CN111285882B - 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及稠环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
背景技术
蛋白激酶是一种催化蛋白质磷酸化反应的酶。通过介导细胞信号传导过程，蛋白质磷酸化调控细胞的生理活动，例如细胞的存活、增殖、分化、凋亡与代谢等。蛋白激酶的功能失调与很多疾病密切相关，包括肿瘤、自身免疫病、炎性反应、中枢神经***疾病、心血管疾病及糖尿病等。
RET(Rearranged during transfection)是一种原癌基因，其编码的RET蛋白是一种跨膜受体型酪氨酸蛋白激酶，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区(用于结合配体)、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内结构区三部分构成。活化后的RET蛋白可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt通路、JNK通路，从而导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因改变(突变或融合)和野生型RET基因的异常表达导致RET蛋白异常激活，信号通路过度活跃，这是致癌的主要机制之一。异常激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖、侵袭，从而影响肿瘤的发生发展。RET基因改变对下游的级联反应作用更为显著，其中RET基因突变主要与甲状腺髓样癌、***状甲状腺癌相关，RET基因融合主要与非小细胞肺癌、慢性髓细胞白血病相关。因此，抑制RET活性具有重大的医疗价值(NatureReviews Cancer，2014，14(3)：173-86)。
RET抑制剂具有治疗和预防多种疾病(例如肿瘤、肠易激综合征)的巨大潜能。目前有2个化合物处于临床阶段，多家公司的化合物处于临床前研究阶段，然而目前尚未有以RET为主要靶点的抑制剂上市。
发明内容
本发明提供稠环化合物，其对RET具有良好的抑制作用，并且具有良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异性质。
本发明的一些方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-A)或式(I-B)的结构：
其中：
环A、环B和环C各自独立地选自C6-12芳环、4-10元杂环和5-10元杂芳环；
X1为CR5或N；
X2为CR7或N；
X3、X4和X8各自独立地选自C和N；
X5为C、CR8或N；当X5为CR8或N时，其不与所在环内相邻的C形成双键；当X5为C时，其与所在环内一个相邻的C形成双键；
X6为CR9或N；
X7为CR10或N；
R1、R2和R4在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；
R3在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；当t大于1时，两个R3任选地与其所连接的基团共同形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5、R7和R10各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；
R8和R9各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；或者R20a与R20b、R23a与R23b和/或R25a与R25b连同其所连接的基团共同形成3-8元杂环基；
R21选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R22选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
L选自C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、
R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R6d选自H、羟基、氨基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
r为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；
t为0、1、2或3；
z为0、1或2
m为0或1；
n为0或1；
上述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、杂环、杂环基、芳环、芳基、杂芳环和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b、-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；并且R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
本发明的另一方面提供预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供制备本发明的化合物的方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-8烷基”、“C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。术语“亚烷基”表示相应的二价基团，包括例如“C1-8亚烷基”、“C1-6亚烷基”、“C1-4亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丁基、亚戊基和亚己基等。所述亚烷基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“杂烷基”指任选被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围(例如C1-6杂烷基)是指链中的碳数目，在此实例中包括1-6个碳原子。例如，-CH2OCH2CH3基团被称为C3杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳进行。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C14卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“羟烷基”是指烷基中的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置***氧原子的基团，优选为C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“亚烷氧基”指二价的烷氧基，例如-OCH2-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2O-等，所述亚烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个或多个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。术语“亚烯基”为相应的二价基团，包括例如“C2-6亚烯基”、“C2-4亚烯基”等，其具体实例包括但不限于：-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚环戊烯基和亚环己烯基等。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。所述炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。术语“亚炔基”为相应的二价基团，包括例如“C2-8亚炔基”、“C2-6亚炔基”、“C2-4亚炔基”等。其实例包括但不限于
等，所述亚炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环***(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)。术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，也可以是双环烷基，例如C5-8螺环烷基、C5-8桥环烷基、C5-8稠环烷基、C5-6螺环烷基、C5-6桥环烷基、C5-6稠环烷基。
如本文中所使用，术语“杂环基”或“杂环”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-8元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、3-8元杂环基、3-7元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。3-14元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、
等。
本发明中，杂环基可以与杂环基或环烷基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或环烷基上，因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
如本文中所使用，术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如
等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如
所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
杂环基与芳基稠合所得基团的实例包括但不限于：
如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子***的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-12芳基(芳环)”意指含有6至12个碳原子的芳基(芳环)，优选为C6-10芳基(芳环)，优选为，苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”或“5-10元杂芳环”意指含有5至10个环原子的杂芳基(杂芳环)，包括5-6元杂芳基，5-6元单杂芳基、5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氧单杂芳基、5-6元含硫单杂芳基。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”、“含硫杂芳基”、“含氮单杂芳基”、“含氧单杂芳基”、“含硫单杂芳基”任选地被含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成并环结构，其连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基，(单)杂芳基并(单)杂环基，和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基，5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基，或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、
等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地......被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线
实楔形
或虚楔形
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
共晶是指药物活性分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其它非共价键相连而结合在同一晶格中。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括但不限于用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive OrganicSynthesis，vol.7，pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-A)或式(I-B)的结构：
其中：
环A、环B和环C各自独立地选自C6-12芳环、4-10元杂环和5-10元杂芳环；
X1为CR5或N；
X2为CR7或N；
X3、X4和X8各自独立地选自C和N；
X5为C、CR8或N；条件是当X5为CR8或N时，其不与所在环内相邻的C形成双键；当X5为C时，其与所在环内一个相邻的C形成双键；
X6为CR9或N；
X7为CR10或N；
R1、R2和R4在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；
R3在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；当t大于1时，两个R3任选地与其所连接的基团共同形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5、R7和R10各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；
R8和R9各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；或者R20a与R20b、R23a与R23b和/或R25a与R25b连同其所连接的基团共同形成3-8元杂环基；
R21选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R22选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
L选自C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、
R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
R6d选自H、羟基、氨基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基；
r为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；
t为0、1、2或3；
z为0、1或2
m为0或1；
n为0或1；
上述烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、杂环、杂环基、芳环、芳基、杂芳环和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1.4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(＝O)NR33aR33b、-NR34aC(＝O)NR35aR35b，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与C6-12芳基或5-10元杂芳基稠合；并且
R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35a和R35b各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中环A为苯环、5元杂芳环或6元杂芳环；
优选地，环A为苯环、噻吩环、吡咯环、吡唑环、咪唑环或吡啶环。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中环B为苯环、6元杂环或6元杂芳环；
优选地，环B为苯环、哌啶环、异噁唑环、吡啶环、吡嗪环或嘧啶环。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中环C为5元杂芳环或6元杂芳环；
优选地，环C为噻吩环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、异噻唑环、噁唑环、异噁唑环或吡啶环。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X1、X2、X6和X7各自独立地为CH、C-OMe或N。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X5为C、CH或N。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中L选自
L优选为
(例如-C(＝O)NH-、
(优选
)、
)；
L更优选为
并且
L最优选为
在一些实施方案中，R1选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自卤素、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、CN和C1-3烷基(例如甲基)。
在一些实施方案中，R2选自羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
在一些实施方案中，R2选自F、Cl、CN和C1-3烷基(例如甲基)。
在一些实施方案中，R3选自羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21。
在一些实施方案中，R3为F、Cl、CN、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R4选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R4选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R4选自C1-4烷基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R4为C1-4烷基、C3-6环烷基(例如环丙基)、4-10元杂环基(例如氧杂环丁烷基、吡咯烷基)、5-6元杂芳基(例如吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基)、-OR21(例如-OMe)或-NR23aC(＝O)R23b(例如-NHC(＝O)CH3)，所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：F、Cl、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R5选自H、羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R5选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R5选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R5为H、F、Cl、CN或C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R7选自H、羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基和5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R7选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R7选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R7为H、F、Cl、CN或C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R8选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R8选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
在一些实施方案中，R8为H、F、Cl、CN、OH或C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R9选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R9为H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
在一些实施方案中，R9为H、F、Cl、CN、OH或C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
在一些实施方案中，R10选自H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-NR20aR20b、-OR21和-SR21；其中所述烷基、杂烷基、烷氧基和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R10为H、羟基、卤素、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
在一些实施方案中，R10为H、F、Cl、CN或C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基和C3-8环烷基；或者R20a与R20b、R23a与R23b和/或R25a与R25b连同其所连接的基团共同形成3-8元杂环基；所述烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b为H或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R21选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；其中所述烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在一些实施方案中，R21为H或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R22选自C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；其中所述烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R22为C1-4烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4杂烷基；其中所述烷基和杂烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4杂烷基；
优选地，R6a、R6b和R6c各自独立地选自H和C1-4烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
选自
优选为
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有任一下式的结构：
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有任一下式的结构：
其中：
R6a为H或C1-4烷基，优选为H或Me；
R9为H或-OR21；并且
R21为C1-4烷基，优选为Me。
本发明涵盖以上各实施方案的任意组合。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
制备方法
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I-A1)的化合物的方法：
其中：
Rx为羧基保护基，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；
Ry为C1-4卤代烷基磺酰基，优选为三氟甲磺酰基；
R’和R”各自独立地为H或C1-6烷基，或者R’与R”连同其所连接的基团共同构成4-10元环(例如
)；
Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I，优选为Cl；
其余各基团如上文所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-1在碱性条件下与含溴试剂反应生成化合物I-A1-2；
所用含溴试剂优选为CHBr3等；碱为无机碱(NaOH或KOH)或有机碱等；反应溶剂为MeOH、EtOH等；反应温度为0℃至80℃，优选为室温。
第二步：化合物I-A1-2在酸性条件下反应生成化合物I-A1-3；
所用酸为HCl、H2SO4、对甲苯磺酸或甲磺酸等；反应溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等；反应温度为0℃至100℃。
第三步：化合物I-A1-3在碱和磺酰化试剂的存在下反应生成化合物I-A1-4；
所述磺酰化试剂例如PhNTf2或Tf2O；所述碱为2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、tBuOK、NaH或NaOH等；反应溶剂为THF、CH3CN、DCM或DCE等；反应温度为-78℃至60℃。
第四步：化合物I-A1-4与含硼试剂反应生成化合物I-A1-5；
所述含硼试剂为例如B2(pin)2；所述反应优选在催化剂和碱的存在下进行，所用催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)2Cl2·DCM等，所述碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；反应溶剂为1，4-二氧六环、DMF、DMSO或CH3CN或者任意上述溶剂与H2O的混合溶剂等；反应温度为20℃至120℃。
第五步：化合物I-A1-6与I-A1-7在碱存在下反应生成化合物I-A1-8；
所述反应为取代反应或偶联反应；
所述取代反应所用碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、DIPEA、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；反应溶剂为叔丁醇、甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等；反应温度为40℃至140℃。
所述偶联反应优选在催化剂和配体的存在下进行，所述催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(acac)2或Pd(allyl)2等，所述配体为PPh3、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、Dppf、BINOL、BINAP或Pcy3等；所述碱为tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；反应溶剂为甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等；反应温度为40℃至140℃。
第六步：化合物I-A1-5与I-A1-8经偶联反应生成化合物I-A1-9；
所述偶联反应例如Suzuki反应；所述偶联反应优选在催化剂和碱的存在下进行，所用催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2等，所述碱为Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3或K2CO3等；反应溶剂为1，4-二氧六环、DMF、DMSO或CH3CN或者任意上述溶剂与H2O的混合溶剂等；反应温度为40℃至120℃。
第七步：化合物I-A1-9在碱性或酸性条件下反应生成化合物I-A1-10；
酸性条件下所用酸为HCl、H2SO4、TFA、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸等，碱性条件下所用碱为LiOH、NaOH或KOH等；所用溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯或者任意上述溶剂与H2O的混合溶剂等；反应温度为0℃至100℃，例如室温。
第八步：化合物I-A1-10与I-A1-11反应生成式(I-A1)的化合物；
所述反应优选在缩合剂和碱的存在下进行，所用缩合剂为HATU、CDI、HOBt、DMAP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU或PyBOP等，所用碱为TEA、DIPEA、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaH、NaOH、Cs2CO3、K3PO4或Na2CO3等；反应溶剂为THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等；反应温度为0℃至120℃，例如室温。
或者化合物I-A1-10首先与酰化试剂反应生成酰基卤化物，然后与化合物I-A1-11任选地在碱存在下反应生成式(I-A1)的化合物；
所述酰化试剂例如氯化亚砜、草酰氯等，该反应可在少量DMF催化下进行，也可在不含DMF的体系中进行。所述碱为TEA、DIPEA等；反应溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等；反应温度为0℃至100℃。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I-A2)的化合物的方法：
其中各基团如上文所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：将化合物I-A1-10还原为化合物I-A2-1；
所述还原反应优选在催化剂存在下进行，所述催化剂为Pd/C、PtO2或Pd(OH)2/C等；所述反应优选在氢气的存在下进行；所述反应任选地在酸(例如乙酸)的存在下进行；反应溶剂为MeOH或EtOH等；反应温度为0℃至80℃。
第二步：化合物I-A2-1与I-A1-11反应生成式(I-A2)的化合物；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第八步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I-A3)的化合物的方法：
其中：
Rx为羧基保护基，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；
Hal2为F、Cl、Br或I，优选为Gl；
其余各基团如上文所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-8与I-A3-1在碱存在下反应生成化合物I-A3-2；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第五步所述。
第二步：化合物I-A3-2在碱性或酸性条件下反应生成化合物I-A3-3；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第七步所述。
第三步：化合物I-A3-3与I-A1-11反应生成式(I-A3)的化合物；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第八步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I-A4)的化合物的方法：
其中各基团如上文所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A3-3与I-A4-1反应生成式(I-A4)的化合物；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第八步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I-A5)的化合物的方法：
其中：
Rx为羧基保护基，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；
Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I，优选为Cl；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；
其余各基团如上文所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A5-1与I-A5-2在碱存在下反应生成化合物I-A5-3；
所用碱为DIPEA、BuLi、LiHMDS、LDA、tBuOK、NaH、Cs2CO3、K2CO3或NaOH等，溶剂为THF、CH3CN、DCM、DMF、DMSO、DCE或丙酮等，温度为-78℃至100℃(例如60℃或85℃)；
第二步：化合物I-A5-3在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A5-4；
根据具体的PG基团，本领域技术人员可以选择合适的反应条件。例如，当PG为Boc时，该反应在酸性条件下进行，所用酸为HCl的1，4-二氧六环溶液、HCl的乙酸乙酯溶液或TFA的DCM溶液等；反应温度为0℃至80℃，例如室温；当PG为PMB、DMB、Bn或Cbz时，该反应可在催化氢化条件下进行，所用催化剂为Pd/C、PtO2或Pd(OH)2/C等，溶剂为MeOH或EtOH等，温度为室温至80℃；当PG为PMB、DMB或Cbz时，该反应可在酸性条件下进行，所用酸为HCl、TFA、H2SO4等，溶剂为DCM、1，4-二氧六环、MeOH或EtOH等，或无溶剂条件下进行，反应温度为0-80℃。
第三步：化合物I-A5-4与I-A1-8在碱存在下反应生成化合物I-A5-5；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第五步所述。
第四步：化合物I-A5-5在碱性或酸性条件下反应生成化合物I-A5-6；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第七步所述。
第五步：化合物I-A5-6与I-A4-1反应生成式(I-A5)的化合物；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第八步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I-A6)的化合物的方法：
其中：
Hal1、Hal2和Hal3各自独立地为F、Cl、Br或I，优选为Cl；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；
其余各基团如上文所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-8与I-A5-1在碱存在下反应生成化合物I-A6-1；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第五步所述。
第二步：化合物I-A6-1在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A6-2；
反应条件如制备式(I-A5)的化合物的方法中第二步所述。
第三步：化合物I-A6-2与I-A6-3在碱存在下反应生成化合物I-A6-4；
所用碱为TEA或DIPEA等，反应溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1，4-二氧六环或甲苯等，反应温度为0℃至100℃。
第四步：化合物I-A6-4与I-A4-1在碱存在下反应生成式(I-A6)的化合物；
反应条件如制备式(I-A5)的化合物的方法中第一步所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I-A7)的化合物的方法：
其中：
Hal2为F、Cl、Br或I，优选为Cl；
PG为氨基保护基，例如Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz；
其余各基团如上文所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-8与I-A7-1在碱存在下反应生成化合物I-A7-2；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第五步所述。
第二步：化合物I-A7-2在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A7-3；
反应条件如制备式(I-A5)的化合物的方法中第二步所述。
第三步：化合物I-A7-3与I-A4-1反应生成式(I-A6)的化合物；
反应条件如制备式(I-A1)的化合物的方法中第八步所述。
药物组合物、制剂和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。在优选实施方案中，所述药物组合物优选通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于调节(例如降低或抑制)RET的活性的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述与RET活性相关的疾病或病况优选为癌症或肿瘤(例如脑瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌)、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、***癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌或***状甲状腺癌)、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤)或者肠易激综合征。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以***地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂(例如其它用于治疗癌症或肿瘤疾病的药物)。在一些实施方案中，本发明的方法还可以包括给药一种或多种另外的治疗剂或预防剂(例如其它用于治疗癌症或肿瘤疾病的药物)。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
本发明化合物的结构通过(1H NMR)和/或质谱(MS)来确证。反应监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS进行。
1H NMR波谱：Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。
LC/MS质谱仪：Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadrupole。
薄层色谱法采用为硅胶GF 254为固定相。
本发明化合物可通过层析硅胶板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
柱层析一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。
快速柱层析使用Biotage快速柱色谱仪。
Prep-HPLC采用Agilent 1260色谱仪。
微波反应使用BiotageInitiator微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15-30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(1)
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(1c)
氮气保护下将la(2.02g，9.75mmol)和1b(1.00g，10.24mmol)溶解于DMSO(35mL)中，随后加入DIPEA(1.29g，9.75mmol)，加热至60℃反应15h。反应结束后冷却至室温，加入100mL水稀释后有大量固体析出，过滤并用甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼即得中间体1c(1.7g)。MS m/z(ESI)：266.0[M+H]+。
第二步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1e)
将1c(300mg，1.02mmol)、1d(322.71mg，2.03mmol)和K2CO3(212.46mg，1.52mmol)置于10mL微波反应管中，加入1，4-二氧六环(5mL)，110℃微波条件下反应2h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入100mL水中并用EA(50ml x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到中间体1e(391mg)。MS m/z(ESI)：387.2[M+H]+。
第三步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(1f)
氮气保护下将KOH(257.37mg，4.54mmol)的水溶液(4mL)加入到1e(390mg，908.22μmol)的MeOH溶液(10mL)中，加热至50℃反应2h。反应结束后用2M盐酸调节pH至5，减压浓缩至干，得到1f的粗产品，该粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：359.1[M+H]+。
第四步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
氮气保护下将1f(100mg，251.10μmol)、1g(85.67mg，276.21μmol)(参考WO2016127074中35-37页方法合成)、PyBOP(145.08mg，276.21μmol)及DIPEA(65.56mg，502.21μmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌反应1h，反应结束后加入30mL水稀释，EA(30mLx3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物1。MS m/z(ESI)：547.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，9.68(s，1H)，8.67(dd，J＝4.6，0.9Hz，1H)，8.44-8.35(m，2H)，7.95-7.84(m，4H)，7.07(d，J＝5.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.01-4.94(m，1H)，4.65-4.70(m，2H)，2.87(t，J＝12.0Hz，2H)，2.48-2.53(m，1H)，2.23(s，3H)，1.73(t，J＝10.6Hz，2H)，1.62-1.44(m，2H)，1.40(d，J＝7.1Hz，3H).
实施例2：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-甲酰胺(2)
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(2b)
氮气保护下将2a(2g，9.95mmol)和1b(1.02g，10.45mmol)溶解于DMSO(35mL)中，随后加入DIPEA(1.95g，14.92mmol)，加热至60℃反应15h，反应结束后冷却至室温，加入100mL水稀释，有大量固体析出，过滤并用甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼即得中间体2b(1.7g)。MSm/z(ESI)：260.1[M+H]+。
第二步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2c)
将2b(200mg，693.12μmol)、1d(220.13mg，1.39mmol)和K2CO3(193.23mg，1.39mmol)置于30mL微波反应管中，加入1.4-二氧六环(15mL)，110℃微波条件下反应2h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，EA(50mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到目标产物2c(240mg)。MS m/z(ESI)：381.2[M+H]+。
第三步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-羧酸(2d)
氮气保护下将KOH(160.87mg，2.84mmol)的水溶液(2mL)加入到2c(240mg，567.76μmol)的MeOH溶液(6mL)中，加热至50℃反应2h。反应结束后冷却至室温，用2M盐酸调节pH至5，减压浓缩至干，得到2d的粗产物，该粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：353.2[M+H]+。
第四步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-甲酰胺(2)
氮气保护下将2d(60mg，153.24μmol)、1g(52.28mg，168.56μmol)、PyBOP(88.54mg，168.56μmol)和DIPEA(40.01mg，306.48μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温反应1h。反应结束后加入30mL水稀释，EA(30mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物2。MS m/z(ESI)：541.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，10.00(s，1H)，8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.45-8.31(m，3H)，7.97-7.83(m，3H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.04-4.93(m，1H)，4.76(t，J＝8.6Hz，2H)，2.92(t，J＝13.2，2H)，2.48-2.53(m，1H)，2.26(s，3H)，1.78(t，J＝10.6Hz，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例3：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(3)
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(3b)
室温下，将3a(2.04g，9.75mmoD)和1b(1.06g，10.73mmol)溶解于DMSO(40mL)中，然后加入DIPEA(1.93g，14.63mmol)，加热至60℃反应12h，LC-MS监测原料完全转化，反应结束后冷却至室温，加入水淬灭反应，将析出的固体过滤，收集滤饼即得中间体3b(2.3g)。
第二步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(3c)
室温下，将3b(222.22mg，752.67μmol))和1d(120.74mg，752.67μmol)溶解于4mlDMF中，然后加入K2CO3(105.99mg，752.67μmol)，加热至100℃反应3h，LC-MS监测原料完全转化，反应结束后冷却至室温，加入水淬灭反应，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝40∶1-10∶1)得到中间体3c(185mg)。MS m/z(ESI)：387.5[M+H]+
第三步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(3d)
室温下，将3c(185mg，478.69μmol)溶解于MeOH(15mL)和H2O(5mL)中，然后加入NaOH (105.61mg，2.59mmol)，室温搅拌4h，LC-MS监测原料完全转化，用1N盐酸调节pH至中性，EA萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到化合物3d的粗品，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：359.4[M+H]+。
第四步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(3)
室温下，将3d(60mg，150.66μmol)、HATU(70.10mg，180.79μmol)和DIPEA(59.61mg，451.99μmol)溶解于DMF(5mL)中，反应10min后加入1g(51.40mg，165.73μmol)，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后用EA稀释，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物3(25mg)。MS m/z(ESI)：547.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(br，1H)，9.87(s，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40-8.38(m，2H)，7.95-7.84(m，3H)，7.67(d，J＝6.0Hz，1H)，7.04(d，J＝6.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.68-4.63(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.48-2.53(m，1H)，2.24(s，3H)，1.79-1.74(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例4：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(4)
第一步：2-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(4b)
室温下，将4a(1.53g，7.98mmol)和1b(869.70mg，8.78mmol)溶解于10mL叔丁醇中，然后加入DIPEA(3.16g，23.93mmol)，微波条件下加热至110℃反应12h，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后冷却至室温，加入水淬灭反应，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经硅胶柱分离纯化(PE∶EA＝5∶1-1∶1)得到中间体4b(650mg)。MS m/z(ESI)：249.6[M+H]+。
第二步：1-(4-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(4c)
室温下，将4b(133.33mg，482.57μmol)和1d(154.82mg，965.13μmol)溶解于4mlDMF中，然后加入K2CO3(169.88mg，1.21mmol)，加热至100℃反应3h，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后冷却至室温，加入水淬灭反应，用EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经硅胶柱分离纯化(DCM∶MeOH＝40∶1-10∶1)得到中间体4c(100mg)。MS m/z(ESI)：370.4[M+H]+。
第三步：1-(4-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(4d)
将4c(100.00mg，232.88μmol)溶解于MeOH(8mL)和H2O(4mL)中，然后加入NaOH(47.53mg，1.16mmol)，室温下反应，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后用1N HCl调节pH至中性，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得到中间体4d的粗品，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：342.4[M+H]+。
第四步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(4)
将4d(80mg，210.92μmol)、HATU(98.14mg，253.10μmol)和DIPEA(83.45mg，632.75μmol)溶解于DMF(5mL)中，室温反应10min后加入1g(57.99mg，253.10μmol)，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后用EA稀释，水洗后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝100∶0-80∶20)得到目标化合物4(10mg)。MS m/z(ESI)：530.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(br，1H)，11.08(br，1H)，9.71(br，1H)，8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，8.41-8.38(m，2H)，8.01-7.80(m，3H)，6.84(s，1H)，6.65(s，1H)，6.33(s，1H)，5.05-4.87(m，1H)，4.45-4.58(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.24(s，3H)，1.79-1.75(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.40(d，J＝4.4Hz，3H).
实施例5：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺(5)
第一步：8-甲氧基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-甲酸甲酯(5b)
室温下将5a(10g，64.03mmol)和三溴甲烷(161.82g，640.29mmol)置于反应瓶中冷却至0℃，缓慢加入KOH(28.7g，511mmol)的甲醇(100mL)溶液，室温搅拌14h，LC-MS监测原料完全转化，过滤并用EtOAc洗涤，滤液减压蒸除溶剂后经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝25∶1-5∶1)得到目标化合物5b(5.5g)。MS m/z(ESI)：231.2[M+H]+。
第二步：1-甲氧基-4-氧代环己烷羧酸甲酯(5c)
将5b(5.5g，23.89mmol)溶解于1，4-二氧六环(150mL)中并冷却至0℃，缓慢加入40mL6M HCl的水溶液，加毕升至室温搅拌1.5h，LC-MS监测原料完全转化，反应结束后用饱和NaHCO3调节pH至中性，减压蒸除溶剂后经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝20∶1-5∶1)得到目标化合物5c(3.1g)。MS m/z(ESI)：187.2[M+H]+。
第三步：1-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯羧酸甲酯(5e)
将5c(3.1g，16.67mmol)和5d(5.1g，25.01mmol)溶解于DCM(50mL)中，在冰浴下缓慢加入Tf2O(7.1g，25.01mmol)，加毕升至室温搅拌12h，反应结束后减压蒸除溶剂，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE：EA＝20∶1-6∶1)得到目标化合物5e(2.2g)。MS m/z(ESI)：319.3[M+H]+。
第四步：1-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯羧酸甲酯(5f)
氮气保护下将5e(2.2g，6.91mmol)、B2(pin)2(2.6g，10.37mmol)、Pd(dppf)2Cl2·DCM(563mg，0.69mmol)和KOAc(1.7g，17.27mmol)置于250ml三口瓶中，随后加入1，4-二氧六环(80mL)，加热至110℃反应，TLC监测直至原料完全转化。反应结束后冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤，减压蒸除溶剂后经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝18∶1-5∶1)得目标化合物5f(1.6g)。MS m/z(ESI)：297.2[M+H]+。
第五步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯羧酸甲酯(5g)
氮气保护下将5f(333.33mg，1.01mmol)、3b(271.88mg，920.86μmol)、Pd(dppf)2Cl2(76.68mg，92.09μmol)和K2CO3(324.18mg，2.30mmol)置于100mL三口瓶中，加入1，4-二氧六环(15mL)和H2O(5mL)的混合溶剂，加热至110℃反应，TLC监测直至原料完全转化。反应结束后冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤，减压蒸除溶剂后经硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝30∶1-10∶1)得目标化合物5g(310mg)。MS m/z(ESI)：400.5[M+H]+。
第六步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯羧酸(5h)
将5g(310mg，776.04μmol)溶解于MeOH(15mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中，然后加入NaOH(145.36mg，3.56mmol)，室温搅拌反应，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后用1NHCl调节pH至中性，EA萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到中间体5h(265mg)。MS m/z(ESI)：386.4[M+H]+。
第七步：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺(5)
室温下，将5h(100mg，233.50μmol)、PyBOP(148.68mg，280.20μmol)、DIPEA(92.38mg，700.50μmol)溶解于DMF(10mL)中，搅拌10min后加入1g(79.66mg，256.85μmol)，室温反应，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后用EA稀释，水洗后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物5(20mg)。MSm/z(ESI)：574.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49-8.47(t，J＝4.4Hz，1H)，8.45-5.41(dd，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.98-7.87(m，2H)，7.695-7.655(d，J＝4.0Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.43(s，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.66(s，1H)，5.21-5.08(m，1H)，3.27(s，3H)，2.88-2.50(m，4H)，2.32(s，3H)，2.25-1.94(m，2H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例6：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺(6)
第一步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯羧酸甲酯(6a)
将5f(292.58mg，889.09μmol)溶解于1，4-二氧六环(15mL)中，依次加入1c(250mg，846.75μmol)、K2CO3(295.51mg，2.12mmol)及H2O(3mL)，再加入Pd(dppf)2Cl2(69.79mg，84.68μmol)，氮气保护下加热至110℃反应40h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂后经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到中间体6a(180mg)。MS m/z(ESI)：400.2[M+H]+。
第二步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯羧酸(6b)
将6a(179mg，403.29μmol)溶解于MeOH(6mL)中，加入KOH(114.29mg，2.02mmol)的水(2mL)溶液，氮气保护下加热至50℃搅拌反应2h。反应结束后冷却至室温，将反应液用1M盐酸调节pH至5，减压浓缩至干得到中间体6b的粗产物，该粗产物未经进一步纯化直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：386.2[M+H]+。
第三步：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺(6)
氮气保护下将6b(83.33mg，194.58μmol)溶解于DMF(5mL)中，依次加入PyBOP(112.43mg，214.04μmol)、DIPEA(50.80mg，389.17μmol)和1g(66.39mg，214.04μmol)，加毕后于室温反应1hr。反应结束后，向反应液中加入30mL水稀释，EA(30mLx3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物6。MS m/z(ESI)：574.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，9.96(s，1H)，8.68(d，J＝4.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.3，5.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.09(t，J＝4.6Hz，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.36(t，J＝5.3Hz，1H)，7.06(d，J＝13.6Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.11-5.08(m，1H)，3.14(s，3H)，2.74-2.58(m，2H)，2.26(s，3H)，2.15-2.03(m，2H)，2.00-1.82(m，2H)，1.49(d，J＝5.9Hz，3H).
实施例7：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺(7)
第一步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯羧酸甲酯(7a)
氮气保护下将5f(416.15mg，1.19mmol)、4b(300mg，1.09mmol)、Pd(dppf)2Cl2(90.41 mg，108.58μmol)和K2CO3(382.24mg，2.71mmol)置于100mL三口瓶中，随后加入1，4-二氧六环(15mL)和H2O(5mL)，加热至110℃反应，TLC监测直至原料完全转化。反应结束后冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤，减压蒸除溶剂后经硅胶柱色谱法分离纯化(DCM：MeOH＝30：1-10：1)得中间体7a(223mg)。MS m/z(ESI)：383.4[M+H]+。
第二步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯羧酸(7b)
室温下将7a(223mg，583.14μmol)溶于MeOH(15mL)和H2O(5mL)中，然后加入NaOH(145.36mg，3.56mmol)，加毕后于室温反应4h，LC-MS监测原料完全转化，用1N HCl调节pH至中性，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干得到中间体7b的粗品，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：369.4[M+H]+。
第三步：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酰胺(7)
将7b(75mg，173.05μmol)、PyBOP(101.01mg，190.36μmol)、DIPEA(68.46mg，519.15μmol)溶解于DMF(6mL)中，搅拌10min后加入1g(59.04mg，190.36μmol)，室温反应，LC-MS监测直至原料完全转化，反应结束后水洗并用EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩至干，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物7(15mg)。MS m/z(ESI)：557.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58-8.32(m，2H)，8.03-7.84(m，2H)，7.67(d，J＝4.4Hz，1H)，7.15-6.97(m，2H)，6.64-6.52(m，1H)，5.84(br，1H)，5.18-5.15(m，1H)，3.27(d，J＝2.4Hz，3H)，2.95-2.46(m，4H)，2.33(s，3H)，2.00-1.84(m，5H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例8：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)环己-3-烯甲酰胺(8)
第一步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)环己-3-烯羧酸甲酯(8a)
将5f(313.62mg，953.05μmol)溶解于1，4-二氧六环(15mL)中，依次加入2b(250mg，866.40μmol)、K2CO3(301.93mg，2.17mmol)及水(3mL)，氮气置换后加入Pd(dppf)2Cl2(71.41mg，86.64μmol)，重新用氮气置换三次后，加热至110℃反应40h。反应结束后冷却至室温，将反应液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到目标产8a(205mg)。MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+。
第二步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)环己-3-烯羧酸(8b)
氮气保护下将8a(111.11mg，252.87μmol)溶解于MeOH(6mL)中，加入KOH(71.66mg，1.26mmol)的水溶液(2mL)，加热至50℃反应2h。反应结束后冷却至室温，将反应液用1M盐酸调节pH至5，减压浓缩至干，所得粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：380.2[M+H]+。
第三步：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)环己-3-烯甲酰胺(8)
氮气保护下，将8b(60mg，142.33μmol)溶解于DMF(5mL)中，依次加入PyBOP(82.23mg，156.56μmol)、DIPEA(27.87mg，213.49μmol)和1g(48.56mg，156.56μmol)，室温搅拌反应1h。反应结束后，向反应液加入30mL水稀释，EA(30mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物8。MS m/z(ESI)：568.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.68(d，J＝3.6Hz，1H)，8.65-8.54(m，2H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.79-7.65(m，2H)，7.48-7.44(m，lH)，7.13(d，J＝12.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.13-5.06(m，1H)，3.14(s，3H)，2.77-2.61(m，2H)，2.28(s，3H)，2.19-1.83(m，4H)，1.49(d，J＝5.8Hz，3H).
实施例9：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺(9)及其异构体9A和9B
第一步：1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷羧酸(9a)
将7b(200mg，0.54mmol)、PtO2(30mg，0.13mmol)和AcOH(64.8mg，1.08mmol)置于100mL反应瓶中，随后加入MeOH(15mL)，于1atm H2条件下加热至70℃搅拌2h，LC-MS监测原料完全转化。反应结束后冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤，减压蒸除溶剂后经硅胶柱色谱法分离纯化(DCM∶MeOH＝20∶1-5∶1)得目标化合物9a(180mg)。MS m/z(ESI)：371.4[M+H]+。
第二步：(S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺(9)
将9a(180mg，437.36μmol)、PyBOP(278.5mg，524.83μmol)和DIPEA(173.03mg，1.31mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌10min后加入1g(135.65mg，437.36μmol)，LC-MS监测直至原料完全转化，EA萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物9的顺式或反式异构体.9A(峰1，单一立体构型，10mg)；9B(峰2，10mg，单一立体构型)。MS m/z(ESI)：559.6[M+H]+。
9A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.55-8.35(m，2H)，8.05-7.95(m，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.09(s，1H)，6.78(s，1H)，5.14-4.99(m，1H)，3.11(s，3H)，2.96-2.82(m，1H)，2.23(s，3H)，2.19-2.01(m，3H)，1.89-1.84(d，2H)，1.82-1.67(m，1H)，1.65-1.50(m，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H).
9B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05-7.95(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.95-7.83(m，2H)，7.31(br，1H)，6.83(br，1H)，5.10-5.02(m，1H)，3.16(s，3H)，2.85-2.80(m，1H)，2.28(s，3H)，2.05-1.69(m，8H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例10：N-(2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(10)
第一步：2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺(10c)
氮气保护下，将10a(200mg，1.14mmol)和10b(183.09mg，1.48mmol)溶解于CH3CN(20mL)中，随后加入Cu2O(16.44mg，113.79μmol)、水杨醛肟(31.49mg，227.59μmol)及Cs2CO3(748.97mg，2.28mmol)，加热至100℃反应15h。反应结束后冷却至室温，过滤并用CH3CN洗涤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝100∶0-50∶50得到10c(70mg)。MSm/z(ESI)：180.1[M+H]+。
第二步：N-(2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(10)
氮气保护下，将3d(60mg，153.24μmol)溶解于DCM(6mL)中，冷却至0℃，再加入5滴草酰氯及1滴DMF，室温搅拌1h。反应结束后将反应液减压浓缩至干，所得固体用DCM(3mL)溶解后缓慢加入到DIPEA(153.02mg，1.17mmol)和10c(77.78mg，390.73μmol)的DCM(5mL)溶液中，加毕后于室温反应1h。反应结束后加水淬灭反应，DCM(30mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物10。MS m/z(ESI)：520.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(br，1H)，10.54(s，1H)，9.93(s，1H)，9.06(s，2H)，8.69(d，J＝4.7Hz，1H)，7.95(d，J＝4.3Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.06(d，J＝6.0Hz，lH)，6.44(s，1H)，4.71(d，J＝13.0Hz，2H)，3.01(t，J＝11.8Hz，2H)，2.75-2.69(m，1H)，2.25(s，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.68-1.58(m，2H).
实施例11：N-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(11)
第一步：4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11c)
氮气保护下，将11a(1g，5.26mmol)和11b(789.58mg，6.31mmol)溶解于DMSO(35mL)中，随后加入DIPEA(1.04g，7.89mmol)，加热至60℃反应15h，反应结束后冷却至室温，加入100mL水稀释，EA(60mL x 3)萃取，合并有有机相，依次用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂得中间体11c(1.4g)。MS m/z(ESI)：273.1[M+H]+。
第二步：2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(11d)
将11c(1.4g，4.63mmol)溶解于20mL 2M HCl的EtOAC溶液中，室温反应2h，反应结束后减压蒸除溶剂得11d的粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：173.1[M+H]+。
第三步：2-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(11e)
将11d(392.68mg，1.69mmol)、3b(250mg，846.75μmol)、K2CO3(354.10mg，2.54mmol)置于微波反应管中，加入DMF(5mL)，密封后于微波条件下加热至110℃反应2h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，EA(50mLx3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到目标产物11e(230mg)。MS m/z(ESI)：402.2[M+H]+。
第四步：2-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(11f)
室温下将KOH(67.05mg，1.18mmol)的水(4mL)溶液加入到11e(100mg，236.62μmol)的MeOH(10mL)溶液中，氮气保护下加热至50℃反应2h。反应结束后冷却至室温，用2M盐酸调节pH至5，将反应液减压浓缩至干，所得粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：374.1[M+H]+。
第五步：N-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(11)
氮气保护下，将11f(157.20mg，378.86μmol)溶解于DCM(6mL)中，冷却至0℃，随后加入5滴草酰氯及1滴DMF，加毕后于室温反应1h。反应结束后将反应液减压浓缩至干，所得固体用3mL DCM溶解后缓慢加入到DIPEA(166.54mg，1.26mmol)和11g(50mg，252.57μmol)的DCM(5mL)溶液中，室温反应1h，反应结束后加入水淬灭，DCM(30mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物11。MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(br，1H)，10.18(s，1H)，9.91(s，1H)，8.74(d，J＝2.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.5，0.9Hz，1H)，8.33-8.23(m，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.06(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.82-3.87(m，4H)，3.25(s，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.24(s，3H).
实施例12：2-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(12)
第一步：4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12a)
将11a(643.71mg，3.39mmol)和3b(500mg，1.69mmol)溶解于DMSO(20mL)中，随后加入K2CO3(472.81mg，3.39mmol)，于微波条件下加热至100℃反应2h，反应结束后冷却至室温，加入100mL水稀释，EA(60mL x3)萃取，合并有机相，依次用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Flash柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝2∶1-1∶8)得12a(640mg)。MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+。
第二步：N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(12b)
将12a(640mg，1.39mmol)溶解于2.0mL 4M HCl的1，4-二氧六环溶液中，室温搅拌反应2h，反应结束后减压蒸除溶剂得12b的粗品，该粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：316.1[M+H]+。
第三步：2-氯-1-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(12c)
将12b(450mg，1.28mmol)和DIPEA(500.87mg，3.84mmol)溶解于DCM(10mL)中，冰水浴冷却，缓慢滴加氯乙酰氯(158.89mg，1.41mmol)。LC-MS监测反应，反应结束后将反应液倒入100mL水中，EA(50mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，然后经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶4-9∶1)得到目标产物12c(120mg)。MS m/z(ESI)：392.1[M+H]+。
第四步：2-((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(12)
将12c(91.65mg，222.17μmol)和11g(50mg，266.61μmol)溶解于DMSO(20mL)中，随后加入DIPEA(29.00mg，222.17μmol)，氮气保护下加热至85℃反应5h。反应结束后冷却至室温，加入100mL水稀释，EA(60mL x3)萃取，合并有机相，依次用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物12。MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，9.95(s，1H)，8.48(dd，J＝4.6，0.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.15(t，J＝5.2Hz，1H)，4.09(d，J＝5.1Hz，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.65-3.58(m，4H)，2.28(s，3H).
实施例13：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(13)
第一步：吡咯烷-3-羧酸甲酯(13b)
氮气保护下将13a(1.5g，4.96mmol)溶解于15mL 4M HCl的1，4-二氧六环溶液中，室温反应3h。反应结束后减压蒸除溶剂，得中间体13a的粗品(1.7g)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：130.2[M+H]+。
第二步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(13c)
将3b(300mg，1.02mmol)、13b(322.71mg，2.03mmol)和K2CO3(280.85mg，2.03mmol)置于10mL微波反应管中，加入DMF(5mL)，于微波条件下加热至100℃反应2h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入100mL水中并用EA(50ml x 3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到中间体13c(180mg)。MS m/z(ESI)：359.1[M+H]+。
第三步：1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-羧酸(13d)
氮气保护下将KOH(113.85mg，2.01mmol)的水溶液(4mL)加入到13c(180mg，401.77μmol)的MeOH溶液(10mL)中，加热至50℃反应2h。反应结束后冷却至室温，用2M盐酸调节pH至5，减压浓缩至干，得到13d的粗产品，该粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：345.1[M+H]+。
第四步：N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(13)
氮气保护下将13d(60mg，156.80μmol)、1g(53.50mg，172.48μmol)、PyBOP(91.52mg，172.48μmol)及DIPEA(41.36mg，313.60μmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌反应1h，反应结束后加入30mL水稀释，EA(30mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物13。MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，9.88(s，1H)，8.74-8.52(m，2H)，8.41(s，1H)，8.01-7.82(m，3H)，7.70(d，J＝5.1Hz，1H)，6.99(d，J＝5.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.06-4.99(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.74-3.40(m，3H)，3.20-3.07(m，1H)，2.15(s，3H)，2.08-1.97(m，1H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例14：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(14)
第一步：2-(6-碘吡啶-3-基)乙酸甲酯(14b)
将14a(315.79mg，1.62mmol)溶解于乙腈(3mL)中，加入NaI(1.24g，8.08mmol)和乙酰氯(211.47mg，2.42mmol)，微波条件下加热至80℃反应4h。反应结束后冷却至室温，加入50mL水稀释并加入亚硫酸氢钠溶液至淀粉KI试纸不变色，EA(30mLx3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得14b的粗品(130mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：278.0[M+H]+。
第二步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(14c)
将14b(200mg，714.65μmol)、10b(93.19mg，1.07mmol)和水杨醛肟(19.58mg，142.93μmol)溶解于乙腈(30mL)中，随后加入Cu2O(10.22mg，71.47μmol)及Cs2CO3(204.39mg，627.35μmol)，氮气保护下升温至100℃反应16h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入100mL水中并用EA(50mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到中间体14c(150mg)。MS m/z(ESI)：236.1[M+H]+。
第三步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸(14d)
氮气保护下将KOH(162.65mg，2.87mmol)的水溶液(4mL)加入到14c(150mg，573.95μmol)的MeOH溶液(10mL)中，加热至50℃反应2h。反应结束后用2M盐酸调节pH至5，减压浓缩至干，得到14d的粗产品，该粗产品未经进一步纯化直接用于随后的反应。MS m/z(ESI)：222.1[M+H]+。
第四步：(1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(14f)
将3b(360mg，1.22mmol)、14e(503.51mg，2.44mmol)和K2CO3(343.40mg，2.44mmol)置于10mL微波反应管中，加入DMSO(5mL)，于微波条件下加热至100℃反应2h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入100mL水中并用EA(50ml x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩至干，经硅胶柱色谱法分离纯化(PE∶EA＝1∶2-10∶1)得到中间体14f(420mg)。MS m/z(ESI)：430.1[M+H]+。
第五步：2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(14g)
氮气保护下将14f(425mg，890.49μmol)溶解于15mL 4M HCl的1，4-二氧六环溶液(15mL)中，室温反应3h。反应结束后减压蒸除溶剂，得中间体14g的粗品(300mg)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：330.1[M+H]+。
第六步：2-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(14)
氮气保护下将14g(101.09mg，248.66μmol)、14d(55.56mg，226.05μmol)、PyBOP(131.94mg，248.66μmol)及DIPEA(89.43mg，678.16μmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌反应1h，反应结束后加入30mL水稀释，EA(30mL x3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物14。MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.68(d，J＝4.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝4.2Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.72(d，J＝5.9Hz，1H)，7.16(d，J＝6.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.45(d，J＝13.2Hz，2H)，3.93-3.78(m，1H)，3.15(t，J＝11.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.84(d，J＝10.1Hz，2H)，1.44-1.34(m，2H).
分离方法：
本发明中化合物1-14(除化合物4外)均采用Aglient 1260型HPLC分离纯化，柱温均为25℃，其它分离条件如下表所示：
生物学评价
实验例1：RET抑制实验
实验方法：采用HTRF KinEASE-TK(Cisbio)试剂盒测定化合物对不同RET亚型的抑制作用。将不同亚型的RET酶与不同浓度的测试化合物(5、13、14号化合物为3个浓度点，其它化合物为8个浓度点)在室温下预孵育30min后，加入底物和三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育40min后加入TK抗体-穴状化合物以及抗生蛋白链菌素-XL665，室温下孵育45min后进行检测。不同亚型的RET酶反应条件如下表所示：
| RET亚型 | RET(nM) | ATP(μM) | TK-底物(μM) |
| RET-WT | 1 | 20 | 1 |
| RET-CCDC6 | 0.5 | 20 | 1 |
| RET-M918T | 0.2 | 10 | 1 |
| RET-V804L | 2.5 | 5 | 1 |
| RET-V804M | 0.5 | 5 | 1 |
以溶媒组(DMSO)为阴性对照，缓冲液组(不含RET酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的相对抑制活性百分比：
相对抑制活性百分比＝1-(不同浓度化合物组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)*100％
将不同浓度的化合物的相对抑制活性百分比相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算IC50值：
y＝min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
其中y为相对抑制活性百分比，max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。
实验结果：按照上述方法测定化合物对RET活性的抑制作用，结果如下：
表1.本发明化合物对RET-CCDC6酶活性抑制IC50
| 化合物编号 | CCDC6 IC<sub>50</sub>(nM) |
| l | 2.31±0.29 |
| 2 | 3.89±0.55 |
| 3 | 2.52±0.37 |
| 4 | 3.38±1.71 |
| 5 | 14.24±3.58 |
| 6 | 7.45±2.55 |
| 7 | 2.86±0.47 |
| 8 | 22.59±4.97 |
| 9A | 2.49±0.82 |
由表1可以看出，本发明化合物对RET-CCDC6酶具有明显的抑制作用。
表2.本发明化合物对RET-M918T酶活性抑制IC50
| 化合物编号 | M918T IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 0.65±0.13 |
| 2 | 0.99±0.67 |
| 3 | 1.10±0.47 |
| 4 | 1.97±0.99 |
| 5 | 20.06±12.11 |
| 6 | 5.65±1.93 |
| 7 | 2.06±0.52 |
| 8 | 13.23±3.16 |
| 9A | 2.58±0.79 |
| 13 | 13.52±1.91 |
| 14 | 10.19±0.37 |
由表2可以看出，本发明化合物对RET-M918T酶具有明显的抑制作用。
上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (29)
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)的结构：
其中：
环A为苯环、5元杂芳环或6元杂芳环；
环B为吡啶环或嘧啶环；
环C为吡唑环；
X1为N；
X2为N；
X3和X4各自独立地选自C；
X5为C、CR8或N；条件是当X5为CR8或N时，其不与所在环内相邻的C形成双键；当X5为C时，其与所在环内一个相邻的C形成双键；
X6为CR9或N；
R2为甲基；
R4为吡唑基，所述吡唑基被一个F取代；
R3在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基和C1-6烷氧基；
R8和R9各自独立地选自H、C1-6烷氧基；
L选自
R6a、R6b和R6c各自独立地选自H或C1-6烷基；
r为0；
s为1；
t为0或1；
z为1；
m为0或1；
n为0或1；
上述烷基、杂烷基和苯环、杂芳环各自任选地被一个或多个卤素取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中环A为苯环、噻吩环、吡咯环、吡唑环、咪唑环或吡啶环。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中X6为CH、C-OMe或N。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中X5为C、CH或N。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中L选自-C(＝O)NH-、
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中L选自
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中L选自
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中R6a、R6b和R6c各自独立地选自H和C1-4烷基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中所述化合物具有下式的结构：
其中R1、R2、R3、R4、X2、X3、X4、X6、r、s、t、m、n、z、环A、环B以及L分别如上述权利要求1～9中任意一项所定义。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中所述化合物具有下式的结构：
其中R1、R4、X2、X6、r、m、n、z、环A、环B以及L分别如上述权利要求1～9中任意一项所定义。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中所述化合物具有任一下式的结构：
其中：
R6a为H或C1-4烷基；
R9为H或C1-4烷氧基；
其中R1、R4、r、m、n、z、环A、环B分别如上述权利要求1～9中任意一项所定义。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中R6a为H或Me。
14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中R9为甲氧基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，其中所述化合物选自：
16.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物，以及药学上可接受的载体。
17.权利要求16的药物组合物，所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
18.权利要求16的药物组合物，所述药物组合物通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
19.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、或同位素标记的化合物或者权利要求16-18中任一项的药物组合物在制备用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述与RET活性相关的疾病或病况为癌症或肿瘤、或者肠易激综合征。
21.权利要求20的用途，其中所述癌症与肿瘤选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、***癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
22.权利要求21的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌；所述甲状腺癌为甲状腺髓样癌或***状甲状腺癌。
23.制备方法，
其中所述方法为制备式(I-A1)的化合物的方法：
其中：
Rx为羧基保护基；
Ry为C1-4卤代烷基磺酰基；
R’和R”各自独立地为H或C1-6烷基，或者R’与R”连同其所连接的基团共同构成4-10元环；
Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I；
其余各基团如权利要求1-15中任一项所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-1在碱性条件下与含溴试剂反应生成化合物I-A1-2；
第二步：化合物I-A1-2在酸性条件下反应生成化合物I-A1-3；
第三步：化合物I-A1-3在碱和磺酰化试剂的存在下反应生成化合物I-A1-4；
第四步：化合物I-A1-4与含硼试剂反应生成化合物I-A1-5；
第五步：化合物I-A1-6与I-A1-7在碱存在下反应生成化合物I-A1-8；
第六步：化合物I-A1-5与I-A1-8经偶联反应生成化合物I-A1-9；
第七步：化合物I-A1-9在碱性或酸性条件下反应生成化合物I-A1-10；以及
第八步：化合物I-A1-10与I-A1-11反应生成式(I-A1)的化合物；
或者所述方法为制备式(I-A2)的化合物的方法：
其中各基团如权利要求1-15中任一项所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：将化合物I-A1-10还原为化合物I-A2-1；以及
第二步：化合物I-A2-1与I-A1-11反应生成式(I-A2)的化合物；
或者所述方法为制备式(I-A3)的化合物的方法：
其中：
Rx为羧基保护基；
Hal2为F、Cl、Br或I；
其余各基团如权利要求1-15中任一项所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-8与I-A3-1在碱存在下反应生成化合物I-A3-2；
第二步：化合物I-A3-2在碱性或酸性条件下反应生成化合物I-A3-3；以及
第三步：化合物I-A3-3与I-A1-11反应生成式(I-A3)的化合物；
或者所述方法为制备式(I-A4)的化合物的方法：
其中各基团如权利要求1-15中任一项所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A3-3与I-A4-1反应生成式(I-A4)的化合物；
或者所述方法为制备式(I-A5)的化合物的方法：
其中：
Rx为羧基保护基；
Hal1和Hal2各自独立地为F、Cl、Br或I；
PG为氨基保护基；
其余各基团如权利要求1-15中任一项所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A5-1与I-A5-2在碱存在下反应生成化合物I-A5-3；
第二步：化合物I-A5-3在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A5-4；
第三步：化合物I-A5-4与I-A1-8在碱存在下反应生成化合物I-A5-5；
第四步：化合物I-A5-5在碱性或酸性条件下反应生成化合物I-A5-6；以及
第五步：化合物I-A5-6与I-A4-1反应生成式(I-A5)的化合物；
或者所述方法为制备式(I-A6)的化合物的方法：
其中：
Hal1、Hal2和Hal3各自独立地为F、Cl、Br或I；
PG为氨基保护基；
其余各基团如权利要求1-15中任一项所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-8与I-A5-1在碱存在下反应生成化合物I-A6-1；
第二步：化合物I-A6-1在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A6-2；
第三步：化合物I-A6-2与I-A6-3在碱存在下反应生成化合物I-A6-4；以及
第四步：化合物I-A6-4与I-A4-1在碱存在下反应生成式(I-A6)的化合物；
或者所述方法为制备式(I-A7)的化合物的方法：
其中：
Hal2为F、C1、Br或I；
PG为氨基保护基；
其余各基团如权利要求1-15中任一项所定义；
所述反应包括以下步骤：
第一步：化合物I-A1-8与I-A7-1在碱存在下反应生成化合物I-A7-2；
第二步：化合物I-A7-2在脱除保护基PG的条件下反应生成化合物I-A7-3；以及第三步：化合物I-A7-3与I-A4-1反应生成式(I-A7)的化合物。
24.权利要求23的制备方法，其中Rx为C1-6烷基。
25.权利要求24的制备方法，其中Rx为甲基或乙基。
26.权利要求23的制备方法，其中Ry为三氟甲磺酰基。
27.权利要求23的制备方法，其中R’与R”连同其所连接的基团共同构成
28.权利要求23的制备方法，其中Hal1、Hal2和/或Hal3各自独立地为Cl。
29.权利要求23的制备方法，其中PG为Boc、PMB、DMB、Bn、Cbz。
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