TWI759829B - 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物 - Google Patents

作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種化合物，其可充當蛋白激酶(尤其諸如FLT3、PDGFRα、c-KIT及/或CSF-1R激酶)之第III類RTK之抑制劑，用於治療由此類激酶介導之疾病或病症，該化合物具有式(I)之結構：

Description

作為第III型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物
本發明係關於新穎化合物及在療法及其等使用在療法與製劑中之方法。詳言之，本發明係關於某些經取代之雜環吡唑化合物及其等抑制、調控及/或調節第III型受體酪胺酸激酶，諸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R及其相關信號轉導路徑之用途。
蛋白激酶(PK)在調控多種細胞功能，諸如分化、增殖、遷移、存活及細胞凋亡之細胞信號轉導路徑中起重要作用。此等酶催化磷酸酯基自ATP轉移至蛋白質受質上之酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基。藉由激酶進行之磷酸化及藉由磷酸酶進行之去磷酸化與無數細胞過程有關，該等細胞過程對多種細胞內或細胞外信號、細胞功能之調控及細胞操作之活化或失活起反應。受體酪胺酸激酶(RTK)係蛋白激酶之子族，且稱為第III型受體酪胺酸激酶家族(包括FLT3、PDGFR、c-KIT及CSF-1R)之一類RTK與多種增生性及發炎性疾病相關聯。
第III型受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑為治療自體免疫疾病之新療法提供合理方法，且尤其阻斷由先天免疫系統介導之慢性組織破壞。此外，第III型受體酪胺酸激酶之抑制亦為治療癌症、尤其治療癌症侵襲性、癌症血管生成或血小管生成、癌轉移及癌症免疫耐受性之新療法提供合理方法。
FLT3 (Fms樣酪胺酸激酶3，亦稱為Flk2)及其配位體(FL)為正常血細胞生成之調節因子之一，且經常在AML中發現FLT3之活化突變或過度表現。正研發超過十幾種已知之FLT3抑制劑，其中一些已顯示有希望之臨床作用且得到批准用於治療FLT3突變體陽性AML。FLT3受體亦在大部分樹突狀細胞祖細胞中表現且對FLT3受體之刺激引起此等祖細胞增殖且分化成樹突狀細胞(DC)。因為樹突狀細胞為T細胞介導之免疫反應，包括自體反應性免疫反應的主要引發劑，所以FLT3之抑制提供下調DC介導之發炎及自體免疫反應的機制。一種研究顯示在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE，多發性硬化症之小鼠模型)中FLT3抑制劑CEP-701有效減少髓鞘損失。在蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)組織細胞增多病及全身性紅斑狼瘡患者之血清中發現高含量之FLT3配位體。此觀測結果進一步暗示在彼等自體免疫疾病中樹突狀細胞祖細胞之失調中的FLT3信號傳導。
PDGFR (血小板衍生生長因子受體)及其配位體(PDGF)調控主要間質來源之細胞的細胞增殖、存活、分化及遷移。已在廣泛病理學病狀，諸如癌症、纖維化、神經病狀及動脈粥樣硬化中觀測到PDGF路徑之異常，包括PDGF受體(PDGFR)之過度表現或擴增、功能獲得型點突變或活化之染色體易位，使得其成為疾病治療之可能目標。
c-KIT (亦稱為幹細胞生長因子受體，SCFR)及其配位體(SCF)誘發不同發育階段造血、配子形成及黑色素生成譜系內細胞之增殖、分化或遷移。c-KIT突變之存在為胃腸道基質腫瘤(GIST)之關鍵診斷標記物。Gleevec (甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)或STI571)係第一種經FDA批准之受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑，最初批准用於c-Abl介導之慢性骨髓白血病，於2002年獲得FDA批准用於c-KIT介導之GIST，且已證實c-KIT抑制之基於分子之方法用於治療GIST。c-KIT中功能獲得型突變亦與肥大細胞/骨髓白血病及精原細胞瘤/無性細胞瘤相關聯。亦已在某些黑色素瘤中確定c-KIT突變，且公認為黑色素瘤之可能治療目標。
CSF-1R (亦稱為巨噬細胞群落刺激因子受體(M-CSFR)或Fms)為巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF或CSF-1)之受體。CSF-1/CSF-1R為調節單核吞噬細胞譜系之細胞之存活、增殖及分化的主要生長因子。多個研究已證明CSF-1/CSF-1R在腫瘤組織中發揮一定作用。已在多種癌症中發現CSF-1R及/或其配位體之表現或活化升高，且升高之M-CSF含量與某些癌症中之不良預後相關。M-CSF係與促使腫瘤血管生成及腫瘤進展至癌轉移之腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage，TAM)的募集相關的若干細胞介素中之一者。CSF-1R之活化亦導致破骨細胞前驅體之增殖及分化，進而介導骨骼再吸收之過程。因此，CSF-1R之抑制提供對癌症，尤其癌症侵入、血管生成、癌轉移、免疫耐受及骨轉移之治療。CSF-1R由於其在破骨細胞生物學中之作用而亦成為骨質疏鬆、發炎性關節炎及其他發炎性骨侵蝕的重要治療目標。
雖然多種酪胺酸激酶抑制劑已顯示為有用的療法，但仍存在對第III型激酶抑制劑之需求。
本發明係關於抑制尤其諸如FLT3、PDGFRα、c-KIT及/或CSF-1R激酶之第III類RTK之激酶的新穎抑制劑，其用於治療由該等激酶介導之疾病或病症。本發明之抑制劑亦可用於治療其他哺乳動物疾病，包括由FLT3、PDGFR、c-KIT或CSF-1R激酶介導之人類疾病。此類疾病包括(但不限於)癌症、自體免疫疾病及骨吸收性疾病。
本發明之實施例係基於以下意外發現：某些雜環吡唑化合物可抑制第III型受體酪胺酸激酶家族之成員(例如FLT3、PDGFR、c-KIT及CSF-1R)之活性。該等化合物可用於調控FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶，包括FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之野生型及/或突變形式之活性的醫學治療、醫藥組合物及方法中。此等特性允許此等雜環吡唑化合物用於治療蛋白酪胺酸激酶相關疾病及/或病狀。
根據本發明之實施例，化合物可具有通式I：
Figure 02_image007
式(I) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)之結合劑，其中 X係選自由CR2 及NR3 組成之群； Y係選自由CR2 及NR3 組成之群； G係選自由視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、炔基及直接鍵組成之群； L係選自由-CH=、-CHR4 -、-(CH2 )q -、-NR5 -、-O-、-O(CH2 )q -、-C(O)-、-C(O) (CH2 )q -、-C(O)NH-、-SO2 -及直接鍵組成之群，其中各q分別地且獨立地為1至4之整數； Z係選自由氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基胺、C1 -C4 二烷基胺及視情況經取代之雜環基及雜環螺環化合物組成之群； R1 係選自由氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基胺基及C1 -C6 二烷基胺基組成之群； R2 係選自由氫、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C5 -C6 環烯基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基、C3 -C6 環烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、芳基、3至6員雜環基及5至6員雜芳基組成之群，其中烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基胺基、環烷氧基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、醯基、醯氧基、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基、烷氧基C1 -C4 烷基、醯氧基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 二烷基胺基、C3 -C6 環烷基、3至6員雜環基、芳基及5至6員雜芳基取代； R3 係選自由氫、氘、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基及C1 -C6 二烷基胺基羰基組成之群；且 R4 係選自由氫、氘、及C1 -C6 烷基組成之群；且 R5 係選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群。
在另一態樣中，本發明之實施例提供醫藥組合物，各包含式I化合物、其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明之實施例提供用於抑制哺乳動物中之第III型受體酪胺酸激酶，諸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶的方法。本發明之方法包含：向有需要之該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物。
在本發明之另一態樣中，本發明之實施例提供蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)之結合劑，其用於經由泛素路徑降解哺乳動物中之第III型受體酪胺酸激酶，諸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶。蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)係一種雙功能分子，可藉由細胞內蛋白水解選擇性移除不必要蛋白質。PROTAC由兩個蛋白結合部分組成，一個結合E3泛素接合酶且另一個結合目標蛋白(本文所述之結合劑)。藉由結合兩種蛋白質，PROTAC將目標蛋白帶至E3接合酶，從而標記(亦即，泛素化)目標蛋白，以隨後由蛋白酶體降解。已知許多分子結合多種E3泛素接合酶，諸如努特林(nutlin)、甲基-貝他定(methyl-bestatin)、VHL配位體、沙力度胺(thalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)及來那度胺(lenalidomide)，如WO 2019/140003 A1 (其揭示內容以引用之方式併入)中所揭示。此等E3接合酶結合劑中之任一者可與本發明之化合物偶合。在兩個結合部分之間可使用連接子以提供間隔且便於偶合反應。連接子之一些實例可見於WO 2019/140003中。另外，Burslem等人受到受體酪胺酸激酶能夠經由低奈莫耳濃度之蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)降解目標蛋白的啟發。其採用已知之FLT3抑制劑喹雜替尼(quizartinib)作為募集元件且經由優化連接子安裝逢希伯-林道(VHL)配位體，從而發展FLT3 PROTAC。此化合物在低奈莫耳濃度下有效誘發MOLM-14細胞及MV4-11細胞中之FLT3-ITD蛋白降解(J. Am. Chem. Soc. 2018; 140: 16428-16432)。
在另一態樣中，本發明之實施例提供用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症的方法。本發明之方法包含：向有需要之該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明之實施例提供式I化合物之用途，其用於製造供治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症用的藥劑。
在另一態樣中，本發明之實施例提供式I化合物之用途，其用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症。
在另一態樣中，本發明之實施例提供用於製備式I化合物之中間物。在一個實施例中，某些式I化合物可用作製備其他式I化合物之中間物。
在另一態樣中，本發明之實施例提供用於製備本文所述之化合物之方法、分離本文所述之化合物之方法及純化本文所述之化合物之方法。
將由以下描述及所附申請專利範圍顯而易知本發明之其他態樣及優點。
定義
現將詳細參考某些實施例，其實例在隨附結構及式中說明。雖然將描述所列舉之實施例，但應理解並不意欲將本發明限制於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及同等物，該等替代方案、修改及同等物可包括在如申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者將認識到與本文描述之方法及材料類似或同等的許多方法及材料，其可用於實施本發明。本發明絕不限於本文所述之方法及材料。若所併入之文獻及類似材料中的一或多者與本申請案不同或矛盾，包括但不限於所定義之術語、術語使用、所述技術或其類似方面，則以本申請案為準。
術語「烷基」係指含有(除非另外說明) 1至20個碳原子之直鏈或分支鏈單價飽和烴。本說明書中之數值範圍意欲包括所界定範圍內之任何數字，如同個別數字分開揭示一般。舉例而言，1至20個碳之烷基應包括C1 、C2 、……C20 以及C1 -C20 、C1 -C15 、C1 -C10 、C1 -C6 、C1 -C4 等。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
術語「烯基」係指含有2-20個碳原子(例如C2 -C10 )及一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、烯丙基及1,4-丁二烯基。
術語「炔基」係指含有2-20個碳原子(例如C2 -C10 )及一或多個參鍵之直鏈或分支鏈單價烴。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基及1-甲基-2-丁炔基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中該烷基部分係如上文所定義。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語「醯氧基」係指-O-C(O)-R基團，其中R可為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。
術語「胺基」係指NH2 。術語「烷基胺基」係指-N(R)-烷基，其中R可為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。
術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子(例如C3 -C6 或C3 -C12 )之單價飽和烴環系統。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及金剛烷基。
術語「環烯基」係指具有3至30個碳(例如C3 -C6 或C3 -C12 )及一或多個雙鍵的單價非芳族烴環系統。實例包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
術語「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S或Se)之單價非芳族5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統。雜環烷基之實例包括(但不限於)哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基及四氫呋喃基。
術語「雜環烯基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S或Se)及一或多個雙鍵之單價非芳族5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統。
術語「芳基」係指單價6碳單環、10碳雙環或14碳三環芳環系統。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基及蒽基。
術語「芳氧基」是指-O-芳基。術語「芳基胺基」係指-N(R)-芳基，其中R可為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。術語「雜芳基」係指具有一或多個雜原子(如O、N、S或Se)之單價芳族5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、吡咯基、異喹啉基、嘌呤基、噁唑基、吡唑基及咔唑基。在所有此等術語中，「芳基」部分係如上文所定義。
術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。較佳地，其為F、Cl或Br。
上文所述之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、芳基及雜芳基可為經取代或未經取代之部分。胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基及雜芳基上之可能取代基包括(但不限於)C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、C1 -C20 雜環烷基、C1 -C20 雜環烯基、C1 -C10 烷氧基、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、胺基、C1 -C10 烷基胺基、芳基胺基、羥基、鹵基、側氧基(O=)、硫酮基(S=)、硫基、C1 -C10 烷基硫基、芳基硫基、C1 -C10 烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基胺基、胺基醯基、胺基硫醯基、甲脒基、巰基、醯胺基、硫脲基、硫氰基、磺醯胺基、胍、脲基、氰基、硝基、醯基、硫醯基、醯氧基、胺甲醯胺基、胺甲醯基(-C(O)NH2 )、羧基(-COOH)及羧酸酯。另一方面，烷基、烯基或炔基上之可能取代基包括除C1 -C10 烷基外所有的上文所敍述之取代基。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基亦可彼此稠合。
本文提供可用於治療或預防由第III型受體酪胺酸激酶，諸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶調節/介導(或與其相關)之疾病、病狀及/或病症的化合物及其醫藥組合物。
本發明之一些實施例提供式I化合物：
Figure 02_image009
式(I) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)之結合劑，其中 X係選自由CR2 及NR3 組成之群； Y係選自由CR2 及NR3 組成之群； G係選自由視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、炔基及直接鍵組成之群； L係選自由-CHR4 -、-(CH2 )q -、-NR5 -、-O-、-O(CH2 )q -、-C(O)-、-C(O) (CH2 )q -、-C(O)NH-、-SO2 -及直接鍵組成之群，其中各q分別地且獨立地為1至4之整數； Z係選自由氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基胺、C1 -C4 二烷基胺、視情況經取代之四、五或六員環胺及視情況經取代之雜環基及雜環螺環化合物組成之群； R1 係選自由組成之群氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基胺基及C1 -C6 二烷基胺基； R2 係選自由氫、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C5 -C6 環烯基、C1-C6烷基胺基、C1 -C6 二烷基胺基、C3-C6環烷基胺基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、芳基、3至6員雜環基及5至6員雜芳基組成之群，其中烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基胺基、環烷氧基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、醯基、醯氧基、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基、烷氧基C1 -C4 烷基、醯氧基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 二烷基胺基、C3 -C6 環烷基、3至6員雜環基、芳基及5至6員雜芳基取代； R3 係選自由氫、氘、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羰基、C2 -C6 烯基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基及C1 -C6 二烷基胺基羰基組成之群； R4 係選自由氫、氘、C1 -C6 烷基組成之群；且 R5 係選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群。
熟習此項技術者應理解，在上述式(I)中，不同取代基之所有可能的組合或排列均在本發明之範疇內。可使用易於獲得之材料/試劑及已知之化學反應製備此等化合物。基於此項技術中之常識及本發明中之教示，熟習此項技術者應能夠在不進行過度實驗下製備及使用此等化合物。
以下反應流程，流程1至流程6，提供可用於製備式(I)化合物之示例性程序。然而，熟習此項技術者應理解，此等實例僅用於說明且其修改或變化形式在不背離本發明之範疇下為可能的。根據本發明之實施例合成的雜環吡唑化合物可用任何已知之技術，諸如藉由急驟管柱層析、高效液相層析法、結晶或任何其他適合方法純化。 合成途徑I 流程1
Figure 02_image011
將
Figure 109128678-A0304-12-01
酸或
Figure 109128678-A0304-12-01
酸酯(1.2當量)添加至2-溴-5,6-二氫-4H-環戊并[b]噻吩-4-酮(1.0當量)於1,4-二噁烷/水(5:1)中之溶液中。將K2 CO3 (2當量)及鈴木偶合(Suzuki coupling) Pd(II)或Pd(0)催化劑(5-8 mol %) (例如Pd(dppf)Cl2 、Pd(PPh3 )4 或Pd(OAc)2 等)添加至該溶液中。接著將所得混合物在回流下加熱。在反應完成之後，添加水且將溶液用乙酸乙酯萃取。有機層經MgSO4 乾燥且在真空中蒸發。在藉由層析法純化之後獲得最終化合物。 流程2
Figure 02_image013
在氮氣氛圍中將60%氫化鈉(NaH，1.3當量)添加至咪唑活性酯(1.1當量)及二氫-環戊并[b]噻吩-4-酮衍生物(1.0當量)於四氫呋喃(THF，0.2 M)中之懸浮液中。接著將反應在回流下加熱4小時。在反應完成之後，將反應在0℃下用乙酸(HOAc，1.5當量)淬滅。接著將所得黃色沈澱物過濾且用水及冷甲醇洗滌。接著在真空下乾燥固體，得到期望1,3-二酮化合物。 流程3
Figure 02_image015
將水合肼(3當量)添加至二酮(1當量)及乙酸(HOAc，5當量)於乙醇(EtOH，0.2 M)中之懸浮液中。接著將反應在回流下加熱6小時。在反應完成之後，接著將所得黃色沈澱物過濾且用水及冷甲醇洗滌。接著在真空下乾燥固體，得到期望吡唑化合物。 合成途徑II 流程4
Figure 02_image017
在氮氣氛圍中將60%氫化鈉(NaH，1.3當量)添加至咪唑活性酯(1.1當量)及二氫-環戊并[b]噻吩-4-酮衍生物(1.0當量)於四氫呋喃(THF，0.2 M)中之懸浮液中。接著將反應在回流下加熱4小時。在反應完成之後，將反應在0℃下用乙酸(AcOH，1.5當量)淬滅。接著將所得沈澱物過濾且用水及冷甲醇洗滌。接著在真空下乾燥固體，得到期望1,3-二酮化合物。 流程5
Figure 02_image019
將水合肼(3當量)添加至二酮(1當量)及乙酸(HOAc，5當量)於乙醇(EtOH，0.2 M)中之懸浮液中。接著將反應在回流下加熱6小時。在反應完成之後，接著將所得沈澱物過濾且用水及冷甲醇洗滌。接著在真空下乾燥固體，得到期望吡唑化合物。 流程6
Figure 02_image021
將
Figure 109128678-A0304-12-01
酸或
Figure 109128678-A0304-12-01
酸酯(1.2當量)添加至吡唑衍生物(1.0當量)於1,4-二噁烷/水(5:1)中之溶液中。將碳酸鉀(K2 CO3 ，2當量)及常規鈴木偶合Pd(II)或Pd(0)催化劑(5-8 mol %) (例如Pd(dppf)Cl2 、Pd(PPh3 )4 或Pd(OAc)2 等)添加至該溶液中。接著將所得混合物在回流下加熱。在反應完全之後，添加水且將溶液用乙酸乙酯萃取。有機層經MgSO4 乾燥且在真空中蒸發。在藉由層析法純化之後獲得最終化合物。
上述反應流程說明怎樣可製備本發明之雜環吡唑化合物。熟習此項技術者應理解所涉及之反應及此等反應在中所用之試劑為此項技術中已知的。因此，基於以上教示及此項技術中之常識，可藉由熟習此項技術者在不進行本發明工作下製備如本文所定義之具有多種取代基之雜環吡唑化合物。
式I化合物代表第III型受體酪胺酸激酶，諸如FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之新穎有效抑制劑，且可用於預防及治療由此等激酶之作用所引起的病症。
式I化合物可具有治療選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫性病症、發炎性疾病及心血管疾病之疾病或病症的治療價值。
根據本發明之一些實施例，式I化合物可用於治療纖維化疾病。纖維化之實例包括特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、腎源性基因全身性纖維化(nephrogenic genic systemic fibrosis，NSF)、肝硬化、糖尿病誘發性腎病、心臟纖維化(例如心內膜心肌纖維化)、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、克羅恩氏病(Crohn's disease)、瘢痕瘤形成、硬皮病及全身性硬化症。纖維化疾病之額外實例包括局部區段性腎小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis，FSGS)、全身性硬化症中之間質性肺病(interstitial lung disease in systemic sclerosis，SSc-ILD)、原發性膽汁性肝硬化、乙醇性肝硬化、間質纖維化及腎小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy，CAD)、增生性玻璃體視網膜病變及疤痕(肥厚性及瘢痕瘤)。
根據本發明之一些實施例，式I化合物可用於治療骨相關疾病，包括轉移性骨病、治療誘發性骨質流失、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及牙周病。骨質疏鬆症可能歸因於(1)女性停經，(2)男性或女性衰老，(3)導致未能達至骨質峰值之童年及***期間的次最佳骨生長，及/或(4)繼發於其他疾病狀況、飲食障礙、藥物及/或醫學治療(例如，由用糖皮質激素、芳香酶抑制療法或抗雄激素療法之治療引起)之骨質流失。
其他可根據本發明之實施例治療之溶骨疾病為更局部的。一具體實例為轉移性腫瘤誘發性骨質溶解。在此病狀下，骨癌或骨轉移導致局部骨質溶解，其引起疼痛、骨無力及骨折。此類局部骨質溶解亦允許腫瘤藉由在骨中為其產生更多空間並自骨基質釋放生長因子而長得更大。當前已知會導致腫瘤誘發性骨質溶解之癌症包括血液惡性病(例如骨髓瘤及淋巴瘤)及實體腫瘤(例如***、***、肺、腎及甲狀腺)，本發明涵蓋治療所有該等疾病。
根據本發明之一些實施例，式I化合物可用於治療癌症及增生性病症。實例包括多發性骨髓瘤、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、***癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、骨之巨細胞瘤(亦稱為骨巨細胞瘤(osteoclastome))、腱鞘之巨細胞瘤(亦稱為腱鞘巨細胞瘤或TGCT)、腫瘤轉移至其他組織、其他慢性骨髓增生性疾病(諸如骨髓纖維化及色素沉著絨毛結節性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS))。
根據本發明之一些實施例，式I化合物可用於治療自體免疫性病症及發炎性疾病，包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、成人斯蒂爾病(Adult Still's)、絲球體腎炎、骨質疏鬆症、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、噬血細胞症候群、多中心網狀組織細胞增多病及佩吉特氏病。自體免疫疾病及病症之額外實例包括原發性硬化性膽管炎及移植排斥反應(包括肝、腎及心臟/肺移植)。
根據本發明之一些實施例，式I化合物可用於治療心血管疾病。心血管疾病之實例包括動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、冠狀動脈疾病、缺血/再灌注、高血壓、再狹窄、肺動脈高血壓及動脈發炎。心血管疾病之額外實例包括急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、動靜脈(arteriovenous，AV)瘺通暢及靜脈閉塞性疾病(post-HSC/BMT)。
本文所述之雜環吡唑化合物可例如在附接至核心芳環之取代基中含有非芳族雙鍵及一或多個不對稱中心。因此，此等化合物可以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體、非對映異構混合物形式及順式或反式異構形式出現。所有此類異構形式係在本發明之範疇內。本發明之雜環吡唑化合物可具有可形成鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽之酸性或鹼性官能基(例如在取代基團上)。此類鹽之形成係製藥行業中之例行實作。對於鹼性官能基而言，可用於本發明之雜環吡唑化合物之鹽的實例例如包括氯化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽等。此類雜環吡唑鹽係在本發明之範疇內。類似地，酸性或鹼性基團可經官能化，例如成為酯。此類官能化衍生物將在活體內水解。因此，此類衍生物可充當本發明之雜環吡唑化合物之前藥。前藥之形成僅涉及常規技能且熟習此項技術者應知道在不進行過度實驗下怎樣製備及使用此類前藥。
以下亦在本發明之範疇內：(1)含有有效量之至少一種本發明之雜環吡唑化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物；(2)用於治療蛋白激酶相關疾病(例如癌症)之方法，其藉由向需要此類治療之個體投與有效量之此類雜環吡唑化合物；及(3)降低至少一種蛋白激酶之活性的方法，其藉由使至少一種蛋白激酶與至少一種本發明之雜環吡唑化合物接觸。
如本文所用，術語「蛋白激酶相關疾病/病症」或「蛋白激酶相關聯之疾病/病症」或「由蛋白激酶調節之疾病/病症」係指特徵在於異常蛋白激酶(protein kinase，PK)活性之疾病或病狀或可藉由改變至少一種PK之活性來治療的疾病或病狀。異常PK活性可起因於升高之PK表現量或存在正常情況下不會發生之PK表現。本文所述之PK相關疾病/病症包括(但不限於)癌症、糖尿病、過度增生病症、腎臟之過度增生性病症、腎病、逢希伯-林道疾病(von Hippel-Lindau disease)、再狹窄、纖維化、牛皮癬、骨關節炎、類風濕性關節炎、發炎性病症、諸如自體免疫疾病(例如AIDS、狼瘡等)之免疫病症、心血管疾病症(例如動脈粥樣硬化)及諸如異常血小管生成之血管增生性病症。
術語「治療」係指向患有蛋白激酶相關疾病/病症或具有其症狀或易患其的個體投與本發明之雜環吡唑化合物，目的為治癒、癒合、減輕、緩解、改變、治療、改善、改進、影響或減少該病症之風險、該病症之症狀或患該病症之傾向。舉例而言，治療癌症係指治療引起對癌症生長或癌細胞生長的抑制、癌症生長之消退(亦即其降低可偵測癌症之大小)或癌症消失。
術語「有效量」係指在個體中帶來預期治療效果所需之活性劑的量。如熟習此項技術者所認識到，有效量可變化，視投與途徑、賦形劑使用及與其他藥劑共同使用之可能性而定。有效量之確定僅要求常規技能，且熟習此項技術者應能在不進行過度實驗下確定用於預期用途之此類有效量。需要治療之個體可為哺乳動物。術語「哺乳動物」係指人類或非人類哺乳動物，例如狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬、大鼠或小鼠。
為實施本發明之方法，上文所描述之醫藥組合物中的任一者可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰內、經***或經由植入式儲集器投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。根據本發明之一些實施例，本發明之雜環吡唑化合物可在靜脈內投與，適合載劑可包括(但不限於)生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，及含有增稠劑及增溶劑、諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之溶液。
無菌可注射組合物，例如無菌可注射水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑(諸如TWEEN 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質(例如合成單甘油酯或二甘油酯)。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙基化型式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用界面活性劑(諸如Tween或Span)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的其他類似乳化劑或生物可用性增強劑。
經口投與之組合物可為任何經口可接受之劑型，包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在用於口服之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於呈膠囊形式經口投與，適用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當水性懸浮液或乳液經口投與時，活性成分可與乳化劑或懸浮劑組合懸浮或溶解於油相中。視需要可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。經鼻氣霧劑或吸入組合物可根據醫藥調配技術中熟知之技術製備。含有雜環吡唑化合物之組合物亦可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。
醫藥組合物中之載劑與調配物之活性成分係相容的(且較佳能夠使其穩定)且對待治療之個體無害的意義上應為「可接受的」。與活性雜環吡唑化合物形成更可溶之複合物的一或多種增溶劑(例如環糊精)可用作遞送活性化合物之醫藥學載劑。其他載劑之實例包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及月桂基硫酸鈉。
上述反應流程說明怎樣可製備本發明之雜環吡唑化合物。熟習此項技術者應理解所涉及之反應及此等反應在中所用之試劑為此項技術中已知的。因此，基於以上教示及此項技術中之常識，可藉由熟習此項技術者在不進行本發明工作下製備如本文所定義之具有多種取代基之雜環吡唑化合物。
在不進一步詳細描述的情況下，咸信以上描述已充分實現本發明。因此，以下實例應理解為僅為說明性的且無論如何不以任何方式限制本發明之其餘部分。實例 1 ： 式(I)化合物之合成
表1中列出示例性雜環吡唑化合物。表2中提供其1 H NMR及質量資料。表 1 . 雜環吡唑化合物
實例
實例 結構 名稱
A
Figure 02_image023
 3-(1H-吲哚-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
B
Figure 02_image025
 3-(1H-吲哚-5-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
C
Figure 02_image027
 3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
D
Figure 02_image029
 3-(吲哚啉-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
E
Figure 02_image031
 3-(吲哚啉-5-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
F
Figure 02_image033
 3-(苯并呋喃-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
G
Figure 02_image035
 3-(苯并呋喃-5-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
H
Figure 02_image037
 5-(3-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺
I
Figure 02_image039
 3-(4-甲氧基苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
J
Figure 02_image041
 N-(1H-吲唑-5-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-3-胺
K
Figure 02_image043
 3-(4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑
  實施例
  化合物編號 結構 名稱
1
Figure 02_image045
 3-(1H-吲唑-5-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
2
Figure 02_image047
 3-(1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
3
Figure 02_image049
 5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺  
4
Figure 02_image051
 6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
5
Figure 02_image053
 N,N-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺  
6
Figure 02_image055
 4-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
7
Figure 02_image057
 (2S,6R)-4-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-2,6-二甲基嗎啉  
8
Figure 02_image059
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
9
Figure 02_image061
 (2S,6R)-2,6-二甲基-4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉  
10
Figure 02_image063
 4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉  
11
Figure 02_image065
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
12
Figure 02_image067
 (2S,6R)-2,6-二甲基-4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
13
Figure 02_image069
 4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
14
Figure 02_image071
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
15
Figure 02_image073
 (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮  
16
Figure 02_image075
 (2R,6S)-4-((5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉  
17
Figure 02_image077
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
18
Figure 02_image079
 4-((5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉  
19
Figure 02_image081
 ((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)甲酮  
20
Figure 02_image083
 4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)乙基)嗎啉  
21
Figure 02_image085
 (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮  
22
Figure 02_image087
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯乙基)嗎啉  
23
Figure 02_image089
 (5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)(N-嗎啉基)甲酮  
24
Figure 02_image091
 4-(2-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
25
Figure 02_image093
 4-(2-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
26
Figure 02_image095
 4-(2-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
27
Figure 02_image097
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)嗎啉  
28
Figure 02_image099
 4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)丙基)嗎啉  
29
Figure 02_image101
 4-(3-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
30
Figure 02_image103
 3-(1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
31
Figure 02_image105
 (5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)(N-嗎啉基)甲酮  
32
Figure 02_image107
 4-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
33
Figure 02_image109
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
34
Figure 02_image111
 (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮  
35
Figure 02_image113
 4-(4-(3-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
36
Figure 02_image115
 3-(1H-吲唑-5-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
37
Figure 02_image117
 (3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮  
38
Figure 02_image119
 (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮  
39
Figure 02_image121
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(硫代(N-嗎啉基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
40
Figure 02_image123
 5-(3-(1H-吲唑-5-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺  
41
Figure 02_image125
 (5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嘧啶-2-基)(N-嗎啉基)甲酮  
42
Figure 02_image127
 4-(4-(3-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
43
Figure 02_image129
 (2-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮  
44
Figure 02_image131
 (2-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮  
45
Figure 02_image133
 5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嘧啶-2-胺  
46
Figure 02_image135
 (1-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-1H-吡咯-2-基)(N-嗎啉基)甲酮  
47
Figure 02_image137
 4-((4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)磺醯基)嗎啉  
48
Figure 02_image139
 (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)(N-嗎啉基)甲酮  
49
Figure 02_image141
 N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲醯胺  
50
Figure 02_image143
 N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯磺醯胺  
51
Figure 02_image145
 4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)甲基)嗎啉  
52
Figure 02_image147
 4-((4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)甲基)嗎啉  
53
Figure 02_image149
 4-(2,6-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
54
Figure 02_image151
 (2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
55
Figure 02_image153
 4-((6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉  
56
Figure 02_image155
 (2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-4-基)(N-嗎啉基)甲酮  
57
Figure 02_image157
 (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(N-嗎啉基)甲酮  
58
Figure 02_image159
 第三丁基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)- 1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)哌啶-1-甲酸酯  
59
Figure 02_image161
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉-3-酮  
60
Figure 02_image163
 (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻唑-2-基)(N-嗎啉基)甲酮  
61
Figure 02_image165
 1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌啶-2-酮  
62
Figure 02_image167
 3-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)噁唑啶-2-酮  
63
Figure 02_image169
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮  
64
Figure 02_image171
 1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吡咯啶-2-酮  
65
Figure 02_image173
 1,3-二甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮  
66
Figure 02_image175
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯乙基)嗎啉-3-酮  
67
Figure 02_image177
 6-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
68
Figure 02_image179
 4-(4-(3-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
69
Figure 02_image181
 4-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯氧基)乙基)嗎啉  
70
Figure 02_image183
 4-(2-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯氧基)乙基)嗎啉  
71
Figure 02_image185
 4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)丙-2-炔-1-基)嗎啉  
72
Figure 02_image187
 N-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺  
73
Figure 02_image189
 N-甲基-N-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺  
74
Figure 02_image191
 (R)-3-甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
75
Figure 02_image193
 (S)-3-甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
76
Figure 02_image195
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((四氫-4H-亞哌喃-4-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
77
Figure 02_image197
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
78
Figure 02_image199
 4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嗎啉  
79
Figure 02_image201
 4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嗎啉-3-酮  
80
Figure 02_image203
 4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌啶-4-基)嗎啉  
81
Figure 02_image205
 4-(4-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
82
Figure 02_image207
 4-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)嗎啉  
83
Figure 02_image209
 3-(1H-吲唑-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
84
Figure 02_image211
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
85
Figure 02_image213
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
86
Figure 02_image215
 6-(2-氯吡啶-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
87
Figure 02_image217
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
88
Figure 02_image219
 4-(2,3-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
89
Figure 02_image221
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
90
Figure 02_image223
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲基)嗎啉  
91
Figure 02_image225
 4-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉  
92
Figure 02_image227
 5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺  
93
Figure 02_image229
 N,N-二甲基-1-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲胺  
94
Figure 02_image231
 N,N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)甲胺  
95
Figure 02_image233
 4-((6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉  
96
Figure 02_image235
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(哌啶-4-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
97
Figure 02_image237
 4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷  
98
Figure 02_image239
 1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)乙-1-酮  
99
Figure 02_image241
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
100
Figure 02_image243
 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
101
Figure 02_image245
 1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮  
102
Figure 02_image247
 6-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷  
103
Figure 02_image249
 6-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
104
Figure 02_image251
 6-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
105
Figure 02_image253
 6-(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3':4,5]環戊并[1,2-c]吡唑  
表 2 .1 H NMR及質量資料
實例
實例 NMR 質量 (m/z)
A 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.92 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41‒7.36 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。 385.0 (M+H)+
B 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08‒8.04 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56‒7.48 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.95‒6.89 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。 385.3 (M+H)+
C 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.57-8.53 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.92 (dd,J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。 386.5 (M+H)+
D 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.82 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s , 1H), 7.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.97‒6.93 (m, 1H), 6.92‒6.87 (m, 2H), 5.67 (s , 1H), 3.89 (s , 3H), 3.88 (s , 2H), 3.49‒3.42 (m, 2H), 2.97‒2.91 (m, 2H)。 386.70 (M+H)+
E 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.63 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s , 1H), 7.44 (s , 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.67 (s , 1H), 3.89 (s , 3H), 3.87 (s , 2H), 3.50‒3.45 (m, 2H), 3.00‒2.96 (m, 2H)。 387.22 (M+H)+
F 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.06 (s, 1H), 8.57‒8.54 (m , 1H), 8.08‒8.03 (m, 2H), 8.00 (s , 1H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.72‒7.66 (m, 2H), 7.03‒7.00 (m, 1H), 6.93‒6.89 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (s , 3H) ppm。 386.09 (M+H)+
G 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.08‒8.03 (m, 3H), δ 7.77‒7.67 (m , 3H), 7.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s , 3H) ppm。 386.03 (M+H)+
H 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。 397.0 (M+H)+
I 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.90 (d, H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。 376.0 (M+H)+ .
J 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.79 (s br, 1H), 11.98 (s br, 1H), 8.52 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.30-8.13 (m, 1H), 8.02 (dd,J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s br, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.90 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (s, 3H)。 401.07 (M+H)+ .
K 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.91 (s, 1H), 8.81 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。 360.42 (M+H)+
實施例
化合物編號 NMR 質量 (m/z)
1 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.23 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.3 Hz, 1H),8.20-8.15 (m, 2H), 8.06 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 6.92 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。 385.6 (M)+
2 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.28 (s, 1H), 13.16 (s, 1H), 8.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 37.4, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。 386.2 (M+H)+
3 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.29 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.52 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.99 (s, 2H)。 371.0 (M+H)+
4 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。 399.9 (M)+
5 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s, 1H),  8.47 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.58‒7.54 (m, 2H), 6.71 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H),  4.04 (s, 2H), 3.07 (m, 6H)。 413.1 (M+H)+
6 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.30 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.59 (t,J = 4.1 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.38 (s, 4H)。 453.9 (M)+
7 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.31 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.69 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.66 (t,J = 10.7 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。 482.0 (M+H)+
8 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.59 (t,J = 4.1 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.38 (s, 4H)。 467.8 (M)+
9 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.90 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.73 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.04 (d,J = 6.3 Hz, 6H)。 496.8 (M)+
10 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 5H), 3.61‒3.60 (m, 6H), 2.43 (s, br, 4H)。 468.95 (M)+
11 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01‒7.99 (m, 2H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 0.6, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (s, 2H)，且吡啶上的甲基信號隱藏在DMSO信號中。 384.36 (M+H)+
12 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.59 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.71 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.68 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.03 (d,J = 6.3 Hz, 6H)。 496.23 (M+H)+
13 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66‒7.62 (m, 2H), 7.59‒7.55 (m, 1H), 7.42‒7.38 (m, 1H), 7.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.58 (t,J = 4.5, 4.5 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.42‒2.37 (m, 4H)。 468.37 (M+H)+
14 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63‒7.62 (m, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.31 (s br, 8H), 2.16 (s, 3H)。 481.40 (M+H)+
15 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.33 (d,J = 19.2 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H)。 495.41 (M+H)+
16 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.29 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 8.90 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 5H), 2.73 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 1.76 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。 483.36(M+H)+
17 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.17 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。 384.33 (M+H)+
18 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.27 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 6H), 2.44-2.43 (m, 4H)。 455.23 (M+H)+
19 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.86 (s, 1H), 1.15 (s, 3H)。1.02 (s, 3H)。 509.97 (M)+
20 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.56‒3.54 (m, 4H), 3.36 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 2.40 (s br, 2H), 2.30‒2.27 (m, 2H), 1.29 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 482.25 (M+H)+
21 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91‒7.83 (m, 2H), δ 7.81 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60‒7.54 (m, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s , 2H), 3.70‒3.37 (m, 8H)。 482.22 (M+H)+
22 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.57 (s br, 4H), 2.77‒2.74 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.43 (s br, 4H)。 482.26 (M+H)+
23 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.17 (s, 1H), 9.00 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.67‒3.66 (m, 4H), 3.58‒3.3.57 (m, 2H), 3.55‒3.54 (m, 2H)。 483.21 (M+H)+
24 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38‒7.31 (m, 2H), 7.25 (d,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), δ 4.11 (s, 3H), 4.08 (s , 2H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t,J = 4.4, 4.4 Hz, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.43‒2.34 (m, 4H)。 498.38 (M+H)+
25 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91‒7.81 (m, 2H), 7.62‒7.51 (m, 3H), 7.45 (t,J = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s , 2H), 3.61‒3.55 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.44‒2.37 (m, 4H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6, ppm) δ -118.1。 486.21 (M+H)+
26 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58‒7.52 (m, 2H), 7.52‒7.47 (m, 1H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s , 2H), 3.59‒3.54 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.40‒2.35 (m, 7H)。 482.19 (M+H)+
27 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03‒7.99 (m, 2H), 7.97 (s , 1H), 7.94‒7.86 (m, 2H), 7.84 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s , 2H), 3.65‒3.59 (m, 6H), 2.45‒2.39 (m, 4H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6, ppm) δ -58.8 535.97 (M)+
28 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.55‒3.53 (m, 4H), 3.21 (dd,J = 5.4, 8.4 Hz, 1H), 2.35 (s br, 2H), 2.30-2.29 (m, 2H), 1.92‒1.86 (m, 1H), 1.70‒1.62 (m, 1H), 0.71 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 409.51 (M-(嗎啉基)+H)+
29 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.08 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.40 (s, 4H)。 498.20 (M+H)+
30 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.29 (s, 1H), 13.18 (s, 1H), 8.84 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H)。 370.15 (M+H)+
31 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.18 (s, 1H), 9.06 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.42 (s, 2H)。 483.23 (M+H)+
32 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.60 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.39 (s, 4H)。 486.24 (M+H)+
33 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 2H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 2H)。 384.59 (M+H)+
34 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.58 (br, 2H), 1.62‒1.60 (m, 3H), 1.55‒1.48 (m, 8H)。 480.60 (M+H)+
35 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.75‒7.65 (m, 3H), 7.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.27 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.58 (t,J = 4.3, 4.3 Hz, 4H), 3.48 (s , 2H), 2.40‒2.34 (m, 4H), 2.33‒2.25 (m, 1H), 0.90 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。 510.68 (M+H)+
36 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.94‒7.92 (m, 2H), 7.91 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 0.6, 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 0.6, 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)。 370.14 (M+H)+
37 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.41 (s, 2H)。 482.02 (M+H)+
38 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.46 (dt,J = 18, 6.6 Hz, 4H), 1.90‒1.80 (m, 4H)。 466.53 (M+H)+
39 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 2.65‒2.61 (m, 8H)。 484.40 (M+H)+
40 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.23 (s, 1H), δ 12.96 (s, 1H), 8.28 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.52‒6.50 (m , 1H), 6.18 (s, 2H), 3.96 (s , 2H)。 371.38 (M+H)+
41 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.22 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.70 (d,J = 1.8 Hz, 4H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H)。 484.30 (M+H)+
42 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.22‒13.10 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.75‒7.66 (m, 3H), 7.57‒7.51 (m , 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.07‒5.00 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.58 (t,J = 4.4, 4.4 Hz, 4H), 3.48 (s , 2H), 2.41‒2.32 (m, 4H), 1.54 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 496.55 (M+H)+
43 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.09 (s , 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), δ 7.32 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.12‒4.09 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.56‒3.49 (m , 4H), 3.22‒3.12 (m , 4H)。 512.38 (M+H)+
44 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.17 (s, 1H), δ8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.12‒4.10 (m, 5H), 3.66 (s, 4H), 3.57‒3.54 (m, 2H), 3.31‒3.29 (m, 2H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6, ppm) δ -116.15。 500.52 (M+H)+
45 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 2H)。 386.31 (M+H)+
46 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 6.69 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67‒3.62 (m, 8H)。 485.03 (M+H)+
47 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (dd,J = 0.6, 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.66‒3.64 (m, 4H), 2.92‒2.90 (m, 4H)。 518.49 (M+H)+
48 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.70 (s br, 3H), 3.67‒3.66 (m, 5H)。 488.25 (M+H)+
49 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)。 440.37 (M+H)+
50 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 4H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.65 (s, 6H)。 476.53 (M+H)+
51 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.08 (s , 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 3.5 Hz, 1H), δ 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (t,J = 4.4 Hz, 4H), δ 2.43 (s , 4H)。 474.10 (M+H)+
52 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.09 (s, 1H), δ 8.08 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.58‒7.54 (m, 2H), δ 7.37‒7.35 (m, 1H), δ 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), δ 3.70 (s, 2H), 3.59 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.44 (s , 4H)。 474.19 (M+H)+
53 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.13‒4.09 (m, 5H), 3.58‒3.54 (m, 6H), 2.41 (s, 4H)。 504.32 (M+H)+
54 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.58 (ddd,J = 9.9, 6.2, 2.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.69 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.66 (t,J = 10.7 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。 496.31 (M+H)+
55 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.45 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.39 (s, 4H)。 469.24 (M+H)+
56 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.15 (s, 1H), 8.62 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 5H), 3.75‒3.65 (m, 5H), 3.61 (s, 3H)。 483.78 (M+H)+
57 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.06 (s, 1H), 8.07 (s , 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.18‒6.13 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.93‒3.88 (m, 2H), 3.62‒3.57 (m, 4H), 3.20‒3.13 (m, 4H), 2.62‒2.56 (m, 2H)。 487.12 (M+H)+
58 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.99 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.05‒4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.05 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.86 (s br, 2H), 1.99 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 1.52 (qd,J = 4.0, 12.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。 476.52 (M+H)+
59 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.09 (s , 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.77‒7.70 (m, 3H), 7.56 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s , 2H), 3.83 (t,J = 5.2, 5.2 Hz, 2H), 3.31‒3.28 (m, 2H)。 482.22 (M+H)+
60 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.55 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (s br, 2H), 4.11 (s, 3H), 7.08 (s, 2H), 3.73 (s br, 6H)。 489.17 (M+H)+
61 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.21 (s br, 2H), 2.32 (s br, 2H), 1.74‒1.72 (m, 4H)。 480.28 (M+H)+
62 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.46 (t,J = 7.8 Hz, 2H)。 468.12 (M+H)+
63 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.77‒7.69 (m , 4H), 7.56 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s , 2H), 3.57 (s , 2H), δ 3.19‒3.13 (m , 2H), 2.93 (s, 2H), 2.59‒2.54 (m , 2H)。 481.29 (M+H)+
64 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.26 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.97‒1.90 (m, 2H)。 466.20 (M+H)+
65 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62‒7.53 (m , 3H), 7.24 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s , 2H), 3.23‒3.09 (m , 3H), 3.07‒2.96 (m , 2H), 2.93‒2.85 (m , 1H), 2.81 (s, 3H), 2.48‒2.43 (m , 1H), 2.33 (s , 3H)。 509.23 (M+H)+
66 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.75‒7.00 (m , 1H), 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60‒7.53 (m , 1H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), δ 4.08 (s , 2H), 4.01 (s , 2H), 3.81‒3.76 (m , 2H), 3.56 (d,J = 7.5 Hz, 2H), δ 3.33‒3.29 (m , 2H), 2.87‒2.81 (m , 2H)。 496.28 (M+H)+
67 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s , 2H), 3.64 (s, 2H), 2.88 (t,J = 13.3, 13.3 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.31‒2.21 (m , 2H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6, ppm) δ -90.7。 488.24 (M+H)+
68 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.64 (s, 1H), 13.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90‒7.79 (br, 3H), 7.75‒7.62 (m, 2H), 7.60‒7.49 (m, 2H), 4.48‒4.29 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.02‒3.91 (m, 2H), 3.73‒3.57 (m, 2H), 3.21‒3.05 (m, 2H)。 532.31 (M+H)+
69 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.08 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.61- 3.57 (m, 4H), 2.71 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H)。 498.9 (M+H)+
70 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.73 (t,J = 5.8 Hz, 2H)。 498.21 (M+H)+
71 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.68-2.63 (m, 4H)。 416.89 (M+H)+
72 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.67 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.82 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.44 (td,J = 11.5, 2.1 Hz, 3H), 1.90 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H)。 468.76 (M+H)+
73 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.06 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.94 (d,J = 10.1 Hz, 3H), 3.48 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.77 (ddd,J = 16.1, 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 10.1 Hz, 2H)。 482.39 (M+H)+
74 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) : d 12.65 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.37-2.36 (m, 4H)。 482.77 (M+H)+ 445.33 [M-(CH)+H+ ]
75 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.04 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。 482.93 (M+H)+
76 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.70 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (t,J = 5.0 Hz, 2H)。 465.17 (M+H)+
77 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.83 (dd,J = 11.4, 2.6 Hz, 2H), 3.25 (td,J = 11.7, 1.9 Hz, 2H), 2.55 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.51 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H)。 467.19 (M+H)+
78 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.9 (s, 1H),  8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H),  7.53 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.09 (s, 3H),  3.89 (s, 2H), 3.78‒3.73 (m, 4H), 3.13‒3.09 (m, 4H)。 377.70 (M)+
79 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.0 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.09‒4.06 (m, 2H), 3.99‒3.95 (m, 4H)。 392.00 (M+H)+
80 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.44 (s br, 4H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.9 -1.91 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.39 (dq,J = 3.0, 12 Hz, 2H)。 550.89 (M)+
81 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.51 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 (d,J = 27.7 Hz, 2H), 3.60 (d,J = 4.1 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.39 (dt,J = 3.7, 1.8 Hz, 4H)。 468.19 (M+H)+
82 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), δ 8.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), δ 8.00 (s, 1H), 7.92‒7.85 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), δ 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.74‒3.70 (m, 4H), 3.52‒3.48 (m, 4H)。 454.92 (M)+
83 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.28 (s, 1H), 13.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.39‒2.25 (s br, 8H), 2.14 (s, 3H)。 467.04 (M+H)+
84 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.39‒2.39 (br, 8H), 2.17 (s, 3H)。 481.01 (M)+
85 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 , ppm) δ 13.11 (s, 1H), δ 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), δ 8.09 (s, 1H), δ 8.00 (s, 1H), δ 7.89‒7.85 (m, 2H), δ 7.61 (s, 1H), δ 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), δ 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), δ 4.11 (s, 3H), δ 4.05 (s, 2H), δ 3.56‒3.52 (m, 4H), δ 2.42‒2.39 (m, 4H), δ 2.22 (s, 3H)。 468.42 (M+H)+
86 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.22 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s , 1H), 8.01 (s , 1H), 7.90‒7.87 (m, 2H), 7.74 (dd,J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.11 (s, 3H)。 404.19 (M+H)+
87 1 H NMR (600 MHz, MeOH-d4, ppm) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s , 1H), 7.78 (s , 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), δ 7.14 (s , 1H), 7.07‒7.05 (m, 1H), 4.74‒4.49 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s , 2H), 3.41‒3.32 (m, 4H), 2.94 (s , 3H)。 468.26 (M+H)+
88 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67‒7.64 (m, 1H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30‒7.27 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.58‒3.57 (m, 6H), 2.41 (s br, 4H)；19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6, ppm): d -141.0 (d), -142.5 (d)。 504.54 (M+H)+
89 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.23 (s, 1H), 8.19‒8.12 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74‒7.67 (m, 3H), 7.37 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.37 (s, 4H)。 469.16 (M+H)+
90 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.75 (dd,J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.40 (s, 4H)。 552.36 (M+H)+
91 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.58 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 4H)。 482.24 (M+H)+
92 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.07 (s, 1H), 8.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (s, 2H)。 385.20 (M+H)+
93 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.06 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 2H)。 427.25 (M+H)+
94 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.16 (s, 6H)。 426.29 (M+H)+
95 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 3.1 Hz, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 4H)。 469.65 (M+H)+
96 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.03 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.21 (tt, J = 3.5, 12 Hz, 2H), 3.01 (td,J = 2.5, 12.5 Hz, 2H), 2.16 (d,J = 13 Hz, 2H), 1.84 (qd,J = 3.5, 12.5 Hz, 2H)。 376.06 (M+H)+
97 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.71 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.63‒3.61 (m, 2H), 2.65‒2.61 (m, 4H), 1.82 (q,J = 6.0 Hz, 2H)。 482.19 (M+H)+
98 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.59 (s br, 4H), 3.18‒3.11 (m, 4H), 3.05 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.71‒2.67 (m, 2H), 2.41‒2.40 (m, 4H), 2.07‒2.02 (m, 2H), 1.68‒1.65 (m, 1H), 1.47‒1.44 (m, 1H)。 503.42 (M+H)+
99 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.13 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 1.72 (dd,J = 6.7, 3.3 Hz, 4H)。 452.19 (M+H)+
100 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s br, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 2.34 (s br, 4H), 1.53‒1.48 (m, 4H), 1.39 (s br, 2H)。 466.09 (M+H)+
101 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.36‒12.95 (br, 1H), δ 8.08 (s, 1H), δ 8.01 (s, 1H), δ 7.87 (d,J = 8.3 Hz, 1H), δ 7.75‒7.69 (m , 3H), δ 7.60‒7.54 (m , 1H), δ 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 2H), δ 4.53 (s, 2H), δ 4.11 (s , 3H), δ 4.08 (s , 2H), δ 3.31 (s, 3H), δ 3.19 (t,J = 5.2 Hz, 2H), δ 2.87 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。 481.20 (M+H)+
102 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 4H)。 480.92 (M+H)+
103 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74‒7.66 (m, 4H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.94‒3.91 (m, 1H), 3.58 (s br, 1H), 3.19 (s br, 2H), 2.99‒2.95 (m, 1H), 2.04‒1.99 (m, 1H)。 438.3 (M+H)+
104 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.62 (t,J = 12.5 Hz, 4H)；19 F NMR (471 MHz, CDCl3 , ppm) δ -97.59。 474.29 (M+H)+
105 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67‒7.64 (m, 3H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32‒7.31 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.50‒3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.86‒2.85 (m, 2H)。 468.28 (M+H)+
實例2：在活體外生化分析中評估式(I)化合物之抑制活性
測試多種式I化合物針對多種受體酪胺酸激酶之抑制活性。下文描述不同分析之簡要描述。FLT3 激酶分析
藉由AlphaScreen (PerkinElmer, Akron, Ohio, USA)估計本文所揭示之測試化合物對FLT3激酶活性之抑制。標準分析條件為分析緩衝液(10 μM ATP、10 mM MOPs、pH 7.0、0.21 mM EDTA、0.5%甘油、1 mg/mL BSA、0.01% 2-巰基乙醇、0.001% Brij35、10 mM MgCl2 )中1.5 ng重組FLT3激酶(SignalChem, Richmond, BC, Canada)與6 ng生物素結合之聚-(Glu 4: Tyr 1) (Cisbio, Bedford, MA, USA)，最終體積25 μL。將反應在30℃下培育30分鐘且藉由添加5 μL 50 mM EDTA中止。使用AlphaScreen套組分析所得產物且用Enspire Alpha (PerkinElmer, Waltham, MA, USA)計數。自對照反應(完整反應混合物)讀取之讀數表示為0%抑制且不具有酶之反應之讀數為100%抑制。在利用連續稀釋濃度之每種化合物，一式兩份進行分析之後，確定抑制劑之IC50 值。使用線性回歸軟體(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.)分析結果。FLT3-D835Y 突變型激酶分析
藉由AlphaScreen (PerkinElmer)估計本文所揭示之測試化合物對FLT3-D835Y突變型激酶活性之抑制。標準分析條件為分析緩衝液(10 μM ATP、10 mM MOPs、pH 7.0、0.21 mM EDTA、0.5%甘油、1 mg/mL BSA、0.01% 2-巰基乙醇、0.001% Brij35、10 mM MgCl2 )中1 ng重組FLT3-D835Y突變型激酶(SignalChem)與6 ng生物素結合之聚-(Glu 4: Tyr 1) (Cisbio)，最終體積25 μL。將反應在30℃下培育30分鐘且藉由添加5 μL 50 mM EDTA中止。使用AlphaScreen套組分析所得產物且用Enspire Alpha (PerkinElmer)計數。自對照反應(完整反應混合物)讀取之讀數表示為0%抑制且不具有酶之反應之讀數為100%抑制。在利用連續稀釋濃度之每種化合物，一式兩份進行分析之後，確定抑制劑之IC50 值。使用線性回歸軟體(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.)分析結果。PDGFRα 激酶分析
藉由AlphaScreen (PerkinElmer)估計本文所揭示之測試化合物對PDGFRα激酶活性之抑制。標準分析條件為分析緩衝液(10 μM ATP、10 mM MOPs、pH 7.0、0.21 mM EDTA、0.5%甘油、1 mg/mL BSA、0.01% 2-巰基乙醇、0.001% Brij35、10 mM MgCl2 )中1.5 ng重組PDGFRα激酶(SignalChem)與6 ng生物素結合之聚-(Glu 4: Tyr 1) (Cisbio)，最終體積25 μL。將反應在30℃下培育30分鐘且藉由添加5 μL 50 mM EDTA中止。使用AlphaScreen套組分析所得產物且用Enspire Alpha (PerkinElmer)計數。自對照反應(完整反應混合物)讀取之讀數表示為0%抑制且不具有酶之反應之讀數為100%抑制。在利用連續稀釋濃度之每種化合物，一式兩份進行分析之後，確定抑制劑之IC50 值。使用線性回歸軟體(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.)分析結果。MET 激酶分析
測試本文所揭示之化合物，藉由AlphaScreen (PerkinElmer)估計對MET激酶活性之抑制，作為複篩(比較)，以證實其對第III類RTK之選擇性激酶抑制活性。因為MET激酶屬於第VIII類RTK家族，所以具有與一個細胞外β鏈鍵聯之一個跨膜α鏈，此為與具有5個免疫球蛋白樣胞外結構域之第III類RTK家族不同的形式。標準分析條件為分析緩衝液(10 μM ATP、10 mM MOPs、pH 7.0、0.21 mM EDTA、0.5%甘油、1 mg/mL BSA、0.01% 2-巰基乙醇、0.001% Brij35、10 mM MgCl2 )中1 ng重組MET激酶(SignalChem)與3 ng生物素結合之聚-(Glu 4: Tyr 1) (Cisbio)，最終體積25 μL。將反應在30℃下培育45分鐘且藉由添加5 μL 50 mM EDTA中止。使用AlphaScreen套組分析所得產物且用Enspire Alpha (PerkinElmer)計數。自對照反應(完整反應混合物)讀取之讀數表示為0%抑制且不具有酶之反應之讀數為100%抑制。在利用連續稀釋濃度之每種化合物，一式兩份進行分析之後，確定抑制劑之IC50 值。使用線性回歸軟體(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.)分析結果。結果
與MET激酶抑制活性相比，發現本發明之化合物對第III類RTK具有意外及選擇性的抑制活性。更特定言之，所有本發明之化合物均展示對FLT3激酶以及FLT3-D835Y突變型激酶低於10 nM之IC50 值，且105種本發明之化合物中的57種展示對PDGFR激酶低於10 nM之IC50 值，此證明本發明之化合物對第III類RTK之高效能。表3中概述本發明之化合物針對FLT3、FLT3-D835Y突變體、PDGFRα及Met激酶之IC50 值。在該表中，符號「A+」意謂IC50 小於1 nM，「A」意謂IC50 介於1-10 nM之間，「B」意謂IC50 介於10-30 nM之間，「C」意謂IC50 介於30-100 nM之間，「D」意謂IC50 介於100-300 nM之間，「E」意謂IC50 介於300-1000 nM之間，且「F」意謂IC50 超過1,000 nM。表 3 . 個別受體酪胺酸激酶之IC50 值之排序
化合物編號 FLT3 FLT3- D835Y PDGFRα MET
1 A A+ B F
2 A A+ B F
3 A+ A+ A F
4 A A+ B F
5 A A B F
6 A+ A+ A F
7 A A A F
8 A+ A A F
9 A+ A+ A F
10 A+ A+ A F
11 A A+ B F
12 A A C F
13 A A B F
14 A A B F
15 A+ A+ A F
16 A+ A+ A F
17 A A B F
18 A+ A A F
19 A A A F
20 A A A F
21 A+ A+ A F
22 A+ A B F
23 A+ A+ A F
24 A+ A+ A F
25 A A A F
26 A A B F
27 A A D F
28 A A B F
29 A+ A+ B F
30 A+ A+ A F
31 A+ A+ D F
32 A+ A+ B F
33 A+ A+ A F
34 A A C F
35 A A C F
36 A A+ A F
37 A A A F
38 A A B F
39 A A B F
40 A A+ A F
41 A+ A B F
42 A+ A B F
43 A A A F
44 A+ A+ A F
45 A+ A+ B F
46 A+ A+ A F
47 A+ A+ A F
48 A+ A+ A F
49 A+ A+ A F
50 A+ A+ B F
51 A+ A+ B F
52 A+ A+ B F
53 A+ A C F
54 A+ A+ A F
55 A+ A+ A F
56 A A A F
57 A+ A+ B F
58 A A C F
59 A+ A+ A F
60 A+ A+ A F
61 A A+ A F
62 A A+ B F
63 A A A F
64 A A B F
65 A A+ A F
66 A+ A+ F F
67 A A B F
68 A A A F
69 A+ A+ B F
70 A A+ B F
71 A A+ C F
72 A A B F
73 A A C F
74 A+ A+ A F
75 A+ A+ A F
76 A A D F
77 A A C F
78 A+ A+ A F
79 A+ A+ A F
80 A+ A+ A E
81 A A A F
82 A A D F
83 A+ A+ A E
84 A+ A+ A F
85 A+ A+ A E
86 A A B F
87 A+ A+ A E
88 A A C F
89 A A A F
90 A A D F
91 A A C F
92 A+ A+ A F
93 A A D F
94 A+ A A E
95 A+ A+ A F
96 A+ A+ A F
97 A+ A+ C F
98 A+ A+ A F
99 A+ A+ A F
100 A+ A+ A D
101 A+ A+ A F
102 A+ A+ A E
103 A+ A+ A E
104 A A C F
105 A+ A+ A E
實例3：式(I)化合物針對具有不同信號傳導依賴性之人類癌細胞株組之抗增生活性的評估
如上文所提及，本發明化合物可用於治療蛋白激酶相關疾病或病症。蛋白激酶相關疾病可為癌症、自體免疫疾病或血管增生性病症。癌症可為肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、***癌、肝癌、胰臟癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、腦癌、淋巴瘤或白血病。
使用CellTiterTM-96分析來量測化合物對細胞生長之抑制。在具有不同信號傳導路徑依賴性之細胞株組中評估本發明之化合物之細胞毒性，包括具有FLT3-ITD突變之MV4-11人類急性骨髓性白血病細胞、具有FLT3-ITD突變之Molm-14人類急性骨髓性白血病細胞、具有NRAS G12D突變之THP-1人類急性單核球性白血病細胞、具有BRAF V600E突變之A375黑色素瘤細胞及具有EGFR外顯子19缺失突變之HCC827 NSCLC細胞。MV4-11 細胞培養
在MV4-11細胞增殖分析中測試本文所揭示之化合物以測定其針對FLT3信號路徑依賴性細胞生長之細胞效能。MV4-11細胞為具有非配位體依賴性FLT3-ITD活化突變之人類急性骨髓性白血病(AML)細胞，其使得AML細胞之異常增殖為FLT3信號傳導路徑依賴性的。FLT3激酶活性之抑制將減少生長及/或導致細胞死亡。自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC, Manassas, VA)獲得MV4-11細胞(目錄號CRL-9591)。簡言之，使細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清之IMDM培養基中生長且在5% CO2 氛圍中在37℃下培育。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於分析。Molm-14 細胞培養
在Molm-14細胞增殖分析中測試本文所揭示之化合物以測定其針對FLT3信號路徑依賴性細胞生長之細胞效能。Molm-14細胞為具有非配位體依賴性FLT3-ITD活化突變之人類急性骨髓性白血病(AML)細胞，其使得AML細胞之異常增殖為FLT3信號傳導路徑依賴性的。FLT3激酶活性之抑制將減少生長及/或導致細胞死亡。自德國微生物菌種保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，DSMZ, Braunschweig, Germany)獲得Molm-14細胞(目錄號ACC-777)。簡言之，使細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清之RPMI 1640培養基中生長且在5% CO2 氛圍中在37℃下培育。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於分析。THP-1 細胞培養
在THP-1細胞增殖分析中測試本文所揭示之化合物，作為複篩(比較)，以證實其對依賴於第III類RTK信號傳導之細胞生長的選擇性抗增殖活性。THP-1細胞為具有NRAS G12D突變之人類急性單核球性白血病細胞，其使得細胞生長不依賴於第III類RTK信號傳導。自ATCC獲得THP-1細胞(目錄號TIB-202)。簡言之，使細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清及0.05 mM 2-巰基乙醇之RPMI 1640培養基中生長且在5% CO2 氛圍中在37℃下培育。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於分析。A375 細胞培養
在A375細胞增殖分析中測試本文所揭示之化合物，作為複篩(比較)，以證實其對依賴於第III類RTK信號傳導之細胞生長的選擇性抗增殖活性。A375細胞為編碼BRFA V600E突變之黑素瘤細胞，其使得細胞生長依賴於BRAF信號傳導而非第III類RTK信號傳導。A375細胞(目錄號CRL-1619)自ATCC獲得。簡言之，細胞在含有10% FBS之DMEM中培養且在5% CO2 氛圍中在37℃下培育。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於分析。HCC827 細胞培養
在HCC827細胞增殖分析中測試本文所揭示之化合物，作為複篩(比較)，以證實其對依賴於第III類RTK信號傳導之細胞生長的選擇性抗增殖活性。HCC827細胞為編碼EGFR外顯子19缺失突變之非小細胞肺癌(NSCLC)細胞，其使得細胞生長依賴於EGFR信號傳導而非第III類RTK信號傳導。HCC827細胞(目錄號CRL-2868)自ATCC獲得。簡言之，細胞在補充有10% FBS之RPMI1640培養基中培養且在5% CO2 氛圍中在37℃下培育。允許細胞擴增直至達到飽和狀態，此時對其進行繼代培養或收集以用於分析。
將MV4-11、Molm-14、THP-1、A375及HCC827細胞分別以6500、25000、5000、2000及8000個細胞/孔接種至96孔盤中，且在37℃、5% CO2 下培育隔夜。隨後，用遞增濃度之測試化合物處理此等接種細胞且再培育72小時。在培育結束時，添加CellTiter96® AQueous One Solution Reagent (Promega, San Luis Obispo, CA, USA)且再培育2-4小時。藉由使用EMax®微量盤讀取器(Molecular Devices, San Jose, CA, USA)在490 nm下量測吸光度來測定細胞成活力。結果
與在THP-1、A375或HCC827細胞中之抗增殖活性相比，本發明之化合物展示對依賴於第III類RTK信號傳導之細胞生長的意外及選擇性之細胞毒性。更特定言之，68種本發明之化合物展示針對具有FLT3信號傳導依賴性之白血病細胞生長低於30 nM的IC50 值，此證明本發明化合物之高細胞效能。
藉由將生長抑制百分比對化合物濃度繪圖，使用GraphPad Prism 5軟體進行曲線擬合來計算50%抑制濃度(IC50 )值。表4中概述本發明化合物之抗增殖活性。在該表中，符號「A」表示IC50 小於0.03 μM，「B」表示IC50 介於0.03-0.1 μM之間，「C」表示IC50 介於0.1-0.3 μM之間，「D」表示IC50 介於0.3-1 μM之間，「E」表示IC50 介於1-10 μM之間，且「F」表示IC50 高於10 μM。表 4 . 針對細胞株組之抗增殖活性之排序
化合物編號 MV4-11 (FLT3-ITD) Molm-14 (FLT3-ITD) THP-1 NRASN12D A375 BRAFV600E HCC827 EGFRExon19_del
1 B B F F F
2 B B F F F
3 A A F F F
4 C C F F F
5 B C F F F
6 A A F F F
7 A A F F F
8 A B F F F
9 A A F F F
10 A A F F F
11 A B F F F
12 B C F F F
13 B B F F F
14 A B F E F
15 A A F F F
16 A A F F F
17 A B F F F
18 A A F F F
19 A A F F F
20 A B F F F
21 A A F F F
22 A B F F F
23 A B F F F
24 A B F F F
25 A B F F F
26 C C F F F
27 D E F F F
28 B B F F F
29 A B F F F
30 B B F F F
31 A A E E E
32 B C F F F
33 B B F F F
34 B B F F F
35 C C E F F
36 A B F F F
37 A B F F F
38 A B F F F
39 B B F F F
40 A A E E E
41 A A F F F
42 B C F F F
43 B B F F F
44 A A F F F
45 A A F F F
46 A A F F F
47 A A F F F
48 A A F F F
49 A A F F F
50 A B F F F
51 A B F F F
52 A B F F F
53 B C F F F
54 A B F F F
55 A A F F F
56 A B F F F
57 A A F F F
58 B C F F F
59 A A F F F
60 A A E E E
61 A A F F F
62 A B F F F
63 A A F F F
64 A A F F F
65 A A F F F
66 A A F F F
67 C C F F F
69 A B F F F
70 B C F F F
71 A B E E F
72 B C F F F
73 C D F F F
74 A B F F F
75 A B F F F
76 D D F F F
77 C C E E F
78 A A F E F
79 A A F E E
80 A A F F F
81 C D E E F
82 C D F E F
83 A A F F F
84 A A F F F
85 A D F E F
86 B C F F F
87 B D F F F
88 D D F F F
89 B B F F F
90 D D F F F
91 C C E F F
92 A A E E F
93 B C F F F
94 A A E E E
95 A A F F F
96 A A D E E
97 A A E E F
98 A A D E F
99 A A E F F
100 A A E F F
101 A A F F F
102 B A F F F
103 A B F F F
104 B C E E F
105 A A F F F
表4中之資料清楚地指示本發明之化合物對依賴於第III類RTK信號傳導路徑之癌細胞生長具有意外及選擇性之抗增殖活性。因此，此等化合物可用於治療蛋白激酶相關疾病，諸如由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶介導或由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之突變型激酶介導的疾病或病症。根據本發明之一個實施例之方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。 實例4：鑑定針對FLT3激酶以及其突變體展示意外及優良效力的在5或6位結合6,5-稠合雙環雜芳基且2位為氮原子(式I)的環吡唑衍生物
Figure 02_image255
式(I)
如表5中所示，化合物1及化合物2在結構上分別與實例A至G幾乎一致，例外為與實例A至G相比，化合物1及化合物2中之6,5-稠合雙環雜芳基環各在2位含有2個氮原子。表 5 . 本發明之式(I)化合物與類似化合物之活體外效力的比較
實例 結構 生物化學活性(平均IC50 ，nM)
FLT3 FLT3-D835Y
實例A
Figure 02_image257
 4 6
實例B
Figure 02_image259
 64 80
實例C
Figure 02_image261
 13 7
實例D
Figure 02_image263
 24 17
實例E
Figure 02_image265
 27 27
實例F
Figure 02_image267
  		 30 48
實例G
Figure 02_image269
  		 70 106
化合物 1
Figure 02_image271
 1.5 0.5
化合物 2
Figure 02_image273
 1.0 0.5
意外地，觀測到在抑制FLT3激酶以及FLT3-D835Y突變體方面，與實例A至G之效能相比，化合物1及化合物2展示優良效能，大約5倍或更多倍更佳之效能。基於以上結果，意外發現在2位含有2個氮原子之6,5-稠合雙環雜芳基展現極其有效的針對FLT3激酶及其突變體之抑制活性。 實例5：式(I)化合物與先前技術中結構上接近之化合物之效力的比較
先前技術(US8853207B2)中發現或涵蓋實例H至K之化合物。選擇化合物40及化合物3，比較其活體外效能與化合物實例H之效能。選擇化合物1及化合物2，比較其活體外效能與實例I及J之效能。選擇化合物36及化合物30，比較其活體外效能與實例K之效能。
如表6中所示，化合物40、化合物3、化合物1、化合物2、化合物36及化合物30分別在結構上與實例H至K之化合物幾乎一致，例外為與實例H至K之先前技術化合物相比，本發明之化合物各具有直接附接至吡唑的經取代之吲唑部分。表 6 . 本發明之化合物與先前技術中涵蓋之化合物之活體外效力的比較
實例 結構 生物化學活性(平均IC50 ，nM)
FLT3 FLT3-D835Y
實例H (US8853207B2中之實例-78)
Figure 02_image275
 8 15
化合物 40
Figure 02_image277
 0.5 0.4
化合物 3
Figure 02_image279
 0.2 0.3
實例I (US8853207B2中之實例-76)
Figure 02_image281
 12 31
實例J [US8853207B2中之式(I))
Figure 02_image283
 138 89
化合物 1
Figure 02_image285
 1.5 0.5
化合物 2
Figure 02_image287
 1.0 0.5
實例K [US8853207B2中之式(I))
Figure 02_image289
 6 26
化合物 36
Figure 02_image291
 0.5 0.4
化合物 30
Figure 02_image293
 0.1 0.3
意外地，與實例H至K之先前技術化合物相比，本發明之化合物展示抑制FLT3激酶及其突變體之優良效能，大約10倍或更多倍效能。 實例6：在具有FLT3信號之組成性活化之MV4-11白血病細胞株中評估式(I)化合物針對FLT3及其下游效應子STAT5之磷酸化的細胞效能
FLT3在大部分患者之AML細胞中表現，且FLT3在大約30% AML細胞中突變。突變包括內部串聯重複(internal tandem duplication，ITD)，存在於大約25%患者中之AML細胞上；及酪胺酸激酶結構域(tyrosine kinase domain，TKD)中之點突變，存在於大約5%患者中。ITD與TKD突變均活化FLT3受體信號傳導，引起非配位體依賴性或組成性，藉此促進非細胞介素依賴性AML細胞存活及增殖(Blood 2002; 100:1532-42.)。FLT3-ITD與FLT3 TKD突變產生FLT3信號傳導之組成性活化，涉及FLT3激酶及其下游增殖性信號傳導路徑，包括Ras/MAPK激酶(MEK)/胞外信號調控激酶(ERK)路徑及PI3K/Akt路徑。另外，與野生型FLT3信號傳導對比，FLT3-ITD有效活化STAT5路徑。STAT5誘發其目標基因，諸如週期素D1、c-myc及抗細胞凋亡基因p21，該等基因對細胞生長而言係重要的。此等影響可表明FLT3-ITD在白血病細胞之異常細胞生長中之作用。STAT5之FLT3-ITD組成性活化可加速AML細胞生長(J Hematol Oncol. 2011; 4: 13.)。
在具有FLT3信號傳導之組成性活化之MV4-11白血病細胞株中，藉由西方墨點分析評估實例2中之有效式(I)化合物針對FLT3及其下游效應子STAT5之磷酸化的細胞效能。對於西方墨點實驗，將MV4-11細胞在含有0.1% FBS之IMDM培養基中培養隔夜。在分析當天，在15 mL管中將三百萬個細胞用化合物處理3小時或不用化合物處理。接著，在藉由添加2×SDS樣品緩衝液進行萃取且在加熱板上在105℃下煮沸15分鐘後，收穫全細胞溶解物。藉由SDS-PAGE電泳分離所得細胞溶解物且轉移至PVDF膜。遵循標準程序，使用相應初級抗體及二級抗體進行免疫墨點法，偵測蛋白質表現。針對p-FLT3之抗體(Tyr-591)、抗兔IgG HRP-連接之二級抗體及抗小鼠IgG HRP-連接之二級抗體係購自Cell Signaling Technology。針對p-STAT5之抗體(Tyr-694)係購自BD biosciences。針對肌蛋白之抗體係購自R&D system。藉由化學發光(SuperSignal™ West Femto Maximum Sensitivity Substrate, Thermo)顯示免疫墨點且藉由ChemiDocTM MP成像系統(Bio-Rad)來偵測。亦藉由ChemiDocTM MP成像系統定量西方墨點之條帶強度。與單個濃度(30 nM)之藥物處理對應的條帶之相對強度與DMSO對照組相比。使用下式計算各藥物濃度之抑制百分比(%)： 抑制百分比(%)=(1-相對強度)×100。
下表7中列出展示在30 nM處理下對FLT3及其下游效應子STAT5之磷酸化超過50%抑制的所選式I化合物。表 7 . 在FLT3-ITD陽性MV4-11白血病細胞中FLT3及其下游效應子STAT5之磷酸化之抑制
對FLT3及其下游效應子STAT5之磷酸化＞50%抑制活性的化合物 (在30 nM處理下) 化合物1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、69、71、72、74、75、78、79、80、83、84、89、92、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、105
本發明之一些實施例係關於用於治療蛋白激酶相關疾病之方法。根據本發明之一個實施例之方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。
雖然已關於有限數目之實施例描述本發明，但具有本發明權益之熟習此項技術者將瞭解，可設計不脫離如本文所揭示之本發明之範疇的其他實施例。因此，本發明之範疇應僅受所附申請專利範圍限制。
Figure 109128678-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種具有式(I)之化合物，
    Figure 109128678-A0305-02-0065-1
     或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、蛋白水解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimera；PROTAC)之結合劑，其中X係選自由CR2及NR3組成之群；Y係選自由CR2及NR3組成之群；G係選自由視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、炔基及直接鍵組成之群；L係選自由-CH=、-CHR4-、-(CH2)q-、-NR5-、-O-、-O(CH2)q-、-C(O)-、-C(O)(CH2)q-、-SO2-及直接鍵組成之群，其中各q分別地且獨立地為1至4之整數；Z係選自由氫、氘、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷基胺、C1-C4二烷基胺、視情況經取代之雜環基及雜環螺環化合物組成之群；R1係選自由氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6二烷基胺基組成之群；R2係選自由氫、氘、鹵素及C1-C6烷基組成之群；R3係選自由氫、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C1-C6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基組成之群；R4係選自由氘及C1-C6烷基組成之群；且 R5係選自由氫及C1-C6烷基組成之群。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(II)，
    Figure 109128678-A0305-02-0066-2
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(III)，
    Figure 109128678-A0305-02-0066-3
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(IV)，
    Figure 109128678-A0305-02-0066-4
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(V)，
    Figure 109128678-A0305-02-0066-5
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中環G為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或炔基。
  7. 如請求項6之化合物，其中環G係選自由以下組成之群：
    Figure 109128678-A0305-02-0067-6
     其中R6係選自由氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6二烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基組成之群；各n分別地且獨立地為0至4之整數；且R7係選自由氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、及C1-C6烷基羰基組成之群。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z為氟基、氯基、溴基、二甲基胺基或視情況經取代之四員、五員、六員或七員雜環或雜環螺環化合物。
  9. 如請求項8之化合物，其中Z係選自由以下組成之群：
    Figure 109128678-A0305-02-0068-7
     其中R8係選自由氫、氘、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、4-嗎啉基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基組成之群；各n分別地且獨立地為0至4之整數；且R9係選自由氫、氘、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基及C1-C6二烷基胺基羰基組成之群。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物為：3-(1H-吲唑-5-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，3-(1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6- 基)吡啶-2-胺，6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，N,N-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺，4-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，(2S,6R)-4-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-2,6-二甲基嗎啉，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，(2S,6R)-2,6-二甲基-4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉，4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑， (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，(2R,6S)-4-((5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，4-((5-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉，((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)甲酮，4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)乙基)嗎啉，(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯乙基)嗎啉，(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)(N-嗎啉基)甲酮，4-(2-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(2-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(2-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環 戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)嗎啉，4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)丙基)嗎啉，4-(3-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，3-(1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)(N-嗎啉基)甲酮，4-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮，4-(4-(3-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，3-(1H-吲唑-5-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮， (4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(硫代(N-嗎啉基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，5-(3-(1H-吲唑-5-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺，(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嘧啶-2-基)(N-嗎啉基)甲酮，4-(4-(3-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，(2-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮，(2-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮，5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嘧啶-2-胺，甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-1H-吡咯-2-基)(N-嗎啉基)甲酮，4-((4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)磺醯基)嗎啉，(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)(N-嗎啉基)甲酮，N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5] 環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲醯胺，N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯磺醯胺，4-((5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)甲基)嗎啉，4-((4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻吩-2-基)甲基)嗎啉，4-(2,6-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-((6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉，(2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-4-基)(N-嗎啉基)甲酮，(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(N-嗎啉基)甲酮，第三丁基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)哌啶-1-甲酸酯，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉-3-酮，(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)噻唑-2-基)(N-嗎啉基)甲酮， 1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌啶-2-酮，3-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)噁唑啶-2-酮，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮，1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)吡咯啶-2-酮，1,3-二甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯乙基)嗎啉-3-酮，6-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，4-(4-(3-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯氧基)乙基)嗎啉，4-(2-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯氧基)乙基)嗎啉，4-(3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)丙-2-炔-1-基)嗎啉，N-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并 [1,2-c]吡唑-6-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺，N-甲基-N-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺，(R)-3-甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，(S)-3-甲基-4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((四氫-4H-亞哌喃-4-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嗎啉，4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)嗎啉-3-酮，4-(1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌啶-4-基)嗎啉，4-(4-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)嗎啉，3-(1H-吲唑-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑， 3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，6-(2-氯吡啶-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，4-(2,3-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(4-(3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲基)嗎啉，4-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)嗎啉，5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-胺，N,N-二甲基-1-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-2-基)甲胺，N,N-二甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯基)甲胺，4-((6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并 [1,2-c]吡唑-6-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(哌啶-4-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，4-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷，1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)乙-1-酮，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，1-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)哌嗪-2-酮，6-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑-6-基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，6-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，6-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑，或6-(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氫噻吩并[2',3'：4,5]環戊并[1,2-c]吡唑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物、其立體 異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑，或蛋白質靶向模組。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其可用於治療由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶介導或由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之突變型激酶介導的疾病或病症。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項11之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶介導或由FLT3、PDGFR、c-KIT及/或CSF-1R激酶之突變型激酶介導的疾病或病症之藥物。
  14. 如請求項13之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  15. 如請求項14之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia；AML)、慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia；CML)、***癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨之巨細胞瘤、非小細胞肺癌、腱鞘之巨細胞瘤、腫瘤轉移至其他組織、骨髓纖維化、色素沉著絨毛結節性滑膜炎或胃腸道基質腫瘤。
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