CN102741256A - 对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种对于蛋白激酶具有改良的抑制活性的新型双环杂芳基衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物及其溶剂化物，和用于预防或治疗异常细胞生长疾病的包含所述双环杂芳基衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物作为活性成分的药物组合物。

Description

对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物
技术领域
本发明涉及一种对于蛋白激酶具有抑制活性的新型双环杂芳基衍生物，和用于预防或治疗异常细胞生长疾病的包含所述双环杂芳基衍生物的药物组合物。
背景技术
细胞中有许多信号转导***，其在功能上彼此联系来控制细胞的增殖、生长、代谢和凋亡（Kaelin,Nature Reviews Cancer，2005,5:689）。通过遗传和环境因素的细胞内控制***的崩溃引起导致肿瘤细胞产生的信号转导***的异常放大或破坏（Hanahan and Weinberg,Cell，2000,100:57）。
蛋白酪氨酸激酶在这种细胞调控中发挥重要作用（Melnikova and Golden,Nature Reviews Drug Discovery，2004,3:993），并且在癌症细胞中已经观察到它们的异常表达或突变。
蛋白酪氨酸激酶是一种酶，其催化从ATP到位于蛋白质底物上的酪氨酸的磷酸基团的运输。许多生长因子受体蛋白具有酪氨酸激酶的功能来运输细胞信号。生长因子和它们的受体之间的相互作用通常控制细胞生长，但是由任意受体的突变或过度表达引起的异常信号转导经常诱发肿瘤细胞和癌症。
蛋白酪氨酸激酶按照它们的生长因子类型已经被分为许多家族，并且特别地，上皮细胞生长因子（EGF）相关的EGF受体（EGFR）酪氨酸激酶已经被激烈地研究（Hynes and Lane,Nature Reviews Cancer，2005,5:341）。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶组成，并且通过细胞膜向细胞核递送细胞外信号。各种EGFR酪氨酸激酶基于它们的结构差异被分为EGFR（Erb-Bl）、Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4，并且上述成员的每一种能够形成同源双体-或异源双体-信号递送复合物。同样，在恶性肿瘤细胞中通常观察到多于一种的这样的异源双体的过度表达。此外，已知的是EGFR和Erb-B2二者显著地有助于异源双体-信号递送复合物的形成。
已经开发用于抑制EGFR酪氨酸激酶的几种小分子药物，例如，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。吉非替尼和厄洛替尼选择性地和可逆地抑制EGFR，并且拉帕替尼同时抑制EGFR和Erb-B2，从而阻止肿瘤的生长以显著地延长患者的寿命并提供治疗优势。
由大约800个氨基酸组成的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶是具有三种免疫球蛋白（Ig）样结构域（即，D1、D2和D3）的V型受体酪氨酸激酶之一。FGFR酪氨酸激酶被分为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，并且具体地被分为48个家族。可溶性FGFR酪氨酸激酶（FGFR5）具有4个家族。成纤维细胞生长因子（FGF），FGFR配体，是肝素结合性生长因子，并且已经报道其23种类型。通常，FGF之一趋向于激活几个FGFR酪氨酸激酶，然而，FGF-7仅仅诱导激活FGFR2B。
通过FGF与免疫球蛋白样结构域II和III结合而形成的FGFR的非共价同源双体或异源双体复合物诱导FGFR激酶结构域的活化环（activation loop）中的自身磷酸化。FGFR1的自身磷酸化位点结合于磷脂酶C（PLC）的Src同源2（SH2）结构域，并且其相互作用诱导磷酸化和PLC的激活（Hubbard,Progress in Biophysics&Molecular Biology,1999,71:343），其随后启动通过MARK或PI3K/AKT细胞通路的信号转导。
由FGF/FGFR诱导的信号转导与细胞分化、增殖、凋亡和血管化有关，特别地，已知其在胎儿形成和创伤治疗中发挥重要作用。然而，由FGF/FGFR过度表达和激活的突变引起的异常信号转导经常导致肿瘤细胞产生，例如，膀胱癌、乳腺癌、***癌、胃癌、肺癌、血癌等。
例如，激活的FGFR3突变和染色体9的杂合性丢失（LOH）大多数与表面的膀胱上皮细胞癌（UCC）的产生有关。同样，众所周知的是，激活的FGFR3突变如S249C点突变与非渗透性膀胱癌的产生密切相关（Sibley等人,Oncogene,2001,20:4416）。
通过使用FGFR3shRNA或RNAi来抑制细胞增殖能够治疗由FGFR3-S249C突变体诱导的膀胱癌。FGFR3-S249C突变体形成与分子结合的二硫键，从而启动FGFR细胞外结构域的异源双体的形成，所述异源双体的形成使得FGFR维持其激活的状态（Tomlinson等人,Oncogene,2007,26:5889）。同样，最近报道称，在大约30%的患有膀胱上皮细胞癌的患者中发现H-Ras突变（Dinney等人,Cancer Cell,2004,6:111）。
已知FGFR3产生血液恶性肿瘤如多发性骨髓瘤（MM），并且在大约15%的MM患者中，所述多发性骨髓瘤由包含FGFR3的t(4;14)(p16.3;q32.3)染色体的功能紊乱引起（Chesi等人,Nat.Genet.,1997,16:260）。并且，已经报道，由修饰的FGFR3基因诱导的K650E点突变产生II型致死型发育不良（Tavormina等人,Hum.Mol.Genet.,1995,4:2175）。CHIR-258（TKI258），一种苯并咪唑基喹啉酮衍生物，抑制各种赖氨酸激酶，特别强烈地抑制FGFR3，并且目前处于临床阶段。
在大约98%的患有软骨发育不全的患者中发现FGFR3激酶结构域的活化环中的G374R突变（Richette等人,Joint Bone Spine,2008,75:125）。在软骨细胞中由G374R突变诱导的激活的FGFR3导致早熟的软骨结合终止并且促进成骨细胞分化。同样，激活的FGFR3的信号转导诱导增加骨形态发生蛋白7（BMP7），或者以MAPK依赖的方式抑制Noggin（BMP拮抗剂）mRNA的表达（Matsushita等人,Human Molcular Genetics,2009,18:227）。
在93%的患有***的患者中发现FGFR3b和FGFR3c突变体，并且在25%的***中发现激活的FGFR3突变体（例如，S249C、G372C和K652E）（Cappellen等人,Nat.Genet.,199,23:18）。
同时，在大约40%的患有皮脂溢性角质化的患者中发现FGFR3突变体。这其中，大多数点突变是R248C，并且也以相对低的频率观察到A393E突变（Hafner等人,J.Invest.Dermatol.,2006,126:2404）。
已知血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）作为一种含有激酶***结构域的受体/胎肝激酶（KDR/Flk-1），属于受体酪氨酸激酶亚型中的III型，并且与血管生成密切相关。血管生成可能产生癌症、风湿性疾病、糖尿病视网膜病变和新生血管性青光眼。VEGFR-2被认为是对于抗癌治疗的一个重要的分子靶标，其是基于对于VEGFR-2的抑制能够导致血管形成的抑制的事实。在这一点上，已经发现各种VEGFR-2低分子抑制剂并且它们中的大部分目前处于临床阶段（Schenone等人,Curr.Med.Chem.,2007,14:2495）。例如，索拉菲尼和舒尼替尼在商业上可销售的对抗包括VEGFR-2的各种酪氨酸激酶。
Tie-2，另一种与血管生成有关的受体酪氨酸激酶，在血管内皮细胞中被广泛地表达，并且同样发现于造血细胞中。被称为Tie-2配体的血管生成素被分为Ang1和Ang 2，Ang 1通过结合于Tie-2的细胞外结构域使Tie-2自身磷酸化，并且Ang 2在淋巴血管***中发挥重要作用（Davis等人,Cell,1996,87:1161）。在使用小鼠的一项实验中已经证实，通过抑制Tie-2，血管生成和肿瘤细胞的生长变得受阻（Lin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 1998,95:8829）。
转染过程中重排（Rearranged during transfection，RET）是在神经和******的原癌基因中表达的受体酪氨酸激酶之一。RET的N末端细胞外结构域由类钙粘素重复（CLR）、一个钙结合位点、九个N-糖苷化位点和一个富半胱氨酸区域组成（Airaksinen等人,Nat.Rev.Neurosci.,2002,3:383）。所述RET的N末端细胞外结构域包含至少12个具有自身磷酸化能力的酪氨酸。例如，在RET9的细胞外结构域中有16个酪氨酸。通过结合于RET的细胞外结构域，GFL/GFR复合物引起激酶结构域的自身磷酸化和激活（Aiaksinen等人,Nat.Rev.Neurosci.,2002,3:383）。已经报道，RET在副交感的和肠的神经***的发育和增加中发挥重要作用（Pachnis等人,Development，1993,119:1005）。
先天性巨结肠病，一种先天性巨结肠，通过由生殖细胞系突变诱导的RET功能紊乱发生(Manie等人,Trends Genet.2001,17:580)。癌症如2A和2B型多发性内分泌肿瘤（MEN），和家族性甲状腺髓样瘤（FMTC）通过由于RET突变的功能亢进而发生。同样，RET被认为是甲状腺癌的分子靶标（Cote和Gagel,N.Engl.J.Med.,2003,349:1566）。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种对于蛋白激酶具有改良的抑制活性的新型双环杂芳基衍生物。
本发明的另一个目的在于提供用于预防或治疗异常细胞生长疾病的包含所述双环杂芳基衍生物作为活性成分的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供一种化合物，其选自式（I）的双环杂芳基衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物及其溶剂化物：
其中
W是CH或N；
X是CH2、S或NR1；
R1是H、C1-4烷基、或被C3-14芳基取代的C1-4烷基；
Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3、-CCR3、-(CH2)nNR2R3、-(CH2)nOR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR2R3、-NR2C(O)R3、或-S(O)2NR2R3；
N是0至3的整数；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-14芳基、C2-13杂芳基或C2-7杂环烷基，其中R3任选地被一个或多个选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR6R7、-OR6、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R7的取代基取代；
R6和R7各自独立地是H、C1-6烷基、或C3-7环烷基；
Z是H、卤素、C1-6烷基、-OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、或-NR4S(O)2R5；
R4是H或C1-6烷基；
R5是H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-14芳基、C2-13杂芳基或C2-7杂环烷基，其中R5任选地被一个或多个选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14芳基、C2-13杂芳基、C2-7杂环烷基、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mOR9、-(CH2)mC(O)OR9、-(CH2)mC(O)NR8R9、-(CH2)mNR8C(O)R9、-(CH2)mSR9、-(CH2)mS(O)R9和-(CH2)mS(O)2R9的取代基取代；
m是0至3的整数；
R8和R9各自独立地是H、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14芳基、C2-13杂芳基或C2-7杂环烷基，其中R8和R9各自独立地任选被一个或多个选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR10R10、-OR10、C3-14芳基、C2-13杂芳基和C2-7杂环烷基的取代基取代；并且
R10是H或C1-6烷基。
根据本发明的另一个方面，提供用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。
具体实施方式
在本发明的一项优选的实施方案中，W是CH；并且X是S。同样，优选地，Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3、-CCR3、-C(O)OR3或-C(O)NR2R3；并且Z是-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5或-NR4C(O)NR4R5，其中R2至R5具有如式（I）中所定义的相同的含义。
更优选地，Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3、-CCR3、-C(O)OR3或-C(O)NR2R3；R2是H；并且R3选自苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-(环丙基氨基甲酰基)苯基、3-(环丙基氨基甲酰基)苯基、4-(环丙基氨基甲酰基)苯基、2,6-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-氰基-5-甲氧基苯基、3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、2,3-二氯苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-羟基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2-甲基-5-乙氧基羰基苯基、2-甲基-5-(环丙基氨基甲酰基)苯基、2-甲基-5-(环丙基甲酰胺基)苯基、4-氨基-3-氟苯基、4-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲基苯基、4-氨基-2-氟苯基、2-氯-3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-溴-3,5-二甲氧基苯基、5-氯-2,4-二甲氧基苯基、2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基、2,6-二氯-3,5-二甲基苯基、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基、2,6-二氯-3-羟基-5-甲氧基苯基、2,6-二氯-3,5-二羟基苯基、2,6-二氯-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基、4-溴-3,5-二甲氧基苯基、2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基、4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基、4-氨基萘-1-基、2-氯吡啶-4-基、2,3-二氨基吡啶-4-基、6-乙酰基噻吩-2-基、3-(环丙基氨基甲酰基)香豆素-6-基、1H-吡唑-4-基、6-甲氧基苯并呋喃-4-基、6-甲氧基喹啉-8-基、6-甲基吡啶-3-基、3-苯氧基苯基和苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基。
同样，更优选地，Z选自氨基、二乙氨基、2-羟基乙氨基、环丙氨基、2-(二甲氨基)乙氨基、2-吗啉基乙氨基、苯乙基氨基、2-羟基乙氨基、(羟基羰基)甲氨基、(乙氧羰基)甲氨基、2-(苯氨基)乙氨基、3-(二乙氨基)丙氨基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基、3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基、4-(二乙氨基)丁氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氨基、4-(1H-咪唑-1-基)丁氨基、5-(二乙氨基)苯氨基、5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基、5-(1H-咪唑-1-基)苯氨基、哌啶-4-基氨基、2,4-二甲氧基苄氨基、苯基、2,3,4-三氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基、3,4,5-三甲氧基苯氨基、4-(二甲氨基)苯氨基、4-吗啉基苯氨基、4-(4-羟基哌啶-1-基)苯氨基、4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯氨基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基、4-(哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(乙氧基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基、4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)苯氨基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氨基、4-(哌啶-4-基氨基)苯氨基、4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-甲氧基苯氨基、4-(羟基羰基)苯氨基、4-(2-羟基乙基)苯氨基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氨基、4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯氨基、4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯氨基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基、4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯氨基、4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯氨基、吡啶-2-基氨基、吡啶-4-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、6-甲基吡啶-3-基氨基、5-氯吡啶-2-基氨基、5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基、5-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)吡啶-2-基氨基、5-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基、4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-((2-(二乙氨基)乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基、5-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、6-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(二乙氨基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-吗啉基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基、5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(二乙氨基)丙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(二乙氨基)吡啶-2-基氨基、4-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基、4-(噻唑烷-3-基甲基)吡啶-2-基氨基、4-(2-(二乙氨基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基、5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基、5-(3-(二乙氨基)丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基、5-(4-甲基哌嗪-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、6-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基、6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-4-基氨基、6-(3-(二乙氨基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基、6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基、6-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基、4-甲基-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基、6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基、5-硝基噻唑-2-基氨基、2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基、2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基、1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基、6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基、1H-吲唑-6-基氨基、5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基、3-乙氧羰基-1H-吲唑基-6-氨基、乙酰氨基、环丙甲酰胺基、苯甲酰胺基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基、1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基、甲基磺酰胺基、3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基和3-(乙氧羰基)硫脲基。
以下是本发明的双环杂芳基衍生物的最优选的实例。其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物也包括在本发明的范围当中：
1)3-((4-(2-羟基乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
1a)4-(甲硫基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩并[3,2-d]嘧啶；
1b)7-乙炔基-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶；
1c)4-甲基-3-((4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
1d)4-甲基-3-((4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
2)3-((4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
3)4-甲基-3-((4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
4)3-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
5)4-甲基-3-((4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
6)N-环丙基-7-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
7)7-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
8)7-((4-溴-2-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
9)7-((4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
10)7-((2-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
11)7-(4-溴-3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
11a)7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
12)(E)-7-苯乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
13)(E)-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
14)(E)-2-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯酚；
15)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
16)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
17)(E)-2-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；
18)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；
19)(E)-4-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；
20)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
21)(E)-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
22)(E)-2-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-氟苯酚；
23)(E)-7-(4-氨基-2-氟苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
24)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
25)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
26)(E)-5-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)吡啶-2,3-二胺；
27)(E)-1-(5-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)噻吩-2-基)乙酮；
28)(E)-6-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
29)(E)-7-(4-氨基-3-氟苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
30)(E)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
31)(E)-N-环丙基-7-苯乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
32)(E)-N-环丙基-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
33)(E)-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯酚；
34)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
35)(E)-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
36)(E)-N-环丙基-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
37)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
38)(E)-N-环丙基-4-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
39)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酰胺；
40)(E)-N-环丙基-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
41)(E)-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-氟苯酚；
42)(E)-7-(4-氨基-2-氟苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
43)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
44)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
45)(E)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
46)(E)-5-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)吡啶-2,3-二胺；
47)(E)-1-(5-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)噻吩-2-基)乙酮；
48)(E)-N-环丙基-6-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
49)(E)-7-(4-氨基-3-氟苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
50)(E)-N-环丙基-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
51)(E)-N-(3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺；
52)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
53)(E)-N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
54)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
55)(E)-N-(4-甲基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯基)环丙甲酰胺；
56)(E)-N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
57)(E)-N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯基)环丙甲酰胺；
58)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-苯乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
59)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
60)(E)-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯酚；
61)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
62)(E)-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
63)(E)-N-环丙基-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
64)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
65)(E)-N-环丙基-4-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
66)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酰胺；
67)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
68)(E)-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-氟苯酚；
69)(E)-7-(4-氨基-2-氟苯乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
70)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
71)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
72)(E)-N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺；
73)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
74)7-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
75)7-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
76)7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
77)7-苯乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
78)6-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-N-环丙基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
79)7-(4-氨基-2-甲基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
80)N-环丙基-7-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
81)2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯酚；
82)3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
83)N-环丙基-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
84)N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
85)N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
86)7-(4-氨基苯乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
87)7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
88)7-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
89)7-(5-氨基-2-甲基苯乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
90)N-环丙基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
91)N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
92)N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-苯乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
93)N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
94)2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯酚；
95)3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
96)N-环丙基-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
97)N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
98)N-环丙基-4-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
99)N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
100)7-(4-氨基苯乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
101)2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-氟苯酚；
102)7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
103)N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺；
104)7-(5-氨基-2-甲基苯乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
105)4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸；
105a)4-(甲硫基)-7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶；
105b)4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛；
106)4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106a)N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106b)N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
107)4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸；
107c)7-(溴甲基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶；
107d)(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯；
107e)(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲醇；
107f)4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛；
108)4-(环丙氨基)-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108a)4-氯-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108b)4-氨基-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
109)4-氯-N-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
110)N-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-甲氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
111)4-氨基-N-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
112)4-氯-N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
113)4-氨基-N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
114)N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-4-(苯氨基)-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
115)4-氯-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
116)4-氨基-N-(3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
117)4-氯-N-(6-甲氧基喹啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
118)4-氨基-N-(6-甲氧基喹啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
119)4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
120)N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
121)4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
122)4-氨基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
123)4-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
124)4-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
125)4-氨基-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
126)4-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
127)4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
128)4-氨基-N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
129)4-氨基-N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
130)4-氨基-N-(2-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
131)4-氨基-N-(2,3-二氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
132)4-氨基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
133)4-氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
134)4-氨基-N-(5-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
135)4-氨基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
136)4-氨基-N-(5-氨基-2-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
137)4-氯-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
138)4-甲氧基-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
139)4-氨基-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
140)4-(2-吗啉基乙氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
141)4-(苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
142)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
143)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
144)4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
145)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
146)4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
147)4-(吡啶-2-基氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
148)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
148b)N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
148c)N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
149)4-氨基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
150)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
151)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(二乙氨基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
152)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
153)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
154)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
155)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
156)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
157)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二乙氨基)丁氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
158)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(二乙氨基)戊氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
159)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
160)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
161)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
162)4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
163)4-(4-(1H-咪唑-1-基)丁氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
164)4-(5-(1H-咪唑-1-基)戊氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
165)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
166)4-氯-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
167)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
168)4-(环丙氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
169)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
170)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(二乙氨基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
171)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
172)4-(4-(1H-咪唑-1-基)丁氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
173)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
174)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
175)4-乙酰氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
176)4-苯甲酰胺基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
177)4-(环丙甲酰胺基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
178)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
179)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
180)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
181)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
182)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
183)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
184)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
185)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
186)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
187)4-(4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
188)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
189)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
190)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
191)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
192)4-(7-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸；
193)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
194)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
195)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
196)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
197)4-(4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
198)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
199)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
200)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
201)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
202)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
203)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
204)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
205)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
206)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
207)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
208)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
209)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
210)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(3-(二乙氨基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
211)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
212)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
213)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-硝基噻唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
214)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
215)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
216)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
217)4-氨基-N-(2,6-二氯-3-羟基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
218)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二羟基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
219)4-氨基-N-(2,6-二氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
220)4-(2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
221)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
222)4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
223)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
224)4-(2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
225)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
226)4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
227)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
228)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
229)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
230)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
231)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
232)6-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯；
233)5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
233e)5-苄基-N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
234)4-氨基-5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
235)4-氨基-5-苄基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
236)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
237)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苄基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
238)7-((4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
239)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二甲基氨基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
240)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
241)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
242)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
243)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
244)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
245)4-(4-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯；
246)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
247)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
248)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
249)4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
250)4-(5-氯吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
251)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌啶-4-基氨基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
252)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
253)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
254)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
255)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
256)4-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
257)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
258)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
259)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
260)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
261)4-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
262)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-吗啉基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
263)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
264)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(3-(二乙氨基)丙氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
265)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(二乙氨基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
266)(R)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
267)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
268)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
269)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
270)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
271)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
272)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
273)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
274)4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
275)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
276)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(二乙氨基)丙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
277)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
278)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
279)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
280)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
281)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
282)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二乙氨基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
283)4-氨基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
284)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
285)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
286)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2,3,4-三氟苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
287)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
288)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
289)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2,3,4-三氟苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
290)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
291)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(噻唑烷-3-基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
292)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二乙氨基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
293)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((2-(二乙氨基)乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
294)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
295)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
296)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(二乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
297)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
298)4-(4-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
299)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
300)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(苯乙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
301)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
302)2-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙酸乙酯；
303)2-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙酸；和
304)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-(苯氨基)乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺。
例如，可以通过反应方案（I）或（II）中所示的步骤可以制备本发明的式（I）的化合物：
[反应方案(I)]
Figure BDA00001940624000221
[反应方案(II)]
Figure BDA00001940624000222
其中，
R’是氢或C1-6烷基；
Y’是-CHCR2R3、-CCR3或-C(O)OR3；
Z’是卤素、-OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5或-NR4R5；并且
R2、R3、R4、R5、W、X、Y和Z具有如上定义的相同的含义。
在反应方案(I)中，式(XI)的化合物与甲酰胺于高温(例如，200℃)经历缩合反应以形成式(X)的化合物，然后与无机卤素化合物如氯化亚砜和氯氧化磷反应以形成式(IX)的化合物。
随后，所述式(IX)的化合物与溴化试剂经历反应以形成具有溴基团的式(VIII)的化合物。所述溴化试剂优选可以是N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或溴(Br2)。通过所述式(VIII)的化合物与有机酸金属化合物在催化剂的存在下经历反应可以制备式(VII)的化合物。所述有机酸金属化合物的代表性实例可以包括乙酸钠、乙酸钾及其混合物；并且所述催化剂的代表性实例可以包括碘化钾、四正丁基碘化胺（TBAI）及其混合物。
通过将所述式（VII）的化合物加入到水性碱（例如，氢氧化钠）溶液中以从所述式（VII）的化合物中除去酰基基团可以制备式（VI）的化合物。由此获得的所述式（VI）的化合物与氧化剂经历反应以用醛基团取代醇基团，形成式（V）的化合物，所述式（V）的化合物接着与另一种氧化剂经历反应以制备式（IV）的化合物。用于形成所述式（V）的化合物的氧化剂优选为氧化锰，并且用于形成所述式（IV）的化合物的氧化剂优选为亚氯酸钠。
在反应方案（II）中，通过使式（II）的化合物与缩合剂经历缩合反应或者使用金属化合物作为催化剂的结合反应（例如，Suzuki偶联反应），或者使式（III）的化合物与含有胺基团的化合物在含有或不含金属催化剂的溶剂中经历芳基亲核取代反应来制备本发明的式（I）的化合物。所述缩合剂优选可以是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺（EDC）或2-(1H-7-偶氮苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基铕六氟磷酸盐甲铵（HATU），并且它可以与N-羟基苯并***（HOBt）、N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）等一起在有机溶剂（例如，四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺）中使用。在所述结合反应和所述取代反应中用作催化剂的金属化合物优选可以是Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)2Cl2或PdCl2(PPh3)2。所述金属化合物可以与配体联合或者与碱联合使用，所述配体如Xantphos（CAS号：161265-03-8）、Davephos（CAS号：213697-53-1）、Johnphos（CAS号：224311-51-7）、X-phos（CAS号：564483-18-7）、叔丁基X-phos（CAS 564483-19-8）及其混合物，所述碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐和烷氧化物及其混合物（例如，K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4、NaOt-Bu、KOt-Bu）及其混合物。适合在这个反应中使用的可以是有机溶剂，或者所述有机溶剂和水的混合物，所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲亚砜、2-丁醇和2-戊醇。反应温度可以在室温和200℃的范围中，优选80℃和150℃。
在本发明的一个实施方案中，式（1a）的化合物与式（2a）的化合物经历反应以制备式（1e）的化合物，如反应方案（III）所示：
[反应方案(III)]
Figure BDA00001940624000231
其中，W、X、Z和R3具有如上定义的相同的含义。
在本发明的另一实施方案中，式（1b）的化合物与式（2b）的化合物经历反应以制备式（1f）的化合物，如反应方案（IV）所示：
[反应方案(IV)]
Figure BDA00001940624000241
其中，W、X、Z和R3具有如上定义的相同的含义；并且Y’是卤素。
在本发明的另一实施方案中，式（1c）的化合物与式（2c）的化合物经历反应以制备式（1g）的化合物，如反应方案（V）所示：
[反应方案(V)]
Figure BDA00001940624000242
其中，W、X、Z和R3具有如上定义的相同的含义；并且Y’’是卤素。
在本发明的另一实施方案中，式（1d）的化合物与式（2d）的化合物经历反应以制备式（1h）的化合物，如反应方案（VI）所示：
[反应方案(VI)]
Figure BDA00001940624000243
其中，W、X、Y和R5具有如上定义的相同的含义；并且当Z’是卤素时，Z”是NH2，并且当Z’是NH2时，Z”是卤素。
所述式（1a）至（1d）的化合物在本发明的双环杂芳基衍生物的制备中充当重要的中间体。
因此，本发明提供本发明的化合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的药物组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分。
进一步地，本发明提供一种用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的方法，其包含向需要其的哺乳动物施用本发明的化合物。
所述蛋白激酶可以是ALK、AMPK、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/细胞周期素E、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk或ZAP-70。本发明的药物组合物显示出对抗上述蛋白激酶的改良的抑制活性。
所述异常细胞生长疾病可以是胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、***、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、***癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多发性骨髓瘤、血癌、淋巴瘤、纤维性瘤、炎症、糖尿病、肥胖症、牛皮癣、风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾结核、冠状动脉再狭窄、自身免疫性疾病、哮喘、神经退行性疾病、慢性感染或由血管***诱导的眼部疾病。
本发明的化合物可以与另一种药物联合施用，或者与另一种药物调配成复合物形式，所述另一种药物选自：细胞信号转导抑制剂、有丝***抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、抗雄激素、细胞分化/增殖/存活抑制剂、细胞凋亡抑制剂、炎症抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。
用于人类（大约70kg体重）施用的本发明的药物组合物的推荐日剂量可以在0.01mg/天和1000mg/天的范围之内。每天可以按照单一剂量或者分剂量来施用本发明的药物组合物。可以理解的是，所述日剂量应该根据各种相关因素来确定，所述相关因素包括待治疗的受试者的状况、年龄、体重和性别，施用途径和疾病的严重程度；并且，因此，以上提出的剂量不应该被解释为以任意形式限制了本发明的范围。
同样，本发明的药物组合物包含式（I）的双环杂芳基衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其水合物作为活性成分。按照任意的常规方法，其可以与药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂调配成用于口服施用或胃肠外施用的片剂、胶囊剂、锭剂、水性溶液剂或混悬剂形式。
本发明的药物组合物中采用的赋形剂包含甜味剂、粘合剂、溶媒、溶解佐剂、湿润剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、清凉剂等。所述赋形剂的代表性实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄耆胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钾、香橙精萃、草莓精萃、香草香料及其混合物。
本发明的可注射组合物中采用的载体的代表性实例包括蒸馏水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖样溶液、醇、乙二醇醚（例如，聚乙二醇400）、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂、乳化剂及其混合物。
下列实施例旨在进一步解释本发明，而并未限制本发明的范围。
如反应方案1所示，合成制备实施例1的化合物：
[反应方案1]
Figure BDA00001940624000261
制备实施例1
a.噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA00001940624000262
将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（15g，98.57mmol）溶解于甲酰胺（50mL）中并于180℃搅拌5小时。将反应混合物于室温进一步搅拌2小时。将所得溶液过滤以获得作为固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(br,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.40(d,J=5.1Hz,1H)。
b.7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA00001940624000263
将噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮（4.9g）溶解于乙酸（20mL）中，并向其中加入溴（5mL）。将反应混合物在密闭容器中于120℃搅拌10小时，然后冷却至室温。将所得溶液减压蒸发以除去乙酸。将所得残留物倾倒入冰水中，过滤并干燥以获得作为固体的标题化合物。获得的标题化合物未经纯化用于后续反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(brs,1H),8.36(s,1H),8.24(s,1H)。
c.7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA00001940624000264
将7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮（5.9g）溶解于POCl3（20mL）中，于150℃搅拌3小时，然后冷却至室温。将所得溶液减压蒸发以除去POCl3。将所得残留物倾倒入冰水中并过滤。将由此分离的固体用饱和的NaHCO3溶液洗涤并经由氮气干燥以获得作为固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.79(s,1H)。
d.7-溴-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA00001940624000271
将7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶（2g，8.07mmol）溶解于THF（27mL）中，并于0℃向其中加入甲硫醇钠（650mg，9.28mmol），将其搅拌15小时。向所得溶液中加入冰水，然后过滤。将由此分离的固体经由氮气干燥以获得作为固体的标题化合物。获得的标题化合物未经纯化用于后续反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.57(s,1H),2.76(s,3H)。
如反应方案2中所示，合成实施例1的化合物。
[反应方案2]
Figure BDA00001940624000272
实施例1
a.4-(甲硫基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA00001940624000273
将在制备实施例1的步骤d中制备的7-溴-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶（3g，11.49mmol）溶解在乙腈（30mL）中。向其中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)（204mg，0.29mmol）、碘化亚铜(I)（76mg，0.40mmol）、二环己胺（2.5mL，12.64mmol）和乙炔基三甲基硅烷（3.2mL，22.98mmol）。将反应混合物在氮气流下保持15分钟，于80℃搅拌14小时，冷却至室温，并采用硅藻土垫层过滤，其用乙酸乙酯（50mL）洗涤。用盐水溶液洗涤滤液，经由硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/己烷=1/9~2/8）将所得浓缩物纯化以获得作为黄色固体的标题化合物（2.1g,收率65%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.99(s,1H),2.74(s,3H),0.30(s,9H),MS m/z:279.34[M+1]。
b.7-乙炔基-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA00001940624000281
将4-(甲硫基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩并[3,2-d]嘧啶（500mg，1.8mmol）溶解在THF（5mL）中，并向其中加入四丁基氟化铵溶液（3.6mL，3.6mmol）。将反应混合物于室温搅拌30分钟并浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/己烷=2/8~3/7）纯化所得浓缩物以获得作为黄色固体的标题化合物（340mg，收率91%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.03(s,1H),3.44(s,1H),2.88(s,3H),MS m/z:207.23[M+1]。
c.4-甲基-3-((4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001940624000282
将7-乙炔基-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶（850mg，4.12mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（9mL）中。随后向其中顺序加入3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯（902mg，4.12mmol）、Pd(PPh3)4（242mg，0.21mmol）、碘化亚铜(I)（59mg，0.31mmol）和二异丙基乙胺（1.0mL，6.18mmol）。将反应混合物于室温搅拌16小时，用硅藻土垫层过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/己烷=1/9~2/8）纯化所得浓缩物以获得作为黄色固体的标题化合物（1.1g，收率72%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.75(s,1H),8.07(s,1H),7.90(d,1H),7.52(d,1H),4.33(q,2H),2.78(s,3H),2.61(s,3H),1.34(t,3H)；MS m/z[M+1]369.44。
d.4-甲基-3-((4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
将4-甲基-3-((4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯（440mg，1.19mmol）溶解于二氯甲烷（6mL）中，并于0℃向其中加入mCPBA（616mg，3.57mmol）。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，并向其中加入二氯甲烷（20mL），用饱和的碳酸氢钠溶液将其洗涤三次。将所得溶液经由硫酸镁干燥，并减压浓缩以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),9.13(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,1H),7.70(d,1H),4.33(q,2H),3.54(s,3H),2.63(s,3H)),1.34(t,3H)；MS m/z[M+1]385.50。
e.3-((4-(2-羟乙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001940624000292
将4-甲基-3-((4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯（50mg，0.13mmol）溶解于二氧六环（1mL）中，并随后向其中顺序加入乙醇胺（40μL，0.65mmol）和二异丙基乙胺（0.1mL，0.65mmol）。将反应混合物于120℃搅拌8小时，并冷却至室温。向其中加入水（20mL）和乙酸乙酯（5mL），用乙酸乙酯将其萃取。用盐水溶液将由此获得的有机层洗涤，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/己烷=2/8~4/6）纯化所得残留物以获得作为黄色固体的标题化合物（32mg，收率65%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.47(s,1H),8.09(m,1H),8.03(s,1H),7.89(dd,1H),7.51(d,1H),4.32(q,2H),3.58(m,4H),2.58(s,3H),1.32(t,3H)；MS m/z[M+1]382.59。
实施例2至10
使用每一种相应的起始原料重复实施例1的步骤c至e的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案3中所示，合成实施例11至76的化合物。
[反应方案3]
其中，R3具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例11
a.7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001940624000302
将使在制备实施例1的步骤d中制备的化合物经历实施例1的步骤c和d的过程而制备的7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺（2.4g，10.43mmol）溶解在二氧六环（30mL）中，将其在氮气流下保持20分钟。向其中加入Pd(PPh3)4（723mg，0.63mmol）和三丁基乙烯基锡（3.35mL，11.5mmol），于120℃搅拌7小时，并冷却至室温。将10%的氟化钾水溶液（30mL）加入到反应混合物中并搅拌2小时。用硅藻土垫层将所得溶液过滤，用乙酸乙酯将其洗涤。用乙酸乙酯将水层萃取。将合并的有机层经由硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（DCM/MeOH=95/5）纯化所得浓缩物以获得作为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.14(s,1H),6.95(dd,1H),6.36(d,1H),5.38(d,1H)。
b.7-(4-溴-3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001940624000303
将7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺（94mg，0.53mmol）、2-溴-5-碘-1,3-二甲氧基苯（200mg，0.58mmol）、Pd(OAc)2（7.1mg，0.032mmol）、三-(2-呋喃基)膦（11mg，0.048mmol）和二异丙胺（0.207mL，1.17mmol）溶解于N,N-甲基甲酰胺（3mL），并于120℃搅拌18小时。向其中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯将其萃取。用盐水溶液将由此获得的有机层洗涤，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得残留物以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.91(d,1H),7.48(s,2H),7.45(d,1H),6.93(s,2H),3.90(s,6H)；MS m/z[M+1]392.01,393.99。
实施例12至76
使用每一种相应的起始原料重复实施例11的步骤b的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案4中所示，合成实施例77的化合物。
[反应方案4]
Figure BDA00001940624000311
实施例77：7-苯乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将在实施例31中制备的(E)-N-环丙基-7-苯乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺（20mg，0.068mmol）和Pd(OH)2（20mg）溶解在THF（2mL）中，并于室温在一个大气压的氢气下搅拌24小时。用硅藻土垫层将所得溶液过滤，将其减压浓缩以获得标题化合物。
MS m/z[M+1]256.22。
实施例78至104
使用每一种在实施例11至76中制备的化合物作为起始原料重复实施例77的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案5中所示，合成实施例105的化合物。
[反应方案5]
Figure BDA00001940624000312
实施例105
a.4-(甲硫基)-7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA00001940624000313
将在制备实施例1的步骤d中制备的7-溴-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶（500mg，1.92mmol）和Pd(PPh3)4（138mg，0.12mmol）溶解在二氧六环（6.5mL）中。向其中加入三丁基乙烯基锡（1.62mL，2.11mmol），并于120℃搅拌2.5小时，并冷却至室温。将10%的氟化钾水溶液加入到反应混合物中并于室温搅拌1小时。用硅藻土垫层将所得溶液过滤，用乙酸乙酯将其洗涤。用乙酸乙酯二氯甲烷萃取水层。用盐水溶液将合并的有机层洗涤，经由硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/己烷=5/95）将所得浓缩物纯化以获得作为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.40(s,1H),7.02(dd,1H),6.45(d,1H),5.49(d,1H),2.74(s,3H)。
b.4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛
Figure BDA00001940624000321
将4-(甲硫基)-7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶（350mg，1.68mmol）溶解在CHCl3/MeOH（2mL/2mL）中，并冷却至-78℃。将反应混合物在臭氧气氛下保持30分钟并且进一步在氮气气氛下保持5分钟，将其加热至室温。向其中加入二甲基硫醚（0.37mL，5.04mmol），将其减压浓缩。用二***固化所得浓缩物。将所述固体过滤并经由氮气干燥以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.21(s,1H),9.13(s,1H),2.77(s,3H)。
c.4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸
Figure BDA00001940624000322
将NaH2PO4-2H2O（513mg，3.29mmol）的水溶液（2mL）于0℃加入到4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛（300mg，1.68mmol）的溶液（丙酮:二甲亚砜=1:1，6mL）中。于0℃向其中加入NaClO2（194mg，2.15mmol）的水溶液（2mL），并于室温搅拌2小时。将水（10mL）加入到反应溶液中并于室温搅拌2小时。将所得固体过滤，用水洗涤，并干燥以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.49(s,1H),2.72(s,1H)。
如反应方案6中所示，合成实施例106的化合物：
[反应方案6]
Figure BDA00001940624000331
其中，R3和R5具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例106
a.N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000332
将在实施例105的步骤c中制备的4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸（15mg，0.065mmol）、3,5-二甲氧基苯胺（10mg，0.065mmol）和HOBt（N-羟基苯并***，8.8mg，0.065mmol）溶解于乙腈（2mL）中。于室温向其中加入EDCI（37mg，0.20mmol）。15小时以后，将水加入到反应混合物中以终止反应，将其于室温搅拌2小时并过滤。用水将滤液洗涤并干燥以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.22(s,1H),9.09(s,1H),7.00(s,2H),6.32(s,1H),3.76(s,6H),2.80(s,3H)。
b.N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000333
将N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（10mg，2.77mmol）溶解于二氯甲烷（1mL）中，并于0℃向其中加入m-CPBA（4.77mg，2.77mmol）。3小时以后，将反应混合物和碳酸氢钠水溶液混合，用二氯甲烷将其萃取。将由此获得的有机层经由硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.46(s,1H),9.34(s,1H),7.03(s,2H),6.33(s,1H),3.77(s,6H),3.08(s,3H)。
c.4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000341
将N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（2mg，0.005mmol）和2.0M的氨异丙醇（0.8mL）混合于密闭容器，将其于110℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）将其纯化以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.89(s,1H),8.59(s,1H),7.91(s,2H),6.97(s,2H),6.30(s,1H),3.78(s,6H)。
如反应方案7中所示，合成实施例107的化合物：
[反应方案7]
Figure BDA00001940624000342
实施例107
a.7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA00001940624000343
将3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯（3.0g）（Aldrich，登记号546658）溶解于甲酰胺（5mL）中，于200℃搅拌3小时，并冷却至室温。向其中加入水（50mL），将其于室温搅拌15小时。将所得溶液过滤，并将由此获得的固体用水洗涤并干燥。将固体加入到丙酮/二***中，将其搅拌并过滤以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(br,1H),8.16(s,1H),7.86(s,1H),2.30(s,3H)。
b.4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA00001940624000351
将7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮（1.5g）溶解于氯氧化磷（10mL）中并于110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得浓缩物加入到二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液的混合物中。用二氯甲烷萃取水层四次。将合并的有机层经由硫酸镁干燥并减压浓缩以获得作为乳白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.24(s,1H),2.43(s,3H)。
c.7-(溴甲基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA00001940624000352
将4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶（6.62g，33.0mmol）和NBS（5.87g，33.0mmol）溶解于四氯化碳（100mL）中。向其中加入过氧化苯甲酰（1.0g，纯度80%）并于100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土垫层过滤，并减压浓缩以获得作为黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.75(s,1H),4.93(s,2H)。
d.(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯
Figure BDA00001940624000353
将7-(溴甲基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶（9.17g，33.0mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（54mL）中。向其中加入乙酸钠（27g，330mmol）和碘化钾（10.96g，66.0mmol）并于35℃搅拌4小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，用水将其洗涤五次然后用饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤。将所得溶液经由硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯:己烷=1:4）将所得浓缩物纯化以获得作为乳白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.60(s,1H),5.38(s,2H),2.06(s,3H)。
e.(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲醇
Figure BDA00001940624000361
将(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯（3.12g，12.06mmol）溶解于THF（240mL）中，并于室温向其中加入1N的氢氧化钠（100mL）并搅拌30分钟。将乙酸乙酯加入到反应混合物中。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水溶液将合并的有机层洗涤，经由硫酸镁干燥并减压浓缩以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.33(s,1H),5.47(t,1H),4.84(d,2H)。
f.4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛
Figure BDA00001940624000362
将(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲醇（215mg，0.99mmol）和氧化锰（MnO2，863mg，9.9mmol，10当量）溶解于氯仿中（10mL），于70℃搅拌2小时，并冷却至室温。用硅藻土垫层将所得溶液过滤并减压浓缩以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.40(s,1H),9.20(s,1H)。
g.4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸
Figure BDA00001940624000363
将氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛（100mg，0.47mmol）溶解于二甲亚砜（4.8mL）中，并冷却至10℃。向其中加入NaH2PO4·2H2O（170mg，1.07mmol）溶解于水（0.6mL）中的溶液，将其冷却至0℃。于0℃向其中缓慢地加入NaClO2（170mg，1.88mmol）溶解于水（0.6mL）中的溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。将水（10mL）加入到所得溶液中，其导致固体的产生。将产生的固体于室温搅拌2小时，过滤，用水洗涤，并于室温干燥以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.87(s,1H)。
如反应方案8中所示，合成实施例108至136的化合物：
[反应方案8]
Figure BDA00001940624000371
其中，R3和R5具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例108
a.4-氯-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺将在实施例107的步骤g中制备的4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸（23mg，0.10mmol）、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺（19mg，0.10mmol）和HOBT（N-羟基苯并***，13.5mg，0.10mmol）溶解于乙腈（2mL）中，并于室温向其中加入EDCI（57mg，0.30mmol）。15小时以后，将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.39(s,1H),8.88(s,1H),7.02(s,1H),3.84(s,6H)。
b.4-氨基-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000373
将4-氯-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（7mg）和2.0M氨异丙醇（2mL）混合在密闭容器中，将其于70℃搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.94(s,1H),8.53(s,1H),7.95(s,2H),6.99(s,1H),3.89(s,6H)。
c.4-(环丙氨基)-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000381
将4-氯-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（5mg，0.013mmol）和环丙胺（10μL）溶解于异丙醇（2mL）中，并于110℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物。
MS m/z[M+1]407.14,408.30。
实施例109至136
使用每一种相应的起始原料重复实施例108的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案9中所示，合成实施例137至147的化合物：
[反应方案9]
Figure BDA00001940624000382
其中，R5具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例137：4-氯-N-(2,4,6-三氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000383
将在实施例119中制备的4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（80mg，0.23mmol）溶解于乙腈（10mL）中，于0℃经30分钟向其中加入氯化亚砜（二氯甲烷中0.2M，2.3mL，0.46mmol）并于室温搅拌30分钟。将饱和的碳酸氢钠溶液加入到反应混合物中以调节其pH至8。用二氯甲烷萃取反应溶液。用盐水溶液将合并的有机层洗涤，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=40~20:1）纯化所得浓缩物以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.41(s,1H),9.31(s,1H),3.88(s,6H)。
实施例138至147
使用每一种相应的起始原料重复实施例137以及实施例108的步骤b和c的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案10中所示，合成实施例148至165的化合物：
[反应方案10]
其中，R5具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例148
a.4-溴-3,5-二甲氧基苯胺
Figure BDA00001940624000392
将3,5-二甲氧基苯胺（5.00g，32.6mmol）溶解于二氯甲烷（50mL）中并冷却至-78℃。于-78℃向其中加入溶解于二氯甲烷（75mL）中的四正丁基三溴化铵（15.7g，32.6mmol）。将反应混合物搅拌30分钟，加热至室温，并搅拌5小时，将其加入到饱和的碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷萃取反应溶液。分别用水和盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯:己烷=1:1）纯化所得浓缩物以获得作为乳白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.95(s,2H),5.33(s,2H),3.70(s,6H)。
b.N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000401
将4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸（0.88g，3.81mmol）、4-溴-3,5-二甲氧基苯胺（0.74g，3.18mmol）和HOBt（0.51g，3.81mmol）溶解于乙腈（15mL）中。于室温向其中加入EDCI（2.18g，11.45mmol）并搅拌15小时。将所得溶液过滤并将由此获得的固体干燥以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.38(s,1H),8.97(s,1H),7.27(s,2H),3.86(s,6H)。
c.N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000402
除了舍弃4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸而使用在实施例105的步骤c中制备的4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸，并且舍弃2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺而使用4-溴-3,5-二甲氧基苯胺以外，重复实施例108的步骤a的过程以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.22(s,1H),9.08(s,1H),7.25(s,2H),3.87(s,6H),2.80(s,3H)。
d.N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000403
将N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（1.36g，3.81mmol）溶解于乙腈（200mL）中，并于0℃经过30分钟向其中加入氯化亚砜（二氯甲烷中0.2M，50mL，10.0mmol）并于室温搅拌30分钟。将饱和的碳酸氢钠溶液加入到反应混合物中以调节其pH至8。用二氯甲烷将所得溶液萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.36(s,1H),9.18(s,1H),3.86(s,6H)；MS m/z[M+1]496.01,497.97,499.96。
[另一种方法]将在实施例148的步骤c中制备的N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（0.58g，1.32mmol）溶解于乙腈（50mL）中，并于0℃经过30分钟向其中加入氯化亚砜（1.13mL）和二氯甲烷（70mL）的混合物并于室温搅拌30分钟。将饱和的碳酸氢钠溶液加入到反应混合物中以调节其pH至8。用二氯甲烷将所得溶液萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物。
实施例149至165
使用每一种相应的起始原料重复实施例148以及实施例108的步骤c的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案11中所示，合成实施例166的化合物：
[反应方案11]
Figure BDA00001940624000411
实施例166：4-氯-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将在实施例119中制备的4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（80mg，0.23mmol）溶解于乙腈（10mL）中，并于0℃经过30分钟向其中加入氯化亚砜（二氯甲烷中0.2M，2.3mL，0.46mmol）并于室温搅拌30分钟。将饱和的碳酸氢钠溶液加入到反应混合物中以调节其pH至8。用二氯甲烷将所得溶液萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=40~20:1）纯化所得浓缩物以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),9.34(s,1H),9.26(s,1H),7.00(s,1H),3.97(s,1H)。
实施例167至172
使用每一种相应的起始原料重复实施例166以及实施例108的步骤b和c的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案12中所示，合成实施例173的化合物：
[反应方案12]
Figure BDA00001940624000421
实施例173：N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将在实施例156中制备的N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（56mg，0.084mmol）溶解于THF（1mL）中并冷却至-78℃。于-78℃向其中加入正丁基锂（己烷中1.6M，0.70mL，1.13mmol）并搅拌30分钟。将饱和的氯化铵溶液加入到反应混合物中以终止反应，将其用乙酸乙酯萃取。用二氯甲烷萃取水层。用盐水溶液将合并的有机层洗涤，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=10:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.95(s,1H),8.92(s,1H),8.63(s,1H),7.46(d,2H),6.97(d,2H),6.95(s,1H),3.86(s,6H),3.16(m,4H),2.40(m,4H),2.36(q,2H),1.03(t,3H)；MS m/z[M+1]587.26,589.15。
如反应方案13中所示，合成实施例174的化合物：
[反应方案13]
其中，R2和R3具有如式（I）所定义的相同的含义，并且X是卤素。
实施例174：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000423
将在实施例106的步骤a中制备的N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（30mg，0.083mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（0.6mL）中，并于室温向其中加入氢氧化钠（矿物油中60%，33mg，0.83mmol）。30分钟以后，将四丁基碘化铵（30mg，0.083mmol）和对甲氧基氯苄（17μL，0.125mmol）加入到反应混合物中。6小时以后，将水加入到反应混合物中以终止反应。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为乳白色固体的标题化合物。
MS m/z[M+1]482.05,483.02。
如反应方案14中所示，合成实施例175至177的化合物：
[反应方案14]
Figure BDA00001940624000431
其中，R5具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例175：4-乙酰氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000432
将在实施例167中制备的4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（10mg，0.025mmol）溶解于吡啶（0.1mL）中，并于室温向其中加入无水乙酸（15μL，0.16mmol）。将反应混合物于80℃搅拌12小时并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(br,1H),11.26(s,1H),9.15(s,1H),9.03(s,1H),6.96(s,1H),3.96(s,6H),2.31(s,3h)；MS m/z[M+1]441.16,443.16。
实施例176和177
使用每一种相应的起始原料重复实施例175的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案15中所示，合成实施例178至183的化合物：
[反应方案15]
Figure BDA00001940624000441
其中，X是N或CH；
Y是卤素；
R是H、卤素、-CF3、-NO2、-CN,C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-14芳基、C2-13杂芳基、C2-7杂环烷基、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mOR9、-(CH2)mC(O)OR9、-(CH2)mC(O)NR8R9、-(CH2)mNR8C(O)R9、-(CH2)mSR9、-(CH2)mS(O)R9或-(CH2)mS(O)2R9；并且
R8和R9具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例178：N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000442
将在实施例167中制备的4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（10mg，0.025mmol）、2-溴-5-甲基吡啶（6.5mg，0.038mmol）、Pd(OAc)2（0.6mg，0.003mmol）、Xantphos（4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽）（2.9mg，0.005mmol）和Cs2CO3（16mg，0.05mmol）溶解于二氧六环（1mL）中，并于120℃搅拌1.5小时。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物。
MS m/z[M+1]490.23,492.23。
实施例179至183
使用每一种相应的起始原料重复实施例178的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
实施例184至202
使用在实施例148的步骤d中制备的化合物作为起始原料重复实施例108的步骤b和c以及实施例173的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案16中所示，合成实施例203至206的化合物：
[反应方案16]
Figure BDA00001940624000451
实施例203：N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将在实施例148的步骤d中制备的N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（100mg，0.20mmol）、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺（49mg，0.21mmol）、Pd2dba3（8.2mg，0.008mmol）、Xantphos（14mg，0.024mmol）和Cs2CO3（91mg，0.28mmol）溶解于二氧六环（3mL）中，并于120℃搅拌2.5小时。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20~10:1）纯化所得浓缩物以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),11.40(s,1H),9.20(s,1H),9.08(s,1H),8.03(d,2H),7,03(d,2H),3.86(s,6H),3.35(m,4H),2.50(m,4H),2.36(q,2H),1.04(t,3H)；MS m/z[M+1]693.27,695.26。
实施例204：N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000453
除了舍弃N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺而使用在实施例166中制备的4-氯-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺以外，重复实施例203的过程以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),11.27(s,1H),9.19(s,1H),9.10(s,1H),8.09(d,2H),7.15(d,2H),6.98(s,1H),3.97(s,6H)3.35(m,4H),2.50(m,4H),2.36(q,2H),1.04(t,3H)；MS m/z[M+1]615.14。
实施例205和206
使用每一种相应的起始原料重复实施例203的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
实施例207至214
使用在实施例148、149、166或167中制备的化合物作为起始原料重复实施例178的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
如反应方案17中所示，合成实施例215的化合物：
[反应方案17]
Figure BDA00001940624000461
其中，R5具有如式（I）所定义的相同的含义。
实施例215：N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000462
将在实施例167中制备的4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（20mg，0.05mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，并于室温向其中加入氢氧化钠（矿物油中60%，4mg，0.10mmol）。30分钟以后，将三氟间甲苯基异氰酸酯（7μL，0.05mmol）加入到反应混合物中，并且2小时以后，向其中加入饱和的氯化铵溶液，将其于室温搅拌15小时。将所得溶液过滤并用水洗涤由此获得的固体。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=100~20:1）纯化固体以获得作为乳白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.80(s,1H),10.72(s,1H),9.17(s,1H),9.00(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,1H),7.61(t,1H),7.44(d,1H),6.96(s,1H),3.96(s,6H)；MS m/z[M+1]586.09,588.11。
实施例216
使用相应的起始原料重复实施例215的过程以获得标题化合物（表1）。
如反应方案18中所示，合成实施例217和219的化合物：
[反应方案18]
Figure BDA00001940624000471
实施例217：4-氨基-N-(2,6-二氯-3-羟基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000472
将在实施例167中制备的4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（200mg，0.5mmol）溶解于二氯甲烷（3mL）中，并于0℃向其中加入BBr3（95μL，1.0mmol）并于室温搅拌15小时。将饱和的氯化铵溶液加入到反应混合物中，将其加入到饱和的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20~10:1）纯化所得浓缩物以获得作为乳白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.61(s,1H),8.92(s,1H),8.53(s,1H),7.93(s,2H),6.75(s,1H),3.83(s,3H)；MS m/z[M+1]385.10,387.10。
实施例218：4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二羟基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将在实施例167中制备的4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（200mg，0.5mmol）溶解于二氯甲烷（3mL）中，并于0℃向其中加入BBr3（95μL，1.0mmol）并于室温搅拌15小时。将饱和的氯化铵溶液加入到反应混合物中，将其加入到饱和的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20~10:1）纯化所得浓缩物以获得作为乳白色固体的标题化合物。
MS m/z[M+1]371.09,373.03。
实施例219：4-氨基-N-(2,6-二氯-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000481
将在实施例217中制备的4-氨基-N-(2,6-二氯-3-羟基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（15mg，0.039mmol）和Cs2CO3（127mg，0.39mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（0.1mL）中，并于室温向其中加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐（28mg，0.195mmol）。15小时以后，将水加入到反应混合物中。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过色谱法（制备TLC，DCM:MeOH=20:1,1%7.0M氨，溶剂：MeOH）纯化所得浓缩物以获得作为乳白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.92(s,1H),8.53(s,1H),7.93(s,2H),6.98(s,1H),4.21(t,2H),3,94(s,3H),2.68(m,2H),2.66(s,6H)；MS m/z[M+1]456.10,458.10。
实施例220至231
使用在实施例148、149、166或167中制备的化合物作为起始原料重复实施例178的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
实施例232：6-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA00001940624000482
将在实施例167中制备的4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（30mg，0.075mmol）、6-溴-1H-吲唑-1,3-二甲酸-1-正丁酯-3-乙酯（28mg，0.075mmol）、Pd2dba3（6.9mg，0.0075mmol）、Xantphos（8.7mg，0.015mmol）和Cs2CO3（49mg，0.15mmol）溶解于二氧六环（2mL）中，并于120℃搅拌6小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=20:1）纯化所得浓缩物以获得作为白色固体的标题化合物（9.5mg）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),10.36(s,1H),9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.04(d,1H),7.63(d,1H),6.96(s,1H),4.39(q,2H),1.38(t,3H)；MSm/z[M+1]586.99,588.97。
如反应方案19中所示，合成实施例233和235的化合物：
[反应方案19]
实施例233
a.2-(苄氨基)乙酸乙酯
Figure BDA00001940624000492
将BnNH2（21.7mL，0.2mol）和Et3N（30mL，0.22mol）溶解于CHCl3（200mL）中，并于0℃向其中加入溴乙酸乙酯（20mL，0.18mol），并于室温搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯:己烷=1:9→1:5→1:2）纯化固体和浓缩物以获得标题化合物（24.1g，69%）。
1H NMR(CDCl3)δ7.29(m,5H),3.80(s,2H),3.31(s,2H),1.90(bs,1H),1.48(s,9H)。
b.3-氨基-1-苄基-1H-吡咯-2,4-二甲酸二乙酯
Figure BDA00001940624000501
将2-(苄氨基)乙酸乙酯（24.1g，0.13mol）和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（23.2g，0.14mol）溶解于甲苯（200mL）中，并于室温向其中加入Et3N（19.1mL，0.14mol）并于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将THF（200mL）和DBU加入到浓缩物中，将其于80℃搅拌3天。将所得溶液冷却至室温并用硅胶垫层过滤。将滤液浓缩以获得标题化合物（29.5g，75%）。
1H NMR(CDCl3)δ7.33(m,4H),7.12(m,2H),5.76(bs,2H),5.40(s,2H),4.26(m,4H),1.33(m,6H)。
c.5-苄基-4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将3-氨基-1-苄基-1H-吡咯-2,4-二甲酸二乙酯（29.5g，0.093mol）和乙酸甲脒（29.1g，0.28mol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（100mL）中，并于110℃搅拌1天，并冷却至室温。将NaHCO3水溶液加入到反应混合物中以调节其pH至7。将所得溶液过滤并用乙酸乙酯洗涤固体以获得标题化合物（21.8g，79%）。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.93(m,1H),7.29(m,5H),5.64(s,2H),4.24(q,2H),1.25(t,3H)。
d.5-苄基-4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸
Figure BDA00001940624000503
将5-苄基-4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯（1g，3.36mmol）溶解于THF/H2O（1:1，30mL）中。于室温向其中加入氢氧化锂一水合物（620mg，14.87mol），于90℃搅拌4小时，并冷却至室温。将所得溶液过滤并用水将固体洗涤以获得标题化合物（800mg，88%）。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ12.1(bs,1H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),7.31(m,5H),5.68(m,2H)。
e.5-苄基-N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000511
将5-苄基-4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸（793mg，2.94mmol）溶解于POCl3（15mL）中并于110℃搅拌2小时。将溶液冷却至室温并减压浓缩。向所得浓缩物中加入THF（25mL），然后于0℃加入4-溴-3,5-二甲氧基苯胺（682mg，2.94mmol）和三乙胺（1.1mL，8.4mmol），将其于室温搅拌1小时。将所得溶液过滤并用THF洗涤固体以获得标题化合物（1.4g，95%）。
1H NMR(CDCl3)δ10.20(s,1H),8.89(s,1H),8.27(s,1H),7.38(m,3H),7.18(m,2H),7.12(s,2H),5.78(s,2H),3.95(s,6H)。
f.5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000512
将5-苄基-N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（60mg，0.12mmol）溶解于乙腈（1.5mL）中，并于0℃向其中加入2.0M SO2Cl2乙腈溶液（3.0mL）并于室温搅拌1小时。将溶液减压浓缩。向所得浓缩液中加入二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯二氯甲烷萃取水层。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经由硫酸镁干燥，并减压浓缩以获得标题化合物（37mg，54%）。
1H NMR(CDCl3)δ10.10(s,1H),8.89(s,1H),8.30(s,1H),7.40(m,3H),7.20(m,2H),5.76(s,2H),3.92(s,6H)。
实施例234：4-氨基-5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA00001940624000513
将5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（200mg，0.30mmol）溶解于7.0M的氨甲醇溶液（6mL）中，并在密闭条件下于120℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所得浓缩物中，将其过滤以获得标题化合物（150mg，77%）。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.32(s.1H),8.29(d,2H),7.48(m,3H),7.26(d,2H),7.02(bs,2H),5.74(d,2H),3.84(s,6H)。
实施例235：4-氨基-5-苄基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将4-氨基-5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺（30mg，0.054mmol）溶解于THF（1mL）中并冷却至-78℃。向其中加入1.6M的n-BuLi己烷溶液（0.34mL，0.54mmol）并于-78℃搅拌2小时。将水加入到反应混合物中以终止反应。将所得溶液过滤并通过硅胶色谱法（DCM:MeOH=50:1）纯化固体以获得标题化合物（5mg，20%）。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.28(s,2H),7.39(m,3H),7.28(m,2H),7.01(s,2H),6.93(s,1H),5.72(s,2H),3.95(s,6H)。
实施例236至304
使用每一种相应的起始原料重复实施例106、108、173或178的过程以获得各自的标题化合物（表1）。
在实施例1至304中制备的化合物的结构、NMR和/或质谱数据示于表1。
<表1>
Figure BDA00001940624000522
Figure BDA00001940624000531
Figure BDA00001940624000541
Figure BDA00001940624000551
Figure BDA00001940624000561
Figure BDA00001940624000571
Figure BDA00001940624000591
Figure BDA00001940624000601
Figure BDA00001940624000611
Figure BDA00001940624000641
Figure BDA00001940624000661
Figure BDA00001940624000681
Figure BDA00001940624000691
Figure BDA00001940624000701
Figure BDA00001940624000711
Figure BDA00001940624000721
Figure BDA00001940624000731
Figure BDA00001940624000741
Figure BDA00001940624000751
Figure BDA00001940624000761
Figure BDA00001940624000771
Figure BDA00001940624000781
Figure BDA00001940624000791
Figure BDA00001940624000801
Figure BDA00001940624000821
Figure BDA00001940624000831
Figure BDA00001940624000851
Figure BDA00001940624000861
Figure BDA00001940624000881
Figure BDA00001940624000891
Figure BDA00001940624000911
Figure BDA00001940624000921
Figure BDA00001940624000931
Figure BDA00001940624000941
Figure BDA00001940624000951
Figure BDA00001940624000961
Figure BDA00001940624000981
Figure BDA00001940624000991
Figure BDA00001940624001001
如下制备在实施例中制备的本发明的化合物（活性成分）：
制剂例1：片剂（直接压片）
通过混合5.0mg过筛的活性成分、14.1mg乳糖、0.8mg交聚维酮USNF和0.1mg硬脂酸镁并将所得混合物压片制备包含各自活性成分的用于口服施用的片剂。
制剂例2：片剂（湿法压片）
通过混合5.0mg过筛的活性成分、16.0mg乳糖和4.0mg淀粉；向其中加入0.3mg聚溶剂化物80（polysolvate 80）溶解于纯净水中的溶液，将其干燥并转化为颗粒；将颗粒过筛；混合过筛的颗粒、2.7mg胶体二氧化硅和2.0mg硬脂酸镁；然后将所得混合物压片制备包含各自活性成分的用于口服施用的片剂。
制剂例3：粉末剂和胶囊剂
通过混合5.0mg过筛的活性成分、14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁并使用装置将所得混合物填充到硬胶囊壳（5号）中制备包含各自活性成分的用于口服施用的明胶胶囊剂。
制剂例4：注射制剂
通过混合100mg活性成分、180mg甘露醇、26mg Na2HPO412H2O和2974mg蒸馏水制备包含各自活性成分的注射制剂。
测试例：激酶的抑制（IC 50 ）
评价在实施例中制备的本发明的化合物（测试化合物）的激酶的抑制活性并且表示为IC50值。
在测试例1至3中使用的激酶购自Upstate公司。
测试例1：Her1、Her2、Her4、Flt1、Flt3、Flt4、KDR、PDGFRα、PDGFRβ、 FGFR、Kit和Fms激酶的抑制
将100mM HEPES(pH 7.4)、25mM MgCl2、10mM MnCl2和250μM Na3VO4混合以制备激酶缓冲液。根据激酶的活性，用所述激酶缓冲液将待测量的每一种激酶稀释至每一个反应25~300ng的浓度。同样，用所述激酶缓冲液将每一种测试化合物连续稀释至从100nM起始直至0.1nM的浓度。将10μl每一种测试化合物的连续稀释的溶液和10μl稀释的激酶加入到96孔微量培养板的每一个孔中，并将所述板于室温孵育10分钟。向其中连续加入10μl底物和10μl ATP以启动激酶反应，并将所得混合物于室温孵育1小时。使用溶液形式的ATP，用蒸馏水将上述溶液稀释至根据激酶的Km值确定的浓度。使用10~100ng/mL poly(Glu,Tyr)4:1(Sigma)作为底物。将10μl的6mM EDTA加入到每一个孔中并搅拌5分钟以终止激酶反应。对于磷酸化程度的测量而言，将50μl含有抗磷酸酪氨酸抗体和荧光标记的磷酸肽的溶液加入到反应混合物中，随后孵育30分钟。用VictorTM D荧光仪（Perkin Elmer Lifesciences）测定每一个孔中的FP（荧光偏振）值。
测试例2：IGF1R、Ret、Tie2和Met激酶的抑制
除了改变每一种激酶缓冲液和底物的组成以外，重复测试例1的过程以测定激酶抑制活性。具体地，将250mM HEPES(pH 7.4)、0.05%BRIJ-35、50mM MgCl2和5mM EGTA混合以制备激酶缓冲液。使用1μΜAbltide作为Ab1的底物；使用1μΜIGF1Rtide作为Ret、IGF1R和Met的底物；并且使用poly(Glu,Tyr)4:1作为Tie2的底物。
测试例3：Src、Lck、Fyn和Lyn激酶的抑制
使用Src激酶分析试剂盒（ProfluorTM，Promega）测定Src激酶的抑制活性。用所述试剂盒中提供的激酶缓冲液将每一种待测量的激酶稀释至每一个反应25ng的浓度。同样，用10%的DMSO将每一种测试化合物连续稀释至从100μM起始直至0.1nM的浓度。将5μl每一种测试化合物的连续稀释的溶液和20μl稀释的激酶加入到96孔微量培养板的每一个孔中，并将所述板于室温孵育10分钟。向其中加入25μlATP，随后孵育1小时，并向其中加入蛋白酶溶液，随后孵育1小时。将25μl稳定剂溶液加入到所得溶液中，随后在黑暗中孵育5分钟。用荧光读数仪（Molecular Devices）测定每一个孔中的吸光度（激发波长：485nm，发射波长：530nm）。
基于测试细胞的最终浓度和在未用测试化合物处理的孔中孵育的细胞的起始浓度（其被认为是100%）之间的差异来评估IC50（出现50%的抑制的浓度）。测试化合物对于FGFR激酶的IC50值如表2所示，并且在实施例177中获得的测试化合物对于各种激酶的IC50值如表3所示。
<表2>
Figure BDA00001940624001021
Figure BDA00001940624001031
<表3>
  激酶   IC50(nM)
  EGFR   >1,000
  Her2   >1,000
  FGFR1   <100
  FGFR3   <100
  Flt1   >1,000
  KDR   <200
  Flt3   >1,000
  PDGFRα   >1,000
  PDGFRβ   >1,000
  Fms   <200
  Kit   >1,000
  Ret   >1,000
  Tie2   >1,000
  Met   >1,000
  Src   >1,000
  Lck   >1,000
  Fyn   >1,000
  Lyn   >1,000
如表2和3所示，每一种本发明的化合物均显示出对抗包括FGFR激酶的各种激酶的出色的抑制活性。
虽然已经通过上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但是应该理解的是，本领域技术人员可以对本发明做出各种修改和变化，所述修改和变化同样落入如所附的权利要求书所定义的本发明的范围之内。

Claims (16)

1.一种化合物，其选自式（I）的双环杂芳基衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其溶剂化物：
Figure FDA00001940623900011
其中，
W是CH或N；
X是CH2、S或NR1；
R1是H、C1-4烷基、或被C3-14芳基取代的C1-4烷基；
Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3、-CCR3、-(CH2)nNR2R3、-(CH2)nOR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR2R3、-NR2C(O)R3、或-S(O)2NR2R3；
N是0至3的整数；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-14芳基、C2-13杂芳基或C2-7杂环烷基，其中R3任选地被一个或多个选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR6R7、-OR6、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R7的取代基取代；
R6和R7各自独立地是H、C1-6烷基、或C3-7环烷基；
Z是H、卤素、C1-6烷基、-OR5、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、或-NR4S(O)2R5；
R4是H或C1-6烷基；
R5是H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-14芳基、C2-13杂芳基或C2-7杂环烷基，其中R5任选地被一个或多个选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14芳基、C2-13杂芳基、C2-7杂环烷基、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mOR9、-(CH2)mC(O)OR9、-(CH2)mC(O)NR8R9、-(CH2)mNR8C(O)R9、-(CH2)mSR9、-(CH2)mS(O)R9和-(CH2)mS(O)2R9的取代基取代；
m是0至3的整数；
R8和R9各自独立地是H、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14芳基、C2-13杂芳基或C2-7杂环烷基，其中R8和R9各自独立地任选被一个或多个选自卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR10R10、-OR10、C3-14芳基、C2-13杂芳基和C2-7杂环烷基的取代基取代；并且
R10是H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W是CH；并且X是S。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3、-CCR3、-C(O)OR3、或-C(O)NR2R3；并且Z是-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、或-NR4C(O)NR4R5；并且R2至R5具有如权利要求1所定义的相同的含义。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3、-CCR3、-C(O)OR3、或-C(O)NR2R3；R2是H；并且R3选自苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-(环丙基氨基甲酰基)苯基、3-(环丙基氨基甲酰基)苯基、4-(环丙基氨基甲酰基)苯基、2,6-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-氰基-5-甲氧基苯基、3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基、4-氯-3-氟苯基、2,3-二氯苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-羟基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2-甲基-5-乙氧基羰基苯基、2-甲基-5-(环丙基氨基甲酰基)苯基、2-甲基-5-(环丙基甲酰胺基)苯基、4-氨基-3-氟苯基、4-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲基苯基、4-氨基-2-氟苯基、2-氯-3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-溴-3,5-二甲氧基苯基、5-氯-2,4-二甲氧基苯基、2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基、2,6-二氯-3,5-二甲基苯基、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基、2,6-二氯-3-羟基-5-甲氧基苯基、2,6-二氯-3,5-二羟基苯基、2,6-二氯-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基、4-溴-3,5-二甲氧基苯基、2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基、4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基、4-氨基萘-1-基、2-氯吡啶-4-基、2,3-二氨基吡啶-4-基、6-乙酰基噻吩-2-基、3-(环丙基氨基甲酰基)香豆素-6-基、1H-吡唑-4-基、6-甲氧基苯并呋喃-4-基、6-甲氧基喹啉-8-基、6-甲基吡啶-3-基、3-苯氧基苯基和苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Z选自氨基、二乙氨基、2-羟基乙氨基、环丙氨基、2-(二甲氨基)乙氨基、2-吗啉基乙氨基、苯乙基氨基、2-羟基乙氨基、(羟基羰基)甲氨基、(乙氧羰基)甲氨基、2-(苯氨基)乙氨基、3-(二乙氨基)丙氨基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基、3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基、4-(二乙氨基)丁氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氨基、4-(1H-咪唑-1-基)丁氨基、5-(二乙氨基)苯氨基、5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基、5-(1H-咪唑-1-基)苯氨基、哌啶-4-基氨基、2,4-二甲氧基苄氨基、苯基、2,3,4-三氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基、3,4,5-三甲氧基苯氨基、4-(二甲氨基)苯氨基、4-吗啉基苯氨基、4-(4-羟基哌啶-1-基)苯氨基、4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯氨基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基、4-(哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(乙氧基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基、4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)苯氨基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氨基、4-(哌啶-4-基氨基)苯氨基、4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氨基、4-甲氧基苯氨基、4-(羟基羰基)苯氨基、4-(2-羟基乙基)苯氨基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氨基、4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯氨基、4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯氨基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基、4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯氨基、4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯氨基、吡啶-2-基氨基、吡啶-4-基氨基、4-甲基吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、6-甲基吡啶-3-基氨基、5-氯吡啶-2-基氨基、5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基、5-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)吡啶-2-基氨基、5-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基、4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-((2-(二乙氨基)乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基、5-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、6-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(二乙氨基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-吗啉基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基、5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(二乙氨基)丙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(二乙氨基)吡啶-2-基氨基、4-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基、4-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基、4-(噻唑烷-3-基甲基)吡啶-2-基氨基、4-(2-(二乙氨基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基、5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基、5-(3-(二乙氨基)丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基、5-(4-甲基哌嗪-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、6-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基、6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-4-基氨基、6-(3-(二乙氨基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基、6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基、6-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基、4-甲基-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基、6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基、5-硝基噻唑-2-基氨基、2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基、2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基、1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基、6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基、1H-吲唑-6-基氨基、5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基、3-乙氧羰基-1H-吲唑基-6-氨基、乙酰氨基、环丙甲酰胺基、苯甲酰胺基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基、1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基、甲基磺酰胺基、3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基和3-(乙氧羰基)硫脲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式（I）的双环杂芳基衍生物选自：
1)3-((4-(2-羟基乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
1a)4-(甲硫基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩并[3,2-d]嘧啶；
1b)7-乙炔基-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶；
1c)4-甲基-3-((4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
1d)4-甲基-3-((4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
2)3-((4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
3)4-甲基-3-((4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
4)3-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
5)4-甲基-3-((4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯；
6)N-环丙基-7-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
7)7-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
8)7-((4-溴-2-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
9)7-((4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
10)7-((2-氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
11)7-(4-溴-3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
11a)7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
12)(E)-7-苯乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
13)(E)-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
14)(E)-2-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯酚；
15)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
16)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
17)(E)-2-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；
18)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；
19)(E)-4-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；
20)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
21)(E)-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
22)(E)-2-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-氟苯酚；
23)(E)-7-(4-氨基-2-氟苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
24)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
25)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
26)(E)-5-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)吡啶-2,3-二胺；
27)(E)-1-(5-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)噻吩-2-基)乙酮；
28)(E)-6-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
29)(E)-7-(4-氨基-3-氟苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
30)(E)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
31)(E)-N-环丙基-7-苯乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
32)(E)-N-环丙基-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
33)(E)-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯酚；
34)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
35)(E)-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
36)(E)-N-环丙基-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
37)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
38)(E)-N-环丙基-4-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
39)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酰胺；
40)(E)-N-环丙基-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
41)(E)-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-氟苯酚；
42)(E)-7-(4-氨基-2-氟苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
43)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
44)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
45)(E)-7-(2-(1H-吡唑-4-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
46)(E)-5-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)吡啶-2,3-二胺；
47)(E)-1-(5-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)噻吩-2-基)乙酮；
48)(E)-N-环丙基-6-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
49)(E)-7-(4-氨基-3-氟苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
50)(E)-N-环丙基-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
51)(E)-N-(3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺；
52)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
53)(E)-N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
54)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
55)(E)-N-(4-甲基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯基)环丙甲酰胺；
56)(E)-N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
57)(E)-N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯基)环丙甲酰胺；
58)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-苯乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
59)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
60)(E)-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯酚；
61)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
62)(E)-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
63)(E)-N-环丙基-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
64)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
65)(E)-N-环丙基-4-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯甲酰胺；
66)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酰胺；
67)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
68)(E)-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-氟苯酚；
69)(E)-7-(4-氨基-2-氟苯乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
70)(E)-7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
71)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
72)(E)-N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺；
73)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
74)7-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
75)7-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
76)7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
77)7-苯乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
78)6-(2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-N-环丙基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；
79)7-(4-氨基-2-甲基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
80)N-环丙基-7-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
81)2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯酚；
82)3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
83)N-环丙基-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
84)N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
85)N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
86)7-(4-氨基苯乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
87)7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
88)7-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
89)7-(5-氨基-2-甲基苯乙基)-N-环丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
90)N-环丙基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
91)N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
92)N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-苯乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
93)N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
94)2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯酚；
95)3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酸乙酯；
96)N-环丙基-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
97)N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
98)N-环丙基-4-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺；
99)N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
100)7-(4-氨基苯乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
101)2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-氟苯酚；
102)7-(2-(4-氨基萘-1-基)乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
103)N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺；
104)7-(5-氨基-2-甲基苯乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
105)4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸；
105a)4-(甲硫基)-7-乙烯基噻吩并[3,2-d]嘧啶；
105b)4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛；
106)4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106a)N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106b)N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
107)4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸；
107c)7-(溴甲基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶；
107d)(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯；
107e)(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲醇；
107f)4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛；
108)4-(环丙氨基)-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108a)4-氯-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108b)4-氨基-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
109)4-氯-N-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
110)N-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-甲氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
111)4-氨基-N-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
112)4-氯-N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
113)4-氨基-N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
114)N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-4-(苯氨基)-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
115)4-氯-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
116)4-氨基-N-(3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
117)4-氯-N-(6-甲氧基喹啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
118)4-氨基-N-(6-甲氧基喹啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
119)4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
120)N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-甲氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
121)4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
122)4-氨基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
123)4-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
124)4-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
125)4-氨基-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
126)4-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
127)4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
128)4-氨基-N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
129)4-氨基-N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
130)4-氨基-N-(2-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
131)4-氨基-N-(2,3-二氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
132)4-氨基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
133)4-氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
134)4-氨基-N-(5-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
135)4-氨基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
136)4-氨基-N-(5-氨基-2-甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
137)4-氯-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
138)4-甲氧基-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
139)4-氨基-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
140)4-(2-吗啉基乙氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
141)4-(苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
142)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
143)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
144)4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
145)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
146)4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
147)4-(吡啶-2-基氨基)-N-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
148)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
148b)N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
148c)N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
149)4-氨基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
150)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
151)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(二乙氨基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
152)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
153)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
154)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
155)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
156)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
157)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二乙氨基)丁氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
158)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(二乙氨基)戊氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
159)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
160)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
161)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
162)4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
163)4-(4-(1H-咪唑-1-基)丁氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
164)4-(5-(1H-咪唑-1-基)戊氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
165)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
166)4-氯-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
167)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
168)4-(环丙氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
169)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
170)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(二乙氨基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
171)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
172)4-(4-(1H-咪唑-1-基)丁氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
173)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
174)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
175)4-乙酰氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
176)4-苯甲酰胺基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
177)4-(环丙甲酰胺基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
178)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
179)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
180)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
181)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
182)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
183)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
184)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
185)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
186)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
187)4-(4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
188)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
189)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
190)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
191)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
192)4-(7-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸；
193)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
194)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
195)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
196)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
197)4-(4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
198)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
199)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
200)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
201)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
202)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
203)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
204)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
205)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
206)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
207)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
208)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
209)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
210)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(3-(二乙氨基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
211)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
212)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
213)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-硝基噻唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
214)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
215)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
216)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
217)4-氨基-N-(2,6-二氯-3-羟基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
218)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二羟基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
219)4-氨基-N-(2,6-二氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
220)4-(2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
221)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
222)4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
223)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
224)4-(2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
225)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
226)4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
227)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
228)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
229)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
230)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
231)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
232)6-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯；
233)5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
233e)5-苄基-N-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
234)4-氨基-5-苄基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
235)4-氨基-5-苄基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
236)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
237)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苄基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
238)7-((4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
239)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二甲基氨基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
240)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
241)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
242)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
243)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
244)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
245)4-(4-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯；
246)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
247)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
248)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
249)4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
250)4-(5-氯吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
251)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌啶-4-基氨基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
252)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
253)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
254)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
255)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
256)4-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
257)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
258)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
259)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
260)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
261)4-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
262)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-吗啉基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
263)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
264)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(3-(二乙氨基)丙氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
265)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(二乙氨基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
266)(R)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
267)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
268)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
269)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
270)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
271)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
272)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
273)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(6-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
274)4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
275)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
276)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(二乙氨基)丙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
277)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
278)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
279)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
280)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
281)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
282)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二乙氨基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
283)4-氨基-N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
284)4-氨基-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
285)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(3-(二乙氨基)丙氧基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
286)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2,3,4-三氟苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
287)N-(4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
288)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
289)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2,3,4-三氟苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
290)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
291)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(噻唑烷-3-基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
292)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二乙氨基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
293)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((2-(二乙氨基)乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
294)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
295)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(4-((2-(二乙氨基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
296)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(二乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
297)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
298)4-(4-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
299)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
300)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(苯乙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
301)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
302)2-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙酸乙酯；
303)2-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙酸；和
304)N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-(苯氨基)乙氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺。
7.一种用于制备式（1e）的化合物的方法，其包含使式（1a）的化合物与式（2a）的化合物经历反应：
其中，W、X、Z和R3具有如权利要求1所定义的相同的含义。
8.一种用于制备式（1f）的化合物的方法，其包含使式（1b）的化合物与式（2b）的化合物经历反应：
其中，W、X、Z和R3具有如权利要求1所定义的相同的含义；并且Y’是卤素。
9.一种用于制备式（1g）的化合物的方法，其包含使式（1c）的化合物与式（2c）的化合物经历反应：
Figure FDA00001940623900192
其中，W、X、Z和R3具有如权利要求1所定义的相同的含义；并且Y”是卤素。
10.一种用于制备式（1h）的化合物的方法，其包含使式（1d）的化合物与式（2d）的化合物经历反应：
Figure FDA00001940623900201
其中，W、X、Y和R5具有如权利要求1所定义的相同的含义；并且当Z’是卤素时，Z”是NH2，并且当Z’是NH2时，Z”是卤素。
11.根据权利要求1所述的化合物用于制备预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的药物的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述蛋白激酶是ALK、AMPK、AuroraA、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/细胞周期素E、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk或ZAP-70。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述异常细胞生长疾病是胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、***、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、***癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多发性骨髓瘤、血癌、淋巴瘤、纤维性瘤、炎症、糖尿病、肥胖症、牛皮癣、风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾结核、冠状动脉再狭窄、自身免疫性疾病、哮喘、神经退行性疾病、慢性感染或由血管***诱导的眼部疾病。
14.根据权利要求11所述的用途，其与药物联合施用，或者与药物调配成复合物形式，所述药物选自：细胞信号转导抑制剂、有丝***抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、抗雄激素、细胞分化/增殖/存活抑制剂、细胞凋亡抑制剂、炎症抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。
15.一种用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物作为活性成分。
16.一种用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的方法，其包含向需要其的哺乳动物施用根据权利要求1所述的化合物。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103848823A (zh) * 2012-12-06 2014-06-11 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN105814057A (zh) * 2013-07-31 2016-07-27 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的嘧啶、吡啶和吡嗪及其用途
TWI574691B (zh) * 2013-07-18 2017-03-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Anti - tumor agents for intermittent administration of FGFR inhibitors
CN107973727A (zh) * 2017-12-11 2018-05-01 中山大学 间二取代苯酚化合物及其制备方法与抗结核菌应用
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
CN112110937A (zh) * 2019-06-20 2020-12-22 四川大学 一种噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮衍生物及其制备方法和用途
WO2021138392A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Aminopyrimidine compounds
WO2021138391A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
CN114524826A (zh) * 2022-02-18 2022-05-24 郑州猫眼农业科技有限公司 7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺
WO2022147246A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds as kinase inhibitors
WO2022182972A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Tyra Biosciences, Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of their use
WO2024006883A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Tyra Biosciences, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2024006897A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101347303B1 (ko) * 2010-01-29 2014-01-06 한미사이언스 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체
RU2594742C2 (ru) 2010-05-20 2016-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
MX358682B (es) * 2010-07-13 2018-08-31 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo [1,5a]pirimidina y de tieno[3,2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
JP5595616B2 (ja) * 2011-04-05 2014-09-24 ファイザー・リミテッド トロポミオシン関連キナーゼ阻害薬としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
KR20130076046A (ko) * 2011-12-28 2013-07-08 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
MY170988A (en) * 2011-12-30 2019-09-23 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases
CN104159904B (zh) * 2012-01-10 2016-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩并嘧啶化合物
ES2516392T3 (es) 2012-01-19 2014-10-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sal del mismo
KR101582852B1 (ko) 2012-05-24 2016-01-07 서울대학교 산학협력단 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제
UA117347C2 (uk) 2012-06-13 2018-07-25 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
CA2885259A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CN105263931B (zh) 2013-04-19 2019-01-25 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CA2914620C (en) 2013-06-05 2021-06-15 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
EP3023101B1 (en) 2013-07-18 2020-08-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer
US9777020B2 (en) * 2014-01-24 2017-10-03 Abbvie Inc. Furo-3-carboxamide derivatives and methods of use
AU2015249496A1 (en) 2014-04-25 2016-09-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
UA121669C2 (uk) 2015-02-20 2020-07-10 Інсайт Корпорейшн Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2812785T3 (es) 2015-03-31 2021-03-18 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido
MX2018000577A (es) 2015-07-16 2018-09-05 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la ret quinasa.
BR112018001053A2 (pt) * 2015-07-20 2018-09-11 Univ Taipei Medical compostos, composição farmacêutica e método para inibir, prevenir ou tratar um câncer em um indivíduo
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
KR20200084899A (ko) 2017-11-30 2020-07-13 한미약품 주식회사 단백질 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
MA52093A (fr) 2018-03-19 2021-01-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composition pharmaceutique comprenant du sulfate d'alkyle de sodium
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221085A1 (es) 2019-10-14 2022-07-05 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4008716A1 (en) 2020-12-04 2022-06-08 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Novel inhibitors of insulin-like growth factor 2 mrna binding proteins
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005116009A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-08 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as pde4 inhibitors
WO2006014404A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Board Of Regents Of The University Of Texas System Small molecule thienopyrimidine-based protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6281227B1 (en) * 1996-12-13 2001-08-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2485429A1 (en) * 2002-05-06 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
ATE475421T1 (de) * 2003-05-06 2010-08-15 Ustav Ex Botan Akademie Ved Ce Pyrazoloä4,3-düpyrimidines, verfahren zur ihre herstellung und deren verwendung
JP4842929B2 (ja) * 2004-05-27 2011-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療に有用なピロロピリミジン誘導体
US7514463B2 (en) 2004-08-20 2009-04-07 University Of Kansas Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment
JP4250195B2 (ja) * 2005-01-10 2009-04-08 ファイザー・インク ピロロピラゾール類、強力なキナーゼ阻害剤
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
JP2009532375A (ja) * 2006-03-30 2009-09-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
CA2651898A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
EP2470538A1 (en) * 2009-08-28 2012-07-04 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
MX358682B (es) * 2010-07-13 2018-08-31 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo [1,5a]pirimidina y de tieno[3,2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005116009A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-08 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as pde4 inhibitors
WO2006014404A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Board Of Regents Of The University Of Texas System Small molecule thienopyrimidine-based protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADRIAN J. FOLKES，等: "The Identification of 2-(1H-Indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine (GDC-0941) as a Potent, Selective, Orally Bioavailable Inhibitor of Class I PI3 Kinase for the Treatment of Cancer", 《J. MED. CHEM.》 *
J. GRANT BUCHANAN，等: "C-Nucleoside Studies. Part 21 Synthesis of Some Hydroxyalkylated Pyrroloand Thieno-[3,2-d]pyrimidines Related to Known Antiviral Acyclonucleosides", 《J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1》 *
S. V. POPIL’NICHENKO，等: "Syntheses of Functionalized Thieno[3,4-d]imidazoles and Thieno[3,2-d]pyrimidines from Chlorine-Containing Enamidonitriles", 《RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY》 *
WILLIAM KEMNITZER，等: "Discovery of 4-anilino-N-methylthieno[3,2-d]pyrimidines and 4-anilino-N-methylthieno[2,3-d]pyrimidines as potent apoptosis inducers", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103848823A (zh) * 2012-12-06 2014-06-11 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
TWI574691B (zh) * 2013-07-18 2017-03-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Anti - tumor agents for intermittent administration of FGFR inhibitors
CN105814057A (zh) * 2013-07-31 2016-07-27 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的嘧啶、吡啶和吡嗪及其用途
CN105814057B (zh) * 2013-07-31 2019-05-03 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的嘧啶、吡啶和吡嗪及其用途
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
CN107973727A (zh) * 2017-12-11 2018-05-01 中山大学 间二取代苯酚化合物及其制备方法与抗结核菌应用
CN112110937A (zh) * 2019-06-20 2020-12-22 四川大学 一种噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮衍生物及其制备方法和用途
WO2021138392A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Aminopyrimidine compounds
WO2021138391A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
WO2022147246A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds as kinase inhibitors
WO2022182972A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Tyra Biosciences, Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of their use
CN114524826A (zh) * 2022-02-18 2022-05-24 郑州猫眼农业科技有限公司 7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺
WO2024006883A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Tyra Biosciences, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2024006897A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013518098A (ja) 2013-05-20
JP5844284B2 (ja) 2016-01-13
TR201906936T4 (tr) 2019-06-21
CN102741256B (zh) 2015-12-02
EP3141552B1 (en) 2019-04-17
KR20110088960A (ko) 2011-08-04
PL3141552T3 (pl) 2019-08-30
WO2011093672A2 (en) 2011-08-04
US20120302567A1 (en) 2012-11-29
WO2011093672A3 (en) 2012-01-05
KR101483215B1 (ko) 2015-01-16
EP3141552A1 (en) 2017-03-15
EP2528920A2 (en) 2012-12-05
EP2528920A4 (en) 2013-08-07
US10112954B2 (en) 2018-10-30
ES2726882T3 (es) 2019-10-10

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