CN104718201A - 吡啶酮和哒嗪酮衍生物 - Google Patents

吡啶酮和哒嗪酮衍生物 Download PDF

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R.D.哈巴德
K.F.麦克丹尼尔
C.H.朴
J.K.普拉特
T.索尔特维德尔
孙朝红
王乐
M.D.温德特
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Abstract

本发明公开了其中A1、A2、A3、A4、J、L、G、和R1具有本说明书中定义的任何值的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其在治疗包括炎性疾病、糖尿病、肥胖、癌症、和AIDS的疾病和病况中用作药剂。本发明还公开了包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

Description

吡啶酮和哒嗪酮衍生物
背景
布罗莫结构域(Bromodomain)是指保守蛋白质结构折叠，其在一些蛋白质中发现结合到N-乙酰化的赖氨酸残基上。含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族包括四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。每个BET家族成员采用两个布罗莫结构域来识别主要但非排他地在组蛋白的氨基末端尾部发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过将转录因子募集至染色质的特定基因组位置，调节基因表达。例如，组蛋白结合的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子，从而导致涉及细胞周期进程的基因子集的表达(Yang等人，Mol. Cell. Biol. 28：967-976 (2008))。BRD2和BRD3还充当生长促进基因的转录调节剂(LeRoy等人，Mol. Cell 30：51-60 (2008))。BET家族成员最近被确定为对维持若干癌症类型是重要的(Zuber等人，Nature 478：524-528 (2011)；Mertz等人；Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108：16669-16674 (2011)；Delmore等人，Cell 146：1-14, (2011)；Dawson等人，Nature 478：529-533 (2011))。BET家族成员还涉于通过典型的NF-KB途径介导急性炎症反应(Huang等人，Mol. Cell. Biol. 29：1375-1387 (2009))，导致与细胞因子生产相关的基因上调(Nicodeme等人，Nature 468：1119-1123, (2010))。人类免疫缺陷病毒利用BRD4启动病毒RNA从稳定完整的病毒DNA开始转录(Jang等人，Mol. Cell, 19：523-534 (2005)。因此，抑制BET家族布罗莫结构域结合至其同源乙酰化赖氨酸蛋白质的化合物正被用于治疗癌症、炎性疾病和一些病毒感染。因此，存在持续的医疗需要，以开发新的药物来治疗这些适应症。
概述
在一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
I
其中 J是式Ⅱa或Ⅱb的基团：
(IIa) 或(IIb)；
其中
R1a是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH、或C1-C3卤代烷基；
Y1a是N或CRxa，其中Rxa是H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代，
R1b是H、C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH、或C1-C3卤代烷基；
Y1b是N或CRxb，其中Rxb是杂芳基、H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代；其中所述杂芳基可以被一至三个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、COOH、和COO-C1-C4烷基，
X2a选自：H、-NR10R12、卤素、OH、-O-C1-C4 烷基、芳基、杂芳基、和-NR10C(O)-C1-C4烷基；
X2b是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH、或C1-C3卤代烷基；
X1a和X1b各自选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C6环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C6亚烷基-OH、-O-C1-C6亚烷基-N(R10)2 -O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6卤代烷基、-NR10-C(O)OC1-C6烷基、-NR10-C(O)OC1-C6卤代烷基、-NR10-C(O)NR10R12、-NR10-SO2R12、-NR10-C3-C7环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6卤代烷基、-NR10-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、C1-C4亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR10C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-C(O)NR10R12、-C2-C4亚烷基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NR10R12、-NR10C(O)-C1-C4烷基、-NR10SO2-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR10R12、以及任何的组i-v：
i) C3-C14环烷基，其可被1～3个R2取代，其中R2选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基；
ii) 杂环烯基，其可被1～3个R2取代，其中R2选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基；
iii) 杂环烷基，其可被1～3个R3取代，其中R3选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基；
iv) 杂芳基，其可被1～3个R4取代，其中R4选自：、卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基、-NR14C(O)C1-C4-烷基、NH-C1-C4亚烷基-芳基、杂环烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基，
其中所述杂环烷基或C1-C6亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可被1～3个独立地选自C1-C3烷基取代，和其中所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基与所述C1-C6亚烷基-芳基和NH-C1-C4亚烷基-芳基的芳基可被1～3个独立地选自C1-C3烷基和NR14R16的基团取代；
v) 芳基，其可被1～3个R6取代，其中 R6选自：卤素、CN、-NR14R16、-NR14SO2-C1-C4烷基、C(O)H、-C1-C4亚烷基-NR14R16、SO2NR14R16、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、和C1-C6亚烷基-杂芳基，
其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可被1～3个独立地选自C1-C6 烷基和-CH2-苯基、和C1-C4亚烷基-芳基的基团取代，
其中所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基和所述C1-C6亚烷基-芳基的芳基可被1～3个独立地选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和卤代-C1-C3亚烷基-CN、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-NR14-芳基、C1-C3亚烷基-NR14-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR14SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3亚烷基、和-C(O)-杂环烷基，
其中所述C(O)-杂环烷基的杂环烷基可被1～3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7环烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR14R16-C3-C14环烷基、-C(O)NR14-C1-C3亚烷基-NR14R16、-C(O)NR14-C1-C3亚烷基-CN、-C(O)NR14-C1-C3亚烷基-NR14R16、-C(O)NR14R16、-C(O)NH-C3-C14环烷基、-C(O)NH-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3亚烷基-OH、-NR14-C3-C14环烷基、-NR14-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR14C(O)-C1-C4 烷基、杂环烷基、和杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基；
其中R14和R16独立地选自：C1-C4烷基、C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-NR10R12、芳基、和H，
其中R10和R12在每次出现时独立地选自 H、C1-C4烷基、C1-C3-亚烷基-芳基、C1-C3-亚烷基-杂芳基芳基、C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、和环丙基；
其中X3不存在或为L-G，其中L不存在或选自：
-O-、-O-C1-C3亚烷基-、-NR30-、-C(O)-、-C1-C3亚烷基-，其中所述C1-C3亚烷基可被1至2个独立地选自以下的取代基取代：OH、-NR20R22、-NH-杂环烷基、和-O-C1-C3 烷基，和其中R30是H或C1-C4烷基、或C1-C4卤代烷基；和
G选自：
芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基，其中G 可被1～3个独立地选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-SO2-R32、-O-R32、-C(O)-R32、-C(O)O-R32、-NR20R22、-NR20C(O)OR32、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38、芳基、和被一至三个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4 烷基、 和-C1-C4卤代烷基的基团所取代的芳基，
其中 R32选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R34选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R36和R38独立地选自氢、-C1-C4 烷基、和-C1-C3卤代烷基；
其中A1、A2、A3、和A4中的一个是CR18，A1、A2、A3、和A4中的一个是N或CR19，和 A1、A2、A3、和A4 中的两个是CR19，其中R19独立地选自：H、-OR20、CN、-NR20R22、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和SO2R20，
其中 R18选自：H、NO2、C1-C3亚烷基(alkyene)-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷基、C1-C3亚烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NH2、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-C3-C7环烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-杂芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR40-C3-C14环烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-杂环烷基、-SO2-NR40-杂芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-杂芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-杂芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C3卤代烷基、-NR40-杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基、和C1-C3亚烷基-芳基，
其中R18的任何环烷基、杂环烷基、杂芳基、或芳基可被1至3个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素取代，
其中 R40和R42独立地选自：H和C1-C4 烷基，和
其中 R20和R22在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，A1是CR19，A2是CR18，A3是CR19，和A4是CR19。
在一些实施方案中，A1是CH，A2是CR18，A3是CH，和A4是CH。在一些实施方案中，R18选自：
NO2、NR20R22、NHSO2-NH2、NR40SO2-C1-C4 烷基、NR40SO2-C1-C4卤代烷基、NR40SO2-CH2-C(O)OH、NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、NR40SO2-C3-C7环烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-杂芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR40-C3-C14环烷基、-SO2-NR40-杂环烷基、-SO2-NR40-杂芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-杂芳基、NR40C(O)-芳基、NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-杂芳基、NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C3卤代烷基、NR40-杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基、和C1-C3亚烷基-芳基。
在一些实施方案中，R18选自：
NR40SO2-C1-C4 烷基、NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C6 烷基、和-SO2-C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R40是H。在一些实施方案中，X3是L-G和L是-O-、或-O-C1-C3亚烷基-。在一些实施方案中，G是芳基或C3-C7环烷基，其中G可被1至3个独立地选自以下的基团取代：CN、OH、NR20R22、-C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C4 烷基、卤素、C(O)-C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C4-烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-C1-C4烷基、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38，
其中 R32选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R34选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R36和R38独立地选自氢、-C1-C4 烷基、和-C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，L是-O-，和-G是被1至3个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，L是-O-和-G 是被1至3个氟取代的苯基。在一些实施方案中，G是2,4-二氟-苯基。在一些实施方案中，L是-O-C1-C3亚烷基，和-G是C3-C7环烷基。在一些实施方案中，J是IIa，Y1a是N，R1a是甲基，和X2a是氢。在一些实施方案中，J是IIa，Y1a是CRxa，其中Rxa是H，R1a是甲基，和X2a是氢。在一些实施方案中，X1a是氢。在一些实施方案中，X1a选自：
卤素、-O-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1至3个R6取代，其中R6选自：NR14SO2-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR14R16、-C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可被1至3个独立地选自 C1-C6烷基和-CH2-苯基的基团取代，其中所述C1-C6亚烷基-芳基的所述芳基可被1至3个独立地选自：-C1-C3亚烷基-OH、和杂环烷基的基团取代，其中所述杂环烷基可被1～3个独立地选自：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代。
在一些实施方案中，J是IIb，R1b是氢，X2b是甲基，Y1b是CRxb，和Rxb是H。在一些实施方案中，X1b是氢。在一些实施方案中，L是-O-，和-G是被1至3个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，-G 是被1至3个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，G是2,4-二氟-苯基。
在一些实施方案中，式I的化合物选自：
1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲酯；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸；
1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺酰胺；
N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]硫酰二胺(sulfuric diamide)；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(环己基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(环戊基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(2-{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘氨酰胺；
1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基氨基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺；和
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺。
在一些实施方案中，式I的化合物选自：
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(苄基氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(环戊基氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-羟基丁氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺；
5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]环戊烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲烷磺酰胺；
3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺；
[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基甲酸乙酯；
1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]脲；
N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基硫酰二胺；
4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
{[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯；
6-[2-(环己基氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(2-环己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸乙酯；
N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯；
2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)联苯-3-甲腈；
5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸乙酯；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺；
5-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丁-3-烯1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基酯；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲酯；
5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲烷磺酰胺；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺；
N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)乙酰胺；
5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(异喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-{5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-基}乙酰胺；
N-甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-环戊基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-(2-氰基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-环戊基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-苄基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基氨基)甲基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸甲酯；
5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(甲基氨基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-[5-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯；
(2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲酯；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙酸甲酯；
5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(2-苄基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺；
N-(3-(4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(丙-2-基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；和
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺。
在一些实施方案中，式I的化合物选自：
3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}甲烷磺酰胺；和
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙烷磺酰胺
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂以及治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及在受试者中治疗癌症的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和前髓细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌(bronchogenic carcinoma)、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、异常增生性变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、***受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝瘤、肝细胞癌、激素不敏感性***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、***肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症、T-细胞或B-细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及在受试者中治疗疾病或病况的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病况选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、***、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多发性动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症***性红斑狼疮、 高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎、和韦格纳肉芽肿。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及在受试者中治疗AIDS的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及在受试者中治疗肥胖的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及在受试者中治疗II型糖尿病的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
详述
a). 定义
应当指出，除非上下文另有明确说明，如本说明书和意指的权利要求书中所用的单数形式“a(一个)”、“an(一个)”和“the(该)”包括复数指代物。因此，例如，提及“化合物”时包括单种化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及“任选药学上可接受的载体”时是指单种任选药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
除非相反规定，如本说明书和附属的权利要求书中所用的下列术语具有指定的含义：
如本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。在一些情况下，烷基基团中碳原子的数量由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是该取代基中碳原子的最小数值且y是最大数值。因此，例如，“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的烷基取代基，和“C1-C3烷基”是指含1-3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指源自例如1-10个碳原子或1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1-4个碳原子或1-3个碳原子(C1-C3亚烷基)的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“C3-C14环烷基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子的饱和的环烃基取代基。术语环烷基包括单环环烷基、双环环烷基、桥连环烷基和螺环烷基的基团。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，所述术语“C3-C8 单环环烷基”是指含有3至8个碳的单环环烷基。在一些实施方案中，“C3-C14环烷基”为“C3-C8 单环环烷基”或“C3-C7 单环环烷基”。
在螺环环烷基中，一个原子被两个不同环上所共有。螺环环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基、和螺[2.5]辛烷基。除非另外指出，术语“C5-C8 螺环环烷基”是指含有5至8个碳的螺环环烷基。
在桥连环烷基中，所述环共享至少两个共同的非相邻的原子。桥连环烷基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基、和金刚烷基。除非另外指出，术语“C7-C10桥连环烷基”是指含有5至10个碳的桥连环烷基。
双环环烷基是与单环C5-C7环烷基环稠合的C5-C7单环环烷基。双环环烷基的非限制性实例包括十氢萘基、八氢-1H-茚基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、和十氢甘菊环基(decahydroazulenyl)。双环环烷基可含有一个或两个亚烷基桥，其各自由一个、两个、三个或四个碳原子长度组成，且每个桥连接所述环系的两个非相邻的碳原子。双环桥接基团的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、和双环[4.2.1]壬烷基、三环[3.3.1.03,7]壬烷基(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯基(octahydro-2,5-methanopentalenyl)或降金刚烷基(noradamantanyl))、以及三环[3.3.1.13,7]癸烷基(金刚烷基)。
术语“环烯基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子的部分饱和的环烃基(cycloalkyl)取代基。环烯基可以是通常含有3至8个环原子(即C3-C8环烯基)和更通常4至6个环原子(即C4-C6环烯基)的单环碳环。单环环烯基的实例包括环戊烯基、和环己烯基。环烯基可替代选择地为二环环烯基。二环环烯基的实例包括桥连和螺环的环烃基。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指3至15元的非芳族单环或双环基团，其含有碳原子和1至3个独立选自O、N、或S的杂原子。所述杂环烷基环中的氮和硫杂原子可任选被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基))，且氮原子可任选被季铵化。除非另有说明，上述杂环烷基可以是C-连接的或N-连接的，其条件是这样的连接是可能的且导致稳定的结构产生。例如，哌啶基可以是 哌啶-1-基(N-连接的)或哌啶-4-基 (C-连接的)。
杂环烷基的实例包括3-至8-元的单环杂环烷基、8-12元的双环杂环烷基、和7-15元的桥连双环杂环烷基。
短语“3-至8-元的单环杂环烷基”是指非芳族的环基团，其具有碳原子和1至3个独立选自S、N、或O的杂原子，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，所述两个O原子或一个O原子和一个S原子分别是彼此不键合的。3-至8-元的单环杂环烷基的说明性实例包括氮丙啶-1-基、1-氧杂-环丁烷-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-4-基、2-硫杂环己-1-基、2-氧代-2-硫杂环己-1-基、2,2-二氧代-2-硫杂环己-1-基、和4-甲基-哌嗪-2-基。
“3-元的单环杂环烷基”是3-元的单环杂环烷基环，其具有2个碳原子和1个选自：1个O；1个S；和1个N的杂原子。3-元的单环杂环烷基的说明性实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、和硫杂环丙基(thiiranyl)。
“4-元的单环杂环烷基”是4-元的单环杂环烷基环，其具有3个碳原子和1个选自：1个O；1个S；和1个N的杂原子。4-元的单环杂环烷基的说明性实例包括氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基、和硫杂环丁烷基(thietanyl)。
“5-元的单环杂环烷基”是5-元的单环杂环烷基环，其具有1至4个碳原子和1至3个选自：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S，和2个N；1个O和1个N；以及1个O和2个N的杂原子。5-元的单环杂环烷基的说明性实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、和3-吡咯啉基。
“6-元的单环杂环烷基”是6-元的单环杂环烷基环，其具有3至5个碳原子和1至3个选自：1个O；2个O；3个O；1个S；2个S；3个S；1个N；2个N；3个N；1个S, 1个O，和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N的杂原子。6-元的单环杂环烷基的说明性实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、和三噻烷基。
“7-元的单环杂环烷基”是7-元的单环杂环烷基环，其具有5至6个碳原子和1至3个选自：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；1个S, 1个O，和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N的杂原子。7-元的单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环庚烷基(azepanyl)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、2,3,4,5-四氢-1H-氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、和2,3,4,5-四氢-1H-硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。
“8-元的单环杂环烷基”是8-元的单环杂环烷基环，其具有5至7个碳原子和1至3个选自：1个O；2个O；3个O；1个S；2个S；3个S；1个N；2个N；3个N；1个S, 1个O，和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N的杂原子。8-元的单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环辛烷基(azocanyl)、硫杂环辛烷基(thiocanyl)、氧杂环辛烷基(oxocanyl)、3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛三烯基(oxocinyl)等。
双环8-12元杂环烷基是与苯基稠合的单环5至7元的杂环烷基、或与单环C5-C7环烷基稠合的单环5至7元的杂环烷基、或与单环5至7元的杂环烷基稠合的单环5至7元的杂环烷基。双环杂环烷基的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。
单环杂环烷基和双环杂环烷基可以包含一或二个亚烷基桥或亚烯基桥，或其混合，其各自由不多于四个碳原子组成且各自连接所述环体系的两个非相邻原子。 这样的桥连杂环烷基的实例包括但不限于氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]-癸烷)、和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]-癸烷)。术语“6-至9-元的桥连双环杂环烷基”是指一种环基团，其可以是饱和的或不饱和的，并且其是5-、6-、或7-元单环杂环烷基与3-、4-、或5-元单环杂环烷基，或是5-、6-、或7-元单环杂环烷基与C5-C7-环烷基稠合的结果，其中该稠合连接具有1至3个介入环原子。术语“6-至9-元的桥连双环杂环烷基”包括饱和的和不饱和的“6-至9-元的桥连双环杂环烷基”。“6-至9-元的桥连双环杂环烷基”可如以上烷基所述一样被取代。“6-至9-元的桥连双环杂环烷基”的实例包括3-氮杂双环[4.2.1]壬烷基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
螺杂环烷基是7至15元的杂环烷基，其中单环5至7元杂环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环烷基、或双环杂环烷基的另一环体系。螺杂环烷基的实例包括但不限于6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1’H, 4H-螺[1,3-苯并二氧杂环己烯(benzodioxine)-2,4’-哌啶]-1’-基、1’H, 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基、和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环、双环和螺杂环烷基可为未取代的或取代的。单环、双环和螺杂环烷基通过包含在所述环体系内的任意碳原子或任意氮原子与母体分子基团连接。所述杂环烷基环中的氮和硫杂原子可任选被氧化(例如，1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基))，并且所述氮原子可任选被季铵化。
芳基是芳族烃基。此外，术语“芳基”包括多环芳基、二环芳基，例如萘基。通常的芳基包括苯基和萘基。术语“9-至12-元的双环芳基”是由苯环与下列环稠合所形成的环结构：(1) C5-C8单环环烷基(例如，茚满基；1,2,3,4-四氢-萘基；6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基等)；或(2)另一个苯环(例如，萘基)；其中该稠合连接在苯环上相邻的碳上。
如本文所用的术语“杂芳基”是指单环5或6元的杂芳基和双环8至12元的杂芳基。
“5-元杂芳基”是5元的单环芳族环基团，其具有1至4个碳原子和1至4个选自：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；4个N；1个S和1个N；1个S和 2个N；1个O和1个N；以及1个O和2个N的杂原子。5-元杂芳基的说明性实例包括但不限于呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、和***基。
“6-元杂芳基”是6元的单环芳族环基团，其具有3至5个碳原子和1至3个选自：1个N；2个N；和3个N的杂原子。6-元杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、2-, 3-,或4-吡啶基、嘧啶基、2-, 4-, 或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基和三嗪基。
“8-至12-元的双环杂芳基”是由5或6元的杂芳基与下列环稠合所形成的环结构：(1) 独立选择的5元杂芳基；(2)独立选择的6元杂芳基(例如，萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基等)；(3) C5-C8单环环烷基；(4) 5-至7-元的杂环烷基；或(5)苯环(例如，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻二嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、或2-, 3-, 4-, 5-, 6-,或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基、和异喹啉基)，其中该稠合连接在相邻的环原子上。该稠合连接可以在5元或6元杂芳基的氮(例如吲嗪)或碳原子上。
术语“氢”(单独或与其它术语结合时)是指氢基，且可以表示为-H。
术语“羟基” (单独或与其它术语结合时)是指-OH。
术语“羧基” (单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-OH。
术语“氨基”(单独或与其它术语结合时)是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代” (单独或者与其它术语结合时)是指氟基(其可以表示为-F)、氯基(其可以表示为-Cl)、溴基(其可以表示为-Br)、或碘基(其可以表示为-I)。前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指烷基取代基，其中至少一个氢基团被卤素基团替换。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、和1,1,1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被一个以上卤素基团取代，这些卤素基团可以是相同或不同(除非另外说明)。卤代烷基的实例包括C1-C3卤代烷基，其为含有1至3个碳原子的卤化烷基。
如果一个基团被描述为“取代的”，则非氢基代替该基团的任意可取代原子的氢基。因此，例如，取代的杂芳基基团为其中至少一个非氢基代替该杂环上的氢基的杂芳基基团。应当认识到如果在一个基团上有多于一个取代，则各个非氢基可以为相同或不同的(除非另外说明)。
如果一个基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以为(1)未取代的或(2)取代的。如果一个基团被描述为被高达特定数量的非氢基任选取代，则该基团可以为(1)未取代的；或(2)被高达特定数量的非氢基或高达该基团上可取代位置的最大数量取代，以较少者为准。因此，例如，如果该基团被描述为被高达3个非氢基任选取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任意杂芳基可被高达仅与该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基任选取代。为了举例说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)可被高达一个非氢基任选取代。为了进一步举例说明，如果氨基氮被描述为被高达2个非氢基任选取代，则伯氨基氮将被高达2个非氢基任选取代，而仲氨基氮将仅被高达1个非氢基任选取代。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患病的风险。
短语“治疗有效量”是指化合物或其药学上可接受的盐在单独施用或与其他药剂组合或在特定受试者或受试者群中治疗时，足以防止一种或多种欲要治疗的病况或病症的症状发展或减轻至某种程度的量。例如，在人或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床装置中试验地确定，或者可以为美国食品和药品管理局或同等的国外管理局指导欲要治疗的特定疾病和受试者所需的量。
本文定义的术语“受试者”是指动物，例如哺乳动物，其包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，该受试者为人。
化合物
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中，如同Cahn-Ingold-Prelog顺序规则所确定，术语“E”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“Z”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明的化合物也可以以“E”和“Z”异构体的混合物存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基也可以指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物可以含有不对称取代的R或S构型的碳原子，其中术语“R”和“S”由IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10中所定义。具有不对称取代碳原子且具有相等数量R和S构型的化合物在那些碳原子处是消旋的。具有一种构型相比另一构型过量的原子被指定为以更高量存在的构型，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，更加优选过量大约99%。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称取代的原子。式I化合物还可以以个体立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式I化合物的个体立体异构体可以由可商购的包含不对称或手性中心的起始材料合成制得，或者通过制备外消旋混合物然后使用本领域普通技术人员已知的方法拆分个体立体异构体制得。拆分的实例例如为(i) 将对映异构体混合物与手性辅助物连接，通过重结晶或色谱法分离非对映异构体的所得混合物，然后释放出光学纯产物；或者(ii) 在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式I化合物还可以包括多种几何异构体及其混合物，其由取代基置于碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围所引起。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基指定为Z或E构型，和环烷基或杂环周围的取代基指定为顺或反式构型。
在本发明内，应当理解本文公开的化合物可以表现出互变异构现象，且所有互变异构体都包括在本发明范围内。
因此，本说明书内的通式图可以仅仅表示一种可能的互变异构、几何或立体异构形式。应当理解，本发明包括任何互变异构、几何或立体异构的形式及其混合物，且不仅仅限于通式图内使用的任一互变异构、几何或立体异构的形式。
同位素富集或标记的化合物
本发明化合物可以存在同位素标记或富集的形式，其包含一个或多个具有原子量或质量数不同于自然界中最丰富发现的原子量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不限于：2H、3H、13C、14C、15N、l8O、32P、35S、18F、36C1、和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一种实施方案中, 同位素-标记的化合物包含氘(2H)、氚 (3H) 或14C同位素。同位素标记的本发明化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的一般方法制得。这种同位素标记的化合物，通过实施本文所公开实施例和方案中公开的操作方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非标记的试剂，可以方便地制得。在一些情况下，化合物可用同位素标记的试剂处理，以将正常原子转换成其同位素，例如，通过诸如D2SO4/D2O的氘酸作用，可将氢转换成氘。除了上述内容以外，相关的操作方法和中间体公开在例如：Lizondo, J等人，Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B等人，Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公开物 WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；US 专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和US专利申请公开号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471中，所述方法在此引入，作为参考。
本发明同位素标记的化合物可以在结合试验中用作确定BET 布罗莫结构域抑制剂有效性的标准。在药学研究中已经使用含有同位素的化合物，以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人, J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。在安全、有效的治疗药物的设计中，这样的代谢研究是重要的，因为给患者施用的体内活性化合物，或者因为从母体化合物产生的代谢产物被证明是有毒或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36，Academic press, London, 1985；Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10)：927-932 (1995)；Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。
此外，含有非放射性同位素的药物，例如被称为“重药”的氘代药物，可用于治疗与BET 布罗莫结构域活性相关的疾病和病况。化合物中存在的同位素的量增加至其天然丰度以上，称为富集。富集的量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100 mol%。已实现用重同位素代替高达约15%的正常原子，并在哺乳动物(包括啮齿类和犬类)中维持几天至几周的时间，观察到最小的不良作用(Czajka D M和Finkel A J，Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84：770；Thomson J F，Ann. New York Acad. Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201：357)。已发现在人体液中，用氘严重代替高达15%-23%时，不会导致毒性(Blagojevic N等人，“Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”, Zamenhof R, Solares G和Harling O Eds. 1994。Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134；Diabetes Metab. 23：251 (1997))。
稳定同位素标记的药物可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。如果同位素取代影响到涉及配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和变化可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上不同于未标记的分子，但化学性质和生物学性质是相同的，仅有一点重要的例外：由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同键更强。因此，相对于非同位素化合物，在代谢或酶转化位点处引入同位素会减慢所述反应，潜在地改变药物动力学特性或效果。
方案
一般合成
本文所述的化合物，包括通式(I)化合物和具体实例，可以通过方案1-8中描述的反应方案制得。除非另外声明，下列方案所用的变体A1、A2、A3、A4、R1a、X1a、X2a、R1b、X1b、X2b、Y1a、Y1b、X3、L、和G具有概述和详述部分所提出的含义。
用于描述方案和具体实施例的缩写具有下列含义：Boc为叔丁氧羰基; DME为1,2-二甲氧基乙烷、DMF为二甲基甲酰胺、DMSO为二甲亚砜、EtOH为乙醇;EtOAc为乙酸乙酯; HATU为O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(tetramethyluronium hexafluorophosphate)、MeOH为甲醇;mCPBA为3-氯过苯甲酸；NH4OAc为醋酸铵；Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2(PPh3)2为双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；THF 为四氢呋喃、TFA为三氟乙酸、TLC为薄层色谱法、和三氟甲磺酸酯(triflate)为三氟甲烷磺酸酯。
其中X3 是L-G 和J 是IIa的通式(I)化合物可以使用如方案1所概述的一般操作方法制得。其中Z是Cl、Br、I、或三氟甲磺酸酯的(1)至通式(3)化合物的转化，可以在Suzuki偶联条件下使(1)与式(2)的硼酸或其衍生物(例如，频哪醇酯)反应来实现(N. Miyama和A. Suzuki，Chem. Rev. 1995, 95：2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576：147-148)。例如，偶联反应可以在钯催化剂和碱的存在下，且任选在配体存在下，在适当溶剂中和在升高温度下(约80至约150℃)进行。该反应可以通过微波辐射促进。钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、和醋酸钯(II)。可用的适当碱的实例包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。适当配体的实例包括但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)、和1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适当溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢吡喃、和水、或其混合物。
替代选择地，式(3)化合物可通过在如上所述的Suzuki偶联条件下使(4)的硼酸或其衍生物(例如，频哪醇酯)与其中Z 是Br、Cl、I、或三氟甲磺酸酯的式(5)化合物反应来合成。
方案1
其中R1a是C1-C3烷基的式(1)化合物可以使用例如但不限于方案2中所示的那些合成路线来制得。在碱如铯、钠、或钾的碳酸盐存在下，和在溶剂例如但不限于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二甲基亚砜中，使其中Z是Br、Cl、I的式(6)化合物与C1-C3烷基卤进行反应，提供其中R1a是C1-C3烷基的式(1)中间体。该反应可以在温度例如但不限于约25℃至约60℃下进行。
方案2
式(1)化合物(其中X1a是-C2-C4亚烷基-C(O)-O-C1-C3 烷基、-O-C1-C4烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基通过氮原子与母体部分连接，或X1a是NHR101，其中R101是C(O)-C1-C3烷基、-SO2-C1-C3烷基或-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C3 烷基)可以使用方案3中所概述的一般操作方法来制得。式(7)的氯原子被式R102OH(其中R102是C1-C4烷基)的醇置换，提供式(1a)的化合物。在溶剂例如但不限于醇或乙醇中，且在碱例如但不限于钠或氢化钠存在下，并在温度约40℃至约80℃下，可以实现氯原子的置换。式(7)的氯原子被式R101R103NH(其中R101如上定义和R103是氢，或R101、R103、和它们连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂环烯基)的胺置换，提供式(1b)的化合物。在溶剂例如但不限于醇或乙醇中，且在碱例如但不限于三乙胺或二异丙基乙胺存在下，并在温度约60℃至约100℃下，可以实现氯原子被R101R103NH的置换。
利用如方案1中所述的那些反应条件，中间体(1a)和(1b)通过与适当的硼酸或其衍生物进行反应，可分别转化为目标分子(3a)和(3b)。
替代选择地，使用上面讨论的反应条件，由(8)与R102OH和R101R103NH进行反应，可以合成目标分子(3a)和(3b)。
方案3
其中X1a是芳基、杂芳基、或杂环烯基的式(1)化合物可使用方案4中所述的反应条件制得。在如方案1中所述的Suzuki偶联条件下，使5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(9)与其中R104是芳基、杂芳基、或杂环烯基的式(10)的硼酸或其衍生物(例如，频哪醇酯)进行反应，提供中间体式(1c)。利用如方案1中所述的那些反应条件，中间体(1c)通过与适当的硼酸或其衍生物进行反应，可转化为目标分子(3c)。
替代选择地，使用上面讨论的反应条件，在Suzuki偶联条件下，由(8)与其中R104是芳基、杂芳基、或杂环烯基的式(10)的硼酸或其衍生物(例如，频哪醇酯)进行反应，可以合成目标分子(3c)。
方案4
其中X2是氢的式(6)化合物可以用方案5中所示的一般合成方案制得。在酸例如但不限于乙酸中，并在温度约100℃至约150℃下，将氯化物(11)水解，提供式(6a)的化合物。式(6a)的化合物也可在亚硝酸钠和酸例如但不限于硫酸存在下，在溶剂例如水中，并在温度约0℃到约25℃下，通过式(12)化合物的反应制得。
方案 5
其中X3是L-G和J是IIb的通式(I)化合物可以使用方案6中所概述的一般操作方法来制得。在如方案1中所述的Suzuki偶联条件下，使(12)的硼酸或其衍生物(例如，频哪醇酯)与其中Z 是Br、Cl、I、或三氟甲磺酸酯的式(5)化合物反应，提供式(14)的化合物。在碱例如但不限于氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在溶剂如水、 二噁烷、或四氢呋喃、或它们的混合物中，并在温度80℃至约140℃下，将式 (14)的化合物水解，提供式(15)的化合物。式 (14)的化合物水解也可以通过在酸例如但不限于乙酸和水中，在温度约80℃至约120℃下完成，以提供式(15)的化合物。
方案6
其中X3是L-G和L是-O-的通式 (I)化合物可以如 方案7中所示制得。
式(17)的化合物可以使用如方案1中所述的Suzuki偶联条件，由(1)与式(16)的硼酸或其衍生物(例如，频哪醇酯)反应制得。在碱如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，并在温度从约室温至约100℃下，将所得的式(17)酚用适当的式G-Z的卤化物(其中Z 为卤素诸如 Br、Cl、或F)处理，提供式(20)的化合物。替代选择地，在三苯膦存在下，和在偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯存在下，在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，并在温度温度从约室温至约100℃下，酚 (17)与式G-OH的醇进行反应，提供式(20)的化合物。
替代选择地，使用如方案1中所述的反应条件，通过(a) 将其中Z是三氟甲磺酸酯、Cl、Br、或I的(1)与(18)的硼酸或其衍生物偶联；和(b)将所得的中间体(19)的氟原子用式G-OH的醇置换，可以获得式(20)的化合物。在溶剂例如但不限于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二噁烷、或四氢呋喃中，在碱例如但不限于铯、钾、或钠的碳酸盐或氢化钠存在下，并在温度约40℃至约120℃下，可以实现所述氟原子的置换。
方案7
通式(I)化合物，其中A2是CR18和R18是NHC(O)R105或NHSO2R106，其中R105是C1-C3 烷基，和R106是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基、或C1-C3亚烷基-芳基。
式(21)的硝基化合物还原为式(22)的苯胺可以在氯化铵存在下，在溶剂例如但不限于四氢呋喃、乙醇、或水、或它们的混合物中，并在温度约80℃至约120℃下，用铁粉来实现。替代选择地，在温度约80℃至约120℃下，所述还原可以在盐酸中用氯化锡实现。(21)至(22)的转换也可以在催化剂如氧化铂或钯/炭存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，并在氢气压力下进行。在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，并在温度约0℃至约40℃下，苯胺(22)用式R106SO2Cl的磺酰氯处理，提供磺酰胺(23)。
在偶联剂如HATU或EDAC和碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在溶剂如四氢呋喃、二噁烷、或二甲基甲酰胺中，并在温度约0℃至约40℃下，将苯胺(22)用式R105COOH的羧酸处理，提供式(24)的酰胺。
方案8
可以理解，如合成实施例部分所说明的合成方案和具体实施例是说明性的而不应视为限制本发明的范围，本发明范围由所附权利要求限定。合成方法和具体实施例的所有替代方案、修改、和等价物均包括在权利要求的范围内。
各独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所用反应物中存在的取代基而改变。除非另外指明，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。具体操作方法在合成实施例部分提供。反应可以以常规方式进行后处理，例如通过从剩余物中除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱进行进一步纯化。除非另外说明，起始材料和试剂是可商购的或者通常可以从可商购的材料制得。
常规试验，包括适当处理反应条件、试剂和合成路线的顺序、任何可与反应条件不相容的化学官能团的保护、和在该方法反应顺序中合适点的脱保护，均包括在本发明的范围内。适当保护基团和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可在T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版), John Wiley & Sons, NY (1999)中找到，其以其整体引入本文作为参考。本发明化合物的合成可以通过类似于上文所述的合成方案和具体实施例中描述的那些的方法来实现。
起始材料，如果不可商购获得，可通过选自下列的操作方法制得：标准有机化学技术、与已知类似结构化合物类似的合成技术、或与上述方案或合成实施例部分描述的操作方法的类似技术。
当需要化合物的光学活性形式时，其通常可通过使用光学活性起始材料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导制得)实施一种本文所述操作方法获得，或者通过使用标准操作方法(例如色谱分离、沉淀、结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物而获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，其通常可通过使用纯几何异构体作为起始材料实施一种上述操作方法制得，或者通过使用标准操作方法(例如色谱分离)拆分化合物或中间体的几何异构体混合物制得。
式I化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等且与合理的收益/风险比相当的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述在S. M. Berge等人，J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66：1-19中。
式(I)化合物可包含碱性或酸性官能团，或二者，并且需要时，可通过使用适当的酸或碱转化为药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制得。
酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐(isothionate))、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，碱性含氮基团可用这样的试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物，其例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或可分散的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间使含羧酸基团与适当碱或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应在原位制得，所述碱例如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，以及无毒季氨和胺阳离子，其包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。
如本文所用的术语“药学上可接受的药物前体”或“药物前体”表示在合理医学判断范围内，适合用于与人和低等动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的收益/风险比相当的，并且对其预期用途有效的本发明化合物的那些药物前体。
本文所述的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，具有药学上可接受的溶剂例如除其他外的水和乙醇的溶剂化形式与本发明目的的非溶剂化形式是等价的。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”是指在医学或兽医用途中适于施用的组合物。
包含单独或与第二活性药剂组合的式化合物(I)的药物组合物可以给受试者
口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉末剂、软膏剂或滴剂)、颊或作为口或鼻内喷雾地施用。如本文所用的术语“肠胃外”是指施用方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和灌注。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任意类型的制剂辅料。一些可充当药学上可接受的载体的材料的实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒相容性润滑剂，例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可根据配制者的判断存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及仅在使用之前重构为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、可注射有机酯(例如油酸乙酯)及其适当混合物。例如，通过使用涂层材料如卵磷脂，在分散剂的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂，可保持适当流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂可确保防止微生物作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。还可以期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过包含延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可造成可注射的药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物作用，期望减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可通过使用具有弱水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，后者又可取决于晶体大小和晶型。替代选择地，通过将药物溶解或分散在油溶媒中，可实现胃肠外施用药物形式的延长吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物微胶囊基质，可以制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。亦通过将药物包埋在与身体组织相适应的脂质体或微乳剂中，制备储库型可注射制剂。
注射制剂可例如通过细菌截留过滤器过滤、或者通过将杀菌剂掺入到无菌固体组合物形式中来灭菌，所述无菌固体组合物可仅在使用之前溶于或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在一些实施方案中，固体剂型可以包含1%-95% (w/w)的式I化合物。在一些实施方案中，式I化合物可以以5-70% (w/w)存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***橡胶；c) 润湿剂，例如丙三醇；d) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶液阻滞剂，例如石蜡；f) 吸收促进剂，例如季铵化合物；g) 湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h) 吸收剂，例如高岭土和膨润土以及i) 润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物进行混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情形中，剂型也可以包括缓冲剂。
该药物组合物可以为单位剂型。在这样的形式中，该制剂再分为含适当量活性组分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单位剂型自身可为胶囊剂、片剂、扁囊剂、或锭剂，或者其可以为在包装形式中适当数量的这些之任一。根据活性组分的特定应用和效力，活性组分在单位剂量制剂中的量可以从0.1 mg至1000 mg、从1 mg至100 mg、或者从1%至95% (w/w)的单位剂量进行改变或调节。如需要，组合物还可包含其他相容性治疗剂。
欲给受试者施用的剂量可以由所用特定化合物的效力和受试者的状况以及欲治疗的受试者的体重或表面积来确定。剂量大小还将由伴随特定受试者中施用特定化合物的任意不利副作用的存在、性质和程度来确定。在治疗或预防欲治疗的病症中确定欲施用化合物的有效量时，医生可以评价例如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等因素。通常，对于一般受试者，化合物的剂量当量为约1 µg/kg至100 mg/kg。
至于施用而言，可以由以下因素确定的速率施用式I化合物，所述因素包括但不限于化合物的LD50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物、和不同浓度化合物的副作用，以及针对受试者的重量和总体健康应用。施用可以通过单一或分剂量来实现。
本发明药物方法中所用的化合物可以每日以起始剂量约0.001 mg/kg至约100 mg/kg给予。在一些实施方案中，每日剂量范围为约0.1 mg/kg至约10 mg/kg。然而，剂量可以根据受试者的需求、治疗病况的严重程度、和所用化合物进行改变。确定用于特定状态的合适剂量在从业者的技能范围内。治疗可以以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。然后，剂量以小量增加，直到该环境下达到最佳效果。为了方便，若需要，总每日剂量可以分开并在该日内以分份施用。
在软和硬的填充明胶胶囊中，使用载体例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，也可将相似类型的固体组合物以填充剂应用。
片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳例如肠溶包衣和其他药物制剂领域熟知的包衣制得。它们可任选包含遮光剂，且还可为使其任选以延时方式仅仅在或优选在肠道的一些部分中释放活性成分的组合物。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可为微胶囊形式，若需要，含有一种或多种上述载体。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物外，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或***给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适当无刺激载体或诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合制得，其在室温下为固体但在体温下为液体，并因此在直肠或***腔中融化并释放活性化合物。
式I化合物还可以以脂质体形式施用。脂质体通常可来自磷脂或其他脂质物质。脂质体通过单-或多-层含水液体晶体分散在水介质中形成。可使用能形成脂质体的任意无毒生理可接受的和可代谢的脂质。除了式(I)化合物外，脂质体形式的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法已有描述，例如参见Prescott, 编, Methods in Cell Biology, 第XIV卷，Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33 页以及以后内容。
用于局部施用本文所述化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼部软膏剂、粉剂和溶液剂也考虑在本发明范围内。
使用方法
式I化合物或其药学上可接受的盐以及包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以给患有布罗莫结构域布罗莫结构域-介导的病症或病况的受试者施用。术语“施用”是指将化合物与受试者接触的方法。因此，式I化合物可以通过注射施用，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外、或腹膜内施用。而且，本文所述化合物可以通过吸入例如鼻内施用。另外，式I化合物可以经皮、局部、经由植入、经皮、局部和经由植入地施用。在一些实施方案中，式I化合物可以口服递送。化合物也可以通过直肠、颊、***内、眼部、andially 或通过吹入递送。布罗莫结构域-介导的病症和病况可以根据病症或病况的性质使用式I化合物进行预防性、急性和慢性治疗。一般地，在各种这些方法中的宿主或受试者为人，虽然其他哺乳动物也可以从式I化合物的施用中受益。
“布罗莫结构域-介导的病症或病况”的特征在于，一种或多种布罗莫结构域 (例如，BRD4)参与病症或病况的开始、一种或多种症状或疾病标志物的表现、严重性或进展。因此，式I化合物可以用于治疗癌症，其包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和前髓细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、异常增生性变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、***受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝瘤、肝细胞癌、激素不敏感性***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤、***肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)；膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症；T-细胞或B-细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
进一步地，式I化合物可以用于治疗炎性疾病、炎性病况、和自身免疫疾病，其包括但不限于：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、***、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多发性动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、***性红斑狼疮、 高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎、和韦格纳肉芽肿。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗AIDS。此外，式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗肥胖。式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗II型糖尿病。
式I化合物可以给受试者共同施用。术语“共同施用”是指两种或更多种不同药剂或治疗(例如，辐射治疗)的施用，其通过在相同药物组合物或单独的药物组合物中组合地给受试者施用。因此，共同施用涉及同时施用包含两种或多种药剂的单一药物组合物，或者在相同或不同时间给相同受试者施用两种或更多种不同组合物。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种药剂共同施用以治疗癌症，其中所述药剂的实例包括例如放射、烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝***药、抗增殖药、抗病毒药、极光(aurora)激酶抑制剂、细胞凋亡启动子(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通路激活剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合器(Engager))抗体、抗体药物缀合物(conjugates)、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD类(双重可变域抗体)、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunological)、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物标靶抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitors)、微小RNA(microRNA's)、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAIS)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、Polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(布罗莫结构域) 抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素(etinoids)/类维生素D(deltoids)植物生物碱、小分子抑制性核糖核酸(siRNA)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和一种或多种这些药剂的组合。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时结合两种细胞，引导T细胞攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、和兰妥莫单抗(Micromet MT103)等。不受限于理论，T细胞引发标靶癌细胞凋亡的机理之一是通过溶细胞性颗粒组分的胞吐作用，所述溶细胞性颗粒成分包括穿孔蛋白和粒酶B。在这方面，Bcl-2已显示通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应(V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。
SiRNA是具有内源性RNA碱基的或经化学修饰核苷酸的分子。这些修饰没有消除细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的实例包括磷硫酰基、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3-的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，及其组合等。siRNA可以有不同的长度(如10-200bps)和结构(如发夹、单/双链、凸起、缺口/间隙、错配)，并在细胞内加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(悬突)上可具有相同的核苷酸数目。1-2个核苷酸的悬突可以出现在正义链和/或反义链上，以及出现在约定链的5'-端和/或3'-端。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被设计为具有三个或更多个抗原结合位点，且是通常不为天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”表示能够结合两个或更多个相关或不相关标靶的结合蛋白。双重可变域(DVD)结合蛋白是四价或多价的结合蛋白，结合蛋白包含两个或更多个抗原结合位点。这样的DVD可以为单特异性(即，能够结合一个抗原)或多特异性 (即，能够结合两个或更多个的抗原)。包含两条重链DVD多肽和两条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig's。各一半DVD Ig包含一条重链DVD多肽、一条轻链DVD多肽、以及两个抗原结合位点。各结合位点包含一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位点共有6个CDR涉及抗原结合。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR、或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、溴他利星(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE® (拉罗莫司汀，VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀 (CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、TREANDA® (苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括ALIMTA® (培美曲塞二钠，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA® (卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT® (克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶***糖苷(cytosine arabinoside)、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、 EICAR (5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞嘧啶核苷、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、 GEMZAR®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、甲氨喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、培利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、和UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、和羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和全极光(pan-Aurora)激酶抑制剂等。
Bc1-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚)、GENASENSE®(G3139或奥利默森(oblimersen) (Bcl-2靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、和GX-070(奥巴拉西(obatoclax))等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB® (BMS-354825)、和GLEEVEC®(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利昔布(seliciclib) (CYC-202、R-罗斯维汀(R-roscovitine))、和ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA® (艾托考昔)、BEXTRA® (伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX® (塞来考昔)、COX-189 (芦米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX® (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663 (艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX® (罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA® (吉非替尼)、TARCEVA® (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB® (拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡奈替尼(canertinib))、HERCEPTIN® (曲妥珠单抗)、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG® (2C4、帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016 (洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2 疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mAB AR-209、和mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲柏辛(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、和丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB® (人类重组HSP-90抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等
死亡受体通路激活剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药物，诸如阿扑单抗(Apomab)、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，诸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，诸如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701 (来他替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424等。MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、和PD-98059等。mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦西莫司、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1)等。
非甾体抗炎药包括AMIGESIC®(双水杨酯)、DOLOBID®(二氟尼柳)、MOTRIN® (布洛芬)、ORUDIS® (酮洛芬)、RELAFEN® (萘丁美酮)、FELDENE® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE® (萘普生)和NAPROSYN® (萘普生)、VOLTAREN® (双氯酚酸)、INDOCIN® (吲哚美辛)、CLINORIL® (舒林酸)、TOLECTIN® (托美汀)、LODINE® (依托度酸)、TORADOL® (酮咯酸)、DAYPRO®(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗剂包括顺铂、ELOXATIN®(奥沙利铂) 依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN® (卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(一种抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, Co.)和Chiron, (Emeryville, CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN (哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMATM(凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括嵌入抗菌素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®(多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、加柔比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、VALSTAR®(戊柔比星)、和净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR® (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE® (右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®(贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4® (札木单抗)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX® (依决洛单抗)、RENCAREX® (WX G250)、RITUXAN® (利昔妥单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I型和II型CD20抗体等。
激素疗法包括ARIMIDEX®(阿那曲唑)、AROMASIN®(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX®(比卡鲁胺)、CETROTIDE®(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、DESOPAN® (曲洛司坦)、***、DROGENIL®(氟他胺)、EVISTA® (雷洛昔芬)、AFEMATM (法屈唑)、FARESTON®(托瑞米芬)、FASLODEX® (氟维司群)、FEMARA®(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素类、HECTOROL® (度骨化醇)、RENAGEL® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX® (米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX®(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、***、PROPECIA®(非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT® (布舍瑞林)、TRELSTAR®(促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS®(组胺瑞林植入物)、VETORYL® (曲洛司坦或莫达司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福司瑞林(fosrelin)，戈舍瑞林)等。
类维生素D和类视黄素包括西奥骨化醇 (EB1089，CB1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬维A铵、PANRETIN® (阿利维A酸(aliretinoin))、ATRAGEN® (维甲酸脂质体)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、和LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、和长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素 α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、及其组合等。其它药剂包括ALFAFERONE® ,(IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN® (他索纳明)、BEXXAR® (托西莫单抗)、CAMPATH® (阿仑珠单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE® (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010 (抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX® (奥戈伏单抗)、帕妥莫单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(西普鲁塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖、替西白介素、THERACYS® (卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN® (免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (丸山的特异性物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN® (阿地白介素)、ZADAXIN® (胸腺法新)、ZENAPAX®(达利珠单抗(daclizumab))、ZEVALIN® (90Y替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))等。
生物反应调节剂为调节活有机体的防御机制或组织细胞的生物反应诸如存活、生长或分化以引导其具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofuran)、溶链菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、和乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或***糖苷C)、胞嘧啶***糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR® (吉西他滨)、TOMUDEX® (雷替曲塞(ratitrexed))、和TROXATYLTM (三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯嘌呤)。
抗有丝***剂包括巴他布林、埃博霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆 (BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE® (多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881 (拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、和ZK-EPO (合成埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(诸如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(诸如MLN4924)等。
本发明化合物还可用作增强放射疗法效果的放射增敏剂。放射疗法的实例包括外线束放射疗法、远程放射疗法、近距离放射疗法和密封型、非密封型放射源放射疗法等。
此外，具有式(I)化合物可与其它化疗剂组合，所述化疗剂例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100 (法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR® (洛伐他汀)、AMPLIGEN® (聚(poly)I:聚C12U，合成RNA)、APTOSYN® (依昔舒林)、AREDIA® (帕米磷酸)、阿加来必(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦 (1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE® (他扎罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米妥莫单抗)、恶病质素(cachectin)或恶病质(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC® (癌症疫苗)、CELEUK® (西莫白介素)、CEPLENE® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX® (人***瘤病毒疫苗)、CHOP® (C: CYTOXAN® (环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN® (羟基多柔比星)；O: 长春新碱(ONCOVIN®)；P: ***)、CYPATTM (醋酸环丙孕酮)、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF(经由His-Ala联结子与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和转运域)或TransMID-107RTM (白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基氧杂蒽酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM (乳酸角鲨胺)、DIMERICINE® (T4N5脂质体洗剂)、海绵多羟基内酯(discodermolide)、DX-8951f (甲磺酸依沙替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906 (埃博霉素B)(epithilone B)、GARDASIL® (四价人***瘤病毒 (6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK (神经节苷脂结合疫苗)、GVAX® (***癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素α、干扰素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM (米伐木肽)、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN® (葡萄糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT® (喷司他丁)、ONCONASE® (核糖核酸酶)、ONCOPHAGE® (黑色素瘤疫苗疗法)、ONCOVAX® (IL-2疫苗)、ORATHECINTM (鲁比替康)、OSIDEM® (基于抗体的细胞药物)、OVAREX® MAb (鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM (来源于人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的糖苷配基皂苷)、帕尼单抗、PANVAC®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB® (卡妥索单抗)、REVLIMID® (来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗)、SOMATULINE® LA (兰瑞肽)、SORIATANE® (阿维A)、星形孢菌素 (链霉菌属星状孢子)、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA® (坎磷酰胺，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR® (替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、THERATOPE® (STn-KLH)、诺拉屈西二氢氯组胺(thymitaq)(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM (腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子α基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA® (波生坦)、维甲酸(维生素A酸(Retin-A))、粉防己碱、TRISENOX® (三氧化二砷)、VIRULIZIN®、乌克兰抗癌药(ukrain)(来自白屈菜(greater celandine)植物生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗αvβ3 抗体)、XCYTRIN® (莫特沙芬钆)、XINLAYTM (阿曲生坦)、XYOTAXTM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS® (曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD® (右雷佐生)、ZOMETA® (唑来膦酸(zolendronic acid))、和佐柔比星等。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种药剂共同施用以治疗炎性疾病或病况、或自身免疫疾病，其中所述药剂的实例包括例如氨甲喋呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺吡啶(azathioprine sulphasalazine)、美沙拉嗪、奥沙拉秦氯喹/羟氯喹、青霉胺、金硫代苹果酸盐(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托品、环孢素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAID例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(Lenercept)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、醋酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/乙酰对氨基酚(apap)、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯酚酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟可酮、重酒石酸二氢可待因酮/乙酰对氨基酚、双氯酚酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、***马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺素/fa/吡哆醇、醋氨酚、阿仑膦酸钠、强的松龙、硫酸***、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺(glucosamine sulf)/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟可酮/醋氨酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如FTY720)、PKC 家族抑制剂(例如芦布妥林或AEB-071)和美索普兰(Mesopram)。在一些实施方案中，组合包括氨甲喋呤或来氟米特，和在中度或严重类风湿性关节炎的情况下，包括上述环孢霉素和抗-TNF抗体。
可与本发明式(I)化合物共同施用的用于炎性肠病的治疗剂的非限制实例包括下列：布***(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；针对其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，所述细胞因子或生长因子例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF；细胞表面分子，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；氨甲喋呤；环孢素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAID例如布洛芬；皮质类固醇例如强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓药；补体抑制剂；肾上腺素能药；干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的药剂(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转换酶抑制剂；TNFα转换酶抑制剂；T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可与式(I)化合物组合的用于克罗恩病的治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂例如抗-TNF 抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构造(p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (LenerceptTM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可与下列组合：皮质类固醇，例如布***和***；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；以及干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成和作用的药剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T 细胞信号传导抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉秦；强的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲基强的松龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品(diphenoxylate/atrop sulfate)；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/乙酰对氨基酚；盐酸四环素； 醋酸氟轻松 ；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸天仙子胺；盐酸哌替啶；盐酸咪达***；盐酸羟可酮/醋氨酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲基异恶唑/甲氧苄啶；塞来考昔；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/乙酰对氨基酚；盐酸考来维仑；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可与式(I)化合物共同施用的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇；强的松龙；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢素；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex®；Biogen)；干扰素-β1b (Betaseron®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1 (Cop-1；Copaxone®；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；针对其他人细胞因子或生长因子及其受体(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF)的抗体或拮抗剂。式(I)化合物可以与细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体的抗体组合。式(I)化合物还可以与药剂组合，所述药剂例如氨甲喋呤、环孢素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAID例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
式(I)化合物还可以与药剂共同施用，所述药剂例如阿仑珠单抗、屈***酚、达利珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、格拉默醋酸盐、那他珠单抗、西纳吡哆(sinnabidol)、α-免疫调节蛋白质(α-immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉胍素(calagualine)、CPI-1189、LEM (脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD (***类激动剂)、MBP-8298、美索普兰(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、奈罗瓦西(neurovax)、吡非尼酮(allotrap)1258 (RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可与式(I)化合物共同施用的用于强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺吡啶、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、米诺环素、强的松龙、和抗-TNF抗体、D2E7 (HUMIRA®)、CA2 (英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构造、(p75TNFRIgG (ENBREL®)和p55TNFRIgG (Lenercept®)。
可与式(I)化合物共同施用的用于哮喘的治疗剂的非限制性实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布***、强的松龙、昔萘酸沙美特罗、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、强的松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、过敏注射剂(allergy injection)、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入辅助装置、愈创甘油醚、***磷酸钠、盐酸莫西沙星、盐酸多西环素、愈创甘油醚/右甲吗喃、对-麻黄素/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米他松、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、对-麻黄素(pe)/氢可酮/氯苯那敏、HCl 西替利嗪/伪麻黄素(pseudoephed)、苯肾上腺素/可待因/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、***、愈创甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲基强的松龙、抗-IL-13抗体和硫酸间羟异丙肾上腺素。
可与式(I)化合物共同施用的用于COPD的治疗剂的非限制性实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、强的松、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布***、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸间羟异丙肾上腺素、甲基强的松龙、糠酸莫米他松、对-麻黄素/可待因/氯苯那敏、醋酸吡布特罗、对-麻黄素/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可与式(I)化合物共同施用的用于银屑病的治疗剂的非限制性实例包括下列：卡泊三烯、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、氨甲喋呤、醋酸氟轻松、强化的二丙酸倍氯米松(betamethasone diprop augmented)、醋酸氟轻松、阿维A 、植物性洗发剂(tar shampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/润肤剂(emoll)、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、滋润配方(moisturizing formula)、叶酸、***、吡美莫司、煤焦油、双醋酸二氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc(密胆碱)/次没食子酸铋/氧化锌(znox)/resor、醋酸甲基强的松龙、强的松、防晒霜、哈西奈德、水杨酸、地蒽酚、氯可托龙戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、***、润肤剂、醋酸肤轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/乳酸钠(na lact)、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢素、阿法赛特(alefacept)、依法珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874和优特克单抗。
可与式(I)化合物共同施用的用于银屑病关节炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：氨甲喋呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、强化的二丙酸倍氯米松、英夫利昔单抗、氨甲喋呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯、环孢素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸肤轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、重酒石酸二氢可待因酮/乙酰对氨基酚、布洛芬、利塞磷酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿法赛特、D2E7 (阿达木单抗)和依法珠单抗。
可与式(I)化合物共同施用的用于SLE (狼疮)的治疗剂的优选实例包括下列：NSAID，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔；抗疟疾药，例如羟氯喹；甾族化合物，例如强的松、强的松龙、布***、***；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、氨甲喋呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)化合物还可与药剂组合，所述药剂例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、Imuran®和干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成、产生或作用的药剂，例如半胱天冬酶抑制剂如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物还可与T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者靶向T细胞激活分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体一起使用。式(I)化合物可与IL-11或抗-细胞因子抗体例如芳妥珠单抗(抗-IFNg抗体)、或者抗受体受体抗体例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子抗体组合。式(I)化合物还可与LJP 394 (阿贝莫司)、使B-细胞衰竭或失活的药剂例如利妥昔单抗 (抗-CD20抗体)、贝利单抗 (lymphostat-B)(抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂例如抗-TNF抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构造、(p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (LenerceptTM)一起使用。
式(I)化合物还可与胰岛素共同施用，用于治疗I型糖尿病。
本发明化合物还可与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的药剂共同施用，其中该药剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其他逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、地拉夫定酯(dipivoxil delavirdine)、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于氨普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈芬纳韦、利托那韦、和沙奎那韦。
本发明化合物还可与治疗有效量的一种或多种用于治疗肥胖的药剂共同施用，其中该药剂的实例包括奥利司他。
本发明化合物还可与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗II型糖尿病的药剂共同施用，其中该药剂的实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲(例如氨磺丁脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、优降糖、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、甲苯磺丁脲、和妥拉磺脲)、非磺酰脲(例如那格列奈和瑞格列奈)、以及噻唑烷二酮(例如吡格列酮)。
下列实施例可用于说明的目的，且不应被视为缩小本发明的范围。
实施例
1. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1A. 6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。在环境温度下，将6-氯哒嗪-3(2H)-酮 (5.04 g, 38.6 mmol)和碘甲烷(2.88 mL, 46.3 mmol)在二甲基甲酰胺(30 mL)中的混合物用Cs2CO3 (15.10 g, 46.3 mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4.55 g (82%)标题化合物。
1B. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将实施例1A (29 mg, 0.20 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(0.056 g, 0.260 mmol, 1.3当量)、Pd(PPh3)4 (0.011 g, 5 mol%)和氟化铯(0.091 g, 0.6 mmol)在DME (2 mL)和甲醇(1 mL)中的混合物在微波条件(120℃, 40分钟)下加热。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.041 g, 74 %产率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.78, 1.68 hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 279.0 (M+H)+。
2. 6-[2-(苄基氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例2根据用于制备实施例1B的操作方法用2-(苄基氧基)苯基硼酸代替2-苯氧基苯基硼酸制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.48, 1.68 hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.25 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 293.1 (M+H)+。
3. 4-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈。将6-(2-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮 (0.100 g, 0.495 mmol) (根据Synthetic Communications, 2002, 32, 1675中报道的操作方法制得)、4-氟苄腈(0.072 g, 0.593 mmol)、和氢化钠(14.2 mg, 0.593 mmol)在N-甲基吡咯酮(pyrrolodone)(4 mL)中的混合物在130℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠水溶液、随后用盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。剩余物通过快速色谱法(硅胶，30-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 - 7.87 (m, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H) 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 304.3 (M+H)+。
4. 6-[2-(环戊基氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将6-(2-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮 (0.120 g, 0.593 mmol) (根据Synthetic Communications, 2002, 32, 1675中报道的操作方法制得)、4-溴代环戊烷(0.097 g, 0.653 mmol)、和氢化钠(17.1 mg, 0.712 mmol)在N-甲基吡咯酮(4 mL)中的混合物在环境温度下搅拌72小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液、随后用盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。剩余物通过快速色谱法(硅胶，10-30%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.12 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 4.85 - 4.95 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 1.52 - 1.77 (m, 6 H)。MS (ESI+) m/z 271.3 (M+H)+。
5. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}甲烷磺酰胺。
5A. 5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。实施例5A根据用于制备实施例1A的操作方法用5-溴-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酚代替6-氯哒嗪-3(2H)-酮制备，得到该标题化合物。
5B. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯。将2-溴-1-氟-4-硝基苯 (15 g, 68.2 mmol)、2,4-二氟苯酚(7.82 ml, 82 mmol)、和碳酸铯(26.7 g, 82 mmol)合并于DMSO (75 mL)中，然后加热至110℃，保持1小时。冷却后，向反应混合物中加入水(1000 mL)和盐水(1000 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到粗固体，其未经额外纯化地用于下一步骤。
5C. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺。将实施例5B (22.5 g, 68.2 mmol)、铁粉(19.0 g, 341 mmol)、和氯化铵(7.30 g, 136 mmol)在四氢呋喃(117 ml)、乙醇(117 ml)、和水(39.0 ml)中的混合物，在100℃回流2小时。将混合物冷却至刚好低于回流，通过硅藻土(Celite)过滤。将滤饼用温MeOH (3x50 mL)洗涤。将该溶液减压浓缩，用饱和NaHCO3 (150 mL)中和至pH为8，并用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，0-15%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，得到标题化合物(8.1 g, 85%)。
5D. 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。将实施例5C (14.3 g, 47.7 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane))(24 g, 95 mmol)、乙酸钾(10.3 g, 105 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (1.39 g, 4.77 mmol)、和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (1.31 g, 1.43 mmol)在氩气下脱气30分钟。然后通过套管转移器，加入用氩气脱气30分钟的二噁烷(200 mL)，将反应混合物在80℃加热22小时。将冷却的混合物通过硅藻土真空过滤，用乙酸乙酯(100 mL)清洗，并用盐水(150 mL)和水(150 mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，重力过滤，然后减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-25%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，得到标题化合物(14.2 g, 88%)。
5E. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。实施例5E根据用于制备实施例1B的操作方法分别用实施例5D代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例5A代替实施例1A制备，得到该标题化合物。
5F. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}甲烷磺酰胺。实施例5F根据用于制备实施例22的操作方法用实施例5E代替实施例20C制备, 得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.74 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.31-7.00 (m, 4H), 6.89-6.75 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 475.3 (M+H)+。
6. 2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例6根据用于制备实施例3的操作方法用2-氟吡啶代替4-氟苄腈制备，得到该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (dd, J=5.35, 1.78 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (dd, J=6.74, 1.59 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.63 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.33, 1.19 Hz, 1 H) 7.07 - 7.12 dd, J=4.76, 0.79 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 280.2 (M+H)+。
7. 2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮。实施例7根据用于制备实施例3的操作方法用1-氟-4-(三氟甲基)苯代替4-氟苄腈制备，得到该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 - 7.76 (m, 4 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.13, 0.99 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 347.0 (M+H)+。
8. 2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮。实施例8根据用于制备实施例3的操作方法用1-氟-4-(甲基磺酰基)苯代替4-氟苄腈制备，得到该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 - 7.93 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 7.70 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=8.14, 1.02 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 6.94 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H)+。
9. 2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
9A. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例1A (0.145 g, 1 mmol)、2-氟-5-硝基苯基硼酸(0.294 g, 1.1 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.058 g, 0.05 mmol)和碳酸钠(0.212 g, 2.0 mmol)合并在甲苯(4 mL)、乙醇(1 mL)、和水(1 mL)中，将混合物脱气并在氮气下搁置。将反应混合物在90℃加热过夜，然后冷却至室温。让该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，20-50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.19 g (76%)标题化合物。
9B. 2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将苯酚(0.045 g, 0.48 mmol)、实施例9A (0.1 g, 0.4 mmol)和碳酸铯(0.130 g, 0.4 mmol)合并于DMSO (2 mL)中，并在100℃加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并将pH调节至pH7。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，60 %乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.09 g (70%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.15, 2.75 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.46 HZ), 6.98 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 3.76(s, 3H)。MS (DCI+) m/z 324.1 (M+H)+。
10. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例9B (0.08 g, 0.247 mmol)和10％钯碳(0.023 g, 0.025 mmol)在乙酸乙酯 (10 mL)中用氢气球处理过夜。该固体通过过滤除去。在减压下浓缩滤液。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物(0.066 g, 90%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 4H), 3.67 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 294.0 (M+H)+。
11. 4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺酰胺。将实施例10 (0.03 g, 0.102 mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(0.019g, 0.102 mmol)和三乙胺(0.022g, 0.204 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物搅拌2小时。减压除去溶剂。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物(0.037 g, 80%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 448.2 (M+H)+。
12. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺。实施例12根据用于制备实施例10的操作方法用乙酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 336.2 (M+H)+。
13. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈。
13A. 4-氟-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苄腈。实施例13A根据用于制备实施例9A的操作方法用4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
13B. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈。实施例13B根据用于制备实施例9B的操作方法用实施例13A代替实施例9A制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 304.1 (M+H)+。
14. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺。将实施例13B (0.030 g, 0.1 mmol)和氢氧化锂一水合物(0.042 g, 1 mmol)在二噁烷(3 mL)和水(1 mL)中的混合物在 90℃加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用10% HCl中和至pH5。然后将其用另外的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m 2H), 6.98 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 322.1 (M+H)+。
15. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酸。在制备实施例14的过程中作为副产物，分离得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m 2H), 6.99 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 323.1 (M+H)+。
16. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺。
16A. 6-(5-(氨基甲基)-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。在50 mL压力瓶中，向Ra-Ni 2800水浆液(0.200 g, 3.41 mmol)中，加入实施例13B (0.1 g, 0.330 mmol)和溶剂7M NH3-甲醇(10 mL)，并在30 psi和室温下搅拌16小时。将混合物通过尼龙膜过滤，将滤液浓缩。剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物。
16B. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺。实施例16B根据用于制备实施例11的操作方法分别用乙酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯和用实施例16A代替实施例10制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 5.65, 1H), 7.72 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 4H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 350.1 (M+H)+。
17. 2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺。在制备实施例16B的过程中作为副产物，分离得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.5 (t, J = 5.65, 1H), 7.75 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 4H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 404.1 (M+H)+。
18. 5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
18A. 5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮。在130℃将3,4,6-三氯哒嗪(12 g, 65.4 mmol)在乙酸 (45 mL)中加热两小时。在冷却至室温后，将该反应混合物倾入冰水(200 mL)中。该固体通过过滤收集，得到3.7g标题化合物。
18B. 5,6-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例18B根据用于制备实施例1A的操作方法用实施例18A代替6-氯哒嗪-3(2H)-酮制备，得到该标题化合物。
18C. 6-氯-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将甲醇( 80 mL)冷却至0℃。向该溶剂中加入钠(0.804 g, 35.0 mmol)。所有钠在1小时内完全溶解。向该溶液中加入实施例18B (6.2 g, 34.5 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。除去溶剂，并将剩余物与水一起研磨。该固体通过过滤收集，得到5.41 g (89%)标题化合物。
18D. 5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例18D根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例18C代替实施例1A制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60-7.64 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 309.1 (M+H)+。
19. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。将实施例18C的产物(0.053 g, 0.30 mmol)、3 -(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸(Combi-Blocks 0.084 g, 0.390 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0.017 g, 0.015 mmol)和碳酸钠(2M, 0.300 mL, 0.600 mmol)在甲苯(1.0 mL)、乙醇(0.25 mL)、和水(0.5 mL)中的混合物，通过微波在110℃加热30分钟。该反应混合物通过0.45um的尼龙过滤片过滤以除去固体，将滤液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机层分离并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.048 g, 52%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 310 (M+H)+。
20. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。
20A. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例20A根据用于制备实施例9A的操作方法用实施例18C代替实施例1A制备，得到该标题化合物。
20B. 5-甲氧基-2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例20B根据用于制备实施例9B的操作方法用实施例20A代替实施例9A制备，得到该标题化合物。
20C. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例20C根据用于制备实施例10的操作方法用实施例20B代替实施例9B制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23-7.26 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 6.76-6.81 (m, 3H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 324.1 (M+H)+。
21. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺。实施例21根据用于制备实施例11的操作方法分别用乙酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯和用实施例20C代替实施例10制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 366.0 (M+H)+。
22. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。将实施例20C (0.03 g, 0.093 mmol)、甲烷磺酰氯(0.021 g, 0.186 mmol)、和三乙胺(0.036 g, 0.36 mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并将剩余物溶于二噁烷(2 mL)和1.0 N NaOH (1 mL)中。将反应混合物在90℃加热1小时。除去部分溶剂，并将剩余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用10% HCl 中和，并用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.025 g (68%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 402.2 (M+H)+。
23. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺。将实施例22的产物(0.06 g, 0.149 mmol)、碳酸钾(0.027 g, 0.194 mmol)和甲基碘(0.014 mL, 0.224 mmol)在二甲基甲酰胺(0.7 mL)中搅拌1小时，在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机层分离并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.030 g, 48%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.13 (t, J=7.29 Hz, 1 H) 6.89 - 7.04 (m, 3 H) 6.32 (s, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+。
24. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺。将实施例20的产物(0.039 g, 0.12 mmol)和三乙胺(0.025 mL, 0.18 mmol)在二氯甲烷(0.5 mL)中用丙烷磺酰氯(0.015 mL, 0.13 mmol)处理，搅拌3小时，并在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机层分离并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.023 g, 44%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 3 H) 7.21 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.30 (s, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.02 - 3.13 (m, 2 H) 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 0.96 (t, J=7.34 Hz, 3 H)。MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
25. 2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺酰胺。实施例25根据实施例24的操作方法用2,2,2-三氟乙烷磺酰氯代替丙烷磺酰氯制备，得到该标题化合物(0.040 g, 71%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.25 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.30 (s, 1 H) 4.56 (q, J=9.78 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+。
26. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]环戊烷磺酰胺。将实施例20的产物(0.049 g, 0.15 mmol)、环戊烷磺酰氯(0.03 g, 0.18 mmol)和碳酸铯(0.073 g, 0.225 mmol)在二甲基甲酰胺(0.75 mL)中的混合物在80℃加热30分钟，并分配于乙酸乙酯和盐水之间，用1M HCl调节pH至2。将有机层分离并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.006 g, 8%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 3 H) 7.22 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=9.12 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 1.48 - 1.75 (m, 4 H)。MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
27. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲烷磺酰胺。实施例27根据实施例26的操作方法用α-甲苯磺酰氯代替环戊烷磺酰氯制备，得到该标题化合物(0.025 g, 43%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 7 H) 7.26 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+。
28. 3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺。实施例28根据实施例24的操作方法用3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯代替丙烷磺酰氯制得。通过色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.30 g, 41%)。得到标题化合物(0.040 g, 71%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.25 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.33 - 3.40 (m, 2 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+。
29. [3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基甲酸乙酯。将实施例20C (0.03 g, 0.093 mmol)、氯甲酸乙酯(0.015 g, 0.139 mmol)、和三乙胺(0.028 g, 0.278 mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.030 g (81%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.02 Hz, 3H)。MS (DCI+) m/z 396.2 (M+H)+。
30. 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]脲。将实施例20C (0.03 g, 0.093 mmol)、异氰酸乙酯(isocyanatoethane)(0.019 g, 0.269 mmol)、和三乙胺(0.027 g, 0.269 mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物，在43℃搅拌过夜。除去溶剂，并将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.019 g (51%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.22 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.17 Hz, 3H)。MS (DCI+) m/z 395.2 (M+H)+。
31. N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基硫酰二胺。实施例31根据实施例26 的操作方法用二甲基氨磺酰氯代替环戊烷磺酰氯制备，得到标题化合物(0.013 g, 25%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.20 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 2.73 (s, 6 H)。MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+。
32. 4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈。
32A. 6-(2-羟基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例32A根据用于制备实施例9A的操作方法分别用实施例18C代替实施例1A和用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
32B. 4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈。实施例32B根据用于制备实施例9B的操作方法分别用实施例32A代替苯酚和用4-氟苄腈代替实施例9A制备，得到粗制的物质。将粗混合物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79-7.82 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.78, 1.68 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 334.2 (M+H)+。
33. 6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例32A (0.035 g, 0.015 mmol)、4-氟苯基硼酸(0.042 g, 0.03 mmol)、乙酸铜(II)(0.027 g, 0.015 mmol)、三乙胺(0.076 g, 0.750 mmol)和分子筛4Å (0.05 g)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物搅拌过夜。通过过滤除去固体，浓缩滤液。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.019 g (31%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40-7.47 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 327.1 (M+H)+。
34. 6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例34根据用于制备实施例33的操作方法用4-氟3-氯苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸制备， 得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.52 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 6.26, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 361.1 (M+H)+。
35. 5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例35根据用于制备实施例33的操作方法用4-甲氧基苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.42 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.93 (s, 4H), 6.80 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 339.1 (M+H)+。
36. 6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例36根据用于制备实施例33的操作方法用3-氟苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44-7.52 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 9, 1.37 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 327.2 (M+H)+。
37. 6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例32A (0.035 g, 0.15 mmol)、1-氯-4-碘苯(0.054 g, 0.225 mmol)、碘化铜(I)(0.00714 g, 0.0038 mmol)、2-吡啶甲酸(picolinic acid)(0.00923 g, 0.075 mmol)、和磷酸三钾(0.064 g, 0.30 mmol)在甲苯(1 mL)中的混合物脱气并用氮气回充三次。将反应混合物在110℃加热过夜。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.038 g (75%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.50 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 343.2 (M+H)+。
38. {[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯。
38A. 2-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯。将2-羟基乙酸乙酯(0.208 g, 2.0 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中用氢化钠(0.080 g, 2.0 mmol, 60%分散在矿物油中)处理5分钟。向该溶液中加入实施例18B (0.179 g, 1.0 mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。剩余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.128 g (52%) 标题化合物。
38B. {[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯。实施例38B根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例38A代替实施例1A制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60-7.64 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)+。
39. 6-[2-(环己基氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例32A的产物(0.046 g, 0.2 mmol)、环己醇(0.022 mL, 0.210 mmol)和三苯基膦(0.055 g, 0.210 mmol)在四氢呋喃(0.1 mL)中的混合物超声处理，直至固体溶解。在继续超声处理下，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.041 mL, 0.210 mmol)，并继续超声处理20分钟。通过色谱法(硅胶，0-70%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.030 g, 48%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.95 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 4.28 - 4.44 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.49 - 1.62 (m, J=8.93, 6.15 Hz, 2 H) 1.16 - 1.49 (m, 6 H)。MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+。
40. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。将实施例32A的产物(0.046 g, 0.2 mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.066 g, 0.260 mmol)、和碳酸钾(0.069 g, 0.500 mmol)合并于二甲基甲酰胺(1.0 mL)中，并搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层分离并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.030 g, 46%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 3 H) 7.14 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 324 (M+H)+。
41. 6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例41根据实施例40的操作方法用5-(溴甲基)-1H-吲唑氢溴酸盐代替2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制得。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.007 g, 10%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 3 H) 7.01 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 5.19 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+。
42. 6-[2-(2-环己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。根据实施例40 的操作方法，用(2-溴乙基)环己烷代替2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，并将反应混合物在50℃加热6小时，制备了实施例42。通过色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.038 g, 63%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 3.97 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 1.56 - 1.67 (m, 5 H) 1.46 (q, J=6.61 Hz, 2 H) 1.03 - 1.36 (m, 4 H) 0.72 - 0.98 (m, J=11.11 Hz, 2 H)。MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+。
43. 4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯。根据实施例40的操作方法，用4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，并将反应混合物在50℃加热6小时，制备了实施例43。通过色谱法(硅胶，0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.030 g, 31%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 3.91 (d, J=12.69 Hz, 2 H) 3.83 (d, J=5.95 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 1 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 0.96 - 1.13 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
44. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。将实施例43的产物(0.028 g, 0.065 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中用三氟乙酸(0.3 mL, 3.89 mmol)处理，搅拌1小时并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物的TFA盐(0.015 g, 51%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.85 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.87 (q, J=11.24 Hz, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 1.75 (d, J=12.70 Hz, 2 H) 1.23 - 1.41 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+。
45. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例45根据实施例40的操作方法用4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制得。通过色谱法(硅胶，0-6%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.022 g, 38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.59 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 6.99 - 7.14 (m, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 324 (M+H)+。
46. 6-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。根据实施例40的操作方法，用碘甲基环戊烷代替2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，并将反应混合物在50℃加热6小时，制备了实施例46。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.008 g, 14%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.83 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.08 - 2.23 (m, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.42 - 1.52 (m, 4 H) 1.11 - 1.29 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+。
47. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。根据实施例40的操作方法，用4-(溴甲基)四氢吡喃代替 2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，并将反应混合物在50℃加热6小时，制备了实施例47。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.025 g, 43%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.46, 2.03 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 3.79 - 3.86 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 3.82 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 1.74 - 1.96 (m, 1 H) 1.49 (dd, J=12.72, 1.86 Hz, 2 H) 1.13 - 1.30 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+。
48. 1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯。
48A. 1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。将实施例18B (0.179 g, 1.0 mmol)、吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.364 g, 2.2 mmol)、和三乙胺(0.405 g. 4.0 mmol)在乙醇(5 mL)中的混合物在回流下加热16小时。除去溶剂，并将粗产物直接用于下一反应。
48B. 1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯。实施例48B根据用于制备实施例9的操作方法A分别用实施例48A代替实施例1A和用2-苯氧基苯基硼酸代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43-7.48 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.92-6.93 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)3.00-3.15 (m, 5H), 1.99-2.06 (m, 2H)。MS (DCI+) m/z 406.1 (M+H)+。
49. 1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸乙酯。在实施例48B的形成过程中作为副产物，分离得到实施例49 。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42-7.48 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91-6.92 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.02-4.07 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.02-3.17 (m, 5H), 1.84-2.08 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.02 Hz, 3H)。MS (DCI+) m/z 420.2 (M+H)+。
50. N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯。
50A. 2-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基氨基)乙酸甲酯。将实施例18B (0.179 g, 1.0 mmol)、2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐(0.374 g, 3 mmol)、和三乙胺(0.506 g. 5.0 mmol)在乙醇(10 mL)中的混合物在回流下加热16小时。冷却后，再加入2-氨基-N-甲基乙酰胺胺盐酸盐(0.374 g, 3 mmol)、和三乙胺(0.506 g. 5.0 mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。除去溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯。将其用水洗涤。水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用40-80%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.135 g (55%)标题化合物。
50B. N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯。实施例50B根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例50A代替实施例1A制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47-7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 6.26, Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 366.2 (M+H)+。
51. 2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
51A. 6-氯-2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮。将实施例18B (0.179 g, 1.0 mmol)、盐酸1-甲基哌嗪-2-酮(0.301 g, 2 mmol)、和三乙胺(0.405 g. 4.0 mmol)在乙醇(10 mL)中的混合物在回流下加热16小时。除去溶剂，并将剩余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用1-5 %甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到0.21 g (82%)标题化合物。
51B. 2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例50B 根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例51A代替实施例1A制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (br s, 2H), 3.09 (br 2, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+。
52. 6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。
52A. 三氟甲烷磺酸2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基酯。将6-(2-羟基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮 (1.24 g, 6.13 mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(2.41 g, 6.75 mmol)、和三乙胺(0.745 g, 7.36 mmol)在二氯甲烷(35 mL)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，并将剩余物通过快速色谱法(硅胶，10-30%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，得到标题化合物。
实施例52B. 6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例52A (0.232 g, 0.694 mmol)、苯基硼酸(0.102 g, 0.833 mmol)和PdCl2(dppf) (0.025 g, 0.035 mmol)在二噁烷(4 mL)和2M碳酸钠水溶液(2 mL)中的混合物在70℃加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和盐水之间分配，并将有机层分离，干燥(无水硫酸钠)，过滤和浓缩。将剩余物通过快速色谱法(硅胶，10-50%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.43 - 7.63 (m, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 6.83 (d, J = 9.51 Hz, 1 H) 6.67 (d, J = 9.51 Hz ,1 H) 3.64 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 263.1 (M+H)+。
53. 2'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)联苯-3-甲腈。实施例53根据用于制备实施例52B的操作方法用3-氰基苯基硼酸代替苯基硼酸制备，得到该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.75 (t, J=1.53 Hz, 1 H) 7.43 - 7.66 (m, 6 H) 7.04 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 288.3 (M+H)+。
54. 5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
54A. 6-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例54A根据用于制备实施例9A的操作方法分别用实施例18B 代替实施例1A和用2-氟吡啶-4-基硼酸代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
54B. 5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例54B根据用于制备实施例9A的操作方法分别用实施例54A代替实施例1A和用2-苯氧基苯基硼酸代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.51, 1.65 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 3H), 7.07-7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 6.38-6.39 (m, 2H), 3.73 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+。
55. 2-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。在 100℃将实施例54B (0.032 g, 0.086 mmol)在乙酸 (4 mL)和水(1 mL)中加热过夜。减压除去溶剂。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.028 g (88%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.07 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 6.71, 1.83 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 372.2 (M+H)+。
56. 2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例56根据用于制备实施例1A的操作方法制备，用实施例55代替6-氯哒嗪-3(2H)-酮，并将粗产物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.59-6.61 (m, 2H), 6.10 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 6.71, 1.83 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 386.2 (M+H)+。
57. 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将甲醇( 2 mL)冷却至0℃。向该溶剂中加入钠(0.0248 g, 1.08 mmol)。所有钠在10分钟内完全溶解。向该溶液中加入实施例54B (0.08 g, 0.216 mmol)。该反应混合物在60℃搅拌10小时。除去溶剂，并将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 5.19, 1.53 Hz, 1H), 6.56-6.62 (m, 2H), 6.36-6.40 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 386.2 (M+H)+。
58. N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺。
58A. 6-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例58A根据用于制备实施例57的操作方法用实施例54A 代替实施例54B制备，得到该标题化合物。
58B. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例54B根据用于制备实施例9A的操作方法用实施例58A代替实施例1A制备，得到该标题化合物。
58C. 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例54B根据用于制备实施例9B的操作方法用实施例58B代替实施例9A制备，得到该标题化合物。
58D. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例58D根据用于制备实施例10的操作方法用实施例58D代替实施例9B制备，得到该标题化合物。
58E. N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺。实施例58D根据用于制备实施例22的操作方法用实施例58E代替实施例20C制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 5.34, 1.37 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+。
59. 3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸乙酯。将实施例18B (0.090 g, 0.5 mmol)、3-(乙氧基羰基)苯基硼酸(0.107 g, 0.55 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.058 g, 0.05 mmol)和碳酸钠(0.106 g, 1.0 mmol)合并于甲苯(4 mL)、乙醇(1 mL)和水(1 mL)中，将混合物脱气并搁置在氮气下。将反应混合物在90℃加热2小时，然后冷却至室温。向此溶液中加入2-苯氧基苯基硼酸(0.150 g, 1.4 mmol)。该反应混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，20-50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到粗制的物质，将其进一步通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.11 g (52%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90-7.92 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.02 Hz, 3H)。MS (DCI+) m/z 427.1 (M+H)+。
60. 2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。使用Personal Chemistry Ermy的优化微波器进行合成。将各微波管中装入搅拌棒和0.1当量的PdCl2(PPh3)2 (15mg)。在所述微波管中，加入溶于二噁烷(1.0 mL)中的实施例18B (39mg, 0.22mmol)的溶液，接着加入于二噁烷(0.7mL)中的1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪(82 mg, 0.26mmol)。然后，加入434 μL 1M Cs2CO3水溶液。将所得混合物在微波150℃加热1800秒。在含有先前混合物的微波小瓶中，加入在二噁烷(0.5 mL)中的2-苯氧基苯基硼酸(26mg, 0.12 mmol)溶液，随着加入0.1当量的PdCl2(PPh3)2(9 mg)和246 μL的1M Cs2CO3水溶液。将瓶封盖并放回到微波中，在150℃加热1800秒。将反应混合物过滤，并浓缩至干。将剩余物溶于1：1 DMSO/MeOH中。通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%的梯度)纯化，得到为TFA盐的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.77 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 467 (M+H)+。
61. 2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例61根据用于制备实施例60的操作方法用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪代替1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪制备，得到为TFA盐的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 7H), 7.07 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (br s, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.77 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 467.1 (M+H)+。
62. N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。
62A. 6-氯-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例62A根据用于制备实施例9A的操作方法分别用实施例18B代替实施例1A和用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
62B. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例62B根据用于制备实施例9A的操作方法用实施例62A代替实施例1A制备，得到该标题化合物。
62C. 2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例62C根据用于制备实施例9B的操作方法用实施例62B代替实施例9A制备， 得到标题化合物。
62D. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例58D根据用于制备实施例10的操作方法用实施例62D代替实施例9B制备，得到该标题化合物。
62E. N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。实施例62E根据用于制备实施例22的操作方法用实施例62D代替实施例20C制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.25 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.97 (br s, 4H), 2.77 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 560.2 (M+H)+。
63. N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺。
63A. 6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基-5-对甲苯基哒嗪-3(2H)-酮。在制备实施例62D中作为副产物，分离得到该标题化合物。
63B. N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺。实施例63B根据用于制备实施例22的操作方法用实施例63A代替实施例20C制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 5 H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+。
64. 5-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例64根据用于制备实施例60的操作方法用3-氨基-4-甲基苯基硼酸代替1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪制备，得到为TFA盐的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dd, J =7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H) 7.00 - 7.11 (m, 2 H) 6.90 (d, J =1.53 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.68 (dd, J =7.93, 1.53 Hz, 1 H) 6.59 (d, J =7.63 Hz, 1 H) 6.38 (d, J =7.63 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H)。MS (ESI) m/z 384 (M+H)+。
65. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛。
65A. 4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯甲醛。将4-甲酰基苯基硼酸(1.18 g, 7.88 mmol)、实施例18B (1.34 g, 7.5 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.26 g, 0.375 mmol)和碳酸钠(7.50 mL, 15.00 mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(18 mL)和水(12 mL)中，用氮气鼓泡15分钟，并在氮气下90℃加热16小时。让反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用巯基丙基硅胶处理30分钟，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，20-70%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.2 g, 64%)。MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+。
实施例65B. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛。将实施例65A的产物(0.249 g, 1.0 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(0.257 g, 1.2 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.035 g, 0.05 mmol)和碳酸钠(1.0 mL, 2.0 mmol)合并于1,2-二甲氧基乙烷(4.0 mL)中，用氩气鼓泡15分钟，并在氩气下120℃加热60分钟。将混合物冷却并分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用巯基丙基硅胶处理二十分钟，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-70%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.38 g, 94%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (d, 1 H) 7.76 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 3 H) 7.15 - 7.26 (m, 3 H) 7.05 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.56 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 3.71 - 3.73 (m, 3 H)。MS (ESI+) m/z 383 (M+H)+。
66. 2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将实施例65B的产物(0.048 g, 0.125 mmol)、吗啉(0.016 mL, 0.188 mmol)和乙酸 (7.16 µl, 0.125 mmol)在二氯乙烷(0.625 mL)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.034 g, 0.163 mmol)处理并搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和5%碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.050 g, 70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1 H) 7.61 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 3 H) 7.17 - 7.29 (m, 5 H) 7.07 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.55 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 3.90 - 4.04 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.55 - 3.67 (m, 2 H) 3.02 - 3.27 (m, 4 H)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
67. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例67根据实施例66的操作方法用哌啶代替吗啉制得。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.050 g, 71%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1 H) 7.61 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.18 - 7.28 (m, 5 H) 7.08 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 4.27 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 3.75 - 3.77 (s, 3 H) 3.28 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 2.81 - 2.95 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.50 - 1.74 (m, 3 H) 1.26 - 1.45 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+。
68. 2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例68根据实施例66的操作方法用4-甲基哌啶代替吗啉制得。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.050 g, 69%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1 H) 7.61 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 3 H) 7.18 - 7.28 (m, 5 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 4.26 (d, J=4.76 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.29 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 1.18 - 1.87 (m, 5 H) 0.91 (d, J=6.35 Hz, 3 H)。MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+。
69. 5-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例69根据实施例66的操作方法用二乙胺代替吗啉制得。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.048 g, 69%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=7.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 3 H) 7.18 - 7.29 (m, 5 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 4.30 (d, J=5.16 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.00 - 3.09 (m, 4 H) 1.21 (t, J=7.14 Hz, 6 H)。MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
70. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。
70A. 4-(4-(1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。根据实施例66的操作方法，用1-Boc-哌嗪代替吗啉，制得实施例70A(0.052 g, 75%)，且未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例70B. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。将实施例70A的产物(0.052 g, 0.094 mmol)和三氟乙酸(0.5 mL)在二氯甲烷(1 mL)中搅拌1小时并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为双-三氟乙酸盐的标题化合物(0.024 g, 37%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 2 H) 7.59 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.14 - 7.38 (m, 8 H) 7.06 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 3.82 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.19 (s, 4 H) 2.80 (s, 4 H)。MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+。
71. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例71 根据实施例66的操作方法用吡咯烷代替吗啉制得。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1%醋酸铵))纯化，得到标题化合物(0.048 g, 87%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1 H) 7.58 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 5 H) 7.04 - 7.12 (m, 3 H) 6.90 (s, 1 H) 6.46 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.46 Hz, 2 H 3.71 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 2.42 (s, 4 H) 1.67 - 1.74 (m, 4 H)。MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
72. 5-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。向实施例65B的产物(0.09 g, 0.235 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中，逐滴加入甲基溴化镁(0.26 mL的1M四氢呋喃溶液, 0.26 mmol)。在氮气下，将反应混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物通过加入乙酸乙酯停止反应，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂，将所得剩余物通过快速色谱法(硅胶。0-100%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，得到标题化合物(0.030 g, 18 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.01 (m, 9 H), 6.88 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.88 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。MS (ESI+)：m/z 399.2 (M +H)。
73. 5-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例73根据用于制备实施例72的操作方法用异丙基溴化镁代替甲基溴化镁制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6, Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.23-7.16 (m, 5 H), 7.11-7.08 (m, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.14 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.24 (t, J =4.2 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.79 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。MS (ESI+) m/z 427.1 (M +H)。
74. 5-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例74根据用于制备实施例72的操作方法用环戊基溴化镁代替甲基溴化镁制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.51 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.26-7.02 (m, 8 H), 6.90 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.22-2.16 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.65-1.41 (m, 5 H), 1.19-1.14 (m, 1 H)。MS (ESI) m/z 453.1 (M +H)。
75. 5-[4-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例75根据用于制备实施例72的操作方法用乙基溴化镁代替甲基溴化镁制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.58 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.22-7.18 (m, 5 H), 7.10-7.07 (m, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)。5.15 (brs, 1 H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.63-1.56 (dt, J = 7.2, 14.0 Hz, 2 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS (ESI+) m/z 412.9 (M)。
76. 5-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例76根据用于制备实施例72的操作方法用苯基溴化镁代替甲基溴化镁制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.35-7.16 (m, 7 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.02-7.00 (m, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2 H), 5.92 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H)。MS (ESI) m/z 461.2 (M +H)。
77. 5-[4-(1-羟基丁-3-烯1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。向实施例65B的产物(0.2 g, 0.523 mmol)的二甲基甲酰胺(10 mL)的溶液中，加入铟(0.523 mmol, 0.060 g)，向该混合物中逐滴加入 3-溴丙-1-烯(0.070 g, 0.575 mmol)。在氮气下，将反应混合物在环境温度搅拌2天。将反应混合物通过加入乙酸乙酯停止反应，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂，将所得剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(10 mM NH4CO3), 35-75%)纯化，得到标题化合物(0.30 g, 39 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.22-7.13 (m, 5 H), 7.11-7.06 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.78-5.74 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.04-5.00 (m, 2 H), 4.58-4.56 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.38-2.35 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 425.2 (M +H)。
78. 5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
78A. 6-氯-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例18B (121 mg, 0.726 mmol)、4-(甲氧基甲基)苯基硼酸 (100 mg, 0.559 mmol)、Pd(Ph3P)4 (32 mg, 0.028 mmol)和碳酸钠(118 mg, 1.12 mmol)在甲苯(4 mL)、乙醇(1 mL)和水(1 mL)中的混合物在85℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过制备薄层色谱法(二氧化硅, 3：1 石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(107 mg, 0.404 mmol, 72.4 %产率)。MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+。
实施例78B. 5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。在微波反应器中，将2-苯氧基苯基硼酸(323 mg, 1.511 mmol)、实施例78A (100 mg, 0.378 mmol)、碳酸钾(157 mg, 1.133 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (30.9 mg, 0.038 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.5 mL)中的混合物在100℃加热1小时。将该混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀释，并用盐水(4 x 30 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将剩余物通过制备型TLC(二氧化硅, 100/1 二氯甲烷/甲醇)纯化，接着通过制备型HPLC(C18, 水(10 mM NH4HCO3)/乙腈, 35-75%的梯度)纯化，得到标题化合物(73 mg, 49 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+。
79. 5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
79A. 6-氯-5-(4-(羟基甲基)苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例79A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(羟基甲基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例79B. 5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例79B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例79A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 385 (M+H)+。
80. 乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基酯。
80A. 乙酸4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄基酯。实施例80A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(乙酰氧基甲基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例80B. 乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基酯。实施例80B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例80A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+。
81. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
81A. 4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (1.73 g, 5.59 mmol)、5,6-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮 (1.00 g, 5.59 mmol)、Pd(Ph3P)4 (0.323 g, 0.279 mmol)、和碳酸钠(1.18 g, 11.2 mmol)在甲苯(40 mL)、乙醇(10 mL)和水(10 mL)中的混合物在85℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀释，通过硅藻土过滤并减压浓缩。将得到的剩余物通过快速色谱法(硅胶，2：1, 石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.4 g, 74 %产率)。
实施例81B. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将2-苯氧基苯基硼酸(197 mg, 0.921 mmol)、实施例81A (100 mg, 0.307 mmol)、碳酸钾(127 mg, 0.921 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (25.1 mg, 0.031 mmol)在二噁烷(3 mL)和水(0.75 mL)中的混合物在微波条件下130℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释，并用盐水(2 x 10 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将剩余物通过快速色谱法(硅胶，6：1～3：1的梯度，石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.070 g, 47 %产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.27 (m, 3 H ), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 3.81-3.77 (m, 5 H ), 3.38 (s, 2 H), 2.09 (s, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。MS (ESI+) m/z 460.0 (M+H)+。
82. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮。将实施例81B (0.3 g, 0.650 mmol)溶于HCl二噁烷溶液(2M, 10 mL)中，将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂。将粗制的物质经由快速色谱法(Redi-Sep C-18柱, 0-100% 乙腈/水(NH4OAc缓冲液)纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.44 (m, 2 H), 7.33-7.26 (m, 3 H ), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39-3.38 (m, 2 H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.24-2.23 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 360.1 (M+H)+。
83. 2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将氰基硼氢化钠(0.027 g, 0.422 mmol)加入到实施例82 (0.070 g, 0.18 mmol)、甲醛(37%溶液) (0.131 mL, 1.759 mmol)和乙酸 (0.013 mL, 0.229 mmol)在甲醇(2 mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水性饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后减压蒸发甲醇。将剩余物用水稀释，并用乙酸乙酯(2 x 25 mL)萃取。将合并的有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(二氧化硅, 15：1 CH2Cl2/MeOH)纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.12 (m, 3 H ), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80-6.77 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.52-5.51 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 2.82-2.81 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.15-2.14 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 373.9 (M+H)+。
84. 5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将乙酰氯(0.021 g, 0.264 mmol)加入到实施例82 (0.070 g, 0.18 mmol)和三乙胺(0.049 mL, 0.35 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将粗反应混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释，并用水(15 mL)和盐水(15 mL)洗涤，过滤并浓缩。将粗剩余物通过制备型TLC(硅胶，20：1 二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.27 (m, 4 H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.92-6.83 (m, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 5.60-5.55 (m, 1 H), 3.99-3.98 (m, 1 H), 3.86-3.85 (m, 1 H), 3.78-3.77 (m, 3 H), 3.60-3.57 (m, 1 H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.15-2.13 (m, 2 H), 2.06-2.05 (m, 3 H)。MS (ESI+) m/z 462.0 (M+H)+。
85. 2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将甲烷磺酰氯(0.026 g, 0.226 mmol)加入到实施例82 (0.06 g, 0.15 mmol)和三乙胺(0.042 mL, 0.30 mmol)在四氢呋喃(2 mL)的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将粗反应混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释，用水(15 mL)和盐水(15 mL)洗涤，过滤并浓缩。将粗制的物质通过制备的TLC (硅胶，20：1 二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.27 (m, 4 H), 7.21-7.17 (m, 1 H , 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92-6.89 (m, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 5.60-5.59 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.70-3.69 (m, 2 H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23-2.22 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 438.0 (M+H)+。
86. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氩气下，向实施例81B (0.090 g, 0.20 mmol)的甲醇(4 mL)溶液中加入Pd/C (0.021 g, 0.020 mmol)，将反应用氢气脱气三次，并在20℃和氢气氛下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物(0.09 g, 100 %产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.27 (m, 4 H), 7.24-7.21 (m, 1 H ), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.15-4.07 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.58-2.45 (m, 3 H ), 1.77-1.47 (m, 4 H ), 1.44 (s, 9 H)。MS (ESI+) m/z 406.0 (M+H)+。
87. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮。将实施例86 (0.3 g, 0.650 mmol)溶于HCl二噁烷溶液(2M, 10 mL)中，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将剩余物通过快速色谱法(Redi-Sep C-18柱, 0-100%乙腈/水(NH4OAc缓冲液)纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.43 (m, 2 H), 7.35-7.27 (m, 3 H ), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93-6.91 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.35-3.32 (m, 1 H ), 3.16-3.06 (m, 2 H ), 2.64-2.44 (m, 3 H ), 1.77-1.67 (m, 3 H ), 1.45-1.41 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 362.0 (M+H)+。
88. 2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将氰基硼氢化钠(0.027 g, 0.422 mmol)加入到实施例87 (0.070 g, 0.18 mmol)、甲醛(37%溶液)(0.131 mL, 1.759 mmol)和乙酸 (0.013 mL, 0.229 mmol)在甲醇(2 mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后减压蒸发甲醇。将剩余物用水稀释，并用乙酸乙酯(2 x 25 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC (二氧化硅, 15：1 二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(38 mg, 57.5 %产率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.42 (m, 2 H ), 7.35-7.27 (m, 3 H ),7.12-7.08 (m, 1 H), 7.05-7.03 (m, 1 H), 6.92-6.88 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.99-2.87 (m, 2 H ), 2.48-2.41 (m, 1 H ), 2.29 (s, 3 H), 2.00-1.48 (m, 6 H )。MS (ESI+) m/z 376.0 (M+H)+。
89. 5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将乙酰氯(0.021 g, 0.264 mmol)加入到实施例87 (0.070 g, 0.18 mmol)和Et3N (0.049 mL, 0.352 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将粗制的物质用乙酸乙酯 (20 mL)稀释，用水(15 mL)和盐水(15 mL)洗涤，过滤并浓缩。将粗制的剩余物通过制备的TLC(硅胶，20：1 二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物。(49 mg, 0.121 mmol, 69.0 %产率)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.25 (m, 5 H ), 7.11-7.08 (m, 1 H ),7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 4.74-4.61 (m, 1 H), 3.88-3.79 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.96-2.81 (m, 1 H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 2.43-2.25 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.63-1.53 (m, 2 H), 1.32-1.24 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 404.0 (M+H)+。
90. 2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将甲烷磺酰氯(0.026 g, 0.226 mmol)加入到实施例87 (0.060 g, 0.15 mmol)和三乙胺(0.042 mL, 0.302 mmol)在四氢呋喃(2 mL)的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将粗制的物质用乙酸乙酯(20 mL)稀释，用水(15 mL)和盐水(15 mL)洗涤，过滤并浓缩。将粗制的物质通过制备的TLC (硅胶，20：1 二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(46 mg, 69.4 %产率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.44 (m, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 3.91-3.76 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.94-1.48 (m, 5 H)。MS (ESI+) m/z 440.0 (M+H)+。
91. 2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
91A. 6-氯-2-甲基-5-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例91A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例91B. 2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例91B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例91A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
92. 3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲酯。
92A. 3-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)丙酸甲酯。实施例92A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例92B
3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲酯。实施例92B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例92A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
93. 5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
93A. 5-(4-苄基苯基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例93A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-苄基苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例93B. 5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例93B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例93A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+。
94. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈。
94A. 2-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)乙腈。实施例94A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(氰基甲基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例94B. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈。实施例94B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例94A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+。
95. 5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
95A. 6-氯-5-(4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例95A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例95B. 5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例95B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例95A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
96. 2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
96A. 6-氯-5-(4-异丁基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例96A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-异丁基苯基硼酸代替 4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例96B. 2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例96B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例96A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 411 (M+H)－。
97. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯。
97A. 2-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)乙酸乙酯。实施例97A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例97B. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯。实施例97B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例97A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
98. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲烷磺酰胺。
98A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄基)乙烷磺酰胺。实施例98A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(乙基磺酰氨基甲基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例98B. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲烷磺酰胺。实施例98B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例98A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+。
99. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺。
99A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苄基)乙酰胺。实施例99A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(乙酰氨基甲基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例99B. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺。实施例99B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例99A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
100. N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)乙酰胺。
100A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯乙基)乙酰胺。实施例100A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(2-乙酰氨基乙基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例100B. N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)乙酰胺。实施例100B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例100A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
101. 5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
101A. 6-氯-5-(4-(3-羟基丙基)苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例101A根据用于制备实施例78A的操作方法用4-(3-羟基丙基)苯基硼酸代替4-(甲氧基甲基)苯基硼酸制备，得到该标题化合物。
实施例101B. 5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例101B根据用于制备实施例78B的操作方法用实施例101A代替实施例78A制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
102. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯。实施例102根据用于制备实施例105的操作方法在1,4-二噁烷中用4-(甲氧基羰基)苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.81 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.20 (t, J = 7.93 Hz, 2 H) 7.06 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.58 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.32 (d, J = 7.63 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H)MS (ESI+) m/z 413.3 (M+H)+。
103. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例103根据用于制备实施例105的操作方法用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.58 (s, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.79 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.49 - 6.59 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 359.2 (M+H)+。
104. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例104根据用于制备实施例105的操作方法用吡啶-4-基-硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.67 (dd, J = 7.48, 1.68 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 6.10 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 6.41 Hz, 3 H) 7.23 - 7.34 (m, 4 H) 7.12 (s, 1 H) 7.07 - 7.11 (m, 1 H) 6.63 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.38 (d, J = 7.93 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H)MS (ESI+) m/z 356.2 (M+H)+。
105. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺。在4mL微波小瓶中装入搅拌棒、实施例18B (40 mg, 0.22 mmol)的二噁烷(1mL)溶液、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺单体(87 mg, 1.5当量,0.34 mmol)的二噁烷(1 mL)溶液、于水(.45 mL)中的碳酸铯(145 mg, 2 eq, 0.44 mmol)与Silicat(二氧化硅)树脂(82 mg, 0.1 eq, 0.27负荷)。将其置于平行双模型微波***Anton Parr中，并在135℃加热30分钟。完成后，将粗制的物质过滤，干燥，并通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到N-(4-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)乙酰胺中间体(35 mg, 0.13 mmol)，然后将其溶于二噁烷( 1mL)中，向其中加入过量的在二噁烷中的 2-苯氧基苯基硼酸(45 mg, 1.6当量, 0.20mmol)、在水(0.130 mL)中的 碳酸铯(41 mg, 1当量, 0.12 mmol)与Silicat树脂(93 mg, 0.2 eq, 0.27负荷)。将其再次置于平行双模型微波***Anton Parr中，并在135℃加热30分钟。完成后，将粗制的物质过滤，干燥，并通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.58 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+。
106. N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺。实施例106根据用于制备实施例105的操作方法用N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 - 6.29 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+。
107. 5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例107根据用于制备实施例105的操作方法用4-乙氧基-3-氟苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.60 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 3H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 3H), 6.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 25.2, 7.7 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.69 (m, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+。
108. N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例108根据用于制备实施例105的操作方法用4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.68 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 6.39 - 6.26 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
109. N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例109根据用于制备实施例105的操作方法用3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.60 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 18.1, 10.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.54 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
110. 2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例110根据用于制备实施例105的操作方法用3-异丁氧基苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.59 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.74 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.55 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.44 - 6.27 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (td, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+。
111. 5-[3-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例111根据用于制备实施例105的操作方法用3-氟-4-异丙氧基苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 7.14 - 6.86 (m, 6H), 6.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 2H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+。
112. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺。实施例112根据用于制备实施例105的操作方法用4-氨磺酰基苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 2H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+。
113. 5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例113根据用于制备实施例105的操作方法用1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.58 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 6.44 - 6.28 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+。
114. N-环丙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例114根据用于制备实施例105的操作方法用4-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.72 - 7.51 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (dt, J = 10.8, 4.5 Hz, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 0.84 - 0.66 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
115. 5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例115根据用于制备实施例105的操作方法用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.71 (m, 3H), 1.72 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 373 (M+H)－。
116. 5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例116根据用于制备实施例105的操作方法用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 2H), 6.48 - 6.28 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.71 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+。
117. 5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例117根据用于制备实施例105的操作方法用4-乙氧基苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.68 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+。
118. 5-(异喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例118根据用于制备实施例105的操作方法用异喹啉-4-基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 9.48 - 9.17 (m, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.51 - 6.35 (m, 1H), 6.32 - 6.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
119. N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲烷磺酰胺。实施例119根据用于制备实施例105的操作方法用4-(甲基磺酰氨基(sulfonamido))苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.63 - 6.46 (m, 1H), 6.40 - 6.19 (m, 1H), 3.71 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
120. N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲烷磺酰胺。实施例120根据用于制备实施例105的操作方法用3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.57 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
121. N-{5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-基}乙酰胺。实施例121根据用于制备实施例105的操作方法用5-乙酰氨基吡啶-3-基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
122. N-甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺。实施例122根据用于制备实施例105的操作方法用5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 6.38 - 6.24 (m, 2H), 3.74 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
123. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例123根据用于制备实施例105的操作方法用6-异丙氧基吡啶-3-基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 6.52 - 6.29 (m, 2H), 5.32 - 5.02 (m, 1H), 3.72 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+。
124. 5-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例124根据用于制备实施例105的操作方法用3-乙酰基-2-氟苯基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.74 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.24 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+。
125. 5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例125根据用于制备实施例105的操作方法用2,6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.59 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+。
126. 2-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯。实施例126根据用于制备实施例105的操作方法用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
127. N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例127根据用于制备实施例105的操作方法用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+。
128. N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例128根据用于制备实施例105的操作方法用N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.90 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+。
129. 2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例129根据用于制备实施例105的操作方法用1-异戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 11.9, 10.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+。
130. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例130根据用于制备实施例105的操作方法用2-异丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.66 - 6.49 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 5.10 - 4.80 (m, 1H), 3.71 (t, J = 2.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+。
131. 5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例131根据用于制备实施例105的操作方法用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并[d]噻唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.98 (ddd, J = 15.3, 10.8, 4.4 Hz, 3H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 - 6.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+。
132. 5-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例132根据用于制备实施例105的操作方法用1-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.34 (d, J = 24.6 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+。
133. 5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例133根据用于制备实施例105的操作方法用2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 3H), 6.44 - 6.26 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
134. 5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例134根据用于制备实施例105的操作方法用2-(3-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.59 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.57 - 6.37 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
135. 5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例135根据用于制备实施例105的操作方法用2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.61 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
136. 5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例136根据用于制备实施例105的操作方法用2-(3-乙氧基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 6.50 - 6.33 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
137. 5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例137根据用于制备实施例105的操作方法用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑代替 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 6.70 - 6.52 (m, 1H), 6.30 - 6.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+。
138. 5-[5-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例138根据用于制备实施例105的操作方法用N-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备， 得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 6H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 6.52 - 6.22 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.71 (d, J = 17.5 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
139. 2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例139根据用于制备实施例105的操作方法用4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 3H), 6.51 - 6.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 4H), 2.96 - 2.73 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
140. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例140根据用于制备实施例105的操作方法用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 6.55 - 6.32 (m, 2H), 4.92 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+。
141. 2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例141根据用于制备实施例105的操作方法用4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
142. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例142根据用于制备实施例105的操作方法用(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(硫代吗啉代)甲酮代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 3.26 (s, 4H)。MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+。
143. 5-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例143根据用于制备实施例105的操作方法用N-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 1H), 6.59 - 6.28 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.40 (m, 4H), 1.44 - 1.21 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+。
144. N-环丙基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺。实施例144根据用于制备实施例105的操作方法用N-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.96 - 8.76 (m, 1H), 8.56 - 8.26 (m, 1H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 3H), 7.12 - 6.93 (m, 2H), 6.77 - 6.58 (m, 1H), 6.50 - 6.33 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.97 - 2.74 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 2H), 0.62 - 0.46 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+。
145. N-环戊基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺。实施例145根据用于制备实施例105的操作方法用N-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.37 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+。
146. N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺。实施例146根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.49 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+。
147. 2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例147根据用于制备实施例105的操作方法用吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮 代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 5H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+。
148. N-环己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例148根据用于制备实施例105的操作方法用N-环己基-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.33 (m, 4H), 1.26 - 0.76 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+。
149. 2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例149根据用于制备实施例105的操作方法用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.64 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.80 - 6.72 (m, 3H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 6.51 - 6.32 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
150. N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例150根据用于制备实施例105的操作方法用N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.06 - 1.79 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+。
151. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例151根据用于制备实施例105的操作方法用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.98 - 7.86 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 6.59 - 6.42 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
152. 3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例152根据用于制备实施例105的操作方法用3-氟-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 4.3, 3.0 Hz, 2H), 6.75 - 6.64 (m, 1H), 6.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.64 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+。
153. 2-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例153根据用于制备实施例105的操作方法用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.01 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 1H), 6.55 - 6.41 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.25 (s, 4H)。MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
154. 2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例154根据用于制备实施例105的操作方法用(4-甲基哌啶-1-基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.98 - 0.78 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 480 (M+H)－。
155. 2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例155根据用于制备实施例105的操作方法用2-氟-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.09 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.55 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+。
156. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例156根据用于制备实施例105的操作方法用1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 4H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 6.57 - 6.40 (m, 2H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 1.71 - 1.47 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+。
157. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例157根据用于制备实施例105的操作方法用哌啶-1-基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 1.73 - 1.46 (m, 2H), 1.48 - 1.23 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+。
158. N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例158根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 7H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 1.21 - 0.92 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
159. N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺。实施例159根据用于制备实施例105的操作方法用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.46 - 6.35 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.47 - 2.44 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+。
160. N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例160根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 4H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
161. 2-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例161根据用于制备实施例105的操作方法用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到该标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (d, J = 20.1 Hz, 8H), 2.88 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+。
162. 2-甲基-5-(6-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例162根据用于制备实施例105的操作方法用N-(2-吗啉代乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+。
163. N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例163根据用于制备实施例105的操作方法用N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 6.54 - 6.32 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.52 (dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 6H), 2.01 - 1.81 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+。
164. 5-[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例164根据用于制备实施例105的操作方法用N-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 21.2 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+。
165. N-(2-氰基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例165根据用于制备实施例105的操作方法用N-(2-氰基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.53 (m, 1H), 6.53 - 6.27 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H) MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+。
166. 2-甲基-5-[5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例166根据用于制备实施例105的操作方法用4-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.35 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+。
167. N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例167根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二乙基-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (tt, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 4H), 1.21 - 0.82 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
168. N-叔丁基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例168根据用于制备实施例105的操作方法用N-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 5H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.71 - 6.56 (m, 1H), 6.53 - 6.25 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
169. N-环戊基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例169根据用于制备实施例105的操作方法用N-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 40.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 4H) MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+。
170. 4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺。实施例170根据用于制备实施例105的操作方法用N-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 7.13 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.32 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.74 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
171. N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例171根据用于制备实施例105的操作方法用N-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.78 (p, J = 6.6 Hz, 2H)。MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+。
172. 2-甲基-5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例172根据用于制备实施例105的操作方法用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 4H)。MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+。
173. N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例173根据用于制备实施例105的操作方法用N-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+。
174. 2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例174根据用于制备实施例105的操作方法用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (q, J = 8.3 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.84 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
175. 2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例175根据用于制备实施例105的操作方法用吗啉代(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 4H)。MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+。
176. 2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例176根据用于制备实施例105的操作方法用2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
177. N-环丙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例177根据用于制备实施例105的操作方法用N-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.27 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 0.78 - 0.61 (m, 2H), 0.60 - 0.44 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
178. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例178根据用于制备实施例105的操作方法用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.80 - 1.56 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+。
179. 2-甲基-5-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例179根据用于制备实施例105的操作方法用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.6, 6.2, 3.0 Hz, 3H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.69 (s, J = 4.0 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.56 - 3.37 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+。
180. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮。实施例180根据用于制备实施例105的操作方法用1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 6.86 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.53 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+。
181. N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例181根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二乙基-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+。
182. N-苄基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例182根据用于制备实施例105的操作方法用N-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.13 (m, 6H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+。
183. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例183根据用于制备实施例105的操作方法用吡咯烷-1-基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 1.85 (t, J = 6.7 Hz, 4H)。MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+。
184. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮。实施例184根据用于制备实施例105的操作方法用2-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 1.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 5.3 Hz, 4H)。MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+。
185. N-环己基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例185根据用于制备实施例105的操作方法用N-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 4H), 1.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+。
186. N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例186根据用于制备实施例105的操作方法用N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 23.4, 5.9 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 5H)。MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+。
187. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基氨基)甲基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮。实施例187根据用于制备实施例105的操作方法用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)苯胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 4H), 6.42 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (d, J = 8.9 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+。
188. 2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例188根据用于制备实施例105的操作方法用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.17 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 15.8, 8.1 Hz, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.87 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+。
189. {4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸甲酯。实施例189根据用于制备实施例105 的操作方法用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.61 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 2H), 3.73 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+。
190. 5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例190根据用于制备实施例105的操作方法用3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+。
191. 2-甲基-5-[4-(甲基氨基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例191根据用于制备实施例105的操作方法用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 3H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.93 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.66 - 6.51 (m, 3H), 6.50 - 6.31 (m, 2H), 3.69 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 384 (M+H)+。
192. 5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例192根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备 ，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.04 (s, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 31.2, 11.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 22.7, 15.2 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.41 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+。
193. {3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈。实施例193根据用于制备实施例105的操作方法用2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙腈代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 5H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.32 (m, 2H), 6.41 - 6.20 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.73 - 3.73 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+。
194. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例194根据用于制备实施例105的操作方法用1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.95 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 358 (M+H)+。
195. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例195根据用于制备实施例105的操作方法用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.73 - 8.64 (m, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.29 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 356 (M+H)+。
196. 2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例196根据用于制备实施例105的操作方法用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+。
197. 5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例197根据用于制备实施例105的操作方法用2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.21 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 385 (M+H)+。
198. 2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例198根据用于制备实施例105的操作方法用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.63 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 18.5, 5.1 Hz, 2H), 6.58 - 6.44 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+。
199. 5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例199根据用于制备实施例105的操作方法用2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.63 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 7.10 (dt, J = 14.6, 7.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 - 6.34 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+。
200. 5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例200根据用于制备实施例105的操作方法用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.75 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 3H), 3.74 (d, J = 1.6 Hz, 5H)。MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+。
201. 5-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例201根据用于制备实施例105的操作方法用1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.99 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+。
202. N-乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺。实施例202根据用于制备实施例105的操作方法用N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.21 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
203. 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例203根据用于制备实施例105的操作方法用2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (ddd, J = 15.1, 11.1, 8.0 Hz, 3H), 7.06 (dt, J = 17.8, 8.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+。
204. 5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例204根据用于制备实施例105的操作方法用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.10 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.49 - 6.31 (m, 3H), 3.71 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+。
205. 2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例205根据用于制备实施例105的操作方法用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.62 - 8.45 (m, 1H), 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+。
206. 2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例206根据用于制备实施例105的操作方法用1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.65 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.51 (m, 2H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+。
207. 2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例207根据用于制备实施例105的操作方法用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 18.3, 10.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 3H), 3.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+。
208. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例208根据用于制备实施例105的操作方法用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 21.5, 8.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 1H), 6.28 - 6.17 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.71 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
209. 5-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例209根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.15 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+。
210. 5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例210根据用于制备实施例105的操作方法用2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.63 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 9.4, 8.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+。
211. 2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例211根据用于制备实施例105的操作方法用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.61 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 6.26 - 6.10 (m, 1H), 5.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+。
212. 5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例212根据用于制备实施例105的操作方法用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.02 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 6.56 - 6.30 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+。
213. 5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例213根据用于制备实施例105的操作方法用3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.37 - 8.24 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+。
214. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例214根据用于制备实施例105的操作方法用1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+。
215. N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺。实施例215根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酰胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (td, J = 7.5, 2.7 Hz, 4H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.30 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.05 (d, J = 124.7 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+。
216. 5-[5-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例216根据用于制备实施例105的操作方法用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺代替N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 8.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 6.45 - 6.27 (m, 2H), 3.76 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.79 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+。
217. 5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
217A. 5-丁基-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将实施例18B (0.537 g, 3 mmol)、(E)-3-(三丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯(1.226 g, 3.15 mmol)，和tetrakis (0.173 g, 0.150 mmol)在二噁烷(20 mL)中的混合物在80℃加热过夜。减压除去溶剂，并将剩余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.15 g (25%)标题化合物。
217B. 5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例217B根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例217A代替实施例1A制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.50 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。MS (DCI+) m/z 355.2 (M+H)+。
218. 1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。
218A. 3-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。在130℃将 3,6-二氯哒嗪-4-甲酸甲酯 (12 g, 58.0 mmol)在乙酸(45 mL)中加热两小时。在冷却至室温后，减压除去溶剂，得到白色固体(10 g)，其含有45%的所需产物。将粗产物直接用于下一步骤。
218B. 3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。实施例218B根据用于制备实施例1A的操作方法用实施例218A代替6-氯哒嗪-3(2H)-酮制备，得到标题化合物。
218C. 1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯。实施例218C根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例218B代替实施例1A制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 337.1 (M+H)+。
219. (2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲酯。
219A. (E)-3-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸乙酯。实施例219A根据用于制备实施例9A的操作方法分别用实施例18B代替实施例1A和用(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到标题化合物。
219B. (2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲酯。实施例219B根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例219A代替实施例1A制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44-7.53 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.89-6.92 (m, 3H), 6.73 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 363.1 (M+H)+。
220. 3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙酸甲酯。实施例219B根据用于制备实施例10的操作方法用实施例219B代替实施例9B制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46-7.50 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.48 hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.55-2.63 (m 4H)。MS (DCI+) m/z 365.1 (M+H)+。
221. 5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
221A. 6-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。实施例218C根据用于制备实施例217A的操作方法用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷代替(E)-3-(三丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯制备，得到标题化合物。
221B. 5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。实施例221B根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例221A代替实施例1A制备，得到标题化合物。
221C. 5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。将实施例221B (0.11 g, 0.316 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中用1.0 N HCl (1.3 mL, 1.3 mmol)处理。该反应混合物在60℃加热一小时。除去溶剂，并将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.085 g (84%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.41 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 321.0 (M+H)+。
222. 6-(2-苄基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。将三氟甲烷磺酸2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基酯(0.232 g, 0.694 mmol)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 (0.182 g, 0.833 mmol)、氟化铯(0.211, 1.39 mmol)和PdCl2(dppf) (0.025 g, 0.035 mmol)在二噁烷(5 mL)中的混合物在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。该剩余物通过快速色谱法(硅胶，10-50%乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 - 7.46 (m, 5 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 6.89 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 3.65 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 277.3 (M+H)+。
223. 1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例223根据用于制备实施例1B的操作方法用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替实施例1A制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.232-7.37 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 3.44(s, 3H)。MS (DCI+) m/z 278.1 (M+H)+。
224. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮 (Synchem Inc. 0.056 g, 0.24 mmol)、实施例261C的产物(0.068 g, 0.2 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0.012 g, 0.01 mmol)和碳酸钠2M (0.2 mL, 0.40 mmol)在甲苯(1 mL)、乙醇(0.25 mL)和水(0.5 mL)中的混合物通过微波在110℃加热30分钟。该反应混合物通过0.45μm 尼龙过滤盘过滤以除去固体，让滤液分配在乙酸乙酯和盐水之间。将有机层分离并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.028 g, 37%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1 H) 7.88 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.52, 2.78 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.26 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.05 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.35 - 6.40 (m, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+。
225. {[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲酯。
225A. 5-(2-氟-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例225A根据用于制备实施例9A的操作方法用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替实施例1A制备，得到标题化合物。
225B. 1-甲基-5-(5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例225B根据用于制备实施例9B的操作方法用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
225C. 5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例225B根据用于制备实施例10的操作方法用实施例225B代替实施例9B制备，得到标题化合物。
225D. {[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲酯。将实施例225C (0.04 g, 0.137 mmol)、2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(0.062 g, 0.342 mmol)、和三乙胺(0.055 g, 0.4 mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，将剩余物溶于二噁烷(1 mL)、甲醇(1 mL)和1.0 N NaOH (1 mL)中。反应混合物在90℃加热1小时。减压除去部分溶剂，并将剩余物分配在水和乙酸乙酯之间。水层用10% HCl中和，并用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.026 g (19%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 429.1 (M+H)+。
226. {[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸。在实施例225D的合成中作为副产物，分离得到实施例226。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 415.0 (M+H)+。
227. 1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺。将实施例225C的产物(0.044 g, 0.15 mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(0.033 g, 0.180 mmol)和三乙胺(0.042 mL, 0.30 mmol)合并于二氯甲烷(0.75 mL)中，在60℃加热2小时并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-3%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.038 g, 56%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.36 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=9.49, 2.71 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.21 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.37 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
228. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺。将实施例225C的产物(0.044 g, 0.15 mmol)、1H-咪唑-4-磺酰氯(0.03 g, 0.180 mmol)和三乙胺(0.042 mL, 0.30 mmol)合并在二甲基甲酰胺(0.75 mL)中，并在60℃加热24小时。让反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机层分离并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.004 g, 4%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 - 12.79 (m, 1 H) 10.18 - 10.21 (m, 1 H) 7.83 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=9.32, 2.58 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.20 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.30 - 3.57 (m, 3 H)。MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+。
229. 2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺酰胺。将实施例225C (0.04 g, 0.137 mmol)、2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(0.037 g, 0.205 mmol)、和三乙胺(0.042 g, 0.41 mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.035 g (59%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.46, 2.44 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 9.97 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+。
230. N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]硫酰二胺。实施例230根据用于制备实施例229的操作方法用甲基氨磺酰氯代替2,2,2-三氟乙烷磺酰氯制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.46, 2.75 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.22 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 3.43 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+。
231. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺。
231A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例231A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用4-(三氟甲基)苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
231B. 5-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例231B根据用于制备实施例10的操作方法用实施例231A 代替实施例9B制备，得到标题化合物。
231C. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺。实施例231C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例231B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ9.84 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 439.0 (M+H)+
232. N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
232A. 5-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例232A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用4-氟苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
232B. 5-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例232B根据用于制备实施例10的操作方法用实施例232A代替实施例9B制备，得到标题化合物。
232C. N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例232C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例232B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.72 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 4H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H) 3.02 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+
233. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
233A. 5-(2-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例233A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用4-氯苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
233B. 5-(5-氨基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例233B根据用于制备实施例10的操作方法用实施例233A代替实施例9B制备，得到标题化合物。
233C. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例233C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例233B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 6.88 (m, 2H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 405.0 (M+H)+。
234. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺。
234A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例234A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用吡啶-3-酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
234B. 5-(5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。将实施例234A (340.4 mg, 1.053 mmol)、铁(294 mg, 5.26 mmol)、和氯化铵(113 mg, 2.106 mmol)合并于乙醇 (12 mL)、四氢呋喃(12 mL)、和水(4 mL)中，然后在100℃回流2小时。将该混合物冷却至仅仅低于回流下，通过硅藻土真空过滤，用温甲醇(3x35 mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，将剩余物分配在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，重力过滤并浓缩，得到标题化合物。
234C. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例234C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例234B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.79 (s, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 372.1 (M+H)+。
235. N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
235A. 5-(2-(2-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例235A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用2-氯苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
235B. 5-(5-氨基-2-(2-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例235B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例235A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
235C. N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例235C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例235B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.75 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 405.1 (M+H)+。
236. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺。
236A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例236A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用2-(三氟甲基)苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
236B. 5-(5-氨基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例236B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例236A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
236C. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺。实施例236C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例236B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.83 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+。
237. N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
237A. 2-(2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)苄腈。实施例237A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用2-羟基苄腈代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
237B. 2-(4-氨基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)苄腈。实施例237B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例237A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
237C. N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例237C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例237B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+。
238. N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
238A. 5-(2-(2-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例238A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用2-甲氧基苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
238B. 5-(5-氨基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例238B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例238A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
238C. N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例238C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例238B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.58 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 401.1 (M+H)+。
239. N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
239A. 5-(2-(2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例239A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用2-氟苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
239B. 5-(5-氨基-2-(2-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例239B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例239A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
239C. N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例239C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例239B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.71 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+。
240. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
240A. 5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例239A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用2,4-二氟苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
240B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例240B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例240A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
240C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例240C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例240B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H) 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 407.1 (M+H)+。
241. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。实施例241根据用于制备实施例22的操作方法分别用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯和用实施例240B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19-7.01 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 421.1 (M+H)+。
242. N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
242A. 5-(2-(3,5-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例242A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用3,5-二氟苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
242B. 5-(5-氨基-2-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例242B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例242A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
242C. N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例242C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例242B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 407.1 (M+H)+。
243. N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
243A. 5-(2-(3-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例243A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用3-氯苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
243B. 5-(5-氨基-2-(3-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例243B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例243A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
243C. N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例243C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例243B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.80 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 405.1 (M+H)+
244. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺。
244A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例244A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用3-(三氟甲基)苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
244B. 5-(5-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例244B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例244A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
244C. N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺。实施例244C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例244B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 4H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+。
245. N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
245A. 3-(2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)苄腈。实施例245A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用3-羟基苄腈代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
245B. 3-(4-氨基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)苄腈。实施例245B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例245A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
245C. N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例245C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例245B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.81 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+。
246. N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
246A. 5-(2-(3-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例246A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用3-氟苯酚代替苯酚和用实施例225A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
246B. 5-(5-氨基-2-(3-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例246B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例246A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
246C. N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例246C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例246B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 9.79 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (tdd, J = 8.5, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H) 3.05 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+。
247. N-[4-(环己基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
247A. 5-(2-(环己基氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。将环己醇(48.4 mg, 0.483 mmol)和氢化钠(56.4 mg, 1.410 mmol)合并在无水四氢呋喃(5 mL)中。出现起泡，将不透明混合物在环境温度下搅拌1小时。加入实施例225A (100 mg, 0.403 mmol)，将该混合物加热至50℃，保持2小时。加入冷水(10 mL)，将该水性液体用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。
247B. 5-(5-氨基-2-(环己基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例247B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例247A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
247C. N-[4-(环己基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例247C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例247B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 1H NMR 9.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.96 - 1.20 (m, 10H)。MS (ESI+) m/z 377.1 (M+H)+。
248. N-[4-(环戊基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
248A. 5-(2-(环戊基氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例248A根据用于制备实施例247A的操作方法用环戊醇代替环己醇制备，得到标题化合物。
248B. 5-(5-氨基-2-(环戊基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例248B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例248A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
248C. N-[4-(环戊基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例248C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例248B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 9.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.76 - 1.35 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 363.1 (M+H)+。
249. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺。
249A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例249A根据用于制备实施例247A的操作方法用四氢呋喃-3-酚代替环己醇制备，得到标题化合物。
249B. 5-(5-氨基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例249B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例249A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
249C. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例249C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例249B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 9.43 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 365.1 (M+H)+。
250. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺酰胺。
250A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例250A根据用于制备实施例247A的操作方法用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替环己醇制备，得到标题化合物。
250B. 5-(5-氨基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例250B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例250A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
250C. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例250C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例250B代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 9.41 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.41 - 3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 393.1 (M+H)+。
251. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺。在环境温度下将1H-吡咯-2-甲酸 (0.018 g, 0.164 mmol)、草酰氯(0.035 g, 0.274 mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(3 mL)中的混合物搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将剩余物用甲苯(2 mL)处理，然后减压蒸发。将剩余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，然后加入到实施例225C(0.040 g, 0.137 mmol)和三乙胺(0.055 g, 0.547 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物(0.035 g, 66%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 3H), 6.97-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 6.17-6.19 (m, 1H), 3.44 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+。
252. (2-{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。将实施例225C的产物(0.058 g, 0.2 mmol)、Boc-甘氨酸(0.042 g, 0.240 mmol)、三乙胺(0.098 mL, 0.70 mmol)和HATU (0.091 g, 0.240 mmol)合并于DMSO (1.2 mL)中，搅拌1小时，并分配在乙酸乙酯和盐水之间。将有机层分离并浓缩。通过色谱法(硅胶，1-4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.071 g, 79%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 3 H) 6.87 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.37 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 1.40 (s, 9 H)。MS (ESI+) m/z 448 (M+H)—。
253. N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘氨酰胺。将实施例252的产物(0.071 g, 0.158 mmol)和三氟乙酸 (0.5 mL)在二氯甲烷(1 mL)中搅拌1小时并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.060 g, 81%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1 H) 8.08 (s, 2 H) 7.86 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 6.89 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 6.39 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.79 (q, J=5.54 Hz, 2 H) 3.44 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 350 (M+H)+。
254. 1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基氨基)苯基]吡啶-2(1H)-酮。将实施例225C (0.035 g, 0.120 mmol)、2-溴吡啶(0.023 g, 0.144 mmol)、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺 (0.0071 g, 0.018 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0055 g, 0.006 mmol)、和Cs2CO3 (0.055 g, 0.168 mmol)在二噁烷(1 mL)中的混合物脱气并用氮气回充数次。将反应混合物在100℃加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到为TFA盐的标题化合物0.019 g (33%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.49, 1.22 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.46, 2.75 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.38 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+。
255. N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺。
255A. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯-1-磺酰氯。在冰冷却下，向水(8 mL)中经20分钟逐滴加入亚硫酰氯(2 mL)。将混合物搅拌12小时过夜，以得到含SO2的溶液。分开地，在0℃将实施例225C (0.3 g, 1.026 mmol)加入到浓HCl (8 mL)和二噁烷(6 mL)中。将该溶液搅拌5分钟。在0℃向该悬浮液/溶液中，逐滴加入亚硝酸钠(0.078 g, 1.129 mmol)的水(2 mL)溶液。将该溶液在0℃搅拌三小时。向含SO2的溶液中加入氯化铜(I)(0.020 g, 0.205 mmol)。然后，在0℃向此溶液中加入重氮化的实施例225C。将溶液搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，将剩余物溶于四氢呋喃中，直接用于下一反应。
255B. N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺。将四分之一的含实施例255A的四氢呋喃溶液用过量的在四氢呋喃中的乙胺处理。该溶液在环境温度下搅拌三小时。除去溶剂，将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.010 g 标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.59, 1.37 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.77-2.84 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.17 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 385.2 (M+H)+。
256. 3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺。将四分之一的含实施例255A的四氢呋喃溶液用过量的浓氢氧化铵处理。将该溶液搅拌三小时。除去溶剂，将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.010 g标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.6 (dd, J = 9.46, 2.75 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H)+。
257. N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。
257A. 5-(2-氟-4-甲基-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。将4-溴-5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich, 0.234 g, 1.0 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮 (Synchem, Inc.0.235 g, 1.0 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.035 g, 0.05 mmol)和碳酸钠2M (1.5 mL, 3.0 mmol)合并在DME (4 mL)和水(4.0 mL)中，用氮气鼓泡并通过微波在120℃加热30分钟。让反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用巯基丙基硅胶处理30分钟，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.262 g, 99%)。
257B. 1-甲基-5-(4-甲基-5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。将实施例257A的产物 (0.262 g, 1.0 mmol)、苯酚 (0.104 g, 1.1 mmol)和碳酸铯(0.358 g, 1.1 mmol)合并于DMSO (5 mL)中，并在100℃和氮气下加热30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.31 g, 92%)。
257C. 5-(5-氨基-4-甲基-2-苯氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。将实施例257B的产物(0.336 g, 1.0 mmol)、铁(0.279 g, 5.0 mmol)、和氯化铵(0.080 g, 1.5 mmol)合并于乙醇(9 mL)、四氢呋喃(9 mL)和水(3 mL)的溶剂混合物中，在 95℃剧烈搅拌下加热1.5小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，将硅藻土用甲醇和四氢呋喃反复清洗。浓缩滤液并将剩余物分配在乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.186 g, 61%)。
实施例257D. N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。将实施例257C的产物 (0.060 g, 0.196 mmol)和三乙胺(0.068 mL, 0.49 mmol)在二氯甲烷(3 mL) 中的溶液用甲烷磺酰氯(0.035 mL, 0.45 mmol)处理，搅拌2小时并浓缩。将剩余物溶解在二噁烷(2 mL)和1M氢氧化钠(2 mL)的混合物中，并在90℃加热1小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用1 M HCl调节至pH7，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.039 g, 52%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=9.52, 2.78 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 6.37 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 385 (M+H)+。
258. 4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。
258A. 5-氯-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。将5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮 (1.27 g, 8.73 mmol)在二甲基甲酰胺中冷却至0℃。向此溶液中加入氢化钠(0.254 g, 21.81 mmol)。起泡结束后，将碘甲烷(3.1 g, 21.81 mmol)加入到该溶液中。该溶液在室温搅拌6小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.2 g (6.6%)标题化合物。
258B. 4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。将实施例258A (0.035 g, 0.2 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(0.064 g, 0.30 mmol)、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺 (0.016 g, 0.040 mmol)、乙酸钯(II)(0.0045 g, 0.02 mmol)和CsF (0.091 g, 0.6 mmol)在二噁烷(1 mL)中的混合物在4 mL 小瓶中脱气并用氮气回充四次。将反应混合物在90℃加热过夜。该混合物通过过滤剂垫过滤。浓缩滤液。然后将剩余物通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到0.030 g (48%)标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90-6.92.(m, 3H), 5.79 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 308.1 (M+H)+。
259. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。
259A. 5-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例259A根据用于制备实施例258B的操作方法用2-氟-5-硝基苯基硼酸代替2-苯氧基苯基硼酸制备，得到标题化合物。
259B. 4-甲氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例259B根据用于制备实施例9B的操作方法用实施例259A代替实施例9A制备，得到标题化合物。
259C. 5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例259C根据用于制备实施例10的操作方法用实施例259B代替实施例9B制备，得到标题化合物。
259D. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。实施例259D根据用于制备实施例22的操作方法用实施例259C代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H)+。
260. 3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。将2-苯氧基苯基硼酸(0.072 g, 0.335 mmol)、5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮 (0.060 g, 0.319 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.009 g, 0.013 mmol)和2M 碳酸钠(0.64 mL, 1.28 mmol)合并于1,2-二甲氧基乙烷(1.6 mL)和乙醇(1.6 mL)中，用氮气鼓泡15分钟，并通过微波在120℃加热30分钟。让反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.020 g, 23%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1 H) 6.75 - 7.63 (m, 11 H) 1.97 (m, 3 H) MS (APCI+) m/z 278 (M+H)+。
261. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。
261A. 2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯。将2-溴-1-氟-4-硝基苯 (2.5 g, 11.4 mmol)、苯酚 (1.28 g, 13.6 mmol)、和碳酸铯(4.44 g, 13.6 mmol)合并于二甲亚砜(140 mL)中，并加热至110℃，保持1小时。让反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(3.43 g, 定量产率)。
261B. 3-溴-4-苯氧基苯胺。将实施例261A (3.43 g, 11.7 mmol)、铁粉(3.26 g, 58.4 mmol)、和氯化铵(1.25 g, 23.4 mmol)合并于乙醇(50 mL)、四氢呋喃(50 mL)、和水(16.7 mL)，并在100℃加热2小时。将反应混合物冷却到仅仅低于回流以下，通过硅藻土真空过滤，用温甲醇(3x35 mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液。将剩余物在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯 (3 x 125 mL)之间进行分配。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，重力过滤，然后浓缩，得到标题化合物(2.86, 93%)。
261C. N-(3-溴-4-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺。在环境温度下将实施例261B (2.86 g, 10.8 mmol)和三乙胺(6.03 mL, 43.3 mmol)在二氯甲烷(48.1 mL)中搅拌。逐滴加入甲烷磺酰氯(2.53 mL, 32.4 mmol)，该溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入二噁烷(24 mL)和氢氧化钠(10 % w/v, 12 mL, 0.427 mmol)，并将该溶液加热至70℃，保持小时。将该溶液用饱和NH4Cl水溶液(200 mL)中和至pH为7。水相用乙酸乙酯(3x125 mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。剩余物通过快速色谱法(硅胶，0-25%乙酸乙酯/己烷的梯度,)纯化，得到标题化合物(2.79 g, 75%)。
261D. N-(3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺。将2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸(Combi-Blocks 0.088 g, 0.566 mmol)、实施例261C的产物 (0.149 g, 0.435 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.025 g, 0.022 mmol)和碳酸钠(0.435 mL, 0.871 mmol)在甲苯(2.4 mL)、乙醇(0.62 mL)和水(1.24 mL)中的混合物通过微波在110℃加热30分钟。反应混合物通过0.45um尼龙过滤盘过滤以除去固体，将滤液分配在乙酸乙酯和盐水之间。将有机层分离并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-60%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.133 g, 82%)。MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+。
实施例261E. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺。将实施例261D的产物 (0.12 g, 0.322 mmol)和氢氧化钠(1M, 6.0 mL, 6.00 mmol)合并于二噁烷(1.611 mL)，并在140℃加热3小时。将反应混合物分配到乙酸乙酯和水中，调节pH至6。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.027 g, 22%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.04 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+。
262. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺。
262A. 3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯胺。将实施例261B的产物 (0.792 g, 3.0 mmol)、2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸(Combi-Blocks 0.604 g, 3.9 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(0.173 g, 0.15 mmol)和碳酸钠(4.50 mL, 9.0 mmol)合并于甲苯(10 mL)、乙醇(2.5 mL)和水(2.5 mL)中，用氮气鼓泡10分钟，并通过微波在120℃加热60分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-60%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.742 g, 84%)。
262B. N-(3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基)乙酰胺。将实施例262A的产物 (0.059 g, 0.2 mmol)在乙酸酐(0.5 mL)中通过微波在100℃加热20分钟，并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-4%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.050 g, 72%)。
实施例262C. N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺。在100℃将实施例262B的产物 (0.045 g, 0.134 mmol)在乙酸 (1.4 mL) / 水(0.35 mL)中加热16小时，并浓缩。通过反相HPLC(C18, 0-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化，得到标题化合物(0.030 g, 66%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 7.67 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H) 7.44 - 7.48 (m, J=1.59 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.02 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 2.05 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+。
263. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
263A. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯。实施例263A根据用于制备实施例9B的操作方法分别用2-溴-1-氟-4-硝基苯代替实施例9A和用2,4-二氟苯酚代替苯酚制备，得到标题化合物。
263B. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺。实施例263B根据用于制备实施例234B的操作方法用实施例263A代替实施例234A制备，得到标题化合物。
263C. 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯胺。实施例263C根据用于制备实施例9A的操作方法分别用实施例263B代替实施例1A和用6-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到标题化合物。
263D. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)甲烷磺酰胺。实施例263C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例263C代替实施例20C制备，得到标题化合物。
263E. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例263E根据用于制备实施例55的操作方法用实施例263D代替实施例54B制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 407.0 (M+H)+。
264. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。
264A. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)乙烷磺酰胺。实施例264A根据用于制备实施例22的操作方法分别用实施例263C代替实施例20C和用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯制备，得到标题化合物。
264B. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。实施例264B根据用于制备实施例55的操作方法用实施例264A代替实施例54B制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。MS (DCI+) m/z 421.0 (M+H)+。
265. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰胺。实施例265根据用于制备实施例55的操作方法用实施例263C代替实施例54B制备，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。MS (DCI+) m/z 371.1 (M+H)+。
266. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}甲烷磺酰胺。
266A. 2-溴-1-(4,4-二氟环己基氧基)-4-硝基苯。实施例266A根据用于制备实施例247A的操作方法分别用2-溴-1-氟-4-硝基苯代替实施例225A和用4,4-二氟环己醇代替环己醇制备，得到标题化合物。
266B. 3-溴-4-(4,4-二氟环己基氧基)苯胺。实施例266B根据用于制备实施例10的操作方法分别用实施例266A代替实施例9B和用铂/碳代替钯/碳制备，得到标题化合物。
266C. 4-(4,4-二氟环己基氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯胺。实施例266C根据用于制备实施例9A的操作方法分别用实施例266B代替实施例1A和用6-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸代替2-氟-5-硝基苯基硼酸制备，得到标题化合物。
266D. N-(4-(4,4-二氟环己基氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)甲烷磺酰胺。实施例266D根据用于制备实施例22的操作方法用实施例266C代替实施例20C制备，得到标题化合物。
266E. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}甲烷磺酰胺。实施例266E根据用于制备实施例55的操作方法用实施例266D代替实施例54B制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 7.00 (m, 3H), 4.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.74 (m, 8H)。MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H)+。
267. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙烷磺酰胺。
267A. N-(4-(4,4-二氟环己基氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)乙烷磺酰胺。实施例267A根据用于制备实施例22的操作方法分别用实施例266C代替实施例20C和用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯制备，得到标题化合物。
267B. N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙烷磺酰胺。实施例267B根据用于制备实施例55的操作方法用实施例267A代替实施例54B制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 11.62 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 3H), 4.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 1.70 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 427.1 (M+H)+。
268. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺。实施例268根据用于制备实施例22的操作方法分别用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯和用实施例5E代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ1H 9.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.34-7.12 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 489.1 (M+H)+。
269. N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺。
269A. 5-溴-4-氯吡啶-2-酚。将5-溴-4-氯吡啶-2-胺 (2.01 g, 9.69 mmol)溶于75 % (v/v) 硫酸(40.2 ml, 566 mmol)中，然后冰浴冷却。逐滴加入溶于水(20.1 ml, 1116 mmol)中的亚硝酸钠(2.21 g, 32.0 mmol)，然后将反应混合物搅拌3小时。将混合物减压浓缩，逐滴加入氨水(15 mL)。将所得白色沉淀物经真空过滤收集，用冷水(100 mL)洗涤滤饼，然后在真空烘箱中干燥24小时，得到1.94 g (95%)标题化合物。
269B. 5-溴-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例269B根据用于制备实施例1A的操作方法用实施例269A代替6-氯哒嗪-3(2H)-酮制备，得到标题化合物。
269C. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例269C根据用于制备实施例1B的操作方法分别用实施例5D代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269B代替实施例1A制备，得到标题化合物。
269D. N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例269D根据用于制备实施例22的操作方法用实施例269C代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.82-9.74 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 1H), 7.27-7.01 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.44 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+。
270. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。
270A. 5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例270A根据用于制备实施例18C的操作方法用实施例269B代替实施例18B制备，得到标题化合物。
270B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例270B根据用于制备实施例1B的操作方法分别用实施例5D代替2-苯氧基苯基硼酸和实施例270A代替实施例1A制备，得到标题化合物。
270C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例270C根据用于制备实施例22的操作方法用270B代替实施例20C制得。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.15-6.97 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+。
271. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。实施例271根据用于制备实施例22的操作方法分别用实施例270B代替实施例20C和用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.14-6.96 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+。
272. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲烷磺酰胺。实施例272根据用于制备实施例1B的操作方法分别用4-(羟基甲基)苯基硼酸代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269D代替实施例1A制得。在140℃而非在120℃下，将反应混合物加热，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.62 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.21-6.94 (m, 6H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 6.45-6.25 (m, 1H), 6.14 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.87-2.76 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 513.1 (M+H)+。
273. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例273根据用于制备实施例1B的操作方法分别用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269D代替实施例1A制得。在140℃而非在120℃下，将反应混合物加热，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.31 (td, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.21 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.27 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 595.1 (M+H) +
274. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲烷磺酰胺。实施例274根据用于制备实施例1B的操作方法分别用4-吗啉代苯基硼酸代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例269D代替实施例1A制得。在140℃而非在120℃下，将反应混合物加热，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.62 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34-6.24 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.86 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 568.2 (M+H)+
275. 5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
275A. (3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷。将3-溴-4-氟苯硫酚(3.89 g, 18.8 mmol)和5.0 M氢氧化钠(3.95 mL, 19.7 mmol)在甲醇(50 mL)中的混合物在0℃搅拌10分钟。向此溶液中加入碘乙烷(1.80 mL, 22.5 mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。减压除去溶剂，将剩余物分配在水和乙酸乙酯之间。水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(4.35 g, 98 %产率)。
275B. 2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯。将实施例275A (4.4 g, 18.7 mmol)在二氯甲烷(300 mL)中用mCPBA (10.2 g, 41.2 mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌6小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液(150 mL)洗涤。然后将水层用另外的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过快速色谱法(硅胶，15%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(4.4 g, 88 %产率)。
275C. 2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯。实施例275C根据用于制备实施例247A的操作方法分别用实施例275B代替实施例225A和用环丙基甲醇代替环己醇制备，得到标题化合物。
275D. 2-(2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。实施例275D根据用于制备实施例5D的操作方法用实施例275C代替实施例5C制备，得到标题化合物。
275E. 5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例275E根据用于制备实施例1B的操作方法分别用实施例275D代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例270A代替实施例1A制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.79 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.20-1.06 (m, 4H), 0.61-0.44 (m, 2H), 0.37-0.24 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 378.1 (M+H) +。
276. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺。
276A. 5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯。实施例276A根据用于制备实施例1A的操作方法用5-溴-2-羟基异烟酸甲酯代替6-氯哒嗪-3(2H)-酮制备，得到标题化合物。
276B. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯。实施例276B根据用于制备实施例1B的操作方法分别用实施例5D代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例276A代替实施例1A制备，得到标题化合物。
276C. 5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸。实施例276C根据用于制备实施例22的操作方法用实施例276B代替实施例20C制备，得到标题化合物。
276D.5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺。将实施例276C (23 mg, 0.051 mmol)和草酰氯(8.94 µL, 0.102 mmol)合并在二氯甲烷(5 mL)和1滴二甲基甲酰胺中。在环境温度搅拌2小时后，减压浓缩溶液。将剩余物用2.0 N甲胺的四氢呋喃溶液(0.383 mL, 0.766 mmol)处理，并在环境温度下搅拌1小时。向此混合物中加入1：1盐水/水(20 mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)过滤，并浓缩。通过反相色谱法(C18，CH3CN/水0.1% TFA)纯化，得到18.8 mg (79 %)标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 464.1 (M+H) +。
277. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺。实施例277根据用于制备实施例18C的操作方法分别用实施例269D代替实施例18B和用乙醇代替甲醇制得。通过快速色谱法(SiO2, 0-2%甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化，得到25 mg (49 %) of the标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H) +
278. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺。
278A. N-(3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺。实施例278A根据用于制备实施例22的操作方法分别用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯和用实施例269C代替施例20C制备， 得到标题化合物。
278B. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺。实施例278B根据用于制备实施例1B的操作方法分别用4-(羟基甲基)苯基硼酸代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A代替实施例1A制得。在140℃而非在120℃下，将反应混合物加热，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.72-9.65 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.12-6.82 (m, 5H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44-6.34 (m, 1H), 6.25 (td, J = 9.3,-5.6 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 527.1 (M+H) +。
279. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。实施例279根据用于制备实施例1B的操作方法分别用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A代替实施例1A制得。在140℃而非在120℃下，将反应混合物加热，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5 ) δ 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 7.43 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.05 (ddd, J = 11.0, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.73 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.68 (td, J= 5.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 609.1 (M+H) +。
280. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。实施例280根据用于制备实施例1B的操作方法分别用4-((二甲基氨基)甲基)苯基硼酸代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A代替实施例1A制得。在140℃而非在120℃下，将反应混合物加热，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48-6.31 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 554.0 (M+H)+。
281. 3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。
281A. 5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例281A根据用于制备实施例1A的操作方法用5-溴-3-氯吡啶-2(1H)-酮代替6-氯哒嗪-3(2H)-酮制备，得到标题化合物。
281B. 3-氯-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。实施例281B根据用于制备实施例1B的操作方法用实施例281A代替实施例1A制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 3H), 3.54 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 312.3 (M+H)+。
282. N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺。
282A. 5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。实施例282A根据用于制备实施例1B的操作方法分别用实施例5D代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例281A 代替实施例1A制备，得到标题化合物。
282B. N-(3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲烷磺酰胺。实施例282B根据用于制备实施例22的操作方法用实施例282A代替实施例20C制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.70 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.31-7.12 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H),3.02 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+。
283. N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺。实施例283根据用于制备实施例22的操作方法分别用实施例282A代替实施例20C和用乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯制备，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.78 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 455.1 (M+H)+。
284. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺。实施例284根据用于制备实施例1B的操作方法分别用4-吗啉代苯基硼酸代替2-苯氧基苯基硼酸和用实施例278A代替实施例1A制得。在140℃而非在120℃下，将反应混合物加热，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34-6.24 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.88 (q, J = 7.46 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.46 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 582.2 (M+H)+。
实施例285. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。将实施例278a(0.050 g, 0.110 mmol)和乙醇钠(0.187 g, 2.75 mmol)在乙醇(2 mL)中的混合物在65℃加热72小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水停止反应。该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。剩余物通过快速色谱法(硅胶，0-2% 甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化，得到标题化合物(0.025 g, 49%产率)。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 11.2, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。. MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H)—。
实施例286. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺。向氢化钠(16.23 mg, 0.440 mmol)在无水二噁烷(2 mL)中的浆料中，分批加入2-吗啉代乙醇(0.040 mL, 0.327 mmol)，将该悬浮液搅拌30分钟。加入实施例278a (50 mg, 0.110 mmol)，将混合物在75℃搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，加入冷水(10 mL)，该反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，并减压浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化，得到标题化合物(17 mg, 28%产率)。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.21 7.10 (m, 2H), 7.04-6.91 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.26 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21-3.55 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.28 2.85 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 550.1 (M+H)+。
实施例287. N-(3-(4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺。实施例287根据用于制备实施例286的操作方法用环丙基甲醇代替2-吗啉代乙醇制得。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12-6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17-1.00 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.27-0.15 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 491.0 (M+H)+。
实施例288. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烷磺酰胺。实施例288根据用于制备实施例286的操作方法用2-(二甲基氨基)乙醇代替2-吗啉代乙醇制得。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 7.12 (m, 2H), 7.07-6.92 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 6H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 508.0 (M+H)+。
实施例289. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(丙-2-基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺。实施例289根据用于制备实施例286的操作方法用丙-2-醇代替2-吗啉代乙醇制得。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.20 7.11 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.59 4.51 (m, J = 6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.05 (d, J = 6 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+。
实施例290. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺。实施例290根据用于制备实施例286的操作方法用2-甲基丙-1-醇代替2-吗啉代乙醇制得。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.87 (td, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 493.0 (M+H)+。
实施例291. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺。实施例291根据用于制备实施例286的操作方法用(四氢呋喃-3-基)甲醇代替 2-吗啉代乙醇制得。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03-6.84 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.65 3.53 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.93 1.78 (m, 1H), 1.61 1.47 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 521.0 (M+H)+。
实施例292. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺。实施例292根据用于制备实施例286的操作方法用丙-1-醇代替 2-吗啉代乙醇制得。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.04-6.83 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.89-3.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.24-2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69-1.41 (六重峰, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30-1.12 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+。
实施例293. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺。实施例293根据用于制备实施例286的操作方法用2,2,2-三氟乙醇代替2-吗啉代乙醇制得。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05-6.86 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 519.0 (M+H)+。
生物学实施例
布罗莫结构域结合试验
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验被用于确定表1中所列实施例化合物对BRD4的每个布罗莫结构域的亲和力。将BRD4的His-标记的第一 (BD1：氨基酸K57-E168)和第二(BD2：氨基酸E352- E168)布罗莫结构域进行表达并纯化。Alexa647-标记的BET-抑制剂在该试验中用作荧光探针。
Alexa647-标记的布罗莫结构域抑制剂化合物2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基(diazepin-6-yl)-)乙酸的合成。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯(参见例如WO 2006129623)(100.95 mg, 0.243 mmol)悬浮在1 mL甲醇中，向其中加入新鲜制备的氢氧化锂单水合物溶液(0.973 mL, 0.5 M, 0.487 mmol)，并在环境温度下摇动3小时。蒸发甲醇，用盐酸水溶液(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)调节pH并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸 (85.3 mg, 87.0%)；ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]，将其直接用于下一反应。
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸 (85.3 mg, 0.213 mmol)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺 (Sigma-Aldrich, 0.315 mg, 2.13 mmol)合并在5 mL无水二甲基甲酰胺中。加入(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基氧基)三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA；332 mg, 0.638 mmol)，将该反应在环境温度下摇动16小时。将反应用二甲基亚砜:水 (9:1, v:v)稀释至6 mL，然后以两次注射，经时间收集Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱进行纯化，用0.1% 三氟乙酸 (v/v)/水溶液和乙腈的梯度洗脱。将含两个纯化产物的级分冻干，得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(134.4 mg, 82.3%)；ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]；529.1 [(M-H)-] 和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐) (3.0 mg, 1.5%)；ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)+]；911.0 [(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)。将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐) (5.4 mg, 0.0071 mmol)与Alexa Fluor® 647甲酸琥珀酰亚胺酯(Life Technologies, Grand Island, NY；3 mg, 0.0024 mmol)合并在含二异丙基乙胺(1% v/v)的1 mL无水二甲基亚砜中，并在环境温度下摇动16小时。将反应用二甲基亚砜:水 (9:1, v:v)稀释至3 mL，然后以一次注射，经时间收集Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱进行纯化，用0.1% 三氟乙酸 (v/v)/水溶液和乙腈的梯度洗脱。将含纯化产物的级分冻干，得到为深蓝色粉末的N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐) (1.8 mg)；MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)+]。
试验
经由从2.5 mM至42 nM的3倍连续稀释在DMSO中制备了化合物的稀释系列。然后，将化合物在测试缓冲液(20 mM磷酸钠，pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT) 中以6:100稀释，得到3X工作溶液。然后，将六微升(μL)的工作溶液转移至白色、低容量测试板(Costar #3673)中。还制备了含His-标记的布罗莫结构域、铕-共轭的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-共轭的探针分子的1.5X测试混合物。将12μL的该溶液添加到测试板中以达到18μL的终体积。最终浓度的1X测试缓冲液包含2% DMSO、50 μM - 0.85 nM化合物、8 nM布罗莫结构域、1 nM 抗体和100 nM或30 nM探针(分别用于BDI或BDII)。在室温下孵育一小时后，使用Envision多标记读板仪(Ex 340, Em 495/520)，确定了TR-FRET比率。
将TR-FRET数据相对24个无化合物的对照(“高”)和8个含1 µM未标记探针的对照(“低”)的平均值进行标准化。将抑制百分数作为化合物浓度的函数绘图，并将数据用4参数逻辑斯谛方程拟合以获得IC50。根据IC50、探针Kd和探针浓度计算了抑制常数(Ki)。通常Z’值为0.65至0.75。确定了最小显著比率以评价试验的再现性(Eastwood等人，(2006) J Biomol Screen, 11：253-261)。对于BDI，MSR被确定为2.03，和对于BDII，MSR被确定为1.93，并且对于BDI 和BDII二者，移动MSR (最后六次随时间运行的MSR(last six run MSR overtime))通常< 3。在表1中报道了Ki值。
MX-1细胞系增殖试验
在3-日增殖试验中，使用乳腺癌细胞系MX-1 (ATCC)，确定了实施例化合物对癌细胞增殖的影响。在37℃和5% CO2气氛下，将MX-1细胞保持在补充有10% FBS的RPMI中。对于化合物测试，在90 µL培养基中，将MX-1细胞以5000细胞/孔的密度接种于96孔黑底板中，并在37℃孵育过夜，以使细胞粘附和扩散。经由从3 mM至0.1 µM的3倍连续稀释，在DMSO中制备了化合物的稀释系列。然后，在磷酸盐缓冲盐水中以1:100稀释DMSO稀释序列，并将10 µL所得溶液加入到MX-1细胞板的适当孔中。孔中最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 µM。在化合物加入后，将细胞孵育72小时以上，并根据制造商建议的方案，使用Cell Titer Glo试验试剂盒(Promega)确定了存活细胞的量。
将来自Cell Titer Glo试验的荧光读数相对DMSO处理的细胞进行标准化，并使用GraphPad Prism软件用S形曲线拟合进行了分析，以获得EC50。确定了最小显著比率(MSR)以评价试验的再现性(Eastwood等人，(2006) J Biomol Screen, 11：253-261)。总MSR被确定为2.1，和移动MSR (最后六次随时间运行的MSR)为<2。在表1中报道了所示化合物的EC50值。
表1
实施例# TR-FRET 结合Ki：BRD4 (BDI_K57-E168) (µM) TR-FRET 结合Ki：BRD4 (BDII_E352-M457) (µM) 细胞增殖：EC50 (µM)
1 3.16 2.48 20.0
2 11.70 2.86 13.5
3 0.988 4.83 N/A
4 2.99 8.53 N/A
5 0.922 0.688 >3
6 5.24 4.54 N/A
7 1.97 10.40 N/A
8 8.59 17.80 N/A
9 10.50 9.26 N/A
10 2.44 1.50 3.7
11 4.04 4.37 9.46
12 0.721 0.895 2.66
13 13.10 10.20 N/A
14 2.55 1.22 11.5
15 17.80 16.30 N/A
16 1.110 8.42 5.9
17 0.513 4.52 2.63
18 3.51 0.555 4.3
19 8.85 8.58 N/A
20 2.70 0.524 7.16
21 0.346 0.116 1.34
22 0.258 0.052 0.73
23 0.536 0.315 3.8
24 0.326 0.108 1.01
25 0.097 0.013 0.45
26 0.569 0.104 0.80
27 0.296 0.079 0.72
28 1.11 0.364 7.62
29 3.49 0.950 4.53
30 4.85 1.33 12.9
31 0.238 0.047 0.42
32 5.320 12.20 N/A
33 3.000 2.29 4.1
34 8.62 6.34 N/A
35 4.38 1.67 N/A
36 5.97 4.73 N/A
37 1.73 1.790 10.0
38 6.350 6.83 N/A
39 3.67 15.47 N/A
40 10.71 20.59 N/A
41 12.90 20.30 N/A
42 12.60 >22.2 N/A
43 5.82 >22.2 N/A
44 2.71 5.110 N/A
45 5.67 11.10 N/A
46 4.39 18.00 N/A
47 5.28 >22.2 N/A
48 9.44 1.08 N/A
49 6.68 0.748 7.11
50 2.91 2.94 9.52
51 11.60 6.60 N/A
52 9.00 10.50 N/A
53 11.50 14.30 N/A
54 4.12 0.356 4.24
55 6.89 0.778 13.7
56 3.09 0.739 10.4
57 0.598 0.250 1.86
58 0.264 0.064 0.444
59 9.79 2.11 30.0
60 0.170 0.413 3.0
61 0.048 0.050 0.911
62 0.007 0.005 0.281
63 0.085 0.024 0.739
64 0.448 0.507 N/A
65 0.797 0.140 N/A
66 0.141 0.159 2.48
67 0.071 0.093 1.73
68 0.063 0.072 1.11
69 0.098 0.225 3.0
70 0.089 0.062 0.815
71 0.062 0.133 0.398
72 0.225 0.128 3.75
73 0.462 0.307 1.13
74 0.632 1.050 N/A
75 0.264 0.195 1.39
76 0.755 1.280 N/A
77 0.511 0.380 N/A
78 0.435 0.211 >3
79 0.126 0.088 1.87
80 0.708 0.439 N/A
81 1.12 0.733 >3
82 4.07 2.48 N/A
83 3.61 6.83 N/A
84 1.02 1.01 N/A
85 1.61 0.791 N/A
86 >13 2.74 N/A
87 2.01 3.09 N/A
88 6.79 4.44 N/A
89 8.10 3.89 N/A
90 4.55 2.33 N/A
91 1.62 0.714 N/A
92 0.770 0.455 1.13
93 >13 3.24 N/A
94 0.402 0.154 N/A
95 0.172 0.145 >3
96 8.33 13.40 N/A
97 0.561 0.176 N/A
98 0.216 0.071 0.639
99 0.142 0.059 0.558
100 0.143 0.072 >3
101 0.233 0.150 1.13
102 2.60 0.960 N/A
103 0.253 0.109 >3
104 1.60 0.562 N/A
105 0.516 0.115 3.0
106 0.176 0.925 N/A
107 1.76 2.580 N/A
108 0.410 0.327 N/A
109 1.26 1.530 N/A
110 >13 13.50 N/A
111 2.47 1.970 N/A
112 0.138 0.181 1.28
113 0.407 0.317 N/A
114 0.328 0.184 N/A
115 11.10 6.940 N/A
116 1.05 0.553 N/A
117 1.49 0.619 N/A
118 >13 17.20 N/A
119 0.135 0.064 0.615
120 0.611 1.19 N/A
121 1.120 2.96 N/A
122 8.560 4.52 N/A
123 7.260 1.17 N/A
124 8.120 17.70 N/A
125 >13 16.00 N/A
126 9.34 >22.2 N/A
127 0.256 0.164 3.0
128 1.640 0.376 N/A
129 0.520 0.264 N/A
130 >13 17.10 N/A
131 6.39 0.410 N/A
132 >13 8.05 N/A
133 0.782 0.159 N/A
134 4.32 4.06 N/A
135 0.604 0.411 N/A
136 4.33 6.70 N/A
137 3.26 1.17 N/A
138 9.04 3.44 N/A
139 1.52 1.24 N/A
140 >13 8.21 N/A
141 0.526 0.297 N/A
142 2.40 1.730 N/A
143 3.20 5.470 N/A
144 9.24 3.370 N/A
145 >13 10.20 N/A
146 >13 12.20 N/A
147 0.281 0.205 N/A
148 >13 19.70 N/A
149 0.213 0.259 0.384
150 0.471 0.411 N/A
151 0.400 0.258 N/A
152 6.62 7.270 N/A
153 5.96 3.090 N/A
154 11.90 5.940 N/A
155 5.52 6.900 N/A
156 >13 13.100 N/A
157 5.51 4.750 N/A
158 0.800 0.627 N/A
159 5.45 8.420 N/A
160 8.54 10.200 N/A
161 0.026 0.025 0.244
162 0.109 0.075 N/A
163 1.99 0.366 N/A
164 8.65 0.990 N/A
165 0.567 0.492 N/A
166 0.705 1.010 N/A
167 5.43 7.370 N/A
168 1.07 0.993 N/A
169 0.599 0.562 N/A
170 1.67 1.620 N/A
171 0.253 0.215 N/A
172 0.572 0.593 N/A
173 0.805 0.545 N/A
174 0.854 0.764 N/A
175 2.95 2.490 N/A
176 3.66 2.080 N/A
177 4.17 1.070 N/A
178 3.34 4.540 N/A
179 0.923 0.488 N/A
180 0.045 0.068 0.372
181 3.95 6.160 N/A
182 0.691 0.358 N/A
183 0.256 0.166 N/A
184 2.14 1.960 N/A
185 1.04 0.438 N/A
186 1.32 0.854 N/A
187 4.95 2.250 N/A
188 0.670 1.130 N/A
189 3.14 1.480 N/A
190 6.56 2.420 N/A
191 0.386 0.239 1.43
192 1.04 0.395 N/A
193 0.167 1.010 1.29
194 1.52 1.430 N/A
195 0.664 0.317 N/A
196 1.08 0.670 N/A
197 1.06 0.725 N/A
198 0.282 0.092 N/A
199 >13 5.660 N/A
200 0.344 0.971 N/A
201 2.41 1.710 N/A
202 0.227 0.251 N/A
203 3.51 1.520 N/A
204 1.02 1.960 N/A
205 2.83 2.970 N/A
206 0.412 0.672 N/A
207 7.02 11.800 N/A
208 0.901 1.510 N/A
209 5.49 11.680 N/A
210 9.87 15.200 N/A
211 2.15 1.520 N/A
212 0.090 0.117 N/A
213 >13 15.200 N/A
214 >13 10.400 N/A
215 11.50 11.800 N/A
216 0.719 0.462 N/A
217 9.81 2.40 N/A
218 1.58 1.25 9.7
219 7.25 0.308 5.5
220 24.30 1.91 16.4
221 1.30 0.539 7.2
222 7.41 2.80 N/A
223 0.635 0.623 4.81
224 0.048 0.113 0.208
225 0.152 0.107 10.0
226 0.271 1.13 10.0
227 0.157 0.420 3.0
228 0.142 0.154 3.0
229 0.032 0.022 0.507
230 0.056 0.048 0.395
231 0.045 0.539 0.911
232 0.028 0.101 0.357
233 0.019 0.110 0.423
234 0.021 0.216 1.29
235 0.048 0.017 0.238
236 0.014 0.082 0.501
237 0.016 0.227 1.38
238 0.029 0.050 0.643
239 0.033 0.040 0.138
240 0.037 0.136 0.285
241 0.035 0.027 0.181
242 0.045 0.338 0.556
243 0.115 0.257 0.279
244 0.116 0.282 0.481
245 0.079 0.439 1.01
246 0.043 0.132 0.238
247 0.022 0.194 0.425
248 0.156 4.570 0.488
249 0.086 0.701 >3
250 0.143 12.50 3.0
251 0.197 0.260 1.1
252 0.297 0.695 3.0
253 0.942 3.29 3.0
254 0.324 3.27 N/A
255 0.635 0.142 3.0
256 0.219 0.094 1.06
257 0.018 0.032 0.173
258 0.730 0.382 1.51
259 0.029 0.009 0.13
260 0.243 0.425 2.35
261 0.026 0.066 0.387
262 0.078 0.290 0.783
263 0.049 0.121 0.304
264 0.034 0.055 0.176
265 0.132 0.172 1.72
266 0.058 0.341 >3
267 0.048 0.101 >3
268 0.483 0.095 0.579
269 0.246 0.204 N/A
270 0.027 0.018 0.138
271 0.011 0.0033 0.047
272 0.017 0.0046 0.167
273 0.005 0.0025 0.107
274 0.025 0.006 0.077
275 0.056 0.119 0.223
276 0.916 0.570 N/A
277 0.011 0.005 0.048
278 0.008 0.0014 0.063
279 0.003 0.0013 0.045
280 0.004 0.0017 0.038
281 0.150 0.509 1.65
282 0.020 0.100 N/A
283 0.017 0.039 0.194
284 0.006 0.0018 N/A
285 0.005 0.0012 0.024
286 0.083 0.076 >3
287 0.007 0.0022 0.060
288 0.190 0.551 N/A
289 0.015 0.0024 0.077
290 0.012 0.0032 0.138
291 0.016 0.0063 0.112
292 0.005 0.0017 0.045
293 0.037 0.0060 0.106
N/A表示未测定。
增殖组试验。
如表2中所示，测试了实施例 224和261的化合物对一组癌细胞系类型(测试的特定细胞系)的增殖影响。在适当培养基中，将细胞以1500细胞/孔接种在96孔板中。如同MX-1增殖试验，制备了化合物的系列稀释液，并将其添加到孔中。在化合物加入后，将细胞再孵育5天，使用Cell Titer Glo试验试剂盒(Promega)，根据制造商建议的方案确定了存活细胞的量。如上面MX-1增殖试验中所述，对细胞增殖数据进行了分析，以获得实施例 224和261的化合物的EC50，并报道在表2中。
表2
细胞系类型 细胞系 实施例224的化合物 实施例261的化合物
细胞增殖EC50 (µM) 细胞增殖 EC50 (µM)
AML Raji 0.129 0.134
AML SKM1 0.116 0.135
膀胱癌 EJ-1 1.593 1.159
乳腺癌 MDAMB231 0.72 0.46
乳腺癌 MDAMB453 0.32 0.34
结肠癌 DLD-1 0.85 0.62
结肠癌 GEO 0.55 0.67
胶质母细胞瘤 D54MG 0.423 0.338
头颈癌 FaDu 0.28 0.27
肝细胞癌 HepG2 0.486 0.51
黑色素瘤 A-375 0.430 0.498
多发性骨髓瘤 NCI-H929 0.109 0.098
多发性骨髓瘤 OPM2 0.050 0.055
多发性骨髓瘤 RPMI-8226 0.279 0.305
NHL Ly18 0.52 0.51
NHL Ramos 0.37 0.39
NSCLC H1299 0.75 0.74
NSCLC H1975 0.38 0.47
NSCLC H460 0.11 0.31
胰腺癌 BxPC3FP5 0.23 0.23
胰腺癌 HPAC 0.38 0.50
胰腺癌 PC3M 1.45 1.40
RCC 786-0 0.273 0.250
肉瘤 SK-LMS-1 0.448 0.348
LPS ( 脂多糖 ) 诱导的 IL-6 产生的小鼠试验
测定了表3中所列实施例化合物抑制小鼠中LPS (脂多糖)诱导的IL-6产生的能力。口服施用化合物后一小时，将重度联合免疫缺陷雌性小鼠(每组8只)接受脂多糖的腹膜内攻击(2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111：B4))。在脂多糖注射后2小时，让小鼠安乐死，通过心脏穿刺取出血液，然后在-80℃冷冻从血液样本收集的血清。在测试日，让血清样品升至室温，然后在含2%牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中以1:20稀释。根据制造商的方案，使用Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland)的细胞因子实验，针对小鼠血清分析，进行了白细胞介素-6的测量，并在SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读数。使用并有Dunnett的单因素ANOVA的Prism软件(版本5.0)，进行了统计学分析。比较了溶媒处理动物组的IL-6平均数和标准偏差与用药物处理组的IL-6平均数和标准偏差。p值< 0.05表示两组的平均值相等的可能性小于5%。表3中%抑制值全部显示出p值小于0.05。
表3
LPS诱导的IL-6产生的抑制
实施例#的化合物 %抑制
22 53.9，50 mg/kg
233 75.9，30 mg/kg
235 58.7，30 mg/kg
240 72.6，30 mg/kg
241 73.9，3 mg/kg
257 49.7，30 mg/kg
261 42.2，30 mg/kg
270 68.8，3 mg/kg
271 76.9，3 mg/kg
285 84.0，3 mg/kg
292 58.0，3 mg/kg
异种移植肿瘤生长抑制试验
评价了实施例化合物抑制小鼠中植入的人肿瘤异种移植生长的作用。简言之，在研究第0日，将从培养物(MV4-11和OPM-2)或肿瘤酪(brie)(MX-1)获得的细胞悬浮在含有基质胶(Matrigel)(无酚红，Becton Dickinson Biosciences Discovery Labware)的细胞培养基(MEM，悬浮液，无钙，无谷氨酰胺，Life Technologies Corporation)中，并皮下接种(每个位点约 5百万个) 在SCID-米色(MV4-11和OPM-2)或SCID (MX-1)雌性小鼠(Charles Rivers Labs)的右后胁中。在尺寸匹配时，开始施用配制在2% EtOH、5% Tween-80、20% PEG-400、73% HPMC (实施例240, OPM-2和MX-1)或5% DMSO、5% ETOH、30% PEG400、60% Phosal 53 (实施例240, MV4-11，实施例 290和271, OPM-2)中的化合物。
在尺寸匹配时开始用一对测径器每周两次测量了肿瘤，并根据公式V = L×W2/2 (V：体积，mm3；L：长度，mm. W：宽度，mm)计算了肿瘤体积。在整个处理期间或直到每组的平均肿瘤体积达到>1000 mm3的终点，测量了肿瘤体积。结果示于表4、5、和6中。
表4 - MX-1人乳腺癌异种移植模型
处理 给药途径，方案 %TGIa % TGD b
实施例240的化合物 30 mg/kg/天 PO, QDx14 61*** 51***
实施例240的化合物 10 mg/kg/天 PO, QDx14 55*** 35**
实施例240的化合物 3 mg/kg/天 PO, QDx14 40* 20
a. 肿瘤生长抑制, %TGI = 100 - 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。在研究第12天开始给药。p值(如星号所示)来自处理组与对照组基于研究第 27天的肿瘤体积的学生T检验比较。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
b. 肿瘤生长延迟，%TGD = (T - C) / C x 100，其中T = 至处理组终点的中值时间，且C = 至对照组终点的中值时间。p值(如星号所示)来自处理组与处理对照组基于1000 mm3的终点的Kaplan Meier log-rank比较。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
表5 - MV4-11 人AML异种移植模型
处理 给药途径，方案 % TGI a
实施例240的化合物 3 mg/kg/天 PO, QDx14 0
实施例240的化合物 10 mg/kg/天 PO, QDx14 23
实施例240的化合物 30 mg/kg/天 PO, QDx14 65b**
a. 肿瘤生长抑制, %TGI = 100 - 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。在研究第18天开始给药。p值(如星号所示)来自处理组与对照组基于研究第 31天的肿瘤体积的学生T检验比较。** p<0.01。
b. 体重减轻23% 。
表6 - OPM-22人多发性骨髓瘤癌症异种移植模型
处理 给药途径，方案 % TGI a % TGD b
实施例240的化合物 30 mg/kg/天 PO, QDx14 36** 113**
实施例270的化合物 10 mg/kg/天 PO, QDx21 60 59**
实施例270的化合物 3 mg/kg/天 PO, QDx21 42* 17
实施例271的化合物 3 mg/kg/天 PO, QDx21 73* 93***
实施例271的化合物 1 mg/kg/天 PO, QDx21 66* 51***
a. 肿瘤生长抑制, %TGI = 100 - 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。在研究第17(实施例240)或18(实施例270和271)天开始给药。p值(如星号所示)来自处理组与对照组基于研究第 38(实施例270)或35(实施例 270和271)天的肿瘤体积的学生T检验比较。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
b. 肿瘤生长延迟，%TGD = (T - C) / C x 100，其中T = 至处理组终点的中值时间，且C = 至对照组终点的中值时间。p值(如星号所示)来自处理组与处理对照组基于1000 mm3的终点的Kaplan Meier log-rank比较。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
应当理解，前面的详述和附随实施例仅仅是说明性的而不应被视为限制本发明的范围，本发明范围仅由所附权利要求及其等价物限定。至于所公开实施方案的多种变化和修饰对本领域技术人员而言将是显然的。这样的变化和修饰，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些变化和修饰，可以不偏离本发明的精神和范围而作出。本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此为了所有目的以其整体引入，作为参考。

Claims (36)

1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
I
其中 J是式Ⅱa或Ⅱb的基团：
(IIa) 或(IIb)；
其中
R1a是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH、或C1-C3卤代烷基；
Y1a是N或CRxa，其中Rxa是H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代，
R1b是H、C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH、或C1-C3卤代烷基；
Y1b是N或CRxb，其中Rxb是杂芳基、H、卤素、Cl-C3烷基、-O-C1-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C1-C3烷基取代；其中所述杂芳基可以被一至三个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、COOH、和COO-C1-C4烷基，
X2a选自：H、-NR10R12、卤素、OH、-O-C1-C4 烷基、芳基、杂芳基、和-NR10C(O)-C1-C4烷基；
X2b是C1-C3烷基、C2-C3亚烷基-OH、或C1-C3卤代烷基；
X1a和X1b各自选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C6环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-O-C1-C6亚烷基-OH、-O-C1-C6亚烷基-N(R10)2 -O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6卤代烷基、-NR10-C(O)OC1-C6烷基、-NR10-C(O)OC1-C6卤代烷基、-NR10-C(O)NR10R12、-NR10-SO2R12、-NR10-C3-C7环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6卤代烷基、-NR10-C1-C3亚烷基-C3-C7环烷基、C1-C4亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR10C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-C(O)NR10R12、-C2-C4亚烷基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NR10R12、-NR10C(O)-C1-C4烷基、-NR10SO2-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR10R12，以及任何的组i-v：
i) C3-C14环烷基，其可被1～3个R2取代，其中R2选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基；
ii) 杂环烯基，其可被1～3个R2取代，其中R2选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基；
iii) 杂环烷基，其可被1～3个R3取代，其中R3选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基；
iv) 杂芳基，其可被1～3个R4取代，其中R4选自：、卤素、氧代、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4 烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基、-NR14C(O)C1-C4-烷基、NH-C1-C4亚烷基-芳基、杂环烷基、和芳基，其中所述芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12、和杂芳基，
其中所述杂环烷基或C1-C6亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可被1～3个独立地选自C1-C3烷基取代，和其中所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基与所述C1-C6亚烷基-芳基和NH-C1-C4亚烷基-芳基的芳基可被1～3个独立地选自C1-C3烷基和NR14R16的基团取代；
v) 芳基，其可被1～3个R6取代，其中R6选自：卤素、CN、-NR14R16、-NR14SO2-C1-C4烷基、C(O)H、-C1-C4亚烷基-NR14R16、SO2NR14R16、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-C1-C6亚烷基-杂环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、和C1-C6亚烷基-杂芳基，
其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可被1～3个独立地选自C1-C6 烷基和-CH2-苯基、和C1-C4亚烷基-芳基的基团取代，
其中所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基和所述C1-C6亚烷基-芳基的芳基可被1～3个独立地选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和卤代-C1-C3亚烷基-CN、-C1-C3亚烷基-OH、-C1-C3亚烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-NR14-芳基、C1-C3亚烷基-NR14-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR14SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3亚烷基、和-C(O)-杂环烷基，
其中所述C(O)-杂环烷基的杂环烷基可被1～3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7环烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR14R16-C3-C14环烷基、-C(O)NR14-C1-C3亚烷基-NR14R16、-C(O)NR14-C1-C3亚烷基-CN、-C(O)NR14-C1-C3亚烷基-NR14R16、-C(O)NR14R16、-C(O)NH-C3-C14环烷基、-C(O)NH-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3亚烷基-OH、-NR14-C3-C14环烷基、-NR14-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR14C(O)-C1-C4 烷基、杂环烷基、和杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基可被1～3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基；
其中R14和R16独立地选自：C1-C4烷基、C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-NR10R12、芳基、和H，
其中R10和R12在每次出现时独立地选自 H、C1-C4烷基、C1-C3-亚烷基-芳基、C1-C3-亚烷基-杂芳基芳基、C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、和环丙基；
其中X3不存在或为L-G，其中L不存在或选自：
-O-、-O-C1-C3亚烷基-、-NR30-、-C(O)-、-C1-C3亚烷基-，其中所述C1-C3亚烷基可被1至2个独立地选自以下的取代基取代：OH、-NR20R22、-NH-杂环烷基、和-O-C1-C3 烷基，和其中R30是H或C1-C4烷基、或C1-C4卤代烷基；和
G选自：
芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基，其中G可被1～3个独立地选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-SO2-R32、-O-R32、-C(O)-R32、-C(O)O-R32、-NR20R22、-NR20C(O)OR32、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38、芳基、和被一至三个独立地选自卤素、CN、OH、-C1-C4 烷基、 和-C1-C4卤代烷基的基团所取代的芳基，
其中 R32选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R34选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R36和R38独立地选自氢、-C1-C4 烷基、和-C1-C3卤代烷基；
其中A1、A2、A3、和A4中的一个是CR18，A1、A2、A3、和A4中的一个是N或CR19，和 A1、A2、A3、和A4 中的两个是CR19，其中R19独立地选自：H、-OR20、CN、-NR20R22、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和SO2R20，
其中 R18选自：H、NO2、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷基、C1-C3亚烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NH2、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-C3-C7环烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-杂芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR40-C3-C14环烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-杂环烷基、-SO2-NR40-杂芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-杂芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-杂芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C3卤代烷基、-NR40-杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基、和C1-C3亚烷基-芳基，
其中R18的任何环烷基、杂环烷基、杂芳基、或芳基可被1至3个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素取代，
其中 R40和R42独立地选自：H和C1-C4 烷基，和
其中 R20和R22在每次出现时独立地选自：H和C1-C4烷基。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是CR19，A2是CR18，A3是CR19，和A4是CR19。
3. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是CH，A2是CR18，A3是CH，和A4是CH。
4. 权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R18选自：
NO2、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-SO2-C1-C6卤代烷基、C1-C3亚烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NH2、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-C3-C7环烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-杂芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-杂芳基、-NR40SO2-C1-C3亚烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR40-C3-C14环烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-杂环烷基、-SO2-NR40-杂芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6卤代烷基、-SO2-C3-C14环烷基、-SO2-杂环烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-杂芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-杂芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3亚烷基-NR40-C(O)-C1-C3卤代烷基、-NR40-杂芳基、C3-C14环烷基、杂环烷基、杂环烷基-芳基、杂芳基、芳基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C1-C3亚烷基-杂芳基、和C1-C3亚烷基-芳基。
5. 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R18选自：
NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4卤代烷基、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C6 烷基、和-SO2-C1-C6卤代烷基。
6. 权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R40是H。
7. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是L-G和L是-O-、或-O-C1-C3亚烷基-。
8. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中G芳基或C3-C7环烷基，其中G可被1至3个独立地选自以下的基团取代：CN、OH、-NR20R22、-C1-C4卤代烷基、-SO2-C1-C4 烷基， 卤素、C(O)-C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C4-烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基、-C1-C4烷基、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38,
其中 R32选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R34选自-C1-C4烷基和-C1-C4卤代烷基，
其中 R36和R38独立地选自氢、-C1-C4 烷基、和-C1-C3卤代烷基。
9. 权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–O-，和–G是被1至3个卤素取代的苯基。
10. 权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–O-和–G 是被1至3个氟取代的苯基。
11. 权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述苯基是2,4-二氟-苯基。
12. 权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–O-C1-C3亚烷基，和–G是C3-C7环烷基。
13. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中J是IIa，Y1a是N，R1a是甲基，和X2a是氢。
14. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中J是IIa，Y1a是CRxa，其中Rxa是H，R1a是甲基，和X2a是氢。
15. 权利要求13或14的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1a是氢。
16. 权利要求13或14的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1a选自：
卤素、-O-C1-C4 烷基、和芳基，其中所述芳基可被1至3个R6取代，其中R6选自：NR14SO2-C1-C4烷基、-C1-C3亚烷基-NR14R16、-C1-C6亚烷基-杂环烷基，其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可被1至3个独立地选自 C1-C6烷基和-CH2-苯基的基团取代，其中所述C1-C6亚烷基-芳基的所述芳基可被1至3个独立地选自：-C1-C3亚烷基-OH、和杂环烷基的基团取代，其中所述杂环烷基可被1～3个独立地选自：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和芳基的取代基取代。
17. 权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中J是IIb，R1b是氢，X2b是甲基，Y1b是CRxb，和Rxb是H。
18. 权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1b是氢。
19. 权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是–O-，和–G是被1至3个卤素取代的苯基。
20. 权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中–G 是被1至3个卤素取代的苯基。
21. 权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述苯基是2,4-二氟-苯基。
22. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸甲酯；
{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨磺酰基}乙酸；
1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺酰胺；
N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]硫酰二胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-{3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(环己基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(环戊基氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(2-{[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘氨酰胺；
1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基氨基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
N-乙基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-[3-(4-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]甲烷磺酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺；和
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺。
23. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(苄基氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(环戊基氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-羟基丁氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺酰胺；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄腈；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苄基]乙酰胺；
5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
6-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]环戊烷磺酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲烷磺酰胺；
3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺酰胺；
[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]氨基甲酸乙酯；
1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]脲；
N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基硫酰二胺；
4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]苄腈；
6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
{[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氧基}乙酸甲酯；
6-[2-(环己基氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(2-环己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[2-(环戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯；
1-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡咯烷-3-甲酸乙酯；
N-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]甘氨酸甲酯；
2-甲基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(联苯-2-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
2'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)联苯-3-甲腈；
5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸乙酯；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺酰胺；
5-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲醛；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-羟基丁-3-烯1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
乙酸4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基酯；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
3-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}丙酸甲酯；
5-(4-苄基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
5-[4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸乙酯；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}甲烷磺酰胺；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苄基}乙酰胺；
N-(2-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙基)乙酰胺；
5-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酰胺；
5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(异喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}甲烷磺酰胺；
N-{5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-基}乙酰胺；
N-甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酸甲酯；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
5-[5-(环戊基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-环戊基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯磺酰胺；
N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-(2-氰基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-环戊基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-环丙基-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-苄基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮；
N-环己基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基氨基)甲基]苯基}哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙酸甲酯；
5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-(甲基氨基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
{3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯基}乙腈；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N-乙基-4-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯甲酰胺；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-[5-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯；
(2E)-3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙-2-烯酸甲酯；
3-[1-甲基-6-氧代-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]丙酸甲酯；
5-乙酰基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(2-苄基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}苯基]乙烷磺酰胺；
N-(3-(4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(丙-2-基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代-4-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；和
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基}乙烷磺酰胺。
24. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺酰胺；
N-[3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}甲烷磺酰胺；和
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基}乙烷磺酰胺。
25. 药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
26. 治疗受试者癌症的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
27. 权利要求26的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和前髓细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、异常增生性变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、***受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝瘤、肝细胞癌、激素不敏感性***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤、***肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)；膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症；T-细胞或B-细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
28. 权利要求27的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
29. 治疗受试者疾病或病况的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病况选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、***、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多发性动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、***性红斑狼疮、 高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎、和韦格纳肉芽肿。
30. 权利要求29的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
31. 治疗受试者AIDS的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
32. 权利要求31的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
33. 治疗受试者肥胖的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
34. 权利要求33的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
35. 治疗受试者II型糖尿病的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
36. 权利要求35的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
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