強力な抗血管形成作用を有し、カポジ肉腫の退縮を促進することが報告されている（Nat. Med.;8(3):225-32, 2002）。
「血管形成阻害剤」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管形成阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Flt-1（VEGFR1）およびFlt-1/KDR（VEGFR20）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン-α、インターロイキン-12、ポリ硫酸ペントサン；アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）ならびにセレコキシブ、バレコキシブ、およびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin., Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)）；カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-1、アンジオテンシンIIアンタゴニスト（Fernandezら、J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)参照）、およびVEGFの抗体（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (1999、10月); Kimら、Nature, 362, 841-844 (1993); 国際公開公報第00/44777号；および国際公開公報第00/61186号参照）が含まれるが、これらに限定されることはない。
前述のとおり、NSAIDとの組み合わせは強力なCOX-2阻害剤であるNSAIDの使用を目的としている。本明細書の目的において、NSAIDは当技術分野において公知の細胞またはミクロソーム検定により測定して、COX-2阻害のIC50が1μM以下である場合に強力であるとする。
本発明は、選択的COX-2阻害剤であるNSAIDとの組み合わせも含む。本明細書の目的において、選択的COX-2阻害剤であるNSAIDは、本明細書において以下に開示される細胞またはミクロソーム検定により評価したCOX-1のIC50に対するCOX-2のIC50の比により測定して、COX-2を阻害する特異性がCOX-1の少なくとも100倍であるものと定義される。そのような化合物には、1995年12月12日発行の米国特許第5,474,995号、1999年1月19日発行の米国特許第5,861,419号、1999年12月14日発行の米国特許第6,001,843号、2000年2月1日発行の米国特許第6,020,343号、1995年4月25日発行の米国特許第5,409,944号、1995年7月25日発行の米国特許第5,436,265号、1996年7月16日発行の米国特許第5,536,752号、1996年8月27日発行の米国特許第5,550,142号、1997年2月18日発行の米国特許第5,604,260号、997年12月16日発行の米国特許第5,698,584号、1998年1月20日発行の米国特許第5,710,140号、1994年7月21日公開の国際公開公報第94/15932号、1994年6月6日発行の米国特許第5,344,991号、1992年7月28日発行の米国特許第5,134,142号、1995年1月10日発行の米国特許第5,380,738号、1995年2月20日発行の米国特許第5,393,790号、1995年11月14日発行の米国特許第5,466,823号、1997年5月27日発行の米国特許第5,633,272号、および1999年8月3日発行の米国特許第5,932,598号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはなく、前述の開示はすべて参照として本明細書に組み込まれる。具体的なCOX-2阻害剤の他の例には、米国特許第6,313,138号に開示されているものが含まれ、その開示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。
前述のCOX-2阻害剤化合物を調製するための一般的および具体的合成法は、1995年12月12日発行の米国特許第5,474,995号、1999年1月19日発行の米国特許第5,861,419号、および1999年12月14日発行の米国特許第6,001,843号において見いだされ、これらの開示はすべて参照として本明細書に組み込まれる。
COX-2の特異的阻害剤として記載されており、したがって本発明において有用な化合物には下記
Figure 2005517007
またはその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されることはない。
COX-2の特異的阻害剤として記載され、したがって本発明において有用な化合物、およびその合成法は、下記の特許、係属中の出願および出版物中に見いだすことができ、これらは参照として本明細書に組み込まれる：1994年7月21日公開の国際公開公報第94/15932号、1994年6月6日発行の米国特許第5,344,991号、1992年7月28日発行の米国特許第5,134,142号、1995年1月10日発行の米国特許第5,380,738号、1995年2月20日発行の米国特許第5,393,790号、1995年11月14日発行の米国特許第5,466,823号、1997年6月27日発行の米国特許第5,633,272号、および1999年8月3日発行の米国特許第5,932,598号。
COX-2の特異的阻害剤であり、したがって本発明において有用な化合物、およびその合成法は、下記の特許、係属中の出願および出版物中に見いだすことができ、これらは参照として本明細書に組み込まれる：1995年12月12日発行の米国特許第5,474,995号、1999年1月19日発行の米国特許第5,861,419号、1999年12月14日発行の米国特許第6,001,843号、2000年2月1日発行の米国特許第6,020,343号、1995年4月25日発行の米国特許第5,409,944号、1995年7月25日発行の米国特許第5,436,265号、1996年7月16日発行の米国特許第5,536,752号、1996年8月27日発行の米国特許第5,550,142号、1997年2月18日発行の米国特許第5,604,260号、1997年12月16日発行の米国特許第5,698,584号、および1998年1月20日発行の米国特許第5,710,140号。
血管形成阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-メチル-2-ブテニル)オキシラニル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナナリン、5-アミノ-1-[[3,5-ジクロロ-4-(4-クロロベンゾイル)フェニル]-メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化リン酸マンノペントース、7,7-(カルボニル-ビス[イミノ-N-メチル-4,2-ピロロカルボニル-イミノ[N-メチル-4,2-ピロール]-カルボニルイミノ]-ビス-(1,3-ナフタレンジスルホネート)、および3-[(2,4-ジメチルピロル-5-イル)メチレン]-2-インドリノン（SU5416）が含まれるが、これらに限定されることはない。
上で用いられている［インテグリン阻害剤」とは、生理的リガンドのαvβ3インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、生理的リガンドのαvβ5インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、生理的リガンドのαvβ3インテグリンおよびαvβ5インテグリン両方への結合を拮抗、阻害または対抗する化合物、ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定の一つまたは複数のインテグリンの活性を拮抗、阻害または対抗する化合物を意味する。この用語は、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1、およびα6β4インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1、およびα6β4インテグリンのいかなる組み合わせのアンタゴニストも意味する。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体例には、N-(トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキサミド、3-[(2,4-ジメチルピロル-5-イル)メチリデニル)インドリン-2-オン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシ-6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシル]キナゾリン、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-(ヒドロキシメチル)-10-ヒドロキシ-9-メチル-9,12-エポキシ-lH-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][I,6]ベンゾジアゾシン-1-オン、SH268、ゲニステイン、ST1571、CEP2563、4-(3-クロロフェニルアミノ)-5,6-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンメタンスルホネート、4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-(4'-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、SU6668、SU11248、STI571A、N-4-クロロフェニル-4-(4-ピリジルメチル)-l-フタラジンアミン、およびEMD121974が含まれる。
本発明の化合物は単独、またはチロフィバンなどの血小板フィブリノゲン受容体（GP IIｂ/IIIa）アンタゴニストとの組み合わせで、癌細胞の転移を阻害するためにも有用である。腫瘍細胞は、トロンビンの生成を通じて血小板を大いに活性化することができる。この活性化はVEGFの放出に関与している。VEGFの放出は、血管内皮への付着点で血管外遊出を増大させることにより転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。したがって、本発明の化合物は単独、またはGP IIｂ/IIIa）アンタゴニストとの組み合わせで、転移を阻害するために役立ちうる。他のフィブリノゲン受容体アンタゴニストの例には、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン、およびCT50352が含まれる。
固定用量で製剤する場合、そのような組み合わせ製剤は前述の用量範囲内の本発明の化合物および認められた用量範囲内の他の一つまたは複数の薬学的活性成分を用いる。または、組み合わせ製剤が不適当である場合、本発明の化合物は公知の薬学的に許容される一つまたは複数の物質と共に逐次用いることもできる。
本発明の化合物に関して、投与なる用語およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を必要としている動物の組織内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが一つまたは複数の他の活性成分（例えば、細胞毒性物質など）との組み合わせで提供される場合、「投与」およびその変形はそれぞれ化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時および逐次導入を含むことが理解される。
本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、規定の量の規定の成分、ならびに規定の量の規定の成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を含む製剤を含むことが意図される。
本発明の化合物は、治療中の状態に対する特定の有用性で選択される、他の公知の治療薬と同時投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、治療中の状態に対する特定の有用性で選択される、他の公知の癌治療薬と同時投与することもできる。そのような治療薬の組み合わせに含まれるのは、米国特許第6,313,138号に開示されている蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と抗腫瘍薬との組み合わせである。そのような抗腫瘍薬と蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤との組み合わせは、放射線療法および手術を含む癌および/または腫瘍を治療する他の方法と共に用いうることも理解される。
抗腫瘍薬の例には、一般に、微小管安定化剤（パクリタキセル（タキソール（登録商標）としても知られている）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）としても知られているエポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンA、デスオキシエポチロンBまたはそれらの誘導体など）；微小管破壊剤；アルキル化剤、抗代謝薬；エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位複合体；生物学的反応調節剤および成長阻害剤；ホルモン/抗ホルモン治療薬および造血成長因子が含まれる。
抗腫瘍薬のクラスの例には、例えば、薬物のアンスラサイクリンファミリー、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、エポチロン、ディスコデルモリド、薬物のプテリジンファミリー、ジインおよびポドフィロトキシンが含まれる。これらのクラスの特に有用なメンバーには、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ-メトトレキセート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、ハーセプチン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはコルチシンなどのポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセルなどが含まれる。他の有用な抗腫瘍薬には、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、L-アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT-11、トポテカン、アラ-C、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが含まれる。抗腫瘍薬の好ましいクラスはタキサンであり、好ましい抗腫瘍薬はパクリタキセルである。
外部から適用する光線または小さい放射線源の埋め込みのいずれかにより送達される、X線またはガンマ線を含む放射線療法も、本発明の化合物単独との組み合わせで、癌を治療するために用いることができる。
実施例
下記の調製および例は当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように示している。これらは本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単に例示的で代表的なものと考えるべきである。
合成例
実施例1
N-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
4-ブロモ安息香酸エチル（1.2g、5.2mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.3g、0.3mmol）をトルエン（15ml）およびエタノール（3ml）中であらかじめ撹拌（30分）した溶液に、3-メトキシフェニルボロン酸（1.2g、7.8mmol）およびK2CO3（3.6g、26mmol）を加えた。得られたスラリーを75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却し、エーテル（200ml）で希釈して水（300ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（10％酢酸エチル/ヘキサン）により4-(3-メトキシフェニル)安息香酸エチル（0.97g、73％）を白色固体で得た。
段階2
4-(3-メトキシフェニル)安息香酸エチル（0.97g、3.8mmol）のメタノール（20ml）およびTHF（10ml）溶液に、NaOH（0.8gを5mlのH2Oに溶解）を加えた。溶液を室温で6時間撹拌し、次いで1N HClでpH=2まで酸性化し、H2O（150ml）で希釈して酢酸エチル（150ml）中に抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、4-(3-メトキシフェニル)安息香酸（0.79g、92％）を白色固体で回収した。
段階3
4-(3-メトキシフェニル)安息香酸（約0.3g、1.5mmol）およびDMF（3滴）のTHF（10ml）溶液に、塩化オキサリル（0.26ml、3mmol）を加えた。溶液を室温で45分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、次いで得られた油状物を高減圧下で乾燥した。油状物をTHF（10ml）に溶解し、氷浴中で冷却し、次いで50％ヒドロキシルアミン水溶液（3ml）を加えた。冷却浴を除去し、淡橙色溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を1N HCl（100ml）で希釈し、酢酸エチル（100ml）で抽出した。溶媒を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を収率78％で得た。
Figure 2005517007
前述の実施例1に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を調製した：
N-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジクロロフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(3,5-ジクロロフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(2,3-ジメチルフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例2
N-ヒドロキシ-4-(3-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
4-(3-ニトロフェニル)安息香酸エチル（0.6g、2.2mmol）（実施例1、段階1の方法を用いて調製）およびパラジウム（10％/炭素、100mg）の混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌し、次いで懸濁液をセライト（登録商標）のプラグを通してろ過し、パラジウムを除去した。溶媒を濃縮して、4-(3-アミノ-フェニル)安息香酸エチル（0.5g、93％）を得た。
段階2
4-(3-アミノフェニル)安息香酸エチル（0.24g、1.0mmol）、TEA（0.7ml）および塩化ベンゼンスルホニル（0.26ml、2.0mmol）のTHF（10ml）溶液を室温で24時間撹拌した後、NaOH（0.8gを5mlのH2Oに溶解）およびメタノール（5ml）を加えた。溶液をさらに12時間撹拌し、次いでH2O（100ml）で希釈してエーテル（2×100ml）で抽出した。水層を酸性化（pH=2）し、次いで酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、4-(3-フェニルスルホニルアミノ)安息香酸（0.33g、93％）を回収し、これを前述の実施例1、段階3に記載の方法に従って表題化合物に収率82％で変換した。
Figure 2005517007
前述の実施例2に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を得た：
N-ヒドロキシ-4-(3-メタンスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(3-ベンジルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例3
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
4-(3-ニトロフェニル)安息香酸エチル（0.5g、1.8mmol）のメタノール（20ml）溶液にNaOH（0.8gを7mlのH2Oに溶解）を加えた。溶液を室温で6時間撹拌し、次いで1N HClでpH=2まで酸性化し、H2O（150ml）で希釈した。得られた白色固体をろ取し、高減圧下で乾燥して、4-(3-ニトロフェニル)安息香酸（0.39g、87％）を得た。
段階2
4-(3-ニトロフェニル)安息香酸（2.7g、11.0mmol）、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.5g、12mmol）およびTEA（7.7ml）のDMF（50ml）溶液に、BOP-Cl（5.1g、11.6mmol）を加えた。室温で12時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（300ml）で希釈し、1N HCl（2×200ml）と、次いで弱NaHCO3（2×200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、N-tert-ブトキシ-4-(3-ニトロフェニル)ベンズアミド（3.4g、98％）を回収した。
段階3
N-tert-ブトキシ-4-(3-ニトロフェニル)ベンズアミド（0.5g、1.5mmol）およびパラジウム（10％/炭素、100mg）の混合物を水素雰囲気下で35分間撹拌し、次いで懸濁液をセライトのプラグを通してろ過し、パラジウムを除去した。溶媒を濃縮して、N-tert-ブトキシ-4-(3-アミノフェニル)ベンズアミド（0.42g、96％）を単離した。
段階4A
N-tert-ブトキシ-4-(3-アミノフェニル)ベンズアミド（0.10g、0.35mmol）およびTEA（0.25ml）のTHF（5ml）溶液に、塩化3,4-ジクロロベンゾイル（77mg、0.37mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル（50ml）で希釈し、1N HCl（100ml）と、次いで弱NaHCO3（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体（0.17g）を得た。固体をTHF（3ml）中で撹拌し、次いで酢酸中30％HBr（2ml）を加えた。室温で1時間後、溶媒を除去し、残渣をエーテルで粉砕した。得られたオフホワイトの固体をろ取し、乾燥して、N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルカルボニル-アミノ)フェニル]ベンズアミド（0.1g、75％）を得た。
Figure 2005517007
段階4B
N-tert-ブトキシ-4-(3-アミノフェニル)ベンズアミド（0.10g、0.35mmol）、フェニル酢酸（53mg、0.39mmol）およびTEA（0.25ml）のTHF（5ml）溶液に、BOP-Cl（0.16g、0.37mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル（50ml）で希釈し、1N HCl（100ml）と、次いで弱NaHCO3（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。固体をTHF（3ml）中で撹拌し、次いで酢酸中30％HBr（2ml）を加えた。室温で1時間後、溶媒を除去し、残渣をエーテルで粉砕した。得られたオフホワイトの固体をろ取し、乾燥して、N-ヒドロキシ-4-(3-ベンジルカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド（75mg、62％）を得た。
Figure 2005517007
前述の実施例3、段階1〜3および4Aに記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を得た：
N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メトキシフェニルウレイド)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(3,5-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェノキシメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
前述の実施例4、段階1〜3および4Bに記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を得た：
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルブチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-エトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-イソプロピルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例4
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
3-ブロモ安息香酸（1.0g、5.0mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.29g、0.25mmol）をトルエン（30ml）およびエタノール（7ml）中であらかじめ撹拌（30分）した溶液に、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（1.0g、5.5mmol）およびK2CO3（3.5g、25mmol）を加えた。得られたスラリーを75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却し、H2O（200ml）で希釈して0℃まで冷却し、次いでpH=2まで酸性化した（300ml）。水層を酢酸エチル（200ml）で抽出し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して4-(3-カルボキシフェニル)安息香酸メチル（1.68g）を淡緑色固体で得た。
段階2
4-(3-カルボキシフェニル)安息香酸メチル（0.25g、1.0mmol）、アニリン（0.1ml、1.0mmol）およびTEA（0.7ml）のDMF（7ml）溶液に、BOP-Cl（0.47g、1.1mmol）を加えた。室温で12時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（300ml）で希釈し、1N HCl（2×200ml）と、次いで弱NaHCO3（2×200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（25％酢酸エチル/ヘキサン）により、4-[3-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]安息香酸メチル（0.18g、56％）を白色固体で得た。
Figure 2005517007
段階3
4-[3-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]安息香酸メチル（0.18g、0.54mmol）、NaOH（0.5gを5mlのH2O溶解）、THF（10ml）およびMeOH（10ml）の溶液を室温で8時間撹拌した。次いで、溶液を1N HCl（100ml）で酸性化し、酢酸エチル（100ml）中に抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、未精製の4-[3-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]安息香酸（0.18g、93％）を回収した。未精製の酸をTHF（8ml）およびTEA（0.15ml）で撹拌し、これに塩化チオニル（0.1ml、1.2mmol）を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、次いで得られた油状物を高減圧下で乾燥した。油状物をTHF（10ml）に溶解し、氷浴で冷却し、次いで50％ヒドロキシルアミン水溶液（3ml）を加えた。冷却浴を除去し、淡橙色溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を1N HCl（100ml）で希釈し、酢酸エチル（100ml）で抽出した。溶媒を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（0.11g、61％）をオフホワイトの固体で得た。
Figure 2005517007
前述の実施例4に記載の方法に従い、異なる出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を調製した：
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-ベンジルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-N-3-メチルブチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例5
N-ヒドロキシ-4-(4,5-ジフェニルイミダゾル-2-イル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
ベンジル（1.05g、5.0mmol）、4-ホルミル安息香酸メチル（0.9g、5.5mmol）および酢酸アンモニウム（3.9g、50mmol）の溶液を氷酢酸（30ml）中、75℃で18時間加熱した。次いで、黄色スラリーを室温まで冷却し、酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（3×200ml）と、次いで飽和NaHCO3（200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、淡黄色固体（1.8g、約100％）を回収した。次いで、固体をメタノール（20ml）中で撹拌し、これにNaOH（1.1g/水10ml）を加えた。室温で2時間撹拌した後、水（200ml）を加え、溶液のpHを1N HClで約5に調節した。水層を酢酸エチル（200ml）で抽出し、次いで有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、4-(4,5-ジフェニル-1H-イミダゾル-2-イル)-安息香酸（0.93g、97％）を淡黄色固体で回収した。
Figure 2005517007
段階2
4-(4,5-ジフェニル-1H-イミダゾル-2-イル)-安息香酸を実施例1に記載のとおりに行うことにより表題化合物に変換した。
Figure 2005517007
実施例6
N-ヒドロキシ-4-(1H-ベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
1,2-フェニレンジアミン（0.5g、4.6mmol）、4-ホルミル安息香酸メチル（0.76g、4.6mmol）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（1.3g、6.9mmol）の溶液を2時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（150ml）で希釈し、次いで弱NaHCO3（200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、黄褐色固体（1.14g、約98％）を回収した。次いで、黄褐色固体をメタノール（20ml）中で撹拌し、これにNaOH（0.95g/水5ml）を加えた。室温で終夜撹拌した後、水（200ml）を加え、溶液のpHを1N HClで約5に調節した。水層を酢酸エチル（200ml）で抽出し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、4-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-安息香酸（0.42g、74％）を淡黄色固体で回収した。
Figure 2005517007
段階2
4-(1H-イミダゾル-2-イル)-安息香酸を実施例1に記載のとおりに行うことにより表題化合物に変換した。
Figure 2005517007
前述の実施例6に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を得た：
N-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)-ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(4-ベンジルオキシ-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)-ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例7
N-ヒドロキシ-4-(3-ベンジルオキシフェニル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
3-ブロモフェノール（0.52g、3.0mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.18g、0.15mmol）をトルエン（20ml）およびメタノール（5ml）中であらかじめ撹拌（30分）した溶液に、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（0.6g、3.3mmol）およびK2CO3（2.1g、15mmol）を加えた。得られたスラリーを75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、1N HCl（300ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（25％酢酸エチル/ヘキサン）により、4-(3-ヒドロキシフェニル)安息香酸メチル（0.52g、75％）を黄褐色固体で得た。
段階2
アセトニトリル（7ml）中、4-(3-ヒドロキシフェニル)安息香酸メチル（0.17g、0.74mmol）、臭化ベンジル（0.1ml、0.82mmol）およびK2CO3（0.51g、3.7mmol）のスラリーを室温で18時間撹拌した。次いで、スラリーを酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、黄褐色固体を回収した。フラッシュクロマトグラフィ（10％酢酸エチル/ヘキサン）により、4-(3-ベンジルオキシフェニル)安息香酸メチル（0.26g、約100％）を白色固体で得た。
段階3
前述の実施例1、段階2および3に記載の方法に従い、表題化合物を得た。
Figure 2005517007
前述の実施例7に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]ベンズアミドを得た：
Figure 2005517007
実施例8
N-ヒドロキシ-4-(3-アミノフェニル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(3-アミノフェニル)ベンズアミドを、出発原料としてN-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェニル)ベンズアミドを用いて実施例3、段階3の方法を用いることにより調製した。
Figure 2005517007
実施例9
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
4-(3-アミノフェニル)安息香酸エチル（0.2g、0.83mmol）およびTEA（4.1mmol、0.6ml）のTHF（7ml）溶液に、塩化アニソイル（0.14g、0.83mmol）を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、1N HCl（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、淡褐色油状物（0.4g）を回収した。油状物をTHF（5ml）およびメタノール（5ml）中で撹拌し、これにKOH（0.7g/H2O 3ml）を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液をH2O（100ml）で希釈し、1N HClで酸性化（pH=約2）した。水層を酢酸エチル（100ml）で抽出し、次いで有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]安息香酸（0.29g、約100％）を白色固体で回収した。
4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]安息香酸を、前述の実施例1に記載のとおりに行うが、塩化オキサリルを塩化チオニルに置き換え、DMFを省略して、表題化合物に変換した。
適当な出発原料を用いて、前述の実施例9に記載のとおりに行う。
N-ヒドロキシ-4-[3-(イソプロピルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例10
N-ヒドロキシ-4-(3-N,N-ジメチルアミノカルボニルフェニル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
3-ブロモメチルベンゾエート（3.9g、18mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.63g、0.54mmol）をトルエン（70ml）およびメタノール（20ml）中であらかじめ撹拌（30分）した溶液に、4-カルボキシフェニルボロン酸（3g、18mmol）およびK2CO3（12.5g、90mmol）を加えた。得られたスラリーを75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却し、1N HClでゆっくりpH=約2まで酸性化した。次いで、混合物を酢酸エチル（200ml）で抽出した。有機層を食塩水（200ml）で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、4-(3-カルボキシフェニル)安息香酸メチル（5.1g、約100％）を白色固体で回収した。
段階2
DMF（15ml）中、4-(3-カルボキシフェニル)安息香酸メチル（0.5g、1.9mmol）、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン（0.27g、2.3mmol）、HOBt（0.26g、1.9mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.7ml、9.8mmol）の溶液に、EDC（0.64g、3.3mmol）を加えた。室温で24時間後、溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、0.5N HCl（200ml）と、次いで飽和NaHCO3（200ml）で注意深く洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、白色固体/油状物質（0.72g、約100％）を回収した。THF（10ml）およびメタノール（10ml）中の未精製メチルエステルに、KOH（0.6g/2ml H2O）を加えた。室温で12時間撹拌した後、溶媒の大部分を蒸発させ、次いで残りの油状物を酢酸エチル（100ml）とH2O（100ml、pH=約5に調節）との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、N-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-4-(3-カルボキシフェニル)ベンズアミド（0.60g、90％）を白色固体で回収した。
段階3
N-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-4-(3-カルボキシフェニル)ベンズアミド（0.1g、0.29mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（0.12g、1.5mmol）およびTEA（0.3ml、2.1mmol）のDMF溶液に、BOP-Cl（0.14g、3.2mmol）を加えた。室温で18時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽和NaHCO3（100ml）と、次いで1N HCl（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、無色油状物を回収した。油状物をメタノール（2ml）中で撹拌し、これに4M HCl/ジオキサン（0.25ml）を加えた。室温で30分後、溶媒を蒸発させ、残りの残渣をTHF（2ml）に溶解し、エーテル（50ml）中で沈殿させた。得られた黄褐色の固体をろ取し、高減圧下で乾燥して、表題化合物（50mg、60％）を黄褐色固体で得た。
Figure 2005517007
前述の実施例10に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を調製した：
N-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル)ベンズアミド
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロフェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル]フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(フェニル)エチルアミノカルボニル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例11
N-ヒドロキシ-4-[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
前述の実施例10、段階1に記載のとおりに行うが、3-ブロモメチルベンゾエートを3-ブロモフェニル酢酸メチルに置き換えて、4-[3-メトキシカルボニルメチル)フェニル]安息香酸を得、これを次いで前述の実施例10、段階2に記載の方法を用いてN-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-4-(3-カルボキシメチルフェニル)ベンズアミドに変換した。
段階2
実施例10、段階3に記載のとおりに行って、N-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-4-(3-カルボキシメチルフェニル)ベンズアミドを表題化合物に変換した。
Figure 2005517007
前述の実施例11に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を調製した：
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニルメチル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(フェニル)エチルアミノカルボニルメチル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(N-メチル-N-フェニルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-3'-(4-クロロフェニルカルバモイルメチルフェニル)ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例12
N-ヒドロキシ-4-(6-フルオロ-4-フェノキシ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン（2.2ml、19mmol）のTHF（75ml）溶液に、水酸化アンモニウム（2ml）を加えた。室温で16時間撹拌した後、THFを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（250ml）で希釈し、食塩水（300ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、2-ニトロ-3,5-ジフルオロフェニルアミン（3.2g、約100％）を橙色固体で回収した。
段階2
フェノール（0.26g、2.7mmol）および水素化ナトリウム（70mg、2.7mmol）をTHF（14ml）中であらかじめ撹拌（室温で25分）したスラリーに、THF（2ml）に溶解した2-ニトロ-3,5-ジフルオロフェニルアミン（0.43g、2.5mmol）を加えた。室温で8時間撹拌した後、褐色溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、H2O（100ml）と、次いで食塩水（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、5-フルオロ-2-ニトロ-3-フェノキシフェニルアミン（0.52g、84％）を橙色固体で回収した。
段階3
5-フルオロ-2-ニトロ-3-フェノキシフェニルアミン（0.52g、2.1mmol）および水酸化パラジウム（70mg）のメタノール（30ml）溶液を室温で撹拌し、大気水素に4時間供した。次いで反応スラリーをセライトを通してろ過することにより、触媒を除去した。溶媒を減圧下で除去し、緑色半固体（0.46g）を回収した。得られた緑色固体をメタノール（20ml）に再溶解し、これに4-ホルミル安息香酸メチル（0.35g、2.1mmol）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（0.6g、3.1mmol）を加えた。溶液を45分間還流し、次いで室温まで冷却して、酢酸エチル（150ml）で希釈し、飽和NaHCO3（200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、褐色固体を回収した。フラッシュクロマトグラフィ（25％酢酸エチル/ヘキサン）により、4-(4-ベンジルオキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)安息香酸メチルエステル（0.51g、68％）を淡橙色固体で得た。
段階4
4-(4-ベンジルオキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-安息香酸メチルエステル（0.34g、0.94mmol）のTHF（5ml）およびメタノール（10ml）溶液に、KOH（0.26g/H2O 2ml）を加えた。室温で4時間後、溶液のpHを約5に調節し、次いでこれを酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、褐色固体を回収した。得られた未精製の酸（0.23g、0.66mmol）をTHF（10ml）中、室温で撹拌し、これにTEA（0.46ml、3.3mmol）および塩化チオニル（0.06ml、0.86mmool）を加えた。室温で4時間後、THFを減圧下で除去し、得られた残渣を高減圧下で乾燥した。残渣をTHF（3ml）中で撹拌し、これにヒドロキシルアミン（1ml、50％水溶液）を加えた。室温で30分間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、H2O（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、褐色固体を回収した。固体をTHF（2ml）に溶解し、酢酸エチル/エーテル（20ml/20ml）中で沈殿させた。得られた黄褐色固体をろ取し、N-ヒドロキシ-4-(6-フルオロ-4-フェノキシ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)ベンズアミド（0.15g、63％）を得た。
Figure 2005517007
前述の実施例12に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を調製した：
N-ヒドロキシ-4-(6-フルオロ-4-フェネチルオキシ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[6-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル]-ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[6-フルオロ-4-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル]-ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(6-フルオロ-4-イソブトキシ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-(4-シクロヘキシルオキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)-ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例13
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)-フェニル]ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
トリフルオロ酢酸（120ml）および硫酸（48ml）の混合物中、3-ニトロ安息香酸（20.00g、119.67mmol）の溶液に、N-ブロモスクシンイミド（42.60g、239.35mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を窒素風船下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた淡黄色沈殿を減圧ろ過により回収し、風乾して、5-ブロモ-3-ニトロ安息香酸（28.0g、収率95％）を得た。
Figure 2005517007
段階2
5-ブロモ-3-ニトロ安息香酸（10.00g、40.6mmol）のメタノール（250ml）溶液に、4N塩化水素/ジオキサン（25ml）を加え、溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮して、続く反応で使用するのに適した5-ブロモ-3-ニトロ安息香酸メチル（10.50g、収率99％）を薄いクリーム色の固体で得た。
段階3
アセトン（50ml）および水（50ml）の混合物中、5-ブロモ-3-ニトロ安息香酸メチル（5.00g、19.23mmol）の溶液に、4-カルボキシフェニルボロン酸（3.50g、21.15mmol）と、続いて無水炭酸カリウム（6.65g、48.1mmol）を加えた。反応混合物に窒素を流し、これに酢酸パラジウム（130mg、0.58mmol）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注いだ。水層を排出し、後で用いるために保存した。有機層を1N HClおよび食塩水で洗浄し、保留した。先の水層を分液漏斗に入れ、これに1N HClと、続いて水を加えた。水層を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により、続く固相反応で使用するのに適した純度の4-(3-ニトロ-5-エトキシ-カルボニルフェニル)安息香酸メチル（5.80g、収率100％）をベージュの固体で得た。
段階4
ヒドロキシルアミンWang樹脂（0.500g、1.04mmol/g、0.52mmol）をあらかじめ塩化メチレンで30分間膨潤させた。溶媒を排出し、樹脂をDMFで洗浄した。樹脂にDMF（5ml）中の4-(3-ニトロ-5-エトキシ-カルボニルフェニル)安息香酸メチル、HATU（0.395g、1.04mmol）、およびDIEA（0.36ml、2.08mmol）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をDMF（4×）で洗浄して、樹脂に結合した4-(3-ニトロ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドを得た。
段階5
樹脂に結合した4-(3-ニトロ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミド（0.52mmol）に塩化スズ(II)二水和物（1.17g、5.2mmol）およびDMF（5ml）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をDMF（4×）、DCM（2×）およびDMF（2×）で洗浄した。少量の樹脂を50％TFA/49％DCM/1％水の溶液で切断し、上清をHPLCおよびLCMSで分析して、4-(3-ニトロ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンゾエートの4-(3-アミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドへの変換をモニターした。
段階6A
樹脂に結合した4-(3-アミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミド（0.52mmol）にDMF（5ml）と、続いて安息香酸（2.08mmol）、HATU（0.79g、2.08mmol）、およびDIEA（0.73ml、4.16mmol）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をDMF（4×）で洗浄した。少量の樹脂を50％TFA/49％DCM/1％水の溶液で切断し、上清をHPLCおよびLCMSで分析して、4-(3-アミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドの4-(3-フェニルカルボニルアミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドへの変換をモニターした。
段階6B
または、4-(3-フェニルカルボニルアミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドを下記のとおりに調製した：4-(3-アミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミド（0.52mmol）にDCM（5ml）およびDIEA（0.73ml、4.16mmol）と、続いて塩化ベンゾイル（2.08mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をDCM（4×）で洗浄した。少量の樹脂を50％TFA/49％DCM/1％水の溶液で切断し、上清をHPLCおよびLCMS LCMSで分析して、4-(3-アミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドの4-(3-フェニルカルボニルアミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドへの変換をモニターした。
段階7
樹脂に結合した4-(3-フェニルカルボニルアミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミド（0.52mmol）に、THF（5ml）およびカリウムトリメチルシラノエート（0.27g、2.08mmol）を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をTHF（4×）、MeOH（4×）および最後にDCM（2×）で洗浄した。少量の樹脂を50％TFA/49％DCM/1％水の溶液で切断し、上清をHPLCおよびLCMSで分析して、4-(3-フェニルカルボニルアミノ-5-エトキシカルボニルフェニル)ベンズアミドの4-(3-フェニルカルボニルアミノ-5-カルボキシフェニル)ベンズアミドへの変換をモニターした。
段階8
樹脂に結合した4-(3-フェニルカルボニルアミノ-5-カルボキシフェニル)ベンズアミド（0.52mmol）に、DMF（5ml）と、続いてジメチルアミン塩酸塩（170mg、2.08mmol）、HATU（0.79g、2.08mmol）、およびDIEA（0.73ml、4.16mmol）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をDMF（4×）と、続いてDCM（2×）で洗浄した。少量の樹脂を50％TFA/49％DCM/1％水の溶液で切断し、上清をHPLCおよびLCMSで分析して、4-(3-フェニルカルボニル-アミノ-5-カルボキシフェニル)ベンズアミドの4-(5-N,N-ジメチルアミノカルボニル-3-フェニルカルボニルアミノ-フェニル)ベンズアミドへの変換をモニターした。
段階9
前述の段階8の樹脂（0.52mmol）に、50％TFA/49％DCM/1％水の溶液（5ml）を加え、混合物を30分間撹拌した。溶媒を丸底フラスコ内に排出し、濃縮して、生成物を黄褐色固体で得た。固体を熱酢酸エチルに溶解し、ヘキサンにゆっくり加えて、N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)-フェニル]ベンズアミドの沈殿（80mg、収率30％）を白色固体で得た。
Figure 2005517007
前述の実施例13に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の式Iの化合物を調製した：
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(カルボキシ)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-1-イルカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-1-イルカルボニル)-3-(54-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-1-イルカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-フェニルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-アミノカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{5-[(N-(2-N-メチルアミノエチル)-N-(メチル)アミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)]-フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-メチレンフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(3,4-メチレンフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-フェニルアミノカルボニル)-3-(3,4-メチレンフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-フェニルアミノカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-メチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-(2-N-メチルアミノエチル)アミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値459.5；実測値458.4（M-1）、460.4（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{5-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル)]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値523.6；実測値522.6（M-1）、524.2（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチル-N-メトキシアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値433.5；実測値432.4（M-1）、434.4（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値479.5；実測値478.0（M-1）、480.2（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値479.5；実測値478.0（M-1）、480.4（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(N-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値433.4；実測値432.4（M-1）、434.6（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-{5-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値477.5；実測値476.2（M-1）、479.4（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値487.5；実測値486.4（M-1）、488.6（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-メトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値529.6；実測値528.6（M-1）、530.4（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値500.6；実測値501.6（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(S)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値486.5；実測値485.4（M-1）、487.6（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-メトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値515.6；実測値514.4（M-1）、516.6（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-{5-[(N-(N-メチルアミノカルボニル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：MS：計算値460.5；実測値459.2（M-1）、461.2（M+1）。
N-ヒドロキシ-4-[5-(フェニルアセチルアミノ)-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(3-フェニルアクリロイルアミノ)-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイルアミノ)-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-5-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルベンゾイルアミノ)-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルベンゾイルアミノ)-5-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(2,4-ジメチルベンゾイルアミノ)-3-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[5-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイルアミノ)-3-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ジメチルアミノカルボニル)-5-(インドル-3-イルメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ジメチルアミノカルボニル)-5-(ピリジン-4-イルメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{5-(ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-3-[N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例14
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾイルアミノメチル)フェニル]ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
(3-ブロモベンジル-カルバミン酸ベンジルエステル（2.2g、6.8mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.24g、0.2mmol）をトルエン（50ml）およびメタノール（10ml）中であらかじめ撹拌（30分）した溶液に、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸（1.3g、7.2mmol）およびK2CO3（4.7g、34mmol）を加えた。得られたスラリーを75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却して、酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（300ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（25％酢酸エチル/ヘキサンン）により、3'-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（1.9g、74％）を白色固体で得た。
段階2
メタノール（10ml）およびTHF（3ml）中、3'-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル)-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.5g、1.3mmol）の溶液に、NaOH（0.6gをH2O 5mlに溶解）を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで1N HClでpH=2まで酸性化し、H2O（150ml）で希釈し、酢酸エチル（150ml）中に抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、3'-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル)-ビフェニル-4-カルボン酸（0.47g、98％）を白色固体で回収し、この物質をそれ以上精製せずに先へ進めた。
段階3
3'-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル)-ビフェニル-4-カルボン酸（0.47g、1.3mmol）、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.2g、1.6mmol）およびTEA（0.9mmol）のDMF（10ml）溶液に、BOP試薬（0.63g、1.4mmol）を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、1N HCl（2×100ml）と、次いで弱NaHCO3（2×100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（40％酢酸エチル/ヘキサン）により、(4'-tert-ブトキシカルバモイル-ビフェニル-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル（0.47g、82％）を白色固体で得た。
段階4
メタノール（15mL）中、(4'-tert-ブトキシカルバモイル-ビフェニル-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル（0.47g、1.1mmol）およびパラジウム（10％/炭素、50mg）の混合物を水素雰囲気下で35分間撹拌し、次いで懸濁液をセライトのプラグを通してろ過し、パラジウムを除去した。溶媒を濃縮して、3'-アミノメチル-ビフェニル-4-カルボン酸tert-ブトキシ-アミド（0.33g、100％）を単離した。
段階5
DMF（2mL）中、3'-アミノメチル-ビフェニル-4-カルボン酸tert-ブトキシ-アミド（0.10g、0.34mmol）、安息香酸（50mg、0.4mmol）およびTEA（0.4mL）の溶液に、BOP試薬（0.16g、0.37mmol）を加えた。溶液を室温で45分間撹拌し、次いで酢酸エチル（75ml）で希釈し、1N HCl（2×100ml）と、次いで弱NaHCO3（2×100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、白色泡状物を回収した。泡状物に30％HBr/酢酸（2mL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を逆相HPLCにかけて、表題化合物（98mg、83％）を得た。
Figure 2005517007
前述の実施例14に記載のとおりに行うが、適当な出発原料を用いて、下記の化合物を調製した。
N-ヒドロキシ-4-[3-(2-ピリジン-3-イル-アセチルアミノメチルフェニル)]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例15
N-ヒドロキシ-4-{[3-(3-フェニルプロピルアミノ)メチル]フェニル}ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
4-ブロモ-安息香酸エチルエステル（2.8g、12.3mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.42g、0.37mmol）をトルエン（50ml）およびエタノール（10ml）中であらかじめ撹拌（30分）した溶液に、3-ホルミルフェニルボロン酸（2.0g、13.5mmol）およびK2CO3（8.5g、61mmol）を加えた。得られたスラリーを75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（200ml）で抽出し、水（300ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（20％酢酸エチル/ヘキサン）により、3'-ホルミル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（1.6g、51％）を白色固体で得た。
段階2
3'-ホルミル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（0.20g、0.83mmol）および3-フェニル-プロピルアミン（0.11g、0.83mmol）をメタノール（10ml）中であらかじめ撹拌（1時間）した溶液に、NaBH4（32mg、0.83mmool）を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、未精製の3'-[(3-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（0.29g、97％）を回収した。
段階3
メタノール（7ml）中、未精製の3'-[(3-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（30.29g、0.81mmol）およびヒドロキシルアミン（1.5ml、50％水溶液）の溶液に、水（1ml）に溶解したNaOH（65mg、1.6mmol）を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにかけて表題化合物をHCl塩で（178mg、55％）得た。
Figure 2005517007
前述の実施例15に記載のとおりに進めるが、適当な出発原料を用いて、下記の化合物を調製した。
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ-メチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-{[2-(1H-インドル-3-イル)-エチル]アミノメチル}フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチルアミノメチル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルメチルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-{[2-(ピリジン-3-イル)-エチル]アミノメチル}フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-ベンゾイル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例16
N-ヒドロキシ-4-(3-ピリジン-3-イルオキシメチルフェニル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
メタノール（10ml）中の3'-ホルミル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（0.20g、0.83mmol）の溶液に、NaBH4（30mg、0.80mmool）を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（75ml）で希釈し、水（200ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（25％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、3'-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（0.16g、78％）を得た。
段階2
3'-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（0.15g、0.59mmol）、3-ヒドロキシピリジン（67mg、0.70mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.18g、0.70mmol）のTHF（5ml）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.11ml、0.70mmol）を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（75ml）で希釈し、弱NaHCO3（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（50％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、3'-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（0.20g、約100％）を黄色固体で得た。
段階3
メタノール（3ml）およびTHF（3ml）中の3'-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（0.20g、0.60mmol）の溶液に、NaOH（0.3gを1ml H2Oに溶解）を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで水（50ml）で希釈し、1N HClでpHを約4〜5に調節した。次いで、水層を酢酸エチル（2×75ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、3'-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸を得、これをそれ以上精製せずに先へ進めた。
段階4
3'-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸をTHF（3ml）およびDMF（2滴）中で撹拌し、次いで塩化オキサリル（0.1mL）を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。次いで、残渣をTHF（2ml）中で撹拌し、これにヒドロキシルアミン（50％水溶液）を加えた。室温でさらに30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を逆相HPLCにかけて、表題化合物（17mg）を得た。
Figure 2005517007
前述の実施例16に記載のとおりに進めるが、適当な出発原料を用いて、下記の化合物を調製した。
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルオキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルオキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルオキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例17
N-ヒドロキシ-4-(3-ベンジルアミノフェニル)ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
3'-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.20g、0.88mmol）およびベンズアルデヒド（0.09ml、0.84mmol）をメタノール（5ml）中であらかじめ撹拌し、これにNaBH4（30mg、0.84mmool）を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（75ml）で希釈し、弱NaHCO3（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮して、未精製の3'-ベンジルアミノ-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを得た。
段階2
上からの3'-ベンジルアミノ-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルおよびヒドロキシルアミン（2.8ml、50％水溶液）のメタノール（7ml）溶液に、水（1ml）に溶解したNaOH（90mg、2.3mmol）を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにかけて、表題化合物をHCl塩で（100mg、32％）得た。
Figure 2005517007
前述の実施例17に記載のとおりに進めるが、適当な出発原料を用いて、下記の化合物を調製した。
N-ヒドロキシ-4-[(3-メトキシベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例18
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
3-ニトロベンズアルデヒド（15.1g、100mmol）およびN-ブロモスクシンイミド（18.7g、105mmol）をTFA（80mL）および硫酸（20mL）中で混合し、反応混合物をN2（g）下で24時間還流させた。冷却後、反応混合物を氷水に撹拌しながら注いだ。沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥して、3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド（17g）を得た。
段階2
3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド（10.2g、44.3mmol）のTHF溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.84g、22.2mmol）を15分かけて少しずつ加えた。2〜3時間後、水をゆっくり加えて過剰の未反応水素化ホウ素ナトリウムを分解し、反応混合物を希HCl水溶液でpH3まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、3-ブロモ-5-ニトロベンジルアルコール（8.9g（未精製））を得た。
段階3
水素化ナトリウム（89mg、3.7mmol）を無水DMFに溶解し、N2（g）下で撹拌した。3-ブロモ-5-ニトロベンジルアルコール（719mg、3.1mmol）の無水DMF溶液を滴加し、反応混合物を30分間撹拌した。ヨードプロパン（333μL、3.4mmol）を加え、12時間撹拌した後、水をゆっくり加えて過剰の水素化ナトリウムを分解した。反応混合物をEtOAcで希釈し、希HCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（20％EtOAc/ヘキサン）で精製して、1-ブロモ-3-ニトロ-5-プロポキシメチルベンゼン（473mg）を得た。
段階4
1-ブロモ-3-ニトロ-5-プロポキシメチルベンゼン（473mg、1.7mmol）のジオキサン（20ml）溶液に、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸（301mg、1.8mmol）、炭酸カリウム（716mg、5.18mmol）、EtOH（5mL）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（100mg、0.86mmol）を加え、反応混合物をN2（g）下で4〜5時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却後、NaOH水溶液およびジオキサンを加え、反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を希HCl水溶液でpH2まで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、3'-ニトロ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸（527mg）を得た。
段階5
3'-ニトロ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸（527mg、1.67mmol）を無水DMFに溶解し、炭酸セシウム（545mg、1.67mmol）およびヨードメタン（125μL、2mmol）を加えた。30〜60分間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および希HCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（20％EtOAc/ヘキサン）で精製して、3'-ニトロ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（244mg）を得た。
段階6
3'-ニトロ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（244mg、0.74mmol）をMeOH：HOAc（1：1、20ml）に溶解した。Fe(0)粉末を加え、反応混合物をN2（g）下で4時間還流させた。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム（40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、3'-アミノ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（132mg）を得た。
段階7
3'-アミノ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（132mg、0.441mmol）を無水DMFに溶解し、塩化ベンゼンスルホニル（62μL、0.485mmol）およびトリエチルアミン（92μL、0.662mmol）を加えた。1〜2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を分離して濃縮し、粗生成物をMeOHに溶解し、NaOH水溶液をpH12〜13になるまで加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をpH2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して濃縮し、3'-フェニルスルホニルアミノ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸を得た。
段階8
3'-フェニルスルホニルアミノ-5'-プロポキシメチルビフェニル-4-カルボン酸（100mg、0.235mmol）無水DMFに溶解し、HOBt（79mg、0.588mmol）およびEDC（90mg、0.471mmol）を加えた。1〜2時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（50mg、0.705mmol）およびTEA（98μL、0.705mmol）を加え、1〜2時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、希HCl水溶液で洗浄した。濃縮後、未精製物を調製用HPLCで精製して、表題化合物（29mg）を得た。
Figure 2005517007
前述の実施例18に記載のとおりに進めるが、適当な出発原料を用いて、下記の化合物を調製した。
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(イソプロピルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルウレイド)-5-(プロポキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[(2-フェニルエテニル)カルボニルアミノ]-5-(プロポキシメチル)フェニル}ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルオキシメチル)-5-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルオキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(3-フェニルプロパ-2-エニルオキシメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例19
N-ヒドロキシ-4-{3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミドの合成
Figure 2005517007
段階1
トリフルオロ酢酸（80ml）および硫酸（20ml）の混合物中の3-ニトロベンズアルデヒド（15.00g、99.2mmol）の溶液に、N-ブロモスクシンイミド（18.6g、104.5mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を窒素風船下で加熱還流させた。反応混合物を氷に注ぎ、得られた淡黄色の沈殿を減圧ろ過により回収し、風乾して、3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド（16.0g、収率70％）を得た。
段階2
トルエン（20ml）およびメタノール（10ml）中の3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド（1.37g、5.06mmol）の溶液に、4-メトキシカルボニルボロン酸（1.18g、6.56mmol）を加えた。これに、炭酸カリウム（3.70g、26.8mmol）を加え、反応フラスコに窒素を流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.34g、0.30mmol）を加え、反応混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5％クエン酸と、続いて食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3'-ホルミル-5'-ニトロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（1.10g、収率65％）を得た。
段階3
1,2-ジクロロエタン（5ml）およびメタノール（10ml）中、3'-ホルミル-5'-ニトロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.50g、1.75mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（0.14g、1.75mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.33ml、2.34mmol）と、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.52g、2.45mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を酢酸エチル/水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、3'-ジメチルアミノメチル-5'-ニトロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.40g、収率73％）を油状物で得た。
段階4
3'-ジメチルアミノメチル-5'-ニトロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.36g、1.26mmol）のEtOH（15ml）溶液に、窒素雰囲気下で10％パラジウム/炭素（25mg）を加えた。反応混合物を水素風船下で終夜撹拌した。触媒をろ去し、エタノールを除去して、5'-アミノ-3'-ジメチルアミノメチルビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.34g、収率87％）を無色油状物で得た。
段階5
5'-アミノ-3'-ジメチルアミノメチルビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.34g、1.20mmol）のDCM溶液に、DIEA（0.38ml、2.16mmol）と、続いて塩化2,4-ジクロロベンゾイル（0.18ml、1.32mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3'-ジメチルアミノメチル-5'-フェニルカルボニルアミノビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.50g、収率91％）を黄褐色固体で得た。MS：計算値456.1；実測値457.5（M+1）。
段階6
氷浴中、THFおよびメタノールの混合物（2ml）中の3'-ジメチルアミノメチル-5'-フェニルカルボニルアミノビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル（0.50g、1.09mmol）の溶液に、50％ヒドロキシルアミン（2.5ml）を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（0.18g、4.36mmol）のメタノール（2ml）溶液。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた水性油状物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して油状物を得、これを逆相HPLCで精製して、表題化合物（38mg、収率8％）を淡桃色の粉末で得た。
Figure 2005517007
前述のとおりに進めるが、適当な出発原料を代わりに用いて、下記の化合物を調製した。
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-{3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-5-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
N-ヒドロキシ-4-[3-(ジメチルアミノメチル)-5-(フラン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド：
Figure 2005517007
実施例20
アセチル-Gly-Ala-(N-アセチル-Lys)-AMCの合成
tert-Boc-(N-アセチル-Lys)-AMC（445mg、1mmol、Bachemから購入）をジオキサン中4M HClに溶解して、H-(N-アセチル-Lys)-AMCを白色固体で得た。H-(N-アセチル-Lys)-AMCのDMF（5ml）溶液にAc-Gly-Ala-OH（188mg、1mmol）をPyBOP（520mg、1mmol）、HOBt（135mg、1mmol）、およびNMM（0.296ml、2mmol）を用いて加えた。反応混合物を1時間撹拌し、H-(N-アセチル-Lys)-AMCの有無をMS/LCでモニターした。PyBOP（260mg、0.5mmol）、HOBt（70mg、0.5mmol）、およびNMM（0.146ml、1mmol）を追加し、さらに4時間撹拌を続けた後、生成物を定量的収率で単離した。
生物学的実施例
実施例1
インビトロでのHDACの阻害
本発明の化合物のインビトロでのHDAC阻害活性を下記のとおりに評価した。
測定は96穴アッセイプレートを用い、反応量96μLで行った。反応緩衝液（50mM HEPES、100mM KCl、0.001％トゥイーン-20、5％DMSO、pH7.4）中、HDAC-1（最終濃度200pM）を様々な濃度の阻害剤と混合し、30分間インキュベートした後、トリプシンおよびアセチル-Gly-Ala-(N-アセチル-Lys)-AMCをそれぞれ最終濃度50nMおよび25μMとなるように加えて反応を開始した。陰性対照反応を、阻害剤非存在下で8重に行った。
反応を蛍光プレート読み取り器でモニターした。30分間の遅延時間の後、30分間の時間枠で335nmの励起波長および460nmの検出波長を用いて蛍光を測定した。反応速度の尺度として蛍光の経時的増大を用いた。プログラムBatchKi（Kuzmicら、Anal. Biochem. 2000, 286, 45-50）を用いて阻害常数を得た。
実施例2
インビトロ細胞増殖アッセイ
式Iの化合物のインビトロで腫瘍細胞の増殖を阻害する能力を下記のとおりに評価した。
DU 145前立腺癌細胞株の保存培養物を、10％（v/v）ウシ胎仔血清、2mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、50単位/mlペニシリン、および50μg/mlストレプトマイシンを含むRPMI培地1640中、37℃、5％CO2加湿雰囲気下で維持した。細胞を75cm2培養フラスコ内で培養し、3〜4日ごとに継代培養物を樹立して、細胞が90％コンフルエンスを超えないようにした。
増殖アッセイのためにトリプシン処理（0.05％トリプシン/0.53mM EDTA）によりDU 145細胞を回収し、培地中で二回洗浄し、適量の培地に再懸濁し、次いで血球計を用いて計数した。平底96血プレートのウェルに、100μl中5,000細胞/ウェルの濃度で細胞を播種した。細胞を37℃で1.5〜2時間接着させた。
化合物をDMSO中で10mM保存溶液から希釈した。96穴U底プレートのウェル（3個ずつ）で0.6％DMSOを含む培地中、60μM溶液から始めて連続3倍希釈を行った。希釈完了後、各化合物希釈液100μl（3個ずつ）を、培地100μl中に細胞を含む96穴プレートの指定のウェル3個ずつに移した。アッセイプレート中の化合物の用量反応の最終濃度は、0.12から30μMの範囲であった。対照ウェル（無処置細胞）には培地中0.6％DMSO 100μlを加えた。細胞を含まない培地を入れたウェルをバックグラウンドウェルとした。細胞を化合物と共に加湿CO2インキュベーター内、37℃で48および72時間培養した。
細胞増殖を、蛍光発生レドックスインジケーター、Alamar Blue（登録商標）（BioSource International）添加後に蛍光を測定して評価した。インキュベーション終了の3〜4時間前に96穴プレートの各ウェルに10μlのAlamar Blue（登録商標）を加えた。アッセイプレートを蛍光プレート読み取り器（励起530nM；発光620nM）で読み取った。化合物のG150値（腫瘍細胞の増殖が50％阻害された濃度）を、化合物濃度の対数に対する対照蛍光（パーセント）をプロットすることにより求めた。本発明の化合物は腫瘍細胞の増殖を阻害した。
薬学的組成物例
下記は式Iの化合物を含む代表的な製剤である。
錠剤
下記の成分を密接に混合し、圧縮して一本の刻み目の入った錠剤とする。
Figure 2005517007
カプセル剤
下記の成分を密接に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。
Figure 2005517007
懸濁剤
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
Figure 2005517007
注射剤
下記の成分を混合して、注射剤を形成する。
Figure 2005517007
水以外の前述の成分すべてを合わせ、撹拌しながら60〜70℃に加熱する。十分な量の60℃の水を激しく撹拌しながら加えて成分を乳化させ、次いで水を適量加えて100gとする。
坐剤
本発明の化合物をWitepsol.RTM.H-15（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc.、ニューヨーク）と混合して全量2.5gの坐剤を調製し、これは下記の組成を有する：
本発明の化合物 500mg
Witepsol（商標）H-15 残り
前述の発明を明らかにし、理解を助けるために、例示により幾分詳細に説明してきた。添付の特許請求の範囲内で変更および改変を行いうることは、当業者には明らかであると思われる。したがって、前述の記載は例示を意図するもので、制限的なものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、したがって、前述の記載を基準に決められるものではなく、添付の特許請求の範囲、ならびにそのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲を基準に決められるべきである。本明細書において引用される特許、特許出願、および出版物はすべて、それぞれ個々の特許、特許出願、または出版物について個別に述べているのと同程度に、あらゆる目的に対し、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。

Claims (18)

  1. 式Iの化合物：
    Figure 2005517007
    （式中：
    （i）R3、R4およびR5の少なくとも一つは水素でなく；（ii）Ar2がシクロアルキルである場合、R3、R4およびR5の少なくとも二つは水素であり；（iii）R1およびR3が水素であり、Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルであり、かつR4およびR5の一方がメトキシである場合、R4およびR5の他方は-OR6（R6はシクロペンチルまたはフェニルペンチルである）ではなく；（iv）Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルである場合、R3、R4およびR5の少なくとも一つはアルキルではなく；（v）Ar1がフェニレンであり、Ar2がアリールで、フェニレン環の3位に位置する場合、Ar2は選択的に置換されたフェニルで置換されておらず；（vi）Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルであり、かつR4およびR5が-CONR10R6または-(C1〜6アルキレン)-CONR10R7である場合、R4またはR5はフェニル環の4位に位置せず；かつ（vii）Ar1がフェニレンで、Ar2がフェニルであり、かつR3、R4およびR5の二つが水素である場合、R3、R4およびR5の残りはニトロではないとの条件で、
    R1は水素またはアルキルであり；
    R2は水素であり；
    Ar1はフェニレンまたは一つもしくは二つの窒素環原子を含み、環原子の残りは炭素である六員ヘテロアリレン環であって；ただしAr1基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから独立に選択される一つまたは二つの基で選択的に置換されており；
    Ar2はアリール、ベンズイミダゾル-2-イル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    R3は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；かつ
    R4およびR5は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、もしくは-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-（R6およびR7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R10、R12、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）である）からなる群より独立に選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってメチレンジオキシを形成する）および個々の異性体、異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ib：
    Figure 2005517007
    （式中：
    （i）R4およびR5の一方がメトキシである場合、R4およびR5の他方は-OR6（R6はシクロペンチルまたはフェニルペンチルである）ではないとの条件で、
    R4は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である）であり；
    R5は-X-R6または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である）である（ただし：
    R6およびR7はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
    R8、R9、R11、R13、およびR15はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつ
    R10、R12、R14、およびR16はそれぞれ独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである））
    で表される請求項1記載の化合物、および個々の立体異性体、立体異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式Ib：
    Figure 2005517007
    （式中：
    （i）R4およびR5の一方がメトキシである場合、R4およびR5の他方は-OR6（R6はシクロペンチルまたはフェニルペンチルである）ではなく、（ii）R4が水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または-X-R6［Xは-O-、-S-、-SO-、-NR8-、または-CO-である（R6およびR8は独立に水素またはアルキルである）］である場合、R5は-X-R6［Xは-O-、-S-、-SO-、または-NR8-である（R6およびR8は独立に水素またはアルキルである）］ではなく；（iii）R4および/またはR5が-X-R6［Xは-CONR10-、-SO2NR12-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である]である場合、R6ならびにR10、R12、R14、およびR16は両方同時に水素であることはなく；かつ（iv）R4および/またはR5が-X-R6［Xは-NR9CO-、-NR11SO2-、-NHC(O)O-、または-OC(O)NH-である］である場合、R6は水素ではないとの条件で、
    R4は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である）であり；
    R5は-X-R6または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-である）である（ただし：
    R6およびR7はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
    R8、R9、R11、R13、およびR15はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつ
    R10、R12、R14、およびR16はそれぞれ独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである））
    で表される請求項1記載の化合物、および個々の立体異性体、立体異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式Ic：
    Figure 2005517007
    （式中：
    R5が-NR6R8である場合、R6はアルキルではないとの条件で、
    R5は-X-R6または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7である：（ただし
    Xは-NR8-、-NR9CO-、-NR11SO2-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-であり；
    Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、または-CONR10-であり；
    R6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；
    R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
    R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつ
    R10、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである））で表される請求項3記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  5. Xは-NR8-、-NR9CO-、-NR11SO2-、または-NR13CONR14-であり；Yは-O-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、または-CONR10-であり；R6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、または選択的に置換されたヘテロアラルキルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、または選択的に置換されたヘテロアラルキルであり；R8、R9、R11、およびR13はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；かつR10およびR14は独立に水素またはアルキルである、請求項4記載の化合物。
  6. R5はメチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルウレイド、3-クロロフェニルスルホニルアミノ、4-フルオロフェニルスルホニルアミノ、3,4-ジクロロフェニルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、4-クロロフェニルスルホニルアミノ、3-トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ、4-メトキシフェニルスルホニルアミノ、3,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、3-メトキシフェニルウレイド、3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ、2,5-ジメトキシフェニルスルホニルアミノ、4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ、3-フルオロフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、4-メチルフェニルカルボニルアミノ、3-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ、3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシフェニルカルボニルアミノ、2-プロピルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチルカルボニルアミノ、2-(4-メトキシフェニル)エチルカルボニルアミノ、3,5-ジクロロフェニルカルボニルアミノ、フェノキシメチルカルボニルアミノ、3-メチルブチルカルボニルアミノ、チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ、2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノ、2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)エチルカルボニルアミノ、4-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ、4-エトキシフェニルカルボニルアミノ、4-ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ、4-フルオロフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ、4-クロロフェニルカルボニルアミノ、4-イソプロピルフェニルカルボニルアミノ、4-トリフルオロメトキシフェニルカルボニルアミノ、3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ、4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ、4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ、ピリジン-4-イルカルボニルアミノ、ピリジン-3-イルカルボニルアミノ、2-メチルフェニルカルボニルアミノ、2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ、2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ、2-メチルチオフェン-5-イルカルボニルアミノ、ベンジルアミノ、4-メトキシベンジルアミノ、4-メチルベンジルアミノ、2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニルメチル、4-クロロベンジルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリン-4-イルカルボニルメチル、N-ベンジル-N-メチルアミノカルボニルメチル、2-(フェニル)エチルアミノカルボニルメチル、4-クロロフェニルアミノカルボニルメチル、フェニルカルボニルアミノメチル、ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル、N-ベンゾイル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル、N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル、N-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)アミノメチル、ベンジルアミノメチル、2-インドル-3-イルエチルアミノメチル、3,4-メチレンジオキシフェニルメチルアミノメチル、ピリジン-4-イルメチルアミノメチル、ピリジン-3-イルオキシメチル、2-ピリジン-3-イルエチルアミノメチル、フェノキシメチル、4-メチルフェノキシメチル、4-クロロフェノキシメチル、3-フェニルプロピルアミノメチル、フェニルアミノメチル、4-メチルフェニルアミノメチル、または4-クロロフェニルアミノメチルである、請求項4記載の化合物。
  7. 式Id：
    Figure 2005517007
    （式中：
    R6およびR10が両方同時に水素であることはないとの条件で、
    R4はカルボキシ、ヘテロシクロアミノアルキル、-CO-(選択的に置換されたヘテロシクロアルキル)、-CONR6R10、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（Yは-NR8または-O-であり；R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R8はアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；かつR10は水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）であり；かつ
    R5は-X-R6または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（Xは-NR8-、-NR9CO-、-NR11SO2-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-であり；Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、または-CONR10-であり；R6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアルケニル、または選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり；R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつR10、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである）である）で表される請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. R4はカルボキシ、ヘテロシクロアミノアルキル、-CO-(選択的に置換されたヘテロシクロアミノ)、-CONR6R10、または-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（Yは-NR8または-O-であり；R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R7はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたフェニルアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルであり；R8はアルキルであり；かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、またはジアルキルアミノカルボニルアルキルである）であり；かつ
    R5は-X-R6（Xは-NHCO-、-NHSO2-、または-NHCONH-であり、かつR6はアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルである）である、請求項7記載の化合物。
  9. R4は、R6およびR10が両方とも水素であることはないとの条件で、-CONR6R10（R6は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；かつR10は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、またはジアルキルアミノカルボニルアルキルである）であり；かつ
    R5は-NHCOR6（R6は選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルである）である、請求項7記載の化合物。
  10. R4は-CO-(選択的に置換されたヘテロシクロアミノ)であり；かつ
    R5は-NHCOR6（R6は選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、または選択的に置換されたフェニルアルケニルである、請求項7記載の化合物。
  11. 下記からなる群より選択される化合物：
    N-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3,5-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-アミノフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-クロロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2-フルオロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジメトキシフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-メチルスルホニルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,3-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(4-チオフェン-3-イルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-シアノフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3,5-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,5-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,3-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2-クロロフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-クロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(2,4-ジフェニルベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(ベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(1-メチルベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メトキシフェニルウレイド)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-ベンジルオキシフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-プロピルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(5-フルオロ-7-フェノキシベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(2-フェニルエトキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(2-メトキシフェノキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシオキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-トリフルオロフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-カルボキシ-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,5-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェノキシメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(2-メチルプロポキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-フルオロ-7-(シクロヘキシルオキシ)ベンズイミダゾル-2-イル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メチルブチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-エトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-アミノカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-N-メチルアミノエチル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-イソプロピルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-メチル-N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-2-(N-メチルアミノ)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-RS-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルチオフェン-5-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニル-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-フェニル-N-メチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(RS)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(N-メチルアミノカルボニルメチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(N-ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(アミノカルボニルメチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロフェニルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(2-(S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(2-(R)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(4-ベンジルオキシベンズイミダゾル-2-イル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N-ベンジルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエテニレンカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-プロピルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルウレイド)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルエテニルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(ベンジルオキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェノキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルエテニルメチルオキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(インドル-3-イルメチルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルメチルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フラン-3-イルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルウレイド)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンゾイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンジル)-N-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-インドル-3-イルエチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシベンジルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルメチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-ピリジン-3-イルエチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルプロピルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；もしくは
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；または
    その薬学的に許容される塩。
  12. 下記からなる群より選択される、請求項11記載の化合物：
    N-ヒドロキシ-4-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルスルホニルアミノフェニル)ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-クロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メトキシフェニルウレイド)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-プロピルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-トリフルオロフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,5-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェノキシメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-メチルブチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)エチルカルボニルアミノ]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-エトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-イソプロピルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルチオフェン-5-イルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-フェニル-N-メチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルウレイド)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルベンジルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンゾイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{3-[N-(ベンジル)-N-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-インドル-3-イルエチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシベンジルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルメチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-ピリジン-3-イルエチルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルオキシメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルプロピルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-クロロフェニルアミノメチル)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルアミノカルボニルメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-3-イルメチルカルボニルアミノメチル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；および
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；または
    その薬学的に許容される塩。
  13. 下記からなる群より選択される、請求項11記載の化合物：
    N-ヒドロキシ-4-[5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(フェニルアミノカルボニル)-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-カルボキシ-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(フェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチル-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-アミノカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-N-メチルアミノカルボニルエチル)-N-(メチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-クロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-メチル-N-エチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-2-(N-メチルアミノ)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-4-クロロベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-3-メチルブチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-2-フェニルエチルアミノカルボニル)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(N-フェニル-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(N-ベンジルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(3-(RS)-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(2-(RS)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[5-(4-(RS)-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-{5-[N-(N-メチルアミノカルボニルメチル)アミノカルボニル]-3-(4-メチルフェニルカルボニル-アミノ)フェニル}ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-フェニルエテニレンカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジエチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2-プロピルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルウレイド)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンジルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルエテニルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルアミノメチルカルボニルアミノ)-5-(プロポキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(ベンジルオキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェノキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-5-(フェニルエテニルメチルオキシメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(インドル-3-イルメチルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(ピリジン-4-イルメチルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-5-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノカルボニル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-4-[3-(フラン-3-イルカルボニルアミノ)-5-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(2,4-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；
    N-ヒドロキシ-[5-(N-メトキシ-N-メチルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；および
    N-ヒドロキシ-[5-(4-クロロフェニルアミノカルボニル)-3-(4-メチルフェニルカルボニルアミノ)フェニル]ベンズアミド；または
    その薬学的に許容される塩。
  14. 請求項1もしくは2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
  15. HDACによって仲介される動物の疾患の治療法であって、治療上有効な量の式Iの化合物：
    Figure 2005517007
    （式中：
    R1は水素またはアルキルであり；
    R2は水素であり；
    Ar1はフェニレンまたは一つもしくは二つの窒素環原子を含み、環原子の残りは炭素である六員ヘテロアリレン環で；ただしAr1基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルから独立に選択される一つまたは二つの基で選択的に置換されており；
    Ar2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    R3は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；かつ
    R4およびR5は水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、-X-R6、もしくは-(C1〜6アルキレン)-Y-R7（XおよびYは独立に-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-CO-、-NR9CO-、-CONR10-、-NR11SO2-、-SO2NR12-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NR13CONR14-、または-NR15SO2NR16-（R6およびR7は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、選択的に置換されたフェニル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、選択的に置換されたフェノキシアルキル、選択的に置換されたフェニルアミノアルキル、選択的に置換されたヘテロアラルキル、選択的に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、R8、R9、R11、R13、およびR15は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または選択的に置換されたフェニルアルキルであり；R10、R12、R14、およびR16は独立に水素、アルキル、選択的に置換されたフェニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、またはアシルである）である）からなる群より独立に選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってメチレンジオキシを形成する）および個々の異性体、異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を動物に投与する段階を含む方法。
  16. 疾患は癌であり、動物はヒトである、請求項15記載の方法。
  17. 癌の治療法であって、動物に治療上有効な量の請求項1または2記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性物質、別の抗増殖性物質、蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、または血管形成阻害剤から独立に選択される一つまたは複数の化合物との組み合わせで投与する段階を含む方法。
  18. 癌の治療法であって、動物に治療上有効な量の請求項1または2記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、放射線療法、およびエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性物質、別の抗増殖性物質、蛋白質プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、または血管形成阻害剤から独立に選択される一つまたは複数の化合物との組み合わせで投与する段階を含む方法。
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CA (1) CA2473505A1 (ja)
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505970A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2009542680A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリル組成物および方法
JP2010502675A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なｎ−ビアリール（ヘテロ）アリールスルホンアミド誘導体
JP2010520893A (ja) * 2007-03-13 2010-06-17 メシルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2010538967A (ja) * 2006-12-29 2010-12-16 トラコン ファーマシューティカルズ，インク． 癌の治療における葉酸代謝拮抗剤の併用
JP2011515437A (ja) * 2008-03-26 2011-05-19 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
JP2011515448A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規インヒビターとしてのアザ−ビシクロヘキシル置換インドリルアルキルアミノ誘導体
JP2012530750A (ja) * 2009-06-22 2012-12-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド
US8598169B2 (en) 2004-12-28 2013-12-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US9926273B2 (en) 2012-08-30 2018-03-27 Athenex, Inc. Composition and methods for modulating a kinase cascade

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8642284B1 (en) 1999-12-15 2014-02-04 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying agents that alter NAD-dependent deacetylation activity of a SIR2 protein
US7452664B2 (en) * 1999-12-15 2008-11-18 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying agents which alter histone protein acetylation
US7572575B2 (en) 2000-12-13 2009-08-11 Massachusetts Institute Of Technology SIR2 activity
DE60321667D1 (en) 2002-03-13 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- und morpholinylderivate als neue inhibitoren von histon-deacetylase
JP4725944B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US7884120B2 (en) 2002-08-19 2011-02-08 Lorus Therapeutics Inc. 2,4,5-trisubstituted imidazoles and their use as anti-microbial agents
WO2004022558A2 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
US7169801B2 (en) * 2003-03-17 2007-01-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005002527A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Massachusetts Institute Of Technology Sirt1 modulation of adipogenesis and adipose function
PL1673349T3 (pl) * 2003-09-22 2010-11-30 Mei Pharma Inc Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne
DK1673349T3 (da) * 2003-09-22 2010-10-25 S Bio Pte Ltd Benzimidazolderivater: fremstilling og farmaceutiske anvendelser
JP5095216B2 (ja) 2003-11-14 2012-12-12 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
WO2005061448A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Monash University Compositions and methods for treating vascular conditions
EP1557474A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO Method for determination of protein modifying or demodifying activity and suitable materials therefor
US7396944B2 (en) * 2004-06-14 2008-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
MX2007001120A (es) 2004-07-28 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indolil alquil sustituidos como nuevos inhibidores de la histona desacetilasa.
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
US20090005344A1 (en) * 2004-11-01 2009-01-01 Nkuada, Llc Compounds and Methods of Use Thereof
EP1824831A2 (en) * 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
PL1836169T3 (pl) 2004-12-28 2012-07-31 Kinex Pharmaceuticals Llc Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń związanych z proliferacją komórek
NZ599464A (en) 2005-02-03 2014-03-28 Topotarget Uk Ltd Combination therapies using hdac inhibitors
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US20070099830A1 (en) * 2005-04-21 2007-05-03 Massachusetts Institute Of Technology Sirt4 activities
GB0509223D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
US7642253B2 (en) * 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8835501B2 (en) 2005-05-13 2014-09-16 Topotarget Uk Limited Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
US8138198B2 (en) * 2005-05-18 2012-03-20 Angibaud Patrick Rene Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2473597T3 (es) 2005-05-25 2014-07-07 Lorus Therapeutics Inc. Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer
EP1899325B1 (en) * 2005-06-23 2011-11-16 Janssen Pharmaceutica NV Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP2009501721A (ja) * 2005-07-12 2009-01-22 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レチノイン酸受容体における活性を伴う化合物
EP1904452A2 (en) * 2005-07-14 2008-04-02 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007048767A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2006313517B2 (en) 2005-11-10 2013-06-27 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (HDAC) inhibitors (PXD101) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
EP1955077B1 (en) 2005-12-02 2012-06-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Mass spectrometry assays for acetyltransferase/deacetylase activity
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007206950B2 (en) 2006-01-19 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP5137848B2 (ja) 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
CN101374828B (zh) 2006-01-19 2012-09-19 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生物
DK1979328T3 (da) 2006-01-19 2013-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater i deres egenskab af histondeacetylasehæmmere
JP5225104B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新しい、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのアミノフェニル誘導体
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
DE602007013213D1 (de) * 2006-06-06 2011-04-28 Massachusetts Inst Technology Cholesterinregulierender komplex aus sirt1 und lxr und seine verwendung
ES2561835T3 (es) 2006-09-20 2016-03-01 Mei Pharma, Inc. Compuestos hidroxamato de imidazo[1,2-a]piridina que son inhibidores de la histona desacetilasa
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
AU2007313818B2 (en) * 2006-10-28 2013-02-14 Forum Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101553475B (zh) * 2006-10-30 2013-04-24 色品疗法有限公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
CN101679430B (zh) 2007-04-09 2013-12-25 詹森药业有限公司 用于治疗焦虑和抑郁症的作为orl-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物
US7670795B2 (en) * 2007-06-12 2010-03-02 Tackett Alan J Methods for assaying acetyl transferase or deacetylase activity
JP2010530417A (ja) * 2007-06-20 2010-09-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ベンゾオキサゾールアリールアミドから誘導されたｃｅｔｐ阻害剤
CN101868446A (zh) 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
JP2010540630A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのｎ−ヒドロキシ−ナフタレンジカルボキサミド及びｎ−ヒドロキシ−ビフェニル−ジカルボキサミド化合物
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2010151318A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
NZ599757A (en) 2009-10-30 2014-08-29 Massachusetts Inst Technology The use of ci-994 and dinaline for the treatment of memory/cognition and anxiety disorders
US8546588B2 (en) * 2010-02-26 2013-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011106632A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011130163A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8748423B2 (en) 2010-04-16 2014-06-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
WO2012006391A2 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Cornell University Modulators for sirt5 and assays for screening same
US8471026B2 (en) 2010-08-26 2013-06-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8367366B2 (en) 2010-12-04 2013-02-05 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Methods and kits for quantitative methyltransferase and demethylase measurements
US8778931B2 (en) 2010-12-22 2014-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
TWI574687B (zh) * 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
WO2013067391A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 The Broad Institute, Inc. Fluorescent substrates for determining lysine modifying enzyme activity
DK2914254T3 (en) 2012-10-30 2020-03-30 Mei Pharma Inc Combination therapies to treat chemoresistant cancers
US9309247B2 (en) 2013-03-20 2016-04-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-substituted imidazo[4,5-D]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
JP6946000B2 (ja) 2013-10-04 2021-10-06 アプトース バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド がんの治療用組成物及び方法
US9745613B2 (en) 2014-07-22 2017-08-29 The Broad Institute, Inc. Compounds, substrates and methods related to histone deacetylases
CN104714024A (zh) * 2014-11-13 2015-06-17 贵阳医学院 人源沉默信息调节因子5的活性荧光检测方法
CN104359883A (zh) * 2014-11-13 2015-02-18 贵阳医学院 人源沉默信息调节因子6的活性荧光检测方法
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
JP7237010B2 (ja) * 2017-01-10 2023-03-10 シーストーン・ファーマスーティカルズ・（スージョウ）・カンパニー・リミテッド Ｈｄａｃ６選択的阻害剤およびその製造方法と使用
CN111417395A (zh) 2017-10-30 2020-07-14 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的芳基咪唑
KR102117083B1 (ko) * 2018-10-30 2020-05-29 계명대학교 산학협력단 벤조헤테로사이클 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 조성물
CN113880922B (zh) * 2021-08-26 2023-06-13 深圳大学 一种检测sirt7酶活性的荧光多肽底物
CN115093359B (zh) * 2022-06-23 2023-06-09 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种化合物、药物组合物及其在扩张血管或抗病毒领域的应用
CN115521228B (zh) * 2022-09-26 2023-08-22 中国药科大学 BChE和HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903083A (en) * 1973-11-19 1975-09-02 Merck & Co Inc 3,3A-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-ones
EP0067511A3 (en) * 1981-05-19 1983-04-06 Imperial Chemical Industries Plc Method of inducing tillering using pyridine derivatives, and some of the pyridines themselves, process for preparing them and agricultural compositions containing them
AU2300699A (en) * 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2001149081A (ja) * 1999-11-29 2001-06-05 Cyclex Co Ltd 脱アセチル化酵素の活性測定方法、並びにこれら酵素の阻害剤もしくは促進剤のスクリーニング方法
ATE489360T1 (de) * 2000-03-24 2010-12-15 Methylgene Inc Inhibitoren der histon-deacetylase

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505970A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
US8598169B2 (en) 2004-12-28 2013-12-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US9580387B2 (en) 2004-12-28 2017-02-28 Athenex, Inc. Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP2009542680A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリル組成物および方法
JP2010502675A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なｎ−ビアリール（ヘテロ）アリールスルホンアミド誘導体
JP2010538967A (ja) * 2006-12-29 2010-12-16 トラコン ファーマシューティカルズ，インク． 癌の治療における葉酸代謝拮抗剤の併用
JP2010520893A (ja) * 2007-03-13 2010-06-17 メシルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US10196357B2 (en) 2007-04-13 2019-02-05 Athenex, Inc. Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP2011515437A (ja) * 2008-03-26 2011-05-19 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
JP2011515448A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規インヒビターとしてのアザ−ビシクロヘキシル置換インドリルアルキルアミノ誘導体
JP2012530750A (ja) * 2009-06-22 2012-12-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド
US9926273B2 (en) 2012-08-30 2018-03-27 Athenex, Inc. Composition and methods for modulating a kinase cascade
US10106505B2 (en) 2012-08-30 2018-10-23 Athenex, Inc. Composition and methods for modulating a kinase cascade

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003066579A2 (en) 2003-08-14
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WO2003066889A3 (en) 2003-11-06
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