KR102156398B1

KR102156398B1 - Ａｌｋ 키나아제 억제제

Info

Publication number: KR102156398B1
Application number: KR1020157014984A
Authority: KR
Inventors: 웨이보 왕; 메이유 젱; 지안 딩; 싱동 자오; 징 아이; 퀴앙 티안; 시아 펭; 웨이펭 장; 홍빈 리우; 하오한 탄; 링 첸
Original assignee: 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디; 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
Priority date: 2012-11-06
Filing date: 2013-11-05
Publication date: 2020-09-15
Also published as: WO2014071832A1; ES2728008T3; EP2917210B1; KR20150093687A; EP2917210A4; US9567342B2; US20140128387A1; EP2917210A1; JP2015535266A; US20160046638A1; RU2675850C2; RU2015121374A; DK2917210T3; AU2013344049B2; JP2018119003A; BR112015010221B1; JP6359020B6; US9206166B2; CA2890006A1; CN104854101A

Abstract

본원 발명은 ALK 키나아제 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 약제학적 용도를 개시한다. 보다 구체적으로, 본원 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 개시하며, 여기서 화학식 (Ⅰ)의 각각의 구성요소들은 명세서에 정의된다.

Description

ＡＬＫ 키나아제 억제제 {ALK KINASE INHIBITORS}

본원 발명은 단백질 키나아제 억제제, 보다 구체적으로 신규 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적 조성물, 및 약제학적으로 이의 용도를 개시한다.

티로신 키나아제 리셉터의 인슐린 리셉터 슈퍼패밀리의 하나인 역형성 림프종 키나아제(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)는 조혈 및 비-조혈 종양에서 종향 형성에 연루되어왔다. 전장 ALK 리셉터 단백질의 비정상적 발현은 신경아세포종 및 아교모세포종에서 보고되었고; ALK 융합 단백질은 역형성 대-세포 림프종을 야기한다. 또한 ALK 융합 단백질의 연구는 ALK-양성 악성 종양을 가진 환자를 위한 새로운 치료학적 치료의 가능성으로 떠오르고 있다(Pulford 등., Cell. Mol. Life. Sci. 61:2939-2953 (2004)).

ALK의 질환-연관 역할의 등장 때문에, ALK의 억제에 반응하고 대안으로 효능, 안정성, 선택성, 독성, 약력학 특성 및 약동학 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 이로운 특성을 가지는 질환을 치료 및 예방하기 위한 유용할 수 있는 화합물에 대한 지속적인 요구가 있다. 이와 관련하여, 본원 발명은 ALK 억제제의 신규한 종류를 제공한다.

본원 발명은 특정 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약젝학적 조성물, 및 약제학적으로 이의 용도를 개시한다.

일 측면에서, 본원 발명은 화학식 (Ⅰ)의 적어도 하나의 화합물:

및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개시하며,

여기서, 각각의 R¹은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

히드록시,

C₁ _-10알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬-알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴알킬,

아릴,

아릴알킬,

헤테로아릴, 및

헤테로아릴알킬,

여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^6a으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^6b로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며;

각각의 R²는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

히드록시,

C₁ _-10알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴알킬,

헤테로사이클릴카보닐,

아릴,

헤테로아릴,

아릴알킬, 및

헤테로아릴알킬,

여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^6a으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 R^6b로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며;

각각의 R³은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

-CN,

-NR⁷R⁸, 및

C₁ _-10알킬;

여기서 알킬은 비치환되거나 R^6a으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며;

각각의 R⁴는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

-CN,

C₁ _-10알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐, 및

C₃ _-10 사이클로알킬;

여기서 C₁ _-10알킬, C₂ _-10 알케닐, C₂ _-10 알키닐, 및 C₃ _-10 사이클로알킬은 각각 비치환되거나 R^6a으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며;

또는 서로 결합되어 있는 탄소원자들을 함께 가지는 R³ 및 R⁴는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고 선택적으로 1 내지 2개 R^6b 그룹으로 치환되며;

각각의 R⁵는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

C₃ _-10 사이클로알킬,

-OR⁸,

-NR⁷S(O)_rR⁸,

-NO₂,

할로겐,

-S(O)_rR⁷,

-SR⁸,

-S(O)₂OR⁷,

-OS(O)₂R⁸,

-S(O)_rNR⁷R⁸,

-NR⁷R⁸,

-O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)R⁷,

-CO₂R⁸,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-OC(O)R⁷,

-CN,

-C(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)R⁸,

-OC(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)OR⁸,

-NR⁷C(O)NR⁷R⁸,

-CR⁷(N-OR⁸)

-CHF₂,

-CF₃,

-OCHF₂, 및

-OCF₃;

각각의 R^6a는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

C₃ _-10 사이클로알킬,

-OR⁸,

-NR⁷S(O)_rR⁸,

-NO₂,

할로겐,

-S(O)_rR⁷,

-SR⁸,

-S(O)₂OR⁷,

-OS(O)₂R⁸,

-S(O)_rNR⁷R⁸,

-NR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tSR⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tCO₂R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷CO₂R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tOCONR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷CONR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷SO₂NR⁷R⁸,

-O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)R⁷,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tSR⁸,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸,

-CO₂R⁸,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-OC(O)R⁷,

-CN,

-C(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)R⁸,

-OC(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)OR⁸,

-NR⁷C(O)NR⁷R⁸,

-CR⁷(N-OR⁸),

-CHF₂,

-CF₃,

-OCHF₂, 및

-OCF₃;

각각의 R^6b는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

R^6a,

아릴,

아릴-C₁ _-4 알킬,

헤테로아릴, 및

헤테로아릴-C₁ _-4 알킬;

각각의 R⁷ 및 각각의 R⁸은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

사이클로알킬,

사이클로알킬-C₁ _-10 알킬;

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴-C₁ _-10 알킬,

아릴,

헤테로아릴,

아릴-C₁ _-10 알킬, 및

헤테로아릴-C₁ _-10 알킬;

여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 R^6a으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 R^6b로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며; 또는

서로 결합되어 있는 원자(들)을 함께 가지는 R⁷ 및 R⁸은 산소, 황 및 NR¹¹로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,

각각의 R⁷ 및 R⁸은 비치환되거나 R¹²로부터 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 또는 3개의 치환기를 가지는 탄소 또는 질소원자로 치환될 수 있으며;

각각의 R⁹ 및 각각의 R¹⁰은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

사이클로알킬,

사이클로알킬-C₁ _-10 알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴-C₁ _-10 알킬,

아릴,

헤테로아릴,

아릴-C₁ _-10 알킬, 및

헤테로아릴-C₁ _-10 알킬; 또는

서로 결합되어 있는 탄소원자(들)을 함께 가지는 R⁹ 및 R¹⁰은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7의 고리를 형성하고,

각각의 R¹¹은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬-C₁ _-4 알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬,

아릴,

아릴-C₁ _-4 알킬,

헤테로아릴,

헤테로아릴-C₁ _-4 알킬,

-S(O)_rR⁷,

-C(O)R⁷,

-CO₂R⁷,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, 및

-C(O)NR⁷R⁸;

각각의 R¹²는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

할로겐,

C₁ _-10 알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬알킬

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴알킬,

아릴,

아릴-C₁ _-4 알킬,

헤테로아릴,

헤테로아릴-C₁ _-4 알킬,

-OR⁷,

-NR⁷S(O)_rR⁸,

-S(O)_rR⁷,

-SR⁷,

-S(O)₂OR⁷,

-OS(O)₂R⁷,

-S(O)_rNR⁷R⁸,

-NR⁷R⁸,

-O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)R⁷,

-CO₂R⁸,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-OC(O)R⁷,

-CN,

-C(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)R⁸,

-OC(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)OR⁸,

-NR⁷C(O)NR⁷R⁸,

-CHF₂,

-CF₃,

-OCHF₂, 및

-OCF₃;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며;

각각의 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;

각각의 p은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;

각각의 q은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;

각각의 r은 독립적으로 1 및 2로부터 선택되며;

각각의 t은 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본원 발명은 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본원 발명은 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 ALK를 조절하는 방법을 제공함으로써, 상기 ALK를 조절한다. 본원 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물, 및 선택적으로 제2치료제와 조합하여 유효량을 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 ALK 억제에 반응하는 상태를 치료, 완화 또는 예방하는 방법을 제공함으로써 상기 상태를 치료한다. 또한, 본원 발명은 ALK에 의해 매개되는 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 실시예에서, 본원 발명의 화합물은 ALK에 의해 매개되는 상태의 치료를 위해 단독 또는 제2치료제와 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 상기 상태는 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애이다.

또한, 본원 발명은 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물, 및 선택적으로 제2치료제와 조합하여 유효량을 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 세포 증식성 장애의 치료를 위한 방법을 제공함으로써, 상기 상태를 치료한다.

또한, 본원 발명은 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 실시예에서, 본원 발명의 화합물은 이에 제한되지 않지만, 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 대장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경, 폐, 자궁의 암 또는 위장 종양을 포함하는 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 단독 또는 화학치료제와 조합으로 사용될 수 있다.

본원 발명의 화합물을 사용하기 위한 상기 방법에서, 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템, 또는 포유류 대상체, 예컨대 인간 또는 동물 대상체에 투여될 수 있다.

도 1. 상대적 종양 부피에 대한 본원 발명 화합물의 효과

본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 정의가 적용된다.

용어 "알킬"은 탄소 원자의 특정 수를 가지는 분쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 모두를 나타낸다. 별도의 특정이 없는 한, "알킬"은 C₁ _-10 알킬을 나타낸다. 예를 들어, "C₁ _-10 알킬"에서와 같은 C₁-C₁₀은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개 탄소를 가지는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C₁ _-10 알킬"은 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자의 특정 수를 가지는 포화 지방족 고리 탄화수소 그룹을 의미한다. 별도의 특정이 없는 한, "사이클로알킬"은 C₃ _-10 사이클로알킬을 나타낸다. 예를 들어, "사이클로알킬"은 이에 제한되지 않으나, 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.

용어 "알케닐"은 2 내지 10개 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 비-방향족 탄화수소 라디칼, 직쇄, 분지쇄 또는 고리를 나타낸다. 일부 실시예에서, 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하며, 최대 4개 비-방향족성 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그러므로, "C₂ _-10알케닐"은 2 내지 10 탄소 원자를 가지는 알케닐 라티칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 이에 제한되지 않으나, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥실을 포함한다. 알케닐 그룹의 직쇄, 분지쇄 또는 고리 부분은 치환된 이중 결합을 포함할 수도 있고 알케닐 그룹이 표시된다면 치환될 수도 있다.

용어 "알키닐"은 2 내지 10개 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼, 직쇄, 분지쇄 또는 고리를 나타낸다. 일부 실시예에서, 최대 3개의 탄소-탄소 3중 결합이 존재할 수도 있다. 그러므로, "C₂ _-10 알키닐"은 2 내지 10 탄소 원자를 가지는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 이에 제한되지 않으나, 에티닐, 프로피닐, 부티닐,및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 그룹의 직쇄, 분지쇄 또는 고리 부분은 치환된 3중 결합을 포함할 수도 있고 알키닐 그룹이 표시된다면 치환될 수도 있다.

용어 "알콕시"는 산소 결합을 통해 부착된 탄소원자의 그룹의 고리 또는 비-고리 알킬 그룹을 나타내며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시, 사이클로프로파닐옥시, 및 사이클로부틸옥시이다. 그러므로, "알콕시"는 상기 알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.

용어 "아릴"은 하기를 포함한다:

5- 및 6-원 탄소환 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠; 바이사이클릭 고리 시스템 여기서 적어도 하나의 고리는 탄소환 및 방향족, 예를 들어, 나프탈렌, 인단, 및 1,2,3,4-테트라히드로퀘올린; 및 트리사이클릭 고리 시스템 여기서 적어도 하나의 고리는 탄소고리 및 방향족, 예를 들어 플루오렌이다. 아릴 치환기가 바이사이클릴 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 고리가 비방향족성인 경우에, 결합은 방향족성 고리를 통한 것으로 이해된다.

예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리에 연결된 5- 및 6-원 탄소환 방향족 고리를 포함하며, 결합의 위치가 탄소고리 방향족 고리로 제공된다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 가지는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 가진 탄소원자로부터 하나의 수소원자의 제거에 의하여 이름이 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 이름으로 "-이덴(-idene)" 첨가에 의해 명명되며, 예를 들어, 2개 위치의 결합을 가진 나프틸 그룹은 나프틸리덴이라 불린다. 그러나, 아릴은 하기 별도로 정의된 헤테로아릴과 어떠한 방식으로도 포함되거나 겹치지 않는다. 그러므로, 만일 하나 또는 그 이상의 탄소고리 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 고리와 연결되는 경우, 최종 고리 시스템은 여기서 정의된 바와 같이 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.

용어 "할로겐" (또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.

용어 "헤테로아릴"은 탄소인 나머지 고리 원자를 가지고, N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4, 또는 일부 실시예에서, 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 방향족, 모노사이클릭 고리를 나타내며;

탄소인 나머지 고리 원자를 가지고 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4, 또는 일부 실시예에서, 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 고리를 나타내며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하며; 및

탄소인 나머지 고리 원자를 가지고 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4, 또는 일부 실시예에서, 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 11- 내지 14-원 트리사이클릭 고리를 나타내며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재한다.

헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 전체 수가 1을 초과할 때, 이러한 헤테로원자는 서로 다른 것에 인접하지 않는다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴 그룹 내 전체 S 및 O의 수는 2를 넘지 않는다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴 그룹 내 S 및 O의 전체 수는 1을 넘지 않는다.

헤테로아릴 그룹의 예는 이에 제한되지 않지만, (결합 위치에 우선순위 1이 할당된 넘버링으로써), 2-피리딜, 3- 피리딜, 4-피리딜, 2,3- 피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 포함한다.

또한 헤테로아릴 그룹은 이에 제한되지 않으나, 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함한다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.

자유 원자가를 가진 원자로부터 하나의 수소원자의 제거에 의하여 이름이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 이름으로 "-이덴(-idene)" 첨가에 의해 명명되며, 예를 들어, 2개 위치의 결합을 가진 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같이 아릴을 포함하거나 겹치지 않는다.

헤테로아릴 치환기가 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 고리가 비-방향족 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 경우, 각각 방향족 고리를 통해 또는 고리에 포함된 헤테로원자를 통해 결합되는 것으로 이해된다.

용어 "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은 독립적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 추가한 적어도 2개의 탄소원자를 포함하는 일반적인 3 내지 7 고리 원자를 가지는 단일 지방족 고리를 나타낼 뿐만 아니라, 적어도 하나의 상기 헤테로원자를 포함하는 조합을 나타낸다. "헤테로사이클"은 또한 5- 내지 6-원 탄소고리 방향족 고리와 결합된 하나 또는 그 이상의 N, O, 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 결합 위치는 헤테로사이클릭 고리에 제공된다. 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 가진다(즉, 부분 불포화). 헤테로사이클은 oxo에 의해 치환될 수 있다. 결합 위치는 헤테로사이클릭 고리 내 탄소 또는 헤테로원자일 수 있으며, 결합은 안정한 구조의 창출을 야기한다. 헤테로사이클릭 고리가 치환기를 가질 때, 치환기는 고리 내 어느 원자에도 결합될 수 있으며, 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 따라 안정한 화학 구조를 초래하는 것을 제공한다. 헤테로사이클은 헤테로아릴과 겹치지 않는다.

적절한 헤테로사이클은, 예를 들어 (결합 위치에 우선순위 1이 할당된 넘버링으로써), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리티닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 및 2,5-피페라지닐을 포함한다. 모포리닐 그룹은 또한 2-모포리닐 및 3-모포리닐(산소가 우선순위 1로 할당된 넘버링임)을 포함하여 고려된다. 치환된 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 oxo 모이어티로 치환된 고리 시스템, 예컨대 피페리디닐 N-옥사이드, 모포리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모포리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모포리닐을 포함한다.

여기에서 사용되는 바와 같이, "아릴알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸 그룹을 포함한다. 일부 실시예에서, 아릴알킬 그룹은 7 내지 20 또는 7 내지 10 탄소 원자를 가진다. "아릴-C₁ _-4 알킬" 어구로 사용될 때, 용어 "C₁ _-4"는 모이어티의 알킬 부분을 나타내며 모이어티의 아릴 부분에서 원자의 수를 기술하지 않는다. 이와 마찬가지로, "아릴-C₁ _-10 알킬" 어구가 사용될 때, 용어 "C₁ _-10"은 모이어티의 알킬 부분을 나타내며 모이어티의 아릴 부분내 원자의 수를 기술하지 않는다.

여기에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "헤테로사이클릴-C₁ _-10 알킬" 어구가 사용될 때, 용어 "C_1-10"은 모이어티의 알킬 부분을 나타내며 모이어티의 헤테로사이클릴 부분의 원자의 수를 기술하지 않는다.

여기에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "C₃ _-10사이클로알킬알킬" 어구가 사용될 때, 용어 "C₃ _-10 "은 모이어티의 사이클로알킬 부분을 나타내며 모이어티의 알킬 부분의 원자의 수를 기술하지 않는다. "C₃ _-7사이클로알킬알킬" 어구가 사용될 때, 용어 "C₃ _-7"은 모이어티의 사이클로알킬 부분을 나타내며 모이어티의 알킬 부분의 원자의 수를 기술하지 않는다. "C₃ _-8사이클로알킬알킬" 어구가 사용될 때, 용어 "C₃ _-8"은 모이어티의 사이클로알킬 부분을 나타내며 모이어티의 알킬 부분의 원자의 수를 기술하지 않는다. "사이클로알킬-C₁ _-10알킬" 어구가 사용될 때, 용어 "C₁ _-10"은 모이어티의 알킬 부분을 나타내며 모이어티의 사이클로알킬 부분의 원자의 수를 기술하지 않는다.

여기서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 나타낸다. "헤테로아릴-C-_1-4 알킬" 어구를 사용할 때, 용어 "C₁ _-4"는 모이어티의 알킬 부분을 나타내며 모이어티의 헤테로아릴 부분의 원자의 수를 기술하지 않는다. 이와 마찬가지로, "헤테로아릴-C-_1-10 알킬" 어구를 사용할 때, 용어 "C_1-10"은 모이어티의 알킬 부분을 나타내며 모이어티의 헤테로아릴 부분의 원자의 수를 기술하지 않는다.

의문을 피하기 위하여, 예를 들어, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및/또는 헤테로아릴의 치환기에 대한 참조는 개별 이들 그룹의 각각의 치환 뿐만 아니라 이들 그룹의 조합의 치환을 나타낸다. 즉, 만약 R¹이 아릴알킬이면, 아릴 부분은 비치환되거나 R^6b로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기 예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환될 수 있으며, 알킬 부분이 비치환되거나 R^6a로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기 예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 무기 염기로부터 유래되는 염은 예를 들어 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(manganic), 망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들어 무기 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체형의 염은 하나 이상의 크리스탈 구조로 존재할 수 있으며, 수화물의 형태로 또한 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민 염, 자연적으로 발생한 치환된 아민염, 사이클릭 아민, 및 염기 이온 교환 수지로 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민을 포함하는 치환된 아민으로부터 선택될 수 있다.

본원 발명에 개시된 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비-독성 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 산은 예를 들어, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "공-투여" 또는 "병용-투여" 또는 본원에서 사용되는 유사어는 단일 환자에 대하여 선택된 치료학적 제제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제가 동일 투여 경로 또는 동일 시간에 의해 필수적으로 투여되는 것이 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적 복합"은 활성 성분의 혼합 또는 병용으로부터 얻어지는 생성물을 나타내며, 활성성분의 고정 또는 비-고정된 복합을 모두 포함한다.

용어 "고정된 복합(fixed combination)"은 활성성분, 예컨대 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 공-제제가 단일 독립체 또는 복용량의 형태로 동시에 환자에게 모두 투여되는 것을 의미한다.

용어 "비-고정된 복합(non-fixed combination)"은 활성성분, 예컨대 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 공-제제가 분리된 독립체, 또는 특정 시간 제한 없이 동시적, 동시에 함께 또는 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 활성성분의 치료학적으로 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료, 예컨대 3개 또는 그 이상의 활성 성분의 투여로도 적용된다.

용어 "치료학적으로 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 확인되는 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 일으키는 대상체 화합물의 양을 의미한다.

용어 대상체 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 대상체에 대해 본원 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그를 제공하는 것을 의미한다.

본원 발명에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 직접 또는 간접적으로 특정 양으로 특정 성분의 조합으로부터 결과물인 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물에 연관된 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 2 이상의 성분의 조합, 복합 또는 집합으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분리, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 타입으로부터 어느 결과물을 포함하는 것으로 의도된다.

"약제학적으로 허용가능한"에 의해, 제형의 다른 성분과 호환되고 이의 수용자에게 허용할 수 없을 정도로 유해하지 않음을 의미한다.

용어 "보호기 " 또는 "Pg"는 화합물에 다른 작용기가 반응하는 동안 특정 기능 억제 또는 보호에 일반적으로 적용될 수 있는 치환기를 언급한다. 예를 들어, "아미노-보호기"은 화합물 내 아미노 기능을 억제 또는 보호하는 아미노기가 부착된 치환기이다. 적절한 아미노-보호기는 이에 제한되지 않으나, 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 기능을 억제 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 나타낸다. 적절한 보호기는 이에 제한되지 않으나, 아세틸 및 실릴이다. "카복시-보호기"는 카복시 기능을 억제 또는 보호하는 카복시기의 치환기를 나타낸다. 일반적인 카복시-보호기는 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이다. 보호기 및 이의 용도의 일반적인 기술은 T. W.Greene, 유기 합성에서 보호 기(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons, New York, 1991.을 참조하면 된다.

일 실시예에 따르면, 본원 발명은 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물:

및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,

여기서, 각각의 R¹은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

히드록시,

C₁ _-10알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬-알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴알킬,

아릴,

아릴알킬,

헤테로아릴, 및

헤테로아릴알킬,

각각의 R²는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

히드록시,

C₁ _-10알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴알킬,

헤테로사이클릴카보닐,

아릴,

헤테로아릴,

아릴알킬, 및

헤테로아릴알킬,

각각의 R³은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

-CN,

-NR⁷R⁸, 및

C₁ _-10알킬;

각각의 R⁴는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

할로겐,

-CN,

C₁ _-10알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐, 및

C₃ _-10 사이클로알킬;

또는

서로 결합되어 있는 탄소원자들을 함께 가지는 R³ 및 R⁴는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고 선택적으로 1 내지 2개 R^6b 그룹으로 치환되며;

각각의 R⁵는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

C₃ _-10 사이클로알킬,

-OR⁸,

-NR⁷S(O)_rR⁸,

-NO₂,

할로겐,

-S(O)_rR⁷,

-SR⁸,

-S(O)₂OR⁷,

-OS(O)₂R⁸,

-S(O)_rNR⁷R⁸,

-NR⁷R⁸,

-O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)R⁷,

-CO₂R⁸,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-OC(O)R⁷,

-CN,

-C(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)R⁸,

-OC(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)OR⁸,

-NR⁷C(O)NR⁷R⁸,

-CR⁷(N-OR⁸)

-CHF₂,

-CF₃,

-OCHF₂, 및

-OCF₃;

각각의 R^6a는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

C₃ _-10 사이클로알킬,

-OR⁸,

-NR⁷S(O)_rR⁸,

-NO₂,

할로겐,

-S(O)_rR⁷,

-SR⁸,

-S(O)₂OR⁷,

-OS(O)₂R⁸,

-S(O)_rNR⁷R⁸,

-NR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tSR⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tCO₂R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷CO₂R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tOCONR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷CONR⁷R⁸,

-(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷SO₂NR⁷R⁸,

-O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)R⁷,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tSR⁸,

-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸,

-CO₂R⁸,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-OC(O)R⁷,

-CN,

-C(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)R⁸,

-OC(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)OR⁸,

-NR⁷C(O)NR⁷R⁸,

-CR⁷(N-OR⁸),

-CHF₂,

-CF₃,

-OCHF₂, 및

-OCF₃;

각각의 R^6b는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

R^6a,

아릴,

아릴-C₁ _-4 알킬,

헤테로아릴, 및

헤테로아릴-C₁ _-4 알킬;

각각의 R⁷ 및 각각의 R⁸은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

사이클로알킬,

사이클로알킬-C₁ _-10 알킬;

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴-C₁ _-10 알킬,

아릴,

헤테로아릴,

아릴-C₁ _-10 알킬, 및

헤테로아릴-C₁ _-10 알킬;

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₂ _-10 알케닐,

C₂ _-10 알키닐,

사이클로알킬,

사이클로알킬-C₁ _-10 알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴-C₁ _-10 알킬,

아릴,

헤테로아릴,

아릴-C₁ _-10 알킬, 및

헤테로아릴-C₁ _-10 알킬; 또는

서로 결합되어 있는 탄소를 함께 가지는 R⁹ 및 R¹⁰은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고,

각각의 R¹¹은 하기로부터 독립적으로 선택됨:

수소,

C₁ _-10 알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬-C₁ _-4 알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬,

아릴,

아릴-C₁ _-4 알킬,

헤테로아릴,

헤테로아릴-C₁ _-4 알킬,

-S(O)_rR⁷,

-C(O)R⁷,

-CO₂R⁷,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, 및

-C(O)NR⁷R⁸;

각각의 R¹²는 하기로부터 독립적으로 선택됨:

할로겐,

C₁ _-10 알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬,

C₃ _-10 사이클로알킬알킬,

헤테로사이클릴,

헤테로사이클릴알킬,

아릴,

아릴-C₁ _-4 알킬,

헤테로아릴,

헤테로아릴-C₁ _-4 알킬,

-OR⁷,

-NR⁷S(O)_rR⁸,

-S(O)_rR⁷,

-SR⁷,

-S(O)₂OR⁷,

-OS(O)₂R⁷,

-S(O)_rNR⁷R⁸,

-NR⁷R⁸,

-O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,

-C(O)R⁷,

-CO₂R⁸,

-CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,

-OC(O)R⁷,

-CN,

-C(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)R⁸,

-OC(O)NR⁷R⁸,

-NR⁷C(O)OR⁸,

-NR⁷C(O)NR⁷R⁸,

-CHF₂,

-CF₃,

-OCHF₂, 및

-OCF₃;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며;

각각의 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;

각각의 p은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;

각각의 q은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;

각각의 r은 독립적으로 1 및 2로부터 선택되며;

각각의 t은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.

일부 실시예에서, 각각의 R¹은 수소 및 C₁ _-10 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시 및 C₁ _-10 알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다.

일부 실시예에서, R¹은 수소이다.

일부 실시예에서, 각각의 R¹은 C₁ _-10 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시 및 C₁ _-10 알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다.

일부 실시예에서, R¹은 메틸, 히드록시메틸, 또는 메톡시메틸이다.

일부 실시예에서, 각각의 R²는 C₁ _-10 알킬, 헤테로사이클릴카보닐, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며, R^6a는 상기 기술된 바와 같다.

일부 실시예에서, 각각의 R²는 비치환되거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 C₁ _-10 알킬 및 피페리디닐로부터 독립적으로 선택되며, R^6a는 상기 기술된 바와 같다.

일부 실시예에서, 각각의 R²는 비치환되거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 메틸 및 4-피페리디닐로부터 독립적으로 선택되며, R^6a는 상기 기술된 바와 같다.

일부 실시예에서, 각각의 R²는 메틸 및 4-피페리디닐부터 독립적으로 선택되며, 여기서 4-피페리디닐은 비치환되거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되며, 여기서 R^6a는 상기 기술된 C₁ _-10알킬, -C(O)R⁷, -S(O)_rR⁷, -(CR⁹R¹⁰)_tCO₂R⁸, -C(O)(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸, R⁷ ,R⁸, R⁹, R¹⁰, t 및 r로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시예에서, R³은 수소이다.

일부 실시예에서, 각각의 R⁴는 수소, C₁ _-10 알킬, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시예에서, 각각의 R⁴는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시예에서, R⁴는 염소이다.

일부 실시예에서, 서로 결합되어 있는 탄소원자들을 함께 가지는 R³ 및 R⁴는 2개 질소를 포함하는 5원의 고리를 형성하고, 여기서 5원의 고리는 1 또는 2개의 C_1-10 알킬로 선택적으로 치환된다.

일부 실시예에서, 서로 결합되어 있는 탄소원자들을 함께 가지는 R³ 및 R⁴는 피라졸로를 형성한다.

일부 실시예에서, R⁵는 S(O)_rR⁷, R⁷ 이며, r은 상기 기술된 바와 같다.

일부 실시예에서, R⁵는 -S(O)₂R⁷이며, R⁷ 은 C₁ _-10 알킬로부터 선택된다.

일부 실시예에서, R⁵는 -S(O)₂R⁷이며, R⁷ 은 이소프로필이다.

일부 실시예에서, n은 1이다.

일부 실시예에서, p는 2이다.

일부 실시예에서, m는 1이다.

일부 실시예에서, q는 1이다.

또한 본원 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 제공한다:

N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-N-6-(5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-N-6-(5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

(R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

(R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

(S)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

(S)-N-6-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

(7-(4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올;

N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-6-(2-(메톡시메틸)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄온;

(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄온;

(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트 산;

(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트 산;

(S)-2-아미노-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;

(S)-2-아미노-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;

(R)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;

(S)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;

(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트아미드;

(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트아미드;

(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;

(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;

(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-4-일)-2,3-

디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄올;

(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄올;

(R)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;

(S)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;

(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄온;

(S)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;

(R)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;

(S)-메틸 4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-카복실레이트;

(S)-에틸 2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세테이트;

(S)-2-아미노-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄온;

(S)-4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-카복시아미드;

(S)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)에탄온;

(S)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄온;

(S)-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)(피페라진-1-일)메탄온;

(S)-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;

(S)-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)(모폴리노)메탄온;

(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;

(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;

(R)-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온;

(R)-5-클로로-N-2-(4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(4-(1-(이소프로필설포닐)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-5-클로로-N-2-(4-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;

(R)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;

(R)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;

(S)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;

(S)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.

본원 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 in vitro 무-세포 키나아제 검정 및 세포 검정로 테스트될 때 가치있는 약리학적 특성을 보임으로써, 약제학적으로 유용하다.

일 측면에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 ALK의 티로신 키나아제 활성 및 NPM-ALK의 융합 단백질을 억제할 수 있다. 이 단백질 티로신 키나아제는 독립적인 ALK 리간드의 단백질 티로신 키나아제 활성을 만들어, 뉴클레오포스민 (NPM) 및 ALK의 유전자 융합의 원인이 된다. NPM-ALK는 혈액 및 종양성 질환, 예를 들어, 역형성 대-세포림프종(ALCL) 및 비-호지킨 림프종(NHL), 구체적으로 ALK+NHL 또는 알코마스(Alkomas), 염증성 근섬유 종양 (IMT) 및 신경아세포종을 야기하는 다수의 혈액 및 다른 인간 세포에서 신호 전달에 중요한 역할을 한다 (Duyster 등. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). NPM-ALK에 더하여, 다른 유전자 융합은 인간 혈액 및 종양성 질환; 예를 들어 TPM3-ALK (ALK와 비근육성 트로포마이신의 융합)으로 확인된다.

ALK 티로신 키나아제 활성의 억제는 알려진 방법, 예를 들어, J. Wood 등. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)에 기재된 VEGF-R 키나아제 검정에 대한 유사점으로 ALK의 재조합 키나아제 도메인을 사용하여 증명될 수 있다. 일반적으로, GST-ALK 단백질 티로신 키나아제를 사용하는 in vitro 효소 검정은 20 mM Tris HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 μCi/assay (=30 μl) [γ-33P]-ATP, 2 μM ATP, 3 μg/mL poly (Glu, Tyr 4:1) Poly-EY (Sigma P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK 효소에서 필터 결합 검정으로 96-well 플레이트로 수행된다. 검정은 상온에서 10분간 반응된다. 반응은 125 mM EDTA 50 μl를 첨가함으로써 종료되고, 반응 혼합물은 메탄올로 사전에 적셔진 MAIP 멀티스크린 플레이트(Millipore, Bedford, Mass., USA)에 옮겨지고, H₂O로 5분간 재수화시킨다. 워싱(0.5% H₃PO₄) 후에, 플레이트는 액체 섬광계수기로 카운팅되었다. IC₅₀ 값은 백분율 억제의 선형 회귀 분석으로 계산되었다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 쥐 BaF 세포(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Germany)의 성장을 잠재적으로 억제할 수 있다. NPM-ALK의 발현은 NPM-ALK를 코딩하는 pClneo™(Promega Corp., Madison Wis., USA) 및 G418 저항성 세포의 이후 선택으로 BaF3 세포주를 트랜스펙션함으로써 이루어졌다. 형질전환되지 않은 BaF3 세포는 세포 생존에 대해 IL-3 의존적이다. 반면, NPM-ALK를 발현하는 BaF3 세포 (이하, BaF3-NPM-ALK)는 이들이 NPM-ALK 키나아제를 통해 증식 신호를 획득하기 때문에 IL-3 부재에도 증식할 수 있다. 그러므로 NPM-ALK 키나아제의 추정되는 억제제는 성장 신호를 억제하고 항-증식 활성을 야기할 수 있다. 그러나, NPM-ALK 키나아제의 추정되는 억제제의 증식 활성은 NPM-ALK 독립적 메커니즘을 통해 성장신호를 제공하는 IL-3의 첨가에 의해 극복될 수 있다. FLT3 키나아제를 사용하는 유사 세포 시스템은 또한 기술된다 (E Weisberg 등. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002), 참조).

본원 발명의 화합물의 억제 활성은 하기와 같이 결정될 수 있다. 일반적으로, BaF3-NPM-ALK 세포(15,000 세포/microtitre 플레이트 웰)는 96-웰 microtitre에 옮겨진다. 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해된 테스트 화합물은 DMSO 최종 농도가 1 %(v/v)를 넘지 않는 방법으로 농도 시리즈(희석 시리즈)로 더해진다. 첨가 후, 플레이트는 테스트 화합물이 없는 대조군 배양이 2 세포 분열 주기를 겪을 수 있는 동안인 2일 동안 배양된다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장은 YOPRO™ 염색 [T Idziorek 등. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]의 방법에 의해 측정된다: 20 mM 소듐 시트레이트 pH 4.0, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4% NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM를 포함하는 25 μl lysis 버퍼는 각 웰에 첨가된다. 세포 용해는 상온에서 60분동안 완료되고 DNA에 결합된 YOPRO™의 총량은 Excitation (nm) 485/20 및 Emission (nm) 530/25의 세팅으로 Cytofluor II 96-웰 리더기 (PerSeptive Biosystems)를 사용한 측정으로써 결정된다.

IC₅₀ 값은 하기 식을 사용하여 컴퓨터 이용 시스템에 의해 결정될 수 있다:

IC₅₀=[(ABS test -ABS start)/(ABS control -ABS start)]×100. (ABS=흡수)

이러한 실험에서 IC₅₀ 값은 억제제 없이 대조군을 사용하여 획득된 것보다 50% 이하인 세포 수를 야기하는 해당 시험 화합물의 농도로써 주어진다. 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 본원 발명의 화합물은 예를 들어, 본 출원 명세서에 기술된 in vitro 테스트에 의해 지시되는 가치있는 약리학적 특성을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본원 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM 보다 작은 IC₅₀값을 가진다. 일부 실시예에서, 본원 발명의 화합물은 1 nM 내지 500 μM 보다 작은 IC₅₀값을 가진다. 다른 실시예에서, 본원 발명의 화합물은 <1 nM 내지 200 μM 의 IC₅₀값을 가진다.

본 발명 화합물의 항-증식 작용은 BaF3-NPM-ALK 세포주에 대해 상기 기술된 동일 방법을 사용하여 인간 KARPAS-299 림프종 세포주 (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany, described in WG Dirks 등. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002))로 또한 결정될 수 있다. 일부 실시예에서, 본원 발명의 화합물은 대략 1 nM 내지 1μM 이하 범위 내 IC₅₀ 을 가진 억제 활성을 보일 수 있다. ALK의 자가인산화에 대한 본원 발명 화합물의 작용은 WG Dirks 등. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)에 기재된 면역블랏의 방법에 의해 인간 KARPAS-299 림프종 세포주에서 결정될 수도 있다.

상기에 따라, 본원 발명은 하기를 제공한다 :

(1) 약제학적 용도로 본원 발명에 개시된 화합물;

(2) ALK 억제제 용도, 예를 들어 상기 제시된 임의의 특정 징후에서 사용을 위한 본원 발명에 개시된 화합물;

(3) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로 본원 발명에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 예를 들어 상기 제시된 본원 발명의 임의의 징후에서 사용을 위한 약제학적 조성물;

(4) 본원 발명에 개시된 적어도 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 이를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 상기 제시된 임의의 특정 징후의 치료 방법;

(5) ALK 활성이 역할을 하거나 내포되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 본원 발명에 개시된 화합물의 용도;

(6) 본원 발명에 개시된 화합물 또는 하나 이상의 추가적인 약물의 치료학적 유효량의 공-투여, 예를 들어 병용 또는 순차적 투여를 포함하는 상기 (4) 하에 정의된 방법, 여기서 추가적인 약물은 상기 제시된 임의의 특정 징후에 유용한 것임;

(7) 적어도 하나의 본원 발명에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 약물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물, 여기서 상기 추가적인 약물은 상기 제시된 임의의 특정 징후에 유용함;

(8) 역형성 림프종 키나아제의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 본원 발명에 개시된 화합물의 용도;

(9) 상기 (8)에 따른 용도, 여기서 상기 치료되는 질환은 역형성 대-세포 림프종, 비-호 지킨 림프종, 염증성 근섬유 종양, 신경 아세포종 및 종양성 질환으로부터 선택됨;

(10) (8) 또는 (9)에 따른 용도, 여기서 상기 화합물은 본원 발명에 개시된 실시예의 임의의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염임;

(11) 적어도 하나의 본원 발명의 개시에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 역형성 림프종 키나아제의 억제에 반응하는 질환, 예컨대 역형성 대-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근섬유 종양, 신경 아세포종 및 종양성 질환으로부터 선택된 질환의 치료방법. 일부 실시예에서, 본원 발명에 개시된 화합물은 이에 제한되지 않지만 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방암, 신장암, 전립선암, 대장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경암, 폐암, 자궁암 또는 위장관 종양을 포함하는 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 단독 또는 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있다.

투여 및 약제학적 조성물

일반적으로, 본원 발명에 개시된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 임의의 당업계에 공지된 통상적이고 허용가능한 방법을 통해 치료학적으로 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적으로 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 나이 및 상대적인 건강, 당업자에게 공지된 화합물의 효능 및 다른 요인에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 종양성 질환 및 면역 시스템 장애의 치료를 위해, 필요되는 용량은 투여의 경로, 치료되는 특정 상태 및 바라는 효과에 따라 또한 다양할 것이다.

일반적으로, 만족스러운 결과는 전신적으로 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 또는 구체적으로 체중당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 일일 복용량에서 획득될 수 있는 것으로 지시된다. 더 큰 포유류, 예를 들어, 인간에서 지시된 일일 복용량은 예를 들어 하루에 4번까지 또는 지연 행태로 나누어 편리하게 투여되는, 약 0.5 mg 내지 2000 mg범위, 보다 구체적으로 0.5 내지 100 mg일 수 있다. 경구 투여를 위한 적절한 단위 용량 제형은 1 내지 50 mg 활성 성분을 포함한다.

본원 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 경로; 예를 들어, 장 내(enterally)로 예를 들어, 경구적으로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로; 비경구적으로, 예를 들어 주사용액 또는 현탁액의 형태; 또는 국소적으로, 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태, 또는 비강 또는 좌제 형태에 의해 약학적 조성물로 투여될 수 있다.

적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태로 본원 발명에 개시된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결 건조 과정에 의한 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 본원 발명에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 용량 제형은 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다.

일 실시예에서, 약제학적 조성물은 현탁액 또는 분산액, 예컨대 등장성 수용액을 포함하는 활성성분의 용액이다. 활성 성분 단독 또는 담체, 예컨대 만니톨, 분산액 또는 현탁액과 함께 활성성분을 포함하는 동결 건조 조성물의 경우에는 사용전에 만들어질 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있으며 및/또는 보조제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충용액을 포함할 수 있다. 적절한 방부제는, 이에 제한되지 않지만 항산화제로 예컨대 아스코브산, 또는 미생물제로 예컨대 소르브산 또는 벤조산을 포함한다. 용액 또는 현탁액은 이에 제한되지 않으나 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제로, 예를 들어 트윈 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트)를 포함하는 증점제를 더 포함할 수 있다.

오일 내 현탁액은 주입 목적을 위해 관용적인 식물성, 합성, 또는 세미-합성 오일인 오일 요소로써 포함할 수 있다. 예는 8 내지 22 탄소 원자, 또는 일부 실시예에서 12 내지 22 탄소원자를 가지는 장쇄 지방산을 산 구성요소로써 포함하는 액상 지방산 에스테르를 포함한다. 적절한 액상 지방산 에스테르는 이에 제한되지 않지만, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르 산, 아라키드 산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라산 및 리놀레산, 및 원하는 경우, 항산화제로 예를 들어 비타민 E, 3-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-히드록시톨루엔을 포함할 수 있다. 이러한 지방산 에스테르의 알코올 요소는 6개 탄소 원자를 가지며 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알코올일 수 있다. 적절한 알코올 요소는 이에 제한되지 않으나, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤을 포함한다.

다른 적절한 지방산 에스테르는 이에 제한되지 않으나 에틸-올레이트, 이소 프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL®M 2375 (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL®M 1944 CS (글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하고 살구씨 오일의 알코올분해에 의해 제조된 불포화 폴리글리콜화 글리세라이드), LABRASOL ™ (글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하고 TCM의 알코올분해에 의해 제조된 포화 폴리글리콜화 글리세라이드; Gakefosse, 프랑스로부터 모두 이용가능함), 및/또는 MIGLYOL®812 (Huls AG, 독일로부터 C8 내지 C12 쇄 길이의 포화 지방산의 트라이글리세라이드), 및 식물유로 예컨대, 면실유, 아몬드유, 올리브유, 캐스터오일, 참기름, 대두유, 또는 땅콩유를 포함한다.

경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 고체 담체와 활성성분을 조합함으로써 획득될 수 있으며, 원하는 경우 정제 또는 정제 코어를 형성하기 위하여, 생성된 혼합물을 과립화하며, 및 추가적인 부형제의 포함에 의해 혼합물 또는 과립을 제조한다.

적절한 담체는 이에 제한되지 않으나, 당으로 예를 들어, 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 수소화 칼슘 포스페이트, 및 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀, 감자전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우, 붕해제로, 예컨대 상기 언급된 전분, 카복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소듐 알지네이트를 포함한다. 추가적인 부형제는 유동조절기 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함한다.

정제 코어는 그중에서도, 검 아라블(arable), 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물 내 코팅 용액, 또는, 장용 코팅의 제제를 위해 적절한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액을 통해 적절히 코팅하여, 선택적으로 장용으로, 제공될 수 있다. 염료 또는 색소는 예를 들어 식별을 위해 또는 활성 성분의 다른 용량의 지시를 위해 정제 또는 정제 코팅에 추가될 수 있다.

경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨을 포함하는 젤라틴 또는 연질 캡슐을 포함하는 경질 캡슐을 또한 포함한다. 경질 캡슐은 예를 들어 충진제, 예컨대 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제를 혼합하는, 과립의 형태로 활성성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성성분은 적절한 액상 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르에 용해되거나 현탁될 수 있으며 안정화제 및 계면활성제로 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 유형이 또한 첨가될 수 있다.

직장 투여를 위한 적절한 약제학적 조성물은 예를 들어 활성 성분 및 좌약베이스의 조합을 포함하는 베이스이다. 적절한 좌약 베이스는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고알칸올이다.

비경구 투여를 위한 적절한 약제학적 조성물은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염, 또는 점도 증진 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 솔비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 수용성 주사 현탁액로 활성성분의 수용액, 및 원하는 경우 안정화제를 포함할 수 있다. 활성 성분은 또한 선택적으로 부형제와 함께, 동결 건조물의 형태가 될 수 있으며 적절한 용매의 첨가에 의해 비경구용 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 예컨대 예를 들어, 비경구 투여를 위해 사용되는 용액은 수액(infusion solution)으로 사용될 수도 있다. 주사용 제제의 제조는 멸균 조건 하에 일반적으로 수행되며, 예를 들어 앰플 또는 바이알에 충진하고, 컨테이너에 실링된다.

본원 발명의 화합물은 단독 활성성분, 또는 종양성 질환에 대해 유용하거나 면역 요법에 유용한 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원 발명의 화합물은 상기 언급된 다양한 질환에 효과적인 약제학적 조성물, 예를 들어, 사이클로포스파미드, 5- 플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 시스플라티늄, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 도소루비신, 제피티니브, 또는 이마티닙; 또는 또한 사이클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 그들의 면역 억제 유사체, 예를 들어 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, FK-506, 시롤리무스 또는 에베로리무스, 코르티코스테로이드로, 예를 들어, 프레드니손, 사이클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉세이트, 금 염, 설파살라진, 항-말라리아제, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트, 모페틸, 15-데옥시스페르구아린, 면역 억제 단일 클론 항체로, 예를 들어, 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40 , CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 이들의 리간드, 또는 다른 면역 조절 화합물, 예를 들어, CTLA41g과 조합하여 본원 발명에 따라 사용될 수 있다.

본원 발명은 또한 a) 유리형 또는 약제학적으로 허용가능한 형태로 본원 발명에 개시된 화합물인 제1제제 및 b) 적어도 하나의 공-제제를 포함하는 약제학적 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 이의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.

실시예

다양한 방법들은 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하기 위하여 개발될 수 있다. 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하기 위한 대표적인 방법은 실시예에서 제공된다. 그러나, 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 사람이 고안할 수 있는 다른 합성 경로에 의해 또한 합성될 수 있음이 명시된다.

특정 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화합물에 대해 특정 입체 화학을 제공하는 다른 원자와 연결된 원자를 가지는 것이 쉽게 인지될 것이다(예를 들어 비대칭 중심). 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성은 다른 입체 이성질체(거울상 이성질체, 부분입체 이성질체)의 혼합물의 제조를 야기할 수도 있음이 인지될 것이다. 특정 입체화학이 구체화되지 않았다면, 화합물의 언급은 다른 가능한 입체이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.

적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로 적어도 하나의 유리 염기 형태를 반응시키는 약제학적으로 허용가능한 산 추가 염으로 제조될 수 있다. 또한, 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 추가 염은 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위하여 적절한 무기 및 유기 산 및 염기는 이 출원의 정의 섹션에서 제시된 바와 같다. 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 염 형성은 시작 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 첨가 염 또는 산 첨가 염 형성으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 첨가 염 형성 내 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 적절한 염기 (예를 들어, 수산화 암모늄 용액, 수산화 나트륨 등을 포함)로 처리에 의해 이의 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 첨가 염 형성 내 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 예를 들면 적절한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리에 의해 이의 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.

적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염의 N-옥사이드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥사이드는 약 0 내지 80 ℃에서 적절한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 디클로로 메탄과 같은 할로겐화 탄화수소)에서 산화제(예를 들어, 트리플루오로과아세트산, 과말레산(permaleic acid). 과벤조산, 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등 포함)로 비산화 형태의 화학식 (Ⅰ)을 처리함으로써 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (Ⅰ) 화합물의 N-옥사이드는 적절한 시작 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

비산화된 형태 내 화학식 (Ⅰ) 화합물은 예를 들어, 0 내지 80 ℃에서 적절한 불활성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등 포함)에서 환원제 (황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화 붕소 리튬, 수소화 붕소 나트륨, 삼염화 인, 삼브롬화 등 포함)으로 처리함으로써 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물의 보호되는 유도체들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 제조 및 이의 제거에 대한 기술적 적용의 상세한 설명은 T.W. Greene, 유기 합성 내 보호기 (Protecting Groups in Organic Synthesis), 3 판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 확인된다.

적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 제조될 수 있고, 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)로 제조될 수 있다. 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 수화물은 유기 용매로 예컨대, 디옥신, 테트라히드로퓨란 및/또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 부분 입체 이성질체 화합물의 쌍을 형성하도록 광학적 활성 분리 시약으로 화합물의 라세믹 혼합물을 반응시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 및 광학적으로 순수 거울상이성질체를 회복함으로써 이들의 개별 입체 이성질체로 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분리가 화합물의 공유 결합 부분 입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 분리할 수 있는 복합체가 선호된다(예를 들어, 결정 입체 이성질체 염). 부분 입체 이성질체는 구별되는 물리적 특징 (예를 들어, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 가지고 이들의 비유사성의 이점에 의해 쉽게 분리될 수 있다. 부분 입체 이성질체는 크로마토그래피에 의해 또는 예를 들어, 용해도에서 차이점에 기초한 분별/분리에 의해 분리될 수 있다. 그리고나서 광학적 순수 거울상 이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실용적인 방법에 의해 분리 제제와 함께 회복될 수 있다. 이들의 라세믹 혼합물로부터 화합물의 입체 이성질체의 분리에 적용하기 위한 기술의 보다 자세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 확인될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 이러한 과정, 방식 및 실시예에서 사용되는 부호 및 규약은 현대 과학 문헌, 예를 들어 Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry에서 사용되는 것과 일치한다. 표준 단일 문자 또는 3문자 약어는 달리 언급하지 않는 한 L-입체배치로 가정되는 아미노산 잔기를 지정하기 위해 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 시작 물질은 상업적 공급자로부터 얻으며 추가적인 정제 없이 사용된다. 예를 들어, 하기 약어는 실시예 및 명세서 전반에서 사용된다: g (그램); mg (밀리그램); L (리터); ㎖ (밀리리터) μL (마이크로 리터); psi (평방 인치 당 파운드); M (몰); mM (밀리몰); i.v (정맥의); Hz (헤르츠); 메가 헤르츠 (메가 헤르츠) mol (몰); mmol (밀리몰) RT (실온); min (분); h (시간); mp (녹는점); TLC (박층 크로마토 그래피); Rt (체류 시간); RP (역상); MeOH (메탄올) i-PrOH (이소프로판올); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); TFAA (트리플루오로아세트산무수물); THF (테트라히드로푸란); DMSO (디메틸 술폭시드); EtOAc (에틸 아세테이트); DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄); DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸 포름아미드); DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐이미다졸); IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산); HOSU (N-히드록시숙신이미드); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); Et₂O (디에틸 에테르); EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드); BOC (tert-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC (디사이클로헥실카르보디이미드); CBZ (벤질옥시카보닐) Ac (아세틸); atm (기압) TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴) TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸); OMe (메톡시) Et (에틸); tBu (tert-부틸); HPLC (고압 액체 크로마토그래피); BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드); TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA (메타-클로로퍼 아세트산).

에테르 또는 Et₂O에 대한 참조는 디에틸 에테르이며; 브라인(brine)은 NaCl의 포화 수용액을 언급한다. 따로 지시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 표현된다. 모든 반응은 따로 언급하지 않는한 RT에서 불활성 환경 하에 수행되었다.

¹H NMR 스펙트럼은 Varian Mercury Plus 400에 기록되었다. 화학적 이동은 백만분율(ppm)으로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠 단위 (Hz) 단위이다. 분할 패턴은 명백히 다중도를 기술하며 s(단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중) 및 br (넓은)으로 지시된다.

저-해상도 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이터는 전기 분무 이온화 (ESI) 소스, UV 검출기 (220 및 254 nm), 및 증기화 광산란 검출기 (ELSD)를 갖춘 Shimadzu LC / MS 단일 쿼드러폴 시스템에서 획득되었다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm E. Merck 실리카젤 플레이트 (60F-254)에서 수행되었고, UV 빛, 5 % 에탄올 인몰리브덴산, 닌히드린, 또는 p-아니스알데히드 용액으로 시각화되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 실리카젤 (230-400 mesh, Merck)에서 수행되었다.

합성 방법

적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다양한 반응식에 따라 합성될 수 있다. 일부 예시적인 반응식은 하기 및 실시예에서 제공된다. 다른 반응식은 본원 발명에 개시된 관점에서 당업자에 의해 쉽게 고안될 수 있다.

하기 개시된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에 요구되는 경우, 반응에서 이들의 원치않는 참여를 피하기 위하여 이들을 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 실시, 예를 들어 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991 참조에 따라 사용될 수 있다.

본원 발명에서 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 하기 반응식 및 실시예에서 설명된다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 기술분야에서의 방법 또는 본 명세서에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.

중간체의 제조

중간체 A

4-히드록시-3- 메틸 -6- 머캅토피라졸로[3,4-d]피리미딘 (A-1) ( 4- Hydroxy -3-methyl-6-mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine)

이 시약은 J. Med . Chem . 1990, 33: 2174-2178. 문헌에 기재된 방법에 따라 제조된다.

4-히드록시-3- 메틸 -6- 메틸머캅토피라졸로[3,4-d]피리미딘 (A-2) ( 4- Hydroxy -3-methyl-6-methylmercaptopyrazolo[3,4-d ] pyrimidine)

5 ℃의 물 (20 ml)에서 4-히드록시-6-머캅토-3-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘 (A-1) (2.86 g, 11.8 mmol) 및 NaOH (0.8 g, 20 mmol)의 혼합물에 대해 CH₃I(2.0g, 14.2 mmol)이 첨가되었다. 30분 동안 상온에서 교반된 후, 용액은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물 (A-2)의 조(crude) 생성물을 제공하기 위해 HOAc로 산성화되었다. MS-ESI (m/z): 197.0 (M + H)⁺.

4- 클로로 -3- 메틸 -6- 메틸머캅토피라졸로[3,4-d]피리미딘 (A-3) ( 4- chloro -3-methyl-6-methylmercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine)

POCl₃ (26 mL) 및 디메틸아닐린 (2 mL)의 혼합물에 대해 조(crude) 4-히드록시-3-메틸-6-메틸머캅토피라졸로[3,4-d]피리미딘 (A-2) (1.46 g, 7.45 mmol)이 첨가되었다. 용액은 모든 고체가 용해될 때까지 60분동안 환류를 통해 가열되었다. 과량의 POCl₃은 감압 하에 제거되었다. 잔여물은 격렬한 교반 하에 차거운 물에 부어졌고, 10 분동안 교반되었고, 수용액은 에테르로 추출되었다. 에테르 층은 표제 화합물 (A-3)을 제공하기 위해 찬 물로 워싱되었고, 무수 Na₂SO₄로 건조되었고 농축되었다(1.21 g, 5.63 mmol). MS-ESI (m/z): 215.0 (M + H)⁺.

2-( 이소프로필티오 )아닐린 (A-4) (2-( isopropylthio )aniline )

이 시약은 J. Med. Chem. 2002, 45: 2229-2239. 문헌에 기재된 방법에 따라 제조된다.

N-(2-( 이소프로필티오 ) 페닐 )-3- 메틸 -6-( 메틸티오 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민 ( A-5 ) (N-(2-( isopropylthio )phenyl)-3-methyl-6-( methylthio )-1H- pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-amine)

이소프로판올 (56 mL) 내 4-클로로-3-메틸-6-메틸머캅토피라졸로[3,4-d]피리미딘 (A-3) (1.21 g, 5.63 mmol) 및 2-(이소프로필티오)아닐린 (A-4)(1.42 g, 8.50 mmol)의 혼합물은 3시간동안 환류하에 교반되었다. 온도를 상온으로 낮춘 후에, TEA (0.78 mL, 5.66 mmol)는 혼합물에 첨가되었고, 용액은 0.5 시간 동안 교반되면서 다시 가열되었다. 상온으로 온도를 낮춘 후에, 혼합물은 흰색 고체로 표제 화합물 (A-5)를 제공하기 위해 여과되었다 (1.30 g, 3.77mmol). MS-ESI (m/z): 346 (M + H)⁺.

N-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-3- 메틸 -6-( 메틸설포닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민 (중간체 A) (N-(2-( isopropylsulfonyl )phenyl)-3-methyl-6-( methylsulfonyl )-1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidin -4-amine)

DCM (150 mL) 내 N-(2-(이소프로필티오)페닐)-6-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (A-5)(1.3 g, 3.77 mmol)의 용액에 대해 m-CPBA (5.6 g, 22.6 mmol)이 0℃에서 첨가되었다. 그리고 나서 반응 혼합물은 고체로써 표제 화합물 (중간체 A)를 제공하기 위해 상온으로 가온되고 4.5 시간 동안 교반되었고, 포화 NaHSO₃ _,브라인(brine)으로 워싱되고 Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 410 (M + H)⁺.

중간체 B

2,5- 디클로로 -N-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-4-아민 ( B )

( 2,5- dichloro -N-(2-( isopropylsulfonyl )phenyl) pyrimidin -4-amine)

상온에서 아세토나이트릴 (250 mL) 내 2-(이소프로필티오)아닐린의 혼합물에 대해 DMAP (8.5 g, 70 mmol) 및 (Boc)₂O (150 g, 688 mmol)가 첨가되었다. 상온에서 12시간 동안 교반 후, 용액은 농축되었다. 잔여물은 표제 화합물 (B-1)을 제공하기 위해 헥산/EtOAc (10:1)로 용출하여 실리카젤에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제되었다.

0 ℃에서 DCM (500 mL) 하에 (B-1) (54 g, 0.14 mol)의 혼합물에 대해 m-CPBA (101 g, 0.44 mol)가 첨가되었다. 12시간 동안 상온에서 교반 후, 용액은 고체로써 화합물 (B-2)를 제공하기 위해 포화 NaHSO₃ _,브라인(brine)으로 워싱되고 Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다.

2-( 이소프로필설포닐 )아닐린 ( B-3 ) (2-( isopropylsulfonyl )aniline)

0 ℃에서 DCM (500 mL) 내 (B-2) (64 g, 0.32 mol)의 혼합물에 대해 TFA (60 mL, 1 mol)가 첨가되었다. 12시간 동안 상온에서 교반한 후, 용액은 고체로써 화합물 (B-3)을 제공하기 위해 농축되었고, EtOAc로 희석되었고, 포화 NaHSO₃ _,브라인(brine)으로 워싱되고 Na₂SO₄로 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 200 (M + 1)⁺.

2,5- 디클로로 -N-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-4-아민 ( B ) (2,5-dichloro-N-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidin-4-amine )

0 ℃에서 DMF (300 mL) 하에 2-(이소프로필설포닐)아닐린 (B-3) (32 g, 0.16 mol)의 혼합물에 대해 NaH (13 g, 0.32 mol)이 첨가되었다. 0.5시간 동안 0 ℃에서 교반 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (35 g, 0.13 mol)은 0 ℃에서 혼합물에 적가되었다. 용액은 12시간 동안 상온에서 교반되고나서, 물에 부어지고, EtOAc로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란 고체로 표제 화합물 (B)를 제공하기 위해 헥산/EtOAc (10:1 내지 5:1)로 용출하여 실리카젤에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 346 (M + 1)⁺.

실시예 1

N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-3- 메틸 -N-6-(5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6- 디아민 ( 1 )

2- 브로모 -1-(2- 브로모에톡시 )-4-메틸벤젠 ( 1a )

물 (20 mL) 및 NaOH (1.1 g, 28 mmol) 내 2-브로모-4-메틸페놀 (5.0 g, 26 mmol), 1,2-디브로모에탄(7.0 g, 37 mmol)의 혼합물은 24시간 동안 100 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 DCM (150 mL)으로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 표제 화합물 (1a)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (20:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조퓨란 ( 1b )

N₂ 하 -78℃에서 THF (20 ml) 내 2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-메틸벤젠 (1a) (1.0 g, 3.4 mmol) 용액에 대해 n-BuLi (2.5 M, 11 mL, 27 mmol)가 첨가되었고 생성된 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반되었다. 혼합물은 무색 오일로써 표제 화합물 (1b)를 제공하기 위하여 포화 NH₄Cl (10 mL)에 의해 냉각되었고, EtOAc (150 mL)로 추출되었고, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다.

5- 메틸 -7-니트로-2,3- 디히드로벤조퓨란 ( 1c )

TFA (50 mL) 내 5-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 (1b) (2.7 g, 20 mmol)의 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고, 이에 NaNO₂ (2.5 g, 36 mmol)가 첨가되었다. 그리고 나서 이는 상온으로 가온되었고 12시간동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고, 물 (50 ml)에 부어지고, EtOAc (150 mL)로 추출되고, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 표제 화합물 (1c)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 1d )

THF (5 mL) 내 5-메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란 (1c) (0.30 g, 1.7 mmol) 및 Pd/C (150 mg, 50%)의 혼합물은 수소로 도입되었다. 이는 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고 고체로써 표제 화합물 (1d)를 제공하기 위해 농축되었다. MS-ESI (m/z): 150 (M + 1)⁺.

4- 브로모 -5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 1e )

0 ℃에서 DMF (21 mL)하에 5-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (1d) (1.0 g, 6.7 mmol) 의 혼합물에 대해 NBS (1.19 g, 6.7 mmol) 가 첨가되었고, 15분간 0 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (150 mL)로 추출되었고, 포화 NaHSO₃ (50 mL), 물, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체 표제 화합물 (1e)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (20:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 228 (M + H)⁺.

5- 메틸 -4-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 1f )

DMF (35 mL) 내 4-브로모-5-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (1e) (0.80 g, 3.5 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.86 g, 7 mmol), Cs₂CO₃ (2.84 g, 8.7 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.40 g, 0.346 mmol) 및 물 (7 mL)의 혼합물은 1시간 동안 N₂ 하에 135 ℃에서 교반되었다. 이는 상온에서 냉각되고, 물 (50 ml)에 부어지고, EtOAc (150 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체 표제 화합물 (1f)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (20:1 내지 5:1 내지 1:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 227 (M + 1)⁺.

5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 1g )

HOAc (30 mL) 내 5-메틸-4-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (1f) (0.40 g, 1.8 mmol) , PtO₂ (120 mg, 35%) 및 TEA (0.24 mL, 3.6 mmol) 혼합물은 H₂로 도입되었고 24시간 동안 상온에서 교반되었다(88 psi). 혼합물은 여과되었고, 농축되었고, EtOAc (50 mL)로 희석되었다. 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될때까지 첨가되고, 이는 노란색 오일로 표제 화합물 (1g)를 제공하기 위하여 EtOAc (150 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 233 (M + 1)⁺.

i-PrOH (0.5 mL) 내 5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (1g) (25 mg, 0.017 mmol), N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-6-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 A) (53 mg, 0.12 mmol) 및 p-TsOH (20 mg, 0.11 mmol)의 혼합물은 5시간 동안 160 ℃로 밀봉된 튜브 내에서 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (20 mL)으로 희석되었다. 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될때까지 첨가되고, 이는 EtOAc (150 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체로 표제 화합물 (1)을 제공하기 위하여 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 562 (M + 1)⁺.

실시예 2

N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-3- 메틸 -N-6-(5- 메틸 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6- 디아민 ( 2 )

N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-N-6-(5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (1) (37 mg, 0.064 mmol), 포름알데히드 (5.5 μL, 0.64 mmol), HOAc (cat.) 및 NaBH₃CN (10.3 mg, 0.16 mmol)의 혼합물은 0.5 시간동안 상온에서 교반되었다. 혼합물은 NaHCO₃(10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, EtOAc (60 mL)로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체로 표제 화합물 (2)를 제공하기 위하여 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 576 (M + 1)⁺.

실시예 3

(R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6- 디아민 ( 3 )

1-( 벤질옥시 )-2- 브로모 -4-메틸벤젠 ( 3a )

DMF (20 mL) 내 2-브로모-4-메틸페놀 (5.0 g, 27 mmol) 및 K₂CO₃ (7.4 g, 53 mmol)의 혼합물에 대해 상온에서 벤질 브로마이드(3.5 mL, 29 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 물 (50 ml)로 부어졌고, EtOAc (150 mL)로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 표제 화합물 (3a)를 제공하기 위하여 헥산/ EtOAc (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

(S)-1-(2-( 벤질옥시 )-5- 메틸페닐 )프로판-2-올 ( 3b )

N₂ 환경 하 -78 ℃에서 THF (20 mL) 내 1-(벤질옥시)-2-브로모-4-메틸벤젠 (3a) (1.0 g, 3.6 mmol) 용액에 대해 n-BuLi (2.5 M, 1.6 mL, 3.9 mmol)가 첨가되었고, 생성된 혼합물은 30 분동안 교반되었고 (S)-2-메틸옥시란 (0.38 mL, 5.4 mmol) 및 BF₃.Et₂O (0.67 mL, 5.4 mmol)이 혼합물에 첨가되었다. 이는 1.5시간동안 -78 ℃에서 교반되었고 상온까지 가온되었고, 물 (10 ml)로 냉각되었고, EtOAc (30 mL)로 추출되었고, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 표제 화합물 (3b)를 제공하기 위하여 헥산/ EtOAc (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

(S)-2-(2-히드록시프로필)-4- 메틸페놀 ( 3c )

MeOH (10 mL) 내 (S)-1-(2-(벤질옥시)-5-메틸페닐)-프로판-2-올 (3b) (0.50 g, 1.9 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 20%)의 혼합물은 상온에서 H₂로 도입되었다. 이는 18시간 동안 상온에서 교반되었다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고 표제 화합물 (3c)를 제공하기 위해 농축되었다.

(R)-2,5-디메틸-2,3- 디히드로벤조퓨란 ( 3d )

THF (60 mL) 내 (S)-2-(2-히드록시프로필)-4-메틸페놀 (3c) (1.6 g, 8.4 mmol) 및 트리페닐포스포린 (2.7 g, 10 mmol)의 혼합물에 대해 상온에서 DIAD가 첨가되었다. 이는 진공에서 농축되었다. 잔여물은 표제 화합물 (3d)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

(R)-2,5-디메틸-7-니트로-2,3- 디히드로벤조퓨란 ( 3e )

TFA (40 mL) 내 (R)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란 (3d) (2.0 g, 13 mmol)의 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고, 이에 NaNO₂ (1.7 g, 23 mmol)가 첨가되었다. 이는 상온에서 12시간동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고, 물 (50 ml)로 부어졌고, EtOAc (150 mL)로 추출되었고, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 표제 화합물 (3e)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (20:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

(R)-2,5-디메틸-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 3f )

THF (10ml) 내 (R)-2,5-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란 (3e) (0.84 g, 4.3 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 15%) 혼합물은 상온에서 H₂로 도입되었다. 이는 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 혼합물은 고체로 표제 화합물 (3f)를 제공하기 위해 셀라이트로 여과되었고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 164 (M + 1)⁺.

(R)-4- 브로모 -2,5-디메틸-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 3g )

DMF (16 mL) 내 (R)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (3f) (1.3 g, 7.9 mmol)의 혼합물에 대해 0 ℃에서 NBS (1.42 g, 7.9 mmol)가 첨가되었다. 이는 15분 동안 0 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (150 mL)로 추출되었고, NaHSO₃ (50 mL), 물 및 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 고체로 표제 화합물 (3g)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (20:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 242 (M + 1)⁺.

(R)-2,5-디메틸-4-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 3h )

DMF (44 mL) 내 (R)-4-브로모-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (3g) (1.0 g, 4.3 mmol), 피리딘-4-일보론산 (1.08 g, 8.77 mmol), Cs₂CO₃ (3.56 g, 10.9 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.506 g, 0.438 mmol) 및 물 (9 mL) 혼합물은 1 시간 동안 N₂하 135 ℃에서 교반되었다. 이는 상온에서 냉각되었고, 물 (50 ml)로 부어졌고, EtOAc (150 mL)로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 고체로 표제 화합물 (3h)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (20:1 내지 5:1 내지 1:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 241 (M + 1)⁺.

(R)-2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 3i )

HOAc (40 mL) 내 (R)-2,5-디메틸-4-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (3h) (0.60 g, 2.4 mmol), PtO₂ (240 mg, 35 %) 및 TEA (0.38 mL, 4.9 mmol)의 혼합물은 H₂로 도입되었고, 상온에서 24시간 동안 교반되었다 (88 psi). 혼합물은 여과되었고, 농축되고, EtOAc (50 mL)로 희석되었다. 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될때까지 첨가되고나서, 노란색 오일로 표제 화합물 (3i)를 제공하기 위해 EtOAc (150 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 247 (M + 1)⁺.

i-PrOH (0.5 mL) 내 (R)-2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (3i) (44 mg, 0.017 mmol), N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-6-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 A) (83 mg, 0.20 mmol) 및 p-TsOH (32 mg, 0.17 mmol)의 혼합물은 5시간 동안 160 ℃로 밀봉된 튜브 내에서 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될때까지 첨가되고, 이는 EtOAc (60 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체로 표제 화합물 (3)을 제공하기 위하여 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 576 (M + 1)⁺ .

실시예 4

(R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6- 디아민 ( 4 )

(R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (3) (37 mg, 0.064 mmol), 포름알데히드(5.5 μL, 0.64 mmol), HOAc (cat.) 및 NaBH₃CN (10.3 mg, 0.16 mmol)의 혼합물은 0.5 시간동안 상온에서 교반되었다. 혼합물은 NaHCO₃ (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, EtOAc (60 mL)로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. 잔여물은 고체로 표제 화합물 (4)를 제공하기 위하여 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 590 (M + 1)⁺.

실시예 5

(S)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6- 디아민 ( 5 )

(R)-1-(2-( 벤질옥시 )-5- 메틸페닐 )프로판-2-올 ( 5a )

표제 화합물 5a는 (R)-2-메틸옥시란으로 (S)-2-메틸옥시란을 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3b의 제조 방법에 따라 제조되었다.

(R)-2-(2-히드록시프로필)-4- 메틸페놀 ( 5b )

표제 화합물 5b는 5a로 3b를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3c의 제조 방법에 따라 제조되었다.

(S)-2,5-디메틸-2,3- 디히드로벤조퓨란 ( 5c )

표제 화합물 5c는 5b로 3c를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3d의 제조 방법에 따라 제조되었다.

(S)-2,5-디메틸-7-니트로-2,3- 디히드로벤조퓨란 ( 5d )

표제 화합물 5d는 5c로 3d를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3e의 제조 방법에 따라 제조되었다.

(S)-2,5-디메틸-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 5e )

표제 화합물 5e는 5d로 3e를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3f의 제조 방법에 따라 제조되었다. MS-ESI (m/z): 164 (M + 1)⁺.

(S)-4- 브로모 -2,5-디메틸-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 5f )

표제 화합물 5f는 5e로 3f를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3g의 제조 방법에 따라 제조되었다. MS-ESI (m/z): 242 (M + 1)⁺.

(S)-2,5-디메틸-4-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 5g )

표제 화합물 5g는 5f로 3g를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3h의 제조 방법에 따라 제조되었다. MS-ESI (m/z): 241 (M + 1)⁺.

(S)-2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 5h )

표제 화합물 5h는 5g로 3h를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3i의 제조 방법에 따라 제조되었다. MS-ESI (m/z): 247 (M + 1)⁺.

표제 화합물 (5)는 5h로 3i를 변경함으로써 실시예 3의 화합물 3의 제조 방법에 따라 제조되었다. MS-ESI (m/z): 576 (M + 1)⁺.

실시예 6

(S)-N-6-(2,5-디메틸-4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6- 디아민 ( 6 )

(S)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (5)로 (R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (3)을 변경함으로써 실시예 4의 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물 (6)이 획득되었다. MS-ESI (m/z): 590 (M + 1)⁺.

실시예 7

(7-(4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐아미노 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아미노 )-5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -2-일)메탄올 ( 7 )

1-( 알릴옥시 )-4- 메틸 -2-니트로벤젠 ( 7a )

아세톤 (20 ml) 내 4-메틸-2-니트로페놀 (5.0 g, 0.033 mol), 3-브로모프로-1-펜 (4.2 g, 0.034 mol) 및 K₂CO₃ (4.6 g, 0.033 mol)은 상온에서 8시간 동안 교반되었다. 혼합물은 표제 화합물 (7a)를 제공하기 위해 물 (50 ml)에 부어졌고, EtOAc (90 mL)로 추출되고, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다.

2-알릴-4- 메틸 -6-니트로페놀 ( 7b )

화합물 1-(알릴옥시)-4-메틸-2-니트로벤젠 (7a) (6.1 g, 0.032 mol)은 200 ℃ 에서 5시간동안 교반되었다. 혼합물은 노란색 오일로 표제 화합물 (7b)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (50:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

(5- 메틸 -7-니트로-2,3- 디히드로벤조퓨란 -2-일)메탄올 ( 7c )

CHCl₃ (9 mL) 내 2-알릴-4-메틸-6-니트로페놀 (7b) (0.50 g, 2.5 mmol) and m-CPBA (0.64 g, 2.5 mmol)의 혼합물은 85 ℃에서 6시간동안 교반되었다. 혼합물은 포화 NaHSO₃ (20 mL)에 부어졌고, DCM(40 mL)로 추출되고, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 고체로 표제 화합물 (7c)를 제공하기 위하여 헥산/ EtOAc (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 210 (M + 1)⁺.

(7-아미노-5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조퓨란 -2-일)메탄올 ( 7d )

THF (30 mL) 내 (5-메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올 (7c) (2.3 g, 0.011 mol) 및 Pd/C (230 mg, 10%)의 혼합물은 H₂로 도입되었고 12시간 동안 상온에서 교반되었다. 혼합물은 셀라이트로 여과되었고 고체로 표제 화합물 (7d)를 제공하기 위해 농축되었다. MS-ESI (m/z): 180 (M + 1)⁺.

(7-아미노-4- 브로모 -5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조퓨란 -2-일)메탄올 ( 7e )

0 ℃에서 DMF (13 mL) 내 (7-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올 (7d) (0.80 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 대해 NBS (0.08 g, 4.5 mmol)가 첨가되고, 이는 15분동안 0 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 노란색 고체로 표제 화합물 (7e)를 제공하기 위해, EtOAc (150 mL)로 추출되었고, NaHSO₃ (50 mL), 물, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 258 (M + 1)⁺.

(7-아미노-5- 메틸 -4-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -2-일)메탄올 ( 7f )

DMF (60 mL) 내 (7-아미노-4-브로모-5-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올 (7e) (1.7 g, 6.6 mmol), 피리딘-4-일보론산 (1.6 g, 1.3 mmol), Cs₂CO₃ (5.3 g, 16 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.76 g, 0.66 mmol) 및 물 (13 mL) 혼합물은 1시간 동안 N₂ 하 135 ℃에서 교반되었다. 이는 상온에서 냉각되었고, 물(100 mL)에 부어졌고, EtOAc(150 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체로 표제 화합물 (7f)를 제공하기 위하여 헥산/ EtOAc (20:1 내지 5:1 내지 1:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 257 (M + 1)⁺.

(7-아미노-5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -2-일)메탄올 ( 7g )

HOAc (5 mL) 내 (7-아미노-5-메틸-4-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올 (7f) (0.10 g, 0.39 mmol), PtO₂ (50 mg, 50%) 및 TEA (0.061 mL, 0.78 mmol)의 혼합물은 H₂로 도입되었고 24시간 동안 상온에서 교반되었다 (88 psi). 혼합물은 여과되고, 농축되고 EtOAc (50 mL)로 희석되었다. 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될때까지 첨가되고, 이는 노란색 오일로 표제 화합물 (7g)를 제공하기 위해 EtOAc (150 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 262 (M + 1)⁺.

(7-((4-((2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일)아미노)-5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -2-일)메탄올 ( 7 )

i-PrOH (0.5 mL) 내 (7-아미노-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올 (7g) (40 mg, 0.15 mmol), N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-6-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 A) (75 mg, 0.18 mmol) 및 p-TsOH (29 mg, 0.15 mmol)의 혼합물은 5시간 동안 160 ℃로 밀봉된 튜브 내에서 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될때까지 첨가되고, EtOAc (60 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체로 표제 화합물 (7)을 제공하기 위하여 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 592 (M + 1)⁺.

실시예 8

N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-N-6-(2-( 메톡시메틸 )-5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸로 [3,4-d] 피리미딘 -4,6- 디아민 ( 8 )

2-( 메톡시메틸 )-5- 메틸 -7-니트로-2,3- 디히드로벤조퓨란 ( 8a )

THF 내 (5-메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올 (0.70 g, 3.3 mmol) 혼합물은 0 ℃로 냉각되었다. NaH는 0 ℃에서 혼합물에 첨가되었다. 이는 0 ℃에서 15분 동안 교반되었다. MeI는 0 ℃에서 혼합물에 적가로 첨가되었다. 이는 0 ℃에서 15분 동안 교반되었다. 혼합물은 노란색 오일로 표제화합물 (8a)를 제공하기 위해 물 (20 mL)에 부어졌고, EtOAc (40 mL)로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 224 (M + 1)⁺.

2-( 메톡시메틸 )-5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 8b )

THF (10 mL) 내 2-(메톡시메틸)-5-메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란 (8a) (0.85 g, 3.8 mmol) 및 Pd/C (90 mg, 10%)의 혼합물은 H₂로 도입되었고 12시간 동안 상온에서 교반되었다. 혼합물은 오일로 표제 화합물 (8b)을 제공하기 위해 셀라이트로 필터되었고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 194 (M + 1)⁺.

4- 브로모 -2-( 메톡시메틸 )-5- 메틸 -2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 8c )

0 ℃에서 DMF (8 mL) 내 2-(메톡시메틸)-5-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (8b) (0.60 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 대해 NBS (0.55 g, 3.1 mmol)가 첨가되었다. 이는 15분 동안 0 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 노란색 오일로 표제화합물 (8c)를 제공하기 위해 EtOAc (40 mL)로 추출되었고, NaHSO₃ (20 mL), 물, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 272 (M + 1)⁺.

2-( 메톡시메틸 )-5- 메틸 -4-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 8d )

DMF (20 mL) 내 4-브로모-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (8c) (0.85 g, 3.1 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.76 g, 6.2 mmol), Cs₂CO₃ (2.5 g, 7.8 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.18 g, 0.16 mmol) 및 물 (6 mL)의 혼합물은 1시간 동안 N₂하에서 135 ℃로 교반되었다. 이는 상온에서 냉각되었고, 물 (50 mL)에 부어졌고, EtOAc (60 mL)로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 오일로 표제 화합물 (8d)를 제공하기 위하여 헥산/EtOAc (20:1 내지 5:1 내지 1:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 271 (M + 1)⁺.

2-( 메톡시메틸 )-5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-아민 ( 8e )

HOAc (15 mL) 내 2-(메톡시메틸)-5-메틸-4-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (8d) (0.57 g, 2.1 mmol), PtO₂ (300 mg, 50%) 및 TEA (0.323 mL, 4.20 mmol)의 혼합물은 H₂ 로 도입되고 24시간 동안 상온에서 교반되었다 (88 psi). 혼합물은 여과되고, 농축되고 EtOAc (50 mL)로 희석되었다. 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될 때까지 첨가되고, 노란색 오일로 표제 화합물 (8e)를 제공하기 위해 EtOAc (150 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. MS-ESI (m/z): 277 (M + 1)⁺.

i-PrOH (0.5 mL) 내 (7-아미노-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올 (8e) (100 mg, 0.36 mmol), N-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-6-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 A) (163 mg, 0.400 mmol) 및 p-TsOH (69 mg, 0.36 mmol)의 혼합물은 5시간동안 160 ℃로 밀봉된 튜브 내에서 교반되었다. 혼합물은 DCM (20 mL)으로 희석되었고, 수산화 암모늄 용액은 pH=10이 될 때까지 첨가되고, 이는 DCM (60 mL)로 추출되고, 물, 브라인으로 워싱되고 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체로 표제 화합물 (8)을 제공하기 위해 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 606 (M + 1)⁺.

실시예 9

(R)-5- 클로로 -N-2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민 ( 9 )

3i (0.8 g, 3.5 mmol), 중간체 B (1.32 g, 3.8 mmol) 및 TFA (1.0 g, 8.8 mmol)의 혼합물은 5시간동안 130℃로 밀봉된 튜브 내에서 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, 물, 브라인으로 워싱되었고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 갈색 고체로 표제 화합물 (9)를 제공하기 위해 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 556 (M + 1)⁺.

실시예 10

(R)-5- 클로로 -N-2-(2,5-디메틸-4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민 ( 10 )

화합물 9의 혼합물(210 mg, 0.38 mmol), 포름알데히드(11.4 mg, 0.38 mmol) 및 NaBH₃CN (57.3 mg, 0.91 mmol)는 0.5 시간동안 상온에서 교반되었다. 혼합물은 NaHCO₃ (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, EtOAc (60 mL)로 추출되었고, 물, 브라인으로 워싱되고, 건조되고 농축되었다. 잔여물은 노란색 고체로 표제 화합물 (10)을 제공하기 위해 DCM/MeOH (10:1)로 용출되어 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. MS-ESI (m/z): 570 (M + 1)⁺.

실시예 11

(S)-5- 클로로 -N-2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민 ( 11 )

5h로 3i를 변경함으로써 실시예 9의 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물 (11)이 획득되었다. MS-ESI (m/z): 556 (M + 1)⁺.

실시예 12

(S)-5- 클로로 -N-2-(2,5-디메틸-4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)-N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민 ( 12 )

화합물 11로 화합물 9를 변경함으로써 실시예 10의 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물 (12)가 획득되었다. MS-ESI (m/z): 570 (M + 1)⁺.

실시예 13

5- 클로로 -N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-N-2-(5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)피리미딘-2,4- 디아민 ( 13 )

5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-아민 (1g)로 3i를 변경함으로써 실시예 9의 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물 (13)이 획득되었다. MS-ESI (m/z): 542 (M + 1)⁺.

실시예 14

5- 클로로 -N-4-(2-( 이소프로필설포닐 ) 페닐 )-N-2-(5- 메틸 -4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조퓨란 -7-일)피리미딘-2,4- 디아민 ( 14 )

화합물 13으로 화합물 9를 변경함으로써 실시예 10의 방법에 따라 제조되었다. 표제 화합물 (14)가 획득되었다. MS-ESI (m/z): 556 (M + 1)⁺.

실시예 15 내지 58

실시예 15 내지 58 (표 1)은 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 하기 식으로 보여지는 N-알킬화, 아실화, 또는 설폰화를 통해 화합물 9 또는 화합물 11로부터 유도되었다. "*"로 표시된 탄소는 표 1의 화학 구조에 제시된 바와 같이 키랄성(chirality)을 가진다.

표 1

생물학적 활성

세포 증식의 억제 활성

Su-DHL01 세포는 96-웰 조직 배양 플레이트에 접종되었다. 다음날, 세포는 다양한 농도의 화합물에 노출되었고 추가로 72시간동안 더 배양되었다. 그리고나서, 세포 증식은 Cell Counting Kit-8 [(CCK-8), Dojindo] 검정을 사용하여 결정되었다. 간단히, 플레이트의 각 웰에 CCK-8 용액의 10 μL를 첨가하였다. 배양기에서 1 내지 4 시간동안 플레이트를 배양하였다. 다중-웰 분광광도계(SpectraMAX 190, Molecular Devices)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 억제율(%)은 하기식: [1-(A450 화합물/A450 대조군)] × 100%를 사용하여 계산되었다. IC₅₀ 값은 4-매개 변수 적합 (four-parameter fit)에 의해 억제 커브에 따라 계산되었다.

선택된 화합물에 대한 생물학적 데이터

상기 기술된 바와 같이 제조된 선택된 화합물은 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정되었다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2

* : LDK378은 WO2008073687의 실시예 7과 같이 제조됨.

in vivo 항종양 활성

수컷 누드 마우스 (6-주령)는 20 내지 25 ℃에서 12시간 주/야 스케줄로 특정 무균실에서 키워졌고 자유식으로 멸균된 음식 및 물이 공급되었다.

200 μL 내 5.1×10⁶개의 밀도로 NCI-H2228 세포는 각각의 누드 마우스의 오른쪽 옆구리 피하로 처음 이식되고 나서 약 230 mm³까지 자라도록 하였으며, 마우스는 임의로 대조군 및 치료 그룹으로 할당하였다 (화합물 치료 그룹에 대해 그룹 당 n=6, 비히클 그룹에 대해 그룹 당 n=12). 비히클 대조군 그룹은 비히클 단독으로 주어졌으며, 치료 그룹은 21일 동안 하루 한번 경구 투여를 통해 지시된 용량으로, 화합물 4, LDK378 또는 크리조티닙을 받었다. 각각의 마우스 종양 부피는 주당 2회 측정되었다.

그 결과를 표 3 및 도 1에 나타내었다.

표 3. 상대적 종양 부피에 대한 효과

Claims

화학식 (Ⅰ)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서,
각각의 R¹은 수소 및 C_1-10알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 알킬은 비치환 또는 하나의 -OR⁸으로 치환되며;
각각의 R²는 C_1-10알킬 및 피페리디닐로부터 독립적으로 선택되고, 피페리디닐은 비치환 또는 R^6a으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되며;
R³ 및 R⁴는 결합되어 있는 탄소원자들과 함께, 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고, 그리고 선택적으로 1 개의 R^6a 기로 치환되며;
각각의 R⁵는 -S(O)_rR⁷이고;
각각의 R⁷은 C_1-10알킬이며;
각각의 R⁸은 수소 및 C_1-10알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^6a는 C_1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되며:
m은 0 또는 1이며;
n은 1이고;
p은 2이며;
q은 1이며;
각각의 r은 2임.
제1항에 있어서, R¹은 수소 또는 C_1-10 알킬이며, 여기서 알킬은 비치환 또는 히드록시 및 C_1-10 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, m은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R¹은 C_1-10 알킬이며, 여기서 알킬은 비치환 또는 히드록시 및 C_1-10 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제5항에 있어서, R¹은 메틸, 히드록시메틸, 또는 메톡시메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 각각의 R²는 메틸 및 4-피페리디닐로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제7항에 있어서, 각각의 R²는 메틸 및 4-피페리디닐부터 독립적으로 선택되며, 여기서 4-피페리디닐은 비치환 또는 R^6a로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되며, 여기서 R^6a는 C_1-10알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R³ 및 R⁴는 결합되어 있는 탄소원자들과 함께, 2개의 질소원자를 포함하는 5- 원 고리를 형성하고, 여기서 5- 원 고리는 선택적으로 1개의 C_1-10 알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R³ 및 R⁴는 결합되어 있는 탄소원자들과 함께, 피라졸로를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 (Ⅰ)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서,
각각의 R¹은 수소 및 C_1-10알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R²는 C_1-10알킬 및 피페리디닐로부터 독립적으로 선택되고, 피페리디닐은 비치환 또는 R^6a으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되며;
R³은수소이고;
R⁴는 할로겐이며;
각각의 R⁵는 -S(O)_rR⁷이고;
각각의 R^6a는 하기:
C_1-10 알킬,
-S(O)_rR⁷,
-(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸,
-(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸,
-(CR⁹R¹⁰)_tCO₂R⁸,
-(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸,
-C(O)R⁷,
-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸,
-C(O)(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸,
-CO₂R⁸,
및 -C(O)NR⁷R⁸
로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R⁷은 C_1-10알킬 및 C_3-10시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁸은 수소 및 C_1-10알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁹및R¹⁰은 수소 및 C_1-10알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이며;
n은 1이고;
p은 2이며;
q은 1이고;
각각의 r은 2이며;
각각의 t는 1 및 2로부터 독립적으로 선택됨.
제11항에 있어서, R¹이 수소 또는 C_1-10알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, m은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제14항에 있어서, R¹이 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, 각각의 R²이 메틸 및 4-피페리디닐로부터 독립적으로 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제16항에 있어서, 각각의 R²이 메틸 및 4-피페리디닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 4-피페리디닐은 비치환 또는 R^6a으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환되며; 여기에서 R^6a는C_1-10 알킬, -C(O)R⁷, -S(O)_rR⁷, -(CR⁹R¹⁰)_tCO₂R⁸, -C(O)(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸, -C(O)(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸, -CO₂R⁸, -C(O)NR⁷R⁸로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 R⁷, R⁸, R⁹ , R¹⁰ , t 및 r은 제11항에서 정의된 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, R⁴는 염소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제18항에 있어서, R⁵는 -S(O)₂R⁷이고,
R⁷은 C_1-10 알킬이며, 및
q는 1인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제19항에 있어서, R⁵는 -S(O)₂R⁷이고,
여기서 R⁷은 이소프로필인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제11항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-N-6-(5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-N-6-(5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
(R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
(R)-N-6-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
(S)-N-6-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
(S)-N-6-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
(7-(4-(2-(이소프로필설포닐)페닐아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일)메탄올;
N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-6-(2-(메톡시메틸)-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;
(S)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄온;
(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄온;
(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트 산;
(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트 산;
(S)-2-아미노-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-2-아미노-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세트아미드;
(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(S)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-5-클로로-N-2-(2,5-디메틸-4-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(S)-5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄올;
(S)-2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄올;
(R)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄온;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
(S)-메틸 4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-카복실레이트;
(S)-에틸 2-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)아세테이트;
(S)-2-아미노-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)에탄온;
(S)-4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-카복시아미드;
(S)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)에탄온;
(S)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄온;
(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(R)-1-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
(R)-(4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온;
(R)-5-클로로-N-2-(4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-5-클로로-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N-2-(4-(1-(이소프로필설포닐)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-5-클로로-N-2-(4-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-N-4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(R)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;
(R)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;
(S)-1-(4-((R)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;
(S)-1-(4-((S)-7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2,5-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
상기 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 억제에 반응하는 질환은 역형성 대-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근섬유 종양, 신경 아세포종 및 종양성 질환으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
상기 세포 증식성 장애는 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 대장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경암, 폐암, 자궁암 또는 위장관 종양인 약제학적 조성물.
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