JP2015531395A

JP2015531395A - ピロロ［３，２−ｃ］ピリジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤

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Publication number: JP2015531395A
Application number: JP2015535142A
Authority: JP
Inventors: デイヴィッドアンドリュウズマーク; カウールバガルシャランジート; グラハムブラウンデイヴィッド; リチャードギブソンカール; クルートゥウォルフガング; モラオイナキ; 大本清之; リックマンズトーマス; サブニスヨーゲシュ; エリザベススケラットサラ; ポール　アンソニー　スタップル; アンソニースタップルポール
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2012-10-04
Filing date: 2013-09-26
Publication date: 2015-11-02
Also published as: WO2014053968A8; US9163021B2; WO2014053968A1; US20150246912A1; CA2885259A1; EP2912036A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩（式中、置換基は、本明細書に記載されている通りである）、ならびに薬における、特に、Ｔｒｋ拮抗薬としてのそれらの使用に関する。【化１】

Description

本明細書に記載されている本発明は、ある種のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、化合物を含有する組成物、ならびにトロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）活性に関係する疾患または状態を治療する際のそのような化合物および塩の使用にも関する。より特定すれば、本発明は、Ｔｒｋの阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩に関する。

トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィンにより活性化される受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｒｋは、疼痛感覚ならびに腫瘍細胞成長および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たす。したがって、Ｔｒｋ受容体キナーゼの阻害薬は、疼痛およびがんなどの状態のための標的化治療を提供する可能性がある。この分野における最近の進歩は、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３）：３０５〜３１９中でＷａｎｇらにより概説されており、抜粋を以下に再現する。

「１．１Ｔｒｋ受容体
ヒトゲノムによりコードされるタンパク質の最大ファミリーのうちの１つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達ならびに様々な複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質のチロシン残基に特異的に作用する、細胞膜に結合しているタンパク質キナーゼのサブファミリー（１００個までのメンバー）である。このサブファミリー内の１つの小さなグループがＴｒｋキナーゼであり、以下の３つの高度の相同性を示すアイソフォームがある：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ。すべての３つのアイソフォームは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と名付けられた高親和性成長因子：ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）；ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５；ならびにｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ−３により活性化される。Ｔｒｋの細胞外ドメインにニューロトロフィンが結合すると、Ｔｒｋキナーゼは、いくつかの細胞内チロシン部位において自己リン酸化し、下流シグナル伝達経路の引き金となる。Ｔｒｋおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果についてよく知られている。

１．２Ｔｒｋとがん
ニューロン組織から最初に単離されたため、Ｔｒｋは、主にニューロン細胞の維持および生存に影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去２０年の間に、増加する証拠は、Ｔｒｋが、ヒト腫瘍における悪性転換、走化性、転移、および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆した。Ｔｒｋとがんとの間の関連性は、初期には前立腺がんに集中し、その話題が概説されている。例えば、悪性の前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも１つのＴｒｋを分泌することが報告された。膵臓がんでは、傍分泌および／または自己分泌ニューロトロフィン−Ｔｒｋ相互作用が、がんの浸潤挙動に影響を与え得ることが提案された。ＴｒｋＢも、転移性ヒト膵臓がん細胞において過剰発現されると報告された。最近になって、他のがん環境における多くの新たな知見が存在している。例えば、転座は、ＥＴＶ６転写因子のＮ末端およびＴｒｋＣのＣ末端キナーゼドメインから誘導される融合タンパク質の発現につながる。得られるＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合体は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳癌および一部の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の原因のようである。構成的に活性なＴｒｋＡ融合体は、甲状腺乳頭がんおよび結腸癌の一部に生じた。神経芽細胞腫において、ＴｒｋＢ発現は、侵襲性腫瘍成長および不良な予後の強力な予測の判断材料であると報告されており、ＴｒｋＢ過剰発現も、インビトロでの神経芽細胞腫腫瘍細胞における化学療法に対する抵抗性の増加に関係していた。１つの報告は、ＴｒｋＡＩＩＩと呼ばれるＴｒｋＡの新規なスプライスバリアントが、神経芽細胞腫の一部においてイノシトールリン酸−ＡＫＴ経路を通してニューロトロフィンの非存在下でシグナルを送ることを示した。また、チロシンキノムの突然変異解析は、Ｔｒｋ突然変異が、結腸直腸がんおよび肺がんで生じることを明らかにした。要約すると、Ｔｒｋは、様々なヒトがんと関連があり、Ｔｒｋ阻害薬を開発し、それを臨床的に試験することは、標的化療法でがんを治療することの生物学的および医学的仮説に対してさらなる識見を提供する可能性がある。

１．３Ｔｒｋと疼痛
新たに展開されたがんとの関連性に加えて、Ｔｒｋは、疼痛感覚の重要なメディエーターとしても認識されている。先天性無痛無汗症（ＣＩＰＡ）は、患者が、疼痛性刺激を十分に感知する、または汗をかくことのいずれかを妨げる末梢神経（および、正常に神経支配されている汗腺）の障害である。ＴｒｋＡ欠陥は、様々な民族グループにおいてＣＩＰＡを引き起こすことが明らかにされている。

最近になって、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピエートは、神経障害性疼痛に対して、低い有効性および／または副作用（例えば、それぞれ胃腸／腎臓の副作用および向精神性副作用）を有しており、したがって、新規な疼痛治療の開発が極めて望まれる。ＮＧＦレベルは、慢性疼痛、損傷および炎症に応答して上昇し、外因性ＮＧＦの投与は、疼痛過敏性を高めることが認識されている。加えて、抗ＮＧＦ抗体か、または非選択的低分子Ｔｒｋ阻害薬でのＮＧＦ機能の阻害は、動物モデルにおいて疼痛に対する効果を有することが明らかにされている。選択的Ｔｒｋ阻害薬（少なくとも、ＮＧＦの標的、ＴｒｋＡ受容体を阻害する）は、疼痛を治療するための臨床的有益性を提供する可能性があるようである。優れた初期の概説には、疼痛を治療するためにＮＧＦ／ＢＤＮＦを標的とすることが含まれていたため、この概説は、がんおよび疼痛に対して特許請求されている低分子Ｔｒｋキナーゼ阻害薬にだけ重点を置く。しかしながら、ＮＧＦ抗体タネズマブが、変形性膝関節症疼痛に対する第ＩＩ相試験において良好な有効性を示すことが極めて最近になって報告されたことは注目に値する。」

国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０１２２８３は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々なフルオロフェニル化合物に言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１５２０８７、ＷＯ２００８／０８００１５およびＷＯ２００８／０８００１およびＷＯ２００９／１５２０８３は、キナーゼモジュレーターとしての様々な縮合ピロールに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／１４３０２４およびＷＯ２００９／１４３０１８は、Ｔｒｋ阻害薬としての置換された様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに言及し；国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０５６８３０およびＷＯ２００５／１１６０３５は、Ｔｒｋ阻害薬としての様々な４−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンについて記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／１３３６３７は、様々なキナーゼの阻害薬としての様々なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジンについて記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／０９９７０９は、二環式ヘテロ環をセリンプロテアーゼ阻害薬として記載している。国際特許出願公開番号ＷＯ２００７／０４７２０７は、二環式ヘテロ環をＦＬＡＰモジュレーターとして記載している。

米国仮出願ＵＳ６１／４７１７５８は、２０１１年４月５日に出願された。条約出願の米国特許出願公開第１３／４３９，１３１号（２０１２年４月４日出願）およびＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５１３６３（２０１２年３月２２日出願）は、その優先権を主張するものである。それらの出願の全内容は、その全体が、参照により本明細書に包含される。

このように、Ｔｒｋ阻害薬は、多種多様な潜在的医学的用途を有する。良好な薬物候補である新たなＴｒｋ阻害薬を提供する必要がある。特に、化合物は、好ましくは、他のキナーゼ受容体および／またはＧＰＣ受容体を包含する他の受容体にほとんど親和性を示さずに、他の受容体と比較して選択的にＴｒｋ受容体に強力に結合し、Ｔｒｋ受容体拮抗薬としての機能的活性を示すべきである。それらは、無毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものとする。それらは、好ましくは、例えば、胃腸管から十分に吸収され、かつ／または血流、筋肉中に直接か、皮下で注射可能であり、かつ／または代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を保有するべきである。

本発明の目的は、活性な薬物物質、特に、Ｔｒｋ拮抗薬、すなわち、Ｔｒｋ、例えば、ＴｒｋＡ（ＮＧＦ）受容体の細胞内キナーゼ活性を遮断するものとして使用することができる経口で活性な、有効な化合物および塩を提供することである。他の望ましい特徴は、良好なＨＬＭ／肝細胞安定性、経口バイオアベイラビリティー、代謝安定性、吸収、他のタイプのキナーゼを上回る選択性、ドフェチリド選択性を包含する。好ましい化合物および塩は、ＣＹＰ阻害／誘導の欠如を示し、ＣＮＳ節約性であるはずである。

本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^Ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄの１個はＮであり、および他は、ＣＨ、ＣＣＮまたはＣ（Ｃ_１〜４アルコキシ）であり、
Ｘは、結合またはＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ_２〜４アルキル、およびオキセタニルから選択され、
Ｒ^１０２は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個もしくは複数のＦもしくはＯＨにより置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数のＦにより置換されていてもよいＣ_１〜３アルコキシ、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５員または６員の不飽和環である）
および薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。

本発明は、治療に有効な量の本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含む。

本発明は、治療に有効な量の本発明における化合物のうちの１個もしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象に投与することによって、対象において、Ｔｒｋ拮抗薬での治療が適応とされる疾患または状態を治療する方法も対象とする。

本発明の他の態様は、残りの説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

本発明の化合物は、Ｔｒｋ受容体における強力な拮抗薬であり、１日１回投与を可能にする適当なＰＫプロファイルを有することが好ましい。

本発明の化合物は、Ｔｒｋ拮抗薬が適応とされる一連の障害の治療、特に、疼痛適応に潜在的に有用である。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用されているような「治療」という用語は、治癒的治療、姑息的治療および予防的治療のうちの１つまたは複数を包含することがある。

本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格疼痛、継続的疼痛、中枢性疼痛、心血管疼痛、頭部痛、口腔顔面痛などのいずれの生理学的疼痛を治療するのにも有用であり得る。治療することができる他の疼痛状態は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ疼痛経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある激しい急性疼痛および慢性疼痛状態を包含する。

疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は、求心性線維の不適応による神経系損傷に起因する。（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ２０００Ｓｃｉｅｎｃｅ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒら、１９９４ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ１３〜４４）。疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらは、とりわけ侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを包含する。注目すべきは、一部のタイプの疼痛は、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背部痛、がん性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。

侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終末位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫による疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、がん関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）またはがん療法に伴うもの（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群）であり得るがん性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。

神経障害性疼痛
本発明によれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛ならびに痛覚過敏、異疼痛および継続的疼痛を包含する神経障害性疼痛の症状を治療するために使用することができる可能性がある。神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、***、またはビタミン欠乏症を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ１９９９Ｌａｎｃｅｔ３５３：１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ１９９９ＰａｉｎＳｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ１９９９Ｌａｎｃｅｔ
３５３：１９５９〜１９６４）。それらは、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常誘発痛を包含する。

激しい急性疼痛および慢性疼痛
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ２０００Ｓｃｉｅｎｃｅ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛）がある（Ｍｅｙｅｒら、１９９４ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ１３〜４４）。背部痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有することがあるが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。

慢性疼痛
慢性疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、突出痛、持続痛痛覚過敏、異疼痛、中枢性過敏化、末梢性過敏化、脱抑制および促通増進（ａｕｇｍｅｎｔｅｄｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ）のうちの１つまたは複数を含む。

慢性疼痛は、がん性疼痛、例えば、悪性疾患、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頚がん、化学療法、結腸がん、血球減少症、子宮内膜がん、食道がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ）、頭部がん、頚部がん、肝胆道がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経系腫瘍、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん(ｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ)、精巣がん、甲状腺がん、尿道がん、骨がん、肉腫結合組織のがん、骨組織のがん、造血細胞のがん、骨髄のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨がん、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍から生じるがん性疼痛を包含する。がん性疼痛は、内臓痛、例えば、膵臓がんおよび／または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、例えば、骨がん、骨における転移、術後疼痛、肉腫、結合組織のがん、骨組織のがん、骨髄の造血細胞のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨がんのうちの１つまたは複数による体性痛も含む。

炎症性疼痛
炎症性状態は、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、複合型急性慢性炎症を包含する。

炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛および／または慢性炎症性疼痛を包含し、慢性炎症性疼痛は、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方が関わる疼痛および／または炎症性疼痛と神経障害性疼痛の両方または侵害受容性疼痛成分が関わる混合病因型疼痛であってよい。炎症性疼痛は、痛覚過敏、例えば、原発性および／または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または、あるいは、炎症性疼痛は、異疼痛も包含することができる。炎症性疼痛は、根底にある障害もしくは炎症性状態の解消または損傷の治癒を過ぎても持続する疼痛も含む。

炎症性疼痛は、例えば、外傷による急性組織損傷、疾患、例えば、炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質または感染性粒子、例えば、微生物の存在に応答して、炎症性状態から生じる疼痛である。炎症性状態は、急性炎症もしくは慢性炎症か、または両方であってよい。

炎症性疼痛は、炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋障害、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫性炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、パジェット病、滑液包炎などの関節周囲障害、リウマチ様疾患、関節リウマチおよび変形性関節症、関節リウマチまたは変形性関節症などの炎症性疾患による炎症性状態から生じることがある。特に、関節リウマチは、激痛を伴う持続的な炎症を代表する。関節炎性疼痛は、炎症性疼痛の一形態であり、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方を引き起こす関節における炎症から生じる。炎症状態下で、侵害受容系は、通常は無害でかつ無痛の機械的刺激により活性化される。加えて、関節が静止している場合、疼痛は、存在し、自発痛および痛覚過敏（侵害刺激に対する疼痛反応の激化および通常は無痛の刺激に対する疼痛）として現れる。末梢組織における炎症プロセスは、脊髄における中枢性過敏化につながり、典型的には炎症性疼痛を伴う痛覚過敏および異疼痛の一因となる。他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。

他のタイプの疼痛
他のタイプの疼痛は、以下の疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない：
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含するがそれらに限定されない筋骨格障害；
−中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを包含するがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」；
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を包含するがそれらに限定されない、心臓および血管痛；
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない多種多様な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を包含する；
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがそれらに限定されない頭部痛；歯痛、側頭下顎骨筋筋膜性疼痛、耳鳴、顔面紅潮、脚不穏症候群および乱用可能性の発現をブロックすること（ｂｌｏｃｋｉｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｂｕｓｅｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を包含するがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる疼痛状態は、背部痛（例えば、慢性腰背部痛）、がん性疼痛、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、術後誘導神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、外傷性神経損傷疼痛、糖尿病性末梢神経症、中等度／重度間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群疼痛、中等度／重度子宮内膜症疼痛、中等度／重度骨盤痛、中等度／重度前立腺炎疼痛、中等度／重度変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ疼痛、月経困難症疼痛、先制術後疼痛、三叉神経痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛または筋筋膜性疼痛、月経痛、片頭痛、神経障害性疼痛（有痛性糖尿病性神経症を包含する）、ヘルペス後神経痛に関係する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛（間質性膀胱炎およびＩＢＳを包含する）ならびにＡＩＤＳ、異疼痛、火傷、がん、痛覚過敏、過敏化、脊椎の外傷および／または変性と脳卒中に関係する疼痛を包含することがある。

本発明の実施形態１は、式Ｉの化合物

または薬学的に許容できるその塩である（式中、
Ｒ^Ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄの１個はＮであり、および他は、ＣＨ、ＣＣＮまたはＣ（Ｃ_１〜４アルコキシ）であり、
Ｘは、結合またはＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ_２〜４アルキル、またはオキセタニルから選択され、
Ｒ^１０２は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個もしくは複数のＦもしくはＯＨにより置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル、または１個もしくは複数のＦにより置換されていてもよいＣ_１〜３アルコキシ、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５員または６員の不飽和環）。

実施形態２：Ｒ^１が、

から選択される、実施形態１による化合物または塩。

実施形態３：Ｒ^１０２が環系であり、この環が

から選択され、この環が、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、イソプロピル、ＯＣＨ_３、シクロプロピル、および

から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、実施形態１または２による化合物または塩。

実施形態４：Ｒ^ＢおよびＲ^ＤがＣＨであり、Ｒ^ＣがＮである、実施形態１、２または３による化合物または塩。

実施形態５：ＸがＣＨ_２である、実施形態１、２、３または４による化合物または塩。

実施形態６：Ｒ^１が１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルである、実施形態１、２、３、４または５による化合物または塩。

実施形態７：下式：

または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ^Ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^１０２は、フェニル、ピリジルおよびピラゾリルから選択され、それらの各々は、シクロプロピル、メチル、ＣＦ_３およびＣｌから独立して選択される１または２個の置換基により置換されている）
の化合物または塩。

実施形態８：Ｒ^１０２が、フェニル、ピリジン−２−イルおよびピラゾール−１−イルから選択され、それらの各々は、シクロプロピル、メチル、ＣＦ_３およびＣｌから独立して選択される１または２個の置換基により置換されている、実施形態１、２、３、４、５、６または７による化合物または塩。

実施形態９：Ｒ^１０２が、４−クロロフェニル、３−ＣＦ_３−フェニル、４−ＣＦ_３−フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−ＣＦ_３−ピラゾール−１−イル、３−シクロプロピルピラゾール−１−イルおよび５−メチル−３−ＣＦ_３−ピラゾール−１−イルから選択される、実施形態１、２、３、４、５、６、７または８による化合物または塩。

実施形態１０：
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド；
２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；および
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド
または薬学的に許容できるその塩から選択される、実施形態１による化合物または塩。

実施形態１１：前記実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。

実施形態１２：医薬として使用するための、実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。

実施形態１３：Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。

実施形態１４：疼痛またはがんの治療において使用するための、実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。

実施形態１５：Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。

実施形態１６：疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。

実施形態１７：Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。

実施形態１８：哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の実施形態１から１０のいずれか１つで定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。

実施形態１９：さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、実施形態１から１０のいずれか１つによる化合物または塩。

さらなる実施形態は、以下を包含する。

Ｒ^Ａが、実施例のいずれかにおけるＲ^Ａの値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。

Ｒ^１０２が、実施例のいずれかにおけるＲ^１０２の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。

Ｒ^１が、実施例のいずれかにおけるＲ^１の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。

Ｒ^{Ｂ，Ｃ，Ｄ}が、実施例のいずれかにおけるＲ^{Ｂ，Ｃ，Ｄ}の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。

Ｘが、実施例のいずれかにおけるＸの値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩。

本明細書に記載の実施例のいずれかから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。

以下のスキームに記載の中間体のいずれか新規な種類。

以下の調製例に記載のいずれか新規な特定の中間体。

本明細書に記載のいずれか新規なプロセス。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。

必要数の炭素原子を含有する「アルキル」基は、非分岐または分岐であってよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。

式Ｉの化合物の「薬学的に許容できる塩」は、それらの酸付加塩および塩基付加塩（二塩、ヘミ塩などを包含する）を包含する。

適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。

適当な塩基付加塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。

適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。

本発明の化合物は、本明細書で前に定義されている式Ｉの化合物およびそれらの塩、本明細書で後に定義されるそれらの多形体、および異性体（光学的、幾何的および互変異性の異性体を包含する）ならびに式Ｉの同位体標識化合物を包含する。

別段の規定がない限り、１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２個以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、ケトもしくはグアニジン基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じることがある。単一化合物が、２種以上のタイプの異性を示し得ることになる。

２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物の範囲内に包含される。対イオンが光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートもしくはＬ−リシンであるか、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートもしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。

本発明の化合物により示される潜在的互変異性のタイプの例は、ヒドロキシピリジン＜＝＞ピリドン；アミド＜＝＞ヒドロキシル−イミンおよびケト＜＝＞エノール互変異性を包含する：

シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。

個々のエナンチオマーを調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または、塩もしくは他の誘導体のラセミ体）の分割を包含する。

あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換することができる。

本発明のキラル化合物（および、それらのキラル前駆体）は、不斉固定相と、イソプロパノール０〜５０％、典型的には、２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５％、典型的には、０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、エナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。

立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。［例えば、ＥＬＥｌｉｅｌによる「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４）を参照されたい］。

本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。

本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、ならびに^３５Ｓなどの硫黄の同位体を包含する。

式（Ｉ）のある種の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み入れているものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組み入れの容易さおよび素早い検出手段に鑑みてこの目的にとって特に有用である。

重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。

式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般的に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して当業者に知られている従来技法により、または添付の実施例および調製例に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。

実施例および調製例で述べられているものを包含する下の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を図示している。当業者は、本発明の化合物、およびそれらへの中間体が、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法により、例えば、本明細書に記載されている方法の適応により、例えば、当技術分野において知られている方法により製造することができることを理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適当な指針は、例えば、ＲＣＬａｒｏｃｋによる「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．（１９８９）；Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；ＳＷａｒｒｅｎによる「ＤｅｓｉｇｎｉｎｇＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；ＳＷａｒｒｅｎによる「ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ−ＴｈｅＤｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎＡｐｐｒｏａｃｈ」、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；ＲＫＭａｃｋｉｅおよびＤＭＳｍｉｔｈによる「ＧｕｉｄｅｂｏｏｋｔｏＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；ＴＷＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭＷｕｔｓによる「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ」、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ（１９９４）；および前記標準著作物の任意の最新版である。

加えて、当業者は、本発明の化合物の合成における任意の段階において、望ましくない副反応を防止するために、１個または複数の感受性基を保護することが必要か、または望ましいことがあることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要か、または望ましいことがある。本発明の化合物を調製する際に使用される保護基は、従来の手法で使用することができる。例えば、そのような基を除去するための方法も記載している、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒＧＭＷｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、１９９９）、特にチャプター７（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ」）および５（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＣａｒｂｏｘｙｌＧｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照されたい。

下の一般的な合成方法において、別段の規定がない限り、置換基は、上の式（Ｉ）の化合物に関連して上で定義されている通りである。

溶媒の比が示されている場合、その比は体積による比である。

第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示されているプロセスにより調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、プロセスステップ（ｉ）である、必要であれば、適当な塩基（ＤＩＰＥＡなど）および／または添加物（ＤＭＡＰなど）を加えるアミド結合形成ステップにより式（ＩＩ)の化合物から調製することができる。

用いられる典型的条件は、室温から７０℃までの温度においてピリジン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適当な溶媒中で、必要であれば、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの適当な塩基を加えて、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたは１−プロピルホスホン酸環状無水物などの適当なカップリング試薬と共に、一般式（ＩＩ）のアミンおよび一般式（ＩＩＩ）の酸を撹拌するものである。適当な代替法は、添加物（４−ジメチルアミノピリジンなど）ならびに塩基を使用することである。任意の適当な溶媒を、上に述べられているものの代わりに使用することができる。少なくとも１当量の酸（ＩＩＩ）および少なくとも１当量のカップリング試薬が使用されるべきであり、過剰の一方または両方を、望まれるならば使用することができる。

Ｒ^１が、中間体（ＩＩ）中で適当なヒドロキシル保護基を含有する場合、保護基（ＰＧ）の除去は、インサイチュで、または、アミド形成が起こった後に粗製の残渣に適当な酸および有機溶媒を加える追加ステップとして行うことができる。使用する一般的な保護基は、ＴＨＦなどの有機溶媒中の水性塩化水素もしくは水溶性クエン酸などの酸での処理により、またはＴＨＦ、およびＴＨＰなどの有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ素源での処理により容易に除去されるＴＢＤＭＳを包含する。好ましい条件は、室温における１，４ジオキサン中の４Ｍ／１０％ＨＣｌを含む。

一般式（ＩＩＩ）の中間体は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。

一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３、４および５に記載する。

第２のプロセスによれば、Ｒ^１０２が５−シアノピリジンである式（Ｉ）の化合物（ＩＢ）は、スキーム２に図示されているプロセスにより、Ｒ^１０２が５−ハロピリジンである式（Ｉ）の化合物（ＩＡ）から調製することができる。

式（ＩＢ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉ）であるパラジウム触媒シアン化ステップにより式（ＩＡ）（式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物から調製することができる。典型的条件は、１００℃におけるＤＭＦ中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびＤＰＰＦを伴うシアン化亜鉛を含む。

式（ＩＡ）の化合物は、スキーム１に記載されているように調製することができる。

第３のプロセスによれば、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に図示されているプロセスにより調製することができる。

（ＰＧはジフェニルメチレンまたはｔｅｒｔブチルオキシカルボニルなどの適当なアミノ保護基である）。

式（ＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｉｉ）である、好都合には、ＨＣｌ、ＴＦＡまたはクエン酸などの酸を使用する酸性条件下で媒介される脱保護ステップにより式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。ＰＧがｔｅｒｔブチルオキシカルボニルである場合、好ましい条件は、室温におけるＤＣＭ中のＴＦＡを含む。ＰＧがジフェニルメチレンである場合、好ましい条件は、室温におけるＴＨＦ中のクエン酸の１Ｍ水溶液、室温におけるＤＣＭ中のＴＦＡ、または室温におけるＴＨＦ中の０．５ＭＨＣｌを含む。

式（ＩＶ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｖ）である中間体ハライド（Ｖ）のメタル化（ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどの適当な有機金属試薬を使用）、およびＴＨＦなどの適当な溶媒中での−７８℃から室温までの温度におけるワインレブアミド中間体（ＶＩ）との反応により式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物から調製することができる。

好ましい条件は、−７８℃におけるＴＨＦ中のｎＢｕＬｉ、または０℃におけるＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌを含む。

式（Ｖ）の化合物は、スキーム７に記載されている。式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。スキーム８に記載されている式（ＶＡ）、（ＶＢ）および（ＶＣ）の化合物は、スキーム３で使用することができる。

第４のプロセスによれば、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に図示されているプロセスにより調製することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｖ）である、標準的な文献条件を使用するハロゲン化物の直接的アミノ化により式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。例えば、アミン（ＩＩ）は典型的には、室温から１４０℃の間の温度において、密閉容器内で、ＮＭＰなどの適当な溶媒中で、硫酸銅（ＩＩ）または酸化銅（Ｉ）などの適当な銅触媒と共にアンモニアを使用して調製される。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適当なワインレブ試薬から、スキーム３に記載されているように、プロセスステップ（ｉｖ）に従って、式（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献前例および／または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。

式（Ｖ）の化合物は、スキーム７に記載されている。

第５のプロセスによれば、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５に図示されているプロセスによって調製することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３について以前に記載されているように、プロセスステップ（ｖｉ）であるパラジウム触媒アミノ化反応、続いて、酸媒介性脱保護反応により、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温においてトルエン中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム種により触媒されて、ｔＢｕＸｐｈｏｓなどのリガンドの存在下で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基と共にベンゾフェノンイミンを、続いて、室温においてＤＣＭ中でＴＦＡを使用することを含む。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム４に記載されているように調製することができる。

第６のプロセスによれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム６に図示されているプロセスにより調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｖｉｉ）である、ＬＧがハロゲンもしくはトシレート、メシレートまたはトリフレートであってよい式（ＸＩ）の化合物でのアルキル化ステップにより式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、室温におけるＤＭＦ中の炭酸セシウムなどの無機塩基を含む。式（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、またはその調製が本明細書に記載されている。

式（ＩＸ）の化合物は、スキーム３に記載されているようなプロセスステップ（ｉｖ）により、またはプロセスステップ（ｖｉｉｉ）であるフリーデル−クラフツアシル化反応により式（Ｘ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、７０℃におけるＤＣＥ中の２−クロロイソニコチニルクロリドと共に三塩化アルミニウムを含む。

式（Ｘ）の化合物は、スキーム７に記載されている。

第７のプロセスによれば、式（Ｖ）の化合物は、スキーム７に図示されているプロセスにより調製することができる。

式（Ｖ）の化合物は、スキーム６に記載されているように、プロセスステップ（ｖｉｉ）であるアルキル化ステップにより式（Ｘ）の化合物から調製することができる。

式（Ｘ）の化合物は、プロセスステップ（ｉｘ）である求電子性ハロゲン化反応により式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温におけるＤＭＦ中のＮＩＳまたはＮＢＳのいずれかを含む。

式（ＸＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｘ）である、酸により媒介される環化反応により式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、還流状態のエタノール中のｃＨＣｌを含む。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉ）である鈴木クロスカップリング反応により、式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。ビニルエーテルは、室温から７０℃までの温度においてＴＨＦなどの溶媒中で、中間体（ＸＩＶ）を適当なボロン酸エステルおよび水酸化ナトリウムなどの適当な塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当な触媒と反応させることによって導入することができる。

式（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、またはその調製は、本明細書に記載されている。

第８のプロセスによれば、式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物は、スキーム８に図示されているプロセスにより調製することができる。

式（ＶＢ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉｉｉ）である保護ステップを使用して、式（ＶＣ）の化合物から調製することができる。スキーム１において既に記載したように、ヒドロキシ基を、適当な酸素保護基（ＰＧ）で保護することができ、好ましい保護基は、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＳおよびＴＨＰである。典型的条件は、０℃においてＤＣＭ中のＴＢＤＭＳＣｌを、イミダゾールと共に含む。

式（ＶＣ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉｉ）である還元ステップにより式（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。エステル中間体（ＸＶＩ）の還元は、エタノールまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な還元試薬を使用することにより行うことができる。好ましい条件は、０℃におけるＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムまたは室温におけるＥｔＯＨ中のホウ水素化ナトリウムを含む。

式（ＶＡ）の化合物は、上記のようなプロセスステップ（ｘｉｉ）および（ｘｉｉｉ）により式（ＸＶ）の化合物から調製することができる。

式（ＸＶ）の化合物は、プロセスステップ（ｘｉｖ）であるさらなるアルキル化ステップにより式（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温でのＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔブトキシドを、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤と共に含む。

式（ＸＶＩ）の化合物は、プロセスステップ（ｖｉｉ）である、スキーム６において記載したようなアルキル化ステップにより式（Ｘ）の化合物から調製することができる。

式（Ｘ）の化合物は、スキーム７に記載されているように調製することができる。

さらなる実施形態によれば、本発明は、新規中間体化合物を提供する。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。

薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の化合物および塩以外の任意の生物学的に不活性な成分について記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。例えば、上で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて、同時に（例えば、固定投与量組合せとして）、順に、または別々に投与することができる。

例示的な追加の薬剤は、以下のうちの１つまたは複数から選択することができるであろう：
・ＷＯ２００９／０１２２４２またはＷＯ２０１０／０７９４４３に開示されている化合物などの、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーター；
・Ｎａｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されているような）；またはＮａｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６に開示されているような、より詳細には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）などの、代替のナトリウムチャンネルモジュレーター；
・ＮＧＦと結合し、ＮＧＦ生物学的活性および／またはＮＧＦシグナリングにより仲介される下流経路（複数可）を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬などの、神経成長因子シグナリングの阻害薬；
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害活性のある化合物、特に、ＷＯ２００８／０４７２２９に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン（ｐｉｐｅｒｉｄｅｎｅ）−１−カルボキサミド）などの、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物；
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ_１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを包含する）；
・アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌ）−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経遮断薬；
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬；
・メキシレチンなどの局所麻酔薬；
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作動薬；
・Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬；
・オンダンセトロンなどの、５−ＨＴ_３拮抗薬；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどの、コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害薬；
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などの、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬；
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ_２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；
・１型ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などの、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、
ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの、５−リポキシゲナーゼ阻害薬。

本発明の化合物および塩の送達に適している医薬組成物ならびにそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。

薬学的使用が意図されている本発明の化合物および塩は、結晶性または非晶性の製品として調製および投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用することができる。

経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が用いられてよい。

経口投与に適している製剤は、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）；多粒子およびナノ粒子剤；ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を包含する）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。

液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質のカプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成により調製することもできる。

本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶、速崩壊剤形において使用することもできる。

錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるはずである。

一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの賦形剤を含有することもできる。

錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。

錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。

他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。

例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、賦形剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。［これらの具体的範囲が適切であることを確認されたい］

錠剤ブレンドを、直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、融解式凝結させるか、押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。

錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。

上で論じられている投与の様々なタイプのための上記製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。

本発明の目的に適している修飾放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＯｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだされるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。

非経口投与
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。

非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨまで）などの添加剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水性溶液として、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化されることがより適当である。

無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を使用して容易に行うことができる。

非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物および塩の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。

非経口投与のための製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。すなわち、本発明の化合物および塩は、活性化合物の修飾放出を提供する埋め込み型デポーとして投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントを包含する。

局所投与
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、ＪＰｈａｒｍＳｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照］。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。

吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物および塩は、鼻腔内または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての噴射剤（複数可）およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）または塩（複数可）の溶液または懸濁液を含有することができる。

乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。

インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。

細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物または塩１μｇ〜２０ｍｇを含有してもよく、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変わることがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。

吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。

吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用する修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。

乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾールの場合、用量単位は、プレフィルドカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量測定で供給される投与チャンバーを利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、化合物または塩１〜５０００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように構成される。１日総投与量は、典型的には、１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、単一投与量で、または、より通常は、１日を通して分割投与量として投与することができる。

直腸／膣内投与
本発明の化合物および塩は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々なよく知られている代替物を使用することができる。

眼／耳投与
本発明の化合物および塩は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子系または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース；またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。

他の技術
本発明の化合物および塩は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善することができる。

薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助的添加物として、すなわち、担体、賦形剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。

ヒト患者への投与については、本発明の化合物および塩の１日総投与量は、典型的には、言うまでもなく投与様式に応じて、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であり、好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。

これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象についての投与量を容易に決定することができるはずである。

上述の治療的使用については、投与される用量は、言うまでもなく、用いられる化合物または塩、投与様式、望まれる治療、および適応とされる障害によって様々となる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日総用量は、一般的に、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲となるであろう。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。本発明は、持続放出組成物も包含する。

医薬組成物は、例えば、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸投与に適している形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および活性成分としての本発明による化合物を包含するであろう。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬剤、担体、佐剤などを包含してよい。

例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはブドウ糖溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤を包含する。そのような剤形は、望まれるならば、適当に緩衝化することができる。

適当な医薬担体は、不活性な賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を包含する。医薬組成物は、望まれるならば、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与については、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。そのために、好ましい材料は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの賦形剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料および、望まれるならば、乳化剤または懸濁化剤と混ぜ合わせることができる。

用量レジメンを調整し、最適な望ましい応答を提供することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割投与量を、経時的に投与することができ、または投与量を、治療状況の緊急性により指示されるのに比例して低減もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。用量単位形態は、本明細書で使用されているように、治療されるべき哺乳動物対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と併せて、望ましい治療効果を生むために計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位形態のための特定化は、（ａ）化学療法剤の独特な特徴および達成されるべき特定の治療的または予防的な効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限により示されかつ直接左右される。

したがって、当業者は、本明細書で提供されている開示に基づき、投与量および投与レジメンが、治療技術においてよく知られている方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大耐容投与量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各薬剤を投与することについての一時的な要件と同じように決定することができる。したがって、ある種の投与量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供することができる投与量および投与レジメンを決して限定するものではない。

用量値は、緩和されるべき状態のタイプおよび重症度により様々であってよく、単一投与量または複数投与量を包含してよいことが留意されるべきである。任意の特定の対象について、具体的な用量レジメンは、個々の要求および組成物の投与を行うかまたは監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、および本明細書に記載されている用量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことがさらに理解されるべきである。例えば、投与量は、毒性効果および／または臨床検査値などの臨床効果を包含することがある薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者により決定されるような患者内投与量漸増を包含する。化学療法剤を投与するために適切な用量およびレジメンを決定することは、関連技術分野においてよく知られており、本明細書に開示されている教示を提供すれば当業者により包含されることが理解されるであろう。

本発明の医薬組成物は、単一単位投与量として、または複数の単一単位投与量として調製し、包装し、またはバルクで販売することができる。本明細書で使用されているように、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む別個の量の医薬組成物である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の用量、または、例えば、そのような用量の２分の１もしくは３分の１などの、そのような用量の好都合な分数に等しい。

非経口用量については、医薬組成物は、溶液として、または薬剤師、開業医もしくは患者による溶解を必要とする乾燥粉末として好都合に調製することができる。医薬組成物は、ボトルまたは滅菌シリンジ中で提供することができる。例えば、医薬組成物は、（長期の安定性および貯蔵を助けるために）投与の直前に乾燥粉末と溶媒を混合することができる多区画シリンジ中の粉末として提供することができる。単一装置からの複数の投与量を投与することができるシリンジを使用することができるであろう。

本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、および条件に応じて、さらに、組成物が投与されることになる経路に応じて変わるであろう。一例として、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間で活性成分を含むことができる。

活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。

本発明の医薬組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。

本明細書で使用されているように、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な破壊および組織中の裂け目を通しての医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を包含する。したがって、非経口投与は、組成物の注射による、外科的切開を通しての組成物の適用による、組織を貫通する非外科的創傷を通しての組成物の適用によるなどの医薬組成物の投与を包含するが、それらに限定されるものではない。特に、非経口投与は、それらに限定されるものではないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技法を包含することが企図されている。

非経口投与に適している医薬組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張性塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に適している形態で調製、包装、または販売することができる。注射用製剤は、アンプル中、または保存剤を含有するマルチドース容器中などの、単位剤形で調製、包装、または販売することができる。非経口投与のための製剤は、懸濁剤、液剤、油性または水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤、および下で論じられるような埋め込み型の持続放出製剤または生分解性製剤を包含するが、それらに限定されるものではない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を包含するがそれらに限定されない１種または複数の追加成分をさらに含むことができる。非経口投与のための製剤の一実施形態において、活性成分は、再構成組成物の非経口投与に先立って適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質を含まない水）での再構成のために乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供される。

本発明の組成物は、当技術分野において知られている様々な方法により投与することができる。投与の経路および／または様式は、望ましい結果に応じて変わる。活性化合物は、インプラント剤、経皮パッチ剤、およびマイクロカプセル化送達システムを包含する制御放出製剤などの、化合物の急速な放出を防ぐ担体と共に調製することができる。

エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多くの方法は、例えば、ＳｕｓｔａｉｎｅｄａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９７８）により記載されている。医薬組成物は、ＧＭＰ条件下で製造されることが好ましい。

医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤または液剤の形態で調製、包装、または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、知られている技術に従って製剤化することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載されている分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などの追加成分を含むことができる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば、水または１，３−ブタンジオールなどの、無毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる賦形剤および溶媒は、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油を包含するが、それらに限定されるものではない。有用である他の非経口的に投与可能な製剤は、微結晶性の形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の構成成分として活性成分を含むものを包含する。

持続放出または埋め込みのための組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性のポリマー、または難溶性の塩などの薬学的に許容できるポリマー材料または疎水性材料を含むことができる。

各活性成分の投与される正確な用量は、動物のタイプおよび治療されている疾患状態のタイプ、動物の年齢、ならびに投与の経路（複数可）を包含するがそれらに限定されない任意の数の要素に応じて変わるであろう。

下記の非限定的な調製例および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示している。

一般実験
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）またはＲｅｄｉｓｅｐシリカを使用して行った。ＮＭＲは、ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚＮＭＲ分光計またはＪｅｏｌＥＣＸ４００ＭＨｚＮＭＲを使用して行った。化合物が、先の調製例または実施例について記載されているようにして調製されたことが述べられている場合、当業者は、反応時間、試薬の当量数および反応温度が、各具体的反応について改変されていてもよいこと、しかしながら、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか望ましいことがあることを理解するはずである。

単一化合物が、ＬＣＭＳにより分析されている場合、いくつの方法が使用される。それらを下に例示する。

本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される：
ＡｃＯＨ−酢酸；ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化；Ａｒｂｏｃｅｌは、濾過剤である；ｂｒｓ−ブロードな一重線；ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ｎＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム；ＣＤＣｌ_３−重水素化クロロホルム；Ｃｓ_２ＣＯ_３は、炭酸セシウムである；ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）である；Ｃｕ（ＯＡｃ）_２は、酢酸銅（ＩＩ）である；δ−化学シフト；ｄ−二重線；ＤＡＤ−ダイオードアレイ検出器；ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタンＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＥＡ−ジエチルアミン；ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ−ジメトキシエタン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシドＤＰＰＦ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＬＳＤ−蒸発光散乱検出器；ＥＳＩ−エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ_２Ｏ−ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ／ＥＡ−酢酸エチル；ＥｔＯＨ−エタノール；ｇ−グラム；ＨＡＴＵ−ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである；ＨＣｌは、塩酸である；ＨＯＢＴは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ−イソプロピルアルコール；Ｋ_２ＣＯ_３は、炭酸カリウムである；ＫＨＳＯ_４は、硫酸水素カリウムである；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムである；ＫＯＨは、水酸化カリウムである；Ｋ_３ＰＯ_４は、三塩基性リン酸カリウムである；ＫＦ−フッ化カリウム；Ｌは、リットルである；ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析；ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍ−多重線；ｍｇ−ミリグラム；ｍＬ−ミリリットル；Ｍ／Ｚ−質量スペクトルピーク；ＭｅＣＮ−アセトニトリル；ＭｅＯＨ−メタノール；２−ＭｅＴＨＦ−２−メチルテトラヒドロフラン；ＭｇＳＯ_４は、硫酸マグネシウムである；ＭｎＯ_２−二酸化マンガン；ＮａＣｌＯ_２−亜塩素酸ナトリウム；ＮａＨ−水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ_３−炭酸水素ナトリウム；Ｎａ_２ＣＯ_３−炭酸ナトリウム；ＮａＨ_２ＰＯ_４−リン酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ_３−重亜硫酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ_４−硫酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム；Ｎａ_２ＳＯ_４−硫酸ナトリウム；ＮＨ_３−アンモニア；ＮＨ_４Ｃｌ−塩化アンモニウム；ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＲ−核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ−炭素上パラジウム；ＰｄＣｌ_２−二塩化パラジウム；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４−パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；Ｐｄ（ＯＡｃ）_２−酢酸パラジウム；ＰＴＳＡ−パラ−トルエンスルホン酸；Ｐｒｅｐ−調製；Ｒ_ｔ−保持時間；ｑ−四重線；ｓ−一重線；ＴＢＤＭＳ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリル；ＴＢＭＥ−ｔｅｒｔブチルジメチルエーテル；ＴＣＰ−１−プロピルホスホン酸環状無水物；ＴＥＡ−トリエチルアミン；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；（Ｒ，Ｓ）−ラセミ混合物；ＷＳＣＤＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩。

誤解を避けるために、本明細書で使用されている命名された化合物は、ＩＵＡＰＣ、Ｃｈｅｍｄｒａｗおよび／またはＮａｍｅＰｒｏＡＣＤＬａｂｓＮａｍｅＳｏｆｔｗａｒｅｖ７．１１（商標）を使用して、または他の標準命名法を使用して命名した。ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中で測定し、下に示されている名称／構造と一致していた。

「ＣｏｍｍＡｖ」は、市販の中間体／試薬を意味する。

質量スペクトルは、以下を使用して得た：
ＷａｔｅｒｓＺＱＥＳＣＩ
ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍ’ｓＡＰＩ−２０００５分ＬＣ−ＭＳ
ＺＱ２０００（ＥＳＩ）付きＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２７９５
Ａｇｌｉｅｎｔ１１０ＨＰＬＣ５分（システム５）
ＷａｔｅｒｓＺＱＥＳＣＩ８分ＬＣ−ＭＳ
ＺＱ２０００（ＥＳＩ）付きＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２６９５２５分
ＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量検出器付きＨＰ１１００ＨＰＬＣ１２．５分ＬＣ−ＭＳ

ＵＰＬＣ質量スペクトルは、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＺＱＤ（ＥＳＩ）１．５分ＬＣ−ＭＳを使用して得た。
ＷＡＴＥＲＳＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ／ＷＡＴＥＲＳ３１００ＭＳＤ／ＰＬ−ＥＬＳ２１００ＩＣＥＥＬＳＤ

単一化合物が、ＬＣＭＳにより分析されている場合、いくつかの方法が使用された。それらを下に例示する。
システム２
２分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ２０×４．０ｍｍ３ミクロン粒径
グラジエント：１．５分かけて７０〜２％Ａ、０．３分保持、０．２再平衡化、１．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：７５℃
システム３
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ５０×４．６ｍｍ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
システム４
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相ＸＴｅｒｒａ５０×４．６ｍｍ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９５〜５％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：周囲
システム５
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｃ１８相ＷｅｌｃｈＸＢ５０×２．１ｍｍ５ミクロン粒径
グラジエント：４分かけて９９〜０％Ａ、０．７０分再平衡化、０．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃
システム６
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｃ１８相ＷｅｌｃｈＸＢ５０×２．１ｍｍ５ミクロン粒径
グラジエント：４分かけて９０〜０％Ａ、０．７０分再平衡化、０．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃
システム９
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ＸＢｒｉｄｇｅ５０×４．６ｍｍ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍＤＡＤ
温度：２５℃
システム１０
５分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ＧｅｍｉｎｉＮＸ５０×４．６ｍｍ５ミクロン粒径
グラジエント：３分かけて９０〜１０％Ａ、１分保持、１分再平衡化、１．２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜２６０ｎｍＤＡＤ
温度：２５℃
ライブラリープロトコル４／５のためのＬＣＭＳＱＣ条件
３分ＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル
カラム：ＲＥＳＴＥＫＣ１８３０×２．１ｍｍ３ミクロン粒径
グラジエント：初期：９８％Ａ；２％Ｂ；０．７５分９８％Ａ、２％Ｂ；１分９０％Ａ、１０％Ｂ；２分２％Ａ、９８％Ｂ；２．２５分２％Ａ、９８％Ｂ；２．９０分９８％Ａ、２％Ｂ；３分９８％ａ、２％Ｂ。
流速：１．５０ｍＬ／分
ＵＶ：２１５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
温度：５０℃
ランタイム１２分のＬＣＭＳ条件
Ａ：水中０．０５％ギ酸／水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
カラム（名称、サイズ、タイプ）：
１．ＧｅｍｉｎｉＮＸＣ１８４．６×５０ｍｍ、５ミクロン
２．ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８４．６×５０ｍｍ、５ミクロン
３．Ｒｅｐｒｏｓｉｌ４．６×５０ｍｍ、５ミクロン
４．ＺｏｒｂａｘＥｘｔｅｎｄＣ１８４．６×５０ｍｍ、５ミクロン
ＬＣ−ＭＳグラジエント：
グラジエント：９５％［緩衝液］および５％［ＣＨ_３ＣＮ］で１分保持、７分で５０％［緩衝液］および５０％［ＣＨ_３ＣＮ］に漸変、さらに１０分で１０％［緩衝液］および９０％［ＣＨ３ＣＮ］に漸変、１１分までこの移動相組成で保持、最後に１２分で初期条件に戻す。
流速：ｍＬ／分：１．０ｍｌ／分

単一化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより精製されている場合、別段の指示がない限り、４つの方法のうちの１つが使用され、それらを下に示す。
質量分析またはＵＶ検出付きＷａｔｅｒｓＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓ
プレップシステム１
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｓｕｎｆｉｒｅ１００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム２
１０分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＤＥＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＤＥＡ
カラム：Ｃ１８相Ｘｔｅｒｒａ１００×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９５〜２％Ａ、２分保持、１分再平衡化、１８ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム３
７分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．０５％アンモニア
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相Ｘｂｒｉｄｇｅ５０×１９．０ｍｍ
グラジエント：７分かけて９０〜２０％Ａ、２０ｍＬ／分流速
温度：周囲
プレップシステム４
８分プレップＬＣ−ＭＳグラジエントおよび機器条件
Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｃ１８相ＳｅｐａｘＢＲ１００×２１．２ｍｍ
グラジエント：８分かけて９６〜３３％Ａ、３０ｍＬ／分流速
温度：周囲
方法：１
移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；Ｂ：アセトニトリル
カラム名称：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ_１８５μ ＯＢＤ（１９×２５０ｍｍ）
グラジエント：１６分かけて９０〜１０％Ａ、４分保持、３分再平衡化、流速１４．０ｍＬ／分
温度：周囲
ＰＤＡ付きＷａｔｅｒｓ自動精製機器
方法：２
移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：アセトニトリル
カラム名称：ＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＲＰ１８１０μ（１９×２５０ｍｍ）
グラジエント：１６分かけて９０〜１０％Ａ、４分保持、３分再平衡化。流速１４．０ｍＬ／分
温度：周囲
ＰＤＡ付きＷａｔｅｒｓ自動精製機器
方法：３
移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ＮＨ_３；Ｂ：アセトニトリル
カラム名称：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ５μ Ｃ１８１１０Ａ（１００×３０ｍｍ）
グラジエント：１０分かけて９０〜１０％Ａ、２分保持、１分再平衡化。流速３０．０ｍＬ／分
温度：周囲
ＰＤＡ付きＷａｔｅｒｓ自動精製機器

（実施例１）
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド

方法Ｙ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド（調製例７、３７ｍｇ、５８μｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、８６％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２６ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.61 (s, 6H), 2.29
(s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.46 (s, 1H),
8.61 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
LCMS: R_t=2.92分 m/z 519 [M+H]⁺

（実施例２）
２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド（調製例６、４０ｍｇ、６７μｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、９２％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物３０ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.60 (d, 2H), 0.81
(m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.96 (d, 1H),
7.62 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.76 (m, 2H), 9.03 (d, 1H), 9.48 (s,
1H), 10.97 (s, 1H).
LCMS: R_t=2.82分 m/z 477 [M+H]⁺

（実施例３）
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（調製例５、３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、１００％収率で白色の固体として表題化合物２４．３ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.65 (s, 6H), 3.84
(s, 2H), 3.97 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.54 (d, 2H),
8.69 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
LCMS: R_t=2.75分; m/z 482 [M+H]⁺

（実施例４）
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド（調製例４、３５ｍｇ、５６μｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、１００％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物２８．５４ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.61 (s, 6H), 3.81
(s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.62 (d, 1H),
8.75 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
LCMS: R_t=2.87分; m/z 505 [M+H]⁺

（実施例５）
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（調製例３、４０ｍｇ、６３μｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、８６％収率で黄色の固体として表題化合物２８ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.65 (s, 6H), 3.84
(s, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),
8.67 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).
LCMS: R_t=3.03分; m/z 515 [M+H]⁺

（実施例６）
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド（調製例２、３５ｍｇ、７０μｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、８８％収率で白色の固体として表題化合物２５ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.64 (s, 6H), 3.75
(s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.39 (s, 4H), 8.22 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.72 (s, 1H),
8.96 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
LCMS: R_t=2.87分; m/z 480 [M+H]⁺

（実施例７）
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（調製例１、４５ｍｇ、４９μｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、８３％収率で黄色の固体として表題化合物３０ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.65 (s, 6H), 3.84
(s, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),
8.68 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
LCMS: R_t=3.06分; m/z 515 [M+H]⁺

（実施例８）
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（調製例８、４５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加え、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ０：１００から３：１００へのグラジエント）により精製すると、６９％収率で黄色の固体として表題化合物２５ｍｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.65 (s, 2H), 3.82
(d, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.04 (s,
1H), 8.34 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.45
(s, 1H), 10.73 (s, 1H).
LCMS: R_t=2.56分; m/z 464 [M+H]⁺

（実施例９）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−（４−シアノフェニル）アセトアミド（調製例９）を使用して実施例８について記載されている方法に従って調製。分取ＨＰＬＣを使用して精製。
LCMS(5分のラン)Rt=2.87分 MS m/z 454 [M+H]⁺

（実施例１０）
Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（調製例１０）を使用して実施例８について記載されている方法に従って調製。分取ＨＰＬＣを使用して精製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.83分 MS m/z 487 [M+H]⁺

（実施例１１）
Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（調製例１１）を使用して実施例８について記載されている方法に従って調製。分取ＨＰＬＣを使用して精製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.79分 MS m/z 488 [M+H]⁺

（実施例１２）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（５−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−シアノフェニル）アセトアミド（調製例１２）を使用して方法Ｙに従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.62分 MS m/z 454 [M+H]⁺

（実施例１３）
Ｎ−（５−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（調製例１３）を使用して方法Ｙに従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.74分 MS m/z 488 [M+H]⁺

（実施例１４）
Ｎ−（５−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（調製例１４）を使用して方法Ｙに従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.52分 MS m/z 462 [M+H]⁺

（実施例１５）
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（５−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（調製例１５）を使用して方法Ｙに従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.49分 MS m/z 460 [M+H]⁺

（実施例１６）
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（調製例１６）を使用して方法Ｙに従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.52分 MS m/z 448 [M+H]⁺

（実施例１７）
エナンチオマー２
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（調製例１７）を使用して方法Ｙに従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.76分 MS m/z 450 [M+H]⁺

（実施例１８）
エナンチオマー１
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（調製例１８）を使用して方法Ｙに従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.01分 MS m/z 483 [M+H]⁺

（実施例１９）
２−（２−シクロプロピル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（５−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
方法１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例１９、８０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および（２−シクロプロピル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸（調製例８７、５２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１３８ｕＬ、０．９９７ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４２９ｕＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、乾固状態まで濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物（５０ｍｇ、３９％）が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=1.98分 MS m/z 444 [M+H]⁺

言及されているような適切なアミンおよび酸を使用して方法１に従って、以下の実施例を調製した。必要であれば、粗製の反応物もＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。

（実施例９２）
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
表題化合物を、４−シアノフェニル酢酸を使用して調製例１について記載されている方法、続いて、実施例８について記載されている方法に従って灰色がかった白色の固体（２６ｍｇ、９０％）として調製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.78分 MS m/z 472 [M+H]⁺

（実施例９３）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（調製例８２）を使用して調製例１について記載されている方法、続いて、実施例８について記載されている方法に従って、茶色の固体（３０ｍｇ、１００％）として調製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.64分 MS m/z 466 [M+H]⁺

（実施例９４）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
表題化合物を、［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製例９０）を使用して調製例１について記載されている方法、続いて、実施例８について記載されている方法に従って茶色の固体（２６ｍｇ、８４％）として調製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.83分 MS m/z 506 [M+H]⁺

（実施例９５）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
表題化合物を、［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（調製例７４）を使用して調製例１について記載されている方法、続いて、実施例８について記載されている方法に従って、灰色がかった白色の固体（３２ｍｇ、８７％）として調製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.98分 MS m/z 505 [M+H]⁺

ライブラリープロトコル１

モノマーＢ（９０μｍｏｌ）に、ＤＭＡ中のモノマーＡ、（２−アミノピリジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの０．１３Ｍ溶液（調製例２０、５００ｕＬ、６５ｕｍｏｌ）を加えた。ＮＭＭ（１６．８μＬ、１５０μｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＡＰ（６．５μｍｏｌ）を加えた。ＤＭＡ中のＥＤＣＩの０．３７５Ｍ溶液（４００μＬ、１５０ｕｍｏｌ）およびＤＭＡ中のＨＯＢｔの０．０７５Ｍ溶液（１００μＬ、７．５ｕｍｏｌ）を加え、反応物を４時間にわたって６０℃において振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、所望の化合物が得られた。

精製方法Ａ：
カラム：ＷｅｌｃｈＸＢ−Ｃ１８２．１×５０ｍｍ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ。初期グラジエント１％Ｂ；０．６０分５％Ｂ、４．００分１００％Ｂ、４．３０分１％Ｂ、４．７０分１％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。

精製方法Ｂ：
カラム：ＷｅｌｃｈＸＢ−Ｃ１８２．１×５０ｍｍ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ。初期グラジエント１０％Ｂ；０．６０分１０％Ｂ、４．００分１００％Ｂ、４．３０分１０％Ｂ、４．７０分１０％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。

精製方法Ｃ：
カラム：ＷｅｌｃｈＸＢ−Ｃ１８２．１×５０ｍｍ５μｍ、５０℃、移動相Ａ：水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル。初期グラジエント５％Ｂ；０．５０分５％Ｂ、３．４０分１００％Ｂ、４．２０分１００％Ｂ、４．２１分５％Ｂ、４．７０分５％Ｂ。流速０．８ｍＬ／分。

以下の実施例を、ライブラリープロトコル１で調製した：

ライブラリープロトコル２

ＤＭＦ中のモノマーＢの０．３７５Ｍ溶液（２００μＬ、７５ｕｍｏｌ）に、ＤＭＦ中のモノマーＡ、５−アミノピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの０．３７５Ｍ溶液（調製例１９、２．００μＬ、７５μｍｏｌ）を加えた。ＮＭＭ（１５．２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＡＰ（１５μｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ中のＥＤＣＩの０．５Ｍ溶液（３００μＬ、１５０ｕｍｏｌ）およびＤＭＦ中のＨＯＢｔの０．０５Ｍ溶液（３００μＬ、１５０ｕｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間にわたって５０℃において振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、所望の化合物が得られた。

以下の実施例を、ライブラリープロトコル２で調製した：

（実施例１３８）
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
方法３
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例２３７、４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を２５分にわたって、マイクロ波照射下で１００℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=2.78分 MS m/z 425 [M+H]⁺

（実施例１３９）
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例２３９）を使用して方法３に従って調製。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.68分 MS m/z 425 [M+H]⁺

（実施例１４０）
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アセトアミド
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アセトアミド（実施例２３８）を使用して方法３に従って調製。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
LCMS(5分のラン) Rt=1.98分 MS m/z 425 [M+H]⁺

ライブラリープロトコル３

ＴＨＦ中の（２−アミノピリジン−４−イル）｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝メタノンの０．２Ｍ溶液（調製例２１、５００μＬ、１００ｕｍｏｌ）に、必要な酸（１３０μｍｏｌ）を、続いて、Ｔ３Ｐ（３００μｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（３５０ｕｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗製の残渣をジオキサン中１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かし、室温において１２時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、所望の化合物が得られた。

精製方法：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ＯＢＤ５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中０．０５％アンモニア（ｐＨ＝１０．５）；移動相Ｂ：アセトニトリル。初期グラジエント１０％Ｂ；１分２０％Ｂ、７分９５％Ｂ、８分９５％Ｂ、８．５分１０％Ｂ、１０分１０％Ｂ。流速２０ｍＬ／分。

以下の実施例を、ライブラリープロトコル３で調製した。

ライブラリープロトコル４

ＴＨＦ中の（２−アミノピリジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの０．２Ｍ溶液（調製例２０、５００μＬ、１００ｕｍｏｌ）に、必要な酸（１３０μｍｏｌ）を、続いて、Ｔ３Ｐ（３００μｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（３５０μｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、所望の化合物が得られた。

精製方法：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ＯＤＢ５０×１９ｍｍ、５ｕｍ移動相Ａ：水中０．０５％アンモニアｐＨ＝１０．５；移動相Ｂ：アセトニトリル。初期グラジエント１０％Ｂ；１分２０％Ｂ、７分９５％Ｂ、８分９５％Ｂ、８．５分１０％Ｂ。流速２０ｍＬ／分。

以下の実施例を、ライブラリープロトコル４で調製した：

ライブラリープロトコル５

ＴＨＦ中の（２−アミノピリジン−４−イル）−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの０．２Ｍ溶液（調製例２４、５００μＬ、１００ｕｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の適切な酢酸の０．２６Ｍ溶液（５００μＬ、（１３０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０μｍｏｌ）を、続いて、ＨＯＢｔ（１００μｍｏｌ）を加え、反応物を、７０℃において３０分にわたってマイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。

精製方法：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ＯＢＤ５０×１９ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中０．０５％アンモニア（ｐＨ＝１０．５）；移動相Ｂ：アセトニトリル。初期グラジエント５％Ｂ；最終グラジエント４５％Ｂ。流速２０ｍＬ／分。

以下の実施例を、ライブラリープロトコル５で調製した：

（実施例２０６）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
方法Ｍ
ピリジン（１ｍＬ）中の（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー２、調製例２６、５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニル酢酸（２７．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、表題化合物（２８ｍｇ）が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=2.96分 MS m/z 467 [M+H]⁺

下記の実施例を、（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２６、エナンチオマー１または２）を使用して方法Ｍに従って調製し、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中５〜７％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製した。

（実施例２２１）
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−｛［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
３時間にわたって５０℃において２−アミノピリジン−４−イル）−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例２４）および［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（調製例９５）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。分取ＨＰＬＣを使用して精製。
LCMS Rt=2.30分 MS
m/z 506 [M+H]⁺

（実施例２２２）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸および（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー２、調製例２６）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.96分 MS m/z 501 [M+H]⁺

（実施例２２３）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
４−クロロフェニル酢酸および（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー１、調製例２６）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.96分 MS m/z 467 [M+H]⁺

（実施例２２４）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸および（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー１、調製例２６）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.04分 MS m/z 501 [M+H]⁺

（実施例２２５）
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸（調製例８０）および（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー２、調製例２６）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。残渣を、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.64分 MS m/z 468 [M+H]⁺

（実施例２２６）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
３−トリフルオロメチルフェニル酢酸および（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー２、調製例２６）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。残渣を、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製した。
LCMS(5分のラン) Rt=3.03分 MS m/z 501 [M+H]⁺

（実施例２２７）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（調製例７４）および（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー２、調製例２６）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。残渣を、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.85分 MS m/z 491 [M+H]⁺

（実施例２２８）
Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸および（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー２、調製例２６）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。残渣を、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製した。
LCMS(5分のラン) Rt=2.90分 MS m/z 505 [M+H]⁺

（実施例２２９）
Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー１、調製例３０）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して方法１（実施例１９）について記載されている方法に従って調製。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦに溶かし、ジオキサン中１０％ＨＣｌを加えた。反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=2.96分 MS m/z 483 [M+H]⁺

（実施例２３０）
Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して実施例２２９に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.99分 MS m/z 483 [M+H]⁺

（実施例２３１）
Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２７）および４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を７０℃において使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する中性アルミナ上で精製し、続いて、ジオキサン中１０％ＨＣｌを１８時間にわたって室温において使用して酸脱保護した。反応物を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=3.14分 MS m/z 497 [M+H]⁺

（実施例２３２）
Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２７）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を７０℃において使用して方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。残渣を、ヘキサン中５０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出する中性アルミナ上で精製し、続いて、ジオキサン中１０％ＨＣｌを１８時間にわたって室温において使用して酸脱保護した。反応物を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=3.05分 MS m/z 497 [M+H]⁺

（実施例２３３）
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
（２−アミノピリジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例２０）および［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（調製例９５）を使用して１６時間にわたって６０℃において、続いて、さらに１６時間にわたって７０℃において方法Ｍ（実施例２０６）に従って調製。ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.33分 MS m/z 492 [M+H]⁺

（実施例２３４）
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アセトアミド
（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２７）を６０℃において使用して方法１（実施例１９）に従って調製。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、脱保護された表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=2.67分 MS m/z 459 [M+H]⁺

（実施例２３５）
Ｎ−（５−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
（５−アミノピリジン−３−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２８）、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸およびＤＩＰＥＡを使用して方法１（実施例１９）に従って調製。残渣を、ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、ジオキサン中１０％ＨＣｌを１８時間にわたって室温において使用して酸脱保護した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=2.90分 MS m/z 497 [M+H]⁺

（実施例２３６）
Ｎ−（５−｛［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
５−アミノピリジン−３−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２８）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（調製例７８）およびＤＩＰＥＡを使用して方法１（実施例１９）に従って調製。残渣を、ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、続いて、ジオキサン中１０％ＨＣｌを１８時間にわたって室温において使用して酸脱保護した。反応物を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=2.73分 MS m/z 487 [M+H]⁺

（実施例２３７）
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（調製例８３、９２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および（２−アミノピリジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例２０、１２０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（７８６ｕＬ、１．２８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５１ｕＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(NH4OAc.MeCN中で5分のラン) Rt=2.97分 MS m/z 478 [M+H]⁺

（実施例２３８）
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アセトアミド
（４−アミノピリジン−２−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例２２）を使用して実施例２３７について記載されている方法に従って調製。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=3.24分 MS m/z 478 [M+H]⁺

（実施例２３９）
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
（５−アミノピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例１９）を使用して実施例２３７について記載されている方法に従って調製。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=3.02分 MS m/z 478 [M+H]⁺

（実施例２４０）
２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（５−｛［７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アセトアミド
（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９）および（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（調製例９４）を使用して方法１（実施例１９）、続いて、方法Ｙ（実施例１）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=2.57分 MS m/z 478 [M+H]⁺

調製例
調製例１
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９、３５ｍｇ、７９μｍｏｌ）、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（２１．８ｍｇ、１０６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８．９４μＬ、２７７μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１６６μＬ、２７７μｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（９１％、４５ｍｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm - 0.17 (s, 6H), 0.59
(s, 9H), 1.63 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.69 (d, 2H),
8.11 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.37 (d,
1H), 10.73 (s, 1H).
LCMS Rt=4.15分
MS m/z 629 [M+H]⁺

調製例２
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９、３５ｍｇ、７０μｍｏｌ）、（４−クロロ−フェニル）−酢酸（１３ｍｇ、７９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１μＬ、２３７μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１５１μＬ、２３７μｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（７４％、３５ｍｇ）が得られた。
LCMS Rt=4.02分 MS
m/z 595 [M+H]⁺

調製例３
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９、３５ｍｇ、７９μｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（２１．８ｍｇ、１０６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８．９４μＬ、２７７μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１６０μＬ、２７７μｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（８７％、４３ｍｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm - 0.17 (s, 6H), 0.59
(s, 9H), 1.63 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.65 (m, 2H),
7.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.87 (d,
1H), 9.37 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
LCMS Rt=4.15分
MS m/z 629 [M+H]⁺

調製例４
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９、３５ｍｇ、７９．１μｍｏｌ）、（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（２０．７ｍｇ、１０６．９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８μＬ、２７６．８μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１６６μＬ、２７６．８μｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（７１％、３５ｍｇ）が得られた。
LCMS Rt=3.83分
MS m/z 619 [M+H]⁺

調製例５
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９、３５ｍｇ、７９．１μｍｏｌ）、（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−酢酸（１８．８ｍｇ、１０６．９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８μＬ、２７６．８μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（０．１６μＬ、２７６．８μｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（６４％、３０ｍｇ）が得られた。
LCMS Rt=3.87分
MS m/z 596 [M+H]⁺

調製例６
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９、３５ｍｇ、７９μｍｏｌ）、（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（１７．７４ｍｇ、１０６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８．９７μＬ、２７７μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１６６μＬ、２７７μｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（９１％、４２ｍｇ）が得られ、これをそのまま次のステップに入れた。

調製例７
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２９、３５ｍｇ、７９．１μｍｏｌ）、（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（２２ｍｇ、１０６．９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８μＬ、２７６．８μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１６６μＬ、２７６．８μｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（７０％、３７ｍｇ）が得られた。
LCMS Rt=3.92分 MS
m/z 633 [M+H]⁺

調製例８
Ｎ−（５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル｝−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド

方法Ｚ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２８、５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−酢酸（３０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７２．７６μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２６１．８μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ペンタン−エーテルでトリチュレートすると、黄色の固体として表題化合物（６６％、４５ｍｇ）が得られた。
LCMS Rt=3.50分
MS m/z 578 [M+H]⁺

調製例９
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−（４−シアノフェニル）アセトアミド

（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２７）および４−シアノフェニル酢酸を使用して方法Ｍ（実施例２０６）について記載されている方法に従って調製。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られ、これをそのまま、次のステップに入れた。

調製例１０
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド

（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２７）および［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（調製例７４）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）について記載されている方法に従って調製。残渣を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するアルミナを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS(5分のラン) Rt=3.77分 MS m/z 601 [M+H]⁺

調製例１１
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド

（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例２７）および［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製例９０）を使用して方法Ｍ（実施例２０６）について記載されている方法に従って調製。残渣を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出するアルミナを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm -0.17 (s, 6H), 0.65
(s, 9H), 1.71 (s, 6H), 4.00 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (d, 1H),
8.23 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.59 (s,
1H), 11.18 (s, 1H).
LCMS (5分のラン)
Rt=3.78分 MS m/z 602 [M+H]⁺

調製例１２
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−シアノフェニル）アセトアミド

（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例ＴＴ）および４−シアノフェニル酢酸を使用して方法Ｚ（調製例８）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.45分 MS m/z 568 [M+H]⁺

調製例１３
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド

（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２８）および［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製例９０）を使用して方法Ｚ（調製例８）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.48分 MS m/z 602 [M+H]⁺

調製例１４
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド

（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２８）および（４−イソプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）酢酸を使用して方法Ｚ（調製例８）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.32分 MS m/z 576 [M+H]⁺

調製例１５
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド

（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２８）および４−（シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（調製例９４）を使用して方法Ｚ（調製例８）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.26分 MS m/z 574 [M+H]⁺

調製例１６
Ｎ−（５−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド

（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例２８）および（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（調製例８２）を使用して方法Ｚ（調製例８）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.38分 MS m/z 562 [M+H]⁺

調製例１７エナンチオマー２
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド

（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例３０）および（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸（調製例８０）を使用して方法Ｚ（調製例８）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.63分 MS m/z 564 [M+H]⁺

調製例１８エナンチオマー１
Ｎ−（２−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド

（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例３０）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して方法Ｚ（調製例８）に従って調製。
LCMS(5分のラン) Rt=3.92分 MS m/z 597 [M+H]⁺

調製例１９
（５−アミノピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

水性８８０アンモニア（６５ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例３７、４．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ_４．５Ｈ_２Ｏ（９３６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたってオートクレーブ中で１３０℃において加熱した。反応物を、ＤＣＭに抽出し、有機層を集め、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨで溶出するアルミナを通じて精製すると、白色の固体として表題化合物（２．１ｇ、６０％）が得られた。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.52-1.54 (d, 6H),
4.86-4.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.15-8.20 (d, 3H),
8.38 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).
LCMS (5分のラン)
Rt=2.49分 MS m/z 281 [M+H]⁺

調製例２０
（２−アミノピリジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

（２−クロロピリジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例３８）を１６０℃において使用して調製例１９について記載されている方法に従って精製。混合物を、室温に冷却し、次いで、ＤＣＭ（５００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、１：１０から２：１へのＤＣＭ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、薄黄色の固体として表題化合物（６．２ｇ、４３％）が得られた。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.50 (d, 6H),
4.84-4.87 (m, 1H), 6.20 (br s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.72 (m, 1H),
8.05 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.37 (s, 1H).
MS m/z 280 [M]⁺

調製例２１
（２−アミノピリジン−４−イル）｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝メタノン

（２−ブロモピリジン−４−イル）｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝メタノン（調製例４０）を使用して調製例１９について記載されている方法に従って精製。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆)δ: ppm 1.33-1.50 (m, 5H),
3.23-3.27 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.50-4.53 (d, 3H),
6.21 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.17 (s,
1H), 8.40 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).
LCMS (5分のラン)
Rt=2.71分 MS m/z 367 [M+H]⁺

調製例２２
（４−アミノピリジン−２−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

（４−ブロモピリジン−２−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例３９）を使用して調製例１９について記載されている方法に従って精製。残渣を、ヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、薄黄色の固体として表題化合物（１．４ｇ、５７％）が得られた。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.52-1.54 (d,6H),
4.85-4.92 (m,1H), 6.33 (s, 2H), 6.66-6.67 (m,1H), 7.22 (s, 1H), 7.70-7.72
(d,1H), 8.18 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
LCMS Rt =2.49分 MS
m/z 280 [M]⁺

調製例２３
（５−アミノピリジン−３−イル）（７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝（７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例３４）を使用して調製例２７について記載されている方法に従って調製。そのまま、次のステップに入れた。

調製例２４
（２−アミノピリジン−４−イル）−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

塩化イソプロピルマグネシウム（８．１６ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２Ｍ）を、窒素下で０℃においてＴＨＦ（９０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例５３、４．４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（調製例５１、５．１２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃において滴加した。混合物を、室温に温め、１６時間にわたってこの温度で撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５（７×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ＤＣＭ中３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより第２の精製を続けた。

残渣を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶かし、０．５ＭＨＣｌ（９０ｍＬ）を加え、続いて、３０分にわたって室温において撹拌した。反応物を、１ＮＮａＯＨをｐＨ６〜７まで加えることによりクエンチし、混合物を、ＭｅＯＨで、続いて、ＭｅＯＨ中のアンモニア（３００ｍＬ、２Ｍ溶液）で洗浄するＳＣＸカートリッジを通じて溶出した。濾液を、真空中で濃縮し、トルエンと共に共沸させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９０：１０（２０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）に注ぐと、白色の固体が沈殿した。濾過した後に、白色の固体を乾燥させると、表題化合物が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 4.98-5.08 (m, 4H),
5.92-6.00 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.25 (br s, 2H), 8.04 (m, 1H),
8.11 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).

調製例２５
（５−アミノピリジン−３−イル）［１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン（エナンチオマー１、調製例３３、１５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応物を、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物をそのまま、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（４０ｍｇ、５２％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.50 (d, 3H),
3.70-3.80 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.10 (br s, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.27 (s, 1H),
7.72 (d, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.37 (d, 1H), 9.40 (s, 1H).
エナンチオマー２を、エナンチオマー１と同様に調製した。

調製例２６
（５−アミノピリジン−３−イル）［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン

ＮＭＰ中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（エナンチオマー１、調製例５８）を使用して調製例１９および３７について記載されている方法に従って調製。

エナンチオマー２を、エナンチオマー１と同様に調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.50 (d, 3H),
3.72-3.79 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.07 (t, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.16
(s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).

調製例２７
（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］｛４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝メタノン（調製例３５、１．４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、クエン酸の１Ｍ溶液（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間にわたって室温において撹拌した。炭酸カリウムの１０％水溶液を慎重に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣に、ＤＣＭを加えると、固体が沈澱し、これを濾過し、乾燥した。母液を、１００％ヘプタンから、１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、さらなる物質が得られた。固体を合わせると、表題化合物（７０％、７１０ｍｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm -0.15 (s, 6H), 0.69
(s, 9H), 1.72 (s, 6H), 4.01 (s, 2H), 6.32 (bs, 2H), 6.68 (dd, 1H), 7.23 (d,
1H), 7.87 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
LCMS (2分のラン)
Rt=0.74分 MS m/z 425 [M+H]⁺

調製例２８
（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（調製例４３、６４３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ_２Ｏ（１８．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および８８０アンモニア（６ｍＬ）を加え、反応物を、１８時間にわたってＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で８０℃に、続いて、９０℃においてさらに１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、５０：５０ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃから８０：２０ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、黄色のゴムとして表題化合物（３２０ｍｇ、５７％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 0.00 (s, 6H), 0.80 (s,
9H), 1.80 (s, 6H), 2.50 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65
(br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.40 (br m, 1H), 8.55 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H).

調製例２９
（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリジン−３−イル］−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン（調製例３６、１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、クエン酸（３０ｍＬ、１Ｍ）を室温において加え、４時間にわたって撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、粗製の化合物が得られ、アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール９８：２から９７：３へのグラジエント）により精製すると、淡黄色の固体として表題化合物（６９％、５００ｍｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.01 (s, 6H), 0.61
(s, 9H), 1.66 (s, 6H), 4.01 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),
8.10 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
LCMS Rt=3.58分
MS m/z 443 [M+H]⁺

調製例３０
（４−アミノピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン

（４−ブロモピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー１、調製例４２）を２０時間にわたって１００℃において使用して調製例１９について記載されている方法に従って調製。ＤＣＭ中６〜８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製。次いで、残渣を、調製例５５について記載されている方法に従ってＴＢＤＭＳエーテルとして再保護した。残渣を、ヘキサン中８０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。

エナンチオマー２を、エナンチオマー１と同様に調製した。
LCMS(5分のラン) Rt=3.37分 MS m/z 411 [M+H]⁺

調製例３１
（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

０℃におけるＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の｛５−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（調製例３２、２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を滴加し、反応物を、５時間にわたって室温に温めながら撹拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液を加えることによって塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.54 (d, 6H), 3.99
(s, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.93 (d, 1H),
8.23 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.37 (s, 1H).

調製例３２
｛５−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル

−７８℃におけるエーテル（５ｍＬ）中の３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例４５、２５０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、０．３８ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３０分にわたってこの温度で撹拌した。エーテル（２ｍＬ）中の｛２−メトキシ−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６９、３００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物をさらに３０分にわたってこの温度で撹拌し続けた。反応物を、２時間にわたって室温に温め、その後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによりクエンチした。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ５０：５０で溶出する分取ＴＬＣを使用して精製すると、表題化合物が得られ、そのまま次のステップに入れた。

調製例３３
（Ｒ）および（Ｓ）−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン

トルエン（９０ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン（エナンチオマー１、調製例４１、３．２ｇ、０．０６７ｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（７８５ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６０５ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．３４ｇ、０．００７４ｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、セライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１．３ｇ、３３％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm -0.22 (m, 6H), 0.62
(s, 9H), 1.53 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.38 (m, 3H),
7.51 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.39 (m,
1H), 8.50 (m, 1H), 9.36 (s, 1H).

エナンチオマー２を、エナンチオマー１と同様に調製した。

（実施例３４）
｛５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−３−イル｝（７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

３−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例４６）および５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（調製例５２）を使用して調製例３６について記載されている方法に従って調製。そのまま次のステップに入れた。

調製例３５
［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］｛４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピリジン−２−イル｝メタノン

ＤＭＥ（５ｍＬ）中のＮａＯｔＢｕ（５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）および［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］（４−クロロピリジン−２−イル）メタノン（調製例４４、１．６５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の酢酸パラジウム（４１．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて、ＤＭＥ（２ｍＬ）中のベンゾフェノンイミン（８０８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を脱気し、３０分にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、茶色のオイルとして表題化合物（１．４ｇ、６４％）が得られた。
LCMS(2分のラン) Rt=1.26分 MS m/z 589 [M+H]⁺

調製例３６
［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリジン−３−イル］−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−メタノン

−７８℃における無水エーテル（１００ｍＬ）中の１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例７３、３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．９ｍＬ、１．８４Ｍ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、３０分にわたって撹拌した。次いで、無水エーテル（１０ｍＬ）中の５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（調製例５２、２．３１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴加した。１時間後に、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、粗製の化合物が得られ、酢酸エチル：ヘキサン３０：７０から３５：６５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄赤色の固体として表題化合物（２５％、１ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.01 (s, 6H), 0.91
(s, 9H), 1.61 (s, 6H), 4.01 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (d,3H), 7.50 (s, 2H),
7.62 (s, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.60(d,
1H); 9.32 (s, 1H).
LCMS Rt=2.77分 MS
m/z 607 [M+H]⁺

調製例３７
（５−ブロモピリジン−３−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

−７８℃における無水ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例４５、１３ｇ、４５．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下でｎＢｕＬｉ（２８．６９ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分にわたってこの温度で撹拌した後に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１１．１３ｇ、４５．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、反応物を、１８時間にわたって室温に温めた。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出し、有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の８０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、黄色の固体として表題化合物が得られた。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.52-1.54 (m, 6H),
4.86-4.93 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.35-8.42 (m, 3H), 8.96 (s, 2H), 9.42 (s, 1H).
LCMS (5分のラン)
Rt=1.59分 MS m/z 344 [M+H]⁺

調製例３８
（２−クロロピリジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（調製例４９、３４ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物に、室温においてＣｓ_２ＣＯ_３（６５ｇ、０．２ｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（３４ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル１０：１から１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として表題化合物（７．７ｇ、２３．６％）が得られた。
¹HNMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.62 (d, 6H), 4.75 (m,
1H), 7.38 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.56
(m,1H), 9.56 (s, 1H).

調製例３９
（４−ブロモピリジン−２−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.54-1.57 (d, 6H),
4.90-4.94 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.40 (d, 1H),
8.70 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.5 (s, 1H).
LCMS (5分のラン)
Rt=3.64分 MS m/z 344 [M+H]⁺

調製例４０
（２−ブロモピリジン−４−イル）｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝メタノン

２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドおよび３−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例５０）を使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃)δ: ppm 1.43-1.50 (m, 3H),
1.67 (m, 3H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.07 (m,
1H), 4.11-4.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),
8.53 (t, 2H), 9.63 (s, 1H).

調製例４１
（Ｒ）および（Ｓ）−（５−ブロモピリジン−３−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン

ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例５５、１６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてｉＰｒＭｇＣｌ（２３．２ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加した。１時間にわたってこの温度で撹拌した後に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１１．４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物にゆっくりと加えた。反応物を、室温に温め、１８時間にわたって撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣を、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５、２００ｍＬ））に５回抽出し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１８．３ｇ、４６．５％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm -0.10 (s, 6H), 0.75 (s,
9H), 1.60 (d, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.60-4.75 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.80 (s,
1H), 8.25 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
ラセミ化合物を、調製例４２における分取キラルＨＰＬＣ法を使用して分離すると、別々のエナンチオマーが得られた。
ピーク１＝エナンチオマー１
ピーク２＝エナンチオマー２

調製例４２
（４−ブロモピリジン−２−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン

１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例５５）および４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを使用して調製例３７について記載されている方法に従って調製。ヘキサン中３５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm -0.18 (s, 6H), 0.67
(s, 9H), 1.54 (d, 3H), 3.89 (d, 2H), 4.89-4.93 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.96 (m,
1H), 8.22 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
ラセミ化合物を、１ｍＬ／分の流速でヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ８０：２０：０．１で溶出する分取キラルＨＰＬＣ（キラルＰＡＫＩＣ４．６×２５０ｍｍｍ５ｕｍを使用して分離すると、別々のエナンチオマーが得られた。
ピーク１＝エナンチオマー１
ピーク２＝エナンチオマー２

調製例４３
（５−ブロモピリジン−３−イル）［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノン

１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例６５、１．８１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、溶液を脱気し、−５℃に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍ ^ｉＰｒＭｇＣｌ（２．５２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を、４５分にわたってこの温度で撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１．２４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を、４．５時間にわたって室温に温めた。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、１００％ＤＣＭから５０：５０ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、無色のオイルとして表題化合物（１．０５ｇ、６２％）が得られた。
¹HNMR
(400MHz, CDCl₃):δppm -0.15 (s, 6H), 0.70 (s,
9H), 1.60 (s, 6H), 3.95 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.45
(d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.65 (s, 1H).

調製例４４
［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］（４−クロロピリジン−２−イル）メタノン

１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例６５、３．９９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶かし、溶液を脱気し、−５℃に冷却した。ＴＨＦ中の２Ｍ ^ｉＰｒＭｇＣｌ（５．４４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた黄色の溶液を４５分にわたってこの温度で撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｍ−メチルピコリンアミド（２．１８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、反応物を、４．５時間にわたって室温に温めた。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を合わせ、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、オレンジ色のオイルとして表題化合物（２．３７ｇ、５９％）が得られた。そのまま次のステップに入れた。

調製例４５
３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例４７、８２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６４ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温において２５分かけて２−ヨードプロパン（３０．７ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を、６時間にわたって撹拌した。反応物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、１０分にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４×３５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ、続いて、ＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、淡茶色のゴムとして表題化合物（９３ｇ、６１％）が得られた。
¹HNMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.55 (d, 6H), 4.60-4.70
(m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).

調製例４６
３−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

３−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例４８）、２−ヨードプロパンおよび塩基として炭酸カリウムを使用して調製例４５について記載されている方法に従って調製。１００％ヘプタンから５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた（８４５ｍｇ、５６％）。
¹HNMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.55, (d, 6H), 4.98 (m,
1H), 7.26 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).

調製例４７
３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３３．２ｇ、５９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０分にわたって撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のヨウ素（４７．３ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において加え、反応物を、１．５時間かけて室温に温めた。反応物を、水（２．５Ｌ）中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５（１７．２ｇ）および水酸化アンモニウム（３５％、１７０ｍＬ）の水溶液に注いだ。得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、表題化合物（３３．５ｇ、８１％）が得られた。
¹HNMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 7.35 (d, 1H), 7.63
(s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).

調製例４８
３−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＮＢＳを使用して調製例６１に従って調製。

調製例４９
（２−クロロピリジン−４−イル）−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１７．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、室温においてＡｌＣｌ_３（３８．３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分にわたって室温において撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の２−クロロイソニコチノイルクロリド（３０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を７０℃に加熱した。さらなるＡｌＣｌ_３（３８．３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたってこの温度で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、次いで、混合物に、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を滴加した。１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝８まで加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキを１／３イソプロパノール／クロロホルムの混合物で洗浄し、濾液を、１／３イソプロパノール／クロロホルム（３００ｍＬ×６）の混合物で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黒色の固体として表題化合物（４４ｇ）が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。

調製例５０
３−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して調製例４５について記載されている方法に従って調製。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃):δppm
1.43-1.52 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H),
3.95-4.04 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 8.36 (d,
1H), 8.69 (s, 1H).

調製例５１
２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド

ベンゾフェノンイミン（２．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過した。濾液を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１００：０〜３０：７０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色のガム（７１％、２．４４ｇ）として表題化合物が得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm
3.14 (br s, 3H), 3.30 (br s, 3H), 6.76 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.11-7.19 (m,
2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H),
8.32 (dd, 1H).

調製例５２
５−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド

５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドおよびベンゾフェノンイミンを使用して調製例５１について記載されている方法に従って調製。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 3.30 (s, 3H), 3.35 (s,
3H), 7.10 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H),
7.50-7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).

調製例５３
３−ヨード−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例４７、２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２０分にわたって撹拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸オキセタン−３−イルエステル（調製例５４、８．４５ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ：ヘプタンでさらに洗浄すると、表題化合物（４．４６ｇ、３６％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 4.89-4.94 (m, 2H),
4.96-5.02 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.29 (m, 1H, d),
8.54 (d, 1H).

調製例５４
トリフルオロメタンスルホン酸オキセタン−３−イルエステル

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（３ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．９７ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃においてゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴加した。反応物を、２時間にわたって−３０℃において撹拌した。反応物を、水性１ＮＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色のオイルとして表題化合物が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 4.84-4.97 (m, 4H)
5.69-5.77 (m, 1H).

調製例５５
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−１−オール（調製例５６、１１．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．４８ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（６．９５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を、室温に温め、１．５時間にわたって撹拌した。反応物に、水（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１５ｇ、１００％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm -0.15 (d, 6H), 0.80 (s,
9H), 1.60 (d, 3H), 3.73-3.82 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (s,
1H), 8.35 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).

調製例５６
２−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−１−オール

ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の２−（３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（調製例５７、１８．１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＴＨＦ中２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（６３．１ｍＬ、１２６ｍｏｌ）を加えた。反応物を、３０分にわたってこの温度で撹拌し、その後、１８時間にわたって室温に温めた。反応物を、１時間にわたって撹拌しながら、０℃において水（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。ＥｔＯＨを真空中で除去し、得られた残渣をさらに水（６００ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１２ｇ、７３％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.40 (d, 3H), 3.63
(m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.23 (d, 1H),
8.50 (s, 1H).

調製例５７
２−（３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル

２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルを使用して調製例４５について記載されている方法に従って調製。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.81 (d, 3H), 3.75 (s,
3H), 5.12 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).

調製例５８
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

２−（７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−１−オール（エナンチオマー１、調製例５９）を使用して調製例５５について記載されている方法に従って調製。残渣を、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製。
エナンチオマー２を、エナンチオマー１と同様に調製した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm -0.17- -0.29 (d, 6H),
0.62 (s, 9H), 1.50 (d, 3H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.82-4.87 (m,
1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).

調製例５９
２−（７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン−１−オール

２−（７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン酸メチル（調製例６０）を０℃において４時間にわたって使用して調製例５６について記載されている方法に従って調製。反応物を、水性塩化アンモニウム溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、キラル分取ＨＰＬＣ（キラルＰＡＫＡＤ−Ｈ（４．６×２５０）５ｕｍ、１．０ｍＬ／分の流速で９０％ヘキサン：１０％ＥｔＯＨで溶出）を使用して精製すると、２種のエナンチオマーが得られた。
エナンチオマー１（ピーク１）１．６ｇ、９９％ｅｅ。
エナンチオマー２（ピーク２）１．７ｇ、９９％ｅｅ
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.45 (d, 3H), 3.68
(t, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.99 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).

調製例６０
２−（７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパン酸メチル

２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルおよび７−フルオロ−３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例６１）を使用して調製例４５について記載されている方法に従って調製。ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.79 (d, 3H), 3.67
(s, 3H), 5.59 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).

調製例６１
７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の７−フルオロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例６２、５ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（９ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を集め、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで、続いて、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（５ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 7.76 (s, 1H), 8.24
(s, 1H), 8.43 (s, 1H).

調製例６２
７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＥｔＯＨ（４４ｍＬ）中の３−（２−エトキシ−ビニル）−５−フルオロ−ピリジン−４−イルアミン（調製例６３、３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を４時間にわたって還流状態まで加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、ＤＣＭに抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１．７ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 6.6 (s, 1H), 7.5 (s,
1H), 8.1 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 12.1 (s, 1H).

調製例６３
３−（２−エトキシ−ビニル）−５−フルオロ−ピリジン−４−イルアミン

エトキシアセチレン（７．９ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のカテコールボラン（６．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応物を、２時間かけて室温に温め、続いて、２時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を冷却し、３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン（調製例６４、７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として加えた。２０分にわたって窒素でパージした後に、ＮａＯＨ粉末（３．５２ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（３．５９ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.30 (t, 3H), 3.90
(m, 2H), 5.80 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).

調製例６４
３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン

４−アミノ−３−フルオロピリジンを４８時間にわたって８０℃において使用して調製例６３について記載されている方法に従って調製。有機層を集め、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 4.7 (s, 2H), 8.00 (d,
1H), 8.36 (s, 1H).

調製例６５
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−ジメチルエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（調製例６６、３．８６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（２．０８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を合わせ、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで、続いて、８０：２０：２ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、無色のオイルとして表題化合物（３．９０ｇ、７４％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm -0.20 (s, 6H), 0.80 (s,
9H), 1.70 (s, 6H), 3.85 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.70 (s, 1H).

調製例６６
２−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（調製例６７、１０．８ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２．３７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、５時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、相を、相分離カートリッジを通じて分離した。有機層を真空中で濃縮して、オレンジ色のオイルを得、これを、エーテルでトリチュレートすると、表題化合物（３．８６ｇ、３９％）としてオレンジ色の固体が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.60 (s, 6H), 3.75
(m, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.60 (m, 2h), 8.20 (m, 1H), 8.50 (s, 1H).

調製例６７
２−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（調製例５７、１３．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（２．９６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を、続いてすぐに、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔブトキシドの１Ｍ溶液（５．３４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１５分にわたって室温において撹拌した。反応物を、水でクエンチし、残りのＴＨＦを、真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の固体として表題化合物（５．１ｇ、３７％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.90 (s, 6H), 3.70 (s,
3H), 7.00 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).

調製例６８
（４−アミノピリジン−２−イル）（７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン

３−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（調製例４６）および４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピコリンアミドを使用して調製例３６、３５および２７に従って調製。化合物をそのまま、次のステップで使用した。

調製例６９
｛２−メトキシ−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メトキシニコチン酸（調製例７０、５００ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３０ｕＬ、４．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７７４ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−メチルアミン塩酸塩（１９８ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをそのまま、次のステップで使用した。

調製例７０
５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メトキシニコチン酸

０℃におけるＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メトキシニコチン酸メチル（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２７５ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭに２回（２×１０ｍＬ）抽出した。水層を、１０％クエン酸溶液でｐＨ＝５まで酸性化し、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）に抽出した。有機層を集め、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをそのまま、次のステップで使用した。

調製例７１
２−（７−フルオロ−３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル

無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（７−フルオロ−３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（８ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（１．８５ｍＬ、２９．８７ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを水浴に入れた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．８７ｍＬ、２９．８７ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて加え、混合物を、さらに１０分にわたって撹拌した。次いで、反応物を、水および数滴の０．２ＭＨＣｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体として表題化合物（７８％、６．５ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.84 (s, 6H), 3.67
(s, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
LCMS Rt=3.17分 MS
m/z 363 [M+H]⁺

調製例７２
２−（７−フルオロ−３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール

２−（７−フルオロ−３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（調製例７１、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５％溶液、２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を０℃において滴加し、２時間にわたって同じ温度で撹拌した。反応物を、０℃においてＭｅＯＨ、水、２ＮＨＣｌでクエンチし、１５分にわたって撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、表題化合物（６５％）が得られ、これを、何らさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.58 (s, 6H), 3.76
(d, 2H), 5.15 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).
LCMS Rt=2.94分
MS m/z 335 [M+H]⁺

調製例７３
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン

ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の２−（７−フルオロ−３−ヨード−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（調製例７２、４．５ｇｍ、１３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において２，６−ルチジン（３．９１ｍＬ、３３．６５ｍｍｏｌ）およびジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６２ｇｍ、１７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン中１０〜１２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（４５％、２．７ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm -0.17 (s, 6H), 0.69
(s, 9H), 1.62 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
LCMS
Rt=2.88分 MS m/z 449 [M+H]⁺

調製例７４
［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸

水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１２７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、５時間にわたって室温において撹拌し、次いで、反応混合物の体積を、真空中での蒸発により１／３に低減した。水性残渣を、水性ＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ＝５まで酸性化した。得られた灰色がかった白色の固体を濾過し、集め、乾燥し、エーテルで洗浄すると、白色の固体として表題化合物（４２ｍｇ、１９％）が得られた。
¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm
5.07 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
LCMS (5分のラン) Rt=2.93 分MS m/z 195 [M+H]⁺

調製例７５
（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル

炭酸カリウム（７．６７ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）に２５℃において加え、混合物を、２０分にわたって撹拌した。ブロモ酢酸エチル（２．０６ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を、室温において２日間にわたって撹拌した。反応混合物を、水性ＨＣｌ（１．０Ｍ）で中和し、エーテル（４０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８８：１２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のオイルとして表題化合物（４２％、１．５０ｇ）が得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm
0.59 (d, 2H), 0.83 (d, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.91 (s,
2H), 5.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).

調製例７６
（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸

（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例７５）を使用して調製例７４について記載されている方法に従って調製。ｃＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した後に、ＥｔＯＡｃを、続いて、水を加えた。有機層を集め、真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物（８３％、４．０６ｇ）が得られた。
LCMS Rt = 1.16分 MS m/z 167 [M+H]⁺

調製例７７
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールおよびブロモ酢酸ｔｅｒｔブチルを使用して調製例７５について記載されている方法に従って調製すると、黄色の固体として表題化合物（２４％、１．３２ｇ）が得られた。
LCMS Rt =3.64分 MS m/z 251 [M+H]⁺

調製例７８
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸

トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例７７、１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、２５℃において１８時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル：ペンタン（１：９、２ｍＬ）でトリチュレートすることにより精製すると、白色の固体として表題化合物（７９％、８００ｍｇ）が得られた。
LCMS
Rt=1.39分 MS m/z 193[M-H]^-

調製例７９
（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸エチル

炭酸セシウム（７１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）に加え、溶液を、３０分にわたってアルゴンで脱気した。次いで、酸化銅（Ｉ）（２．８ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２４時間にわたって１３０℃において密封容器中で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９２：８で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のオイルとして表題化合物が得られた（５４％、８．０ｇ）。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ ppm
1.17(t, 3H), 3.85(s, 2H), 4.08(q, 2H), 7.42(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.54(d, 1H).

調製例８０
（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸

表題化合物を、（５−クロロピリジン−２−イル）酢酸エチル（調製例７９）を使用して調製例７４について記載されている方法に従って調製すると、茶色の固体として表題化合物が得られた（５１％、３．５ｇ）。
LCMS Rt = 1.00分 MS m/z 172 [M+H]⁺

調製例８１
（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル

表題化合物を、２−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用して調製例７９について記載されている方法に従って調製すると、黄色のオイルとして表題化合物が得られた（２０％、５ｇ）。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ ppm
1.17(t, 3H), 3.84(s, 2H), 4.08(q, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.67-7.72(m, 1H),
8.48(d, 1H).

調製例８２
（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸

表題化合物を、（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（調製例８１）を使用して調製例７４について記載されている方法に従って調製すると、茶色の固体として表題化合物が得られた（５７％、２．４ｇ）。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ ppm
3.75(s, 2H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 8.47(d, 1H), 12.50(br s, 1H).

調製例８３
（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−２−イル）マロン酸ジエチル（調製例８４、５．２８ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．１０ｇ、５０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を、３時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を冷却し、２ＮＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサンと共にトリチュレートすると、表題化合物が得られた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm
3.73 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.5 (s, 1H).

調製例８４
（５−ブロモピリジン−２−イル）マロン酸ジエチル

ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ヨード−５−ブロモピリジン（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２．１２ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．８８ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化銅（２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、続いて、ピコリン酸（３４６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られ、これを、そのまま、次の反応で使用した。

調製例８５
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−４−エトキシ−４−オキソブタン酸

ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（１０４．５ｇ、１ｍｏｌ）の溶液を、０℃においてジクロロメタン（１７０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１５ｇ、１ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１１ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、４８時間にわたって室温において撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）を、撹拌下で加えた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで３回洗浄した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製のＮ−シクロプロパンカルボキシスクシンイミドが得られた。

ＮａＨＣＯ_３（２５２ｇ、３ｍｏｌ）を、水（１．７Ｌ）中のアスパラギン酸モノエチルエステル塩酸塩（２２９ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に加え、ジオキサン（１．７Ｌ）中の粗製のＮ−シクロプロパンカルボキシスクシンイミド（１８３ｇ、１ｍｏｌ）の溶液を、０℃において滴加した。反応混合物を、２０時間にわたって室温において撹拌し、４ＮＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（５×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶化させると、白色の結晶質物質として表題化合物（７７％、１７６ｇ）が得られた。

調製例８６
３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−４−オキソペンタン酸エチル

ＤＭＡＰ（５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）および無水酢酸（３０６ｇ、３ｍｏｌ）を、新たに蒸留したピリジン（１．５Ｌ）中の２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−４−エトキシ−４−オキソブタン酸（調製例８５、２２９ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を、２時間にわたって９０℃において加熱し、その後、６０℃において真空中で濃縮し、トルエンと共沸させた。残渣を、クロロホルム中２％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（７０％）が得られ、これをそのまま、次のステップに入れた。

調製例８７
（２−シクロプロピル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸

３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−４−オキソペンタン酸エチル（調製例８６、２２．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を、無水ピリジン（１７０ｍＬ）に溶かした。ＰＯＣｌ_３（４６ｇ、０．３ｍｏｌ）を、冷却しながらこの溶液に注いだ。反応物を、２０分にわたって９０℃において加熱し、次いで、氷／水混合物中で急速に冷却した。冷却溶液を砕氷（７００ｇ）にゆっくりと注ぎ、溶液が均一になるまで撹拌し、２０％水性Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ７まで中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、７３％収率でエチルエステル中間体が得られた。

１０％ＫＯＨ（１００ｍＬ）中のこの中間体（２０．９ｇ、０．１ｍｏｌ）のエマルジョンを７５℃において加熱した。反応混合物を冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶化させ、真空乾燥すると、白色の結晶質固体として表題化合物（９３％、１６．９ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆)δ: ppm 0.85 (m, 2H), 0.95
(m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 12.25 (s, 1H).

調製例８８
（２，５−ジシクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸

調製例８５、８６および８７と同様に調製。

調製例８９
（２−メチル−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸

調製例８５、８６および８７と同様に調製。

調製例９０
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸

ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中のトリフルオロメチルアセチレン（２２．０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を、水（１０５ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（２．７７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、アジド酢酸エチル（２７．１ｇ、０．２１０ｍｏｌ）および硫酸銅（４．７６ｍＬ、水中０．３Ｍ）に加えた。混合物を、２４０時間にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。

水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７．３２ｇ、０．１８３ｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の残渣（３２．７ｇ、０．１４６ｍｏｌ）に加え、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。メタノールを、真空中で蒸発させ、残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈した。水（７０ｍＬ）中の硫酸水素カリウム（２６．６ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を加えた。溶液を、真空中で蒸発させ、粗製の固体を、水を使用する結晶化により精製すると、白色の固体（７５％、２５．８ｇ）として表題化合物が得られた。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ ppm
5.40(s, 2H), 8.85(s, 1H), 13.50(br s, 1H).

調製例９１
（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸エチル

４−クロロアセト酢酸エチル（２０．０ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（３．５２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、１７時間にわたって１２０℃において還流し、次いで、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、８０：２０石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（５０％、４．００ｇ）が得られた。
¹H NMR
(300MHz, DMSO-d₆):δppm 0.80-1.00 (m, 4H),
1.20 (t, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.80 (s, 1H).

調製例９２
（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸

水酸化リチウム一水和物（７．８３ｇ、１８６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸エチル（調製例９１、７．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、反応混合物体積を、真空中での蒸発により１／３まで減らした。水性残渣を、水性１ＭＨＣｌを使用して酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空中で蒸発させ、粗製の物質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（６６％、４．００ｇ）が得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃):δppm 1.05
(m, 4H), 2.10 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H).

調製例９３
（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル

アセトニトリル（１００ｍＬ）中のシクロプロピルアセチレン（１５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、アジド酢酸エチル（１１．５ｇ、０．１７４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって２５℃において撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン４０：６０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の液体（９５％、２１．６ｇ）として表題化合物が得られた。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) : δ ppm
0.68(m, 2H), 0.90(m, 2H), 1.21(t, 3H), 1.95(m, 1H), 4.17(q, 2H), 5.29(s, 2H),
7.81(s, 1H).

調製例９４
（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸

表題化合物を、（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例９３）を使用して調製例９２について記載されている方法に従って調製すると、黄色の固体（６３％、１３．０ｇ）として表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 1.86分 MS m/z 168 [M+H]⁺

調製例９５
［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸

リチウムジイソプロピルアミド（１３．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．８Ｍ）を、−７８℃においてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．３０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に加え、−７８℃において５分にわたって撹拌した。過剰の固体二酸化炭素を加え、次いで、混合物を、１７時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、次いで、水層を、１ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、茶色のオイルとして表題化合物が得られた（８８％、２．５２ｇ）。
¹H NMR(400MHz, CDCl₃) : δ ppm
3.81(s, 2H), 7.62(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, 1H).

調製例９６
１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル

ステップ１
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１６ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（３３．６ｇ、３２９．６ｍｍｏｌ）に溶かし、オルトギ酸トリエチル（３８．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を１８時間にわたって還流した。混合物を、減圧下で濃縮すると、粗製物として２−［１−エトキシ−メト−（Ｅ）−イリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル２０ｇが得られた。

ステップ２
これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れ、−２０℃においてＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（９．９５ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．３ｍｌ、１６６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間にわたって撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、形成した残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を２ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン５：９５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の粘着性の固体として表題化合物（１．４ｇ、７％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.10-1.21 (m, 4H),
1.26 (t, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 7.98 (s, 1H).

調製例９７
（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール

無水トルエン（２５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例９６、１．４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．２Ｍ溶液１１．８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、これに滴加した。反応混合物を、２時間にわたって−７８℃において撹拌し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）に注いだ。これを、室温でさらに４時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１００％、１．２ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.03-1.17 (m, 4H),
3.68-3.73 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 5.15 (t, 1H), 7.51 (s, 1H).
LCMS Rt=2.68分
MS m/z 207 [M+H]⁺

調製例９８
（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（調製例９７、１．２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．８５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって０℃において撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。得られた粗製の残渣を、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶かし、臭化テトラブチルアンモニウム（１．３８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０分にわたって撹拌し、続いて、ＫＣＮ（１．２８ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温においてさらに１６時間にわたって撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：９０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体として表題化合物（５６％、７００ｍｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.06-1.13 (m, 2H),
1.24-1.29 (m, 2H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 7.49 (s, 1H).

調製例９９
（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル（調製例９８、７００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性１ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１６時間にわたって６０℃において加熱した。混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、水（１０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、１ＮＨＣｌを使用してｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭ中１０％ＩＰＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させると、固体として表題化合物（８５％、６５０ｍｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-D₆):δppm 1.04-1.07 (m, 2H),
1.11-1.16 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 12.45 (br,
1H).
LCMS Rt=1.50分
MS m/z 233 [M-H]⁺

調製例１００
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の塩酸ヒドラジン（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−２０℃においてＤＩＰＥＡ（４５．３ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１０分にわたって撹拌した。次いで、２−［１−エトキシ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（調製例９６ステップ１、３２ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加え、得られた混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９０：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（４３％、１３ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-D₆):δppm 1.26 (t, 3H), 4.25
(q, 2H), 8.57 (s, 1H), 14.10 (br s, 1H).

調製例１０１
１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル

シクロプロピルボロン酸（１１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１７．４ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（調製例１００、６．６３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加え、得られた混合物を３６時間にわたって６０℃において撹拌した。反応混合物を、セライト床で濾過し、濾液を、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。粗製の物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８５：１５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、茶色固体として表題化合物（２９％、２．３ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.08-1.14 (m, 2H),
1.17-1.21 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.30 (q, 2H), 8.01 (s, 1H).
LCMS Rt=3.39分 MS
m/z 249 [M+H]⁺

調製例１０２
（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール

無水トルエン（７０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例１０１、３．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．２Ｍ溶液２９．４ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を、滴加した。反応混合物を、２時間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、２ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）に注ぎ、続いて、室温において２時間にわたってさらに撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１００％、３ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.02-1.07 (m, 2H),
1.11-1.16 (m, 2H), 1.68 (t, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 7.53 (s, 1H).
LCMS Rt=2.57分 MS
m/z 207 [M+H]⁺

調製例１０３
（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル

表題化合物を、（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（調製例１０２）を使用して調製例９８について記載されている方法に従って調製すると、７０％収率で黄色の固体として表題化合物２．２ｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.98-1.03 (m, 2H),
1.06-1.11 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 8.08 (s, 1H).
LCMS Rt=3.10分
MS m/z 216 [M+H]⁺

調製例１０４
（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸

表題化合物を、（１−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトニトリル（調製例１０３）を使用して調製例９９について記載されている方法に従って調製すると、固体として表題化合物（７９％、１．９ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.96-1.07 (m, 4H),
3.49 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 12.27 (br, 1H).
LCMS Rt=1.41分
MS m/z 233 [M-H]⁺

調製例１０５
［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

ジイソブチルアルミニウムヒドリド（９９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、トルエン中の１．２Ｍ溶液）を、−７８℃においてトルエン（２２０ｍＬ）中の１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＷＯ２００７０７１９００、１２ｇ、４８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、２時間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、水性ＨＣｌ（１００ｍＬ、２Ｍ）に注いだ。混合物を、室温において４時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を真空中で蒸発させると、無色のオイルとして表題化合物（１００％、１０．５ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃):δppm 1.51 (d, 6H), 4.57-4.66
(m, 3H), 7.58 (s, 1H).

調製例１０６
［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル

塩化チオニル（５．２６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、０℃においてＤＣＭ（７５ｍＬ）中の［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（調製例１０５、７．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、２時間にわたって撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を真空中で蒸発させると、４−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（８６％、７ｇ）が得られた。

臭化テトラブチルアンモニウム（７．９５ｇｍ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１０分にわたって撹拌した。シアン化カリウム（７．４２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温において１６時間にわたって撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を真空中で蒸発させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９０：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（１００％、７．００ｇ）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.43 (d, 6H), 3.99
(s, 2H), 4.61 (m, 1H), 7.71 (s, 1H).

調製例１０７
［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸

水性水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液１５０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の［１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル（調製例１０６、６．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、１６時間にわたって６０℃において加熱した。混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、水（５０ｍＬ）に溶かし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を、１ＮＨＣｌを使用してｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭ中１０％ＩＰＡ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、７５％収率で白色の固体として表題化合物５．０ｇが得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.42 (d, 6H), 3.56
(s, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 12.28 (br s, 1H).

調製例１０８
［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸

［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル（調製例１０９）を使用して調製例９９について記載されている方法に従って調製。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.42 (d, 6H), 3.50
(s, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 7.89 (s, 1H).
LCMS (5分のラン)
Rt=1.56分 MS m/z 235 [M-H]^-

調製例１０９
［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル

［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（調製例１１０）を使用して調製例９８について記載されている方法に従って調製。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.42 (d, 6H), 3.92
(s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 8.06 (s, 1H).

調製例１１０
［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

−７８℃におけるトルエン（２００ｍＬ）中の１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例１１１、１０．２ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（８５ｍＬ、１０１．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を、２時間にわたってこの温度で撹拌した。２ＮＨＣｌを加えて、反応をクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物（８．３ｇ）が得られ、これをそのまま、次のステップに入れた。

調製例１１１
１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル

３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製例１１２）およびヨウ化イソプロピルを使用して調製例４５に従って調製。そのまま、次のステップに入れた。

調製例１１２
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル

−２０℃におけるエタノール（５００ｍＬ）中の塩酸ヒドラジン（１０ｇ、１４６．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４５．３ｍＬ、２６６．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１０分にわたってこの温度で撹拌した。（２Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（調製例１１３、３２ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１３ｇ）が得られ、これをそのまま、次のステップに入れた。

調製例１１３
（２Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル

無水酢酸（３９ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（２０ｇ、１０８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（５４．２ｍＬ、３２５．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、そのまま次のステップで使用した。

調製例１１４
［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸

［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸エチル（調製例１１５、２３．１ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、１．９ＮＬｉＯＨ（６８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌し、３０℃において真空中で濃縮した。水（７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、滴定された２．６ＮＨＣｌ（４９．６ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）で中和した。得られた沈澱物を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、表題化合物（１６．５４ｇ、８０％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.25 (s, 9H), 3.21
(s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 12.76 (br s, 1H).

調製例１１５
［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］酢酸エチルおよび［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸エチル

（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸エチル（調製例１１６、２７．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１３．７ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かした。Ｋ_２ＣＯ_３（９０．０ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０〜６０℃において６時間にわたって撹拌した。反応物を、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、アルキル化トリアゾール残渣の混合物が得られた。混合物を、ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ１０ｕＣ１８（２）、１００Ａ、２１．２×２５０ｍｍ、Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル３０〜４０％）を使用して分離すると、［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］酢酸エチル（２３．１４ｇ、６６％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.19 (t, 3H), 1.25
(s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 4.19 (t, 2H).

調製例１１６
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸エチル

３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）イミノ］−３−エトキシプロパン酸エチル（調製例１１７、４０ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（９．６ｍＬ、０．１９６ｍｏｌ）を０℃において加えた。反応混合物を、２４時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、水（２００ｍＬ）に溶かし、溶液をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させると、表題化合物（２０．７ｇ、５９％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 1.18 (t, 3H), 1.26
(s, 9H), 3.70 (s, 2H), 4.09 (q, 2H).

調製例１１７
３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）イミノ］−３−エトキシプロパン酸エチル

３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（調製例１１８、５０ｇ、０．２５６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を−１５℃に冷却し、トリエチルアミン（７．８ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を、続いて、塩化ピバロイル（３１．５ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において１８時間にわたって放置し、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサンでトリチュレートした。得られた沈澱物を濾過し、乾燥すると、表題化合物（４４ｇ、７０％）が得られた。そのまま、次のステップに入れた。

調製例１１８
３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩

無水の気体ＨＣｌを、１時間にわたって無水エーテル（２００ｍＬ）中のシアノ酢酸エチル（１８ｇ、０．１８５ｍｏｌ）およびエタノール（９．３ｍＬ）の混合物に通過させた。冷蔵庫中で４８時間にわたって放置した後に、得られた沈澱物を濾別し、無水エーテルで洗浄し、乾燥すると、表題化合物（２９ｇ、９０％）が得られ、これをそのまま、次のステップに入れた。

調製例１１９
［５−シクロプロピル−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸

１０％ＫＯＨ（１００ｍＬ）中の［５−シクロプロピル−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸エチル（調製例１２０、２３．９ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって７５℃において撹拌した。反応物を冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、エーテルに溶かし、−２０℃において冷蔵庫中で結晶化させた。沈澱した結晶を濾過により分離し、冷エーテルで洗浄し、真空乾燥すると、軽いプレートの形態での白色の結晶質物質として表題化合物（１６．９ｇ、９３．２％）が得られた。
¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆):δppm 0.75 (m, 2H), 0.95
(m, 2H), 2.00 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 12.40 (br s,
1H).

調製例１２０
［５−シクロプロピル−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸エチル

４−シクロプロピル−３−［（メトキシアセチル）アミノ］−４−オキソブタン酸エチル（調製例１２１、２５．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ）に溶かした。ＰＯＣｌ_３（４６ｇ、０．３ｍｏｌ）を、５〜１５℃においてこの溶液に注ぎ、混合物を、６０分にわたってこの温度において保持した。得られた溶液を砕氷（７００ｇ）に少量ずつゆっくりと注ぎ、均一な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を２０％水性Ｋ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ７〜８まで中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、暗茶色の液体を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の液体として表題化合物（９６％）が得られた。そのまま、次のステップに入れた。

調製例１２１
４−シクロプロピル−３−［（メトキシアセチル）アミノ］−４−オキソブタン酸エチル

ＤＭＡＰ（５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）およびシクロプロピルカルボニル無水物（４６２．５ｇ、３ｍｏｌ）を、ピリジン（１．５Ｌ）中のＬ−Ｎ−メトキシエチルアスパラギン酸モノエチルエステル（調製例１２２、２２９ｇ、１ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を２時間にわたって９０℃に維持し、６０℃において乾固状態まで濃縮し、トルエンと共沸させて、残りのピリジンを除去した。残渣を、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた（８５％）。そのまま、次のステップに入れた。

調製例１２２
Ｌ−Ｎ−メトキシエチルアスパラギン酸モノエチルエステル

ＮａＨＣＯ_３（２５２ｇ、３ｍｏｌ）を水（１．７Ｌ）中のＤＬ−アスパラギン酸モノエチルエステル塩酸塩（１９７．６ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に加え、ジオキサン（１．７Ｌ）中の１−［（メトキシアセチル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（調製例１２３、１８７ｇ、１ｍｏｌ）の溶液を０℃において滴加した。反応混合物を、２０時間にわたって室温において撹拌し、４ＮＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、クロロホルム（５×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶化させると、白色の結晶質固体として表題化合物（１９５．５ｇ、８５％）が得られた。そのまま、次のステップに入れた。

調製例１２３
１−［（メトキシアセチル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン

無水ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中の塩化メトキシアセチル（１０８．５ｇ、１ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（９００ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１５ｇ、１ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１１ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に０℃において滴加した。反応混合物を、４８時間にわたって室温において撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）を撹拌下で加えた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を真空中で濃縮すると、黄色のオイルとして表題化合物（１４７．８ｇ、７９％）が得られた。そのまま、次のステップに入れた。

調製例１２４
（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸

ＩＭＳ中の（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル（調製例１２５）を使用して調製例７４について記載されている方法に従って調製。
MS m/z 169 [M+H]⁺

調製例１２５
（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル

５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用して調製例７５について記載されている方法に従って調製。残渣を、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。表題化合物を、６％収率で下部流出（ｌｏｗｅｒｒｕｎｎｉｎｇ）副生成物として単離し、そのまま次のステップに入れた。

調製例１２６
（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸

４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎａｌｅｎｄｅｒＣｈｅｍｉｅ（１９８４）（４）６４９）を使用して調製例７５について記載されている類似の方法に従って、続いて、調製例７６について記載されている方法に従って調製。

調製例１２７
（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−２，４−ジメチルペンタ−１−エン−３−オン

２−メチル−３−ペンタノン（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を一緒に、４日間にわたって密封容器中で加熱した。反応物を、真空中で濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られ、これを、そのまま次の反応で使用した（１．６４ｇ、２１％）。

調製例１２８
３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール

（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−２，４−ジメチルペンタ−１−エン−３−オン（調製例１２７、１．６４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）と共に３時間にわたって１００℃において加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られ、これを、そのまま次の反応で使用した（１．０７ｇ、８２％）。

調製例１２９
（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルおよび（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（調製例１２８、１．０７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、２種の位置異性体が得られた：
上部溶出主ピーク：（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（６０７ｍｇ、３４％）。
下部溶出副ピーク：（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１０２ｍｇ、６％）。

調製例１３０
（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸

ＩＭＳ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（調製例１２９、５７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３４２ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。反応物を、２ＭＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、クリーム色の固体として表題化合物（３２８ｍｇ、６６％）が得られた。

調製例１３１
（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸

３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールおよびブロモ酢酸エチルを使用し、所望の異性体として上部流出（ｈｉｇｈｅｒｒｕｎｎｉｎｇ）ピークを単離して調製例７５について記載されている類似の方法に従って、続いて、調製例７４の加水分解方法に従って調製。

調製例１３２
［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸

メチルプロパルギルエーテルを使用して調製例９０について記載されている方法に従って調製。

生物活性
単離ＴＲＫ酵素アッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから供給される各ＴＲＫ受容体の組み換えＨｉｓタグ付き細胞質ドメインと共にＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキット（ＣｉｓｂｉｏＣａｔ＃６２ＴＫ０ＰＥＪ）を使用する（下の表を参照）。この活性アッセイは、ＴＲＫ受容体を包含する様々なチロシンキナーゼについてＣｉｓｂｉｏにより認証されたＨＴＲＦキットの基質内のチロシン残基のリン酸化を測定する。

アッセイの詳細：

試験化合物の０．５ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭのＷＯ２００５／１１６０３５に開示されている実施例１３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ｈｉｇｈｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｅｆｆｅｃｔ）（ＨＰＥ）は、１５０ｕＭ（ＷＯ２００５／１１６０３５に開示されているような実施例１３５の化合物を使用）により規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ０．２ｕｌを含有するＧｒｅｉｎｅｒ低容量黒色プレートを、Ｂｒａｖｏナノリットルディスペンサーを使用して作製する。

１×酵素緩衝液を、ＭｉｌｌｉＱ水を使用してＣｉｓｂｉｏＫｉｎＥＡＳＥＴＫキットの５×ＥｎｚｙｍａｔｉｃＢｕｆｆｅｒから調製する。次いで、緩衝液に、１０ｍＭＭｇＣｌおよび２ｍＭＤＴＴ（共にＳｉｇｍａのもの）を追加する。ＴＲＫＢの場合、緩衝液に、Ｃｉｓｂｉｏキットの１２５ｎＭＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔＥｎｚｙｍａｔｉｃＢｕｆｆｅｒ（ＳＥＢ）も追加する。

酵素の２×ＦＡＣおよび１×完全酵素緩衝液中で希釈された２×ＦＡＣＡＴＰを、２０分にわたって室温においてインキュベートし、酵素を前活性化する。この前活性化ステップに続いて、酵素＋ＡＴＰミックス５ｕｌ／ウェルを、１００％ＤＭＳＯ化合物０．２ｕｌがスポットされたアッセイプレートにＭｕｌｔｉｄｒｏｐＭｉｃｒｏを使用して添加する。これを、室温において２０分にわたって放置した後、ＭｕｌｔｉｄｒｏｐＭｉｃｒｏを使用して１×酵素緩衝液（１ｕＭＦＡＣ）中で希釈された２ｕＭＴＫ−基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏキットのもの）５ｕｌを添加する。反応物を、最適化されたアッセイ反応時間にわたって室温においてインキュベートする（表を参照）。反応を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して０．２５ｕＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（０．１２５ｕＭＦＡＣ）および１：２００ＴＫＡｎｔｉｂｏｄｙ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有するＨＴＲＦＤｅｔｅｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒ１０ｕｌ／ウェルを添加することにより停止させる。

ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔ添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを使用して読み取り、２つの異なる波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける発光の比として測定する。ＴＲＫキナーゼの作用を阻害するいずれの化合物も、ＴＲＫキナーゼを阻害しない化合物よりも低い蛍光比値６６５／６２０ｎＭを有するはずである。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ_５０を決定する。

細胞ベースのアッセイは、拮抗薬アッセイにおけるそれらのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術および試薬を利用してＤｉｓｃｏｖｅＲｘの細胞系を使用して行った：

アッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘの独自仕様のＥｎｚｙｍｅＦｒａｇｍｅｎｔＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＥＦＣ）技術に基づいている。ＴＲＫ細胞系の場合、酵素受容体（ＥＡ）タンパク質は、ＳＨ２タンパク質と融合しており、対象とするＴＲＫ受容体は、Ｐｒｏｌｉｎｋタグでタグ付けされている。

ニューロトロフィンが結合すると、ＴＲＫ受容体は、リン酸化状態になり、タグ付きＳＨ２タンパク質が結合する。このことは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬キット内の発光性ＧａｌａｃｔｏｎＳｔａｒ基質を使用して測定することができる機能的相補性およびβ−ガラクトシダーゼ活性の回復をもたらす。

一般的に、低分子阻害薬は、キナーゼドメインと結合するため、細胞外部位と結合するニューロトロフィン（作動薬）と競合していない。このことは、ＩＣ_５０が、親和性の良好な尺度であり、ニューロトロフィン刺激薬の濃度により影響されないことを意味する。

冷凍保存されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞を、社内生産したバッチ、またはＤｉｓｃｏｖｅＲｘから直接買ったバルクバッチから使用する。冷凍保存された細胞を蘇生させ、４分にわたって１０００ｒｐｍで回転させて凍結培地を除去し、５ｅ^５細胞／ｍｌまでＭＥＭ＋０．５％ウマ血清（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁する。次いで、細胞を、２０ｕｌ／ウェルにてＧｒｅｉｎｅｒ白色組織培養処理プレート中にＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用してプレートし、３７℃、５％ＣＯ_２、高湿度において２４時間にわたってインキュベートする。アッセイの日には、細胞プレートを、アッセイに先立って３０分にわたって室温まで冷却する。

試験化合物の４ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈する。１５０ｕＭの最高濃度における実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）は、実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物１５０ｕＭにより規定され、０％効果（ＺＰＥ）は、１００％ＤＭＳＯにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびＨＰＥ／ＺＰＥ１ｕｌを含有するプレートを、Ｗｅｌｌｍａｔｅを使用してアッセイ緩衝液（ＰＢＳマイナスＣａ^２＋、マイナスＭｇ^２＋、０．０５％プルロニックＦ１２７を含む）中で１／６６希釈する。次いで、ＰｌａｔｅｍａｔｅＰｌｕｓを使用し、１／６６希釈試験化合物５ｕｌを、細胞プレートに移し、以下の作動薬刺激の添加前に室温において３０分にわたってインキュベートすることにより平衡に至らせる：作動薬緩衝液（０．２５％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）中で希釈された２ｎＭ（０．５７１ｎＭＦＡＣ）の同族ニューロトロフィン（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１０ｕｌ／ウェル。試験化合物の最終アッセイ濃度は、８．６６μＭである、（実施例１３５、ＷＯ２００５／１１６０３５の化合物ＦＡＣは、０．３２５ｕＭである）。プレートを、さらに２時間にわたって室温において放置した後、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（製造者の使用説明書のとおりＧａｌａｃｔｏｎＳｔａｒ１部、ＥｍｅｒａｌｄＩＩ５部およびＣｅｌｌＡｓｓａｙＢｕｆｆｅｒ１９部を添加することにより作製された）１０ｕｌを添加する。

試薬添加後、プレートを覆い、６０分にわたって室温においてインキュベートする。発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して読む。試験化合物データは、各プレートについてのＨＰＥ値およびＺＰＥ値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からＩＣ_５０を決定する。

脳透過アッセイ
インビトロ
ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰ：ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰデータを、「Ａ９６−ＷｅｌｌＥｆｆｌｕｘＡｓｓａｙＴｏＩｄｅｎｔｉｆｙＡＢＣＧ２ＳｕｂｓｔｒａｔｅｓＵｓｉｎｇａＳｔａｂｌｙＴｒａｎｓｆｅｃｔｅｄＭＤＣＫＩＩＣｅｌｌＬｉｎｅ」に記載されている方法に従って集めることができる
ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｓ．ａｃｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ｆｕｌｌ／１０．１０２１／ｍｐ０５００８８ｔ
ＹｏｎｇｌｉｎｇＸｉａｏ、ＲａｌｐｈＤａｖｉｄｓｏｎ、ＡｒｔｈｕｒＳｍｉｔｈ、ＤｅｎｎｉｓＰｅｒｅｉｒａ、ＳａｂｒｉｎａＺｈａｏ、ＪｏｈｎＳｏｇｌｉａ、ＤａｖｉｄＧｅｂｈａｒｄ、ＳｏｎｉａｄｅＭｏｒａｉｓ、およびＤａｖｉｄＢ．Ｄｕｉｇｎａｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、２００６、３（１）、４５〜５４ページ。

ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１データを、「ＡｒｅＭＤＣＫＣｅｌｌｓＴｒａｎｓｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＨｕｍａｎＭＤＲ１ＧｅｎｅａＧｏｏｄＭｏｄｅｌｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＭｕｃｏｓａ？」に記載されている方法に従って集めることができる
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｒｉｎｇｅｒｌｉｎｋ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｑｆｈｑｌｑｂｒ４ｆｎｐ３ｋｈｆ／ｆｕｌｌｔｅｘｔ．ｐｄｆ
ＦｕｘｉｎｇＴａｎｇ、ＫａｚｕｔｏｓｈｉＨｏｒｉｅ、およびＲｏｎａｌｄＴ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、１９巻、６号、２００２年６月。

インビボ
脳透過を、「Ａｓｓｅｓｓｉｎｇｂｒａｉｎｆｒｅｅｆｒａｃｔｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」．Ｒｅａｄ，Ｋ；Ｂｒａｇｇｉｏ，Ｓ．、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎＤｒｕｇＭｅｔａｂＴｏｘｉｃｏｌ．（２０１０）６（３）３３７〜３４４に記載されている方法に従って測定することができる。

以下は、ＰＶ３１４４ＴｒｋＡ酵素アッセイを使用して生成したＴｒｋＡＩＣ_５０データである。１回より多い読取りを行った場合には、算術平均が示されている。

本出願において引用されているすべての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に各々組み込まれるものとする。

本発明を、開示されている実施形態に関連して上に記載してきたが、当業者は、詳述されている具体的実験が、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。様々な変更を、本発明の精神から逸脱することなく行い得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は、下記の特許請求の範囲のみにより限定される。

Claims

式Ｉの化合物

または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ^Ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄの１個はＮであり、および他は、ＣＨ、ＣＣＮまたはＣ（Ｃ_１〜４アルコキシ）であり、
Ｘは、結合またはＣＨ２であり、
Ｒ^１は、ＯＨにより置換されていてもよいＣ_２〜４アルキル、またはオキセタニルから選択され、
Ｒ^１０２は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、１個もしくは複数のＦ、ＯＨにより置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルまたは１個もしくは複数のＦにより置換されていてもよいＣ_１〜３アルコキシ、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい５員または６員の不飽和環）。
Ｒ^１が、

から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
Ｒ^１０２が、

から選択され、
Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、イソプロピル、ＯＣＨ_３、シクロプロピル、および

から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい環系である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
Ｒ^ＢおよびＲ^ＤがＣＨであり、Ｒ^ＣがＮである、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
ＸがＣＨ_２である、請求項１、２、３または４に記載の化合物または塩。
Ｒ^１が１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルである、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物または塩。
下式：

または薬学的に許容できるその塩（式中、
Ｒ^Ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^１０２は、フェニル、ピリジルおよびピラゾリルから選択され、それらの各々は、シクロプロピル、メチル、ＣＦ_３およびＣｌから独立して選択される１または２個の置換基により置換されている）
の請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物または塩。
Ｒ^１０２が、フェニル、ピリジン−２−イルおよびピラゾール−１−イルから選択され、それらの各々は、シクロプロピル、メチル、ＣＦ_３およびＣｌから独立して選択される１または２個の置換基により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の化合物または塩。
Ｒ^１０２が、４−クロロフェニル、３−ＣＦ_３−フェニル、４−ＣＦ_３−フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−ＣＦ_３−ピラゾール−１−イル、３−シクロプロピルピラゾール−１−イルおよび５−メチル−３−ＣＦ_３−ピラゾール−１−イルから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物または塩。
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド；
２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；および
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド、
または薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
前記請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１から１０いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
疼痛またはがんの治療において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
Ｔｒｋ受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。