CN105622520A - 一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法 - Google Patents

一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，涉及一种5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(Ceritinib)一种新中间体的制备方法。该方法是以邻氟硝基苯为起始原料，经过取代、还原、缩合得到一种新中间体2-X-5-氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺(X＝卤素、对甲基苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)。该新中间体可以经过氧化得到其磺酰基衍生物，再与2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺缩合最后得到5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(Ceritinib)。该合成方法原料易得、收率较高、反应温和、操作简便、生产成本较低，非常适合于工业化生产。

Description

一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(色瑞替尼，LDK378)及关键中间体2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法。
色瑞替尼的化学名为：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺，化学结构如下。
背景技术
色瑞替尼(Ceritinib，LDK378)，是由诺华(Novartis)公司原研的一种小分子ALK酪氨酸酶抑制剂，商品名为ZykadiaTM。2013年3月，FDA根据其I期临床实验结果授予其“突破性药物”地位，2014年4月29日获FDA批准上市，用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、经克唑替尼(Crizotinib)治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
WO2008/073687A1报道了色瑞替尼的合成方法，其合成路线如下：
以化合物1为起始原料，经过硝化得到化合物2。化合物2在碳酸铯条件下氟被异丙氧基取代得到化合物3。化合物3与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联得到化合物4。化合物4在二氧化铂存在下还原硝基和吡啶；然后上Boc保护5。另一支链以化合物6，化合物7为起始原料，缩合得到化合物8。化合物5与化合物8在醋酸钯-Xantphos条件下发生Buchward偶联，然后再脱去Boc酸酐，得到产物色瑞替尼。
参考文献WO20110/140338；HelveticaChimicaActa；vol.63；nb.6；(1980)：1412-1429给出化合物7的合成方法如下：
原研专利中给出的化合物6和化合物7的缩合条件，不适合放大反应。该步骤缩合反应使用氢化钠作碱，随着反应规模的加大，反应内热效应的集聚逐渐增大；放大反应之后控温较为困难，容易造成内温过高，产物杂乱。该步骤反应后需要加水淬灭大量氢化钠，这样操作有一定的危险性。该步骤文献收率较低(60％)，在公斤级放大时，收率仅可维持在40～45％。因此需要一种有效合成方法，适应放大生产的需求。
发明内容
本发明的目的是提供新的色瑞替尼(Ceritinib)的合成及其中间体的制备方法。
本发明的目的是提供一种新的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺以及中间体2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法。经过研究，发明了新的容易工业化的2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，优点在于反应直接制得该中间体，操作过程简单可行。具体地说，本发明提供了一种以邻氟硝基苯为起始原料，经过中间体2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺制备2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，进一步制备色瑞替尼的方法，该路线可从商业途径获得质量稳定起始原料，操作流程简单方便，适宜于工业化生产。
本发明中涉及的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺合成路线如下：
化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的合成路线参考WO2008/073687A1。
化合物2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺由化合物2-异丙基硫醚苯胺与2，4，5-三氯嘧啶在碱性条件下缩合得到。该步反应的碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、碱金属和碱土金属的碳酸盐，碱金属的碳酸氢盐，以及碱金属和碱土金属氢氧根碱。该步反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮、丙酮。反应温度为20～120℃。
化合物2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺由2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺氧化得到。该步反应氧化剂为：过氧乙酸、过氧化氢、过硫酸氢钾、次氯酸钠、问氯过氧苯甲酸、高碘酸钠。溶剂为：丙酮、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。反应温度为-20～40℃。
化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的合成方法参考原研公司晶型专利WO2012/082972A1。
附图说明
图1化合物2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺的核磁共振氢谱。
图2化合物2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺的LCMS谱图。
图3化合物2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的核磁共振氢谱。
图4化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的核磁共振氢谱
具体实施方案
实施例用于说明本发明，但不应该解释成对本发明的限制。
实施例1、2-异丙基硫醚硝基苯的制备
将1.4kg2-氟硝基苯、0.77kg异丙基硫醇、1.55kg碳酸钾加入8kgN，N-二甲基甲酰胺中，升温至80～90℃反应24小时，HPLC监测反应完成。降温至20～25℃，过滤除去不溶物。将滤液加入剧烈搅拌的76kg0～5℃的纯化水中，控温5～10℃调pH＝6～7。加入15kg石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶剂萃取两次。合并萃取相，减压浓缩除去石油醚，至总体积10L左右，直接投下一步。
实施例2、2-异丙基硫醚苯胺的制备
向上一步所得乙酸乙酯溶液中加入400g白鹭Z活性炭，30～40℃搅拌15～16小时。过滤除去活性炭，2kg乙酸乙酯洗涤两次。向乙酸乙酯溶液中加入140g10％Pd/C，30～40℃，1.6atm催化加氢，约19～20小时反应完成，HPLC监测反应。过滤除去催化剂，减压浓缩干得到1.9kg红色油状液体。
实施例3、2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺的制备
将上一步1.9kg粗品，1.9kg2，4，5-三氯嘧啶，2.4kg二异丙基乙基胺加入20kg异丙醇中，升温至回流反应。HPLC监控反应终点，至原料2-异丙基硫醚苯胺含量低于6％。降温至40～55℃减压浓缩干反应液，加入20kg乙酸乙酯夹带一次。加入20kg乙酸乙酯，20kg纯化水洗涤两次。减压浓缩干乙酸乙酯相，向黑色油状物中加入10kg无水乙醇，20～25℃搅拌结晶4小时，0～5℃搅拌结晶16小时。过滤，1kg无水乙醇洗涤1次。40℃真空干燥得到2.65kg白色粉末固体。1HNMR：(CDCl3，400MHz)δ：9.29(s，1H)，8.67-8.44(d，J＝7.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.60-7.58(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.48-7.44(t，J＝8.8Hz，1H)，7.13～7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，3.19-3.12(m，1H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。
实施例4、2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备
将2.60kg2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺加入19kg二氯甲烷中，搅拌溶清后，降温至0～5℃。滴加3.3kg间氯过氧苯甲酸的42kg二氯甲烷溶液，控制滴加过程温度低于10℃，滴加完毕后控制温度10～15℃搅拌反应3～4小时，HPLC监控反应终点。反应完成后，降温至-10℃～-5℃搅拌2小时，过滤除去不溶物。向滤液中加入34kg异丙醇，将该混合溶液中的二氯甲烷减压浓缩除去，得到产物的异丙醇溶液，20～25℃搅拌结晶15～16小时，过滤，1kg异丙醇洗涤3次。45℃真空干燥20小时。得到产物2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺2.55kg白色粉末。1HNMR：(CDCl3，400MHz)δ：10.06(s，1H)，8.63-8.61(d，J＝0.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.93-7.90(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75～7.70(t，J＝0.8Hz，1H)，7.34～7.30(t，J＝0.8Hz，1H)，3.24-3.17(m，1H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)。
实施例5、5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺【色瑞替尼】的制备
将2.50kg2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺和2.50kg2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐加入30kg异丙醇中，升温至回流反应24小时，HPLC监测反应终点，至原料2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺含量低于4.0判定反应完成。降温至20～25C搅拌结晶12～14小时，过滤，1kg异丙醇洗涤3次。45℃真空干燥24小时得到5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐3.75kg。将3.75kg5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐加入40kg纯化水中，控温10～15℃滴加40％氢氧化钠水溶液调节pH至6.5～7.0，搅拌2小时，过滤，10kg纯化水洗涤4次。40℃真空干燥24小时得到5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺3.07kg白色粉末。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.47-8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.63-7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.36-7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.57-4.51(m，2H)，3.51-3.45(m，1H)，3.06-3.03(d，J＝12.0Hz，2H)，2.75-2.69(m，1H)，2.65-2.59(m，2H)，2.12(s，3H)，1.62-1.46(m，4H)，1.23-1.22(d，J＝6.0Hz，6H)，1.17-1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。

Claims (11)

1.一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体(式I化合物)，其中X选自卤素，对甲基苯磺酰氧基，甲基磺酰氧基，和三氟甲基磺酰氧基。
2.根据权利要求1所述化合物I的制备方法，包括如下步骤：
(a)将2-异丙基硫醚苯胺与取代嘧啶、碱加入适当溶剂中混合；
(b)将所得溶液加热到适当温度反应；
(c)将反应液浓缩干，水洗除盐，然后用适当的极性溶剂析晶得到产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其反应的碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、碱金属和碱土金属的碳酸盐，碱金属的碳酸氢盐，以及碱金属和碱土金属氢氧根碱。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮和丙酮。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其反应的反应温度为20～120℃，优选温度80～120℃。
6.根据权利要求1所述化合物，其特征在于X优选氯原子。
7.一种式II的化合物的制备方法，其制备步骤如下：
(a)将2，5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺溶解于适当溶剂中，降温至合适温度；
(b)加入适当的氧化剂，氧化反应；
(c)将反应粗品用适当的溶剂结晶；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其合适的反应温度为-20～50℃，优选0～5℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其适当的氧化剂为：过氧乙酸、过氧化氢、过硫酸氢钾、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠，氧化剂当量为2.0～5.0当量，氧化剂优选间氯过氧苯甲酸。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其适当的反应溶剂为：丙酮、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，反应溶剂优选二氯甲烷。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其适当的结晶溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚，结晶溶剂优选异丙醇。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602483A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 上海博璞诺科技发展有限公司 色瑞替尼中间体及其制备方法
CN108689993A (zh) * 2018-06-22 2018-10-23 苏州市贝克生物科技有限公司 色瑞替尼的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459236A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
CN104109149A (zh) * 2013-04-22 2014-10-22 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN105242921A (zh) * 2015-09-23 2016-01-13 国网上海市电力公司 一种兼容性ui开发设备及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459236A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
CN104109149A (zh) * 2013-04-22 2014-10-22 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN105242921A (zh) * 2015-09-23 2016-01-13 国网上海市电力公司 一种兼容性ui开发设备及其应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602483A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 上海博璞诺科技发展有限公司 色瑞替尼中间体及其制备方法
CN107602483B (zh) * 2016-07-12 2020-04-03 上海博璞诺科技发展有限公司 色瑞替尼中间体及其制备方法
CN108689993A (zh) * 2018-06-22 2018-10-23 苏州市贝克生物科技有限公司 色瑞替尼的制备方法

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