KR20110075010A - 키나제 억제제로서 유용한 이미다조피리다진카르보니트릴 - Google Patents

키나제 억제제로서 유용한 이미다조피리다진카르보니트릴 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 이미다조피리다진은 단백질 키나제 활성을 억제하고, 이에 따라 이는 항암제로서 유용하다.
<화학식 I>

Description

키나제 억제제로서 유용한 이미다조피리다진카르보니트릴 {IMIDAZOPYRIDAZINECARBONITRILES USEFUL AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 신규 치환된 이미다조피리다진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 증식성 질환 및 다른 유형의 질환의 치료에서의 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 단백질 키나제 효소를 억제하는 융합 헤테로시클릭 화합물, 단백질 키나제 억제 화합물을 함유하는 조성물, 및 단백질 키나제의 과다발현 또는 상향조절을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 단백질 키나제 효소의 억제제의 사용 방법에 관한 것이다. 단백질 키나제는 세포내 신호 전달을 매개한다. 이는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 관련된 단백질 수용체로의 포스포릴 전달을 달성함으로써 상기의 것을 행한다. 수많은 키나제, 및 세포외 자극 및 기타의 자극이 세포 내부에서 일어나는 다양한 세포 반응을 유발하는 것을 통한 수많은 경로가 존재한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응을 초래할 수 있다.
수많은 질환이 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발되는 비정상 세포 반응과 관련되어 있다. 이러한 질환에는, 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경계 질환 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 또는 호르몬-관련 질환이 포함된다. 따라서, 의약 화학에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위해서 실질적으로 노력하고 있다.
세린/트레오닌 키나제는 미래 소분자 억제제를 위한 가장 유망한 약물 표적 중 하나인 단백질 키나제의 부류이다. 세린/트레오닌 키나제의 억제는 암, 당뇨병 및 다양한 염증성 장애의 치료와 관련이 있을 수 있다. Bcr/Abl 단백질 키나제 억제제로서의 글리백®의 성공적인 개발은, 단백질 키나제 CK2를 비롯한 단백질 키나제가 잠재적 암 요법을 위한 유효한 약물 표적임에 대한 증거를 추가로 제공하였다.
단백질 키나제 CK2 (이전에는 카세인 키나제 II로서 공지)는 고도로 보존된 세린/트레오닌 키나제이다. 단백질 키나제 CK2는 어디에든 분포하며, 진핵생물에서 구성적으로 활성이다. 포유동물에서, 상기 효소는 효소의 촉매 서브유닛의 변화로 인한 2개의 동질효소 형태로 존재한다. CK2 완전효소는 2개의 촉매 α (CK2A1) 서브유닛 또는 α' (CK2A2) 서브유닛, 및 2개의 조절 β-서브유닛으로 구성된 헤테로테트라머 복합체이다. 촉매 서브유닛을 함유하는 CK2 복합체의 형성은 조절 β-서브유닛의 이량체화를 필요로 한다. CK2는 다양한 세포 단백질과 상호작용하며, 세포 복제, 예컨대 세포 증식 및 분화, 세포 생존, 및 종양 형성과 관련된다. 종양 형성과 관련하여, 단백질 키나제 CK2는 신장 종양 (문헌 [Stalter et al., "Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors", Biochem. Biophys. Res. Commun., 202:141-147 (1994)]), 유선 종양 (문헌 [Landesman-Bollag et al., "Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis", Oncology, 20:3247-3257 (2001)]), 폐 암종 (문헌 [Daya-Makin et al., "Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung", Cancer Res., 54:2262-2268 (1994)]), 두경부 암종 (문헌 [Faust et al., "Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro", Head Neck, 22:341-346 (2000)]), 및 전립선암 (문헌 [Wang et al., "Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells", Cancer Res., 66:2242-2249 (2006)])과 관련된다.
단백질 키나제의 억제제는 폭넓게 구해지며, 단백질 키나제를 조절할 수 있는 소분자 화합물이 보고되었다. 예를 들어, CK2 키나제 억제제로서의 피라졸로트리아진은 문헌 [Nie et al. (Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 17:4191-4195 (2007); 18:619-623 (2008))]에 보고되었고, IRAK 키나제 조절제로서의 이미다조피리다진은 PCT 공보 WO 2008/030579에 보고되었다. 또한, 특정 이미다조피리다진 화합물이 2007년 4월 5일에 공개된 WO 2007/038314, 2008년 2월 21일에 공개된 WO 2008/0045536 (둘 다 본 출원인에 의해 출원됨)에 개시되었다. 본 발명은 단백질 키나제, 특히 CK2 키나제의 효과적인 억제제로 밝혀진 신규한 부류의 이미다조피리다진-카르보니트릴에 관한 것이다. 이들 신규 화합물은 그의 약물가능성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 약제로서 유용하도록 제공된다.
본 발명은 암의 치료를 위해 단백질 키나제 효소, 특히 단백질 키나제 CK2를 억제하는 화학식 I 내지 X의 융합 헤테로시클릭 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조를 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 CK2의 활성의 억제가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 CK2의 활성의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈관신생의 억제 또는 암의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관신생의 억제 방법 또는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 인간 환자에서의 암 (특히, CK2 효소의 억제를 통한 치료에 수용적인 암)을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 특징 및 기타 특징은 본 개시내용에 계속되듯이 확장된 형태로 설명될 것이다.
본 발명은 치료제로서 유용한 신규 이미다조피리다진 화합물, 상기 신규 화합물을 사용한 제약 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, CN 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R2는 0-5개의 R2a로 치환된 아릴 및 0-5개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a는, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, NO2, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-C3 - 6카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2b는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2c는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, 0-5개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6카르보시클릴, 0-5개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4a는, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4c는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R6은 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Ra는, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는, 각각의 경우에, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2 - 6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 - 6알키닐, C3 - 6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2 - 6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 - 6알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Re는, 각각의 경우에, 0-5개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1 -5 알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
Rf는, 각각의 경우에, H, C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는, 각각의 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
r은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 II의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
R2는 0-4개의 R2a로 치환된 아릴 및 0-4 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고;
R2a는, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-C3 - 6카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2b는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2c는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, 0-4개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6카르보시클릴, 0-4개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4a는, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4c는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
r은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2가 1-4개의 R2a로 치환된 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 아릴 및 0-4개의 R2a로 치환된 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 12-원 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rd, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rd, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2c)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)2Rc, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r- 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는
것인 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서,
R2a는, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4a는, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -SRc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고
Ra는, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는, 각각의 경우에, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, C3 - 6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Re는, 각각의 경우에, 0-5개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1 - 5알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
Rf는, 각각의 경우에, H, C1 -5 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R4가 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 아릴, 0-3개의 R4a로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가, 각각의 경우에, H, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-3개의 Re로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb가, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rc가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rd가, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Re가, 각각의 경우에, 0-4개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1-5 알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
Rf가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는
것인 화학식 III의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
또 다른 실시양태에서, R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, CN, =O, 0-3개의 Re로 치환된 O-C1 - 4알킬, -O(CH2)rNRaC1- 4알킬, -O-(CH2)rOC1 - 4알킬, -O(CH2)r-헤테로시클릴, -S(O)2C1 - 4알킬, -C(=O)C1- 4알킬, -NH2, -N(C1 - 4알킬)2, -NHCN, -NRa(CH2)rNRaC1-4알킬, -NRa(CH2)rOC1- 4알킬, -NH(CH2)r-헤테로시클릴, -(CH2)rC(=O)NH2, -C(=O)NH-헤테로시클릴, -C(=O)NH(CH2)rN(C1 - 4알킬)2, -C(=O)-헤테로시클릴, -NHC(=O)C1- 4알킬, -NHC(=O)OC1- 4알킬, -NHC(=O)NHC1- 4알킬, C(=O)OC1- 4알킬, -(CH2)rC(=O)OH, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-헤테로시클릴, -S(O)2NHC1 - 4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -S(O)2-헤테로시클릴, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2C1 - 4알킬, C1 - 4알킬, CF3, -(CH2)rOH, 0-3개의 Re로 치환된 C3 - 6카르보시클릴, 0-3개의 Re로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 III의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
또 다른 실시양태에서,
R2가
Figure pct00004
로부터 선택되고;
Figure pct00005
이 임의의 결합을 나타내고;
R2ab가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, C(=O)ORb로부터 독립적으로 선택되고;
m이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되는
것인 화학식 II의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r- 아릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
또 다른 실시양태에서,
R2가 1-3개의 R2a로 치환된 페닐 및 0-3개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)2Rc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)rORb, 0-3개의 R4a로 치환된 -C3 -6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 아릴, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-4- 내지 6-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -ORb, 및 C(=O)NRaRa로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb가, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rc가, 각각의 경우에, 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Rd가, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Re가, 각각의 경우에, 0-4개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, F, Cl, Br, =O, -(CH2)rOC1 -5 알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
Rf가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
r이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
m이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되는
것인 화학식 II의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IV 및 V의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
<화학식 IV>
Figure pct00006
<화학식 V>
Figure pct00007
화학식 I 및 II의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 벤족사지닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산 (이들 각각은 0-4개의 R2a로 치환됨)으로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 VI 및 VII의 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물 포함)이 개시된다.
<화학식 VI>
Figure pct00008
<화학식 VII>
Figure pct00009
상기 식에서,
R2a는, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는, 각각의 경우에, H, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-3개의 Re로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-4 알케닐, 및 0-3개의 Re로 치환된 C2 -4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Re는, 각각의 경우에, 0-4개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1 -5 알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
Rf는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
r은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 VI 및 VII의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, CN, =O, 0-3개의 Re로 치환된 O-C1 - 4알킬, -O(CH2)rNRaC1- 4알킬, -O-(CH2)rOC1-4알킬, -O(CH2)r-헤테로시클릴, -S(O)2C1 - 4알킬, -C(=O)C1- 4알킬, -NH2, -N(C1-4알킬)2, -NHCN, -NRa(CH2)rNRaC1- 4알킬, -NRa(CH2)rOC1- 4알킬, -NH(CH2)r-헤테로시클릴, -(CH2)rC(=O)NH2, -C(=O)NH-헤테로시클릴, -C(=O)NH(CH2)rN(C1 - 4알킬)2, -C(=O)-헤테로시클릴, -NHC(=O)C1- 4알킬, -NHC(=O)OC1- 4알킬, -NHC(=O)NHC1- 4알킬, C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rC(=O)OH, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-헤테로시클릴, -S(O)2NHC1 - 4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -S(O)2-헤테로시클릴, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2C1 - 4알킬, C1 - 4알킬, CF3, -(CH2)rOH, 0-3개의 Re로 치환된 C3 - 6카르보시클릴, 0-3개의 Re로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서,
R1이 H이고;
R2가 1-4개의 R2a로 치환된 페닐 및 0-4개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 6카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 H 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-아릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -ORb 및 C(=O)NRaRa로부터 독립적으로 선택되고;
R4b가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4c가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 H이고;
R6이 H이고;
Ra가, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb가, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rc가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 및 0-3개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
Rd가, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Re가, 각각의 경우에, 0-4개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1 -5 알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
Rf가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p가, 각각의 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
r이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서,
R2가 1-3개의 R2a로 치환된 페닐, 및
Figure pct00010
로부터 선택되고
Figure pct00011
가 임의의 결합을 나타내고,
R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)2Rc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2ab가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, C(=O)ORb로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)rORb, 0-3개의 R4a로 치환된 -C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 아릴, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-4- 내지 6-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -ORb, 및 C(=O)NRaRa로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb가, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rc가, 각각의 경우에, 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Rd는, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Re가, 각각의 경우에, 0-4개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, F, Cl, Br, =O, -(CH2)rOC1-5 알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
Rf가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
r이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
m이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2가 1-5개의 R2a로 치환되고, 페닐 및 나프틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2가 0-5개의 R2a로 치환되고, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R2가
Figure pct00012
로부터 선택된다
또 다른 실시양태에서, R2a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, -OCF3, -OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, 0-5개의 Re로 치환된 -C(=O)-헤테로시클릴, 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 0-5개의 Re로 치환된다. 헤테로시클릴의 비-제한적 예에는 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 피페리딘 및 모르폴린이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, R2a가 0-2개의 Re로 치환되고,
Figure pct00013
로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, R3이 H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3이 H이다.
또 다른 실시양태에서, R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r- 아릴로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R4가 -(CH2)ORb, -(CH2CH2)ORb, -(CH(CH3)CH2)ORb, -(C(CH3)2CH2)ORb, -(CH2CH(CH3))ORb, -(CH2C(CH3)2)ORb, -(CH2)NRaRa, -(CH2CH2) NRaRa, -(CH(CH3)CH2)NRaRa, -(C(CH3)2CH2)NRaRa, -(CH2CH(CH3))NRaRa, 및 -(CH2C(CH3)2)NRaRa로부터 선택되고, 여기서 Ra가, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 0-3개의 R4a로 치환되고, 페닐, 나프틸, 비페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R4가 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)0-2-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 아제티디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R4a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, OH, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
개별 가변기 정의를 비롯한 화합물의 모든 측면은 다른 측면과 조합되어 추가의 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 한 실시양태에서, R1이 수소이고 R3이 수소 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1이 수소일 수 있고, R3이 ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa, -NHS(O)2Rc, -NHC(=O)Rd, 또는 -NHC(=O)ORb일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1이 수소이고, R3, R5, 및 R6이 모두 수소이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H이고;
R2가 0-5개의 R2a로 치환되고, 페닐 및 나프틸로부터 선택되고;
R2a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, -OCF3, -OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, 0-5개의 Re로 치환된 -C(=O)-헤테로시클릴, 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 0-5개의 Re로 치환되고 (헤테로시클릴의 비-제한적 예에는 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 피페리딘 및 모르폴린이 포함됨);
R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r- 아릴로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R6가 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는
것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H이고;
R2가 0-5개의 R2a로 치환되고, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R2a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, -OCF3, -OCHF2, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, 0-5개의 Re로 치환된 -C(=O)-헤테로시클릴, 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 0-5개의 Re로 치환되고;
R3이 H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r- 아릴로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R6이 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는
것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H이고;
R2가 0-4개의 R2a로 치환된 아릴 및 0-4개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a가, 각각의 경우에 및 원자가가 허용되는 경우에, F, Cl, Br, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, 0-5개의 Re로 치환된 -C(=O)-헤테로시클릴, 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 0-5개의 Re로 치환되고;
R4가 -(CH2)ORb, -(CH2CH2)ORb, -(CH(CH3)CH2)ORb, -(C(CH3)2CH2)ORb, -(CH2CH(CH3))ORb, -(CH2C(CH3)2)ORb, -(CH2)NRaRa, -(CH2CH2) NRaRa, -(CH(CH3)CH2)NRaRa, -(C(CH3)2CH2)NRaRa, -(CH2CH(CH3))NRaRa, 및 -(CH2C(CH3)2)NRaRa로부터 선택되고, 여기서 Ra가, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, OH, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R6이 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는
것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H이고;
R2가 0-4개의 R2a로 치환된 아릴 및 0-4개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a가, 각각의 경우에 및 원자가가 허용되는 경우에, F, Cl, Br, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, 0-5개의 Re로 치환된 -C(=O)-헤테로시클릴, 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 0-5개의 Re로 치환되고;
R4가 0-3개의 R4a로 치환되고, 페닐, 나프틸, 비페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R6가 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는
것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
R2가 0-4개의 R2a로 치환된 아릴 및 0-4개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2a가, 각각의 경우에 및 원자가가 허용되는 경우에, F, Cl, Br, -CF3, CN, NO2, CH3, -OH, -OCH3, NH2, -N(CH2CH3)2, -NHC(=O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)CH2CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(O)2NH2, 0-5개의 Re로 치환된 -C(=O)-헤테로시클릴, 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 0-5개의 Re로 치환되고;
R4가 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)0-2-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 아제티디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고;
R4a가, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, OH, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R6이 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는
것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 VIII, IX 및 X의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00014
<화학식 IX>
Figure pct00015
<화학식 X>
Figure pct00016
상기 식에서, 가변기 R2 및 R2a는, 나타난 경우에 상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII의 화합물 (임의의 추가 실시양태에 언급된 것 포함)에 대해 설명한 것과 같은 임의의 실시양태로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기 화합물들을 포함한다.
6-((3-시아노-4-메틸페닐)아미노)-8-(2-피리디닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
N-(5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드,
3-시아노-5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)벤젠술폰아미드,
N-(3-시아노-5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)페닐)아세트아미드,
6-((5-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
메틸 (5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)카르바메이트,
3-((6-((3-아세트아미도-4-메틸페닐)아미노)-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드,
8-(시클로부틸아미노)-6-((3-메톡시-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((3-시아노-5-((4-메틸-1-피페라지닐)술포닐)페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((2-클로로-5-시아노-4-메틸페닐)아미노)-8-(2-피리디닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-(시클로프로필아미노)-6-((1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-7-퀴놀리닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
3-시아노-5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-N-에틸벤젠술폰아미드,
8-(시클로프로필아미노)-6-((3-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-((5-메톡시-2-피리디닐)아미노)-6-((3-메톡시-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((2-클로로-5-시아노페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
메틸 (3-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-5-(메틸술포닐)페닐)카르바메이트,
6-((5-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-8-(시클로부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((5-시아노-2-메틸페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-(시클로프로필아미노)-6-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((2-클로로-5-시아노-4-메틸페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-아미노-6-((5-시아노-2-메톡시페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-아미노-6-((3-시아노-4-메틸페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
N-(5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드,
6-((2-클로로-5-시아노페닐)아미노)-8-(시클로부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
N-(5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)아세트아미드,
6-((4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)-8-((5-메톡시-2-피리디닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
N-(5-((3-시아노-8-((5-(2-히드록시에톡시)-2-피리디닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드,
N-(5-((3-시아노-8-((5-메톡시-2-피리디닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드,
8-(시클로프로필아미노)-6-((4-(2-(메틸아미노)에톡시)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
N-(5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메톡시페닐)아세트아미드,
6-((5-시아노-2-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-((2-메톡시에틸)아미노)-6-((3-메톡시-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((3-시아노-4-(4-모르폴리닐)페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
메틸 (5-((8-아미노-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)카르바메이트,
8-(시클로프로필아미노)-6-((3-메톡시-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
메틸 (5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)카르바메이트,
메틸 (5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)카르바메이트,
6-((5-시아노-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
N-(3-시아노-5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드,
N-(2-클로로-5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)페닐)아세트아미드,
8-(시클로프로필아미노)-6-((4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-(시클로프로필아미노)-6-((4-(4-모르폴리닐)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-(시클로프로필아미노)-6-((3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
8-(시클로프로필아미노)-6-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
6-((4-시아노-2-피리디닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴,
3-시아노-5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드,
8-(시클로프로필아미노)-6-((2-플루오로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴, 및
N-(3-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-4-메틸페닐)아세트아미드.
화학식 I-X의 화합물은 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기 예컨대 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
화학식 I-X의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염에는 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과 형성된 것, 및 각종 다른 것 (예를 들어, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등)이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
또한, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용된 표지되지 않은 시약을 대신하는 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I-X의 화합물은 또한 전구약물 형태를 가질 수 있다. 전구약물은 약제의 수많은 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 특성 등)을 개선시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 전구약물, 이들의 전달 방법 및 이들을 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 모 약물을 생체내 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 전구약물은 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조된다 (그 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식). 전구약물에는 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물이 포함되며, 본 발명의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 이는 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴 기를 형성한다. 전구약물의 예에는 본 발명의 화합물 내의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 다음을 참조한다:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309-396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985)];
b) 문헌 [Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)]; 및
c) 문헌 [Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)].
추가로, 화학식 I-X 의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범위 내에 있다는 것을 이해해야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 수화물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 또한 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하이성질체가 화합물 중에 존재할 수 있고, 그러한 안정한 이성질체 모두 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 개별적인 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법, 예를 들어 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태, 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배위 (시스, 트랜스, 또는 R 또는 S)에 관한 특정 언급이 없는 경우, 이성질체 중 임의의 하나, 또는 하나 초과의 이성질체의 혼합물이 의도된다. 제조 방법에서는 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용된 모든 방법 및 여기서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 여겨진다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 여기서 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하어, 결과적으로 분자의 원자 사이의 화학적 결합이 재배열된다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
정의
다음은 본 명세서 및 첨부되는 청구항에서 사용되는 용어의 정의이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서의 기 또는 용어에 대해 제공되는 처음의 정의는 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구항 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
당업계에서 이용되는 관습에 따라,
Figure pct00017
는 코어 또는 골격 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
대쉬 "-" (2개의 문자 또는 기호 사이의 것 제외)는 치환기에 대한 부착지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1 -C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬기는 1개 이상의 그의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체되도록 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 할로겐으로 치환된 분지형 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 할로알킬의 예에는 또한, 명시된 수의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 불소 원자로 치환된 분지형 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"이 포함된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 및 요오드를 지칭한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 산소 브릿지를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 - 6할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예에는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 황 브릿지를 통해 부착된, 상기 정의한 바와 같은 할로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 펜타플루오로에틸-S- 등를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르보사이클," "카르보시클릭 잔기" 또는 "카르보시클릴"은 임의의 안정적인 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 이들 모두는 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 브릿지된 고리는 또한 카르보사이클 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄)의 정의에 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클", "카르보시클릭 잔기" 또는 "카르보시클릴"이 사용되는 경우, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 브릿지된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 생성된다. 바람직한 브릿지는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 브릿지는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 브릿지될 때, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 브릿지 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분 내에 6 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐 기를 지칭하며, 이들은 각각 치환될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 아릴기는 하나 이상의 완전한 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 아릴이 추가의 헤테로시클릭 고리로 치환되는 경우, 상기 고리는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 아릴에 부착될 수 있고, 이어서 상기 고리는 원자가가 허용되는 경우 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "아릴옥시", "아릴아미노", "아릴알킬아미노", "아릴티오", "아릴알카노일아미노", "아릴술포닐", "아릴알콕시", "아릴술피닐", "아릴헤테로아릴", "아릴알킬티오", "아릴카르보닐", "아릴알케닐" 또는 "아릴알킬술포닐"은 각각 산소, 아미노, 알킬아미노, 티오, 알카노일아미노, 술포닐, 알콕시, 술피닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 알킬티오, 카르보닐, 알케닐 또는 알킬술포닐에 결합된 아릴 또는 치환된 아릴을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다.
"알킬리덴"기는, 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 알킬렌기를 지칭한다. 상기 기 상의 치환기는 "치환된 알킬"의 정의 내의 것들을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1 내지 3개의 고리, 및 고리 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는, 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예시적인 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 포함된다. 치환기의 예에는, 상기한 바와 같은 1개 이상의 알킬기, 또는 상기에 알킬 치환기로서 기재된 1개 이상의 기가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴," "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릭기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화, 또는 방향족인 안정적인 4-, 5-, 6- 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이는 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어지며; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 질소 원자는 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 팬던트 기에 부착되어, 안정한 구조를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 중 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴," "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릭기"가 사용되는 경우, 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
바람직한 5 내지 10-원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 5- 내지 6-원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
브릿지된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 브릿지된 고리는 하나 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우 생성된다. 바람직한 브릿지에는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 브릿지는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 브릿지될 때, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 브릿지 상에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 하나 이상에 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭기, 9- 또는 10-원 비시클릭기 및 11- 내지 14-원 트리시클릭기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으나, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 각각의 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 (즉, N→O 및 S(O)p), 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 하나 이상의 완전한 방향족 고리를 포함하여야 하나, 다른 융합된 고리(들)은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴기에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴기에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴 등이 포함된다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴기에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되며 치환에 의해 안정한 화합물이 형성된다는 조건하에, 비-수소 기로 대체된다는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개 수소가 대체된다. 방향족 잔기 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급되는 경우, 이는 카르보닐기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에서 형성되는 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 초과로 존재하는 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 3개의 Re로 치환된 것으로 나타난 경우, 상기 기는 3개 이하의 Re기로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 Re는 Re의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합으로 인해 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용가능하다.
유용성
본 발명의 화합물은 키나제 활성을 조절하는데 사용될 수 있다. 키나제의 유형에는 AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, AMPKA1, AMPKA2, ARG, AURA, AURB, AURC, AXL, BCR-ABL, BIKE, BLK, BMPR1A, BMX, BRAF, BRSK2, BRK, BTK, CAMK1A, CAMK2A, CAMK2B, CAMK1D, CAMK2D, CAMK1G, CAMK2G, CAMKK1, CAMKK2, CDK1, CDK2, CDK5, CHK2, CK1A2, CK1D, CK1E, CK1G1, CK1G2, CK2A1, CK2A2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSK, DAPK2, DAPK3, DCAMKL3, DDR2, DMPK1, DRAK1, DRAK2, DYRK1, DYRK2, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERK1, ERK2, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, FRK, FYN, FUSED, GAK, GCN2, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GSK3A, GSK3B, HCK, HPK1, HER2/ERBB2, HER4/ERBB4, HH498, IGF1R, IKKα, IKKβ, INSR, IRR, IRAK4, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIT, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LTK, LYN, MAP3K4, MAP3K5, MAPK1, MAPKAP-K2, MARK1, MARK2, MARK4, MEK1, MER, MET, MKK4, MKK6, MLK3, MNK2, MPSK1, MRCKA, MSK1, MSK2, MST1, MST2, MST3, MST4, MUSK, MYT1, NDR2, NEK2, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, P38A, P38B, P38G, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PCTAIRE1, PDGFRA, PDGFRB, PDK1, PHKG1, PHKG2, PIM1, PIM2, PKA, PKACA, PKACB, PKCA, PKCD, PKCH, PKCI, PKCT, PKCZ, PKD2, PKG1, PKG2, PKN2, PLK1, PLK3, PLK4, PRKX, PYK2, QIK, RAF1, RET, RIPK2, ROCK-I, ROCK-II, RON, ROS, RSK1, RSK2, RSK4, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, SLK, SKMLCK, SRC, SRPK1, STK33, SYK, TESK1, TGFBR1, TIE2, TLK1, TLK2, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TTK, TXK, TYK2, TYRO3, ULK3, WNK3, YANK2, YANK3, YES, YSK1, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK 및 그의 돌연변이체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원인은 화학식 I-X의 화합물이 키나제 활성의 조절, 및 특히 세린/트레오닌 키나제 활성의 억제와 관련된 증식성 상태의 치료에 특히 유용성을 갖는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 비정상적 키나제 활성과 관련된 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 반응 및 예방 조치, 예를 들어 질환 또는 장애의 개시를 억제 또는 지연하고/거나, 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 완화를 달성하고/거나, 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 경감, 개선, 완화 또는 치유하기 위해 설계된 조치 중 하나 또는 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 온혈동물, 예컨대 인간에서 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I-X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 항증식성 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 상기 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I-X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식성 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본원에서 상기에 정의된 항증식성 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 추가로 1종 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 치료는 개별 치료 성분의 동시, 순차적 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 공지된 항암제 및 세포독성제 및 치료법 (방사선 포함)과의 조합에서 유용할 수 있다. 화학식 I-X의 화합물은 조합 제제가 부적절한 경우에 공지된 항암제 또는 세포독성제 및 치료법 (방사선 포함)과 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
용어 "항암"제는 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스®; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체 (아바스틴®) 및 소분자, 예컨대 ZD6474및 SU6668; 바탈라닙, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 및 CEP-7055; 항 HER2 항체를 비롯한 HER 1 및 HER 2 억제제 (헤르셉틴®); 게피티닙, 에를로티닙, ABX-EGF, EMD72000, 11F8및 세툭시맙을 비롯한 EGFR 억제제; Eg5 억제제, 예컨대 SB-715992, SB-743921 및 MKI-833; pan Her 억제제, 예컨대 카네르티닙, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 및 GW-572016; Src 억제제, 예를 들어 글리벡® 및 다사티닙; 카소덱스® (비칼루타미드, 아스트라 제네카), 타목시펜; MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제; PDGF 억제제, 예컨대 이마티닙; 항-혈관신생 및 항혈관제 (충실성 종양으로의 혈류를 방해함으로써 암 세포의 영양섭취를 단절시켜 암 세포가 정지되도록 함); 안드로겐 의존성 암종이 비-증식성이 되도록 하는 거세; 비-수용체 및 수용체 티로신 키나제의 억제제; 인테그린 신호전달의 억제제; 튜불린 작용제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17 옥사비시클로 [14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (익사베필론), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사비시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온, 및 그의 유도체; 다른 CDK 억제제, 항증식성 세포 주기 억제제, 에피도필로톡신, 에토포시드, VM-26; 항신생물성 효소, 예를 들어 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신, 토포테칸, SN-38; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착체, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 항대사물질, 예컨대 퓨린 길항제 (예를 들어, 6-티오구아닌 및 6-메르캅토퓨린; 글루타민 길항제, 예를 들어 DON (AT-125; d-옥소-노르류신); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; mTOR 억제제; 및 조혈 성장 인자를 비롯한, 암의 치료에 유용한 임의의 공지된 작용제를 포함한다.
추가의 세포독성제에는 시클로포스파미드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 비칼루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨이 포함된다.
의학 종양학 분야에서는, 각각의 암 환자를 치료하기 위해 다양한 형태의 치료법의 조합을 이용하는 것이 통상적 관행이다. 의학 종양학에서, 본원에 정의된 항증식성 치료법 이외에, 상기 치료법의 다른 요소(들)는, 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 이러한 화학요법은 하기의 3가지 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다.
(i) 상기 정의된 것들과 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 항혈관신생제 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3기능 억제제, 안지오스타틴, 라족산);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항호르몬, 항프로게스토겐, 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 효능제 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제 (예를 들어, 피나스테리드), 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 항-침습제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제) 및 성장 인자 기능 억제제 (이러한 성장 인자는, 예를 들어 EGF, FGF, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고, 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예컨대 아바스틴® (베바시주맙) 및 에르비툭스® (세툭시맙), 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함); 및
(iii) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은, 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합, 예컨대 항대사물질 (예를 들어, 항엽산제, 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 사이토신 아라비노시드), 인터칼레이팅 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신), 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드 니트로소우레아, 티오테파), 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 빈플루닌) 및 탁소이드, 예컨대 탁솔® (파클리탁셀), 탁소테레® (도세탁셀) 및 보다 신규한 미세소관 작용제, 예컨대 에포틸론 유사체 (익사베필론), 디스코데르몰리드 유사체, 및 엘류테로빈 유사체; 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸), 세포 주기 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌), 생물학적 반응 조절제 및 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드® (보르테조밉).
상기한 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I-X의 화합물은 그의 항증식성 효과로 인해 관심의 대상이 된다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 건선, 및 류마티스 관절염을 비롯한 폭넓은 범위의 질병 상태에 유용한 것으로 기대된다.
보다 구체적으로, 화학식 I-X의 화합물은 하기의 것을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 각종 암의 치료에 유용하다.
- 암종, 예를 들어 전립선, 췌장관 선암종, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장 및 갑상선의 암종;
- 신경모세포종, 교모세포종 및 수모세포종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
- 흑색종 및 다발성 골수종을 비롯한 기타 종양.
일반적으로 세포 증식의 조절에서의 키나제의 핵심적 역할로 인해, 억제제는 비정상적 세포 증식, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후의 재협착, 비후성 반흔 형성 및 염증성 장 질환을 특징으로 하는 임의의 질병 과정의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로서 작용할 수 있다.
화학식 I-X의 화합물은 높은 발생률의 티로신 키나제 활성을 갖는 종양, 예컨대 전립선, 결장, 뇌, 갑상선 및 췌장 종양의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 육종 및 소아 육종의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 조성물 (또는 조합)의 투여에 의해, 포유동물 숙주에서의 종양의 발달이 감소된다.
화학식 I-X의 화합물은 또한 키나제, 예컨대 DYRK1a, CDK및 GSK3β를 통해 작동하는 신호 전달 경로와 관련될 수 있는 다른 암성 질환 (예컨대 급성 골수성 백혈병)의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 분야에 널리 공지된 것과 같은 기술에 따라 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 바람직한 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제제화할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I-X의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 당업계 기술 범위에 속하는 수많은 인자들에 따라 제제화된다. 여기에는 비제한적으로 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 목적하는 치료학적 적응증이 포함된다. 제약상 허용되는 담체에는 수성 및 비수성 액체 매질 모두 뿐만 아니라, 다양한 고체 및 반고체 투여 형태가 포함된다. 이러한 담체는 활성제 이외에도, 수많은 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분들은 당업자에게 공지되어 있는 다양한 동기 (예를 들어, 활성제, 결합제 등의 안정화)를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택과 관련이 있는 인자에 대한 설명은 쉽게 이용가능한 다양한 출처, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (1985)] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 경구용으로 적합한 형태로, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 존재할 수 있다. 경구용으로 의도되는 조성물은 제약 조성물 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 제약학적으로 우아하고 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수용액 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 활성 성분이 유성 상 중에 용해된 주사가능한 멸균 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시킬 수 있다. 이어서, 오일 용액을 물과 글리세롤 혼합물 중에 도입하고, 가공하여 마이크로에멀젼을 형성한다.
상기 주사가능한 용액 또는 마이크로에멀젼을 국부 볼루스 주사를 통해 환자의 혈류에 도입시킬 수 있다. 별법으로, 상기 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도가 유지되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지하기 위해서 연속 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예에는 델테크(Deltec) 캐드-플러스(CADD-PLUS)® 모델 5400 정맥내 펌프가 있다.
제약 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다.
화학식 I-X의 화합물은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따라 달라질 수 있다. 다른 전달 방식이 고려되더라도, 피부-관련 질환에는 국소 투여가 바람직하며, 암성 또는 전암 상태에는 전신 치료가 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 상기 화합물은 경구로 (예컨대, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 비롯한 액체 제제의 형태로); 국소적으로 (예컨대, 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로); 설하로; 협측으로; 비경구로 (예컨대, 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액)에 의해); 비강내로 (예컨대, 흡입 스프레이에 의해); 국소적으로 (예컨대, 크림 또는 연고의 형태로); 직장으로 (예컨대, 좌제 형태로); 또는 리포좀형으로 전달될 수 있다. 비-독성 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 확장 방출에 적합한 형태로 화합물을 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 확장 방출은 적합한 제약 조성물로 달성되거나, 또는 특히 확장 방출의 경우 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치로 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 플라스티베이스(Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소용 담체를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 것들과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스, 및/또는 당업계에 공지된 것들과 같은 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어 성형, 압축 또는 동결 건조된 정제로 설하 및/또는 협측 투여에 의해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물에는 빠르게 용해되는 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린이 포함된다. 또한, 이러한 제제 내에 포함되는 것은 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(Gantrez)); 및 방출 조절을 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol) 934)가 있을 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 조작 및 사용의 용이함을 위해 첨가될 수 있다.
비강내 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증대시키는 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제, 예컨대 당업계에 공지된 것들을 함유할 수 있는 용액이 포함된다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 적합한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 및 지방산, 예를 들어 올레산을 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액이 포함된다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 상온에서는 고체이지만, 직장강에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출시키는, 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물을 인간 대상체에게 투여하는 경우의 1일 투여량은 통상적으로 처방의에 의해 결정되며, 이 투여량은 일반적으로 개별 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응, 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 달라진다. 포유동물에 대한 예시적인 투여량은 1일 약 0.05 내지 1000 mg/kg(체중); 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg의 활성 화합물을 포함하며, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량 형태로, 예컨대 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며 사용되는 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 지속기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 분비 속도, 약물 조합, 및 특정 상태의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 치료에 바람직한 대상체에는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 말 등이 포함된다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용되는 경우, 상기 용어는 단백질 키나제 효소 수준의 조정에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하는 것으로 의도된다.
고정 용량으로 제제화되는 경우, 조합 생성물은, 예를 들어 상기 기재된 투여량 범위 내의 화학식 I-X의 화합물의 투여량, 및 상기 공지된 항암 작용제/치료제에 대해 승인된 투여량 범위 내의 또 다른 항암 작용제/치료제의 투여량을 이용할 수 있다. 조합 생성물이 부적합한 경우, 화학식 I-X의 화합물 및 다른 항암 작용제/치료제는, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 본 발명은 임의의 특정 투여 순서에 제한되지 않는다. 예를 들어, 화학식 I-X의 화합물은 공지된 항암 작용제 또는 치료제의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
생물학적 검정
A. CK2 키나제 검정
단백질 키나제의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성을 당업자에게 공지된 검정에 의해 용이하게 시험할 수 있다. 예를 들어, 시험관내 단백질 키나제 검정을 적절하게 정제된 단백질 키나제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 수행함으로써, 화합물의 억제 활성을 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 CK2의 억제 대한 검정을 10 μM의 펩티드 기질 (RRRADDSDDDDD-NH2), 25 μM (CK2A1) 또는 5 μM (CK2A2)의 [γ-33P]ATP (10 μCi), 20 mM Hepes (pH 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.25 mM 디티오트레이톨, 0.015％의 Brij-35, 및 재조합 CK2A1 (10 nM, 인비트로겐) 또는 CK2A2 (5 nM, 업스테이트 바이오테크놀로지)를 함유하는 반응 혼합물을 사용하여 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 반응 생성물을 포스포셀룰로스 (P81) 필터 플레이트에 결합시켜 포획하였다. 펩티드 기질로의 방사성 포스페이트의 혼입을 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. CK2 억제에 있어서의 화합물의 효능을 효소적 활성을 50％ 만큼 억제하는데 필요한 화합물의 농도로서 정의되는 IC50으로 표현하였다.
본 발명의 화합물의 억제 활성을 또한 재조합 CK2 완전효소 키나제 검정에 의해 측정할 수 있었다. 검정은 U-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 최종 검정 부피는 검정 완충액 (20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.015％ Brij35 및 0.25 mM DTT) 중 15 ㎕ 첨가량의 효소 및 기질 (플루오레세인화된 펩티드 FL-RRRADDSDDDDD-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물로부터 제조된 30 ㎕였다. 박테리아 발현된 CK2 α/β 또는 CK2 α'/β 완전효소와 기질 및 시험 화합물의 조합물로 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 30 ㎕를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip)® 3000 (칼리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. CK2 α/β 검정시 시약의 최종 농도는 25 μM ATP, 1.5 μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2, 50 pM CK2 α/β 완전효소 및 1.6％ DMSO였다. CK2 α'/β 검정시 시약의 최종 농도는 10 μM ATP, 1.5 μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2, 100 pM CK2 α'/β 완전효소 및 1.6％ DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50％를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 측정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11가지 농도에서 평가하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 유도하였다.
B. 세포 증식 억제 검정
화합물을, 세포 수와 직접적으로 관련되는 미토콘드리아 대사 활성을 측정하는 검정을 이용하여 세포 증식을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 2000개 세포/웰로 플레이팅하고, 2％ 소 태아 혈청으로 보충된 RPMI-1640 중에서 24 시간 동안 배양한 후, 시험 화합물을 첨가하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드의 최종 농도가 1％를 초과하지 않도록 하며 배양 배지로 희석하였다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 추가로 72 시간 동안 배양한 다음, 셀타이터(CellTiter)96 키트 (프로메가(Promega))를 사용하여 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 염료의 전환을 측정하거나, 또는 셀타이터 96® 애퀴어스(AQueous) (프로메가)를 사용하여 [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS) 염료의 전환을 측정하여 세포 생존율을 측정하였다.
상기 기재된 검정으로 측정시, 하기 화합물은 하기 표 1에 기재된 IC50을 갖는 것으로 나타났다.
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명의 화합물은 미국 공보 번호 2008/0045536에 개시된 화합물에 비해 개선된 CK2 억제 활성을 나타냈다. 표 1 및 하기 표 2의 데이터 비교시, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I (화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 및 X 포함)의 화합물은 놀랍게도 그의 CK2 효소 억제 활성 및/또는 다른 약물가능성 특성에 유리했다.
Figure pct00020
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 설명된 것과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 또는 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이들 반응식은 예시적인 것으로 가능한 기술을 제한하는 의미는 아니며, 당업자가 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위해 이용할 수 있다. 다양한 방법이 당업자에게 명백할 수 있다. 추가로, 합성의 다양한 단계를 별법의 순서 또는 차례로 수행하여 목적 화합물(들)을 수득할 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일반적으로, 반응 절차가 완료되는데 걸리는 시간은 절차를 수행하는 사람에 의해, 바람직하게는 HPLC 또는 TLC와 같은 방법으로 반응을 모니터링하여 얻은 정보의 도움으로 판단될 것이다. 반응이 본 발명에 유용하도록 완료되어야 하는 것은 아니다. 본 발명에 사용된 다양한 헤테로사이클의 제조 방법은 표준 유기 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)], 및 [Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995]: [The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)]에서 찾아볼 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물의 다양한 치환기는 본 발명 화학식 I의 화합물과 동일한 방식으로 정의된다.
<반응식 1>
Figure pct00021
단계 1
반응식 1의 제1 단계는 적절하게 치환된 α-할로에스테르 (ii, A = C1 -4 저급 알킬, Hal1-Hal5 = Cl, Br, I, F)를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드의 존재하에 포르메이트 에스테르 (i), 예컨대 에틸 포르메이트로 처리하여, 화학식 iii의 화합물을 수득함으로서 달성된다.
단계 2
적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 시약, 예컨대 브롬을 사용하여 적합하게 치환된 피리다진-3-아민 (iv), 예컨대 6-클로로피리다진-3-아민을 할로겐화시킴으로써, 화학식 v의 화합물을 수득한다.
단계 3
승온, 예를 들어 80 ℃ 초과의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 화합물 iii과 v를 반응시켜 에스테르 vi 및 vii (Hal4 = Hal1 또는 Hal3)의 혼합물을 형성하고, 이를 분리없이 후속의 단계에 사용할 수 있다.
단계 4
예를 들어 수성 HCl을 사용하여 승온에서, 용매, 예컨대 메탄올 중에서 vi/vii의 산 촉매된 가수분해를 수행하여, 화학식의 화합물 viii을 수득한다.
단계 5
별법으로, 화학식 iv의 화합물을 승온, 예를 들어 80 ℃ 초과의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 α-할로알데히드와 반응시켜 화학식 x의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 6
화학식 x를 갖는 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후, 이산화탄소로 켄칭하여 화학식 viii의 화합물을 또한 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00022
단계 1
추가 변형을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드를 형성하여 화합물 viii의 카르복실산을 활성화시킴으로써, 화학식 xi의 화합물을 수득한다.
단계 2
xi을 용매 예컨대 1, 4-디옥산 또는 THF 중에서 암모니아 또는 적합한 등가물과 반응시켜, 화학식 xii의 아미드를 수득한다. 별법으로, 단계 1-2는 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 암모니아 또는 적합한 등가물의 존재하에 커플링 시약, 예컨대 BOP 또는 DCC를 사용하여 단일 단계로 달성할 수 있다.
단계 3
화학식 xii의 화합물의 탈수를, 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 적합한 탈수 시약, 예컨대 POCl3과 반응시켜 달성함으로써, 화학식 xiii의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 4
화합물 xiii을 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 나트륨 tert-부톡시드의 존재하에 아민 (R4R5NH), 예컨대 N-(4-메톡시벤질)시클로프로판아민 또는 N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민으로 처리하여, 화학식 ivx의 화합물을 수득한다.
단계 5
승온, 예를 들어 100 ℃초과의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 NMP 중에서 적합한 아민을 사용한 Hal2의 직접적 대체를 통해 화학식 xv의 화합물을 형성할 수 있다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 NMP 중에서 적절하게 치환된 아민과 함께 ivx를 리간드, 예컨대 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos) (문헌 [Guari, Y. et al., Chem. Eur. J., 7:475-482 (2001)]), 및 염기, 예컨대 탄산세슘, 및 첨가제, 예컨대 요오드화구리 (I)의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3으로 처리하여 화학식 xv의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적절하게 치환된 아민과 함께 ivx를 리간드, 예컨대 디-tert-부틸(1-메틸-2,2-디페닐시클로프로필)포스핀 (문헌 [Suzuki, K. et al., Adv. Synth. Catal., 350:652 (2008)]), 및 염기, 예컨대 나트륨 t-부톡시드의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대 알릴 팔라듐 (II) 클로라이드 이량체로 처리하여 화학식 xv의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 6
R5가 아민 보호기, 예컨대 p-메톡시벤질인 경우, 공지된 방법을 통해 보호기의 제거를 수행할 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 또는 용매없이 양이온 트랩, 예컨대 트리에틸실란의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 xvi의 화합물을 수득한다.
<반응식 3>
Figure pct00023
단계 1
별법으로, 화학식 xv의 화합물을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 화학식 ivx의 화합물을 승온, 예를 들어 100 ℃ 초과의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 아민 (R6NH2)으로 처리하여 화학식 xvii의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 NMP 중에서 적절하게 치환된 아민과 함께 ivx를 리간드, 예컨대 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos) (문헌 [Guari, Y. et al., Chem. Eur. J., 7:475-482 (2001)]), 및 염기, 예컨대 탄산세슘, 및 첨가제, 예컨대 요오드화구리 (I)의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3으로 처리하여 화학식 xvii의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적절하게 치환된 아민과 함께 ivx를 리간드, 예컨대 디-tert-부틸(1-메틸-2,2-디페닐시클로프로필)포스핀 (문헌 [Suzuki, K. et al., Adv. Synth. Catal., 350:652 (2008)]), 및 염기, 예컨대 나트륨 t-부톡시드의 존재하에 팔라듐 촉매, 예컨대 알릴 팔라듐 (II) 클로라이드 이량체로 처리하여 화학식 xvii의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2
이어서, 화학식 xvii의 화합물을 당업자에게 공지된 반응을 통해 추가로 개질시켜 화학식 xv의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 적절한 리간드, 예컨대 Xantphos, 및 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 나트륨 t-부톡시드, 및 첨가제, 예컨대 요오드화구리 (I)의 존재하에 xvii를 아릴 할라이드로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00024
단계 1
화학식 ivx의 중간체를 위한 별법의 경로를 반응식 4에 나타냈다. 화학식 x의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 K2CO3 또는 NaH의 존재하에 알콜 또는 페놀 (A = C1 -4 알킬 또는 Ph)로 처리하여 화학식 xviii의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2
xviii를 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 적합한 할로겐화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드로 처리하여 화학식 ixx의 화합물을 수득한다.
단계 3
Hal1을 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 시약, 예컨대 시안화나트륨으로 대체하거나, 또는 별법으로, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 DMF 중에서 Pd(PPh3)4의 존재하에 시약, 예컨대 Zn(CN)2를 사용한 팔라듐 매개 커플링을 통해 시아노기를 직접 도입하여, 화학식 xx의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 4
승온, 예를 들어 100 ℃ 초과의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 DMF DMA 중에서 또는 용매없이 화합물 xx의 알콕시기 (-OA)를 아민 (R4R5NH)으로 직접 대체하여 화학식 ivx의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 5
별법으로, xx를 산, 예컨대 수성 HCl으로 처리하여 화학식 xxi의 화합물을 수득한다.
단계 6
화학식 xxi의 화합물을 순수하게 또는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 할로겐화 시약, 예컨대 POBr3 또는 POCl3으로 처리하여 화학식 xiii의 화합물로 전환시킬 수 있다.
가능한 경우, 상기 기재된 반응식의 생성물은 당업자에 의해 추가로 정교화될 수 있음이 예상된다. 예를 들어, R2가 적합한 관능기, 예컨대 아미노 또는 카르복시 기를 함유하는 경우, 당업자에게 널리 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [March, J., Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York (1992)] 참조)에 따라 추가 변형이 수행될 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 한정한다. 이들 실시예는 단지 예시적으로 제공된 것임을 이해하여야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 확인할 수 있고, 이들의 그의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화시키기 위해 본 발명에 대한 다양한 변화 및 변형을 수행할 수 있다. 결과로서, 본 발명은 하기 본원에 설명된 예시적인 실시예에 의해 제한되는 것이 아니라 본원에 첨부된 청구의 범위에 의해 한정된다.
참조의 용이성을 위해, 하기 약어가 본원에 사용되었다.
BOC = tert-부톡시카르보닐
bp = 비점
BOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드
DCM = 디클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = 디메틸 아세트아미드
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸 포름아미드
EDCI = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et = 에틸
Et2O = 디에틸 에테르
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
h = hr(s) = 시간
H = 수소
l = 리터
mCPBA - 메타 클로로 퍼벤조산
Me = 메틸
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min(s) = 분
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
Pd2(dba)3 = Pd2dba3 = 트리스(디벤질리넨아세톤)디팔라듐(0)
Pd/C = 탄소상 팔라듐
Rt = 체류 시간
THF = 테트라히드로푸란
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
Xantphos = 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐
mg = 밀리그램
ml 또는 mL = 밀리리터
㎕ = 마이크로리터
mmol = 밀리몰
μmol = 마이크로몰
mol = 몰
PSI = lbs/in2
중간체의 합성
중간체 1
3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00025
NMP (10 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.5 g, 14.6 mmol), 요오드화구리(I) (1.39 g, 7.3 mmol), 탄산칼륨 (6.0 g, 43.7 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (3.0 g, 43.7 mmol)을 195 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (단계적 구배, 헥산 → 75％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 분획을 농축시키고, 디에틸 에테르 (150 mL)에 용해시키고, 물 (4 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 1 (1.95 g, 58.6 ％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.193 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00026
.
중간체 1을 실시예 13, 104, 165, 169 및 175의 합성에 사용하였다.
중간체 2
3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
Figure pct00027
중간체 2A: 1-(3-메톡시-5-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조.
Figure pct00028
NMP (2 mL) 중 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠 (500 mg, 2.16 mmol), 요오드화구리(I) (205 mg, 1.08 mmol), 탄산칼륨 (893 mg, 6.5 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (446 mg, 6.5 mmol)을 100 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 실리카겔의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 중간체 2 (251 mg, 52.9 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.235 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00029
3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린의 제조
Figure pct00030
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 중간체 2A (197 mg, 0.895 mmol)의 용액을 H-큐브(Cube) 수소화기 (탈레스나노(ThalesNano), 20 bar의 수소, 25 ℃)의 10％ Pd/C 카트리지를 통해 통과시켰다. 두 번째 통과 후, 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 2 (131 mg, 77 ％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.298 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00031
중간체 2를 실시예 2의 합성에 사용하였다.
하기 표 3의 중간체를 중간체 1 및 중간체 2의 제조에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
* HPLC 조건
a 페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 0 → 100 B, 2 분 이내, 1 분 유지 시간, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 10％ 메탄올/ 90％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 10％ 물/ 90％ 메탄올/ 0.1 ％ TFA
b 크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링.
g 워터스 선파이어 C18 4.6 x 150 mm 5 ㎛. 1 ml/분, 0→100％ 물-메탄올 0.2％ H3PO4, 4 분에 걸친 구배
중간체 16
3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
Figure pct00035
중간체 16A: 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민의 제조
Figure pct00036
DMF (5 mL) 중 1-브로모-3,5-디니트로벤젠 (1 g, 4.1 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (0.54 g, 6.1 mmol), 수산화칼륨 (0.45 g, 8.1 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 80 ℃에서 가열하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (단계적 구배, 헥산 중 2％ 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 (669 mg, 57.2 ％ 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.04 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00037
중간체 16B: N,N-디메틸-2-(3-니트로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00038
NMP (2 mL) 중 중간체 16A (200 mg, 0.69 mmol), 요오드화구리(I) (65.9 mg, 0.35 mmol), 탄산칼륨 (287 mg, 2.1 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸 (143 mg, 2.075 mmol)을 120 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카겔의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 중간체 16B (109 mg, 56.8 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.74 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00039
3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린의 제조
Figure pct00040
MeOH (10 mL) 중 중간체 16 B (97 mg, 0.35 mmol) 및 10％ Pd/C (22.3 mg, 0.21 mmol)를 수소 분위기 (풍선)하에 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 16 (81 mg, 94 ％ 수율) 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.26 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00041
중간체 16을 실시예 146 및 147의 합성에 사용하였다.
하기 표 4의 중간체를 중간체 16의 제조에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00042
* = HPLC 조건
a = 페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 0 → 100 B, 2 분 이내, 1 분 유지 시간, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 10％ 메탄올/ 90％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 10％ 물/ 90％ 메탄올/ 0.1 ％ TFA.
중간체 19
N1-(2-모르폴리노에틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤젠-1,4-디아민
Figure pct00043
중간체 19A: 2-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-4-니트로아닐린의 제조
Figure pct00044
DMSO (5 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.0 g, 4.5 mmol), 2-모르폴리노에탄아민 (0.77 g, 5.9 mmol) 및 탄산칼륨 (1.571 g, 11.4 mmol)을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 연화처리하고, 여과를 통해 2-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-4-니트로아닐린 (1.1 g, 72.8 ％ 수율)을 수집하였다. HPLC: Rt = 0.61 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00045
N1-(2-모르폴리노에틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
Figure pct00046
중간체 19를 중간체 2의 절차에 따라 중간체 19A로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.10 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00047
중간체 19를 실시예 148의 합성에 사용하였다.
중간체 20
N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤젠-1,4-디아민
Figure pct00048
중간체 20을 중간체 16의 절차에 따라 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.63 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00049
중간체 20을 실시예 158의 합성에 사용하였다.
중간체 21
3-플루오로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 및 3,5-디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
Figure pct00050
DMSO (5 mL) 중 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠 (1g, 6.29 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸 (0.43 g, 6.29 mmol) 및 탄산칼륨 (2.17 g, 15.7 mmol)을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 연화처리하고, 여과를 통해 고체를 수집하였다. 고체를 메탄올 (40 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (100 mg, 0.94 mmol)로 처리하고, 수소 분위기하에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 21을 3-플루오로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 및 3,5-디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린의 혼합물 (825 mg, 65％ 수율)로서 수득하였다.
HPLC: Rt = 0.78 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00051
HPLC: Rt = 0.82 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00052
중간체 21을 실시예 172, 173 및 207의 화합물의 합성에 사용하였다.
중간체 22
3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드
Figure pct00053
중간체 22A: 3-니트로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조산의 제조
Figure pct00054
3-니트로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조산을 중간체 2A의 절차에 따라 3-브로모-5-니트로벤조산으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.12 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00055
3-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00056
DMF (4 mL) 중 중간체 22A (400 mg, 1.71 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (207 mg, 2.05 mmol) 및 TEA (0.36 mL, 2.56 mmol)의 용액에 BOP (1133 mg, 2.56 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 분획을 농축시키고, 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (27.3 mg, 0.26 mmol)로 처리하고, 수소 분위기하에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 22 (276 mg, 56.2 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.75 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00057
중간체 22를 실시예 171의 합성에 사용하였다.
중간체 23
3-아미노-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드
Figure pct00058
중간체 23을 중간체 22의 절차에 따라 중간체 22A 및 N1,N1-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.65 분 (페노메넥스® S5 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00059
중간체 23을 실시예 183의 합성에 사용하였다.
중간체 24
3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00060
중간체 24A: 3-(4-메톡시벤질아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pct00061
DMSO (2 mL) 중 3-플루오로-4(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1 g, 5.29 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민 (0.73 g, 5.29 mmol) 및 탄산칼륨 (1.46 g, 10.6 mmol)을 75 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 연화처리하고, 여과를 통해 고체를 수집하여 24A (1.14 g, 70.6 ％ 수율)를 황색 고체로서 단리하였다. HPLC: Rt = 2.64 분 (페노메넥스® S5 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00062
3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pct00063
디클로로에탄 (2 mL) 중 3-(4-메톡시벤질아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 1.63 mmol) 및 트리에틸실란 (0.2 mL)의 용액을 TFA (1 mL)로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 24 (284 mg, 93 ％ 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.24 분 (페노메넥스® S5 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00064
중간체 24를 실시예 229, 230 및 241의 합성에 사용하였다.
중간체 25
3-아미노-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴
Figure pct00065
중간체 25A: 5-브로모-3-플루오로-2-메톡시아닐린의 제조
Figure pct00066
EtOH (20 mL) 및 물 (12 mL) 중 5-브로모-1-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠 (1.0 g, 4.0 mmol), 아연 (2.62 g, 40.0 mmol) 및 염화암모늄 (2.14 g, 40.0 mmol)을 80 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (60 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 중간체 25A (723 mg, 82 ％ 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.3 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00067
3-아미노-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴의 제조
Figure pct00068
DMA (2 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-메톡시아닐린 (500 mg, 2.27 mmol), 페로시안화칼륨 (II) 수화물 (240 mg, 0.57 mmol), 탄산나트륨 (241 mg, 2.27 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (25.5 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 120 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (20 mL) 및 5％ NH4OH (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 25 (213 mg, 56.4 ％ 수율)를 단리하였다. HPLC: Rt = 0.73 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00069
중간체 25를 실시예 234 및 239의 합성에 사용하였다.
중간체 26
3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
Figure pct00070
3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴을 중간체 25의 절차에 따라 4-브로모-2-니트로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.29 분 (페노메넥스® S5 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00071
중간체 26을 실시예 237의 합성에 사용하였다.
중간체 27
3-아미노-4-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴
Figure pct00072
중간체 27A: 4-(2-모르폴리노에톡시)-3-니트로벤조니트릴의 제조
Figure pct00073
DMSO (2 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴 (0.5 g, 3.0 mmol), 2-모르폴리노에탄올 (0.37 mL, 3.0 mmol) 및 탄산칼륨 (0.42 g, 3.0 mmol)을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 여과를 통해 고체를 수집하였다. 고체를 물 (3 x 2 mL)로 세척하여 중간체 27A (422 mg, 50.6 ％ 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.78 분 (페노메넥스® S5 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00074
3-아미노-4-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴의 제조
Figure pct00075
MeOH (20 mL) 중에 현탁된 4-(2-모르폴리노에톡시)-3-니트로벤조니트릴 (422 mg, 1.52 mmol)에 10％ Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 (풍선)하에 교반하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 중간체 27 (322 mg, 86 ％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.5 분 (페노메넥스® S5 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00076
중간체 27을 실시예 238의 합성에 사용하였다.
중간체 28
4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아닐린
Figure pct00077
중간체 28A: 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00078
피리딘 (15 mL) 중 2-플루오로-5-니트로아닐린 (415 mg, 2.7 mmol)의 용액을 N'-포르밀포르모히드라지드 (703 mg, 7.98 mmol)로 처리한 후, TMS-Cl (5.10 mL, 39.9 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, Et3N (2.60 mL, 18.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 H2O (25 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하고, 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 100％ EtOAc, 40 g 칼럼, 40 분 구배)로 정제하여, 중간체 28A (210 mg, 37.9 ％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 1.497 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00079
4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00080
MeOH (4 mL) 중 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (210 mg, 1.009 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (20 mg, 0.19 mmol)로 처리하고, 수소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 중간체 28 (155 mg, 86 ％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 0.343 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00081
중간체 28을 실시예 46 및 114의 합성에 사용하였다.
하기 표 5의 중간체를 중간체 28의 제조에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00082
* = HPLC 조건
a = YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링
b = 크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링.
중간체 32
1-(3-아미노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)피페리딘-4-올
Figure pct00083
DMSO (1 mL) 중 4-(3-플루오로-5-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (200 mg, 0.96 mmol) 및 피페리딘-4-올 (486 mg, 4.80 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH (25 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (55 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 수소 분위기하에 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 32 (233 mg, 84％)를 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.227 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00084
중간체 32를 실시예 141의 합성에 사용하였다.
중간체 33
tert-부틸 (3R,4S)-1-(3-아미노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)-3-히드록시피페리딘-4-일카르바메이트
Figure pct00085
중간체 33A. (3R,4S)-4-아지도-1-(3-니트로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)피페리딘-3-올의 제조
Figure pct00086
DMSO 중 4-(3-플루오로-5-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (200 mg, 0.96 mmol), 4-아지도피페리딘-3-올 (164 mg, 1.15 mmol) 및 K2CO3 (199 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2 회)로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0→12％ MeOH/DCM)로 정제하여, 중간체 33A (135 mg, 43％)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.722 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
tert-부틸 (3R,4S)-1-(3-아미노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)-3-히드록시피페리딘-4-일카르바메이트의 제조
Figure pct00088
THF (5 mL) 중 중간체 33A (135 mg, 0.41 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (톨루엔 중 1.0 M 용액, 3 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 1N NaOH (2 mL)를 첨가하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 회)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 TEA (0.171 mL, 1.23 mmol) 및 Boc2O (0.190 mL, 0.82 mmol)와 함께 THF (30 mL)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 12g 칼럼, MeOH/DCM=0→8％)로 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 중간체 33A (84 mg, 19％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 1.573 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00089
중간체 33을 실시예 142의 합성에 사용하였다.
중간체 34
4-모르폴리노-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아닐린
Figure pct00090
DMSO (6 mL) 중에 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (0.500 g, 2.402 mmol) 및 모르폴린 (0.251 g, 2.88 mmol)을 함유하는 용액에 실온에서 탄산칼륨 (0.498 g, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 어두운 갈색 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하자, 침전물이 형성되었다. 현탁액을 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 MeOH (15 mL) 중에 현탁시키고, 10％ Pd/C (0.051 g, 0.480 mmol)를 첨가하였다. H2 (풍선)의 분위기를 도입하고, 흑색 현탁액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 밤새 건조시켜 중간체 34 (0.250 g, 42.4 ％ 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.327 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00091
중간체 34를 실시예 116, 118 및 119의 합성에 사용하였다.
하기 표 6의 중간체를 중간체 34의 제조에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
* HPLC 조건
a YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링
b 크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링.
중간체 49
4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,3-디아민
Figure pct00096
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (500 mg, 2.25 mmol) 및 10％ Pd/C (240 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 49 (433 mg, 100％)를 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.707 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00097
중간체 49를 실시예 90 및 91의 합성에 사용하였다.
중간체 50
4-(2-메톡시에톡시)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아닐린
Figure pct00098
무수 DMF (15 mL) 중에 2-메톡시에탄올 (0.136 mL, 1.730 mmol)을 함유하는 용액에 0 ℃에서 NaH (0.063 g, 1.585 mmol)를 광유 중 60％ 분산액으로서 첨가하였다. DMF (2.0 mL) 중 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (0.300 g, 1.441 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 고체를 MeOH (10 mL) 중에 현탁시키고, Pd/C (0.031 g, 0.29 mmol)로 처리하고, 반응물을 수소 분위기하에 교반하였다. 어두운 현탁액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과물을 농축 건조시켜, 중간체 50 (0.073 g, 21.4 ％ 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.187 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00099
중간체 50을 실시예 126의 합성에 사용하였다.
중간체 51
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아닐린
Figure pct00100
무수 DMF (0.721 mL) 중 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (0.150 g, 0.721 mmol)의 용액에 실온에서 탄산세슘 (0.49 g, 1.5 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-올 (0.108 g, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 75 ℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 용액을 DCM 20 mL로 3 회 추출하고, 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시키고, 고체를 주위 온도에서 MeOH (10 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물에 10％ Pd/C (0.015 g, 0.144 mmol)를 첨가하고, 반응물을 수소 분위기하에 교반하였다. 어두운 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과물을 농축시켜 중간체 51 (0.064 g, 0.222 mmol, 30.9 ％ 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.160 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00101
.
중간체 51을 실시예 128의 합성에 사용하였다.
하기 표 7의 중간체를 중간체 50 및 중간체 51의 제조에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00102
* HPLC 조건
a YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링.
중간체 55
4-클로로-3-(옥사졸-5-일)아닐린
Figure pct00103
DME (27 mL) 중 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드 (2.5 g, 13.5 mmol)의 용액에 실온에서 토실메틸 이소시아나이드 (2.76 g, 14.15 mmol) 및 탄산칼륨 (3.72 g, 26.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc에 부었다. 생성된 현탁액을 H2O (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 중간체를 DCM에 용해시키고, 80 g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 60 ml/분, 100％ 헥산 → 40％ EtOAc/헥산의 25 분 구배 사용 (254 nm에서 모니터링). 적절한 분획을 농축시키고, 생성된 고체를 THF (40 mL)에 용해시켰다. 이어서, 아세트산 (54.0 mL, 943 mmol) 및 철 분말 (1.88 g, 33.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산나트륨 500 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 80 g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 60 ml/분, 100％ 헥산 → 50％ EtOAc/헥산의 25 분 구배 사용 (254 nm에서 모니터링). 적절한 분획을 농축시켜, 중간체 55 (0.40 g, 15 ％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.837 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00104
중간체 55를 실시예 79의 합성에 사용하였다.
중간체 56
4-클로로-3-(옥사졸-2-일)아닐린
Figure pct00105
중간체 56A: 2-(2-클로로-5-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00106
DCM (12.4 mL) 중 2-클로로-5-니트로벤조산 (1.0 g, 4.96 mmol) 및 DMF (0.019 mL, 0.25 mmol)의 혼탁한 현탁액에 0 ℃에서 DCM 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (2.98 mL, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비시켜 HCl 및 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 테트라메틸렌술폰 (12.4 mL)에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 (1.37 g, 9.92 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸 (0.29 mL, 4.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 어두운 갈색 오일을 수득하였고, 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 80g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 65 ml/분, 100％ → 50％ EtOAc/헥산의 25 분 구배 사용 (254 nm에서 모니터링). 적절한 분획을 농축시켜 중간체 56A (0.431 g, 39 ％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.246 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00107
4-클로로-3-(옥사졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00108
THF (19.2 mL) 중 중간체 56A (0.431 g, 1.92 mmol) 및 아세트산 (7.69 mL, 134 mmol)의 용액에 철 분말 (0.268 g, 4.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3 300 mL에 붓고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 어두운 갈색 오일을 소량의 DCM에 용해시키고, 40g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 40 ml/분, 100％ 헥산 → 70％ EtOAc/헥산의 25 분 구배 사용. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 56 (0.301 g, 80 ％ 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.923 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00109
중간체 56을 실시예 81의 합성에 사용하였다.
중간체 57
3-(티아졸-2-일)아닐린
Figure pct00110
중간체 57A: 2-(3-니트로페닐)티아졸의 제조
Figure pct00111
3-니트로벤조티오아미드 (2.0 g, 10.98 mmol), 2-클로로아세트알데히드 (H2O 중 45％) (2.01 g, 11.53 mmol) 및 아세트산 (7.32 mL)의 황색 현탁액을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 12 N NaOH 용액 30 mL를 사용하여 알칼리성이 되도록 하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 에멀젼을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 (감압하에) 중간체 57A (2.107 g, 91 ％ 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.331 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00112
.
3-(티아졸-2-일) 아닐린의 제조
Figure pct00113
무수 에탄올 (12 mL) 중 중간체 57A (500 mg, 2.425 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 라니 니켈 (60 mg, 2.425 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 수소의 분위기를 도입하고, 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 중간체 57 (0.32 g, 73.0 ％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.433 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00114
중간체 57을 실시예 107의 합성에 사용하였다.
중간체 58
메틸 6-아미노인돌린-1-카르복실레이트
Figure pct00115
MeOH (15 mL) 중 메틸 6-니트로인돌린-1-카르복실레이트 (187 mg, 0.84 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하고, 10％ Pd/C (20 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 질소로 퍼징하고, 여과하고 농축 건조시켜 중간체 58 (93 mg, 57.5 ％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 1.54 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00116
중간체 58을 실시예 43의 합성에 사용하였다.
중간체 59
메틸 5-아미노-2-플루오로페닐카르바메이트
Figure pct00117
중간체 59A: 메틸 2-플루오로-5-니트로페닐카르바메이트의 제조
Figure pct00118
THF (20 mL) 중 2-플루오로-5-니트로아닐린 (500 mg, 3.20 mmol)의 용액을 DIEA (0.84 mL, 4.8 mmol)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.25 mL, 3.20mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20％ 에틸 아세테이트/헥산 → 50％ 에틸 아세테이트/헥산, 40 g 칼럼, 30 분 구배)로 정제하여, 중간체 59A (450 mg, 65.6 ％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 2.868 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00119
메틸 5-아미노-2-플루오로페닐카르바메이트의 제조
Figure pct00120
MeOH (20 mL) 중 중간체 59A (450 mg, 2.10 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (40 mg, 0.38 mmol)로 처리하고, 실온에서 수소 분위기하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 백색 고체로 농축시켜 중간체 59 (375 mg, 97 ％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 0.403 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00121
중간체 59를 실시예 8, 68 및 39의 합성에 사용하였다.
중간체 60
메틸 6-아미노-3,3-디메틸인돌린-1-카르복실레이트
Figure pct00122
중간체 60A: 메틸 2-브로모-5-니트로페닐카르바메이트의 제조
Figure pct00123
THF (40 mL) 중 2-브로모-5-니트로아닐린 (500 mg, 2.30 mmol)의 용액을 실온에서 피리딘 (0.19 mL, 2.3 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.27 mL, 3.5 mmol)로 처리하였다. 4 시간 후, 추가의 메틸 클로로포르메이트 (0.27 mL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, EtOAc (30 mL)에 녹이고, 1 N HCl (3 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0％ 에틸 아세테이트/헥산 → 30％ 에틸 아세테이트/헥산, 40 g 칼럼, 30 분 구배)로 정제하여, 중간체 60A (390 mg, 61.5 ％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.215 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00124
중간체 60B: 메틸 2-브로모-5-니트로페닐(2-메틸알릴)카르바메이트의 제조
Figure pct00125
DMF (25 mL) 중 중간체 60B (250 mg, 0.91 mmol)의 용액을 0 ℃에서 수소화나트륨 (43.6 mg, 1.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 실온으로 가온한 후, 다시 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 3-브로모-2-메틸프로펜 (0.092 mL, 0.91 mmol)으로 처리하고, 반응물을 4 시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 붓고, 10％ 수성 LiCl (3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 30％ 에틸 아세테이트/헥산, 40 g 칼럼, 30 분 구배)로 정제하여, 중간체 60A (248 mg 83％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.835 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00126
중간체 60C: 메틸 3,3-디메틸-6-니트로인돌린-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00127
탈기된 DMF (3 mL) 중 중간체 60B (248 mg, 0.75 mmol)의 용액을 팔라듐(II) 아세테이트 (16.9 mg, 0.075 mmol), 나트륨 포르메이트 (64.6 mg, 0.95 mmol), 나트륨 아세테이트 (161 mg, 1.96 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드 (0.146 mL, 0.95 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 90 ℃로 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 용액을 10％ 수성 LiCl (3 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0％ 에틸 아세테이트/헥산 → 30％ 에틸 아세테이트/헥산, 40 g 칼럼, 30 분 구배)로 정제하여 60C (196.1 mg, 99 ％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.831 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00128
메틸 6-아미노-3,3-디메틸인돌린-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00129
MeOH (10 mL) 중 중간체 60C (196 mg, 0.783 mmol)의 현탁액을 10％ Pd/C (20 mg, 0.19 mmol)로 처리하고, 실온에서 수소 분위기하에 3 시간 동안 교반한 후, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 40％ 에틸 아세테이트/헥산, 40 g 칼럼, 30 분 구배)로 정제하여 중간체 60 (112 mg, 64.9 ％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 2.308 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00130
중간체 60을 실시예 45의 합성에 사용하였다.
중간체 61
7-아미노-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00131
DMF (40 mL) 중 7-아미노-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (530 mg, 3.04 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (146 mg, 3.65 mmol)에 이어서 메틸 요오다이드 (0.23 mL, 3.65 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (60 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 10％ 수성 LiCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0→10％ MeOH/CH2Cl2, 24 g 칼럼, 30 분 구배)로 정제하여 중간체 61 (124 mg, 21.7 ％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 1.93 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00132
중간체 61을 실시예 164의 합성에 사용하였다.
중간체 62
N-(4-아미노피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00133
중간체 62A: 메틸 2-아세트아미도이소니코티네이트의 제조
Figure pct00134
AcOH (6.6 mL) 중 메틸 2-아미노이소니코티네이트 (0.5 g, 3.29 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (0.37 mL, 3.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 100 mL 둥근-바닥 플라스크로 옮기고, 물 (약 6 mL)을 서서히 첨가하자 용액으로부터 생성물이 침전되었다. 이어서, 현탁액을 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 밤새 건조시켜, 중간체 62A (0.491 g, 76 ％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.927 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00135
중간체 62B: 2-아세트아미도이소니코티노일 아지드의 제조
Figure pct00136
MeOH (2 mL) 중 중간체 62A (0.250 g, 1.29 mmol)의 현탁액에 실온에서 무수 히드라진 (0.048 mL, 1.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시키고 즉시 사용하였다. 아실 히드라지드를 2N HCl (5 mL) 중에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 격렬하게 교반하면서 아질산나트륨 (0.533 g, 7.72 mmol)을 일부분씩 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 (pH 6으로) 반응물을 켄칭하였고, 이어서 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜, 중간체 62B (0.182 g, 68 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 2.345 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00137
N-(4-아미노피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00138
AcOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-아세트아미도이소니코티노일 아지드 (0.180 g, 0.877 mmol)의 현탁액을 30 분 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔과 함께 여러번 공비시켜 물 및 AcOH를 제거하였다. 생성된 백색 고체를 진공하에 밤새 건조시켜, 중간체 62 (0.178 g, 134 ％ 수율 - NMR에 의해 잔류 톨루엔, 아세트산)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.183 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00139
중간체 62를 실시예 69의 합성에 사용하였다.
중간체 63
1-(3-아미노페닐)피롤리딘-2-온
Figure pct00140
25 mL 둥근-바닥 플라스크에 탄산세슘 (1.38 g, 4.2 mmol), 브롬화구리(I) (0.029 g, 0.20 mmol) 및 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (0.064 mL, 0.40 mmol)를 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 3 회 펌핑/퍼징한 후, DMSO (1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 아르곤하에 교반하였다. 이어서, DMSO (1.0 mL) 중 1-요오도-3-니트로벤젠 (0.5 g, 2.0 mmol) 및 피롤리딘-2-온 (0.20 g, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 청색 현탁액을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 고체를 소량의 DCM에 용해시키고, 40 g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 40 ml/분, 100％ → 30％ EtOAc/DCM의 20 분 구배 사용, 254 nm에서 모니터링. 적절한 분획을 수집하고 농축시켜 생성물 0.22 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 EtOAc에 용해시키고, 10％ Pd/C (0.043 g, 0.402 mmol)로 충전하고, 실온에서 수소 풍선을 도입하였다. 어두운 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 중간체 63 (0.190 g, 53 ％ 수율)을 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.543 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00141
중간체 63을 실시예 73의 합성에 사용하였다.
중간체 64
1-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-아민
Figure pct00142
중간체 64A: 1-(메틸술포닐)-6-니트로-1H-인돌의 제조
Figure pct00143
건조 THF (15.4 mL) 중 6-니트로-1H-인돌 (0.250 g, 1.54 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소하에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.850 mL, 1.850 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.14 mL, 1.85 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후, 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 수성 MeOH 10 mL에 녹이고, 환류 온도로 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 여과하여 밝은 황색 고체를 수득하였고, 이를 진공하에 건조시켜, 중간체 64A (0.208 g, 56 ％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.160 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00144
1-(메틸술포닐)-1H-인돌-6-아민의 제조
Figure pct00145
MeOH (4.16 mL) 중 중간체 64A (0.100 g, 0.42 mmol) 및 산화백금(IV) (4.73 mg, 0.021 mmol)의 현탁액을 40 PSI의 수소화 압력 용기에서 실온에서 1 시간 동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 건조시켜 중간체 64 (0.095 g, 103 ％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.167 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00146
중간체 64를 실시예 64의 합성에 사용하였다.
중간체 65
N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00147
실온에서, 수소를 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 N-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)아세트아미드 (0.300 g, 1.39 mmol) 및 10％ Pd/C (0.052 g, 0.49 mmol)의 현탁액에 풍선을 통해 도입시켰다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 중간체 65 (0.240 g, 93 ％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.442 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00148
중간체 65를 실시예 76의 합성에 사용하였다.
중간체 66
메틸 3-아미노-4-플루오로페닐카르바메이트
Figure pct00149
THF (30 mL) 중 4-플루오로-3-니트로아닐린 (0.500 g, 3.20 mmol)의 용액에 DIEA (0.839 mL, 4.80 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.248 mL, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 밝은 황갈색 고체를 수득하였고, 이를 EtOAc (30 mL)에 녹이고 10％ Pd/C (0.102 g, 0.961 mmol)로 처리하고, 수소 (풍선)를 도입시켰다. 생성된 흑색 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 동일한 반응 조건으로 처리하였다. 1.5 시간 후, 현탁액을 여과하고, 갈색 여과물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비시켜 잔류 MeOH를 제거하였다. 조 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고, 24 g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 30 ml/분, 100％ → 30％ EtOAc/DCM의 20 분 구배 사용 (254 nm에서 모니터링). 적절한 분획을 농축시켜 중간체 66 (0.44 g, 74 ％ 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 185.1분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00150
중간체 66을 실시예 78의 합성에 사용하였다.
중간체 67
메틸 3-아미노-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐카르바메이트
Figure pct00151
DMF (6.5 mL) 중 BOP (0.911 g, 2.06 mmol) 및 3-아미노-5-니트로벤조산 (0.25 g, 1.37 mmol)의 용액에 실온에서 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.17 g, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 조 커플링 생성물을 DCM (6.50 mL) 중에 현탁시키고, 피리딘 (0.22 mL, 2.75 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.128 mL, 1.647 mmol)로 처리하였다. 여과를 통해 고체를 단리하고, 밤새 건조시켰다. MeOH (5 mL) 중 메틸 3-니트로-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐카르바메이트 (0.140 g, 0.433 mmol)의 현탁액에 실온에서 10％ Pd/C (9 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 수소의 분위기를 도입하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 중간체 67 (0.134 g, 104 ％ 수율)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.583 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00152
중간체 67을 실시예 177의 합성에 사용하였다.
중간체 68
메틸 3-아미노-5-(메틸술포닐)페닐카르바메이트
Figure pct00153
DCM (3.00 mL) 중 3-(메틸술포닐)-5-니트로아닐린 (0.026 g, 0.120 mmol) 및 피리딘 (0.016 mL, 0.192 mmol)의 현탁액에 실온에서 메틸 클로로포르메이트 (0.010 mL, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM 5 mL로 1회 세척하였다. 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 어두운 황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 주위 온도에서 MeOH (3 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (2.56 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 수소의 분위기 (풍선)를 도입하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시키고 건조시켜 중간체 68 (0.025 g, 85 ％ 수율)을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.370 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00154
중간체 68을 실시예 182의 합성에 사용하였다.
중간체 69
(2,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure pct00155
중간체 69A: 2-아미노-4-니트로벤조일 클로라이드의 제조
Figure pct00156
2-아미노-4-니트로벤조산 (15 g, 82 mmol)을 술푸로스 디클로라이드 (40 mL, 82 mmol)와 함께 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 중간체 69A (19.7 g, 119 ％)를 갈색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 2.323 (메틸 에스테르로서) 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00157
중간체 69B: (2-아미노-4-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 제조
Figure pct00158
DCM (30 mL) 중 1-메틸피페라진 (2.5 g, 24.96 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DCM (10 mL) 중 중간체 69A (1.13 g, 5.63 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g, 0→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 중간체 69B (0.77 g, 52％)를 황색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.360 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00159
중간체 69C: 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-5-니트로페닐카르바메이트의 제조
Figure pct00160
DCM (20 mL) 중 중간체 69B (540 mg, 2.04 mmol)의 용액에 TEA (0.570 mL, 4.09 mmol), 아세트산 무수물 (0.289 mL, 3.06 mmol) 및 DMAP (2 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g, 0→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 중간체 69C (600 mg, 96％)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.517 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00161
N-(5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아세트아미드의 제조
EtOAc (25 mL) 및 MeOH (5.0 mL) 중 중간체 69C (600 mg, 1.96 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (208 mg, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 분위기하에 (풍선) 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 69 (505 mg, 93％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.243 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00163
중간체 69를 실시예 93 및 실시예 89의 합성에 사용하였다.
중간체 70
1-(3-아미노페닐)피페리딘-4-올
Figure pct00164
DMSO (1 mL) 중 1-플루오로-3-니트로벤젠 (200 mg, 1.42 mmol) 및 피페리딘-4-올 (430 mg, 4.25 mmol)의 용액을 80 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2 회)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 12g 칼럼, 0→100％ EtOAc/DCM)로 정제하여 오일을 수득하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 10％ Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 (풍선) 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 70 (400 mg, 146％)을 황색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.228 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00165
중간체 70을 실시예 154의 합성에 사용하였다.
중간체 71
3-아미노-5-시아노-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00166
중간체 71A: 3-아미노-5-니트로벤조니트릴의 제조
Figure pct00167
MeOH (100 mL) 중 3,5-디니트로벤조니트릴 (4.5 g, 23.30 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (15 mL)에 이어서 철 분말 (3.90 g, 69.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 생성된 고체 생성물을 여과에 의해 수집하여 중간체 71A (2.3 g, 61％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 1.245 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00168
중간체 71B: 3-시아노-5-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드의 제조
Figure pct00169
아세트산 (7.5 mL) 및 염산 (37％) (1.5 mL)의 용액에 중간체 71A (1.49 g, 9.13 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 -5 ℃로 냉각시켰다. 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (0.882 g, 12.79 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (15 mL) 중 염화구리 (II) (0.31 g, 2.28 mmol)의 혼합물을 이산화황으로 (40 분 동안 버블링시킴) 포화시켰다. 디아조늄 염을 함유하는 반응 혼합물을 염화구리 (II)-SO2 혼합물에 서서히 부었다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 빙수로 희석하고, DCM (3 회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 71B (1.9 g, 84％)를 황색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.622 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
중간체 71C: 3-시아노-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드의 제조
Figure pct00170
DCM (4 mL) 중 중간체 71B (150 mg, 0.61 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액, 1.5 mL, 3.0 mmol) 및 TEA (0.424 mL, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (플래쉬 크로마토그래피, 12 g, EtOAC/헥산 = 0→100％)로 정제하여 중간체 71C (45 mg, 31％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.112 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00171
3-아미노-5-시아노-N-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure pct00172
중간체 71을 중간체 70의 제조에 사용된 수소화 조건에 따라 중간체 71C로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.84 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00173
중간체 71을 실시예 178의 합성에 사용하였다.
중간체 72
3-아미노-5-시아노-N-(4-메톡시벤질)벤젠술폰아미드
Figure pct00174
중간체 72를 중간체 71의 제조에 기재된 절차에 따라 중간체 71B 및 (4-메톡시페닐)메탄아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.932 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00175
중간체 72를 실시예 187의 합성에 사용하였다.
중간체 73
3-아미노-5-시아노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00176
중간체 73을 중간체 71의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 중간체 71B 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.180 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00177
중간체 73을 실시예 185의 합성에 사용하였다.
하기 표 8의 중간체를 중간체 71의 제조에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00178
* HPLC 조건
a 크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링.
중간체 76
N-(3-아미노-5-시아노페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드
Figure pct00179
중간체 76A: N-(3-시아노-5-니트로페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00180
DCM (8 mL) 중 3-아미노-5-니트로벤조니트릴 (161 mg, 0.987 mmol)의 현탁액에 TEA (0.55 mL, 3.95 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.165 mL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 고체를 DCM으로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하여 중간체 76A (242 mg, 76％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.198 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00181
중간체 76: N-(3-아미노-5-시아노페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00182
MeOH (30 mL) 및 EtOAc (15 mL) 중 중간체 76A (240 mg, 0.752 mmol) 및 10％ Pd/C (105 mg, 0.099 mmol)의 현탁액을 탈기시킨 후, 수소 분위기하에 (풍선) 1.5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 76 (215 mg, 99％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 0.847 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00183
중간체 76을 실시예 179의 합성에 사용하였다.
중간체 77
3-아미노-5-(메틸술포닐)벤조산
Figure pct00184
중간체 77A: 3-(메틸술포닐)-5-니트로벤조산의 제조
Figure pct00185
30 ％ 올레움 (발연 H2SO4, 6 mL) 중 3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (1.2 g, 6.62 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 발연 HNO3 산 (5 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 중간체 77A (832 mg, 51％)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.088 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00186
중간체 77: 3-아미노-5-(메틸술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00187
중간체 77을 중간체 70의 제조에 사용된 수소화 조건에 따라 중간체 77A로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.465 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00188
중간체 77을 실시예 188의 합성에 사용하였다.
중간체 78
N-(5-아미노-2-에틸페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00189
중간체 78A: N-(2-에틸-5-니트로페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00190
DCM (5 mL) 중 2-에틸-5-니트로아닐린 (200 mg, 1.20 mmol)의 용액에 피리딘 (0.195 mL, 2.41 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시켜 중간체 78A (290 mg, 99 ％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
중간체 78: N-(5-아미노-2-에틸페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00192
중간체 78을 중간체 70의 제조에 사용된 수소화 조건에 따라 중간체 78A로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.230 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00193
중간체 78을 실시예 235의 합성에 사용하였다.
중간체 79
N-(5-아미노-4-클로로-2-메틸페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00194
중간체 79A: N-(4-클로로-2-메틸-5-니트로페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00195
중간체 79A를 중간체 78A의 제조에 이용된 절차에 따라 4-클로로-2-메틸-5-니트로아닐린으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.618 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00196
중간체 79: N-(5-아미노-4-클로로-2-메틸페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00197
에탄올 (10 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 중간체 79A (175 mg, 0.66 mmol), 아연 (432 mg, 6.61 mmol), 염화암모늄 (354 mg, 6.61 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 물, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 79 (149 mg, 96％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.453 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00198
중간체 79를 실시예 243의 합성에 사용하였다.
중간체 80
2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트산
Figure pct00199
중간체 80A: 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트산의 제조
DCM (12 mL) 중 2-o-톨릴아세트산 (3.54 g, 23.6 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 진한 황산 (10 mL, 188 mmol) 및 90％ 질산 (1 mL, 22.4 mmol)의 예냉 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 농축시켰다. 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과하여 중간체 80A (2.4 g, 42％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00201
중간체 80: 2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트산의 제조
Figure pct00202
중간체 80을 중간체 70의 제조에 사용된 수소화 조건에 따라 중간체 80A로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.705 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00203
중간체 80을 실시예 224의 합성에 사용하였다.
중간체 81
4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
Figure pct00204
중간체 81A: 1-(2,4-디니트로페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00205
1-플루오로-2,4-디니트로벤젠 (1 g, 5.37 mmol)에 1-메틸피페라진 (1.615 g, 16.12 mmol)을 서서히 첨가하였다. 묽은 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 이스코(ISCO) 실리카겔 크로마토그래피 (24 g, 단계적 구배: DCM → 10％ MeOH/DCM)로 정제하여, 중간체 81 (1.4 g, 98％)을 황색 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.032 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00206
.
중간체 81: 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민
Figure pct00207
화합물 81을 중간체 70과 유사한 방식으로 81A로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.228 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00208
중간체 81을 실시예 92 및 94의 합성에 사용하였다.
실시예 1
N-(5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00209
1A: 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00210
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 6-클로로피리다진-3-아민 (3.92 g, 30.3 mmol), 중탄산나트륨 (5.08 g, 60.5 mmol) 및 에탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액에, 브롬 (1.559 mL, 30.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 1A (4.5 g, 71.3 ％ 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt = 1.25 분 (워터스 선파이어 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm). 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 4 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00211
1B: 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트의 제조
Figure pct00212
플라스크에 나트륨 (4.45 g, 194 mmol) 및 에탄올 (56.5 mL, 968 mmol)을 첨가하고, 모든 금속이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가한 후, 에틸 포르메이트 (17.2 mL, 213 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트 (22.79 mL, 213 mmol)를 디에틸 에테르 (100 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 생성 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 물에 용해시켰다. HCl (1N)을 사용하여 수성 층을 pH 4로 산성화시키고, 생성물을 디에틸 에테르 (3 회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1B (4.5 g, 15.4 ％ 수율)를 수득하였다.
1C: 에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 및 에틸 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00213
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 1B (4.33 g, 28.8 mmol) 및 1A (5 g, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 켄칭하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 ％ 에틸 아세테이트 / DCM; 80 g 칼럼)로 정제하여, 1C-1 및 1C-2의 혼합물 (2.1 g, 29 ％ 수율)을 수득하였다.
1C-1: HPLC: Rt = 2.54 분 (워터스 선파이어 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm). 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 4 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00214
1C-2: HPLC: Rt = 2.63 분 (워터스 선파이어 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm). 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 4 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00215
1D: 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b] 피리다진-3-카르복실산 및 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산의 제조
Figure pct00216
바이알에 메탄올 (10 mL) 중 1C (300 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물에 6 N HCl (1.64 mL, 9.85 mmol)을 첨가하였다. 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. HCl (1N)을 사용하여 합한 수성 층을 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 1D-1 및 1D-2의 혼합물 (150 mg, 55％)을 수득하였다.
1D-1: HPLC: Rt = 1.67 분 (워터스 선파이어 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm). 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 4 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00217
1D-2: HPLC: Rt = 1.81 분 (워터스 선파이어 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm). 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 4 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00218
1E: 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 및 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드의 제조
Figure pct00219
1 L 플라스크에 1D-1 및 1D-2의 혼합물 (10 g, 36.2 mmol), 및 DCM (100 mL)을 채웠다. DMF (0.280 mL, 3.62 mmol)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (72.3 mL, 145 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응물을 2 시간 동안 45 ℃로 가열한 후, 농축 건조시켰다. 조 산 클로라이드를 1,4-디옥산 (100 mL)에 녹이고, THF 중 암모니아 (THF 중 0.5 N 암모니아) (72.3 mL, 36.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 추가의 THF 중 암모니아 (72.3 mL, 36.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 조 물질을 물 (100 mL) 중에 현탁시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압하에 건조시켜 1E-1 및 1E-2의 혼합물 (8.7 g, 87 ％)을 수득하였다.
1E-1: HPLC: Rt = 2.08 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00220
1E-2: HPLC: Rt = 2.20 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00221
1F: 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 및 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00222
CHCl3 (500 mL) 중 1D-1 및 1D-2 (8.7 g, 31.6 mmol)의 현탁액을 POCl3 (35.3 mL, 380 mmol)으로 처리하고, 3 일 동안 환류 온도로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 차가운 포화 수성 NaHCO3 (1 L)에 부었다. 중성 pH에 도달할 때까지 고체 Na2CO3을 첨가하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 CHCl3 (1 L)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 1F-1 및 1F-2의 혼합물을 황색 분말 (5.6 g, 68.9 ％)로서 수득하였다.
1F-1: HPLC: Rt = 2.53 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00223
1F-2: HPLC: Rt = 2.67 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00224
1G: 6-클로로-8-(시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00225
THF (155 mL) 중 1F-1 및 1F-2, 및 N-(4-메톡시벤질)시클로프로판아민 (1, 4.13 g, 23.30 mmol)의 용액에 실온에서 DIEA (4.1 mL, 23.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5 시간 동안 환류 온도로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 고체를 감압하에 밤새 건조시켰다. 조 고체를 실온에서 1 시간 동안 MeOH 중에서 교반하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조시켜, 1G (5.17 g, 14.03 mmol, 90 ％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 4.26 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00226
실시예 1: N-(5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00227
DMA (1.5 mL)를 테플론계(teflon-lined) 격막 캡이 있는 1-드램 바이알에 넣고, 이를 통해 아르곤을 10 분 동안 버블링시켜 용매를 탈기시켰다. 1G (0.15 g, 0.42 mmol), N-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트아미드 (0.104 g, 0.636 mmol), 요오드화구리(I) (0.040 g, 0.212 mmol), xantphos (0.049 g, 0.085 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.039 g, 0.042 mmol)을 한 번에 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 3회 펌핑/퍼징하였다. 이어서, 용기를 125 ℃로 45 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. THF로 세척하면서 셀라이트®를 통한 여과를 통해 고체를 제거하였다. 이어서, 여과물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였고, 이를 DCM 중에서 연화처리하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 DCM으로 세척하였다. 여과물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0％ EtOAc/DCM → 60％ EtOAc/DCM, 24 g 칼럼, 30 ml/분, 20 분 구배, 254 nm에서 모니터링)로 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 감압하에 농축시켰다. 크로마토그래피로부터 단리된 물질, 및 고체를 합하고, DCM (3 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸실란 (0.68 mL, 4.24 mmol) 및 TFA (0.3 mL)로 처리하였다. 30 분 후, 현탁액을 빙조에서 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 EtOAc (20 mL) 중에 현탁시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)과 함께 교반하였다. 30 분 후, 여과에 의해 고체를 단리하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 실시예 1 (0.154 g, 0.422 mmol, 100 ％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.496 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00228
실시예 2
N-(6-(3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00229
2A: 6-(6-아미노피리딘-2-일아미노)-8-(시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00230
밀봉된 튜브에 DME (1.5 mL)를 채우고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 용기를 1G (0.050 g, 0.14 mmol), 피리딘-2,6-디아민 (0.039 g, 0.35 mmol), 탄산세슘 (0.184 g, 0.57 mmol), 요오드화구리(I) (0.013 g, 0.071 mmol), Xantphos (0.016 g, 0.028 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.013 g, 0.014 mmol)으로 한 번에 채웠다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 3회 펌핑/퍼징하였다. 캡을 용기에 위치시키고, 현탁액을 밤새 125 ℃로 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 24 g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켜 (30 ml/분, 100％ DCM → 60％ EtOAc/DCM의 20 분 구배 사용, 254 nm에서 모니터링), 2A (0.014 g, 23 ％ 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.62 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00231
실시예 2: N-(6-(3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00232
2A (0.014 g, 0.033 mmol)를 실온에서 아세트산 (3 mL) 중에 현탁시키고, 아세트산 무수물 (3.72 ㎕, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 30 분 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물이 형성될 때까지 물을 서서히 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, THF에 용해시키고, 톨루엔과 함께 3회 공비시켜 잔류 AcOH/H2O를 제거하였다. 생성된 중간체를 진공하에 1 시간 동안 건조시킨 후, TFA (0.4 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.021 mL, 0.13 mmol)을 즉시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 질소 스트림을 통해 제거하고, 고체를 DMF에 용해시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하였다: YMC ODS C-18 칼럼 (30 x 250 mm) 사용, 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 30 분 (총 러닝 시간: 37 분), 유속 25 ml/분, 254 nm에서 모니터링, Rt = 27.582 분. 분획을 농축시키고, 밤새 동결건조시켜, 실시예 2 (0.005 g, 32 ％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.14 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00233
실시예 3
N-(3-(3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00234
3A: 6-(3-아미노페닐아미노)-8-(시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00235
1-드램 바이알에 1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (1.5 mL)을 채우고, 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 용기를 1G (0.100 g, 0.28 mmol), 벤젠-1,3-디아민 (0.037 g, 0.34 mmol), 탄산세슘 (0.368 g, 1.13 mmol), 요오드화구리(I) (0.027 g, 0.14 mmol), Xantphos (0.033 g, 0.057 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.028 mmol)으로 한 번에 채웠다. 생성된 현탁액을 밤새 125 ℃로 가열하였다. 중간-다공률 프릿(frit)을 통해 현탁액을 여과하고, 고체를 THF로 세척하였다. 여과물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 이어서, 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF에 용해시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하였다: YMC ODS C-18 칼럼 (30 x 250 mm) 사용, 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 60 분, 유속 25 ml/분, 220 nm에서 모니터링, Rt = 53.697 분. 적절한 분획을 농축시키고 동결 건조시켜 3A (11 mg, 9 ％ 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.68 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00236
실시예 3: N-(3-(3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)페닐)메탄술폰아미드의 제조.
Figure pct00237
THF (0.5 mL) 중 3A (0.011 g, 0.026 mmol)의 용액에 0 ℃에서 피리딘 (6.27 ㎕, 0.078 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.2 ㎕, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 TFA (0.5 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.041 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 질소 스트림하에 제거하고, 조 물질을 DCM/EtOAc (1:1)에 용해시키고, 12 g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 30 ml/분, 100％ DCM → 40％ EtOAc/DCM의 15 분 구배 사용. 실시예 3이 밝은 황색 고체 (5 mg, 52％ 수율)로서 단리되었다. HPLC: Rt = 3.52 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00238
실시예 4
8-(시클로부틸아미노)-6-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00239
4A: N-(4-메톡시벤질)시클로부탄아민의 제조
Figure pct00240
디클로로메탄 (40 mL) 중 4-메톡시벤즈알데히드 (5.63 mL, 46.4 mmol) 및 시클로부탄아민 (3.3 g, 46.4 mmol)을 실온에서 교반하였다. 45 분 후, 과염소산마그네슘 (0.231 g, 2.320 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 Na2SO4 (2g)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (40 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, NaBH4 (1.6g, 69.6 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 1N NaOH (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4A (8.5 g, 82 ％ 수율)를 투명한 오일로서 단리하였다. HPLC: Rt = 0.82 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00241
4B: 6-클로로-8-(시클로부틸(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00242
DMF (0.5 mL) 중 1F (500 mg, 1.94 mmol), 4A (464 mg, 2.43 mmol) 및 DIEA (0.509 mL, 2.91 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 메탄올로 연화처리하여 4B (582 mg, 77 ％ 수율)를 황색 고체로서 단리하였다. HPLC: Rt = 2.02 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00243
실시예 4: 8-(시클로부틸아미노)-6-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00244
톨루엔 (1 mL) 중 4B (79 mg, 0.22 mmol), 중간체 36 (50 mg, 0.20 mmol) 및 디-tert-부틸(1-메틸-2,2-디페닐시클로프로필)포스핀 (14.3 mg, 0.041 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하고, 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체 (7.4 mg, 0.020 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (23.4 mg, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물 (50 mL)에 녹이고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 반응 혼합물을 디클로로에탄 (4 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.5 ml) 및 TFA (1 mL)로 처리하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 역상 HPLC를 이용하여 정제하고, 1N HCl로부터 동결건조시켜 실시예 4 (8 mg, 7.1 ％ 수율)를 황색 고체로서 단리하였다. HPLC: Rt = 1.38 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00245
실시예 5
N-(5-(3-시아노-8-(5-메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00246
5A: 5-메톡시-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조.
Figure pct00247
5A를 4A의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 4-메톡시벤즈알데히드 및 5-메톡시피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.30 분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, A10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4 ml/분 유속).
Figure pct00248
5B: 6-클로로-8-((5-메톡시피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조.
Figure pct00249
DMF (3 mL) 중 1F (100 mg, 0.47 mmol) 및 5A (138 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 KHMDS (1.13 mL, 0.5 몰 용액)를 0 ℃에서 적가하였다. 10 분 후, 반응물을 포화 수성 염화 암모니아로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피 (구배 = 0％ → 100％, 헥산 → 에틸 아세테이트, 12 분 이내)로 정제하여, 5B (156 mg, 63.2 ％ 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt = 1.13분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4 mL/분 유속).
Figure pct00250
5C: N-(5-(3-시아노-8-((5-메톡시피리딘-2-일)(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00251
DMA (1 mL) 중 5B (60 mg, 0.14 mmol), N-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트아미드 (46.8 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (13.1 mg, 0.014 mmol), Xantphos (18.2 mg, 0.031 mmol), 요오드화구리(I) (13.6 mg, 0.071 mmol) 및 Cs2CO3 (186 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 125 ℃에서 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 15％ NH4OH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (구배 = 0％→100％ 헥산 → 에틸 아세테이트, 12 분 이내)로 정제하여, 5C (47.5 mg, 60.7 ％ 수율)를 단리하였다. HPLC: Rt = 3.805 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00252
실시예 5: N-(5-(3-시아노-8-(5-메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00253
DCM (0.5 mL) 중 5C (60 mg, 0.11 mmol)의 용액을 트리에틸실란 (0.03 mL, 0.19 mmol)에 이어서 TFA (0.06 mL, 0.78 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하고, 1.0 N HCl로 동결건조시켜, 실시예 5 (21.9 mg, 37.1％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 6
N-(5-((8-(3-아제티디닐아미노)-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00255
6A: tert-부틸 3-(4-메톡시벤질아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조.
Figure pct00256
6A를 4A의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 4-메톡시벤즈알데히드 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.0 분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4mL/분 유속).
Figure pct00257
6B: tert-부틸 3-((6-클로로-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00258
THF (5 mL) 중 1F (100 mg, 0.47 mmol)의 용액을 6A (274 mg, 0.94 mmol) 및 DIEA (0.246 mL, 1.41 mmol)로 처리하고, 70 ℃에서 가열하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 칼럼 (12 g, 구배 = 12 분, 100％ 헥산 → 70％ 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여, 6B (142.8 mg, 0.305 mmol, 64.9.0 ％ 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 4.55 분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 5 분 이내; 4mL/분 유속).
Figure pct00259
실시예 6: N-(5-(8-(아제티딘-3-일아미노-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00260
DMA (1 mL) 중 6B (50 mg, 0.11 mmol), N-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트아미드 (35.0 mg, 0.213 mmol), Pd2(dba)3 (9.76 mg, 10.7 μmol), xantphos (13.6 mg, 0.023 mmol), 요오드화구리 (I) (10.2 mg, 0.053 mmol) 및 Cs2CO3 (139 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 125 ℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 15％ NH4OH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM (1 mL)에 용해시키고, Et3SiH (0.1 mL) 및 TFA (0.1 mL)로 처리하고, 60 ℃에서 가열하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하고, 1.0 N HCl로 동결건조시켜 실시예 6 (18.0 mg, 37.6％)을 단리하였다. HPLC: Rt = 9.610 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 15 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00261
실시예 7
N-(3-(3-시아노-8-(페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00262
7A: 6-클로로-8-((4-메톡시벤질)(페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00263
THF (9.4 mL) 중 1F (0.200 g, 0.94 mmol) 및 N-(4-메톡시벤질)아닐린 (0.210 g, 0.99 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 M 용액, 1.03 mL, 1.03 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 24 g 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 채우고, 이를 용리시켰다: 30 ml/분, 100％ 헥산 → 15％ EtOAc/헥산의 20 분 구배 사용 (254 nm에서 모니터링). 적절한 분획을 농축시켜 7A (0.13 g, 33 ％ 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 4.5 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00264
실시예 7: N-(3-(3-시아노-8-(페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00265
밀봉된 튜브에 DME (1.5 mL)를 채우고, 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하였다. 7A (0.046 g, 0.31 mmol), 탄산세슘 (0.209 g, 0.641 mmol), 요오드화구리(I) (0.012 g, 0.064 mmol), Xantphos (0.015 g, 0.026 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.012 g, 0.013 mmol)을 모두 한 번에 첨가하고, 용기를 아르곤으로 3 회 펌핑/퍼징하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 125 ℃로 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 12 g 실리카겔 카트리지에 채우고, 이를 용리시켰다: 30 ml/분, 100％ DCM → 50％ EtOAc/DCM의 15 분 구배 사용 (254 nm에서 모니터링). 분획을 농축시키고, TFA (0.4 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.082 mL, 0.513 mmol)을 즉시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 20 분 후에 회색 침전물이 형성되었고, 반응물을 여과하여, 실시예 7 (0.047 g, 73 ％ 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.928 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00266
실시예 8
메틸 (5-((3-시아노-8-(2-피리디닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)카르바메이트
Figure pct00267
8A: 6-클로로-8-((4-메톡시벤질)(2-피리디닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00268
8A를 5B의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 1F의 혼합물 및 N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.881분. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00269
8B: 6-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-8-((4-메톡시벤질)(피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00270
탈기된 DME (5 mL) 중 중간체 59 (70.7 mg, 0.384 mmol)의 용액을 8A (75 mg, 0.192 mmol), Xantphos (24.4 mg, 0.042 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (11.03 mg, 0.019 mmol), 탄산세슘 (250 mg, 0.768 mmol) 및 요오드화구리 (I) (18.3 mg, 0.096 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉된 튜브에서 8 시간 동안 125 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → 50％ 에틸 아세테이트/DCM, 40 g 칼럼, 40 분 구배)로 정제하여 8B (82 mg, 89 ％ 수율)를 수득하였다.
HPLC: Rt = 3.71 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00271
8C: 메틸 5-(3-시아노-8-((4-메톡시벤질)(피리딘-2-일)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-플루오로페닐카르바메이트의 제조
Figure pct00272
THF (3 mL) 중 8B (82 mg, 0.17 mmol)의 용액을 DIEA (0.039 mL, 0.22 mmol)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.048 mL, 0.62 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → 20％ 에틸 아세테이트/DCM, 24 g 칼럼, 40 분 구배)로 정제하여, 8C (15 mg, 16.3 ％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 3.98 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00273
실시예 8: 메틸 5-(3-시아노-8-(피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-플루오로페닐카르바메이트의 제조
Figure pct00274
트리에틸실란 (0.044 mL, 0.279 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 0.028 mmol) 중 8C (15 mg, 0.028 mmol)의 용액을 45 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 반응 생성물을 소량의 MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC (YMC ODS-A 5 um 30 x 250 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 25 ml/분, 40 분 구배, 254 nm에서 모니터링)로 정제하여, 실시예 8 (3.2 mg, 20.3 ％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 4.04 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00275
실시예 9
6-((5-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-8-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00276
9A: 6-클로로-8-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00277
9A를 4A의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 1F의 혼합물 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 0.88 분 (BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7u, 0 → 100 B, 1 분 이내, 0.5 분 유지 시간, 유속 = 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 100％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 100％ ACNl / 0.1 ％ TFA).
Figure pct00278
실시예 9: 6-((5-시아노-2-메톡시페닐)아미노)-8-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00279
톨루엔 (1 mL) 중 9A (100 mg, 0.36 mmol), 3-아미노-4-메톡시벤조니트릴 (108 mg, 0.73 mmol) 및 디-tert-부틸(1-메틸-2,2-디페닐시클로프로필)포스핀 (25.6 mg, 0.073 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체 (13.3 mg, 0.036 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (41.8 mg, 0.435 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100 ℃에서 가열하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, DMSO/메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC (페노메넥스® 루나 액시아 5 ㎛ 30 x 250 mm, A (용매 A = 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA) 중 20％ B (용매 B = 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA) → 100％ B, 15 분 이내)로 정제하여 실시예 9 (9.9 mg, 0.020 mmol, 5.4 ％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 0.95 분 (BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7u, 0 → 100 B, 1 분 이내, 0.5 분 유지 시간, 유속 = 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 100％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 100％ ACNl / 0.1 ％ TFA).
Figure pct00280
실시예 10
6-(3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-8-(이소프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00281
10A: 6-클로로-8-(이소프로필(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00282
10A를 1G의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 1F의 혼합물 및 N-(4-메톡시벤질)프로판-2-아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 4.27 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00283
실시예 10: 6-(3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-8-(이소프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00284
DMA (1 mL) 중 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.078 g, 0.42 mmol)의 용액을 테플론계 격막 캡이 있는 1-드램 바이알에 넣고, 용매를 아르곤으로 퍼징하였다. 10A (0.100 g, 0.281 mmol), 탄산세슘 (0.366 g, 1.124 mmol), 요오드화구리(I) (0.027 g, 0.141 mmol), Xantphos (0.033 g, 0.056 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.028 mmol)을 한 번에 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 3회 펌핑/퍼징하였다. 이어서, 용기를 45 분 동안 125 ℃로 가열하였다. 셀라이트®을 통한 여과에 의해 고체를 제거하고, THF로 세척하였다. 어두운 갈색 여과물을 감압하에 농축시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 40％ EtOAc/헥산, 12 g 칼럼, 30 ml/분, 20 분 구배, 254 nm에서 모니터링)로 정제하였다. 분획을 농축시키고, DCM (1 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.45 mL, 2.8 mmol) 및 TFA (0.3 mL)로 실온에서 처리하였다. 20 분 후, 질소 스트림을 통해 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하자, 백색 침전물이 형성되었다. 여과를 통해 고체를 단리하고, MeOH로 세척하고, 1:1 1N HCl/MeCN 중에 현탁시키고, 동결건조시켜, 실시예 10 (0.081 g, 68.3 ％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 4.35 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00285
실시예 11
N-(5-(3-시아노-8-(2-히드록시에틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00286
11A: 6-클로로-8-((2-히드록시에틸)(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00287
11A를 4A의 제조에 이용된 절차에 따라 2-((4-메톡시벤질)아미노)에탄올 및 1F의 혼합물로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.64 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00288
실시예 11: N-(5-(3-시아노-8-(2-히드록시에틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00289
DMA (1.0 mL) 중 11A (50 mg, 0.14 mmol), N-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트아미드 (45.9 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (12.80 mg, 0.014 mmol), Xantphos (17.79 mg, 0.031 mmol), 요오드화구리 (I) (13.31 mg, 0.070 mmol) 및 탄산세슘 (182 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 125 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 20％ NH4OH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하였다. 수득한 고체를 DCM (2 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸실란 (0.1 mL, 0.63 mmol) 및 TFA (0.1 mL, 1.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하고, 1.0 N HCl로 동결건조시켜, 실시예 11 (15.0 mg, 26,7％ 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt = 11.424 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 15 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00290
실시예 12
8-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-((3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00291
12A: 8-((1-(2-((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00292
12A를 4A의 제조에 이용된 절차에 따라 1F의 혼합물 및 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-3-아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 4.26 분 (워터스 선파이어 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm). 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 분 구배, 유속 = 4 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00293
실시예 12: 8-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-((3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00294
톨루엔 (0.75 mL) 중 12A (39 mg, 0.093 mmol), 3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)아닐린 (28.7 mg, 0.14 mmol) 및 디-tert-부틸(1-메틸-2,2-디페닐시클로프로필) 포스핀 (6.58 mg, 0.019 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체 (3.41 mg, 9.3 μmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (10.76 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100 ℃에서 가열하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (50 mL) 중에 현탁시키고, 10％ 이소프로판올/ 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (단계적 구배, 20 → 50％ 에틸 아세테이트/헥산 → 순수 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 분획을 농축시키고, 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, TFA (2 mL)로 처리하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC를 이용하여 정제하고, 1.0 N HCl로 동결건조시켜, 실시예 12 (2.1 mg, 3.84 ％ 수율)를 황갈색 고체로서 단리하였다. HPLC: Rt = 1.65 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00295
실시예 13
8-(에틸아미노)-6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00296
13A: 6-클로로-8-(에틸(4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00297
13A를 4A의 제조에 이용된 절차에 따라 N-(4-메톡시벤질)에탄아민 및 1F의 혼합물로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.88분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00298
실시예 13: 8-(에틸아미노)-6-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00299
DMA (2 mL) 중 13A (100 mg, 0.29 mmol), 중간체 1 (100 mg, 0.44 mmol), Pd2(dba)3 (26.8 mg, 0.029 mmol), 탄산세슘 (381 mg, 1.17 mmol), 요오드화구리 (I) (27.9 mg, 0.15 mmol) 및 Xantphos (33.9 mg, 0.059 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 125 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고, 30％ 메탄올/클로로포름으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 디클로로에탄 (4 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.3 mL) 및 TFA (1 mL)로 처리하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DMSO (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 역상 HPLC를 이용하여 정제하고, 1.0 N HCl로 동결건조시켜, 실시예 13을 황갈색 고체 (20 mg, 15.2％ 수율)로서 단리하였다. HPLC: Rt = 1.9 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00300
실시예 14
8-아미노-6-((3-클로로-5-시아노페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00301
14A: 8-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00302
14A를 4A의 제조에 이용된 절차에 따라 1F의 혼합물 및 N-(4-메톡시벤질)-1-(4-메톡시페닐)메탄아민의 혼합물로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.13분 (BEH C18 2.1x 50 mm, 1.7u, 0 → 100 B, 1 분 이내, 0.5 분 유지 시간, 유속 = 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 100％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 100％ ACNl / 0.1 ％ TFA).
Figure pct00303
실시예 14: 8-아미노-6-((3-클로로-5-시아노페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00304
DMA (2 mL) 중 14A (100 mg, 0.23 mmol), 탄산세슘 (225 mg, 0.69 mmol), 요오드화구리(I) (21.95 mg, 0.12 mmol), 3-아미노-5-클로로벤조니트릴 (38.7 mg, 0.25 mmol), Pd2(dba)3 (21.10 mg, 0.023 mmol) 및 Xantphos (29.3 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 125 ℃에서 가열하였다. 13 시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 실리카겔 플러그 (20g)를 통해 여과하고, DCM 중 10％ MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 물로 연화처리하고, 여과를 통해 고체를 수집하였다. 고체를 감압하에 건조시키고, DCM (2 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.64 mL) 및 TFA (1.3 mL)로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH/DMSO에 재용해시키고, HPLC (페노메넥스® 루나 액시아 5 ㎛ 30 x 100 mm, A (용매 A = 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA) 중 30％ B (용매 B = 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA) → 100％ B, 15 분 이내)로 정제하여, 실시예 14 (9 mg, 0.029 mmol, 12.61 ％ 수율)를 밝은 갈색 고체로서 단리하였다. HPLC: Rt = 0.88 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 구배, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출).
Figure pct00305
실시예 15
6-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-8-((2-메톡시에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00306
15A: 6-클로로-8-((4-메톡시벤질)(2-메톡시에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00307
15A를 1G의 제조에 이용된 절차에 따라 2-메톡시-N-(4-메톡시벤질)에탄아민 및 1F로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.20 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00308
실시예 15: 6-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-8-((2-메톡시에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00309
DMA (1 mL) 중 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.075 g, 0.40 mmol)의 용액을 테플론계 격막 캡이 있는 1-드램 바이알에 넣고, 용매를 아르곤으로 퍼징하였다. 15A (0.100 g, 0.269 mmol), 탄산세슘 (0.351 g, 1.076 mmol), 요오드화구리 (I) (0.026 g, 0.134 mmol), Xantphos (0.031 g, 0.054 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.025 g, 0.027 mmol)을 한 번에 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 3 회 펌핑/퍼징하였다. 용기를 45 분 동안 125 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트®을 통한 여과에 의해 고체를 제거하고, THF로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 40％ EtOAc/헥산, 12 g 칼럼, 30 ml/분, 20 분 구배, 254 nm에서 모니터링)로 정제하였다. 분획을 농축시키고, DCM (1 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.430 mL, 2.7 mmol) 및 TFA (0.3 mL)로 실온에서 처리하였다. 20 분 후, 질소 스트림을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 MeOH로 연화처리하였다. 여과를 통해 고체를 단리하고, 1:1 1N HCl/MeCN 중에 현탁시키고, 밤새 동결건조시켜, 실시예 15 (0.080 g, 0.181 mmol, 67.3 ％ 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 4.160 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00310
실시예 16
6-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00311
16A: 6-클로로-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00312
16A를 1G의 제조에 이용된 절차에 따라 1F 및 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.12 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00313
실시예 16: 6-((3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00314
DMA (0.8 mL) 중 16A (80 mg, 0.24 mmol), 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (68.1 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (22.35 mg, 0.024 mmol), xantphos (28.2 mg, 0.049 mmol), 요오드화구리 (I) (23.2 mg, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (318 mg, 0.976 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징한 후, 120 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (5 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 짧은 실리카겔 패드 상에 로딩하고, 10％ MeOH/DCM으로 용리시켰다. 여과물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC (엑스테라® C-8 20 x 100 mm, 40→90％ 수성 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유), 15 분 구배, 254 nm에서 모니터링)로 정제하였다. 목적 분획을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시키고, Et3SiH (200 ㎕) 및 TFA (2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, MeOH 중 DCM 및 2N 암모니아의 혼합 용매로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 실시예 16 (47 mg, 53％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 3.268 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00315
실시예 17
8-((2-(4-모르폴리닐)에틸)아미노)-6-((3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00316
17A: 6-클로로-8-((4-메톡시벤질)(2-(4-모르폴리닐)에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00317
17A를 1G의 제조에 이용된 절차에 따라 1F 및 N-(4-메톡시벤질)-2-(4-모르폴리닐)에탄아민으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 2.95분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00318
17B: 6-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-8-((4-메톡시벤질)(2-모르폴리노에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00319
DMA (2 mL) 중 17A (56 mg, 0.131 mmol)의 용액을 중간체 30 (64.1 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (12.0 mg, 0.013 mmol), 요오드화구리 (I) (12.49 mg, 0.066 mmol), xantphos (15.2 mg, 0.026 mmol) 및 탄산세슘 (214 mg, 0.66 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 125 ℃로 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 녹이고, 10％ LiCl 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → 10％ MeOH/DCM, 24 g 칼럼, 30 분 구배)로 정제하여, 17B (73 mg, 88 ％ 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.441 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00320
실시예 17: 8-((2-(4-모르폴리닐)에틸)아미노)-6-((3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00321
DCM (3 mL) 중 17B (73 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 트리에틸실란 (0.092 mL, 0.58 mmol)에 이어서 TFA (0.1 mL, 1.298 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 반응 생성물을 소량의 MeOH 및 DMF에 용해시키고, 역상 HPLC (YMC ODS-A 5 um 30 x 250 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 25 ml/분, 30 분 구배, 254 nm에서 모니터링)로 정제하고, 1:1 1N HCl:ACN을 사용하여 동결건조시켜, 실시예 17 (8 mg, 11.3 ％)을 수득하였다. HPLC: Rt = 2.995 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00322
하기 열거된 화합물을 실시예 1 내지 17에 대해 이용된 것과 유사한 합성 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366

Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
* = HPLC 조건
a YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링
b 크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링.
c 페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 0 → 100 B, 2 분 이내, 1 분 유지 시간, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 10％ 메탄올/ 90％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 10％ 물/ 90％ 메탄올/ 0.1 ％ TFA
d YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm. 1 ml/분, 0→100％ 물-메탄올 0.2％ H3PO4, 15 분에 걸친 구배
e BEH C18 2.1x 50 mm, 1.7u, 0 → 100 B, 1 분 이내, 0.5 분 유지 시간, 유속 = 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 100％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 100％ ACNl / 0.1 ％ TFA
f 칼럼: 페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, A10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4mL/분 유속
g 워터스 선파이어 C18 4.6 x 150 mm 5 ㎛. 1 ml/분, 0→100％ 물-메탄올 0.2％ H3PO4, 4 분에 걸친 구배
h 선파이어-S5-C18 4.6 x 50 mm (4 분 구배) 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링.
i 페노메넥스® 루나 4.6 x 50 mm S10 용매 A = 5％ ACN - 95％ H20 -10mM NH4Ac, 용매 B = 95％ ACN - 5％ H20 -10mM NH4Ac, 유속 = 4 ml/분, 220 nm에서 검출, 4 분에 걸친 구배
j 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10, 10→90％ 물-메탄올 0.1％ TFA, 2분에 걸친 구배, 254 nm에서 모니터링.
실시예 244
8-(시클로프로필아미노)-6-((4-(디에틸아미노)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00371
244A: 8-(시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노)-6-(4-(디에틸아미노)페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00372
마이크로파 튜브에 1G (30 mg, 0.085 mmol), N1,N1-디에틸벤젠-1,4-디아민 (139 mg, 0.85 mmol) 및 NMP (1 mL)를 채웠다. 혼합물을 마이크로파로 15 분 (300W), 120 ℃의 3회 사이클로 조사하였다. 조 반응 혼합물을 소량의 MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC (YMC ODS-A 5 um 30 x 250 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 25 ml/분, 30 분 구배, 220 nm에서 모니터링)로 정제하여, 244A (5 mg, 9.0 ％ 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.896 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00373
실시예 244: 8-(시클로프로필아미노)-6-((4-(디에틸아미노)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00374
DCM (1 mL) 중 244A (5 mg, 10.38 μmol)의 용액을 TFA (1 mL, 12.9 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 소량의 MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC (YMC ODS-A 5 um 30 x 250 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 25 ml/분, 20 분 구배, 220 nm에서 모니터링)로 정제하여, 실시예 244 (1.2 mg, 22.12 ％ 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.178 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00375
실시예 245
8-(시클로프로필아미노)-6-((3-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00376
NMP (1 mL) 중 실시예 36 (30 mg, 0.090 mmol) 및 1-메틸피페라진 (100 ㎕)의 혼합물을 160 ℃에서 1 시간 15 분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피, 실리카겔 (4g, 단계적 구배: 100％ 디클로로메탄 → 10％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 실시예 245 (8.0 mg, 21％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 2.608 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00377
실시예 246
6-((3-시아노-5-(4-모르폴리닐)페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00378
실시예 246을 실시예 245의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 실시예 36 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.466 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00379
실시예 247
6-((3-시아노-4-(4-모르폴리닐)페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00380
실시예 247을 실시예 245의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 실시예 25 및 모르폴린으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.188 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00381
실시예 248
6-((3-시아노-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐)아미노)-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00382
실시예 248을 실시예 245의 제조를 위해 이용된 절차에 따라 실시예 25 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.188 분 (크로몰리스® 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00383
실시예 249
N-(3-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)페닐)술파미드
Figure pct00384
술파모일 클로라이드 (0.017 mL, 0.034 mmol; MeCN 중 2M 용액)를 질소하에 DCM (0.5 mL) 중 3A (0.0073 g, 0.017 mmol) 및 DIEA (6.59 ㎕, 0.038 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 물 및 DCM 사이에 분배하자, 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (0.2 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (10.9 ㎕, 0.069 mmol) 및 TFA (0.2 mL)로 처리하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 질소 스트림을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 고체를 DMF에 용해시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하였다: YMC ODS C-18 칼럼 (30 x 250 mm) 사용, 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 180 분 (총 러닝 시간 200 분), 유속 25 ml/분, 254 nm에서 모니터링. 적절한 분획을 진공하에 농축시키고, 남아있는 잔류물을 1:1 MeCN/1N HCl 2 mL 중에 현탁시키고, 밤새 동결건조시켜, 실시예 249 (0.002 g, 28％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.390 분, YMC S5 ODS-A 칼럼 (4.6 x 50 mm). 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 4 분, 100％에서 1 분 유지, 유속 4 ml/분.
Figure pct00385
실시예 250
1-(3-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)페닐)-3-메틸우레아
Figure pct00386
DCM (1 mL) 중 3A (0.065 g, 0.153 mmol)의 용액에 0 ℃에서 메틸이소시아네이트 (9.15 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22 ℃로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 차가운 DCM으로 세척하였다. 이어서, 고체를 THF에 용해시키고, 진공하에 농축시키자, 밝은 황갈색 고체가 나타났고, 이를 1:1 TFA/DCM 및 트리에틸실란 0.1 mL를 함유하는 용액에 용해시켰다. 혼합물을 22 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 스트림을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc/DCM에 녹이자, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 1N HCl (2 mL)에 녹이고, 밤새 동결건조시켜, 실시예 250 (0.041 g, 67 ％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 3.573 분, YMC S5 ODS-A 칼럼 (4.6 x 50 mm). 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 4 분, 100％에서 1 분 유지, 유속 4 ml/분.
Figure pct00387
실시예 251
N-(5-((3-시아노-8-((5-히드록시-2-피리디닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00388
실온에서 질소하에 DCM (4 mL) 중 실시예 5 (65 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 BBr3 (1.0 M 용액, 1.52 mL, 1.52 mmol)을 적가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가량의 BBr3 (1.0 M 용액, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 1 N NaOH를 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고, 1.0 N HCl로 동결건조시켜, 실시예 251 (34.5 mg, 0.083 mmol, 54.8％ 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt = 3.428 분, YMC S5 ODS (4.6 x 50 mm). 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 4 분, 100％에서 1 분 유지, 유속 4 ml/분.
Figure pct00389
실시예 252
N-(5-((3-시아노-8-((5-(2-히드록시에톡시)-2-피리디닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00390
DMF (0.5 mL) 중 실시예 251 (15 mg, 0.036 mmol)의 용액에 2-브로모에탄올 (0.013 mL, 0.18 mmol)에 이어서 K2CO3 (20.01 mg, 0.145 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하고, 모액을 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켰다. 잔류물을 소량의 CH3CN에 용해시키고, 0.5 N HCl로 희석하고, 동결건조시켜 실시예 252 (6.86 mg, 0.012 mmol, 33.2％)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.481 분, YMC S5 ODS 칼럼 (4.6 x 50 mm). 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 4 분, 100％에서 1 분 유지, 유속 4 ml/분.
Figure pct00391
실시예 253
3-(6-(3-아세트아미도-4-메틸페닐아미노)-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00392
253A: tert-부틸 3-(4-메톡시벤질아미노)벤조에이트
Figure pct00393
253A를 4A에 기재된 절차에 따라 4-메톡시벤즈알데히드 및 tert-부틸 3-아미노벤조에이트로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.82 분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, A10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4mL/분 유속).
Figure pct00394
253B: tert-부틸 3-((6-클로로-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)아미노)벤조에이트
Figure pct00395
253B를 1G에 기재된 절차에 따라 253A 및 1F의 혼합물로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 4.99 분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, A10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4mL/분 유속).
Figure pct00396
253C: 3-((6-클로로-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)아미노)벤조산
Figure pct00397
아세토니트릴 (5 mL) 중 253B (100 mg, 0.20 mmol)의 용액을 요오드 (15.54 mg, 0.061 mmol) 및 물 (50 ㎕, 2.78 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 모은 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 칼럼 (12 g, 구배 용리: 헥산-에틸 아세테이트, 15 분 이내)로 정제하였다. 적절한 분획을 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 253C (57.5 mg, 64.9 ％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 4.23 분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, A10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4mL/분 유속).
Figure pct00398
253D: 3-((6-클로로-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00399
DMF (1.0 mL) 중 253C (55 mg, 0.127 mmol)의 교반 용액을 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.021 mL, 0.190 mmol), BOP (72.9 mg, 0.165 mmol) 및 TEA (0.035 mL, 0.254 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 연화처리하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하여, 253D (60.0 mg, 93.7 ％ 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt = 3.47 분 (페노메넥스® 루나 C18 4.6x30mm 3u, A10→90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA 함유), 2 분 이내; 4mL/분 유속).
Figure pct00400
실시예 253: 3-(6-(3-아세트아미도-4-메틸페닐아미노)-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00401
실시예 253을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 253D 및 N-(5-아미노-2-메틸페닐) 아세트아미드로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.110 분, YMC S5 ODS (4.6 x 50 mm). 0％→100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4). 구배: 출발 ％ B = 0, 최종 ％ B = 100, 구배 시간 4 분, 100％에서 1 분 유지, 유속 4 ml/분.
Figure pct00402
실시예 254
3-((3-시아노-6-((3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)-N-메틸-N-(1-메틸-3-피롤리디닐)벤즈아미드
Figure pct00403
254A: 3-((6-클로로-3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00404
DMF (1 mL) 중 253C (500 mg, 1.152 mmol)의 교반 용액을 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.217 mL, 1.73 mmol), BOP (663 mg, 1.5 mmol) 및 TEA (0.32 mL, 2.30 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 254A (337 mg, 0.636 mmol, 55.2 ％ 수율)를 밝은 회색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt = 1.56 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 0 → 100 B, 2 분 이내, 1 분 유지 시간, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 10％ 메탄올/ 90％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 10％ 물/ 90％ 메탄올/ 0.1 ％ TFA).
Figure pct00405
실시예 254: 3-((3-시아노-6-((3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)-N-메틸-N-(1-메틸-3-피롤리디닐)벤즈아미드
Figure pct00406
실시예 254를 실시예 6에 기재된 절차를 이용하여 254A 및 3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)아닐린으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 1.53 분 (페노메넥스® 루나 5 ㎛ C18 4.6 x 30 mm, 0 → 100 B, 2 분 이내, 1 분 유지 시간, 유속 = 5 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A: 10％ 메탄올/ 90％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 10％ 물/ 90％ 메탄올/ 0.1 ％ TFA).
Figure pct00407
실시예 255
3-((3-시아노-6-((3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure pct00408
실시예 255를 실시예 6에 기재된 절차에 따라 253D 및 3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)아닐린으로부터 제조하였다. HPLC: Rt = 3.11 분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10→90％ 수성 메탄올 (0.2％ H3PO4 함유), 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00409
실시예 256
2-(5-((3-시아노-8-(시클로프로필아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00410
DMA (1 mL) 중 1G (50 mg, 0.14 mmol), 2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트산 (46.7 mg, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 (12.9 mg, 0.014 mmol), xantphos (16.4 mg, 0.028 mmol), 요오드화구리 (I) (13.5 mg, 0.071 mmol) 및 Cs2CO3 (184 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 125 ℃에서 가열하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 10％ 메탄올/클로로포름으로 희석하고, 10％ 메탄올/디클로로메탄 세척액으로 세척하면서 짧은 실리카겔 칼럼을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 분획을 농축시키고 DCM (0.5 mL)에 용해시키고, (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (31.2 mg, 0.19 mmol), TEA (0.043 mL, 0.31 mmol) 및 HATU (47.3 mg, 0.12 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 농축시킨 후, DCM (0.5 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 TFA (1 mL)로 처리하고, 60 ℃에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, 실시예 256 (6.2 mg, 12％ 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. HPLC: Rt = 2.77 분 (BEH C18 2.1x 50 mm, 1.7u, 0 → 100 B, 1 분 이내, 0.5 분 유지 시간, 유속 = 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 용매 A:100％ 물/ 0.1％ TFA; 용매 B: 100％ ACNl / 0.1 ％ TFA).
Figure pct00411
SEQUENCE LISTING <110> Bristol-Myers Squibb Company Fink, Brian Chen, Libing Gavai, Ashvinikumar He, Liqi Kim, Soong-Hoon Nation, Andrew Zhao, Yufen Zhang, Litai <120> IMIDAZOPYRIDAZINECARBONITRILES USEFUL AS KINASE INHIBITORS <130> 11323 PCT <150> 61/104,045 <151> 2008-10-09 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Arg Arg Arg Ala Asp Asp Ser Asp Asp Asp Asp Asp 1 5 10

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00412

    상기 식에서,
    R1은 H, F, Cl, Br, CN 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R2는 0-5개의 R2a로 치환된 아릴 및 0-5개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2a는, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, NO2, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-C3 - 6카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2b는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2c는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, 0-5개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6카르보시클릴, 0-5개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4a는, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, NO2, =O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4b는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4c는, 각각의 경우에, H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    Ra는, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우에, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 - 6알키닐, C3 - 6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2 - 6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2 - 6알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는, 각각의 경우에, 0-5개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1 -5 알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
    Rf는, 각각의 경우에, H, C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는, 각각의 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    r은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00413

    상기 식에서,
    R2는 0-4개의 R2a로 치환된 아릴 및 0-4 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 탄소 원자, 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고;
    R2a는, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NR2S(O)2Rc, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-C3 - 6카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CR2bR2c)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2b는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2c는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -(CR4bR4c)rORb, -(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(=O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(=O)ORb, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, 0-4개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-C3 - 6카르보시클릴, 0-4개의 R4a로 치환된 -(CR4bR4c)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4a는, 각각의 경우에, F, Cl, Br, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2 - 6알키닐, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4b는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4c는, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    r은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    R2가 1-4개의 R2a로 치환된 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 아릴 및 0-4개의 R2a로 치환된 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 12-원 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rd, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rd, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2c)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)2Rc, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r- 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4a가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -SRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는
    것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00414

    상기 식에서,
    R2a는, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 -6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R4a는, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -SRc, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고
    Ra는, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는, 각각의 경우에, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, C3 - 6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는, 각각의 경우에, H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는, 각각의 경우에, 0-5개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -6 시클로알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1 - 5알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
    Rf는, 각각의 경우에, H, C1 -5 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    R4가 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 아릴, 0-3개의 R4a로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4a가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rd, -OC(=O)Rd, -C(=O)NRaRa, C3 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra가, 각각의 경우에, H, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-3개의 Re로 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb가, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd가, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3 - 10카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Re가, 각각의 경우에, 0-4개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rOC1 -5 알킬, -(CH2)rOH, SH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
    Rf가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는
    것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, CN, =O, 0-3개의 Re로 치환된 O-C1 - 4알킬, -O(CH2)rNRaC1- 4알킬, -O-(CH2)rOC1 - 4알킬, -O(CH2)r-헤테로시클릴, -S(O)2C1 - 4알킬, -C(=O)C1- 4알킬, -NH2, -N(C1 - 4알킬)2, -NHCN, -NRa(CH2)rNRaC1- 4알킬, -NRa(CH2)rOC1- 4알킬, -NH(CH2)r-헤테로시클릴, -(CH2)rC(=O)NH2, -C(=O)NH-헤테로시클릴, -C(=O)NH(CH2)rN(C1 - 4알킬)2, -C(=O)-헤테로시클릴, -NHC(=O)C1- 4알킬, -NHC(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)NHC1- 4알킬, C(=O)OC1- 4알킬, -(CH2)rC(=O)OH, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-헤테로시클릴, -S(O)2NHC1 - 4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -S(O)2-헤테로시클릴, -NH2S(O)2NH2, -NHS(O)2C1 - 4알킬, C1 - 4알킬, CF3, -(CH2)rOH, 0-3개의 Re로 치환된 C3 - 6카르보시클릴, 0-3개의 Re로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제3항에 있어서,
    R2가
    Figure pct00415
    로부터 선택되고;
    Figure pct00416
    이 임의의 결합을 나타내고;
    R2ab가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rd, C(=O)ORb로부터 독립적으로 선택되고;
    m이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되는
    것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R4가 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r- 아릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되는
    것인 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    R2가 1-3개의 R2a로 치환된 페닐 및 0-3개의 R2a로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2a가, 각각의 경우에, H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S(O)2Rc, -C(=O)Rd, -NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rd, -NHC(=O)ORb, -NHC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NHS(O)2NRaRa, -NHS(O)2Rc, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, 0-3개의 Re로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4가 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 6알킬, -(CH2)rORb, 0-3개의 R4a로 치환된 -C3 - 6시클로알킬, 0-3개의 R4a로 치환된 아릴, 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-4, 5-, 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릴, 및 0-3개의 R4a로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4a가, 각각의 경우에, 0-3개의 Re로 치환된 C1 - 4알킬, -ORb, 및 C(=O)NRaRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra가, 각각의 경우에, H, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Ra가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb가, 각각의 경우에, H, 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc가, 각각의 경우에, 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬이고;
    Rd가, 각각의 경우에, H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Re가, 각각의 경우에, 0-4개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, F, Cl, Br, =O, -(CH2)rOC1-5 알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 독립적으로 선택되고;
    Rf가, 각각의 경우에, H 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf와 Rf가 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    r이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    m이, 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되는
    것인 화합물.
  10. 하나 이상의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체, 및 하나 이상의 다른 항암 또는 세포독성제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  12. 혈관신생의 억제가 필요한 포유동물 종에게 치료 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관신생의 억제 방법.
  13. 암, 건선 및 류마티스 관절염의 치료가 필요한 포유동물 종에게 치료 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 건선 및 류마티스 관절염의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 암이 전립선, 췌장관 선암종, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장 및 갑상선의 암종, 신경모세포종, 교모세포종, 수모세포종, 흑색종, 다발성 골수종 및/또는 급성 골수성 백혈병 (AML)인 방법.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2240488B1 (en) * 2008-02-06 2016-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
WO2012068073A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 University Of Florida Research Foundation, Inc. Therapeutic and diagnostic applications targeting tnk-1
EP2651946B1 (en) 2010-12-17 2015-05-27 Bayer Intellectual Property GmbH 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012080229A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders
CA2821817A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2012148792A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as b-raf inhibitors for treatment of cancer
CA2867061A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
TW201437211A (zh) * 2013-03-01 2014-10-01 Bayer Pharma AG 經取代咪唑并嗒□
DK3008062T3 (en) 2013-06-11 2017-06-12 Bayer Pharma AG PRODRUG DERIVATIVES OF SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES
US9993460B2 (en) 2013-07-26 2018-06-12 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
GB201403536D0 (en) * 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
KR20180081584A (ko) 2015-11-18 2018-07-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 이미다조피리다진 화합물
CN109562111B (zh) 2016-06-24 2023-04-04 北极星药业股份有限公司 Ck2抑制剂，其组合物及方法
SG11201901061QA (en) * 2016-08-10 2019-03-28 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound
WO2018093968A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
MX2019010302A (es) 2017-03-30 2019-11-21 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1.
WO2019081486A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft 4H-PYRROLO [3,2-C] PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES
WO2019128871A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 江苏中旗科技股份有限公司 N-烷基-n-氰基烷基苯甲酰胺类化合物及其应用
CN109988150B (zh) 2017-12-29 2022-04-12 江苏中旗科技股份有限公司 N-烷基-n-氰基烷基苯甲酰胺类化合物及其应用
BR112020013313B1 (pt) 2017-12-29 2023-10-31 Jiangsu Flag Chemical Industry Co., Ltd Composto de pirazolamida de fórmula geral i, composto de fórmula ii, método para preparar um composto de fórmula geral i, uso do composto de fórmula geral i, composição inseticida e método para controlar pragas
SG11202006832YA (en) * 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
EP3941587A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
EP3959212A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
KR20220004103A (ko) 2019-04-24 2022-01-11 바이엘 악티엔게젤샤프트 4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 화합물
WO2020216774A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
WO2021198020A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Bayer Aktiengesellschaft 3-(anilino)-2-[3-(3-alkoxy-pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
CA3183100A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelmintic heterocyclic compounds
WO2023147372A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cdk4/6 kinase
WO2024039767A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine inhibitors of cyclin-dependent kinases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE340176T1 (de) 1996-08-28 2006-10-15 Pfizer Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate
KR100830859B1 (ko) 2000-04-27 2008-05-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
JP4758909B2 (ja) * 2003-12-31 2011-08-31 シェーリング−プラウ・リミテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を使用することによる動物における寄生生物の制御
WO2005080355A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Neurogen Corporation Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
CN101048158A (zh) * 2004-08-13 2007-10-03 健泰科生物技术公司 利用atp的酶的噻唑－类抑制剂
JPWO2006070943A1 (ja) * 2004-12-28 2008-06-12 武田薬品工業株式会社 縮合イミダゾール化合物およびその用途
AR056191A1 (es) 2005-08-23 2007-09-26 Idenix Phatmaceuticals Inc Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
CL2007002261A1 (es) * 2006-08-04 2008-05-02 Takeda Pharmaceutical Compuestos derivados de imidazo[1,2-b]piridazina, inhibidores de quinasa; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento o prevencion del cancer.
EP1900739A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
EP2063962A2 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Biogen Idec MA Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
CA2667960A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
AR066477A1 (es) * 2007-05-09 2009-08-19 Novartis Ag Imidazopiridazinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
EP2240488B1 (en) * 2008-02-06 2016-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈

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TWI491610B (zh) 2015-07-11
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IL211693A (en) 2015-06-30
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PT2350081E (pt) 2013-09-24

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