JP6952602B2 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による白血病の治療 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願番号第62/021,473号(2014年7月7日出願)、同第62/061,233号(2014年10月8日出願)、及び同第62/147,218号(2015年4月14日出願)に関連する。これらの出願の各内容は、それら全体が本明細書に参考として組み込まれる。
白血病は平均で、5年間での死亡率が40%であり、2012年には世界で35万人を超える人間が罹った。したがって、白血病治療を目的とする治療法の、引き続き差し迫った必要性が依然として存在する。
定義
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、OH、ハロ、またはC1−6アルキルにより任意に置換されてよく、かつ
RはHまたはC1−6アルキルである。
式中、
Rx及びRyは共に、それぞれに結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、またはシクロオクチルを形成する。
各RAは独立してC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CN、または−NH2であり、かつ
mは0、1、または2である。
式中、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、
R2及びR3はC3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−OR6、C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、及びC2−6−アルケニルからそれぞれ独立して選択され、
R6はHまたはC1−6−アルキルであり、かつ
R7はHまたはC3−6−シクロアルキルである。
式中、
Rxは−C(O)R1、−CO2R1、及び−C(O)N(R1)2からなる群から独立して選択され、
RyはH、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−NH2、−C(O)R1、−CO2R1、及び−C(O)N(R1)2からなる群から選択され、
各R1は、それぞれの存在に関して独立して、H、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−7−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6−アルキル−シクロアルキル、C1−6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキル−アリール、及びC1−6−アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
RzはC1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C3−7−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
組み合わせ/薬学的組み合わせ
投与/用量
方法
キット
化合物6(100mg、0.29mmol)のMeOH/DCM(10mL、1:1)溶液に、50%のNH2OH水溶液(2mL、過剰)を加えた。次に、MeOHの飽和NaOH溶液(2ml、過剰)を0℃で加え、反応を3〜4時間攪拌した。完了後、得られた混合物を濃縮し、2NのHClで酸性化してpHを4〜5にした。沈殿物を収集し、水(10ml)で洗浄して過剰のNH2OHを除去した。得られた2−((1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド沈殿物を白色粉末(70mg、73%)として乾燥させた。
工程1:化合物1のDCE溶液に、POBr3及びイミダゾールを加えた。反応を80℃で一晩攪拌した。反応に水及びDCMを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下にて乾燥させて化合物2を得た。
工程2:化合物2のDMSO溶液に、化合物a及びKOHを加えた。得られた反応混合物を45℃で4時間攪拌し、H2OでクエンチしてEAで抽出した。合一させた有機層をゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である化合物3を得た。
工程3:トルエン及び水中の、化合物3、シクロプロピルボロン酸、Pd(OAc)2、トリシクロヘキシルホスフィン、及びK3PO4の混合物を、窒素雰囲気下にて100℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製して化合物4を得た。
工程4:EtOH及びTHF中の化合物4及びNaOHの混合物を、60℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮して残留物を得、これに飽和クエン酸水溶液を添加してEAで抽出した。有機層を分離し、乾燥させて濾過及び濃縮し、化合物5を得た。
工程5:DMF中の化合物5、tert−ブチル2−アミノ−4−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバメート、HOAT、EDCI、及びDIPEAの混合物を55℃で一晩攪拌した。混合物に水を添加し、EAで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過及び濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製して化合物6を得た。
工程6:化合物6のDCM溶液にTFAを添加し、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して残留物を得、これを分取HPLCにより精製して化合物7を得た。1H NMR(500MHz、DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 − 7.73 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.57 (s, 5H), 2.77 − 2.58 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H).LCMS: m/z = 487.2 (M+H)+。
工程2:化合物9(80mg、0.18mmol)のMeOH(3mL)及びDCM(1ml)溶液に、0℃でNH2OH(0.2ml)を添加した。反応を10分間攪拌し、この時点でNaOH/MeOH(0.4ml)を添加した。反応を2時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、2NのHClを使用してpH=5に調節し、EA(10ml)で抽出して分取HPLCにより精製し、N−ヒドロキシ−2−((4−フェニル−1−(フェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド(14mg、17%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.47−7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41−7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29−7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23−7.20 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18−7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 11.0 Hz, 2H)。LCMS:m/z=433(M+H)+。
化合物Jの調製は米国特許第14/069,741号に記載されており、以下にまとめている。
反応スキーム:
工程1:DCM(50ml)中の化合物1(10g、0.53mol)及びm−CPBA(18.4g、0.106mol)の混合物を室温で一晩攪拌した。NaHCO3水溶液(40ml、飽和)を反応混合物に加え、30分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過及び濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル(5ml)中で再結晶し、化合物2を淡黄色固体として得ることができた。
工程2:化合物2(4.0g、0.020)及びDMF(8ml)のDCM溶液に、SOCl2(8ml)を0℃でゆっくりと添加し、室温で5時間攪拌した。得られた混合物を濃縮して残留物を得、NaHCO3水溶液(飽和、20ml)を含むDCM(50ml)を添加し、30分間攪拌した。有機層を分離して濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物3を白色固体として得た。
工程3:DMSO(120ml)中の、化合物3(10g、0.045mol)、CuI(10g、0.53mol)、N−boc−ピペラジン(25g、0.135mol)及びK2CO3(18.6g、0.135mol)の混合物を、一晩100℃で攪拌した。TLC(薄層クロマトグラフィー)により監視することで、終了したら、300mlのEA(酢酸エチル)を加え、続いて濾過した。混合物を濃縮して残留物を得、これに水(300ml)及びクエン酸水溶液(飽和、30ml)を加えた。室温で30分間攪拌し、続いて濾過することにより、精製することなく次の工程で使用可能な化合物4を黄色固体として得た。
工程4:EtOH(100ml)及びTHF(100ml)中の化合物4(18g、粗製物)及び2MのNaOH(50ml)の混合物を、70℃で4時間攪拌した。TLCを使用して反応を監視することができる。反応混合物を濃縮して残留物にし、これに水(300ml)及び飽和クエン酸水溶液(40ml)を添加する。続いて濾過することにより、化合物5を黄色固体として得る。
工程5:DMF中の化合物5(1当量)、tert−ブチル2−アミノ−4−(チオフェン−2−イル)フェニルカルバメート(1当量)、HOAT(1.5当量)、EDCI(2当量)、及びDIPEA(4当量)の混合物を、55℃で一晩攪拌する。水を混合物に加え、EAで抽出する。有機層を分離して乾燥させ、濾過及び濃縮して残留物を得、これを分取TLCにより精製して化合物7を得る。
工程6:2mlのDCM中の化合物7(95mg、0.15mmol)及びTFA(2ml)の混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをHPLCにより精製して、白色生成物の化合物Jを得ることができる(19mg、30%)。1H NMR(500MHz、DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 − 8.09 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.33 − 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 2.89 (s, 4H)。LCMS:m/z=430(M+H)+
試験用化合物をDMSO中で希釈して、最終濃度を50倍にし、10.3倍の希釈系列を作製する。化合物をアッセイバッファー(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのKill、0.001%のTween−20、0.05%のBASE、20μMのTEC)で希釈し、最終濃度を6倍にする。HDAC酵素(BPS Biosciencesから購入)を希釈し、アッセイバッファー内で最終濃度を1.5倍に希釈する。ジペプチド基質及びトリプシン(最終濃度が0.05μM)をアッセイバッファー内で希釈し、最終濃度を6倍にする。これらのアッセイで使用する最終の酵素濃度は、3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)及び2ng/ml(HDAC6)である。使用する最終の基質濃度は、16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)及び14μM(HDAC6)である。5μLの化合物、及び20μLの酵素を、黒色の不透明な384ウェルプレートのウェルに重ねて加える。酵素及び化合物を共に、室温で10分間インキュベーションする。5μLの基質を各ウェルに添加し、プレートを60秒間振盪させ、Victorの2マイクロリットルプレートリーダーに配置する。蛍光の推移を60分間監視し、反応の線形速度を計算する。4パラメーター曲線キットにより、グラフパッドプリズムを使用してIC50を測定する。
HDACまたはDNMT(DNAメチルトランスフェラーゼ)の阻害は、AML細胞に対して毒性であることが示されている。異なるHDAC阻害剤(化合物A及び化合物CはHDAC6選択的であり、化合物EはHDAC1/2選択的であり、かつ化合物Fは対照である。)、並びにDNMT阻害剤であるアザシチジンを、Cell Titer Gloアッセイ(商標)により測定したAML細胞生存能アッセイで組み合わせた。各ウェル内の同量の培養AML細胞と共に、ある化合物の連続希釈液を、各ウェルの列に左から右に加え、第2の化合物の連続希釈液を、これらのウェルの各行に上から下に混ぜ合わせた。したがって、試験プレート上のこれらのAML細胞を、2つの化合物の種々の組み合わせに異なる濃度で曝した。各ウェルの生残細胞を、37℃での72時間のインキュベーション後に測定し、非生残細胞の割合を計算し、全ての細胞に対して正規化した。これらの値を、0〜1.0の範囲でFa(フラクション活性)として報告し、試験化合物の、単独でまたは組み合わせての細胞毒性を反映した。組み合わせ指数(CI)値を、ソフトウェアCalcuSynを使用して計算し、組み合わせが相乗的(CI<1.0)、相可的(CI=1.0)、または拮抗的(CI>1.0)かどうかを測定した。CI値を、図1A〜Dに示すように、Faの関数としてプロットした。実験データ変動による、起こりうるあらゆる偽陽性を回避するために、各グラフの網掛け領域に示すように、CI<0.7の場合のみ、組み合わせを「相乗的」と測定した。これらの結果から、試験した組み合わせは、3つの試験AML細胞株:HL−60、Kasumi−3及びTHP−1からの相乗的データに基づいて、AML細胞において相乗的細胞毒性効果を有することが結論づけられた。最大の相乗効果が化合物E/アザシチジンの組み合わせから観察されたため、HDAC1/2阻害は、HDAC3またはHDAC6よりも一層優位な効果を有するようである。これらの結果を図1A〜Dに提示する。ここでは、左上のグラフ(図1A)は、HL−60細胞でのアザシチジン及び化合物Aのデータを示し、右上のグラフ(図1B)は、HL−60細胞でのアザシチジン及び化合物Cのデータを示し、左下のグラフ(図1C)は、HL−60細胞でのアザシチジン及び化合物Eのデータを示し、かつ、右下のグラフ(図1D)は、HL−60細胞でのアザシチジン及び化合物Fのデータを示す。したがって、図1A〜Dのデータは、AML細胞株(Kasumi−3、HL−60、及びTHP−1)内では、アザシチジンが化合物A及び他のHDACアイソフォーム阻害剤と共に、著しい相乗的細胞殺傷を示すことを示している。相乗効果は主に、HDAC1/2阻害に由来する。
AML細胞死(アポトーシス)を引き起こすHDAC阻害を、細胞を異なる濃度のHDAC阻害剤に曝した後で、AML細胞をヨウ化プロピジウムで染色することにより測定した。ヨウ化プロピジウム染色パターンに基づいて4つの異なる細胞集団のG1、S、G2、及びサブG1を分離し、定量化した。サブG1細胞は死にかけの、または死細胞であり、この母集団の割合は、試験化合物の細胞毒性を反映したものとなっていた。HDAC阻害剤、特にHDAC1/2選択的阻害剤化合物Eの濃度増加に対する関数としての、サブG1細胞の量の増加は、HDAC1/2がAML細胞毒性の仲立ちをしたことを示唆している。これらの結果を図2A〜Cに提示し、これらは、72時間でのKasumi−1の細胞周期についてのデータを示す。図2Aは化合物Bについてのデータを示し、図2Bは化合物Gについてのデータを示し、図2Cは化合物Eについてのデータを示す。
AMLは、骨髄分化の欠陥、及び新生造血前駆細胞の増殖の増大を特徴とする造血幹細胞疾患の異種グループである。異常なエピジェネティック制御がAMLの病因に重要な役割を果たす。DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤であるアザシチジンは、頻繁にAMLを進行させる骨髄異形成症候群の治療に関して認可された。
図9A〜Cは、指示用量の化合物によるMV4−11の処理を示す。図9Aは、処理後72時間にてFACSにより測定した、骨髄分化マーカーCD11bの表面量を示す。化合物E、化合物H、化合物A、及び化合物GはCD11b陽性細胞の割合を増加させた。化合物CはCD11b陽性細胞に影響を及ぼさなかった。図9Bは、EdUを組み込み、処理後72時間でFar Redにより染色した後の、フローサイトメトリーによる細胞周期の評価を示す。G0/G1期、G2/M期、S期及びsubG1期の間における細胞分布を測定した。化合物E、化合物A、及び化合物Gは細胞周期停止を誘発した。図9Cは、処理後96時間で、アネキシンV結合、及び細胞のヨウ化プロピジウムへの細胞膜透過性を測定することによる、フローサイトメトリーによるアポトーシスの評価を示す。次に、初期アポトーシス、後期アポトーシスで生残していた細胞、または死んだ細胞のそれぞれのフラクションを測定した。化合物E、化合物A、及び化合物Gで処理することにより、対照細胞と比較してアポトーシスの増大が得られた。
図10A〜Fは、以下のAML細胞株:Kasumi−1(図10A及び10B)、HL−60(図10C及び10D)、並びにNB4(図10E及び10F)の、指示用量の化合物での処理を示す。図10A、10C、及び10Eは、処理後72時間にてFACSにより測定した骨髄分化マーカーCD11bの表面量を示す。化合物E及び化合物Aは、3つの細胞株全てにおいて、CD11b陽性細胞の割合を増大させた。図10B、10D、及び10Fは、FACSによるアポトーシスの評価を示す(例えば図9Cを参照)。
図11A〜Dは、アザシチジンとHDAC1/2阻害の組み合わせが、HL−60細胞生存能の相乗的減少をもたらすことを示す。HL−60細胞を、増加用量のアザシチジンと化合物E(図11A)、または化合物A(図11B)、または化合物H(図11C)、または化合物C(図11D)と処理し、cell titer gloアッセイにより、72時間の時点で細胞生存能を評価した。組み合わせ指数(CI)及び影響を受けた相対的なフラクション(Fa)を、CalcuSynソフトウェアを使用して各用量レベルで測定した。1未満(陰影領域)のCI値が測定されることは、薬剤間での相乗的相互作用を強力に支持している。
HDAC1/2阻害との組み合わせにおいて、アザシチジン活性の著しい向上が観察される。化合物Eは、最も強力なアザシチジンとの相乗的相互作用を示した。
図12A〜Fは、MV4−11細胞の、アザシチジンと化合物Eまたは化合物Aまたは化合物Bによる処理により、分化及びアポトーシスが著しく誘発されたことを示す。MV4−11細胞を、単剤として化合物Eもしくは化合物Aもしくは化合物Bで、またはアザシチジンと組み合わせて、指示用量で処理した。図12A、12C、及び12Eは、処理後72時間にてFACSにより測定したCD11bの表面量を示す。図12B、12D、及び12Fは、処理後96時間における、(例えば図9Cにおける様な)FACSによるアポトーシスの評価を示す。
図13A〜Cは、化合物Aとアザシチジンによる処理が、in vivoでの腫瘍増殖を低下させることを示す。MV4−11細胞を移植したNcr nu/nuマウスをビヒクル、アザシチジン(5mg/kg IV q3d)、またはアザシチジン(5mg/kg IV q3d)と化合物A(50mg/kg IP 5/2/5/2/5/2/5)で、最大4週間処理した。(A)腫瘍体積を週に2回測定し、平均腫瘍体積±SDをプロットする。(B)1日目に対する、19日目における腫瘍体積の倍数変化をプロットする。(C)生残曲線をプロットした。単剤アザシチジンは腫瘍増殖を減少させ、MV4−11の生残を増加させた。この効果は、化合物Aを加えることにより更に向上した。
図14A〜Eは、HDAC1/2阻害のみ、及びアザシチジンとの組み合わせが初代AML患者サンプルのコロニー形成を減少させることを示す。(A)AML患者に由来する6個の骨髄サンプルをメチルセルロース系培地で培養し、濃度が増加した化合物A、化合物J及びアザシチジンで14日間処理すると、コロニーが相当のサイズに達した。各薬剤に対するIC50値をプロットする。化合物A、化合物J及びアザシチジンの中央IC50値は、それぞれ9.76μM、2.95μM及び8.11μMである。3つの薬剤の相対的潜在能は、化合物J>アザシチジン>化合物Aである。(B〜E)AML患者からの各骨髄サンプルを、濃度が増加したアザシチジンのみ、または1μMもしくは3μMの化合物J、または1μM、3μM、もしくは10μMの化合物Aの存在下で処理した。各患者サンプルについて、IC50値をプロットした。サンプル4031113SH(B)及びサンプルVMBM0007(C)に関して、化合物J及び化合物AはアザシチジンIC50値を低下させ、これは、これらの初代AML細胞増殖における、HDAC1/2阻害とアザシチジンの良好な組み合わせ効果を示している。サンプル184090514(D)に関して、3μMの化合物J及び10μMの化合物A(濃度はほぼIC50値)はアザシチジンIC50値を著しく低下させ、このことは、良好な組み合わせ効果を示している。サンプル103113SH(E)に関して、3μMの化合物JのみがアザシチジンIC50を低下させた。これらを合わせると、化合物Jは、化合物A及びアザシチジンよりも、初代AML細胞増殖の阻害に関してより強力である。ほぼIC50値、またはIC50値以下の濃度の化合物Jは、4つの初代AML細胞コロニー形成において、アザシチジンのIC50値を低下させた。
図15A〜Cは、HDAC1/2阻害のみ、及びアザシチジンとの組み合わせが、AML患者の骨髄由来の新鮮なAML芽球の増殖を阻害することを示す。(A〜B)AML患者に由来する5つの骨髄サンプルを、濃度が増加したアザシチジン、化合物A及び化合物Jで処理し、生残AML細胞を96時間の時点でフローサイトメトリーにより定量化した。IC50値(A)及びAUC値(B)をプロットした。化合物A、化合物J及びアザシチジンについての中央IC50値は、それぞれ7.2μM、0.6μM、及び2.1μMである。3つの薬剤の相対的潜在能は化合物J>アザシチジン>化合物Aであり、図2の結果と一致する。(C)AML患者に由来する5つの骨髄サンプルを、用量が増加したアザシチジンと化合物Jで処理し、生残AML細胞を96時間の時点でフローサイトメトリーにより定量化した。組み合わせ指数(Comb IDX)を計算し、中央Comb IDX値をプロットした。5つのサンプルのうち4つにおいて、Comb IDX値は1未満であり、これは、AML患者に由来する新鮮な初代AML細胞の増殖阻害における、2つの薬剤の相乗的相互作用を支持する。
MV4−11細胞を2×105cell/mlでプレートに配置し、1μMのアザシチジン(azacitidne)、1μMの化合物E、2μMの化合物E、1μMのアザシチジンと1μMの化合物E、1μMのアザシチジンと2μMの化合物Eで24時間及び48時間処理した。細胞を収集し、RNAを単離した。RNAサンプルにAffymetrix PrimeView遺伝子発現プロファイリングを実施した。48時間における1μMのアザシチジン、及び2μMの化合物Eが、初期データ分析の焦点となった。分子署名をGSEA(http://www.broadinstitute.org/gsea/index.jsp)により分析した。単一及び組み合わせ処理により上方制御された遺伝子及び署名は、下方制御したものを著しく超えており、このことは化合物のメカニズムに一致する。アザシチジンの化合物Eとの組み合わせ効果の仲立ちをする経路及び/または遺伝子を識別するために、単剤により上方制御され、かつ組み合わせ処理により更に上方制御された署名及び遺伝子を識別した。分化を進める主要な転写因子である、アポトーシス及びCEBPA経路を含む署名は、識別された最上の経路及び/または遺伝子の中にある。GATA2及びCD86を含む60種類を超える遺伝子が、この発現パターンに従う。
図16。化合物Eとアザシチジンでの処理は、MV4−11細胞内でGata2を著しく誘発した。(A〜B)MV4−11細胞を、指示用量で48時間及び72時間、2×105cell/mLでプレートに配置した。RNAを調製し、GATA2、及びGAPDHを内部対照として分析した。1μMのアザシチジン、及び1μMの化合物Eは、48時間及び72時間の時点で、単剤としてのGATA2の量を誘発した。アザシチジン及び化合物Eの組み合わせは、両方の時点においてGATA2発現を更に誘発した。
図17。化合物Jは、AML細胞における細胞生存能を低下させ、CD11b及びアポトーシスを誘発する。(A)示したAML細胞株を、濃度が増加した化合物Jに曝し、HDAC1/2阻害に対する感度を確認した。(B〜D)MV4−11細胞を、示した濃度の化合物で処理した。(B)骨髄分化マーカーCD11bの表面量を、処理後72時間にてFACSにより測定した。化合物Jは、最も高いCD11b陽性細胞の潜在能増加割合を示した。(C)処理後72時間にてEdUを取り込み、Far Redで染色した後で、フローサイトメトリーにより細胞周期を評価した。G0/G1期、G2/M期、S期及びsubG1期の間における細胞分布を測定した。化合物J、化合物E及び化合物Aは細胞周期停止及びアポトーシスを誘発した。(D)処理後96時間にて、アネキシンV結合、及びヨウ化プロピジウムへの細胞膜透過性を測定することにより、フローサイトメトリーによりアポトーシスを評価した。初期アポトーシス、後期アポトーシスで生存していた細胞、または死んだ細胞の相対的なフラクションを、続いて測定した。化合物J、化合物E、及び化合物Aによる処理では、対照細胞と比較して、アポトーシスの増大がもたらされた。
参照としての組み込み
均等物
Claims (9)
- 前記白血病は急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記組み合わせは、製薬上許容できる担体を更に含む、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記白血病は急性骨髄性白血病(AML)である、請求項6に記載の組成物。
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