JP2019515909A - 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするhdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月19日に出願された米国仮出願第62/324,733号に対する優先権の利益を主張するものである。本出願の全ての内容は参照により本明細書に援用される。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である。
一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、例えばイブルチニブ、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することをさらに含む。一部のこれらの実施形態では、HDAC6選択的阻害剤は、治療量以下の用量で投与され得る。
本開示は、一般に、HDAC阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤を含む配合物ならびに慢性リンパ性白血病の治療方法に関する。
以下の定義は、特定の場合に個別にまたはさらに広範な語群の一部として限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に対して適用される。
本明細書において、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病を治療する化合物及び医薬配合物を提供する。同様に、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病を治療する方法を本明細書で提供する。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである。
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である。
一部の実施形態は、BTK阻害剤の使用方法を含む。本方法の一部の実施形態は、同様にBTK阻害剤を含む。BTK阻害剤は、任意のBTK阻害剤であってもよい。好ましくは、BTK阻害剤はイブルチニブである。
本明細書において、それを必要とする対象において慢性リンパ性白血病を治療する組成物及び配合物を提供する。一部の実施形態では、それを必要とする対象において慢性リンパ性白血病を治療するHDAC阻害剤、またはヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤を含む配合物を提供する。一部の実施形態では、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病を治療するHDAC阻害剤、または配合物において化合物の一方もしくは両方が単独で投与される時に有効ではないが、その量が併用する時に有効である投与量により投与される、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤を含む配合物を提供する。
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルであり、
BTK阻害剤は任意のBTK阻害剤である。
BTK阻害剤は、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
BTK阻害剤は、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、配合物は化合物B、
BTK阻害剤は、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2であり、
BTK阻害剤は任意のBTK阻害剤である。
BTK阻害剤は、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、配合物は化合物D、
BTK阻害剤は、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、HDAC阻害剤(式IまたはIIの化合物)は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤と同時に投与される。同時投与は通常、両化合物が正確に同じ時間に患者の体内に入ることを意味する。しかし同時投与には、HDAC阻害剤及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤が異なる時間に患者に投与される可能性も包含されるが、その時間差は、第2の投与化合物が投与される前に第1の投与化合物が患者に作用する時間を与えないほど十分に短い。このような遅延時間は、通常は1分未満、さらに通常的には30秒未満に相当する。化合物が溶液中に存在する一例として、化合物の配合物を含有する溶液の投与により同時投与が実現され得る。別の例では、1つはHDAC阻害剤を含有し、もう1つはブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤を含有する、別個の溶液による同時投与が用いられ得る。化合物が固体形態である場合の一例では、同時投与は、化合物の配合物を含有する組成物の投与により実現され得る。あるいは、HDAC阻害剤を含む組成物及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤を含む組成物における2つの別個の組成物を投与することにより、同時投与を実現し得る。
本明細書で開示されるHDAC阻害剤または医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病の治療方法を本明細書で開示する。したがって、本明細書では、例えばHDAC6選択的阻害剤などのHDAC阻害剤、または例えばHDAC6選択的阻害剤などのHDAC阻害剤及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤を含む配合物の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病を治療する方法を提供する。
他の実施形態では、キットを提供する。キットには、本明細書に開示される化合物または組成物を含むパッケージ(複数可)が包含される。一部の実施形態では、キットは、HDAC阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはHDAC阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩及びBTK阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩を含む。
式Iの化合物(例えば、化合物A及びB)の合成は、PCT/US2011/021982で提供され、その内容全体が参照により本明細書に援用される。式IIの化合物(例えば、化合物C及びD)の合成は、PCT/US2011/060791で提供され、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
2−(ジフェニルアミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物A)
DMF(100ml)中で、アニリン(3.7g、40mmol)、化合物1(7.5g、40mmol)及びK2CO3(11g、80mmol)の混合物を脱気し、120℃、N2下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(200ml)で希釈し、その後飽和ブライン(200ml×3)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製し、白色固体の目的生成物を得た(6.2g、64%)。
TEOS(200ml)中で、化合物2(6.2g、25mmol)、ヨードベンゼン(6.12g、30mmol)、CuI(955mg、5.0mmol)、Cs2CO3(16.3g、50mmol)の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を140℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、残留物をEtOAc(200ml)で希釈した。95%EtOH(200ml)及びシリカゲル担持NH4F−H2O[50g、水(1500ml)中のNH4F(100g)をシリカゲル(500g、100〜200メッシュ)に加えて前処理した]を加え、得られた混合物を室温に2時間置いた。凝固した物質をろ過し、EtOAcにより洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)で精製して、黄色固体(3g、38%)を得た。
化合物3(3.0g、9.4mmol)のEtOH(200ml)溶液に2N NaOH(200ml)を加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、溶液を2N HClで中和して白色沈殿物を得た。懸濁液をEtOAc(2×200ml)で抽出して有機層を分離し、水(2×100ml)、ブライン(2×100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、褐色固体(2.5g、92%)を得た。
化合物4(2.5g、8.58mmol)、化合物5(2.52g、12.87mmol)、HATU(3.91g、10.30mmol)及びDIPEA(4.43g、34.32mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して褐色固体(2g、54%)を得た。
MeOH(50mL)及びDCM(25mL)中で、化合物6(2.0g、4.6mmol)、水酸化ナトリウム(2N、20mL)の混合物を0℃で10分間撹拌した。ヒドロキシルアミン(50%)(10ml)を0℃に冷却し、混合物に加えた。得られた混合物を室温で20分撹拌した。溶媒を除去した後、混合物を1M HClで中和して白色沈殿物を得た。粗生成物をHPLC前処理によってろ過精製し、白色固体(950mg、48%)を得た。
2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物B)の合成
実施例1の中間体2の合成を参照のこと。
DMSO(690ml)中で、化合物2(69.2g、1当量)、1−クロロ−2−ヨードベンゼン(135.7g、2当量)、Li2CO3(42.04g、2当量)、K2CO3(39.32g、1当量)、Cu(1当量45μm)の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を140℃で撹拌した。反応物を後処理して、93%の収率で化合物3を得た。
実施例1の中間体4の合成を参照のこと。
実施例1の中間体6の合成を参照のこと。
実施例1の化合物Aの合成を参照のこと。
2−((1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド(化合物C)の合成
化合物1(100g、0.74mol)の乾燥DMF(1000ml)溶液に1,5−ジブロモペンタン(170g、0.74mol)を加えた。NaH(65g、2.2当量)を滴加し、反応物を氷浴で冷却した。得られた混合物を50℃で一晩激しく撹拌した。懸濁液を氷水で注意深く急冷し、酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。混合有機層を濃縮して粗生成物を得たのち、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡色固体の化合物2を得た(100g、67%)。
化合物2(100g、0.49mol)のPPA(500ml)溶液を110℃で約5〜6時間加熱した。完了後、得られた混合物を飽和NaHCO3溶液によって約pH8〜9になるまで慎重に調整した。得られた沈殿を回収し、水(1000ml)で洗浄して白色固体の化合物3を得た(95g、87%)。
化合物3(95g、0.43mol)のn−BuOH(800ml)溶液にNaClO(260ml、1.4当量)を加えた。その後、3N NaOH(400ml、2.8当量)を0℃で加え、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEA(2×500ml)で抽出し、混合有機層をブラインで洗浄した。溶媒を減圧除去して粗生成物を得たのち、これをHCl塩で処理してさらに精製することにより、白色粉末の化合物4を得た(72g、73%)。
化合物4(2.29g、10mmol)のジオキサン(50ml)溶液に、化合物5(1.87g、1.0当量)及びDIPEA(2.58g、2.0当量)を加えた。混合物を110〜120℃で一晩加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムで直接精製することにより、白色固体のカップリング生成物である化合物6を得た(1.37g、40%)。
化合物6(100mg、0.29mmol)のMeOH/DCM(10ml、1:1)溶液に、50%NH2OH水溶液(2ml、過剰量)を加えた。NaOH飽和MeOH(2ml、過剰)溶液を0℃で加え、反応物を3〜4時間撹拌した。完了後、得られた混合物を濃縮し、2N HCl溶液でpH4〜5になるまで酸性化させた。沈殿物を回収し、水(10ml)で洗浄して過剰なNH2OHを除去した。沈殿物を乾燥させて白色粉末の2−((1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミドを得た(70mg、73%)。
N−ヒドロキシ−2−((1−フェニルシクロプロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物D)の合成
化合物1、ベンゾニトリル(250g、1.0当量)及びTi(OiPr)4(1330ml、1.5当量)のMBTE(3750ml)溶液を約−10〜−5℃の窒素雰囲気下で冷却した。EtMgBr(1610ml、3.0M、2.3当量)を60分間かけて滴加し、その間の反応内部温度を5℃未満に保った。反応混合物を15〜20℃まで1時間加温した。BF3−エーテル(1300ml、2.0当量)を60分かけて滴加し、その間の内部温度を15℃未満に維持した。反応混合物を15〜20℃で1〜2時間撹拌し、少量のベンゾニトリルが残った時点で停止した。1N HCl(2500ml)を内部温度を30℃未満に維持して滴加した。内部温度を30℃未満に維持したままNaOH(20%、3000ml)を滴加し、pHを約9.0にした。反応混合物をMTBE(3Lx2)及びEtOAc(3Lx2)で抽出し、混合有機層を無水Na2SO4によって乾燥させ、減圧下(45℃未満)で濃縮し、赤色油を得た。MTBE(2500ml)を油に加えて得た透明な溶液に乾燥HClガスをバブリングさせ、固体を沈殿させた。この固体をろ過して真空で乾燥させ、143gの化合物2を得た。
化合物2(620g、1.0当量)及びDIPEA(1080g、2.2当量をNMP(3100ml)に溶解し、20分間撹拌した。化合物3(680g、1.02当量)を加え、反応混合物を約85〜95℃まで4時間加熱した。溶液を室温まで緩徐に冷却した。この溶液をH2O(20L)へ注ぎ入れ、強く撹拌することにより溶液から多量の固体を析出させた。混合物をろ過し、50℃、減圧下で24時間ケーキを乾燥させ、896gの化合物4(固体、86.8%)を得た。
MeOH(1000ml)溶液を、撹拌しながら約0〜5℃まで冷却した。NH2OH HCl(1107g、10当量)を加え、続いてNaOCH3(1000g、12.0当量)を慎重に加えた。得られた混合物を0〜5℃で1時間撹拌し、ろ過して固体を除去した。反応混合物に化合物4(450g、1.0当量)を一度に加え、化合物4が消費されるまで10℃で2時間撹拌した。HCl(6N)を添加することにより反応混合物を約pH8.5〜9に調節し、沈殿を生じさせた。混合物を減圧下で濃縮した。激しく撹拌しながら残留物に水(3000ml)を加え、ろ過により沈殿物を回収した。生成物を45℃のオーブン内で一晩乾燥させた(340g、収率79%)。
他の材料及び方法
実施例5.1
フローサイトメトリーによる免疫表現型解析
末梢血単核細胞(PBMC)のフローサイトメトリー解析を、蛍光色素標識モノクローナル抗体及び生存率解析色素4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドールを用いて行った。データはLSRIIサイトメーター(Becton,Dickinson and Company、Franklin Lakes、NJ)により取得し、FlowJoソフトウェア(FlowJo、Ashland、OR)で解析した。AccuCheck Countingビーズを使用して絶対細胞数を算出した(ThermoFisher Scientific、Waltham、MA)。
qRT−PCR
TRIzol(登録商標)(ThermoFisher Scientific)を使用して、メーカーが提供するプロトコールにより全ての試料から全RNAを単離した。iScript(商標)(BioRad、Hercules、CA)を用いてcDNAを生成し、IQ Syber Green Supermix(Qiagen、Germantown、MD)を全てのqRT−PCR反応に利用した。
SYTOX(登録商標)Green(ThermoScientific)(CellTox Assay)
各細胞株で1ウェルあたり10,000〜25,000個の細胞を播種し、DMSOまたはHDAC阻害剤を試薬と共に48時間処理した。メーカーが提供するプロトコールに従い、Cytation3 Monometer/Luminometer(BioTek、Winooski、VA)により1日1回蛍光を記録した。
イムノブロッティング
細胞を溶解緩衝液中で溶解し、次いで試料を10%ゲル上で分離し、ニトロセルロース膜に転写した。バンドは、LI−COR Odyssey(LI−COR、Lincoln、NE)イメージングシステムを用いてブロットをスキャンすることにより検出した。
HDAC6阻害剤
化合物Aは、多発性骨髄腫及びリンパ腫において現在臨床試験に使用されているHDAC6阻害剤の注射用(腹腔内)形態である。化合物Dは、継続的であるが曝露量が小さい動物飼料(「餌」)において利用可能な選択的HDAC6阻害剤である。
動物試験
euTCL1とそのHDAC6KOとの交配に関する全ての動物試験を、承認された動物実験委員会(IACUC)の手順に従って確立されたプロトコールにより実施した。老化CLLモデル及び促進CLLモデルの2種類のCLLマウスモデルを使用した。
出生時
euTCL1(CLLモデルマウス)及び
euTCL1/HDAC6KOトランスジェニックマウス
5〜7ヶ月目
フローサイトメトリー解析
疾患解析を目的とする
9ヶ月目
フローサイトメトリー解析
疾患解析を目的とする
12ヶ月目
フローサイトメトリー解析
疾患解析を目的とする
生存率の観察
0日目
5×106個のeuTCL1またはeuTCL1/1−IDAC6KO脾細胞の養子移植
3〜5週間目
フローサイトメトリー解析
疾患解析を目的とする
9週間目
フローサイトメトリー解析
疾患解析を目的とする
12週間目
フローサイトメトリー解析
疾患解析を目的とする
生存率の観察
HDAC6はヒト初代B−CLLで過剰発現し、その発現の調節によりCLL細胞株の細胞生存率は変化する
Rai分類ステージが0〜4の範囲にある20種のB−CLLに対してRT−PCR解析を用いた場合、20人の患者のうち15人がHDAC6の発現の上昇を示す(図1A)。MTS CellTiter96(登録商標)(Promega)解析を用いて、本実験におけるCLL細胞株Mec1の生存率を決定し、その結果を図1Bに示す。2つのポリクローナルHDAC6KD細胞を、HDAC6 shRNA(Sigma−Plasmid NM_006044)で安定的にトランスフェクトして作製し、その後生存率を解析し、対応する非標的対照(図1B−左部)と比較した。生存率解析後、Mec1細胞にHDAC6過剰発現(H6OE)プラスミドを濃度を増加しながらトランスフェクトした。次に、Mec1細胞を2つのHDAC6阻害剤により様々な用量で処理し、MTSによる生存率を評価した(図1B−右部)。
HDAC6の薬学的阻害により、IL−10の発現は用量依存的に減少し、CLL細胞株の生存率は低下する
OSU−CLL細胞を化合物A(図2A)または化合物D(図2B)で48時間処理し、細胞死をCellTox assay SyTox(登録商標)Green(Promega)を用いて測定した。化合物Aで24時間処理し、LPSで刺激したMec1細胞は、IL−10の産生(重要なB細胞生存因子)において用量依存的な減少を示す(図2C)。
化合物A及びイブルチニブによるCLL細胞株の処理により、生存率は相乗的に低下し、BCRシグナル伝達経路は変化する
薬物の配合物の活性は、Mec1(図3A)及びOSU−CLL(図3B)細胞を72時間処理した後にCellTiter−Blue(Promega)細胞生存率アッセイを用いて測定した。結果は、Chou及びTalalayが考案した併用指数(CI)法(Chou TC.Cancer research 2010;70(2):440−6)を用いることにより相乗作用について解析した。Mec1細胞を様々な用量の化合物A(0.5及び1μM)単独またはイブルチニブ(0.2及び1μM)との配合物を用いて24時間処理し、PARP及びpERKについてブロットした(図3C)。これらの結果は、CLL細胞生存率に対する化合物A及びイブルチニブの配合物の相乗作用を示す。
HDAC6の生物学的または薬学的操作により、疾患負荷が軽減し、生存率の向上が示される
eu−TCL1及びeuTCL1/HDAC6KO群から8匹のマウスを選択し、最大300日目(最後のeuTCL1有効期限終了日に相当)まで老化させた(図4A)。euTCL1マウスは200日目から疾患により死亡し始めたが、eu−TCL1/HDAC6KOマウスは全て生存した(パネル挿入)。これらのマウスの脾臓を死後に測定して比較した(p値<0.0005***)(図4A)。
インビボ及びインビトロのHDAC6の阻害により、CLLにおけるB細胞及びT細胞コンパートメントの表現型プロファイルは変化する
PDL−1及びPDL−2の発現が抑制され、MHC IIの発現は、対応する非標的対照と比較したとき、HDAC6KD Mec1細胞で増加した(図5A)。
B細胞(悪性腫瘍細胞集団はCD19+/CD5+/CD45R(B220)+/IgM+/Igk+であり、正常B細胞はCD19+/CD5−/CD45R(B220)+/IgM+/Igk−である)。T−regはCD3+/CD4+/CD25 hi/IL−7R lowとして同定された。共抑制分子の発現は、CD223(LAG3)、CD279(PD−1)、CD274(PDL−1)及びCD273(PDL−2)である。
BTK阻害剤と化合物Dの配合物により、マウスモデルにおける疾患負荷は有意に低下する
養子移植実験では、化合物Dとイブルチニブの配合物による投与を受けたマウスは、有意に低い疾患負荷を示した(図6A)。ここで示されるように、飲料水中のイブルチニブ及び飼料中の化合物Dによる投与を受ける養子移植euTCL1モデルを用いた組み合わせ処置では、いずれかの化合物単独による処置と比較して、腫瘍負荷のさらなる減少が見出された。腫瘍負荷に関して認められたこの作用は、共抑制分子及び循環T−reg数の減少と同時に発生した。この配合物は良好な忍容性を示し、重大な毒性は認められなかった。
本出願全体を通じて引用される全ての参考文献(引用文献、発行特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む)の内容は、その全体が参照により明示的に本明細書中に援用される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に共通して理解されるものと同じ意味が付与される。
当業者は、本明細書に記載する本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を理解するか、または通常の実験のみを使用して確認することが可能である。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
Claims (41)
- 治療有効量のヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病を治療する医薬配合物。
- 前記HDAC6選択的阻害剤が式Iの化合物、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである、請求項1に記載の医薬配合物。 - 前記式Iの化合物が化合物A、
- 前記式Iの化合物が化合物B、
- 前記HDAC6選択的阻害剤が式IIの化合物、
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である、請求項1に記載の医薬配合物。 - 前記式IIの化合物が化合物C、
- 前記式IIの化合物が化合物D、
- 前記BTK阻害剤がイブルチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬配合物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1に記載の医薬配合物。
- 前記HDAC6選択的阻害剤が化合物A、
- 前記HDAC6選択的阻害剤が化合物B、
- 前記HDAC6選択的阻害剤が化合物D、
- 前記HDAC6選択的阻害剤及び前記BTK阻害剤が同じ製剤中にある、請求項1から12のいずれかに記載の医薬配合物。
- 前記HDAC6選択的阻害剤及び前記BTK阻害剤が別個の製剤中にある、請求項1から12のいずれかに記載の医薬配合物。
- 患者のCLLの治療に使用する、請求項1から12のいずれかに記載の医薬配合物。
- 治療有効量のヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病を治療する医薬組成物。
- 前記HDAC6選択的阻害剤が式Iの化合物、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである、請求項16に記載の医薬組成物。 - 前記式Iの化合物が化合物A、
- 前記式Iの化合物が化合物B、
- 前記HDAC6選択的阻害剤が式IIの化合物、
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である、請求項16に記載の医薬組成物。 - 前記式IIの化合物が化合物C、
- 前記式IIの化合物が化合物D、
- 前記BTK阻害剤がイブルチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記配合物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記HDAC6選択的阻害剤が化合物A、
- 前記HDAC6選択的阻害剤が化合物B、
- 前記HDAC6選択的阻害剤が化合物D、
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項16から27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 患者のCLLの治療に使用する、請求項16から28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 慢性リンパ性白血病の対象における慢性リンパ性白血病細胞の細胞生存率を低下させる方法であって、請求項1から15のいずれか1項に記載の医薬配合物または請求項16から29のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 請求項1から15のいずれか1項に記載の医薬配合物または請求項16から29のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、それを必要とする対象の慢性リンパ性白血病を治療する方法。
- 請求項10に記載の医薬配合物または請求項25に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 請求項11に記載の医薬配合物または請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 請求項12に記載の医薬配合物または請求項27に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 治療有効量のヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)選択的阻害剤を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の慢性リンパ性白血病を治療する方法。
- 前記HDAC6選択的阻害剤が式Iの化合物、
式中、
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、それぞれOH、ハロまたはC1−6アルキルにより任意に置換され得るアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1−6アルキルである、請求項35に記載の方法。 - 前記式Iの化合物が化合物A、
- 前記式Iの化合物が化合物B、
- 前記HDAC6選択的阻害剤が式IIの化合物、
式中、
Rx及びRyは、各々が結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し、
各RAは、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり、
mは0、1または2である、請求項35に記載の方法。 - 前記式IIの化合物が化合物C、
- 前記式IIの化合物が化合物D、
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