KR20140114404A - 피라진카르복사미드 화합물 - Google Patents

피라진카르복사미드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20140114404A
KR20140114404A KR1020147021135A KR20147021135A KR20140114404A KR 20140114404 A KR20140114404 A KR 20140114404A KR 1020147021135 A KR1020147021135 A KR 1020147021135A KR 20147021135 A KR20147021135 A KR 20147021135A KR 20140114404 A KR20140114404 A KR 20140114404A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lower alkyl
amino
optionally substituted
substituted
pyrazine
Prior art date
Application number
KR1020147021135A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101985050B1 (ko
Inventor
다카히로 마츠야
유타카 곤도
이츠로 시마다
시게토시 기쿠치
마이코 이이다
겐이치 온다
히로키 후쿠도메
유키히로 다케모토
노부아키 신도우
히데키 사카가미
히사오 하마구치
Original Assignee
아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48799179&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140114404(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20140114404A publication Critical patent/KR20140114404A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101985050B1 publication Critical patent/KR101985050B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

(과제) EGFR T790M 변이 키나아제 활성의 저해제로서 유용한 화합물을 제공한다. (해결 수단) 본 발명자들은 EGFR T790M 변이 키나아제의 저해 작용을 갖는 화합물에 대해 검토하여, 피라진카르복사미드 화합물이 EGFR T790M 변이 키나아제의 저해 작용을 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 피라진카르복사미드 화합물은 EGFR T790M 변이 키나아제의 저해 작용을 갖고, EGFR T790M 변이 양성암, EGFR T790M 변이 양성 폐암, EGFR T790M 변이 양성 비소세포 폐암, EGFR T790M 변이 단백 양성암, EGFR T790M 변이 단백 양성의 폐암 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

피라진카르복사미드 화합물{PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 예를 들어 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 피라진카르복사미드 화합물에 관한 것이다.
폐암은 기관, 기관지, 폐포의 세포가 정상 기능을 잃은 결과, 무질서하게 증식됨으로써 발생하는 것이고, 폐암에 의한 사망자수는 전체 암사망의 17 ％ 를 차지하여 가장 많고, 전 세계에서 연간 130 만명 정도가 폐암으로 사망하고 있다.
폐암에 대한 치료는 수술 (외과 요법), 항암제 (화학 요법), 방사선 조사 (방사선 요법) 로 대별되지만, 그 조직형에 의해 그 치료가 주효할지 여부는 변동된다. 예를 들어, 폐암의 확정 진단은 병리의사의 손에 의한 현미경 표본의 세포 병리 조직 진단으로 실시되지만, 폐암의 20 ％ 정도를 차지하는 소세포 폐암은 일반적으로 악성도가 높고, 급속히 증대, 진전되어 다른 장기로의 전이가 많이 관찰되는 점에서, 발견시에 이미 진행암인 경우가 많다. 이 때문에, 화학 요법이나 방사선 요법이 실시되는 경우가 많지만, 이들에 대해 비교적 감수성은 있어도 대부분은 재발하기 때문에 예후는 그다지 좋지 않다. 한편, 남는 80 ％ 정도를 차지하는 비소세포 폐암은 어느 스테이지까지는 수술 요법이 검토되지만, 그 스테이지 이후에서는 수술의 적응이 되는 경우는 그다지 없어, 화학 요법이나 방사선 요법이 치료의 주체가 된다. 따라서, 어느 폐암에 있어서도, 화학 요법은 그 치료의 중요한 선택 사항이다.
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) 은 상피 성장 인자 (EGF) 를 리간드로 하는 수용체형 티로신키나아제이고, 정상 조직에 있어서 세포의 분화, 발달, 증식, 생존에 중요한 역할을 담당하고 있다. 지금까지 여러 가지 악성 종양에 있어서 EGFR 이 과잉 발현하고 있는 것이 보고되고 있고 (Journal of Cellular Physiology 194 권, 1 호, 13 페이지, 2003년), 암 세포의 세포 증식이나 분열의 가속 및 전이 등을 일으킨다 (Endocrine-Related Cancer, 8 권, 1 호, 11 페이지, 2001년). 또, EGFR 의 과잉 발현은 예후 불량 인자라고 생각되고 있다 (Journal of Clinical Oncology, 21 권, 20 호, 3798 페이지 2003년).
비소세포 폐암 (NSCLC) 의 일부의 환자에서는 EGFR 의 858 번째의 류신의 아르기닌으로의 변이 (L858R 변이) 나 엑손 19 의 결실 변이 등 EGFR 의 키나아제 활성을 항상적으로 활성화시키는 변이를 암 세포가 가지고 있는 것이 알려져 있으며, EGFR 의 티로신키나아제 활성에 대한 저해제인 게피티닙, 엘로티닙이 높은 유효성을 나타낸다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 권 36 호 13306 페이지 2004년, Science 304 권 1497 페이지 2004년). 그러나, 치료 후 많은 환자에게서 이들 저해약에 대해 저항성을 나타내게 된다. 이들 내성 환자의 대략 반수에 있어서 EGFR 에 이차적인 변이가 발생하여 790 번째의 트레오닌이 메티오닌으로 치환되어 있는 것 (T790M 변이) 이 알려져 있으며, T790M 변이를 도입한 EGFR 의 리컴비넌트 효소나 T790M 변이를 내재적으로 갖는 H1975 등의 세포는 실제로 게피티닙, 엘로티닙에 대해 저항성을 나타낸다 (Cancer Res. 67 권 13 호 6253 페이지 2007년, Oncogene 28 권 S24 페이지 2009년). 또, EGFR T790M 변이 키나아제에 대한 불가역적 저해제가 EGFR T790M 변이를 발현한 세포주의 증식을 억제하는 것, 및 EGFR 내성 변이 (T790M/L858R) 모델 마우스에 있어서 종양 체적을 퇴축시키는 것이 보고되고 있다 (비특허문헌 1).
하기 식 (A) 로 나타내는 화합물이 EGFR T790M 변이 키나아제에 대해 불가역적인 저해 활성을 갖는 것이 보고되고 있고 (특허문헌 1 및 비특허문헌 1), Compound2-2 (WZ4002) 로서 개시되는 피리미딘 화합물의 EGFR T790M 변이 키나아제에 대한 저해 활성이 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
하기 식 (B) (특허문헌 2 및 특허문헌 4), 식 (C) (특허문헌 3 및 특허문헌 5) 및 식 (D) (특허문헌 3 및 특허문헌 5) 로 나타내는 피리미딘 화합물이 EGFR 을 함유하는 각종 키나아제나, EGFR T790M 변이 키나아제에 대한 저해 활성을 갖는 것이 보고되고 있고, 암 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중의 기호는 각 공보를 참조할 것)
하기 식 (E) 로 나타내는 피라진 고리를 갖는 화합물이 티로신키나아제 중 JAK 및 Trk 의 저해 활성을 갖고, 골수 증식성의 질환이나 암의 치료에 유용하다는 것이 보고되고 있다 (특허문헌 6).
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, 고리 A 는 1 이상의 R1 로 치환되어 있어도 되는 5 내지 6 원자 고리의 헤테로아릴이고, R1 은 C1 -6 알킬 등이고, 고리 B 는 1 이상의 R6 으로 치환되어 있어도 되는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, R6 은 C1 -6 알킬, -N(R6a)C(O)R6b 등이고, R6a 는 H, C1 -6 알킬 등이고, R6b 는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 등이고, R2 는 -C(O)N(R2a)2 등이고, R2a 는 H, C1 -6 알킬 등이고, R3 은 C1 -6 알킬 등이고, X 는 -O- 등이고, R5 는 C1 -6 알킬 등을 나타낸다. 그 밖의 식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
그러나, 상기의 문헌에는 EGFR T790M 변이나 EGFR 키나아제에 대한 작용의 개시는 없고, 또한 본 발명에 관련된 후기 식 (I) 로 나타내는 피라진카르복사미드 화합물은 그 L2 에 있어서 식 (E) 의 화합물과 구조를 달리한다.
하기 식 (F) 로 나타내는 화합물이 EGFR 및 T790M 변이를 함유하는 변이 EGFR 키나아제에 대한 저해 활성을 갖는 것이 보고되고 있고, Compound XIII-1 로서 개시되는 피리미딘 화합물의 EGFR T790M 변이 키나아제에 대한 저해 활성이 기재되어 있다 (특허문헌 7).
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, X1 은 -O-, -NH- 등을, B 는 피리딘2,4-디일, 피리미딘2,4-디일 등을, m 은 0 또는 1 을 나타낸다. 그 밖의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
하기 식 (G) 로 나타내는 화합물이 Her-2 키나아제 및 EGFR 키나아제의 활성을 저해하는 것이 보고되고 있다 (특허문헌 8 및 특허문헌 9). 또, 하기 식의 HKI-272 (neratinib 이라고도 불린다) 로서 나타내는 화합물이 EGFR T790M 변이 세포주의 증식 억제 활성을 갖는 것이 보고되고 있다 (비특허문헌 2).
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
또, 하기 식 (H) 로 나타내는 화합물이 EGFR 및 T790M 변이를 함유하는 변이 EGFR 키나아제에 대한 저해 활성을 갖는 것이 보고되고 있다 (특허문헌 10). 또, 하기 식의 BIBW2992 (afatinib 이라고도 불린다) 로서 나타내는 화합물의 EGFR 및 변이 EGFR 키나아제에 대한 저해 활성, 및 EGFR T790M 변이 발현 세포 담암 마우스에 있어서의 작용이 보고되고 있다 (비특허문헌 3 및 비특허문헌 4).
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
하기 식 (J) 로 나타내는 화합물이 EGFR 및 T790M 변이를 함유하는 변이 EGFR 키나아제에 대한 저해 활성을 갖는 것이 보고되고 있다 (특허문헌 11). 또, 하기 식의 PF-00299804 (dacomitinib 이라고도 불린다) 로서 개시되는 화합물의 EGFR 및 변이 EGFR 키나아제에 대한 저해 활성, 및 EGFR T790M 변이 발현 세포 담암 마우스에 있어서의 작용이 보고되고 있다 (비특허문헌 5 및 비특허문헌 6).
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
하기 식 (K) 에 포함되는 피라진카르복사미드 화합물이 티로신키나아제 중 ALK, RET, ROS, 및 FLT3 의 저해 활성을 갖고, 각종 암의 치료에 유용하다는 것이 보고되고 있다 (특허문헌 12).
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, X 는 식 (K-1) 또는 식 (K-2) 의 기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
그러나, 상기의 문헌에는 EGFR T790M 변이나 EGFR 키나아제에 대한 작용의 개시는 없고, 또한 본 발명에 관련된 후기 식 (I) 로 나타내는 피라진카르복사미드 화합물은 -L2-Y-L3-M 에 치환 비닐기가 결합하는 점에서, 식 (K) 의 화합물과 구조를 달리한다.
하기 식 (L) 로 나타내는 퀴나졸린 화합물이 EGFR 및 T790M 변이를 함유하는 변이 EGFR 키나아제에 대한 저해 활성을 갖는 것이 보고되고 있다 (특허문헌 13).
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, A 는 알킨 혹은 알켄이 치환된 아실을 나타낸다. 자세한 것은 당해 공보를 참조할 것)
국제 공개 제 WO2010/129053호 팜플렛 국제 공개 제 WO2009/051822호 팜플렛 국제 공개 제 WO2009/158571호 팜플렛 국제 공개 제 WO2010/123870호 팜플렛 국제 공개 제 WO2011/090760호 팜플렛 국제 공개 제 WO2008/117050호 팜플렛 국제 공개 제 WO2011/140338호 팜플렛 국제 공개 제 WO2005/028443호 팜플렛 국제 공개 제 WO2005/034955호 팜플렛 국제 공개 제 WO2002/050043호 팜플렛 국제 공개 제 WO2005/107758호 팜플렛 국제 공개 제 WO2010/128659호 팜플렛 국제 공개 제 WO2008/150118호 팜플렛
Nature 462 권 7276 호 1070 페이지 2009년 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 권 21 호 7665 페이지 2005년 Br. J. Cancer, 98 권 80 페이지 2008년 Oncogene 27 권 4702 페이지 2008년 Cancer Res. 67 권 24 호 11924 페이지 2007년 WHO Drug Information 24 권 2 호 132 페이지 2010년
의약 조성물, 예를 들어 EGFR T790M 변이 양성암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 EGFR T790M 변이 양성암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대해 예의 검토한 결과, 식 (I) 의 피라진카르복사미드 화합물이 우수한 EGFR T790M 변이 키나아제의 저해 활성을 갖고, EGFR T790M 변이 양성암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 그리고 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중,
R1 은 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -O-치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -NH2, -NH-치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2, -L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -L4-치환되어 있어도 되는 아릴, -L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기 또는 -L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기이고,
고리 A 는 치환되어 있어도 되는 아렌 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리이고,
L1 은 -O- 또는 -NH- 이고,
R2 는 H, 할로겐, -OH, -NR5R6, -CONH2, -CN, -L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -L4-치환되어 있어도 되는 아릴, -L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기, -L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐이고,
L2 는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, -OCH2- 또는 결합이고,
Y 는 고리 X 또는 결합이고,
고리 X 는 치환되어 있어도 되는 시클로알칸, 치환되어 있어도 되는 아렌, 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리 또는 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리이고,
L3 은 -O-, -NH-, -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-, -N(치환되어 있어도 되는 시클로알킬)-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-NH-, -NH-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-, -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌- 또는 결합이고,
M 은 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고,
R3 은 H 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고,
R4 는 -OH, 할로겐, -NH2, -NH-(치환되어 있어도 되는 저급 알킬), -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2 및 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 H 이고,
R5 및 R6 은 동일하거나 또는 서로 상이하고 H 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고,
L4 는 동일하거나 또는 서로 상이하고 치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -NH-, -O-, -O-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-O- 또는 결합이고, 및
p 는 0, 1 또는 2 이다)
또, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료제를 포함한다.
또, 본 발명은 EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 및 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는 EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」 이란, 그 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이고, 어느 양태로는, 그 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 EGFR T790M 변이 키나아제의 저해 활성, 및 EGFR T790M 변이 단백 의존적인 세포 증식의 억제 활성을 갖고, EGFR T790M 변이 양성암, 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 양성 폐암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포 폐암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 단백 양성암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 단백 양성 폐암 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
도 1 은 실시예 254 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 실시예 255 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 실시예 256 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4 는 실시예 257 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 5 는 실시예 258 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 6 은 실시예 259 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 7 은 실시예 260 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 8 은 실시예 261 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 9 는 실시예 262 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 10 은 실시예 263 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 11 은 실시예 264 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 12 는 실시예 265 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「L858R 변이」 란, 야생형 EGFR 을 코드하는 유전자에 있어서 858 번째에 상당하는 잔기가 류신으로부터 아르기닌으로 변환하고 있는 변이를 나타낸다.
「del19」 란, EGFR 을 코드하는 유전자에 있어서, 엑손 19 영역의 아미노산 잔기가 결실하고 있는 변이를 나타낸다. 예를 들어 E746-A750 결실 변이 (746 번째에 상당하는 잔기로부터 750 번째에 상당하는 잔기까지가 결실하고 있는 변이를 나타낸다. 이하 동일하다.), E746-T751 결실 변이, E746-S752 결실 변이, L747-E749 결실 변이, L747-A750 결실 변이, L747-T751 결실 변이, L747-S752 결실 변이, L747-P753 결실 변이, S752-I759 결실 변이 등이다. 어느 양태로는, E746-A750 결실 변이이다.
「T790M 변이」 란, 야생형 EGFR 을 코드하는 유전자에 있어서 790 번째에 상당하는 잔기가 트레오닌으로부터 메티오닌으로 변환하고 있는 변이를 나타낸다.
「EGFR T790M 변이 키나아제」 란, 상기 「T790M 변이」 를 갖고, 당해 EGFR 을 코드하는 다른 유전자 영역에 있어서 변이를 가지고 있어도 되는 키나아제이다. 어느 양태로는, 상기 「L858R 변이」 나 상기 「del19」 등의 EGFR 의 키나아제 활성을 항상적으로 활성화시키는 변이를 가지고 있어도 되고, 또한 「T790M 변이」 를 갖는 키나아제이다. 다른 양태로는, EGFR 의 키나아제 활성을 항상적으로 활성화시키는 변이를 갖고, 또한 「T790M 변이」 를 갖는 키나아제이다. 또 다른 양태로는, 「L858R 변이」 또는 「del19」 를 갖고, 또한 「T790M 변이」 를 가지고 있는 키나아제이다.
본 명세서에 있어서, 「L858R 변이」 와 「T790M 변이」 의 양방의 변이를 갖는 EGFR 변이 키나아제를 「T790M/L858R 변이」 또는 「T790M/L858R」 이라고 기재하는 경우가 있다. 또, 「del19」 와 「T790M 변이」 의 양방의 변이를 갖는 EGFR 변이 키나아제를 「T790M/del19 변이」 또는 「T790M/del19」 라고 기재하는 경우가 있다.
「저급 알킬」 이란, 직사슬 또는 분지형의 탄소수가 1 내지 6 (이후, C1 -6 이라고 약기한다) 의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는 C1 -4 알킬이고, 또 다른 양태로는 메틸이고, 또 다른 양태로는 에틸이고, 또 다른 양태로는 이소프로필이다.
「저급 알케닐」 이란, 직사슬 또는 분지형의 C2 - 6 의 알케닐, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐 등이다. 다른 양태로는 C2 -4 알케닐이고, 또 다른 양태로는 비닐이고, 또한 추가로 다른 양태로는 프로페닐이다.
「저급 알키닐」 이란, 직사슬 또는 분지형의 C2 - 6 의 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1,3-부타디이닐, 1,3-펜타디이닐 등이다. 다른 양태로는 C2 -4 알키닐이고, 또 다른 양태로는 에티닐이고, 또한 추가로 다른 양태로는 프로피닐이다.
「저급 알킬렌」 이란, 직사슬 또는 분지형의 C1 - 6 의 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 양태로는 C1 -4 알킬렌이고, 또 다른 양태로는 메틸렌이고, 또한 추가로 다른 양태로는 에틸렌이다.
「시클로알칸」 이란, C3 - 10 의 포화 탄화수소 고리이고, 가교를 가지고 있어도 된다. 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 아다만탄 등이다. 다른 양태로는 C3 -6 시클로알칸이고, 또 다른 양태로는 시클로프로판이고, 또한 추가로 다른 양태로는 시클로헥산이다.
「시클로알킬」 이란, 상기 「시클로알칸」 의 1 가기이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다. 다른 양태로는 시클로프로필이고, 또 다른 양태로는 시클로헥실이다.
「아렌」 이란, C6 - 14 의 단고리 ∼ 3 고리형 방향족 탄화수소 고리이고, 비방향족 헤테로 고리 혹은 시클로알칸과 축합되어 있어도 된다. 예를 들어 벤젠, 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 플루오렌, 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-1,4-벤조옥사진이고, 다른 양태로는 벤젠이고, 또 다른 양태로는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이고, 또 다른 양태로는 3,4-디하이드로-1,4-벤조옥사진이다.
「아릴」 이란, 상기 「아렌」 의 1 가기이고, 예를 들어 페닐, 나프틸, 5-테트라하이드로나프틸, 1-플루오레닐, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-1,4-벤조옥사지닐이고, 다른 양태로는 페닐이고, 또 다른 양태로는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐이고, 또 다른 양태로는 3,4-디하이드로-1,4-벤조옥사지닐이다.
「방향족 헤테로 고리」 란, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 갖는 고리 원자수 5 내지 10 의 방향족 헤테로 고리이고, 예를 들어, 피리딘, 피롤, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 푸란, 1,2,4-옥사디아졸 등이다. 다른 양태로는 질소 원자를 1 내지 2 개 갖는 고리 원자수 5 내지 6 의 방향족 헤테로 고리이고, 또 다른 양태로는 피리딘, 이미다졸, 피라졸 및 피리미딘이다.
「방향족 헤테로 고리기」 란, 상기 「방향족 헤테로 고리」 의 1 가기이고, 예를 들어 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 등이고, 다른 양태로는 질소 원자를 1 내지 2 개 갖는 고리 원자수 5 내지 6 의 방향족 헤테로 고리기이고, 또 다른 양태로는 피리딜이다.
「비방향족 헤테로 고리」 란, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4 개 갖는 고리 원자수 3 내지 10 의 비방향족 헤테로 고리이고, 저급 알킬렌으로 가교되어 있어도 되고, 고리의 일부에 불포화 결합을 가지고 있어도 된다. 예를 들어, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 디아제판, 아조칸, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 옥사제판, 티오모르폴린, 티아제판, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비시클로[3.3.1]노난, 3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥소란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 디하이드로피란, 디하이드로피롤, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피라진, 2,7-디아자스피로[5.5]노난 등이다. 다른 양태로는, 저급 알킬렌으로 가교되어 있어도 되는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 2 개 갖는 고리 원자수 5 내지 7 의 비방향족 헤테로 고리이고, 또 다른 양태로는, 저급 알킬렌으로 가교되어 있어도 되는 적어도 1 개의 질소 원자를 갖는 고리 원자수 5 내지 7 의 비방향족 헤테로 고리이고, 또 다른 양태로는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄이고, 또 다른 양태로는, 피롤리딘, 피페리딘 및 테트라하이드로피리딘이다.
「비방향족 헤테로 고리기」 란, 비방향족 헤테로 고리의 1 가기이고, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 4 개 갖는 고리 원자수 3 내지 10 의 비방향족 헤테로 고리기이고, 저급 알킬렌으로 가교되어 있어도 되고, 고리의 일부에 불포화 결합을 가지고 있어도 되고, 다른 하나의 비방향족 헤테로 고리와 스피로 고리를 형성하고 있어도 된다. 예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 티오모르폴리닐, 티아제파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 3,9-디아자비시클로[3.3.1]노닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피라질, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카-3-일, 1,9-디아자스피로[5.5]운데카-9-일, 1,8-디아자스피로[4.5]데카-8-일, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일 등이다. 다른 양태로는, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 1 내지 2 개 갖는 고리 원자수 5 내지 7 의 비방향족 헤테로 고리기이고, 또 다른 양태로는, 적어도 1 개의 질소 원자를 갖는 고리 원자수 5 내지 7 의 비방향족 헤테로 고리기이고, 또 다른 양태로는, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리딜 및 모르폴리닐이고, 또 다른 양태로는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이다.
「할로겐」 이란, -F, -Cl, -Br 및 -I 이다.
「치환되어 있어도 되는」 이란, 비치환, 혹은 치환기를 1 ∼ 5 개 가지고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 그들 치환기는 동일해도 되고, 서로 상이해도 된다. 또, 예를 들어, 「-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2」 에 있어서의 질소 상의 2 개의 저급 알킬은 각각이 동일한 저급 알킬이어도 되고, 각각이 상이한 저급 알킬이어도 된다. 또, 각각 동일한 치환기로 치환되어 있어도 되고, 각각 상이한 치환기로 치환되어 있어도 되고, 일방만이 비치환이어도 되고, 쌍방이 비치환이어도 된다.
R1, R2, R4, 고리 A, 및 고리 X 에 기재된 「치환되어 있어도 되는 아렌」, 「치환되어 있어도 되는 아릴」, 「치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리」, 「치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기」, 「치환되어 있어도 되는 시클로알칸」, 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리」 및 「치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기」 에 있어서 허용되는 치환기로서, 예를 들어 D1 군으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
D1 군이란,
(1) 할로겐,
(2) -OH, -O-저급 알킬 및 -O-시클로알킬,
(3) -SH, -S-저급 알킬 및 -S-시클로알킬,
(4) -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2 저급 알킬,
(5) -S(O)-시클로알킬 및 -S(O)2 시클로알킬,
(6) -CN,
(7) -NO2,
(8) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
(9) -NH-C(O)-저급 알킬 및 -N(저급 알킬)-C(O)-저급 알킬,
(10) -C(O)-저급 알킬, -C(O)-O-저급 알킬,
(11) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(저급 알킬) 및 -C(O)-N(저급 알킬)2,
(12) -O-C(O)-저급 알킬,
(13) 시클로알킬,
(14) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(15) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기,
(16) 저급 알킬 및 비방향족 헤테로 고리로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기,
(17) 옥소, 그리고
(18) 상기 (1) ∼ (17) 에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알케닐로 이루어지는 군이다.
D1 군의 다른 양태로는,
(1) 할로겐,
(2) -OH 및 -O-저급 알킬,
(3) -CN,
(4) 시클로알킬,
(5) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(6) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기,
(7) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기,
(8) 옥소, 그리고
(9) 상기 (1) ∼ (8) 에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알케닐로 이루어지는 군을 들 수 있다.
D1 군의 또 다른 양태로는,
(1) 할로겐,
(2) -O-저급 알킬,
(3) -CN,
(4) 시클로알킬,
(5) 아릴,
(6) 방향족 헤테로 고리기,
(7) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기,
(8) 옥소, 그리고
(9) 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬로 이루어지는 군을 들 수 있다.
R1, R2, L2, L3, R3, R4, R5, R6 및 L4 에 기재된 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알킬렌에 있어서의 치환기로서, 예를 들어 D2 군으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
D2 군이란,
(1) 할로겐,
(2) -OH, -O-저급 알킬 및 -O-시클로알킬,
(3) -SH, -S-저급 알킬 및 -S-시클로알킬,
(4) -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2 저급 알킬,
(5) -S(O)-시클로알킬 및 -S(O)2 시클로알킬,
(6) -CN,
(7) -NO2,
(8) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
(9) -NH-C(O)-저급 알킬 및 -N(저급 알킬)-C(O)-저급 알킬,
(10) -C(O)-저급 알킬,
(11) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(저급 알킬) 및 -C(O)-N(저급 알킬)2,
(12) -O-C(O)-저급 알킬,
(13) 시클로알킬,
(14) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 아릴,
(15) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기,
(16) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 그리고
(17) 상기 (1) ∼ (16) 에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있어도 되는 -O-저급 알킬로 이루어지는 군이다.
D2 군의 다른 양태로는,
(1) -OH 및 -O-저급 알킬,
(2) -CN,
(3) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
(4) 시클로알킬,
(5) 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 그리고
(6) 상기 (1) ∼ (5) 에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있어도 되는 -O-저급 알킬로 이루어지는 군을 들 수 있다.
D2 군의 또 다른 양태로는,
(1) -OH 및 -O-저급 알킬, 그리고
(2) -N(저급 알킬)2 로 이루어지는 군을 들 수 있다.
다른 양태로서, R1, R2, L2, L3, R3, R4, R5, R6 및 L4 에 기재된 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알킬렌의 어느 양태로는, 각각 비치환의 저급 알킬, 비치환의 저급 알케닐, 비치환의 저급 알키닐 또는 비치환의 저급 알킬렌이다.
다른 양태로서, R1 의 「치환되어 있어도 되는 저급 알킬」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기를 들 수 있고, 또 다른 양태로서, 4-메틸피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일을 들 수 있다.
다른 양태로서, R1 의 「-O-치환되어 있어도 되는 저급 알킬」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 비방향족 헤테로 고리기를 들 수 있고, 또 다른 양태로서, 모르폴린-4-일을 들 수 있다.
다른 양태로서, R1 의 「-NH-치환되어 있어도 되는 저급 알킬」 및 「-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2」 에 있어서 허용되는 치환기로는, -O-저급 알킬 및 -N(저급 알킬)2 를 들 수 있고, 또 다른 양태로서, 메톡시 및 디메틸아미노를 들 수 있다.
다른 양태로서, R1 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기 및 옥소를 들 수 있고, 또 다른 양태로서, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 옥소를 들 수 있다.
다른 양태로서, 고리 A 의 「치환되어 있어도 되는 아렌」 및 「치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 -O-저급 알킬, 할로겐, 시아노, 아릴 및 방향족 헤테로 고리기를 들 수 있고, 또 다른 양태로서, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 페닐 및 피리딜을 들 수 있다.
다른 양태로서, R2 의 「치환되어 있어도 되는 저급 알킬」 에 있어서 허용되는 치환기로는, -OH 를 들 수 있다.
다른 양태로서, 고리 X 의 「치환되어 있어도 되는 아렌」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 및 할로겐을 들 수 있고, 또 다른 양태로서, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로를 들 수 있다.
다른 양태로서, 고리 X 의 「치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 페닐 및 벤질옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 아릴 그리고 -OH 를 들 수 있다.
다른 양태로서, L3 의 「-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 페닐을 들 수 있다.
다른 양태로서, L3 의 「-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-NH-」 에 있어서 허용되는 치환기로는, 페닐을 들 수 있다.
또, R1 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬」, R1 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 아릴」, R1 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기」, R2 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬」, R2 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 아릴」, R2 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기」, R2 의 「-L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기」, R2 의 「치환되어 있어도 되는 저급 알케닐」, R2 의 「치환되어 있어도 되는 저급 알키닐」, 고리 X 의 「치환되어 있어도 되는 시클로알칸」, 고리 X 의 「치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리」, L3 의 「-N(치환되어 있어도 되는 시클로알킬)-」, L3 의 「-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-」, L3 의 「-NH-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-」, L3 의 「-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-」, L3 의 「-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-」, R3 의 「치환되어 있어도 되는 저급 알킬」, R4 의 「-NH-(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)」 및 「-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2」, R4 의 「치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기」, R5 및 R6 의 「치환되어 있어도 되는 저급 알킬」, L4 의 「-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-」, L4 의 「-O-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-」, 및 L4 의 「-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-O-」 에 대한 다른 양태로는, 각각 비치환인 양태를 들 수 있다.
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R1 이 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -O-치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -NH2, -NH-치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2, 또는 -L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, R1 이 저급 알킬 ; -O-저급 알킬 ; -N(-O-저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2 ; 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 저급 알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기 ; 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R1 이 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 저급 알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R1 이 1 이상의 저급 알킬로 치환된 피페리디닐 ; 1 이상의 저급 알킬로 치환된 피페라지닐 ; 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐로 치환된 피페리디닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R1 이 4-메틸피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 또는 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R1 이 4-메틸피페라진-1-일인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R1 이 3,4-디메틸피페라진-1-일인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R1 이 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일인 화합물 또는 그 염.
또한, 어느 양태로서, 고리 A 가 6 원자 고리인 경우, L1 이 치환하는 고리 A 상의 원자를 1 위치로 하면, R1 은 3 위치 또는 4 위치로 치환된다. 다른 양태로서, 고리 A 가 6 원자 고리인 경우, L1 이 치환하는 고리 A 상의 원자를 1 위치로 하면, R1 은 4 위치로 치환된다.
(2) 고리 A 가 치환되어 있어도 되는 벤젠, 치환되어 있어도 되는 질소 원자를 1 내지 2 개 갖는 고리 원자수 5 내지 6 의 방향족 헤테로 고리인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, 고리 A 가 치환되어 있어도 되는 벤젠, 치환되어 있어도 되는 피라졸, 치환되어 있어도 되는 이미다졸 또는 치환되어 있어도 되는 피리미딘인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -O-저급 알킬, -CN, 아릴, 방향족 헤테로 고리기 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠, 또는 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피라졸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피라졸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠, 또는 피라졸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 메틸로 치환되어 있어도 되는 벤젠인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 메틸로 치환된 벤젠인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 벤젠인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 A 가 피라졸인 화합물 또는 그 염.
(3) L1 이 -NH- 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, L1 이 -O- 인 화합물 또는 그 염.
(4) R2 가 H, 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, R2 가 H, 또는 -OH 로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R2 가 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R2 가 H, 에틸, 또는 이소프로필인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R2 가 에틸, 또는 이소프로필인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R2 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R2 가 에틸인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R2 가 이소프로필인 화합물 또는 그 염.
(5) L2 가 -O-, -NH-, -S-, 또는 결합인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, L2 가 -O- 또는 결합인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, L2 가 -O- 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, L2 가 결합인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, L2 가 -NH- 인 화합물 또는 그 염.
(6) Y 가 고리 X 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, Y 가 결합인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리, 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리, 치환되어 있어도 되는 시클로알칸 또는 치환되어 있어도 되는 벤젠 고리인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 할로겐, -O-저급 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 및 -CN 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있어도 되는 벤젠, 피리딘, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 또는 시클로헥산인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 할로겐 및 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있어도 되는 벤젠, 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 메틸 및 플루오로로 이루어지는 군에서 선택되는 벤젠, 또는 피롤리딘 혹은 피페리딘인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 할로겐 및 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 메틸 및 플루오로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 벤젠인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 할로겐 및 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 피롤리딘인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, 고리 X 가 피페리딘인 화합물 또는 그 염.
(7) L3 이 -NH-, -N(저급 알킬)-, 또는 결합인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, L3 이 -NH- 또는 결합인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, L3 이 -NH- 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, L3 이 결합인 화합물 또는 그 염.
또한, 어느 양태로서, L2 가 결합 이외이고, Y 가 고리 X 이고, 고리 X 가 5 원자 고리 또는 6 원자 고리인 경우, L2 가 치환하는 고리 X 상의 원자를 1 위치로 하면, L3 은 3 위치로 치환된다. 또, 어느 양태로서, L2 가 결합이고, Y 가 고리 X 이고, 고리 X 가 6 원자 고리인 경우, L2 가 치환하는 고리 X 상의 원자를 1 위치로 하면, L3 은 4 위치로 치환된다.
또, 어느 양태로서, M 은 -L2-Y-L3- 의 질소 원자 상으로 치환된다.
(8) 다른 양태로서, -L2-Y-L3- 이 -O-(저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 1,3-페닐렌)-NH-, 피페리딘-1,4-디일 (단, M 은 피페리딘의 1 위치로 치환된다), -O-피롤리딘-1,3-디일 (단, M 은 피롤리딘의 1 위치로 치환된다), -O-피페리딘-1,3-디일 (단, M 은 피페리딘의 1 위치로 치환된다) 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, -L2-Y-L3- 이 -O-(저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 1,3-페닐렌)-NH- 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, -L2-Y-L3- 이 -O-(메틸 및 플루오로로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 1,3-페닐렌)-NH- 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, -L2-Y-L3- 이 피페리딘-1,4-디일 (단, M 은 피페리딘의 1 위치로 치환된다) 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, -L2-Y-L3- 이 -O-피롤리딘-1,3-디일 (단, M 은 피롤리딘의 1 위치로 치환된다) 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, -L2-Y-L3- 이 -O-피페리딘-1,3-디일 (단, M 은 피페리딘의 1 위치로 치환된다) 인 화합물 또는 그 염.
(9) M 이 -C(O)- 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, M 이 -S(O)2- 인 화합물 또는 그 염.
(10) R3 이 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, R3 이 H 인 화합물 또는 그 염.
(11) R4 가 할로겐, -N(저급 알킬)2 및 비방향족 헤테로 고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로서, R4 가 디메틸아미노메틸 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R4 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로서, R4 가 디메틸아미노메틸인 화합물 또는 그 염.
(12) 상기 (1) ∼ (11) 에 기재된 양태 중 모순되지 않는 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염.
본 발명에는 상기 (12) 에 기재된 바와 같은, 상기 (1) 내지 (11) 에 기재된 양태 중 모순되지 않는 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염이 포함되지만, 그 구체예로서 이하의 양태도 들 수 있다.
(13) R2 가 H, 할로겐, -OH, -NR5R6, -CN, -L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -L4-치환되어 있어도 되는 아릴, -L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기, -L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐이고,
L2 가 -O-, -S(O)p- 또는 결합이고,
Y 가 고리 X 인 화합물 또는 그 염.
(14) R1 이 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기이고, L1 이 -NH- 이고, R2 가 H 또는 저급 알킬이고, M 이 -C(O)- 인 (13) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(15) R1 이 저급 알킬로 치환된 피페라지닐, 저급 알킬로 치환된 피페리디닐 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐로 치환된 피페리디닐이고, 고리 A 가 할로겐, 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠, 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피라졸, 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 이미다졸 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피리미딘이고, R3 및 R4 가 H 인 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(16) L2 가 -O- 또는 결합이고, 고리 X 가 방향족 헤테로 고리, 비방향족 헤테로 고리, 시클로알칸 또는 치환되어 있어도 되는 벤젠이고, L3 이 -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 결합인 (15) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(17) L2 가 -O- 이고, 고리 X 가 방향족 헤테로 고리, 또는 치환되어 있어도 되는 벤젠이고, L3 이 -NH- 또는 -N(저급 알킬)- 인 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(18) L2 가 -O- 이고, 고리 X 가 비방향족 헤테로 고리이고, L3 이 결합인 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(19) L2 가 결합이고, 고리 X 가 비방향족 헤테로 고리이고, L3 이 결합인 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(20) 고리 X 가 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 벤젠이고, L3 이 -NH- 인 (17) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(21) 고리 X 가 피롤리딘 또는 피페리딘인 (18) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(22) 고리 X 가 피페리딘 또는 테트라하이드로피리딘인 (19) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-(3-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)-2-메틸페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드,
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드,
5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
5-{[(3R)-1-아크릴로일피페리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-{[(3R)-1-아크릴로일피페리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
5-[5-(아크릴로일아미노)-2-플루오로페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
및 이들의 염.
식 (I) 의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I) 의 화합물이 이성체의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또, 식 (I) 의 화합물에는, 부제 (不齊) 탄소 원자나 축 부제를 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 광학 이성체의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 나, 「의약품의 개발」 (히로카와 서점, 1990년) 제 7 권 분자 설계 163-198 에 기재된 기를 들 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 염이란, 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 및 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
식 (I) 의 화합물 및 그 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로는, 예를 들어, 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년)」 에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I) 의 화합물을 사용하여 추가로 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하, 식 (I) 의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 당해 설명에 부여한 참고 문헌을 참조하여 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제 1 제법)
[화학식 11]
Figure pct00011
본 제법은, 화합물 (a) 에 대해 아미드화를 실시함으로써, 본 발명 화합물인 식 (I) 중 L3 이 NH 또한 M 이 C=O 인 화합물 (Ia) 를 제조하는 방법이다.
본 반응은 화합물 (a) 와 화합물 (b) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ ∼ 60 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제 (예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸) 를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또, 카르복실산 (b) 를 반응성 유도체로 변환한 후에 아민 (a) 와 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐, 이염화옥살릴 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 아민 (a) 의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년
니혼 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 16 권 (2005년) (마루젠)
(제 2 제법)
[화학식 12]
Figure pct00012
본 제법은, 제 1 제법과 동일하게 화합물 (c) 에 대해 아미드화를 실시함으로써, 본 발명 화합물인 식 (I) 의 화합물 중, Y 가 고리 X 이고, 고리 X 가 질소 원자를 하나 이상 갖는 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리, M 이 C=O 또한 L3 이 결합인 화합물 (Ib) 를 제조하는 방법이다. 반응 조건은 제 1 제법과 동일하다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에 있어서의 원료 화합물은 예를 들어 하기 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 혹은 그들의 변법을 사용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중 X1, X2 는 탈리기를 나타낸다)
본 제법은 제 1 제법의 원료 화합물 (a) 중, L1 이 -NH- 또한 L2 가 -O- 이고, Y 가 고리 X 인 화합물 (2f) 를 제조하는 방법이다. 여기서, X1, X2 의 탈리기의 예에는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
(제 1 공정)
본 공정은 화합물 (2a) 와 화합물 (2b) 의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (2c) 를 얻는 공정이다.
본 공정은 화합물 (2a) 와 화합물 (2b) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하여, 이들 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 에서 80 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 칼륨tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년
니혼 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 14 권 (2005년) (마루젠)
(제 2 공정)
본 공정은 화합물 (2c) 와 화합물 (2d) 의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (2e) 를 얻는 공정이다.
반응 조건은 원료 합성 1 의 제 1 공정과 동일하다. 또한, 보다 높은 온도, 예를 들어 180 ℃ 이하에서 반응을 실시하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(제 3 공정)
본 공정은 화합물 (2e) 의 수소 첨가 반응에 의해 화합물 (2f) 를 얻는 공정이다.
본 공정은 수소 분위기하, 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (2e) 를 금속 촉매 존재하에서, 통상적으로 1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 이 반응은, 통상적으로 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 실온에서 실시된다. 여기서 사용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로는, 팔라듐 탄소, 팔라듐 흑 (黑), 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 라니니켈 등의 니켈 촉매, 테트라키스트리페닐포스핀클로로로듐 등의 로듐 촉매, 환원 철 등의 철 촉매 등이 바람직하게 사용된다. 수소 가스 대신에, 식 (I) 의 화합물에 대해 등량 ∼ 과잉량의 포름산 또는 포름산암모늄을 수소원으로서 사용할 수도 있다.
[문헌]
M. Hudlicky 저,「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph : 188)」, ACS, 1996년
니혼 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 19 권 (2005년)(마루젠)
(원료 합성 2)
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, X1, X2 는 탈리기를 나타낸다. 또, PG 는 보호기를 나타낸다.)
본 제법은 제 2 제법의 원료 화합물 (c) 중, L1 이 -NH- 또한 L2 가 -O- 인 화합물 (3f) 를 제조하는 방법이다.
(제 1 공정)
본 공정은 화합물 (3a) 와 화합물 (3b) 의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (3c) 를 얻는 공정이다.
반응 조건은 원료 합성 1 의 제 1 공정과 동일하다.
(제 2 공정)
본 공정은 화합물 (3c) 와 화합물 (3d) 의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (3e) 를 얻는 공정이다.
반응 조건은 원료 합성 1 의 제 1 공정과 동일하다.
(제 3 공정)
본 공정은 화합물 (3e) 의 탈보호 반응에 의해 화합물 (3f) 를 얻는 공정이다.
탈보호 반응은 전술한 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년)」 를 참조하여 실시할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 제 1 공정과 제 2 공정의 순서를 바꿀 수도 있다. 또, L2 가 -O- 이외의 기를 나타내는 경우의 화합물에 대해서도, 본 제법과 동일한 제조법을 채용할 수 있는 경우가 있다.
(원료 합성 3)
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, X3 은 탈리기를 나타내고, Y 는 -B(OH)2 또는 -B(OZ)OW 를 나타내고, PG 는 보호기를 나타낸다. 여기서, Z 및 W 는 동일하거나 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 또는 Z 및 W 가 일체가 되어 저급 알킬렌을 나타낸다.)
본 제법은 제 2 제법의 원료 화합물 (c) 중 L1 이 NH 또한 L2 가 결합인 화합물 (4e) 를 제조하는 방법이다. 여기서, X3 으로 나타내는 탈리기의 예로는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 포함된다.
(제 1 공정)
본 공정은 국제 공개 제 WO2010/128659호 팜플렛에 기재된 방법 혹은 그에 준한 방법으로 제조한 화합물 (4a) 와 화합물 (4b) 의 커플링 반응에 의해 화합물 (4c) 를 얻는 공정이다.
이 반응에서는, 화합물 (4a) 와 화합물 (4b) 를 등량, 혹은 일방을 과잉으로 사용하고, 이들 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반함으로써 실시된다. 본 반응은 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기서 사용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기가 바람직하다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다.
[문헌]
A. d. Meijere 및 F. Diederich 편,「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 제 1 판, VCH Publishers Inc., 1997년
니혼 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 13 권 (2005년)(마루젠)
(제 2 공정)
본 공정은 화합물 (4c) 의 탈보호 반응에 의해 화합물 (4d) 를 얻는 공정이다.
반응 조건은 원료 합성 2 의 제 3 공정과 동일하다.
(제 3 공정)
본 공정은 화합물 (4d) 의 수소 첨가 반응에 의해 화합물 (4e) 를 얻는 공정이다.
반응 조건은 원료 합성 1 의 제 3 공정과 동일하다.
식 (I) 의 화합물은 유리 화합물, 그 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 식 (I) 의 화합물의 염은 통상적인 방법의 조염 반응에 부여함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻어지고, 또, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I) 의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 EGFR T790M/L858R 변이 키나아제의 저해 활성 평가 시험
EGFR 의 펩티드 기질에 대한 인산화 활성을 LabChip (상표) 시스템 (캘리퍼 라이프사이언스사) 을 사용하여 검토하였다. 효소는 EGFR[T790M/L858R] (카르나 바이오사이언스 주식회사) 를 사용하였다. 피험 화합물을 최종 농도 300 nM 에서 0.1 nM 의 8 단계가 되도록 효소 단백을 함유하는 반응액 중에 첨가하여 2 시간 인큐베이션하였다. 이어서, 기질, ATP 용액을 첨가하여 1 시간 반응시켰다. ATP 농도는 1000 μM 을 사용하였다. 효소 단백을 함유하고, 피험 화합물을 첨가하지 않은 반응액 (피험 화합물 대신에 용매인 DMSO 만 0.4 ％ 첨가) 을 제조하고, ATP 를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 동일하게 반응시켰다. 피험 화합물 미첨가에서의 ATP 미첨가 및 첨가시의 인산화의 카운트를 각각 100 ％ 저해, 0 ％ 저해로 하여, 50 ％ 저해될 때의 피험 화합물 농도 (IC50) 를 로지스틱 회귀법에 의해 산출하였다.
몇 가지의 본 발명의 실시예 화합물의 IC50 치를 표 1 에 나타낸다. Ex 는 피검 화합물의 실시예 번호를 나타낸다. 또한, 특허문헌 12 의 실시예 546 의 화합물의 IC50 치는 300 nM 이상이었다.
[표 1]
Figure pct00016
시험예 2 EGFR T790M/L858R 변이 키나아제 및 EGFR T790M/del19 변이 키나아제 의존적인 세포 증식의 억제 활성 평가 시험
본 시험은 EGFR T790M/L858R 변이 키나아제 및 EGFR T790M/del19 변이 키나아제를 발현시킨 Ba/F3 세포를 사용하여 실시하였다.
96 웰 플레이트 (Iwaki) 에 Ba/F3 세포를 1 웰당 500 세포가 되도록 10 ％ 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Invitrogen) 로 파종하였다. 피험 화합물 (최종 농도 1 μM 내지 0.1 nM) 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO 를 첨가하였다. 5 ％ CO2 존재하, 37 ℃ 하에서 2 일간 배양하고, 세포수 측정 시약 (Cell Titer-Glo ; Promega 사) 을 첨가하고, 발광 측정 장치 (Envison 또는 ARVO ; 퍼킨 엘머사) 를 사용하여 발광 강도를 측정하였다. 배지만에서의 측정치 및 음성 대조에서의 측정치를 각각 100 ％ 억제, 0 ％ 억제로 하여 피험 화합물의 억제율을 산출하여, 50 ％ 억제 농도 (IC50 치) 를 로지스틱 회귀법에 의해 구하였다.
몇 가지의 식 (I) 의 화합물의 IC50 치를 표 2 에 나타낸다. Ex 는 실시예 번호를 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00017
시험예 3 EGFR T790M 변이 발현 H1975 세포 담암 마우스에 있어서의 항종양 시험
PBS 에 현탁한 H1975 3 × 106 개를 5 주령의 웅성 Balb/c 누드 마우스 (닛폰 찰스 리버사) 의 배부 (背部) 피하에 주사하여 이식하였다. 이식 10 일 후에 피험 화합물의 투여를 개시하였다. 시험은 용매군 및 화합물 투여군 각 5 마리로 실시하고, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액, 또는 폴리에틸렌글리콜 300 : N-메틸피롤리돈 = 90 : 10 의 혼합 용매에 피험 화합물을 혼합하고, 10 ㎎/㎏ 을 경구 투여하였다. 투여는 14 일간 1 일 1 회 실시하고, 체중 및 종양 직경을 대체로 격일로 측정하였다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 사용하였다.
[종양 체적 (㎣)] = [종양의 장경 (㎜)] × [종양의 단경 (㎜)]2 × 0.5
피험 화합물 투여 개시일 및 투여 종료일의 용매군의 종양 체적을 각각 100 ％ 억제, 0 ％ 억제로 하여 피험 화합물의 억제율을 산출하였다.
몇 가지의 본 발명의 실시예 화합물의 억제율을 표 3 에 나타낸다. Ex 는 피검 화합물의 실시예 번호를 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00018
상기 시험예 1 ∼ 2 의 결과, 몇 가지의 본 발명의 실시예 화합물에 있어서 EGFR T790M/L858R 변이 키나아제 활성의 저해 작용 및 EGFR T790M/L858R 변이 키나아제 그리고 T790M/del19 변이 키나아제 의존적인 세포 증식의 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또, 시험예 3 에 있어서는, EGFR T790M 변이 발현 세포 담암 마우스에 대해, 항종양 작용을 갖는 것이 확인되었다.
따라서, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 EGFR T790M 변이 양성의 암, 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 양성의 폐암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 단백 양성의 암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 단백 양성의 폐암 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
EGFR T790M 변이 양성의 암은, 게피티닙, 엘로티닙 등의 기존의 EGFR 티로신키나아제 저해제에 저항성을 나타내는 점에서, 다른 양태로는, 본 발명의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 EGFR 티로신키나아제 저해제 저항성의 암, 다른 양태로는, EGFR 티로신키나아제 저해제 저항성의 폐암, 또 다른 양태로는, EGFR 티로신키나아제 저해제 저항성의 비소세포 폐암 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제 (貼付劑), 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태이어도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 의해 당의 (糖衣) 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 에리키실제 등을 함유하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 함유한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 함유된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은 추가로 등장화제 (等張化劑), 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 함유해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 팹제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 (經鼻劑) 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송 (吹送) 을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제 (驅出劑), 예를 들어, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태이어도 된다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1 일의 투여량은 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로 혹은 2 회 ∼ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은 체중당 약 0.0001 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 ∼ 100 중량％, 어느 양태로는 0.01 ∼ 50 중량％ 의 유효 성분인 1 종 또는 그 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유한다.
식 (I) 의 화합물은 식 (I) 의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 일반적으로, 종양, 특히 악성 종양의 화학 요법에 있어서 항종양제를 단독으로 투여하는 경우, 부작용 등의 점에서 그 효과에는 한계가 있으며, 충분한 항종양 효과가 얻어지지 않는 경우가 많다. 그 때문에, 임상시에는 작용기서가 상이한 2 제 혹은 3 제 이상을 조합한 다제 병용 요법이 이루어지고 있다. 이 병용 요법은, 작용기서가 상이한 항종양제를 조합함으로써, 1) 비감수성 세포 집단을 감소시키고, 2) 약제 내성 출현을 예방 혹은 지연시키고, 3) 독성이 상이한 약제의 조합에 의해 독성을 분산시키는 등의 부작용의 경감이나 항종양 작용의 증강을 목적으로 한다. 당해 병용은 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제이어도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
병용할 수 있는 약제로는, EGFR 티로신키나아제 저해제, 알킬화제, 대사길항제 등의 화학 요법제, 면역 요법제, 호르몬 요법제, 세포 증식 인자 저해제 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 게피티닙, 엘로티닙, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 이리노테칸, 비노렐빈, 베바시주맙, 페메트렉세드 등의 약제를 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 식 (I) 의 화합물의 제조법을 추가로 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타낸다. 또, 식 (I) 의 화합물의 제조법은 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 식 (I) 의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx : 제조예 번호, Ex : 실시예 번호, PSyn : 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn : 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호 (예를 들어, E1 은 실시예 1 을 나타낸다), Str : 화학 구조식 (Me : 메틸, Et : 에틸, iPr : 이소프로필, OMe : 메톡시, OEt : 에톡시, NO2 : 니트로, CF3 : 트리플루오로메틸, CN : 시아노, Boc : tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다. 또한, 화학 구조식 중에 「*」 가 부여된 화합물은 그 화합물이 표기 구조의 입체 배치를 갖는 단일 이성체인 것을 나타낸다. 또, 입체 화학의 표기가 있고, 「*」 가 부여되어 있지 않은 2 이상의 부제 탄소를 갖는 화합물은 상대 배치만이 결정된 라세미 혼합물인 것을 나타낸다.), Data : 물리 화학 데이터, ESI+ : 질량 분석에 있어서의 m/z 치 (이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M+H]+), ESI- : 질량 분석에 있어서의 m/z 치 (이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M-H]-), APCI/ESI+ : APCI/ESI-MS[M+H]+ (대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다. 언급이 없는 경우 [M+H]+), EI+ : 질량 분석에 있어서의 m/z 치 (이온화법 EI, 언급이 없는 경우 (M)+ 를 나타낸다.), 1H-NMR(CDCl3) : CDCl3 중의 1H-NMR 에 있어서의 피크의 δ (ppm), 1H-NMR (DMSO-d6) : DMSO-d6 중의 1H-NMR 에 있어서의 피크의 δ (ppm), s : 일중선 (스펙트럼), d : 이중선 (스펙트럼), t : 삼중선 (스펙트럼), q : 사중선 (스펙트럼), brs : 폭이 넓은 선 (스펙트럼), m : 다중선 (스펙트럼). 또, 구조식 중의 HCl 은 1 염산염인 것을, 2HCl 은 2 염산염인 것을, 3HCl 은 3 염산염인 것을 나타낸다.
분말 X 선 회절의 측정은, RINT-TTRII 를 사용하여, 관구 : Cu, 관 전류 : 300 ㎃, 관 전압 : 50 ㎸, 샘플링폭 : 0.020°, 주사 속도 : 4°/min, 파장 : 1.54056 Å, 측정 회절각 범위 (2θ) : 2.5 ∼ 40°의 조건으로 측정하였다.
또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name (등록상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트를 사용하고 있는 경우가 있다.
또, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 으로서 나타낸다. 예를 들어, 1 M 수산화나트륨 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
3-니트로페놀 (1 g), 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (1.74 g), 디이소프로필에틸아민 (2.63 ㎖), 디옥산 (10 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 3-클로로-6-에틸-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (1.68 g) 를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 2
3-클로로-6-에틸-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (500 ㎎), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (300 ㎎), 메탄술폰산 (201 ㎕), N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 200 ℃ 에서 1 시간 가열하였다. 반응 혼합물에 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (150 ㎎) 을 추가하고, 200 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후 건조시켰다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하여, 6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (308 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 3
3-클로로-6-에틸-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (400 ㎎), 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (374 ㎎), 트리플루오로아세트산 (209 ㎕), N-메틸피롤리돈 (2.8 ㎖) 의 혼합물을 150 ℃ 에서 16 시간 가열하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후 건조시켰다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하여, 6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (383 ㎎) 를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 4
3-클로로-6-에틸-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (300 ㎎), 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-아민 (198 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (318 ㎕), N-메틸피롤리돈 (1.5 ㎖) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 18 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 95 : 4.5 : 0.5) 로 정제하여, 6-에틸-3-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (234 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 5
3-클로로-6-에틸-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (300 ㎎), 2-메틸-4-(모르폴린-4-일)아닐린 (200 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (330 ㎕), N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 180 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 방랭한 후에 물 5 ㎖ 를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 9 - 7 : 3) 로 정제하여, 6-에틸-3-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (160 ㎎) 를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 6
아르곤 분위기하, 3-클로로-6-에틸-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (50 ㎎), 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]아닐린 (48 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (14 ㎎), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (30 ㎎), 탄산세슘 (101 ㎎), 디옥산 (2 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 아세트산에틸 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 95 : 4.5 : 0.5 - 90 : 9 : 1, 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 6-에틸-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (14 ㎎) 를 황색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 7
6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (300 ㎎), 에탄올 (6 ㎖), 물 (6 ㎖) 의 혼합물에 염화암모늄 (672 ㎎) 과 철분 (351 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 셀라이트 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하였다. 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (125 ㎎) 를 얻었다.
제조예 8
6-에틸-3-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (500 ㎎), 에탄올 (10 ㎖), 물 (10 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 아연 분말 (686 ㎎), 염화암모늄 (561 ㎎) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, 5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (255 ㎎) 를 얻었다.
제조예 9
3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)-6-(프로파-1-엔-2-일)피라진-2-카르복사미드 (1.13 g), 에탄올 (60 ㎖), 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (53 ％ 수습윤품) (1.23 g) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (4 atm) 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 100 : 1 : 0.1 - 30 : 1 : 0.1) 로 정제하여, 5-(3-아미노페녹시)-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (702 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 10
6-에틸-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (112 ㎎), 에탄올 (3 ㎖), 물 (1 ㎖) 의 혼합물에 염화철 (Ⅲ) 6 수화물 (31 ㎎), 활성탄 (60 ㎎), 하이드라진 1 수화물 (221 ㎕) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 물을 첨가하고, 불용물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체에 클로로포름-메탄올 (10 : 1) 의 용액을 첨가하고, 불용물을 여과 분리하고, 얻어진 여과액을 감압하 농축하여, 5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (46 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 11
6-에틸-3-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (145 ㎎), 에탄올 (2 ㎖), 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (50 ％ 수습윤품) (30 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (1 atm) 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (135 ㎎) 를 고체로서 얻었다.
제조예 12
6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (300 ㎎), 테트라하이드로푸란 (6 ㎖), 메탄올 (12 ㎖) 의 혼합물에, 아디티온산나트륨 (1.03 g), 탄산수소나트륨 (993 ㎎), 물 (13.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반 후, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름-이소프로판올 (4 : 1) 을 첨가한 후, 유기상을 물로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입, 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 50 : 1 : 0.1 - 20 : 1 : 0.1) 로 정제하여, 5-(3-아미노페녹시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (27 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 13
3-아미노-2-플루오로페놀 (50 ㎎), 5-클로로-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (162 ㎎), 탄산칼륨 (65 ㎎), N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물-포화 식염수 (1 : 1) 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 5-(3-아미노-2-플루오로페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (126 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 14
3-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (1.48 g), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (883 ㎎), 트리플루오로아세트산 (385 ㎕), N-메틸피롤리돈 (14.8 ㎖) 의 혼합물을 160 ℃ 에서 5 시간 가열하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 건조시켰다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 30 : 1 : 0.1) 로 정제 후, 아세트산에틸로 세정하여, 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)-6-(프로파-1-엔-2-일)피라진-2-카르복사미드 (1.15 g) 를 등색 고체로서 얻었다.
제조예 15
3-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (300 ㎎), 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민 (184 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (291 ㎕), N-메틸피롤리돈 (3 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 180 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물 및 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입, 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 98 : 2) 로 정제하여, 3-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-(3-니트로페녹시)-6-(프로파-1-엔-2-일)피라진-2-카르복사미드 (212 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 16
3-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (1 g), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (542 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (130 ㎎), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (135 ㎎), 탄산칼륨 (1.29 g), tert-부탄올 (5 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 클로로포름으로 희석하고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 100 : 0 : 0 - 300 : 10 : 1) 로 정제하여, 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (303 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 17
tert-부틸4-(4-{[3-카르바모일-6-(3-니트로페녹시)피라진-2-일]아미노}페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g), 클로로포름 (30 ㎖) 의 혼합물에 N-브로모숙신산이미드 (349 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, N-브로모숙신산이미드 (100 ㎎) 를 추가하고, 추가로 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름) 로 정제하여, tert-부틸4-(2-브로모-4-{[3-카르바모일-6-(3-니트로페녹시)피라진-2-일]아미노}페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (682 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 18
tert-부틸4-(4-{[3-카르바모일-6-(3-니트로페녹시)피라진-2-일]아미노}페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g), 클로로포름 (30 ㎖) 의 혼합물에 N-클로로숙신산이미드 (262 ㎎) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간, 추가로 60 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름) 로 정제하여, tert-부틸4-(4-{[3-카르바모일-6-(3-니트로페녹시)피라진-2-일]아미노}-2-클로로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.05 g) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 19
tert-부틸4-(2-브로모-4-{[3-카르바모일-6-(3-니트로페녹시)피라진-2-일]아미노}페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (682 ㎎) 와 1,2-디클로로에탄 (7 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 클로로포름으로 희석하고, 10 ％ 탄산칼륨 수용액으로 중화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 3-{[3-브로모-4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (523 ㎎) 를 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 20
tert-부틸[3-({5-카르바모일-3-에틸-6-[4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페녹시]피라진-2-일}옥시)페닐]카르바메이트 (150 ㎎) 와 디클로로메탄 (3 ㎖) 의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (421 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입, 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 95 : 5) 로 정제하여, 5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-[4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페녹시]피라진-2-카르복사미드 (56 ㎎) 를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 21
3-{[3-브로모-4-(피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (523 ㎎) 와 에탄올 (5 ㎖) - 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 의 혼합물에 1H-벤조트리아졸-1-메탄올 (159 ㎎) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (323 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반한 후, 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 50 : 1 : 0.1) 로 정제하여, 3-{[3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (447 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 22
5-(3-아미노페녹시)-3-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-메틸페닐]아미노}-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (840 ㎎), 3 M 염산 (6 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 교반한 후에 아세트산 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭한 후에 물 (30 ㎖) 을 첨가하여 빙랭하고, 진한 암모니아수를 첨가하여 pH 를 9 로 조정하였다. 석출한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-{[3-메틸-4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (0.74 g) 를 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 23
3-{[3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (500 ㎎), N-메틸피롤리돈 (5 ㎖) 의 혼합물에 4-피리딜보론산 (407 ㎎), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (164 ㎎) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (2.84 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치로 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 15 : 1 : 0.1) 로 정제하여, 3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (64 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 24
3-{[3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (645 ㎎) 와 피리딘 (3.87 ㎖) 의 혼합물에 시안화제1구리 (219 ㎎) 를 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 추가로 시안화제1구리 (328 ㎎) 를 추가하고, 15 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수의 혼합 용매 (10 : 1 : 0.1) 를 첨가하고, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반한 후, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 분액 조작을 실시한 후, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 20 : 1 : 0.1) 로 정제하여, 3-{[3-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (68 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 25
tert-부틸{3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]페닐}카르바메이트 (500 ㎎), 4-브로모페놀 (440 ㎎), 탄산칼륨 (440 ㎎), N-메틸피롤리돈 (5 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 방랭 후, 물-포화 식염수 (1 : 1) 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 95 : 5, 헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 3 - 3 : 7) 로 정제하여, tert-부틸(3-{[6-(4-브로모페녹시)-5-카르바모일-3-에틸피라진-2-일]옥시}페닐)카르바메이트 (599 ㎎) 를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 26
tert-부틸(3-{[6-(4-브로모페녹시)-5-카르바모일-3-에틸피라진-2-일]옥시}페닐)카르바메이트 (540 ㎎), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (273 ㎎), N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (83 ㎎), 탄산세슘 (665 ㎎) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 방랭 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1), 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입, 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 98 : 2) 로 정제하여, tert-부틸[3-({5-카르바모일-3-에틸-6-[4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페녹시]피라진-2-일}옥시)페닐]카르바메이트 (153 ㎎) 를 연한 황색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 27
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (420 ㎎), 4-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]아닐린 (392 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (665 ㎕), 디옥산 (8.4 ㎖) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여, 5-클로로-3-({4-[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (560 ㎎) 를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 28
tert-부틸4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 ㎎), 아세트산에틸 (5 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소아세트산에틸 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류 제거한 후, 잔사에 디클로로메탄 (3 ㎖), 메탄올 (5 ㎖), 테트라하이드로푸란 (3 ㎖), 1H-벤조트리아졸-1-일메탄올 (705 ㎎), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1 g), 아세트산나트륨 (388 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 실리카 겔 (NH2 타입) 을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입, 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 98 : 2) 로 정제하였다. 얻어진 고체에 에탄올 (10 ㎖), 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (50 ％ 수습윤품) (201 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (1 atm) 에서 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 3-클로로-6-에틸-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (670 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (647 ㎕), N-메틸피롤리돈 (3 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치로 180 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물-포화 식염수 (1 : 1) 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 - 9 : 1, NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 95 : 5) 로 정제하여, 6-에틸-3-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (144 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 29
tert-부틸3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g) 와 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 55 ％ 유성 수소화나트륨 (233 ㎎) 을 첨가하였다. 빙랭하에서 30 분간 교반한 후, 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (1.18 g) 를 첨가하고, 추가로 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름) 로 정제하여, tert-부틸3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (795 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 30
tert-부틸3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (790 ㎎), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (448 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (729 ㎕), N,N-디메틸포름아미드 (5.53 ㎖) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 22 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 30 : 1 : 0.1) 로 정제 후, 디이소프로필에테르로 세정하고, tert-부틸3-[(5-카르바모일-3-에틸-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (355 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 31
tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 ㎎), 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (210 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (140 ㎕), N-메틸피롤리돈 (500 ㎕) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 150 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 방랭 후, 물, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (101 ㎎) 를 황갈색 고체로서 얻었다.
제조예 32
tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-6-클로로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎), 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (680 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (400 ㎕), N-메틸피롤리돈 (1.2 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 180 ℃ 에서 1 시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제 후, 디이소프로필에테르로 세정하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-3-(프로파-1-엔-2-일)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (304 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 33
tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (860 ㎎) 와 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 55 ％ 유성 수소화나트륨 (200 ㎎) 을 첨가하였다. 빙랭하에서 30 분간 교반한 후, 5-클로로-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (1 g) 를 첨가하고, 추가로 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 55 ％ 유성 수소화나트륨 (100 ㎎) 을 추가하고, 실온에서 4 시간 교반 후, 추가로 55 ％ 유성 수소화나트륨 (100 ㎎) 을 추가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (284 ㎎) 를 얻었다.
제조예 34
tert-부틸3-[(5-카르바모일-3-에틸-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (355 ㎎) 와 1,2-디클로로에탄 (6 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 클로로포름으로 희석하고, 10 ％ 탄산칼륨 수용액으로 중화하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, 6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(피롤리딘-3-일옥시)피라진-2-카르복사미드 (212 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 35
tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-3-(프로파-1-엔-2-일)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎), 에탄올 (6 ㎖), 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (50 ％ 수습윤품) (260 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (4 atm) 에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 디이소프로필에테르로 세정함으로써, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-이소프로필-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (253 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 36
아르곤 분위기하, 5-클로로-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (500 ㎎), tert-부틸4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (328 ㎎), 디옥산 (10 ㎖) 의 혼합물에, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (61 ㎎), 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.1 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하여, tert-부틸4-[5-카르바모일-3-에틸-6-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (610 ㎎) 를 고체로서 얻었다.
제조예 37
tert-부틸4-[5-카르바모일-3-에틸-6-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (600 ㎎) 와, 1,2-디클로로에탄 (6 ㎖) 의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (742 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 5 ％ 탄산칼륨 수용액, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, 6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드 (460 ㎎) 를 등색 고체로서 얻었다.
제조예 38
6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드 (100 ㎎), 에탄올 (3.9 ㎖), 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 의 혼합물을, 연속 수소화 반응 장치 (H-Cube (등록상표) ; ThalesNano 제조) 를 사용하여, CatCart (등록상표) 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (ThalesNano 제조), 유속 1 ㎖/min, 온도 70 ℃, 압력 1015 psi 조건하에서 반응시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드 (87 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 39
3-니트로페닐디술파이드 (2 g) 와 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 의 혼합물에 탄산칼륨 (1.79 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 분간 교반한 후, 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (3.14 g) 와 포름알데히드나트륨술폭실레이트 (2.3 g) 와 물을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, 물, 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜, 3-클로로-6-에틸-5-[(3-니트로페닐)술파닐]피라진-2-카르복사미드 (3.9 g) 를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 40
4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (100 ㎎), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (267 ㎎), 아세트산 (292 ㎕), 몰레큘러시브 3A (100 ㎎), 시아노수소화붕소나트륨 (96 ㎎), 메탄올 (3 ㎖) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 95 : 5) 로 정제하여, 1-시클로프로필-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (110 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 41
1-시클로프로필-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (952 ㎎), 에탄올 (6 ㎖), 물 (2 ㎖), 염화암모늄 (108 ㎎) 의 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 철분 (1.13 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 클로로포름, 메탄올을 첨가하고, 셀라이트 여과 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 95 : 4.5 : 0.5, NH2 타입 : 용출액 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 7 - 0 : 1) 로 정제하여, 1-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민 (558 ㎎) 을 연한 복숭아색 고체로서 얻었다.
제조예 42
1-메틸-9-(4-니트로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (680 ㎎), 에탄올 (10 ㎖), 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (50 ％ 수습윤품) (150 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (1 atm) 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 4-(1-메틸-1,9-디아자스피로[5.5]운데카-9-일)아닐린 (0.6 g) 을 연한 보라색 고체로서 얻었다.
제조예 43
1,9-디아자스피로[5.5]운데칸 2 염산염 (640 ㎎), 탄산칼륨 (1.26 g), N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 의 혼합물에 1-플루오로-4-니트로벤젠 (426 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 9-(4-니트로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.69 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 44
9-(4-니트로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (680 ㎎), 37 ％ 포름알데히드 수용액 (1 ㎖), 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖) 의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.57 g) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 2 회 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하여, 1-메틸-9-(4-니트로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (0.68 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 45
아르곤 분위기하, 5-브로모-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (100 ㎎), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (105 ㎎), N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 의 혼합물에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (32 ㎎), 탄산세슘 (256 ㎎) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 반응시켰다. 방랭 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 4-[3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (72 ㎎) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 46
4-[3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (1.06 g), 염산하이드록실아민 (2.73 g), 에탄올 (10 ㎖), 물 (1 ㎖) 의 혼합물에 트리에틸아민 (1.10 ㎖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 98 : 2) 로 정제하여, 1-메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-아민 (574 ㎎) 을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 47
1-메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-아민 (574 ㎎) 과 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (50 ％ 수습윤품) (318 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (4 atm) 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입, 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 95 : 5) 로 정제하여, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르 : 아세트산에틸 (10 : 1) 로 세정하여, 1-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-아민 (367 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 197
5-클로로-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), 1,3-페닐렌디아민 (288 ㎎), N-메틸피롤리돈 (0.8 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치로 200 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제 후, 아세트산에틸로 세정하여, 5-[(3-아미노페닐)아미노]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (120 ㎎) 를 얻었다.
제조예 198
5-클로로-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), 1,3-프로판디아민 (177 ㎕), N-메틸피롤리돈 (0.8 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 190 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, 5-[(3-아미노프로필)아미노]-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (123 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 200
5-클로로-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), tert-부틸(3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (360 ㎕), N-메틸피롤리돈 (0.8 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 190 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사와 1,2-디클로로에탄 (2.6 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하 트리플루오로아세트산 (2.6 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 클로로포름으로 희석하고, 5 ％ 탄산칼륨 수용액으로 중화하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, 6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]피라진-2-카르복사미드 (109 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 203
5-클로로-3-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (1.7 g), tert-부틸(3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.57 ㎖), N-메틸피롤리돈 (10.8 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 190 ℃ 에서 60 분간 반응시켰다. 반응물을 방랭 후, 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 500 : 10 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.71 g) 를 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 204
아르곤 분위기하, 5-클로로-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (93 ㎎), N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (25 ㎎), 2 M 탄산나트륨 수용액 (424 ㎕) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치로 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, 5-(3-아미노페닐)-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (125 ㎎) 를 등색 고체로서 얻었다.
제조예 210
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (500 ㎎), 5-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (470 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (800 ㎕), 디옥산 (10 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 방랭 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 5-클로로-6-에틸-3-{[5-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아미노}피라진-2-카르복사미드 (210 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 221
1-플루오로-4-니트로벤젠 (750 ㎕), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진 2 염산염 (2.1 g), 탄산칼륨 (3.2 g), N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 1-(4-니트로페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진 (1.83 g) 을 얻었다.
제조예 223
1-(4-니트로페닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진 (1.5 g), 에탄올 (13 ㎖), 테트라하이드로푸란 (13 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (53 ％ 수습윤품) (150 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (3 atm), 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 4-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아닐린 (1.45 g) 을 얻었다.
제조예 226
tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.16 g), 클로로포름 (35 ㎖) 의 혼합물에 N-클로로숙신산이미드 (294 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반한 후, N-클로로숙신산이미드 (84 ㎎) 를 추가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응물에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-3-클로로-6-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (851 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 229
tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-3-클로로-6-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-3-메틸페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (850 ㎎), 3 M 염산 (9.6 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응물을 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10 ％ 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 감압하 건조시켜, 6-클로로-3-{[3-메틸-4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]피라진-2-카르복사미드 (495 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 231
6-클로로-3-{[3-메틸-4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]피라진-2-카르복사미드 (490 ㎎), 테트라하이드로푸란 (9.8 ㎖) 의 혼합물에 2 탄산디-tert-부틸 (289 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응물을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 - 30 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-3-클로로-6-{[3-메틸-4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (578 ㎎) 를 연한 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 232
tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-3-클로로-6-{[3-메틸-4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (578 ㎎), 1-메틸피페라진 (175 ㎕), 1,2-디클로로에탄 (8.67 ㎖) 의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (338 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응물에 1-메틸피페라진 (82 ㎕) 을 추가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 300 : 10 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-클로로-6-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (560 ㎎) 를 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 238
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (630 ㎎), 2-메틸-4-(모르폴린-4-일)아닐린 (500 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (900 ㎕), N-메틸피롤리돈 (5 ㎖) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 방랭한 후에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 2 - 5 : 5) 로 정제하여, 5-클로로-6-에틸-3-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (660 ㎎) 를 등색 고체로서 얻었다.
제조예 256
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (600 ㎎), 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)아닐린 (500 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (880 ㎕), N-메틸피롤리돈 (2.5 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 180 ℃ 에서 1 시간 반응시켰다. 방랭 후, 반응물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 에탄올로 세정하여, 5-클로로-6-에틸-3-{[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (640 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 291
5-{[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일](메틸)아미노}-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (60 ㎎), 에탄올 (21 ㎖) 의 혼합물을 연속 수소화 반응 장치 (H-Cube (등록상표) ; ThalesNano 제조) 를 사용하여, CatCart (등록상표) 20 ％ 수산화팔라듐 담지 탄소 (ThalesNano 제조), 유속 1 ㎖/min, 온도 50 ℃, 압력 290 psi 조건하에서 반응시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-{메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노}피라진-2-카르복사미드 (38 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 294
tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (10 g), 클로로포름 (200 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, N-브로모숙신산이미드 (3.46 g) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응물에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 400 : 10 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-[(3-브로모-5-카르바모일-6-{[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)페닐]아미노}피라진-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.17 g) 를 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 306
tert-부틸(3R)-3-{[3-브로모-5-카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (800 ㎎) 에 4 M 염산 (12.2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응물에 10 ％ 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름 : 이소프로판올 (4 : 1) 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 농축하여, 6-브로모-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]피라진-2-카르복사미드 (400 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 309
5-클로로-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), rac-(1R,2R)-시클로펜탄-1,2-디아민 2 염산염 (230 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (480 ㎕), N-메틸피롤리돈 (0.8 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치로 150 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 물, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여, rac-5-{[(1R,2R)-2-아미노시클로펜틸]아미노}-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (195 ㎎) 를 얻었다.
제조예 312
아르곤 분위기하, tert-부틸(3R)-3-{[3-브로모-5-카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎), 피리딘-4-일보론산 (196 ㎎), N-메틸피롤리돈 (6 ㎖) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (79 ㎎), 2 M 탄산나트륨 수용액 (797 ㎕) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반한 후, 불용물을 여과 분리하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 150 : 10 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-3-(피리딘-4-일)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (222 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 314
아르곤 분위기하, 6-브로모-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]피라진-2-카르복사미드 (257 ㎎), 페닐보론산 (196 ㎎), N-메틸피롤리돈 (5.14 ㎖) 의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (80 ㎎), 2 M 탄산나트륨 수용액 (805 ㎕) 을 첨가하고 120 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 클로로포름과 물을 첨가하여 교반하고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액의 분액 조작을 실시하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 150 : 10 : 1) 로 정제하여, 3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-6-페닐-5-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]피라진-2-카르복사미드 (244 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 317
tert-부틸(3R)-3-{[3-브로모-5-카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 ㎎), 피리딘 (3 ㎖) 의 혼합물에 시안화제1구리 (88 ㎎) 를 첨가하고, 140 ℃ 에서 3 시간 반응하였다. 반응물을 방랭 후, 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 (100 : 10 : 1) 의 혼합 용매 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상에 실리카 겔을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하여, 저극성 생성물인 tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-시아노-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 317a : 154 ㎎) 를 황색 아모르퍼스로서, 고극성 생성물인 tert-부틸(3R)-3-{[3,5-디카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 317b : 130 ㎎) 를 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 318
5-클로로-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), tert-부틸4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎕), 디이소프로필에틸아민 (240 ㎕), N-메틸피롤리돈 (0.8 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 160 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 아세트산에틸, 물로 분액 조작을 실시하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하고, tert-부틸4-({[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (195 ㎎) 를 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 340
5-클로로-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (350 ㎎), tert-부틸3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (266 ㎎), 탄산칼륨 (154 ㎎), N-메틸피롤리돈 (7 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 11.5 시간 반응시켰다. 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, tert-부틸3-({[5-카르바모일-3-에틸-6-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (128 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 343
5-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (370 ㎎), 벤조페논이민 (145 ㎕), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 착물 (22 ㎎), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (28 ㎎), 인산칼륨 (383 ㎎), 1,2-디메톡시에탄 (3 ㎖) 의 혼합물을 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응물에 N-메틸피롤리돈 (3 ㎖) 을 첨가하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 착물 (22 ㎎), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (28 ㎎) 을 추가하고, 80 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 5-({5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}옥시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (133 ㎎) 를 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 351
5-({5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}옥시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (130 ㎎), 테트라하이드로푸란 (2.17 ㎖) 의 혼합물에 1 M 염산 (0.26 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 추출하였다. 수상을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름 : 메탄올 (10 : 1) 의 혼합 용매를 첨가하고 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 5-[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (52 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 352
tert-부틸3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (420 ㎎), N,N-디메틸포름아미드 (12.5 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 칼륨tert-부톡사이드 (260 ㎎) 를 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (500 ㎎) 를 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 헥산 : 아세트산에틸) 로 정제 후, 헥산 : 디이소프로필에테르의 혼합 용매로 세정하여, tert-부틸3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (318 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 358
1-플루오로-4-니트로벤젠 (418 ㎕), [(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올 2 염산염 (0.8 g), 탄산칼륨 (2.45 g), 디메틸술폭사이드 (8 ㎖) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응물에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 아세트산에틸) 로 정제하여, [(2S)-1-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일]메탄올 (590 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 364
[(2S)-1-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일]메탄올 (315 ㎎), 에탄올 (5.081 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (53 ％ 수습윤품) (267 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (1 atm), 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여, [(2S)-4-(4-아미노페닐)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올 (278 ㎎) 을 고체로서 얻었다.
제조예 372
3,5-디클로로-2-요오드피라진 (2 g), 시클로프로필보론산 (750 ㎎), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (1.68 g), 인산칼륨 (3.09 g), 톨루엔 (40 ㎖), 물 (4 ㎖) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 경사로 제거하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 98 : 2) 로 정제하여, 3,5-디클로로-2-시클로프로필피라진 (784 ㎎) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 380
5-클로로-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (250 ㎎), 3-브로모-5-니트로페놀 (170 ㎎), 탄산칼륨 (138 ㎎), N-메틸피롤리돈 (5 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 5-(3-브로모-5-니트로페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (336 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 381
5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-({4-[(3S)-3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (210 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (301 ㎕), 디클로로메탄 (6.3 ㎖) 의 혼합물에 염화아크릴로일 (107 ㎕) 을 빙랭하에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응물에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여, {(2S)-4-[4-({6-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-카르바모일-5-에틸피라진-2-일}아미노)페닐]-1-메틸피페라진-2-일}메틸아크릴레이트 (228 ㎎) 를 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 383
아르곤 분위기하, 테트라하이드로푸란 (6 ㎖), 디이소프로필아민 (258 ㎕) 의 혼합물에 빙랭하, n-부틸리튬 (1.62 M n-헥산 용액 1.04 ㎖) 을 적하하였다. -100 ℃ 로 냉각 후, 3,5-디클로로-2-시클로프로필피라진 (290 ㎎), 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 의 혼합물을 적하하고, 10 분간 교반하였다. 얻어진 반응물을 드라이아이스 (10 g) 와 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 이어서 수욕에서 30 분간 교반하였다. 반응물에 1 M 염산과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 3,5-디클로로-6-시클로프로필피라진-2-카르복실산 (350 ㎎) 을 유상 물질로서 얻었다.
제조예 384
5-클로로-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (300 ㎎), [(2R)-1-벤질피롤리딘-2-일]메탄올 (251 ㎎), 18-크라운-6 (346 ㎎), 칼륨t-부톡사이드 (147 ㎎), 디옥산 (3 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 아세트산에틸 : 클로로포름 = 1 : 1) 로 정제하여, 5-{[(2R)-1-벤질피롤리딘-2-일]메톡시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (201 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 386
3,5-디클로로-6-시클로프로필피라진-2-카르복실산 (350 ㎎), 염화티오닐 (5 ㎖) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 방랭 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하고, 잔사에 톨루엔 (5 ㎖) 을 첨가하였다. -40 ℃ 로 냉각 후, 28 ％ 암모니아수 (5 ㎖), 톨루엔 (10 ㎖) 의 혼합물을 적하하여 15 분간 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 3,5-디클로로-6-시클로프로필피라진-2-카르복사미드 (220 ㎎) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
제조예 387
5-{[(2R)-1-벤질피롤리딘-2-일]메톡시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (182 ㎎), 아세트산 (3 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (53 ％ 수습윤품) (63 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (4 atm) 에서 6 시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트 여과 후, 혼합물을 감압 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 클로로포름 : 메탄올 = 8 : 2 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2) 로 정제하여, 6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피라진-2-카르복사미드 (138 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 389
tert-부틸4-{4-[(3-카르바모일-6-클로로-5-에틸피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.69 g), 아세트산에틸 (10 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 5-클로로-6-에틸-3-{[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피라진-2-카르복사미드 (1.32 g) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 391
아르곤 분위기하, 5-(3-브로모-5-니트로페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (312 ㎎), 아연분말 (19 ㎎), 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀 (40 ㎎), 시안화아연 (Ⅱ) (66 ㎎), N,N-디메틸아세트아미드 (6.13 ㎖) 의 혼합물에 트리플루오로아세트산팔라듐 (Ⅱ) (20 ㎎) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 가열하였다. 방랭 후, 반응물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 5-(3-시아노-5-니트로페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (250 ㎎) 를 적색 고체로서 얻었다.
제조예 392
5-클로로-6-에틸-3-{[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피라진-2-카르복사미드 (350 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (685 ㎕) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ㎖) 의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트 (433 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 반응시켰다. 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 90 : 10) 로 정제하여, 5-클로로-6-에틸-3-({1-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}아미노)피라진-2-카르복사미드 (424 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 395
5-클로로-6-에틸-3-{[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피라진-2-카르복사미드 (350 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (685 ㎕), N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ㎖) 의 혼합물에 2-브로모에틸메틸에테르 (282 ㎕) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 90 : 10) 로 정제하여, 5-클로로-6-에틸-3-({1-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}아미노)피라진-2-카르복사미드 (225 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 403
tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (151 ㎎), 디옥산 (4 ㎖) 의 혼합물에 칼륨tert-부톡사이드 (91 ㎎), 5-클로로-6-시클로프로필-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (190 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 방랭 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-시클로프로필-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (189 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 405
5-[2-(디벤질아미노)에톡시]-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (172 ㎎), 아세트산 (2.84 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (53 ％ 수습윤품) (55 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (4 atm), 실온에서 6 시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과 후, 20 ％ 수산화팔라듐 담지 탄소 (36 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (4 atm) 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1) 로 정제하여, 5-(2-아미노에톡시)-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (123 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 406
tert-부틸(3R)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (206 ㎎), 메탄올 (3.09 ㎖), 36 ％ 포름알데히드 수용액 (187 ㎎) 의 혼합물에 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (50 ％ 수습윤품) (76 ㎎) 를 첨가하고, 수소 가스 분위기하 (1 atm), 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여, tert-부틸(3R)-3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (231 ㎎) 를 유상 물질로서 얻었다.
제조예 407
tert-부틸(3R)-3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (220 ㎎), 아세트산에틸 (2.33 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소아세트산에틸 용액 (2.19 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여, (2R)-2-(메톡시메틸)-1-메틸피페라진 2 염산염 (218 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 410
1-메틸-4-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]피페라진 (4.84 g), 1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 의 혼합물에 클로로포름산 1-클로로에틸 (2.2 ㎖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 메탄올 (85 ㎖) 을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 1-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]피페라진 1 염산염 (3.74 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 415
1-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]피페라진 1 염산염 (1 g), 옥세탄-3-온 (300 ㎎), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.02 g), 디클로로메탄 (20 ㎖), 아세트산 (1 ㎖), 클로로포름 (30 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 1-[1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (670 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 422
아르곤 분위기하, N-알릴모르폴린 (274 ㎕), 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (0.5 M 테트라하이드로푸란 용액 4.01 ㎖) 을 첨가한 후, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응물에 5-(3-아미노페녹시)-3-{[3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (1 g), N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물, 탄산칼륨 (1.39 g), 물 (1 ㎖), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (164 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 40 시간 교반하였다. 반응물을 방랭 후, 클로로포름을 첨가한 후, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1000 : 10 : 1 - 150 : 10 : 1) 로 정제하여, 5-(3-아미노페녹시)-3-({4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (67 ㎎) 를 연한 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 427
5-클로로-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), 2-아미노-4-피리디놀 (118 ㎎), 탄산세슘 (348 ㎎), N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5 - 80 : 20, NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 98 : 2) 로 정제 후, 아세트산에틸로 세정하여, 5-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (104 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 428
3,5-디클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복사미드 (2.0 g), 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (1.12 g), 디이소프로필에틸아민 (2.79 ㎖), 디옥산 (20 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 가열 환류하였다. 반응물을 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름 : 메탄올 (10 : 1) 의 혼합물로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 90 : 10) 로 정제하여, 5-클로로-3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복사미드 (1.69 g) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 432
5-{[(1R,2S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)시클로펜틸]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (322 ㎎), 하이드라진 1 수화물 (99 ㎎), 테트라하이드로푸란 (6.44 ㎖), 에탄올 (6.44 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 97 : 3) 로 정제하여, 5-{[(1R,2S)-2-아미노시클로펜틸]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (117 ㎎) 를 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 435
5-클로로-3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복사미드 (700 ㎎), tert-부틸(3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.05 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (1.06 ㎖), N-메틸피롤리돈 (2.5 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 180 ℃ 에서 1 시간 반응시켰다. 반응물에 포화 식염수 : 물 (1 : 1) 의 혼합액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 90 : 10, NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 95 : 5) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-6-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-(프로파-1-엔-2-일)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (928 ㎎) 를 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 438
5-클로로-3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복사미드 (790 ㎎), 5-아미노-2-플루오로페놀 (442 ㎎), 탄산칼륨 (641 ㎎), N-메틸피롤리돈 (8 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응물에 포화 식염수 : 물 (1 : 1) 의 혼합액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 - 80 : 20) 로 정제하여, 5-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복사미드 (523 ㎎) 를 연한 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 441
5-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복사미드 (515 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (409 ㎕), N-메틸피롤리돈 (3 ㎖) 의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 200 ℃ 에서 4 시간 반응시켰다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2 - 90 : 10) 로 정제하여, 5-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-(프로파-1-엔-2-일)피라진-2-카르복사미드 (408 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 442
tert-부틸[(1S,2R)-2-아미노시클로헥실]카르바메이트 (500 ㎎), 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 1H-벤조트리아졸-1-일메탄올 (350 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (180 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응물에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 190 : 9 : 1) 로 정제하여, tert-부틸[(1S,2R)-2-(메틸아미노)시클로헥실]카르바메이트 (174 ㎎) 를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 451
5-{[(1R,2S)-2-아미노시클로헥실]아미노}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (62 ㎎), 에탄올 (5 ㎖), 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 의 혼합물에 1H-벤조트리아졸-1-일메탄올 (18 ㎎), 아세트산나트륨 (15 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 빙랭하, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (50 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응물에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 500 : 10 : 1 - 200 : 10 : 1) 로 정제하여, 6-에틸-5-{[(1R,2S)-2-(메틸아미노)시클로헥실]아미노}-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (43 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 452
질소 분위기하, (1R,2S)-2-(벤질아미노)시클로펜탄올 (1.36 g), 1,2-디클로로에탄 (34 ㎖), 37 ％ 포름알데히드 수용액 (1.73 ㎖) 의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (4.52 g) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 수상을 아세트산에틸로 세정하였다. 수상을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과 후, 여과액을 감압 농축함으로써, (1R,2S)-2-[벤질(메틸)아미노]시클로펜탄올 (1.38 g) 을 얻었다.
제조예 456
tert-부틸(3R)-3-{[3-브로모-5-카르바모일-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (220 ㎎), 2-시아노-3-메톡시페닐보론산네오펜틸글리콜에스테르 (164 ㎎), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (39 ㎎), 디옥산 (8.8 ㎖) 의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 (836 ㎕) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-(2-시아노-3-메톡시페닐)-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (208 ㎎) 를 얻었다.
제조예 460
5-{[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤질]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (540 ㎎), 테트라하이드로푸란 (10.8 ㎖), 에탄올 (10.8 ㎖), 하이드라진 1 수화물 (160 ㎎) 의 혼합물을 실온에서 30 시간 교반하였다. 반응물에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 아세트산에틸, 이어서 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3) 로 정제하여, 5-[(2-아미노벤질)옥시]-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (315 ㎎) 를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 471
5-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (11.2 g) 와 트리플루오로아세트산 (110 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하, 트리에틸실란 (18.2 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭에서 10 분간, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응물을 농축 후, 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 500 : 10 : 1) 로 정제하여, 등색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 가열 세정하여, 5-클로로-6-이소프로필-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (9.2 g) 를 등색 고체로서 얻었다.
상기에 나타낸 제조예의 제조 방법과 동일하게 하여, 후기 표 4 ∼ 표 95 에 나타내는 화합물을 제조하였다. 또, 각 제조예 화합물의 제조법, 구조 및 물리 화학적 데이터를 표 4 ∼ 표 95 에 나타낸다.
실시예 1
5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (2 g), 디이소프로필에틸아민 (1.53 ㎖), 클로로포름 (100 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 염화아크릴로일 (508 ㎕) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 염화아크릴로일 (363 ㎕) 을 추가하고, 1 시간 교반하였다. 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 고체를 여과 채취 후 감압하 건조시켜, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (1.6 g) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
실시예 2
4－브로모크로톤산 (632 ㎎) 과 아세토니트릴 (11 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하 이염화옥살릴 (308 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 5-(3-아미노페녹시)-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (1.1 g) 와 N-메틸피롤리돈 (22 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하, 먼저 조제한 산 클로라이드의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, 감압하 건조시켰다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 0 - 9 : 1) 로 정제하여, 5-(3-{[(2E)-4-클로로부타-2-에노일]아미노}페녹시)-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (125 ㎎) 를 고체로서 얻었다.
실시예 3
트랜스-4-디메틸아미노크로톤산염산염 (113 ㎎) 과 아세토니트릴 (1.9 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하 이염화옥살릴 (55 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (190 ㎎) 와 N-메틸피롤리돈 (3.8 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하, 먼저 조제한 산 클로라이드의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 5-(3-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (107 ㎎) 를 연한 황색 고체로서 얻었다.
실시예 4
5-(3-{[(2E)-4-클로로부타-2-에노일]아미노}페녹시)-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (80 ㎎) 와 N,N-디메틸포름아미드 (800 ㎕) 의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (25 ㎕), 모르폴린 (11 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제 후, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-{[(2E)-4-(모르폴린-4-일)부타-2-에노일]아미노}페녹시)피라진-2-카르복사미드 (27 ㎎) 를 고체로서 얻었다.
실시예 5
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[3-메틸-4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (200 ㎎), 모르폴린 (35 ㎕), 1,2-디클로로에탄 (1.94 ㎖) 의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (100 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2 회 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 - 99 : 1 - 97 : 3) 로 정제하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (55 ㎎) 를 고체로서 얻었다.
실시예 6
6-에틸-3-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(3-니트로페녹시)피라진-2-카르복사미드 (250 ㎎), 에탄올 (25 ㎖), 물 (5 ㎖) 의 혼합물에 염화암모늄 (1.05 g) 과 철분 (550 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 염화암모늄 (527 ㎎) 과 철분 (275 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하였다. 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켰다. 얻어진 잔사와 클로로포름 (9.25 ㎖) 의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (133 ㎕) 을 첨가하고, 빙랭하, 염화아크릴로일 (44 ㎕) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 염화아크릴로일 (32 ㎕) 을 추가하고, 1 시간 교반하였다. 빙랭하 1 M 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제하여, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조시켜, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (126 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 7
5-(3-아미노페녹시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (27 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (29 ㎕), 클로로포름 (5 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 염화아크릴로일 (7 ㎕) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 추가로 염화아크릴로일 (7 ㎕) 을 첨가하고, 빙랭하에서 30 분간 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (29 ㎕) 및 염화아크릴로일 (7 ㎕) 을 추가하고, 빙랭하에서 30 분간 교반하였다. 빙랭하, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물의 분액 조작을 실시하고, 유기상에 실리카 겔을 첨가하고 나서 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 200 : 10 : 1) 로 정제 후, 아세트산에틸로 세정하고, 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조시켜, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (18 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 8
tert-부틸(2R,6S)-4-[4-({6-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-카르바모일-5-에틸피라진-2-일}아미노)페닐]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (175 ㎎) 와 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소디옥산 용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정 후, 실온에서 건조시켜, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드 3 염산염 (157 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 75
6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드 (40 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (75 ㎕), 클로로포름 (4 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 염화아크릴로일 (25 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하였다. 얻어진 유상 물질의 아세트산에틸 용액에 4 M 염화수소아세트산에틸 용액을 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 5-(1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 1 염산염 (21 ㎎) 을 등색 고체로서 얻었다.
실시예 122
tert-부틸3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트 (130 ㎎), 디클로로메탄 (1 ㎖) 의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 클로로포름 (4 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하, 디이소프로필에틸아민 (140 ㎕), 염화아크릴로일 (40 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 1 : 0 : 0 - 100 : 10 : 1) 로 정제하여, 5-[(1-아크릴로일아제티딘-3-일)아미노]-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (18 ㎎) 를 얻었다.
실시예 192
{(2S)-4-[4-({6-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-카르바모일-5-에틸피라진-2-일}아미노)페닐]-1-메틸피페라진-2-일}메틸아크릴레이트 (197 ㎎), 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액 (807 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응물에 1 M 염산 (807 ㎕) 을 첨가하여 중화한 후, 물을 첨가하였다. 메탄올 : 클로로포름 (1 : 9) 의 혼합 용매로 3 회 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH2 타입 : 용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3 - 95 : 5) 로 정제하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-({4-[(3S)-3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (41 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 205
5-(3-아미노페녹시)-6-에틸-3-({4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (227 ㎎), 디클로로메탄 (6.8 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (326 ㎕) 의 혼합물에 염화아크릴로일 (116 ㎕) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 분리한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 테트라하이드로푸란 (4.5 ㎖) 과 1 M 수산화나트륨 수용액 (1.1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1 M 염산을 첨가하여 중화하고, 클로로포름 : 메탄올 (9 : 1) 의 혼합 용매로 3 회 추출하였다. 분리한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하였다. 헥산 : 아세트산에틸 (19 : 1) 의 혼합 용액을 첨가하고, 고체를 여과 채취 후, 세정하고, 감압하 건조시킴으로써, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-({4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (27 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 214
3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-이소프로필-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사미드 (476 ㎎), 클로로포름 (5 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (867 ㎕) 의 혼합물에 염화아크릴로일 (226 ㎕) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응물의 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔사에 테트라하이드로푸란 (5 ㎖), 1 M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 클로로포름을 첨가하여 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28 ％ 암모니아수 = 980 : 18 : 2 - 90 : 9 : 1) 로 정제 후, 디이소프로필에테르로 세정하여, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-3-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-이소프로필피라진-2-카르복사미드 (343 ㎎) 를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 231
5-클로로-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (21 ㎎), tert-부틸(2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (31 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (16 ㎕), N-메틸피롤리돈 (0.3 ㎖) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 2 시간 반 교반하였다. 반응물에 실온에서 PS-벤즈알데히드 (바이오타지사, 150 ㎎), N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 를 첨가하여 2 시간 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 메탄올 (0.5 ㎖) 및 4 M 염화수소-디옥산 용액 (0.45 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 테트라하이드로푸란 (0.9 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 염화아크릴로일 (8 ㎕) 및 테트라하이드로푸란 (0.1 ㎖) 을 첨가하고 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취용 HPLC (메탄올/0.1 ％ 포름산 수용액) 로 정제하여, 5-({2-[아크릴로일(메틸)아미노]에틸}아미노)-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (1 ㎎) 를 얻었다.
실시예 253
5-클로로-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (21 ㎎), 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실산-tert-부틸에스테르 (41 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (16 ㎕), N-메틸피롤리돈 (0.3 ㎖) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 2 시간 반 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-이소시아네이트 (바이오타지사, 100 ㎎), N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 를 첨가하여 2 시간 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 메탄올 (0.5 ㎖) 및 4 M 염화수소-디옥산 용액 (0.45 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 테트라하이드로푸란 (0.9 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 염화아크릴로일 (8 ㎕) 및 테트라하이드로푸란 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취용 HPLC (메탄올/0.1 ％ 포름산 수용액) 로 정제하여, 5-(7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (2 ㎎) 를 얻었다.
실시예 254
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (100 ㎎), 아세토니트릴 (3 ㎖) 의 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 2 M 메탄술폰산 수용액 (100 ㎕) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 50 ℃ 에서 6 시간 감압 건조시켜, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (104 ㎎) 을 연한 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
실시예 254 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 1 에 나타낸다.
실시예 255
5-(3-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (80 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-(3-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (48 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00020
실시예 255 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 2 에 나타낸다.
실시예 256
5-[3-(아크릴로일아미노)-2-메틸페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (40 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)-2-메틸페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (34 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00021
실시예 256 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 3 에 나타낸다.
실시예 257
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (100 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하에 하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (75 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00022
실시예 257 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 4 에 나타낸다.
실시예 258
5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (21 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (20 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00023
실시예 258 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 5 에 나타낸다.
실시예 259
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (100 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (102 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00024
실시예 259 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 6 에 나타낸다.
실시예 260
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (40 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (42 ㎎) 을 연한 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
실시예 260 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 7 에 나타낸다.
실시예 261
5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (100 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (97 ㎎) 을 연한 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
실시예 261 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 8 에 나타낸다.
실시예 262
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피라진-2-카르복사미드 (17 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (15 ㎎) 을 연한 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00027
실시예 262 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 9 에 나타낸다.
실시예 263
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (80 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (72 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
실시예 263 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 10 에 나타낸다.
실시예 264
5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드 (80 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (58 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
실시예 264 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 11 에 나타낸다.
실시예 265
5-[5-(아크릴로일아미노)-2-플루오로페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드 (50 ㎎) 를 사용하고, 실시예 254 와 동일하게 하여, 5-[5-(아크릴로일아미노)-2-플루오로페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드모노메탄술폰산염 (48 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
실시예 265 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 12 에 나타낸다.
상기에 나타낸 실시예의 제조 방법과 동일하게 하여, 후기 표 96 ∼ 표 150 에 나타내는 화합물을 제조하였다. 또, 실시예 254 ∼ 실시예 265 를 제외한 각 실시예 화합물의 구조를 표 96 ∼ 표 150 에, 실시예 254 ∼ 실시예 265 를 제외한 각 실시예 화합물의 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 151 ∼ 표 160 에 나타낸다.
또, 표 161 에 식 (I) 의 화합물의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은 상기의 제조법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에게 있어 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 사용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
[표 4]
Figure pct00031
[표 5]
Figure pct00032
[표 6]
Figure pct00033
[표 7]
Figure pct00034
[표 8]
Figure pct00035
[표 9]
Figure pct00036
[표 10]
Figure pct00037
[표 11]
Figure pct00038
[표 12]
Figure pct00039
[표 13]
Figure pct00040
[표 14]
Figure pct00041
[표 15]
Figure pct00042
[표 16]
Figure pct00043
[표 17]
Figure pct00044
[표 18]
Figure pct00045
[표 19]
Figure pct00046
[표 20]
Figure pct00047
[표 21]
Figure pct00048
[표 22]
Figure pct00049
[표 23]
Figure pct00050
[표 24]
Figure pct00051
[표 25]
Figure pct00052
[표 26]
Figure pct00053
[표 27]
Figure pct00054
[표 28]
Figure pct00055
[표 29]
Figure pct00056
[표 30]
Figure pct00057
[표 31]
Figure pct00058
[표 32]
Figure pct00059
[표 33]
Figure pct00060
[표 34]
Figure pct00061
[표 35]
Figure pct00062
[표 36]
Figure pct00063
[표 37]
Figure pct00064
[표 38]
Figure pct00065
[표 39]
Figure pct00066
[표 40]
Figure pct00067
[표 41]
Figure pct00068
[표 42]
Figure pct00069
[표 43]
Figure pct00070
[표 44]
Figure pct00071
[표 45]
Figure pct00072
[표 46]
Figure pct00073
[표 47]
Figure pct00074
[표 48]
Figure pct00075
[표 49]
Figure pct00076
[표 50]
Figure pct00077
[표 51]
Figure pct00078
[표 52]
Figure pct00079
[표 53]
Figure pct00080
[표 54]
Figure pct00081
[표 55]
Figure pct00082
[표 56]
Figure pct00083
[표 57]
[표 58]
Figure pct00085
[표 59]
Figure pct00086
[표 60]
Figure pct00087
[표 61]
Figure pct00088
[표 62]
Figure pct00089
[표 63]
Figure pct00090
[표 64]
Figure pct00091
[표 65]
Figure pct00092
[표 66]
Figure pct00093
[표 67]
Figure pct00094
[표 68]
Figure pct00095
[표 69]
Figure pct00096
[표 70]
Figure pct00097
[표 71]
Figure pct00098
[표 72]
Figure pct00099
[표 73]
Figure pct00100
[표 74]
Figure pct00101
[표 75]
Figure pct00102
[표 76]
Figure pct00103
[표 77]
Figure pct00104
[표 78]
Figure pct00105
[표 79]
Figure pct00106
[표 80]
Figure pct00107
[표 81]
Figure pct00108
[표 82]
Figure pct00109
[표 83]
Figure pct00110
[표 84]
Figure pct00111
[표 85]
Figure pct00112
[표 86]
Figure pct00113
[표 87]
Figure pct00114
[표 88]
Figure pct00115
[표 89]
Figure pct00116
[표 90]
Figure pct00117
[표 91]
Figure pct00118
[표 92]
Figure pct00119
[표 93]
Figure pct00120
[표 94]
Figure pct00121
[표 95]
Figure pct00122
[표 96]
Figure pct00123
[표 97]
Figure pct00124
[표 98]
Figure pct00125
[표 99]
Figure pct00126
[표 100]
Figure pct00127
[표 101]
Figure pct00128
[표 102]
Figure pct00129
[표 103]
Figure pct00130
[표 104]
Figure pct00131
[표 105]
Figure pct00132
[표 106]
Figure pct00133
[표 107]
Figure pct00134
[표 108]
Figure pct00135
[표 109]
Figure pct00136
[표 110]
Figure pct00137
[표 111]
Figure pct00138
[표 112]
Figure pct00139
[표 113]
Figure pct00140
[표 114]
Figure pct00141
[표 115]
Figure pct00142
[표 116]
Figure pct00143
[표 117]
Figure pct00144
[표 118]
Figure pct00145
[표 119]
Figure pct00146
[표 120]
Figure pct00147
[표 121]
Figure pct00148
[표 122]
Figure pct00149
[표 123]
Figure pct00150
[표 124]
Figure pct00151
[표 125]
Figure pct00152
[표 126]
Figure pct00153
[표 127]
Figure pct00154
[표 128]
Figure pct00155
[표 129]
Figure pct00156
[표 130]
Figure pct00157
[표 131]
Figure pct00158
[표 132]
Figure pct00159
[표 133]
Figure pct00160
[표 134]
Figure pct00161
[표 135]
Figure pct00162
[표 136]
Figure pct00163
[표 137]
Figure pct00164
[표 138]
Figure pct00165
[표 139]
Figure pct00166
[표 140]
Figure pct00167
[표 141]
Figure pct00168
[표 142]
Figure pct00169
[표 143]
Figure pct00170
[표 144]
Figure pct00171
[표 145]
Figure pct00172
[표 146]
Figure pct00173
[표 147]
Figure pct00174
[표 148]
Figure pct00175
[표 149]
Figure pct00176
[표 150]
Figure pct00177
[표 151]
Figure pct00178
[표 152]
Figure pct00179
[표 153]
Figure pct00180
[표 154]
Figure pct00181
[표 155]
Figure pct00182
[표 156]
Figure pct00183
[표 157]
Figure pct00184
[표 158]
Figure pct00185
[표 159]
Figure pct00186
[표 160]
Figure pct00187
[표 161]
Figure pct00188
산업상 이용가능성
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 EGFR T790M 변이 키나아제의 저해 작용 및 EGFR T790M 변이 키나아제 의존적인 세포 증식의 억제 작용을 갖고, EGFR T790M 변이 양성의 암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 양성의 폐암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 양성의 비소세포 폐암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 단백 양성의 암, 또 다른 양태로는 EGFR T790M 변이 단백 양성의 폐암 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
EGFR T790M 변이 양성의 암은, 게피티닙, 엘로티닙 등의 기존의 EGFR 티로신키나아제 저해제에 저항성을 나타내는 점에서, 다른 양태로는 본 발명의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 EGFR 티로신키나아제 저해제 저항성의 암, 다른 양태로는 EGFR 티로신키나아제 저해제 저항성의 폐암, 또 다른 양태로는 EGFR 티로신키나아제 저해제 저항성의 비소세포 폐암 등의 치료 등에 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
    [화학식 16]
    Figure pct00189

    (식 중,
    R1 은 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -O-치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -NH2, -NH-치환되어 있어도 되는 저급 알킬, -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2, -L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -L4-치환되어 있어도 되는 아릴, -L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기 또는 -L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기이고,
    고리 A 는 치환되어 있어도 되는 아렌 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리이고,
    L1 은 -O- 또는 -NH- 이고,
    R2 는 H, 할로겐, -OH, -NR5R6, -CONH2, -CN, -L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -L4-치환되어 있어도 되는 아릴, -L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기, -L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐이고,
    L2 는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, -OCH2- 또는 결합이고,
    Y 는 고리 X 또는 결합이고,
    고리 X 는 치환되어 있어도 되는 시클로알칸, 치환되어 있어도 되는 아렌, 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리 또는 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리이고,
    L3 은 -O-, -NH-, -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-, -N(치환되어 있어도 되는 시클로알킬)-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-NH-, -NH-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-, -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌- 또는 결합이고,
    M 은 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고,
    R3 은 H 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고,
    R4 는 -OH, 할로겐, -NH2, -NH-(치환되어 있어도 되는 저급 알킬), -N(치환되어 있어도 되는 저급 알킬)2 및 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 H 이고,
    R5 및 R6 은 동일하거나 또는 서로 상이하고 H 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고,
    L4 는 동일하거나 또는 서로 상이하고 치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -NH-, -O-, -O-치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-, -치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌-O- 또는 결합이고, 및
    p 는 0, 1 또는 2 이다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 H, 할로겐, -OH, -NR5R6, -CN, -L4-치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -L4-치환되어 있어도 되는 아릴, -L4-치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로 고리기, -L4-치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기, 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, 치환되어 있어도 되는 저급 알케닐 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알키닐이고,
    L2 가 -O-, -S(O)p- 또는 결합이고,
    Y 가 고리 X 인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로 고리기이고, L1 이 -NH- 이고, R2 가 H 또는 저급 알킬이고, M 이 -C(O)- 인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 이 저급 알킬로 치환된 피페라지닐, 저급 알킬로 치환된 피페리디닐 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐로 치환된 피페리디닐이고, 고리 A 가 할로겐, 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤젠, 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피라졸, 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 이미다졸 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 피리미딘이고, R3 및 R4 가 H 인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    L2 가 -O- 또는 결합이고, 고리 X 가 방향족 헤테로 고리, 비방향족 헤테로 고리, 시클로알칸 또는 치환되어 있어도 되는 벤젠이고, L3 이 -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 결합인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    L2 가 -O- 이고, 고리 X 가 방향족 헤테로 고리, 또는 치환되어 있어도 되는 벤젠이고, L3 이 -NH- 또는 -N(저급 알킬)- 인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    L2 가 -O- 이고, 고리 X 가 비방향족 헤테로 고리이고, L3 이 결합인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    L2 가 결합이고, 고리 X 가 비방향족 헤테로 고리이고, L3 이 결합인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 6 항에 있어서,
    고리 X 가 저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 벤젠이고, L3 이 -NH- 인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 7 항에 있어서,
    고리 X 가 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 8 항에 있어서,
    고리 X 가 피페리딘 또는 테트라하이드로피리딘인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-(3-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}페녹시)-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)-2-메틸페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-6-이소프로필-3-{[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드,
    5-[3-(아크릴로일아미노)페녹시]-3-({4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐}아미노)-6-에틸피라진-2-카르복사미드,
    5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    5-{[(3R)-1-아크릴로일피페리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드,
    5-{[(3R)-1-아크릴로일피페리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({3-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드, 혹은
    5-[5-(아크릴로일아미노)-2-플루오로페녹시]-6-에틸-3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피라진-2-카르복사미드,
    또는 그 염인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  15. EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  16. EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  17. 제 1 항에 있어서,
    EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
  18. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는 EGFR T790M 변이 양성암의 예방 및/또는 치료 방법.
KR1020147021135A 2012-01-17 2013-01-15 피라진카르복사미드 화합물 KR101985050B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012007525 2012-01-17
JPJP-P-2012-007525 2012-01-17
PCT/JP2013/050579 WO2013108754A1 (ja) 2012-01-17 2013-01-15 ピラジンカルボキサミド化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140114404A true KR20140114404A (ko) 2014-09-26
KR101985050B1 KR101985050B1 (ko) 2019-05-31

Family

ID=48799179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147021135A KR101985050B1 (ko) 2012-01-17 2013-01-15 피라진카르복사미드 화합물

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9085540B2 (ko)
EP (1) EP2805940B1 (ko)
JP (1) JP5532366B2 (ko)
KR (1) KR101985050B1 (ko)
CN (1) CN104080774B (ko)
AR (1) AR089727A1 (ko)
AU (1) AU2013210438B2 (ko)
BR (1) BR112014017466A8 (ko)
CA (1) CA2860765C (ko)
CY (1) CY1118644T1 (ko)
DK (1) DK2805940T3 (ko)
EA (1) EA026353B1 (ko)
ES (1) ES2613399T3 (ko)
HK (1) HK1203491A1 (ko)
HR (1) HRP20170226T1 (ko)
HU (1) HUE033177T2 (ko)
IL (1) IL233437A (ko)
LT (1) LT2805940T (ko)
ME (1) ME02648B (ko)
MX (1) MX355434B (ko)
PH (1) PH12014501456A1 (ko)
PL (1) PL2805940T3 (ko)
PT (1) PT2805940T (ko)
RS (1) RS55704B1 (ko)
SI (1) SI2805940T1 (ko)
SM (1) SMT201700094B (ko)
TW (1) TWI532727B (ko)
UA (1) UA111010C2 (ko)
WO (1) WO2013108754A1 (ko)
ZA (1) ZA201405045B (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9598398B2 (en) 2013-04-04 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PT3060550T (pt) * 2013-10-21 2019-08-27 Merck Patent Gmbh Compostos de heteroarilo como inibidores de btk e utilizações dos mesmos
KR20160093675A (ko) * 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
WO2015082583A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
TW201622744A (zh) 2014-03-04 2016-07-01 美國禮來大藥廠 癌症之組合療法
MX2016015551A (es) * 2014-05-28 2017-03-23 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica que comprende compuesto de pirazina-carboxamida como ingrediente activo.
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN107207468A (zh) * 2015-01-28 2017-09-26 安斯泰来制药株式会社 吡嗪甲酰胺化合物的制造方法及其合成中间体
MX2017013788A (es) * 2015-04-27 2018-03-27 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica estabilizada.
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
JP2018522823A (ja) * 2015-06-02 2018-08-16 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
US10308660B2 (en) * 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
JP2019014653A (ja) * 2015-11-27 2019-01-31 アステラス製薬株式会社 がん免疫を介したがん治療方法
WO2017111076A1 (ja) 2015-12-24 2017-06-29 協和発酵キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
WO2017176565A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Eli Lilly And Company Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
EP3533448A4 (en) * 2016-10-26 2020-06-10 Astellas Pharma Inc. STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2018103663A1 (zh) * 2016-12-09 2018-06-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡嗪甲酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
TWI804498B (zh) * 2017-06-23 2023-06-11 日商協和麒麟股份有限公司 α、β不飽和醯胺化合物
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
CN112839930B (zh) 2018-09-30 2022-03-15 南京明德新药研发有限公司 作为flt3和axl抑制剂的3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷类化合物
CN112062728A (zh) * 2019-05-25 2020-12-11 上海鑫凯化学科技有限公司 一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法
TW202130618A (zh) * 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
CN111266090B (zh) * 2020-02-19 2022-11-15 渤海大学 一种快速吸附和选择性分离阳离子染料污染物的吸附分离材料及其应用
US20230167099A1 (en) * 2020-06-01 2023-06-01 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. New pyrazine compound
CN113943288A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
EP4308559A1 (en) 2021-03-15 2024-01-24 Novartis AG Benzisoxazole derivatives and uses thereof
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2005028443A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Wyeth A Corporation Of The State Of Delaware, Usa Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005034955A1 (en) 2003-09-15 2005-04-21 Wyeth Substituted quinolines as protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005107758A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
WO2008150118A2 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
WO2009051822A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010123870A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2010128659A1 (ja) 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
WO2011090760A1 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EA024109B1 (ru) * 2008-04-16 2016-08-31 Портола Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы протеинкиназ
KR20100132550A (ko) * 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2005028443A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Wyeth A Corporation Of The State Of Delaware, Usa Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005034955A1 (en) 2003-09-15 2005-04-21 Wyeth Substituted quinolines as protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005107758A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
WO2008150118A2 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
WO2009051822A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010123870A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2010128659A1 (ja) 2009-05-08 2010-11-11 アステラス製薬株式会社 ジアミノへテロ環カルボキサミド化合物
WO2011090760A1 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Br. J. Cancer, 98 권 80 페이지 2008년
Cancer Res. 67 권 24 호 11924 페이지 2007년
Nature 462 권 7276 호 1070 페이지 2009년
Oncogene 27 권 4702 페이지 2008년
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 권 21 호 7665 페이지 2005년
WHO Drug Information 24 권 2 호 132 페이지 2010년

Also Published As

Publication number Publication date
HK1203491A1 (en) 2015-10-30
SMT201700094B (it) 2017-03-08
UA111010C2 (uk) 2016-03-10
BR112014017466A8 (pt) 2017-07-04
SI2805940T1 (sl) 2017-04-26
CN104080774A (zh) 2014-10-01
CY1118644T1 (el) 2017-07-12
MX355434B (es) 2018-04-18
EA201491371A1 (ru) 2014-11-28
ES2613399T3 (es) 2017-05-24
KR101985050B1 (ko) 2019-05-31
BR112014017466A2 (pt) 2017-06-13
EP2805940A1 (en) 2014-11-26
MX2014008647A (es) 2014-11-25
AU2013210438A1 (en) 2014-07-17
JPWO2013108754A1 (ja) 2015-05-11
DK2805940T3 (en) 2017-02-06
ME02648B (me) 2017-06-20
US9085540B2 (en) 2015-07-21
LT2805940T (lt) 2017-01-10
PH12014501456A1 (en) 2014-10-08
EP2805940B1 (en) 2016-11-23
PT2805940T (pt) 2017-02-03
WO2013108754A1 (ja) 2013-07-25
AR089727A1 (es) 2014-09-10
RS55704B1 (sr) 2017-07-31
CA2860765C (en) 2018-06-26
JP5532366B2 (ja) 2014-06-25
IL233437A0 (en) 2014-08-31
HRP20170226T1 (hr) 2017-04-07
AU2013210438B2 (en) 2016-11-10
EA026353B1 (ru) 2017-03-31
US20140323463A1 (en) 2014-10-30
TWI532727B (zh) 2016-05-11
TW201341373A (zh) 2013-10-16
EP2805940A4 (en) 2015-04-15
CA2860765A1 (en) 2013-07-25
CN104080774B (zh) 2017-02-22
ZA201405045B (en) 2016-01-27
IL233437A (en) 2017-01-31
HUE033177T2 (en) 2017-11-28
PL2805940T3 (pl) 2017-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101985050B1 (ko) 피라진카르복사미드 화합물
JP6667573B2 (ja) 新規なアミノピリミジン誘導体
KR102073854B1 (ko) Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
EP2498607B1 (en) Kinase inhibitors
US9855269B2 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
AU2012323085B2 (en) PDE9i with imidazo pyrazinone backbone
KR20180041112A (ko) Cdk 억제제로서의 치환된 헤테로사이클릴 유도체
JP2017531679A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
WO2012053606A1 (ja) アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
PH12015502047B1 (en) Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage
CA2813607A1 (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds
US20190225617A1 (en) Ripk2 inhibitors and method of treating cancer with same
US8436008B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
KR20240019071A (ko) N2-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물, 및 그 제조 방법 및 사용 방법
KR101577430B1 (ko) 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR20240046408A (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant