KR101126225B1 - 헤테로아릴-유리아 및 글루코키나아제 활성제로서의 그들의 사용 - Google Patents

헤테로아릴-유리아 및 글루코키나아제 활성제로서의 그들의 사용 Download PDF

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다니엘 피. 크리스텐
제레미 티. 쿠퍼
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Abstract

본 발명은 글루코키나아제의 활성제이고, 따라서 증가하는 글루코키나아제 활성이 유익한 질병의 관리, 치료, 제어 또는 부속 치료에 유용할 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

Description

헤테로아릴-유리아 및 글루코키나아제 활성제로서의 그들의 사용{HETEROARYL-UREAS AND THEIR USE AS GLUCOKINASE ACTIVATORS}
본 발명은 글루코키나아제의 활성화제이고 따라서 글루코키나아제 활성을 증가시키는 것이 유리한 질환의 관리, 치료, 제어, 또는 보조 치료에 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
당뇨병은 당뇨 환자에서 상승된 혈액 글루코스 수준에 의해 다른 것들 사이에서 그자체를 명백하게 하는 손상된 글루코스 대사를 특징으로 한다. 잠재적인 결함은 당뇨병을 2개의 주요 그룹으로 분류시킨다: 환자가 그들의 췌장 샘에서 인슐린을 생성하는 β-세포가 부족할때 일어나는 제 1형 당뇨병, 또는 인슐린 요구 진성 당뇨병(IDDM), 그리고 상당한 범위의 다른 비정상 이외에, 손상된, β-세포 작용을 갖는 환자에서 일어나는 2형 당뇨병, 또는 비-인슐린 의존 진성 당뇨병 (NIDDM).
제 1형 당뇨 환자는 현재 인슐린으로 치료되는 반면, 2형 당뇨 환자의 대다수가 8-세포 작용을 자극하는 술포닐우레아 또는 인슐린에 대한 또는 인슐린과의 환자의 조직 민감성을 강화하는 약제로 치료된다. 인슐린에 대한 조직 민감성을 강화하기 위해 적용된 약제 중에는 , 메트포르민이 대표적인 예이다.
술포닐우레아가 NIDDM의 치료에 널리 사용되고는 있지만 이 치료법은 대부분의 경우에 만족스럽지 않다: 많은 수의 NIDDM 환자에서 술포닐우레아는 혈액 당 수준을 정상화하는데 충분하지 않고 따라서, 환자는 당뇨 합병증을 획득할 높은 위험에 있다. 또한, 많은 환자는 점차적으로 술포닐우레아로의 치료에 반응하는 능력을 잃어가고 따라서 점차적으로 인슐린 치료가 강요된다. 경구 저혈당제로부터 인슐린 치료법으로의 환자의 이동은 보통 NIDDM 환자에서 β-세포의 소진 때문이다.
당뇨 대상에서는 물론이고 정상 대상에서, 간은 저혈당증을 피하기 위해서 글루코스를 생산한다. 이 글루코스 생산은 글리코겐 저장소로부터 글루코스의 방출 또는 처음부터 세포내 글루코스의 합성인 글루코스신합성으로부터 유도된다. 2형 당뇨병에서, 그러나, 간장 글루코스 출력의 조절은 잘 제어되지 않고 증가되고, 밤새 빠르게 두배가 될 수 있다. 더욱이, 이러한 환자에 있어서 증가된 공복 혈장 글루코스 수준과 간장 글루코스 생산의 속도 사이에 강한 상호관련이 존재한다. 유사하게는, 만일 질병이 인슐린 치료에 의해 적절하게 조절되지 않는다면, 간장 글루코스 생산은 제 1형 당뇨병에서 증가할 것이다.
기존의 형태의 당뇨병의 치료법이 충분한 혈당증 제어를 이끌어내지 못하고 따라서 만족스럽지 않기 때문에, 신규 치료적 접근을 위한 큰 요구가 존재한다.
동맥의 질환인 아테롬성 동맥경화증은, 미국과 서유럽의 손꼽히는 사망 원인으로 인정된다. 죽상경화증과 폐색 심장 질환을 이끄는 병적 서열은 잘 알려져있다. 이 서열에서 가장 초기 단계는 목동맥, 심장 및 대뇌 동맥에서 그리고 대동맥에서 "지방 줄무늬"의 형성이다. 이들 병소는 평활근 세포내와 동맥과 대동맥의 내막 층의 대식세포에서 주로 발견된 지질 침착물의 존재로 인해 황색이다. 더 나아가, 지방 줄무늬 내에서 발견된 대부분의 콜레스테롤은, 차례로, "섬유판"의 발전을 초래하고, 이것은 지질을 갖고 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸에 의해 둘러싸인, 축적된 내막 평활근 세포로 구성된다고 가정한다. 세포 플러스 바탕질은 세포 부스러기의 더 깊은 침착물과 좀더 세포바깥 지질을 커버하는 섬유모양 캡을 형성한다. 지질은 본래 유리 및 에스테르화 콜레스테롤이다. 섬유판은 천천히 형성하고, 시간에 따라 석회화와 괴저성이 될 것같고, 발전된 아테롬성 동맥경화증을 특징으로 하는 동맥 폐색과 심장벽 혈전증 및 동맥 근육 연축으로의 경향을 설명하는 "복잡한 병소"로 촉진된다.
역학 증거는 고지질혈증을 아테롬성 동맥경화증으로 인해 심장혈관 질환 (CVD)을 초래하는 주요 위험 인자로서 확실히 입증하였다. 최근 몇년간, 의학 전문의 리더들은 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는데 특히, CVD의 예방에서 필수적인 단계로서 낮은 밀도 지질단백 콜레스테롤 새로운 강조를 하였다. "정상"의 상한은 이제는 지금까지 이해된 것보다 상당히 더 낮은 것으로 알려져있다. 결과적으로, 서양 인구의 큰 부분이 이제 특히 높은 위험에 처해있다는 것을 깨닫고 있다. 독립적인 위험 인자는 글루코스 못견딤, 좌심실 비대, 고혈압, 및 남성 성별인 것을 포함한다. 심장혈관 질환은 당뇨 대상들 사이에서 이 집단에서 적어도 부분적으로 다중 독립적 위험 인자의 존재때문에 특히 유행이다. 일반적인 집단과 특히 당뇨 대상에서 고지질혈증의 성공적인 치료는 따라서 예외적으로 의학적인 중요성을 갖는다.
고혈압 (또는 높은 혈액 압력)은 신장 동맥 협착증, 갈색세포종, 또는 내분비 장애와 같은 다양한 다른 장애로의 2차 증상으로서 인간 집단에서 일어나는 상태이다. 그러나, 고혈압은 또한 원인적 약제 또는 장애가 알려지지 않은 많은 환자에서 증명된다. 그러한 "본태" 고혈압이 비만, 당뇨병, 및 고중성지방혈증과 같은 장애와 종종 관련되지만, 이들 장애 사이의 관계는 설명되지 않았다. 추가적으로, 많은 환자는 질환 또는 장애의 어떠한 다른 신호의 완전한 부재에서 높은 혈액 압력의 증상을 나타낸다.
고혈압은 심장 기능상실, 신장 기능상실, 및 뇌중풍 (뇌 출혈)을 직접적으로 초래할 수 있는 것으로 알려져있다. 이들 상태는 환자에게 단기간 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 또한 아테롬성 동맥경화증 및 심장 질환의 발전에 공헌할 수 있다.
이들 상태는 점차적으로 환자를 약화시키고 장기간 죽음을 초래할 수 있다.
많은 인자들이 질환의 개시에 기여하는 것으로 믿어지고는 있지만 본태 고혈압의 정확한 원인은 알려져있지 않다. 그러한 인자들 중에는 스트레스, 조절되지 않은 감정, 조절되지 않은 호르몬 방출 (레닌, 안지오텐신 알도스테론 시스템), 신장 기능장애로 인한 과도한 염과 물, 맥관구조의 벽 두꺼워짐 및 비대는 제한된 혈액 혈관 및 유전적 요인들을 초래한다.
본태 고혈압의 치료는 앞서말은 인자들을 마음속에 염두하고 수행되었다. 따라서 넓은 범위의 베타-차단제, 혈관수축제, 안지오텐신 전환 효소 저해제 등이 개발되었고 항고혈압제로서 판매되었다. 이들 화합물을 이용하는 고혈압의 치료는 심장 기능상실, 신장 기능상실, 및 뇌 출혈과 같은 짧은 간격 사망의 예방에 이로운 것으로 증명되었다. 그러나, 장시간에 걸쳐 고혈압으로 인한 아테롬성 동맥경화증 또는 심장 질환의 발전은 문제로 남아있다. 이것은 비록 높은 혈액 압력이 감소되고 있지만, 본태 고혈압의 잠재적인 원인은 이 치료에 반응하지 않는다고 암시한다.
고혈압은 상승된 혈액 인슐린 수준, 고인슐린혈증으로 알려진 상태와 연관되었다. 인슐린, 펩티드 호르몬 그들의 일차 작용은 글루코스 이용, 단백질 합성 및 중성 지질의 형성 및 저장을 촉진하는 것이고, 또한 다른 것들 중에서혈관 세포 성장을 촉진하고 신장 나트륨 체류를 증가시키는 작용을 한다. 이들 후자의 작용은 글루코스 수준에 영향을 주지 않고 수행될 수 있고 고혈압의 알려진 원인이다. 예를 들어, 말초 맥관계 성장은, 말초 모세관의 협착을 야기할 수 있는 반면, 나트륨 체류는 혈액 부피를 증가시킨다. 따라서, 고인슐린혈증에서 인슐린 수준을 낮추는 것은 높은 인슐린 수준에 의해 초래된 비정상 혈관 성장 및 신장 나트륨 체류를 방지할 수 있고 그로인해 고혈압을 완화시킨다.
심장 비대는 갑작스런 죽음, 심장근육 경색증, 및 울혈 심장 기능상실의 발전에 있어서 상당한 위험 인자이다. 이들 심장 사건은 허혈 및 재관류후에 적어도 부분적으로, 심장근육 손상에 대한 증가된 감수성 때문이고, 이는 수술주변 세팅은 물론이고 아웃-환자에서 발생될 수 있다. 역 심장근육 수술주변 결과, 특히 수술주변 심장근육 경색증을 예방하거나 최소화하기 위해 채워지지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 비-심장과 심장 외과수술 둘다 심장근육 경색증 또는 죽음에 대한 실질적인 위험과 연관된다. 비-심장 외과수술을 겪고있는 일부 7 백만 환자는 일부 연속하여 어떤 수술주변 사망 및 심각한 심장 합병증의 발생과 함께 20-25%만큼 높은 것으로 간주된다. 게다가, 심장 우회로 외과수술을 겪은 400,000 환자 중에서 매년, 수술주변 심장근육 경색증이 5%에서 일어나고 1-2%가 사망하는 것으로 추정된다. 이 분야에서 현재 어떠한 약물 치료법이 없고, 이것은 수술주변 심장근육 허혈로부터의 심장 조직의 손상을 줄여주거나 또는 허혈 삽화에 대한 심장 저항성을 강화한다. 그러한 치료법은 생명을 주고, 입원을 줄이고, 삶의 질을 개선하고 높은 위험 환자의 전반적인 건강 케어 비용을 줄일 줄 것으로 예상된다.
비만은 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 및 당뇨병과 같은 많은 통상적인 질환의 개발을 위한 잘 알려진 위험 인자이다. 비만 사람들의 발생수와 그로인해 또한 이들 질환은 전체적인 산업 사회를 통해 증가하고 있다. 운동을 제외하고, 식이요법 및 음식물 제한 체중을 효과적으로 만족스럽게 줄이기 위한 설득력있는 약리 치료는 없다. 그러나, 사망 및 통상적인 질환에서 위험 인자로서 그것의 간접적이지만 중요한 효과로 인해서 비만의 치료법 및/또는 식욕 조절의 수단을 찾는 것이 중요할 것이다.
용어 비만은 과도한 지방질 조직을 뜻한다. 이러한 문맥에서 비만은 건강 위험을 부여하는 어떤 정도의 과잉 비만증으로서 가장 잘 보여진다. 정상과 비만 개개인사이에서 컷오프는 오로지 추정될 수 있지만, 비만에 의해 부여된 건강 위험은 아마도 증가하는 비만증과의 연속체이다. Framingham 연구는 바람직한 체중을 초과하는 20% 과잉이 분명히 건강 위험을 준다는 것을 증명하였다 (Mann GV N.Engi. J. Med 291: 226, 1974). 미국 National Institutes of Health의 합의 위원단은 비만에 대해서 젊은 성인에 대한 85번째 백분위수 이상으로 상대적인 체중 또는 체질량 지수에서의 20% 증가(BMI = 킬로그램으로 표시된 체중을 미터로 표시된 신장의 제곱으로 나눈값)가 건강 위험을 만든다고 동의하였다. 이들 기준 성인을 사용하면 남성의 20 내지 30 퍼센트와 성인 여성의 30 내지 40 퍼센트가 미국에서 비만이다.(NIH, Ann Intern Med 103: 147,1985).
가벼운 비만도 조기 사망, 당뇨병, 고혈압, 죽상경화증, 쓸개 질환, 및 특정 타입의 암에 대한 위험성을 증가시킨다. 산업 서양 세계에서 비만의 유행은 지난 몇년동안 상당히 증가하였다. 높은 비만의 유행과 그것의 건강 중요성 때문에, 그것의 예방과 치료는 높은 공중 보건 우위가 되어야 한다.
에너지 섭취가 소비를 초과할때, 과잉의 칼로리가 지방질 조직에 저장되고, 만일 이런 순 포지티브 밸런스이 연정된다면, 비만 결과, 즉, 체중 밸런스에 대해 2개의 성분이 있고, 어느 한쪽에서 (섭취 또는 소비) 비정상은 비만을 초래할 수 있다.
식사 행동의 조절은 불완전하게 이해된다. 어떤 정도로 시상 하부의 분리된 영역에 의해 식욕이 조절된다: 시상 하부 (VLH)의 복외측 핵에 있는 섭식 중추와 복내측 시상 하부 (VMH)에 있는 포만 중추. 대뇌 피질은 식사를 자극하는 섭식 중추로부터 포지티브 신호를 받아들이고, 포만 중추는 저해 자극을 섭식 중추에 보냄으로써 이 프로세스를 조절한다. 몇개의 조절 프로세스는 이들 시상하부 중추에 영향을 줄 수 있다. 포만 중추는 음식물을 따르는 혈장 글루코스 및/또는 인슐린의 증가에 의해 활성화될 수 있다. 음식물-유발 위 팽창은 또다른 가능한 저해 인자이다. 추가적으로 시상하부 중추는 카테콜라민에 민감성이고, 베타-아드레날린 자극은 식사 행동을 저해한다. 궁극적으로, 대뇌 피질은 식사 행동을 제어하고, 섭식 중추로부터 대뇌 피질로의 자극은 오로지 하나의 입력이다. 심리적, 사회적, 및 유전적 요인들 또한 음식 섭취에 영향을 준다.
현재 다양한 기술이 초기 체중 손실을 시행하기 위해 이용가능하다. 불행히도, 초기 체중 손실이 최상의 치료 목표는 아니다. 오히려, 문제는 대부분의 비만 환자들은 결국 다시 그들의 체중으로 돌아온다는 것이다. 체중 감소를 확립하고 및/또는 유지하기 위한 효과적인 수단이 오늘날 비만의 치료에서 주된 도전과제이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다
(화학식 I)
Figure 112012001641379-pat00001
상기식에서 첨부된 종속항에서 기술된 이것이 구체예는 물론이고 치환기가 아래에서 정의된다.
본 발명은 또한 다양한 질환의 치료, 예를 들어 2형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 발명의 화합물의 사용을 제공한다.
정의
본원과 본 명에서 전체에서 주어진 구조식에서, 하기의 용어는 지시된 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "임의대로 치환된"은 치환되지 않거나 또는 명시된 치환기 중 하나 이상으로 치환되는, 임의대로 치환되는 부분을 의미한다. 문제의 부분은 하나 이상의 치환기로 치환되고, 치환기는 동일하거나 다를 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "인접한"은 2개의 원자 또는 변수의 상대적인 위치를 간주하고, 이들 2개의 원자 또는 변수는 결합을 공유하거나 또는 하나의 변수는 가변적 명세에서 다른 것을 앞서거나 계승한다. 예로서, "원자 B에 인접한 원자 A"는 2개의 원자 A와 B가 결합을 공유한다는 것을 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "퍼할로메틸"은 트라이플루우로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 또는 트라이요오도메틸을 의미한다.
이 구조식에서 접두사의 사용: Cx -y-알킬, Cx -y-알케닐, Cx -y-알키닐, Cx -y-사이클로알릴 또는 Cx -y-사이클로알킬-Cx -y-알케닐-등은 x 내지 y 탄소 원자를 갖는 지정된 타입의 라디칼을 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 , 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 10 탄소 원자을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 말하고, 예를 들어 C1 -8-알킬 또는 C1 -6-알킬. 전형적인 C1 -8-알킬 기와 C1 -6-알킬 기는, 이것으로 제한되지는 않지만 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸,이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2, 2-디메틸프로필, 1,2, 2-트라이메틸프로필 등을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "C1 -8-알킬"는 또한 2차 C3 -8-알킬 및 4차 C4 -8-알킬을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "C1 -6-알킬" 또한 2차 C3 -6-알킬 및 4차 C4 -6-알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 10 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C2 -8-알케닐 또는 C2 -6-알케닐을 말한다. 전형적인 C2 -8-알케닐 기 및 C2 -6-알케닐 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소-프로페닐, 1, 3-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐,2-메틸-l-프로페닐, 1- 펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐,2-헥세닐, 3- 헥세닐, 2,4-헥사디에닐,5-헥세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 10 탄소 원자 및 적어도 하나의 3중 탄소-탄소 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C2 -8-알키닐 또는 C2 -6-알키닐을 말한다. 전형적인 C2 -8-알키닐 기 및 C2 -6-알키닐 기는 이것으로 제한되지는 않지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐,1-부티닐,2-부티닐,3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2- 헥시닐, 3-헥시닐, 5-헥시닐, 2, 4-헥사디이닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"는, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12 탄소 원자를 갖는 포화 1-, 2-, 또는 3탄소고리 라디칼, 예를 들어 C3 -8-사이클로알킬을 말한다. 전형적인 C3 -8-사이클로알킬 기 는, 이것으로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12 탄소 원자를 갖는 비-방향족 불포화 1-, 2-, 또는 3탄소고리 라디칼, 예를 들어 C3 -8-사이클로알케닐을 말한다. 전형적인 C3 -8-사이클로알킬 기는, 이것으로 제한되지는 않지만 사이클로- 헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로펜텐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭" 또는 용어 "헤테로사이클릴"는 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12 탄소 원자 및 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 포화 1-, 2-, 또는 3탄소고리 기 또는 질소, 산소, 황, SO 또는 SO2로부터 선택된 기, 예를 들어 C3 -8-헤테로사이클릴를 말한다.
전형적인 C3 -8-헤테로사이클릴 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알케닐"는, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12 탄소 원자를 갖는 비- 방향족 불포화 1-, 2-, 또는 3환 라디칼, 및 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자 또는 질소, 산소, 황, SO 또는 SO2으로부터 선택된 기, 예를 들어 C3 -8-헤테레오사이클로알케닐을 말한다. 전형적인 C3 -8-헤트레오사이클로알케닐 기는, 이것으로 제한되지는 않지만 테트라하이드로피리딘, 아자사이클로헵텐, 2-파이롤린, 3- 파이롤린, 2-파이라졸린, 이미다졸린, 4H-파이란, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합하여, Ra은 위에서 정의된 바와 같은 알킬인 1가 라디칼 RaO-, 예를 들어 C1 -8-알콕시을 주는 C1 -8-알킬을 말한다. 전형적인 Cl -8-알콕시 기는 이것으로 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 아이소펜톡시, 헥속시, 아이소헥속시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는, 단독으로 또는 조합하여, 황 원자로부터의 그것의 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된 위에서 기술된 바와 같은 알킬 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 라디칼, 예를 들어 C1 -6-알킬티오을 말한다.
전형적인 C1 -6-알킬티오 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
본원에서 용어 "알콕시카르보닐"는 Ra이 위에서 기술된 바와 같은 알킬인 1가 라디칼 RaOC(O) -, 예를 들어 C1 -8-알콕시카르보닐을 말한다. 전형적인 C1 -8-알콕시카르보닐 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 아이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert부톡시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, n-헥속시카르보닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 탄소고리 방향족 고리 라디칼 또는 방향족 고리 시스템 라디칼을 말한다. 아릴은 또한 탄소고리 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하려는 의도이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 예를 들어 5 내지 7 원 원자를 갖는 방향족 고리 라디칼, 또는 예를 들어 7 내지 18 원 원자를 갖는 방향족 고리 시스템 라디칼을 말하고, 이때 N-산화물 및 일산화황 및 이산화황은 허용되는 헤테로방향족 치환이다; 이를테면 예를 들어 푸라닐, 티에닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사디아졸릴,티아디아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐,벤조티오페닐, 인돌릴, 및 인다졸릴, 등. 헤테로아릴은 또한 아래에서 열거된 헤테로사이클릭 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하도록 의도된다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"의 예는 이것으로 제한되지는 않지만 페닐, 비페닐, 인덴, 플루오렌, 나프틸 (1-나프틸,2-나프틸), 안트라센 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오펜 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴(2-푸릴,3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴,이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 티아트라이아졸릴, 퀴나졸린, 플루오레닐, 크산테닐, 아이소인다닐, 벤즈하이드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴 (1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피라졸릴 (1- 피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4- 이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트라이아졸릴 (1,2, 3-트라이아졸-1-일, 1,2,3-트라이아졸-4-일 1,2, 3-트라이아졸-5-일, 1,2, 4-트라이아졸-3-일, 1,2, 4-트라이아졸-5-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 아이소옥사졸릴(이소옥사조-3-일,이소옥사조-4-일,이소옥사즈-5-일), 아이소티아졸릴 (이소티아조-3-일, 아이소티아조-4-일,이소티아즈-5-일) 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4- 피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴,5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 아이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조 [b] 푸라닐 (2- 벤조 [b] 푸라닐, 3-벤조 [b]푸라닐, 4-벤조 [b] 푸라닐, 5-벤조[b] 푸라닐, 6-벤조[b] 푸라닐, 7-벤조[b] 푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[b] 푸라닐(2-(2,3-디하이드로-벤조[b] 푸라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b] 푸라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b] 푸라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b] 푸라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b] 푸라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b] 푸라닐), 벤조[b]티오페닐(벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-4-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 벤조[b]티오펜-6-일, 벤조[b]티오펜-7-일, 2,3-디하이드로-벤조[b] 티오페닐(2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-2-일), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-3-일, 2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-4-일, 2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-5-일, 2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-6-일, 2,3-디하이드로-벤조 [b]티오펜-7-일), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴,3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴),인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴,4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴),벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴 (2-벤족사졸릴, 3- 벤족사졸릴,4-벤족사졸릴, 5-벤족사졸릴, 6-벤족사졸릴, 7-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H-디벤즈 [b, f]아제핀 (5H-디벤즈 [b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈 [b,f]아제핀-2-일, 5H- 다이벤즈 [b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f] 아제핀-4-일, 5H-디벤즈 [b, f]아제핀-5-일), 10,11- 디하이드로-5H-디벤즈 [b,f] 아제핀 (10,11-디하이드로-5H-디벤즈 [b,f]아제핀-1-일, 10, 11-디하이드로-5H- 다이벤즈 [b, f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈 [b, f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H- 다이벤즈[b, f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈 [b,f]아제핀-5-일), 벤조 [1,3] 디옥솔 (2-벤조 [1, 3] 디옥솔, 4-벤조 [1,3] 디옥솔, 5-벤조 [1,3] 디옥솔, 6-벤조 [1,3] 디옥솔, 7- 벤조 [1,3] 디옥솔), 푸리닐, 및 테트라졸릴 (5-테트라졸릴, N-테트라졸릴)을 포함한다.
본 발명은 또한 위에서 언급한 고리 시스템의 부분적으로 또는 완전히 포화 유사체에 관한 것이다.
아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬,사이클로알킬-C1 -6-알킬 등에서와 같이, 2개 이상의 위에서 정의된 용어가 조합하여 사용될 때, 처음에 언급된 라디칼이 나중에 언급된 라디칼에서의 치환기이고, 이때 치환의 지점, 즉, 분자의 또다른 부분에 부착 지점은, 라디칼의 나중쪽에 있다는 것이 이해될 것이고 , 예를 들어
Figure 112012001641379-pat00002
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "접합 아릴사이클로알킬"는 위에서 정의된 바와 같이 사이클로알킬 기에 접합된, 위에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 말하고, 아릴 및 사이클로알킬 기는 이 탄소 원자의 지시된 수를 갖고, 공통으로 2개의 원자를 갖고, 사이클로알킬 기는 치환의 지점이다. 본원에 사용된 "접합 아릴사이클로알킬"의 예는 1- 인다닐, 2-인다닐,1-(1, 2,3, 4-테트라하이드로나프틸),
Figure 112012001641379-pat00003
등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "접합 헤테로아릴사이클로알킬"은 위에서 정의된 바와 같이 사이클로알킬 기에 접합되고 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 말하고, 아릴 및 사이클로알킬 기는 공통으로 2개의 원자를 갖고 이때 사이클로알킬 기는 치환의 지점이다. 본원에서 사용된 접합 헤테로아릴사이클로알킬의 예는 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [b] 피리딘, 5,6, 7, 8-테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린, 5,6, 7,8-테트라하이드로퀴나졸린 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술파닐"은 기 RaS-이고, 이때 Ra은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술페닐"은 RaS(O) -이고, 이때 Ra은 위에서 기술된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술포닐"는 기 RaSO2-를 말하고, 이때 Ra은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술파모일"는 기 RaNHSO2-를 말하고, 이때 Ra는 위에서 기술된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "다이알킬술파모일"는 기 RaRbNSO2-를 말하고, 이때 Ra 및 Rb은 위에서 기술된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술피나모일"는 기 RaNHSO-를 말하고, 이때 Ra는 위에서 기술된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "디알킬술피나모일"는 기 RaRbNSO-를 말하고, 이때 Ra 및 Rb은 위에서 기술된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"은 기 RaNH-를 말하고, 이때 Ra은 위에서 기술된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은 기 RaC(O)-를 말하고, 이때 Ra은 위에서 기술된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클릴이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 단독으로 또는 조합하여, 1가 라디칼RaO-을 말하고, 이때 Ra은 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐"는 기 Ra-O-C(O)-을 말하고, 이때 Ra은 위에서 기술된 바와 같은 아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "아실옥시"는 기 RaC(O)O-를 말하고, 이때 Ra 은 위에서 기술된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클릴이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 기 Ra-O-를 말하고, 이때 Ra은 위에서 기술된 바와 같은 아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "아로일옥시"은 기 RaC(O)O-를 말하고, 이때 Ra은 위에서 기술된 바와 같은 아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"은 기 RaC(O)O-를 말하고, 이때 Ra은 위에서 기술된 바와 같은 헤테로아릴이다.
용어 "알킬","사이클로알킬","아릴","헤테로아릴" 또는 유사물 또는 그들의 접두사 뿌리 중 하나가 치환기의 이름에 나타날때마다(예를 들어 아릴알콕시아릴옥시) 그들은 "알킬"및"아릴"에 대해서 위에서 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"은 치환기=O를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "메르캅토"은 치환기-SH를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르복시"은 치환기-C(O)OH를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 치환기-CN를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "니트로"는 치환기-N02를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노술포닐"은 치환기-SO2NH2를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "술파닐"는 치환기-S-를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "술페닐"는 치환기-S(O)-를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "술포닐"은 치환기-S(O)2-을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 구조적 변수 상술의 일부인 용어 "직접적인 결합"은, 치환기 측면위치의 직접적인 결합을 말하고(앞서말한 및 계속되는) 변수는 "직접적인 결합"으로서 취해진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급"은 1개와 6개 탄소 사이를 갖는 기를 말하고, 접두사Cx -6-로 표시될 수 있다. 저급 알킬은 따라서 C1 -6-알킬로서 표시될 수 있는 반면, 저급 알킬렌은 C2 -6-알킬렌으로서 표시될 수 있다.
Cx -y-사이클로알킬-Ca -b-알케닐과 같은 라디칼은 라디칼의 부착점이 마지막에 언급한 라디칼의 부분에 있다는 것을 가리킬 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의대로"는 다음에 기술된 사건(들)이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 일어나는 사건(들)과 일어나지 않는 사건들 모두를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 명명된 치환기 또는 치환기로 치환을 뜻하고, 다중 정도의 치환은 달리 언급되지 않으면 허용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부착된" 또는 "-" (예를 들어 골격에 대한 카르보닐 부착점을 나타내는 -C(O)R11)은 안정한 공유 결합을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "함유하다"또는 "함유하는"은 예를 들어,-CH2-O-CH2-,-CH2-SO2-CH2-,-CH2-NH-CH3 등을 포함하여, O, S, SO, SO2, N, 또는 N-알킬 중 어느 하나 이상과 함께 위에서 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬 치환기를 따라, 어떤 위치에서 선형으로 치환을 말한다.
위에서 정의된 용어 중 어떤 것은 구조식에서 한번 이상 일어날 수 있고, 그러한 발생에 따라 각각의 용어는 나머지에 독립적으로 정의될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화합물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 변수 화학양론의 복합체이다. 본 발명의 목적을 위한 그러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 용매는 예로서, 물, 에테인올, 또는 아세트산이 될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물가수분해가능에스테르"는 a) 모 물질의 생물학적 활성을 방해하지 않지만 생체내에서 작용의 지속기간, 작용의 개시, 등과 같은 그 물질에 이로운 성질을 주는, 또는 b) 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 대상에 의해 쉽게 생물학적으로 활성 주성분으로 변환되는 약물질의 에스테르(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물)이다. 이점은 예를 들어, 생물가수분해가능 에스테르는 경구로 장자로부터 흡수되고 혈장에서 (I)로 변형된다는 것이다. 그러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고 예로서 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, C1 -4), 저급 아실옥시알킬 에스테르, 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물가수분해가능 아미드"는 a) 모 물질의 생물학적 활성을 방해하지 않지만 생체내에서 작용의 지속기간, 작용의 개시, 등과 같은 그 물질에 이로운 성질을 주는, 또는 b) 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 대상에 의해 쉽게 생물학적으로 활성 주성분으로 변환되는 약물질의 아미드이다 (본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물). 이점은 예를 들어, 생물가수분해가능 아미드가 경구로 장자로부터 흡수되고 혈장에서 (I)로 변형된다는 것이다. 그러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고 예로서 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 생물가수분해가능 아미드 및 생물가수분해가능 에스테르를 포함하고 또한 a) 그러한 프로드러그에서 생물가수분해가능 작용기는 화학식 (I)의 화합물에 포함되는 화합물 및 b) 주어진 작용기에서 생물학적으로 산화 또는 환원되어 화학식 (I)의 약 물질을 산출할 수 있는 화합물을 포함한다.
이들 작용기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 1,4-디하이드로피리딘, N-알킬카르보닐-1, 4-디하이드로피리딘, 1, 4-사이클로헥사디엔, tert-부틸, 등을 포함한다.
용어 "약리적으로 효과적인 양"은 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다. 이 양은 치료적으로 유효량이 될 수 있다. 용어 "치료에 효과적인 양"은 추구되는 동물 또는 사람의 치료적 반응을 유도해낼 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환, 장애 또는 상태와 싸우기 위한 목적으로 환자의 관리와 케어를 말한다. 이 용어는 질환, 장애 또는 상태의 진행의 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 질환의 예방 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 제거와 같이, 환자가 고통받고 있는 주어진 장애의 치료의 전체 스펙트럼을 포함하려는 의도이다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 어떠한 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하여, 어떠한 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태는 물론이고, 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
(화학식 I)
Figure 112012001641379-pat00004
상기식에서 R1은 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, 또는 접합아릴-C3 -8-사이클로알킬이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R3,R4,R5 및 R6 으로 치환되고;
R2는 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, 또는 접합 아릴-C3 -8-사이클로알킬이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R30,R31, R32 및 R33로 치환되고,
A는 임의대로 하나 이상의 치환기 R7, R8 또는 R9로 치환된 헤테로아릴이고,
R3,R4,R5,R6,R30, R31, R32 및 R33은 독립적으로 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00005
할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00006
-NR10R11 ;
Figure 112012001641379-pat00007
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -8-사이클로알킬-C1-6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1 -6-알킬티오, 아릴- 티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술페닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아실, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노-C1 -6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬술파모일, 디(C1 -6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬술피나모일 또는 디(C1 -6-알킬) 술피나모일 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00008
-C(O)-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14; 또는
Figure 112012001641379-pat00009
동일하거나 인접한 원자에 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성하고;
R10과 R11은 수소, C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬-C(O)OH, -S(O)2CH3, 또는 아릴을 나타내고
R12는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 또는 -S(O)2NH2이고;
R13과 R14는 수소, 히드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 R15로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는 R13과 R14는 그들에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성하고 ;
R15는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 또는 -S2NH2이고;
A는 R7, R8 및 R9 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는 헤테로아릴이고;
R7, R8 및 R9 는 독립적으로
Figure 112012001641379-pat00010
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로, 히드록시, -CF3, -SCN; 또는
Figure 112012001641379-pat00011
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술페닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 또는 하이드록시-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 R16으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00012
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-티오-C1 -6-알킬, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴-C1 -6-알킬아미노, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 독립적으로 R17 로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00013
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 R18로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00014
-NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬- S(O)2-R21 이때 각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00015
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 -C(O)NR22R23,-C1-6-알킬-C(O) NR22R23 ; 또는
R7, R8 및 R9중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있고;
R16,R17, 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 카르복시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1-6-알킬, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2이고;
R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -8-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6- 알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나 또는 R17 및 R18은 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다 ;
R21은
Figure 112012001641379-pat00016
C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬 또는 하이드록시-C1 -6-알킬 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00017
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00018
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6- 알킬로부터 선택된다.
R22 및 R23은 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬으로부터 선택된다.
R24 은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시, -CF3, -C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 또는 카르복시- C1 -6-알킬이다.
R25 및 R26은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2 이다.
또다른 구체예에서 R1는 C3 -8-사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R3, R4, R5및 R6으로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸, 테트라하이드로푸릴,테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R3, R4, R5 및 R6으로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 아다만틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R3,R4,R5 및 R6로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R3, R4, R5 및 R6으로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00019
또다른 구체예에서 R1은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00020
또다른 구체예에서 R1은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00021
또다른 구체예에서 R2은 C3 -8-사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 파이롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30,R31 R32및 R33로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 노르피닐,노르보닐, 노르카릴, 아다만틸,테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R30,R31, R32 및 R33으로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 아다만틸,테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로- 피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R30, R31, R32 및 R33로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 임의대로 하나 이상의 치환기 R30, R31, R32 및 R33로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00022
또다른 구체예에서 R2은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00023
또다른 구체예에서 R2은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00024
또다른 구체예에서 R1 및 R2 은 둘다 사이클로헥실이다.
또다른 구체예에서 R3, R4, R5,R6,R30, R31, R32 및 R33은 독립적으로 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00025
할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3 또는
Figure 112012001641379-pat00026
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -8-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬-카르보닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 임의대로 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00027
-C(O)-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33 으로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
또다른 구체예에서 R3, R4, R5,R6,R30, R31,R32및 R33은 독립적으로 할로겐,-CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로- 프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐-에틸, 메톡시, 에톡시, 페닐티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 임의대로 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3,R4,R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
또다른 구체예에서 R3,R4, R5,R6, R30,R31, R32 및 R33은 독립적으로 F,Cl,-CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸으로 구성되는 군으로부터 선택되고 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33 으로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
또다른 구체예에서 R10 및 R11은 립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)-CH2CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, 또는 페닐을 나타낸다.
또다른 구체예에서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸,-C(O)-CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, 또는 페닐을 나타낸다.
또다른 구체예에서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 페닐을 나타낸다.
또다른 구체예에서 R12은 할로겐, 시아노, 하이드록시,카르복시,-CF3, 또는 C1 -6-알킬이다.
또다른 구체예에서 R12은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
또다른 구체예에서 R13 및 R14은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐, 또는 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 임의대로 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 ; 또는 R13 및 R14는 거기에 부착된 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R13 및 R14은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 카르복시-메틸, 카르복시- 에틸, 페닐, 또는 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 임의대로 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기 로 치환되고 ; 또는 R13 및 R14 은 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R13 및 R14은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R15 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
또다른 구체예에서 R15은 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 또는 에틸이다.
또다른 구체예에서 A는 독립적으로 R7 R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐 또는 4,5, 6,7- 테트라하이드로벤조티아졸릴이다.
또다른 구체예에서 A는
Figure 112012001641379-pat00028
이다.
또다른 구체예에서 A는 독립적으로 R7, R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
또다른 구체예에서 A는 독립적으로 R7, R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 또는 1,3, 4-티아디아졸릴이다.
또다른 구체예에서 A는
Figure 112012001641379-pat00029
이다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9 은 독립적으로
Figure 112012001641379-pat00030
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로,하이드록시,-CF3,-SCN ; 또는
Figure 112012001641379-pat00031
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술페닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1-6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오 이들의 각각은 독립적으로 R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00032
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 이들의 각각은 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00033
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 사이클로알킬 부분에서 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00034
-NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬- S(O)2-R21 이때 각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00035
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 -C(O) NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23; 또는
R7,R8 및 R9중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서 R7,R8 및 R9은 독립적으로 다음으로부터 선택된다
Figure 112012001641379-pat00036
할로겐, 카르복시, 시아노, 또는 -CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00037
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬술포닐, -C(O)-O-C1-6-알킬,-C(O)-C1 -6-알킬,-C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -C1-6-알콕시-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00038
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00039
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1-6-알킬, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00040
-NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, 이때 각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 또는
Figure 112012001641379-pat00041
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 -C(O)NR22R23 , -C1 -6-알킬-C(O) NR22R23 ; 또는
R7,R8 및 R9 중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9는 독립적으로 다음으로부터 선택된다
Figure 112012001641379-pat00042
할로겐, 카르복시 또는 -CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00043
C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1-6-알킬 또는 -C(O)-O-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R16 으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다; 또는
Figure 112012001641379-pat00044
페닐, 벤질, 또는 헤테로아릴티오, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 이때 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00045
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는 R7,R8 및 R9중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9 는 독립적으로 할로겐, 카르복시, -CF3, -S-CH3, -SCH2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2-CH3, -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3로부터 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는 헤테로아릴티오, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각은 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9는 독립적으로 Cl, F, Br,-CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시,-CH2-C(O)-O-CH2CH3,-C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3 ; 또는 헤테로아릴티오로부터 선택되고, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각은 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R16, R17, 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3,카르복시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬,-C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬,-C(O)-O-C1 -6- 알킬, 또는 -S(O)2CH3이다.
또다른 구체예에서 R16,R17, 및 R18은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필,-CH2-C(O)-O-CH3,-CH2-C(O)-O-CH2CH3,-CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O0-O-CH2CH2CH3, 또는 -S(O)2CH3이다.
또다른 구체예에서 R16, R17, 및 R18은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 카르복시, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필,-CH2-C(O)-O-CH3,-CH2-C(O)-O-CH2CH3,-CH2CH2-C(O)-O-CH3,-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3,-C(O)-O-CH3,-C(O)-O-CH2CH3,-C(O)-O-CH2CH2CH3, 도는 -S(O)2CH3-이다.
또다른 구체예에서 R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐, 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 R17 및 R18 은 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R19 및 R20은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 페닐, 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 R17 및 R18 은 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R21은 다음으로부터 선택된다
Figure 112012001641379-pat00046
C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 또는 하이드록시-C1 -6-알킬 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00047
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00048
C3 -8-사이클로알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬.
또다른 구체예에서 R21은 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00049
메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00050
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00051
C3 -8-사이클로알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬.
또다른 구체예에서 R21은
Figure 112012001641379-pat00052
메틸, 에틸, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, ; 또는
Figure 112012001641379-pat00053
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R22 및 R23은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필로부터 선택된다.
또다른 구체예에서 R24는 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 또는 하이드록시-프로필이다.
또다른 구체예에서 R25 및 R26는 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 또는 -CF3이다.
또다른 구체예에서 R25 및 R26 는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 하이드록시, 카르복시,또는 -CF3이다.
또다른 관점에서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 어떠한 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하여 어떠한 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태는 물론이고 화학식 (II)의 화합물을 제공한다
(화학식 II)
Figure 112012001641379-pat00054
상기식에서 R1은 C3 -8-사이클로알킬, C3 -6-헤테로사이클릴, 또는 접합아릴-C3 -8-사이클로알킬이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3, R4, R5 및 R6로 임의대로 치환된다 ;
R2는 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, 또는 접합아릴-C3 -8-사이클로알킬이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30, R31, R32 및 R33로 임의대로 치환되고,
R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33는 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00055
할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 옥소, 카르복시,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00056
-NR10R11; 또는
Figure 112012001641379-pat00057
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴- C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1-6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴,헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, C1 -6-알킬티오, 아릴- 티오,헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1-6-알킬티오, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술페닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1-6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬옥시, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 - 6-알킬, C1 -6-알킬술파모일, 디(C1 -6-알킬) 술파모일,C1 -6-알킬술피나모일 또는 디(Cl -6-알킬) 술피나모일 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00058
-C(O)-R27, -C(O)-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14; 또는
Figure 112012001641379-pat00059
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3 R4 R5 및 R6 또는 R30 R31 R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-를 형성한다 ;
R10 및 R11은 독립적으로 수소,C1 -6-알킬,-C(O)-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬,-C(O)-C1-6-알킬-C(O)OH,-S(O)2CH3, 또는 아릴을 나타내고 ;
R27은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴- C1 -6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1-6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, R10HN-C1 -6-알킬, R10R11-N-C1 -6-알킬, R10-R11-N-S(O)2-C1-6-알킬, R10R11-N- C(O)-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-C(O)-NH-C1 -6-알킬, 아릴-C(O)-NH-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C(O)-NH- C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C(O)-NH-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 아릴-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-S(O)2-NH-C1 -6-알킬이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고;
R12는 할로겐, 시아노, 하이드록시, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 카르복시, -CF3, C1 -6-알킬, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2이고;
R13 및 R14은 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나 ; 또는 R13 및 R14은 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성하고 ;
R15 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, C1 -6-알킬, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2이고;
A는 독립적으로 R7, R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 헤테로아릴 이다 ;
R7, R8 및 R9은 독립적으로 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00060
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로, 하이드록시,-CF3,-SCN ; 또는
Figure 112012001641379-pat00061
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술페닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 포르밀, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1-6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 또는 하이드록시-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00062
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-티오-C1 -6-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오,헤테로아릴티오, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐,아릴-C1 -6-알킬아미노, 이들의 각각은 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다; 또는
Figure 112012001641379-pat00063
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00064
-NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬-S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20, 이때 각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00065
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 -C(O) NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23 ; 또는
R7, R8 및 R9 중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있고;
R16,R17, 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 카르복시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1-6-알킬,-NR19R20,-NHS(O)2CH3, -C(O)NR19R20,-S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2이고 ;
R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴를 나타내고 또는 R17 및 R18는 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다;
R21은 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00066
C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬 또는 하이드록시-Cl -6-알킬 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00067
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나; 또는
Figure 112012001641379-pat00068
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬.
R22 및 R23은 독립적으로 수소,Cl -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나 또는 R22 및 R23는 거기에 부착되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성하고 ;
R24는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 또는 카르복시C1 -6-알킬이다.
R25 및 R26은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시,-C(O)-O-C1-6-알킬 카르복시, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -CF3, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2 이다.
하나의 구체예에서 R1은 C3 -8-사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3,R4, R5 및 R6로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3, R4, R5 및 R6로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 아다만틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로- 피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3,R4,R5 및 R6로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐,테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3, R4, R5 및 R6으로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R1은 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00069
또다른 구체예에서 R1은 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00070
또다른 구체예에서 R1은 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00071
또다른 구체예에서 R1은 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00072
또다른 구체예에서 R2는 C3 -8-사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴,테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30,R31, R32 및 R33 로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30, R31, R32및 R33로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 아다만틸, 테트라하이드로푸릴,테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로- 피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30,R31,R32 및 R33로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30,R31, R32및 R33로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R2는 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00073
또다른 구체예에서 R2는 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00074
또다른 구체예에서 R2는 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00075
또다른 구체예에서 R2는 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00076
또다른 구체예에서 R1 및 R2는 둘다 사이클로헥실이다.
또다른 구체예에서 R3,R4,R5,R6, R30, R31, R32및 R33은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00077
할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00078
-NR10R11; 또는
Figure 112012001641379-pat00079
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, C1 -6-알킬술포닐,-C(O)-O-C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00080
-C(O)-R27, -C(O)-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
또다른 구체예에서 R3,R4, R5,R6,R30,R31, R32 및 R33는 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00081
할로겐, 옥소,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00082
-NR10R11 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00083
C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 아릴티오, C1 -6-알킬술포닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00084
-C(O)-R27 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3,R4,R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기가 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
또다른 구체예에서 R3,R4, R5,R6,R30, R31,R32 및 R33는 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00085
할로겐,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00086
메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐-에틸, 메톡시, 에톡시, 페닐티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐,-C(O)-O-CH3,-C(O)-O-CH2CH3, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00087
-C(O)-R27 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
또다른 구체예에서 R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33는 F,Cl,-CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2 )1-3-O-을 형성한다.
또다른 구체예에서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)-CH2CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, 또는 페닐을 나타낸다.
또다른 구체예에서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸,-C(O)-CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, 또는 페닐을 나타낸다.
또다른 구체예에서 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 페닐을 나타낸다.
또다른 구체예에서 R27은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8- 사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, R10HN-C1 -6-알킬, R10R11-N-C1 -6-알킬, R10R11-N- S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 R10R11-N-C(O)-C1 -6-알킬이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R27은 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, R10HN-C1 -6-알킬, R10R11-N-C1 -6-알킬, R10R11-N-S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 R10R11-N-C(O)-C1-6-알킬이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R27 은 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R27은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1, 1-트라이플루우로에틸, 사이클로프로필, 사이코펜틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 피리딜, 티오펜, 이미다졸, 또는 티아졸이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R27은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1, 1-트라이플루우로에틸, 사이클로프로필, 사이코펜틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 또는 피리딜, 티오펜, 이미다졸, 또는 티아졸이다.
또다른 구체예에서 R12은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 또는 C1-6-알킬이고, 또다른 구체예에서 R12은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
또다른 구체예에서 R13 및 R14는 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐, 또는 나프틸으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나 ; 또는 R13 및 R14은 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R13 및 R14은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 카르복시-메틸, 카르복시- 에틸, 페닐, 또는 나프틸로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나; 또는 R13 및 R14는 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R13 및 R14은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R15는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
또다른 구체예에서 R15는 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 또는 에틸이다.
또다른 구체예에서 A는 독립적으로 R7,R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리딜, 5,6-디하이드로-4H- 사이클로펜타티아졸릴, 또는 4,5, 6, 7-테트라하이드로벤조티아졸릴이다.
또다른 구체예에서 A는
Figure 112012001641379-pat00088
이다.
또다른 구체예에서 A는 독립적으로 R7,R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된티아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
또다른 구체예에서 A는 티아졸릴, 1,2, 3-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고, 독립적으로 R7, R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 A는
Figure 112012001641379-pat00089
이다.
또다른 구체예에서 A는
Figure 112012001641379-pat00090
이다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9는 독립적으로 다음으로부터 선택된다
Figure 112012001641379-pat00091
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로,하이드록시,-CF3,-SCN ; 또는
Figure 112012001641379-pat00092
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술포닐, C1 -6-알킬술페닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1-6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오 이들의 각각은 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나; 또는
Figure 112012001641379-pat00093
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 이들의 각각은 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00094
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6- 알킬, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ;또는
Figure 112012001641379-pat00095
-NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬- S(O)2-R21 이때 각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00096
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된-C(O) NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23 ; 또는
R7,R8 및 R9중 2개가 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9은 독립적으로 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00097
할로겐, 카르복시, 시아노, 또는 -CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00098
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬술포닐, -C(O)-O-C1-6-알킬,-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -C1-6-알콕시-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00099
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ;또는
Figure 112012001641379-pat00100
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00101
-NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, 이때 각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 또는
Figure 112012001641379-pat00102
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 -C(O) NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23 ; 또는
R7, R8 및 R9 중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9는 독립적으로
Figure 112012001641379-pat00103
할로겐, 카르복시 또는 -CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00104
C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1-6-알킬 또는 -C(0)-0-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 임의대로 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00105
페닐, 벤질, 또는 헤테로아릴티오, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴, 및 이때 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00106
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는 R7,R8, 및 R9중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서 R7,R8 및 R9은 독립적으로 각각이 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는 할로겐, 카르복시,-CF3,-S-CH3,-S-CH2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3; 또는 헤테로아릴티오로부터 선택되고, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각은 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R7, R8 및 R9은 독립적으로 Cl, F, Br,-CF3, 메틸, 에틸, 메톡시,에톡시,-CH2-C(O)-O-CH2CH3,-C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3 ; 또는 헤테로아릴티오로부터 선택되고, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각은 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R16, R17, 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, -CF3, 카르복시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 또는 -S(O)2CH3이다.
또다른 구체예에서 R16, R17, 및 R18은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸,하이드록시-프로필,-CH2-C(O)-O-CH3,-CH2-C(O)-O-CH2CH3,-CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, 또는 -S(O)2CH3이다.
또다른 구체예에서 R16, R17, 및 R18은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 카르복시, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필,-CH2-C(O)-O-CH3,-CH2-C(O)-O-CH2CH3,-CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, 또는 -S(O)2CH3이다.
또다른 구체예에서 R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐, 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 R19 및 R20 는 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R19 및 R20은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 페닐, 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 R19 및 R20은 거기에 부착되는 질소와 함께 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린과 같은 헤테로사이클을 형성한다.
또다른 구체예에서 R21은 다음으로부터 선택된다
Figure 112012001641379-pat00107
C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 또는 하이드록시-C1 -6-알킬 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00108
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00109
C3 -8-사이클로알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬.
또다른 구체예에서 R21 은 다음으로부터 선택된다
Figure 112012001641379-pat00110
메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00111
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00112
C3 -8-사이클로알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬.
또다른 구체예에서 R21은
Figure 112012001641379-pat00113
메틸, 에틸, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, ; 또는
Figure 112012001641379-pat00114
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
또다른 구체예에서 R22 및 R23은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필로부터 선택된다.
또다른 구체예에서 R24는 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 또는 하이드록시-프로필이다.
또다른 구체예에서 R25 및 R26은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 또는 -CF3이다.
또다른 구체예에서 R25 및 R26은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 하이드록시, 카르복시,또는 -CF3이다.
또다른 관점에서 본 발명은 2 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 시험될 때, 글루코키나아제의 활성제인 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 10 내지 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 시험될 때, 글루코키나아제의 활성제인 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 30 μM의 농도에서, 2 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 글루코키나아제의 적어도 1.5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 30μM의 농도에서, 10 내지 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 글루코키나아제의 적어도 1.5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 5μM의 농도에서, 2 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 글루코키나아제의 적어도 1.5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 5μM의 농도에서, 10 내지 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 글루코키나아제의 적어도 1.5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공하고, 이때 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성의 증가는 증가하는 농도의 글루코스와 함께 증가한다.
또다른 관점에서 본 발명은 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서, 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공하고, 이 증가는 5 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I) 에서 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성의 증가보다 상당히 더 높다.
또다른 관점에서 본 발명은 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 10 μM의 화합물 농도에서 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하고, 이 증가는 5 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 10 μM의 화합물 농도에서 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성의 증가보다 상당히 더 높은, 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서, 10 μM의 화합물 농도에서 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하고, 이 증가는 5 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 10 uM의 화합물 농도에서 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성의 증가보다 적어도 1.1 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.2 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.3 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.4 배 더 높고, 예를 들어 1.5 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.6 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.7 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.8 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.9 배 더 높고, 이를테면 적어도 2.0 배 더 높은 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 글루코스에 대한 반응에서 인슐린 분비의 어떠한 증가를 유도하지 않고, 간에서 글루코스 이용을 증가시키는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 Ins-1 세포에서의 화합물의 활성에 비교할때 격리된 간세포에서 상당히 더 높은 활성을 보여주는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 글루코키나아제 활성 분석(III)에서 기술된 바와 같이 측정된 Ins-1 세포에서 화합물의 활성과 비교할때, 글루코키나아제 활성 분석(II)에서 기술된 바와 같이 측정된 격리된 간세포에서 상당히 더 높은 활성을 보여주는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 글루코키나아제 활성 분석(II)에서 기술된 바와 같이 측정된 격리된 간세포에서 활성을 보여주는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공하고, 이 활성은 글루코키나아제 활성 분석(III)에서 기술된 바와 같이 측정된 Ins-1 세포에서의 화합물의 활성보다 적어도 1.1 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.2 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.3 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.4 배 더 높고, 예를 들어 1.5 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.6 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.7 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.8 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.9 배 더 높고, 이를테면 적어도 2.0 배 더 높고, 예를 들어 적어도 3.0 배 더 높고, 이를테면 적어도 4.0 배 더 높고, 예를 들어 적어도 5.0 배 더 높고, 이를테면 적어도 10 배 더 높다.
또다른 관점에서 본 발명은 글루코키나아제 활성 분석(III)에서 기술된 바와 같이 측정된 Ins-1 세포에서 활성을 나타내지 않는 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 투여를 포함하는 저혈당증을 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 저혈당증의 예방을 위한 약제의 제조를 위해서 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 고혈당증, IGT, 인슐린 내성 증후군, X 증후군, 2형 당뇨병, 제 1형 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택된 징조의 치료에 유용한 약제인 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 고혈당증의 치료, IGT의 치료, X 증후군의 치료, 2형 당뇨병의 치료, 제 1형 당뇨병의 치료, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료를 위한, 음식물 섭취를 낮추기 위한, 식욕 조절을 위한, 섭식 행동을 조절하기 위한, 또는 GLP-1와 같은 엔테로인크레틴의 분비를 강화하기 위한, 본원에서 기술한 바와 같은 화합물을 제공한다
또다른 관점에서 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서, 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구체예에서 그러한 약학적 조성물은 본 발명에 따르는 화합물의 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 포함하는 단위 투약 형태가 될 수 있다.
또다른 관점에서 본 발명은 글루코키나아제의 활성을 증가시키기 위해 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 대사 장애의 치료, 혈액 글루코스 저하, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, X 증후군의 치료, 손상된 공복 글루코스 (IFG)의 치료, 2형 당뇨병의 치료, 제 1형 당뇨병의 치료, 손상된 글루코스 내성(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한, 비-인슐린 요구 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 음식물 섭취를 낮춤, 식욕 조절, 비만의 치료, 섭식 행동의 조절, 또는 엔테로인크레틴의 분비의 강화를 위한 약제의 제조를 위해 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 당뇨 합병증의 개시를 예방하기 위해 제 1형 당뇨병의 애주번트 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 포유동물 대상에서 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키고, 베타 세포 변성, 특히 베타 세포의 세포자멸사의 치료, 또는 기능성 소화불량, 특히 과민 대장 증후군의 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.
하나의 구체예에서 본 발명은 더욱 항당뇨제로 치료하는 것을 포함하는 요법에서 상기 사용중 어떤 것을 제공한다.
또다른 구체예에서 본 발명은 더욱 항고지질혈증제로 치료하는 것을 포함하는 요법에서 상기 사용중 어떤 것을 제공한다.
또다른 구체예에서 본 발명은 더욱 항비만제로 치료하는 것을 포함하는 요법에서 상기 사용중 어떤 것을 제공한다.
또다른 구체예에서 본 발명은 더욱 항고혈압제로 치료를 포함하는 요법에서 상기 사용중 어떤 것을 제공한다.
더 나아간 관점에서 본 발명은 대사 장애의 치료, 혈액 글루코스 저하, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, X 증후군의 치료, 손상된 공복 글루코스 (IFG)의 치료, 제 2형 당뇨병의 치료를 위해, 제 1형 당뇨병의 치료, 손상된 글루코스 내성(IGT)의 2형 당뇨병으로의 진행을 지연하기 위한, 비-인슐린 요구 2형 당뇨병을 인슐린 요구 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료 또는 예방, 음식물 섭취를 낮추기 위해, 식욕 조절을 위해, 섭식 행동을 조절하기 위해, 또는 엔테로인크레틴의 분비를 강화하기 위해 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 사용을 제공한다.
더 나아간 관점에서 본 발명은 당뇨 합병증의 개시를 예방하기 위한 제 1형 당뇨병의 애주번트 치료를 위해 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 사용을 제공한다.
더 나아간 관점에서 본 발명은 포유동물 대상에서 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키기 위해, 베타 세포 변성, 특히 베타 세포의 세포자멸사의 치료, 또는 기능성 소화불량, 특히 과민 대장 증후군의 치료를 위해 위에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 사용을 제공한다.
구체예 1. 더 나아간 관점에서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 어떠한 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하여 어떠한 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물 , 또는 어떠한 호변이성체 형태는 물론이고, 화학식(I)의 화합물을 제공한다
(화학식 I)
Figure 112012001641379-pat00115
상기식에서 R1은 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, 또는 접합아릴-C3 -8-사이클로알킬이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3, R4,R5및 R6로 임의대로 치환되고 ;
R2는 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, 또는 접합 아릴-C3 -8-사이클로알킬이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30,R31, R32 및 R33로 임의대로 치환되고,
R3,R4,R5,R6, R30, R31,R32 및 R33은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00116
할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 옥소, 카르복시,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00117
-NR10R11; 또는
Figure 112012001641379-pat00118
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴- C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1-6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1 -6-알킬티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬술페닐, C3 -6- 사이클로알킬-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1-6-알킬, C1 -6- 알킬티오-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬옥시, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬술파모일, 디(C1-6-알킬)술피나모일, C1 -6-알킬술피나모일 또는 디(C1-6-알킬)술피나모일 이들의 각각은 R12로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00119
-C(O)2-R27,-C(O)-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14; 또는
Figure 112012001641379-pat00120
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3,R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기가 함께 라디칼-O-(CH2)1-3-O-을 형성하고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬,-C(O)-C1-6-알킬-C(O)OH, -S(O)2CH3, 또는 아릴을 나타내고 ;
R27는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6- 알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C2 -6-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, R10HN-C1-6-알킬, R10R11-N-C1 -6-알킬, R10R11-N- S(0) 2-C1 -6-알킬, R10R11-N-C(O)-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-C(O)-NH-C1 -6-알킬, 아릴-C(O)-NH-C1 -6- 알킬, 헤테로아릴-C(O)-NH-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C(O)-NH-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 아릴-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-S(O)2-NH-C1-6-알킬이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고;
R12는 할로겐, 시아노, 하이드록시 (O)-O-C1 -6-알킬, 카르복시, -CF3, C1 -6-알킬, C1-6-알콕시, -S(O)2CH3, 또는 -S2NH2이고;
R13과 R14는 수소, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이것의 각각은 R15로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는 R13과 R14가 그들에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 임의대로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 더욱 함유하고 ;
R15는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시, -CF3, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2;
A는 R7, R8 및 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 선택되는 헤테로아릴이고 ;
R7, R8 및 R9는 다음으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00121
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로,히드록시, -CH3, -SCN;또는
Figure 112012001641379-pat00122
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술페닐,-C(O)-O-C1 -6-알킬, 포르밀, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1-6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1-6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 또는 히드록시-C1-6-알킬, 이것의 각각은 R16으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00123
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-티오-C1 -6-알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬아미노, 이들의 각각은 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00124
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00125
-NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬-S(O)2-R21,-S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20 , 이때 각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00126
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된-C(O)NR22R23,-C1-6-알킬-C(O) NR22R23 ; 또는
R7, R8 및 R9중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있고;
R16, R17, 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 옥소, -CF3, 카르복시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬,-NR19R20,-NHS(O)2CH3,-C(O)NR19R20,-S(O)2CH3, 또는 -S(0)2NH2이고;
R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -8-헤테로사이클릴, 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬을 나타내고, 이들의 각각은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나, 또는 R19 및 R20은 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 임의대로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 더욱 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 R24 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ;
R21은 다음으로부터 선택되고
Figure 112012001641379-pat00127
C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬 또는 하이드록시-C1 -6-알킬 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00128
아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6-알킬, or헤테로아릴-C1-6-알킬, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00129
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬 ;
R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나 또는 R22 및 R23 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 임의대로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 더욱 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 R24 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고;
R24는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3,C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시- C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬 또는 -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬이고 ;
R25 및 R26는 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시,-C(O)-O-C1-6-알킬, 카르복시, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -8-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -CF3, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2 이다.
구체예 2. 구체예 1에 따르는 화합물 이때 R1은 C3 -8-사이클로알킬, 인다닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴,테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3,R4, R5 및 R6로 임의대로 치환된다.
구체예 3. 구체예 1 내지 2의 어느 하나에 따르는 화합물 이때 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸, 인다닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3,R4, R5 및 R6로 임의대로 치환된다.
구체예 4. 구체예 3에 따르는 화합물 이때 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 아다만틸, 인다닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3,R4,R5및 R6로 임의대로 치환된다.
구체예 5. 구체예 4에 따르는 화합물 이때 R1은 사이클로펜틸, 사이클로- 헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R3,R4,R5 및 R6로 임의대로 치환된다.
구체예 6. R1이 다음으로부터 선택되는 구체예 5에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00130
구체예 7. R1이 다음으로부터 선택되는 구체예 6에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00131
구체예 8. R1이 다음으로부터 선택되는 구체예 7에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00132
구체예 9. R1이 다음으로부터 선택되는 구체예 8에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00133
구체예 10. R1이 다음으로부터 선택되는 구체예 9에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00134
구체예 11. R1이 다음과 같은 구체예 10에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00135
구체예 12. R1이 다음과 같은 구체예 10에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00136
구체예 13. R1이 다음과 같은 구체예 10에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00137
구체예 14. 구체예 1 내지 13의 어느 하나에 따르는 화합물 이때 R2은 C3 -8-사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30, R31, R32 및 R33로 임의대로 치환된다 .
구체예 15. 구체예 14에 따르는 화합물 이때 R2은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 노르피닐, 노르보닐,노르카릴, 아다만틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴,테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1, 4-다이옥사닐, 1, 3-다이옥사닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30,R31,R32 및 R33 로 임의대로 치환된다
구체예 16. 구체예 15에 따르는 화합물 이때 R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [3.2. 1] 옥틸, 바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 아다만틸, 테트라- 하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30, R31 R32 및 R33로 임의대로 치환된다
구체예 17. 구체예 16에 따르는 화합물 이때 R2는 사이클로펜틸, 사이클로- 헥실,바이사이클로 [2.2. 1] 헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들의 각각은 하나 이상의 치환기 R30, R31, R32 및 R33로 임의대로 치환된다.
구체예 18. 구체예 17에 따르는 화합물 이때 R2는 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00138
구체예 19. 구체예 18에 따르는 화합물 이때 R2는 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00139
구체예 20. 구체예 19에 따르는 화합물 이때 R2는 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00140
구체예 21. 구체예 20에 따르는 화합물 이때 R2는 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00141
구체예 22. 구체예 21에 따르는 화합물 이때 R2는 다음으로부터 선택된다.
Figure 112012001641379-pat00142
구체예 23. R2가 다음과 같은 구체예 22에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00143
구체예 24. R2가 다음과 같은 구체예 22에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00144
구체예 25. R2가 다음과 같은 구체예 22에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00145
구체예 26. R1 및 R2가 둘다 사이클로헥실인, 구체예 1 내지 25의 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 27. 구체예 1 내지 26의 어느 하나에 따르는 화합물 이때 R3, R4, R5,R6 R30, R31, R32 및 R33은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00146
할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00147
-NR10R11; 또는
Figure 112012001641379-pat00148
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는
Figure 112012001641379-pat00149
-C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33로부터 선택된 2개의 치환기가 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
구체예 28. 구체예 27에 따르는 화합물 이때 R3, R4, R5,R6, R30,R31, R32 및 R33은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00150
할로겐, 옥소,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00151
-NR10R11 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00152
각각이 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 아릴티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00153
-C(O)-R27 또는 -S(O)2-R27 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3,R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33 로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
구체예 29. 구체예 28에 따르는 화합물 이때 R3, R4,R5,R6, R30,R31, R32 및 R33은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00154
할로겐,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00155
메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐-에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐티오,,-C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3, 이들의 각각은 임의대로 독립적으로 R12 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00156
-C(O)-R27 또는 -S(O)2-R27 ; 또는
동일하거나 또는 인접한 원자에 부착된 R3,R4, R5 및 R6 또는 R30, R31,R32 및 R33으로부터 선택된 2개의 치환기는 함께 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성한다.
구체예 30. 구체예 29에 따르는 화합물 이때 R3,R4, R5,R6, R30 ,R31, R32 및 R33은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고
Figure 112012001641379-pat00157
할로겐,-CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00158
메틸, 에틸,프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐-에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐티오,-C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3, 이들의 각각은 독립적으로 R12 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00159
-C(O)-R27 또는 -S(O)2-R27
구체예 31. 구체예 30에 따르는 화합물 이때 R3,R4,R5,R6, R30, R31,R32 및 R33은 F,Cl,-CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 또는 tert-부틸,-C(O)-R27 또는 -S(O)2-R27로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
구체예 32. 구체예 28에 따르는 화합물 이때 R3, R4,R5,R6, R30 ,R31,R32 및 R33 는 독립적으로 C1 -6-알킬 또는 -C(O)-R27로부터 선택된다.
구체예 33. 구체예 1 내지 32의 어느 하나에 따르는 화합물 이때 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필,-C(O)-CH3,-C(O)-CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)-CH2CH2-C(O)OH,-S(O)2CH3, 또는 페닐을 나타낸다.
구체예 34. 구체예 33에 따르는 화합물 이때 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸,-C(O)-CH3,-CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, 또는 페닐을 나타낸다.
구체예 35. 구체예 34에 따르는 화합물 이때 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 페닐을 나타낸다.
구체예 36. 구체예 1 내지 35중 어느 하나에 따르는 화합물 이때 R27은 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C2 -6-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, R10HN-C1 -6-알킬, R10R11N-C1-6-알킬, R10R11N-S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 R10R11N-C(O)-C1 -6-알킬이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 37. 구체예 36에 따르는 화합물 이때 R27은 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴-C2 -6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴- C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, R10HN-C1 -6-알킬, R10R11N-C1-6-알킬,R10R11N-S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 R10R11N-C(O)-C1 -6-알킬이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다 .
구체예 38. 구체예 37에 따르는 화합물 이때 R27은 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 39. 구체예 38에 따르는 화합물 이때 R27은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1, 1-트라이플루우로에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 피리딜, 티오펜, 이미다졸, 또는 티아졸이고, 이들의 각각은 독립적으로 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다
구체예 40. 구체예 39에 따르는 화합물 이때 R27는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1,1-트라이플루우로에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 또는 피리딜, 티오펜, 이미다졸, 또는 티아졸이다.
구체예 41. R12는 할로겐, 시아노, 하이드록시,카르복시,-CF3, 또는 C1 -6-알킬인 구체예 1 내지 40중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 42. R12는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메톡시, 메틸, 에틸 또는 프로필인 구체예 41에 따르는 화합물.
구체예 43. R13 및 R14는 이들의 각각은 독립적으로 R15으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐, 또는 나프틸로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 ; 또는 R13 및 R14는 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 임의대로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 더 함유하는 구체예 1 내지 42중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 44. R13 및 R14는 각각이 독립적으로 R15 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시- 메틸, 하이드록시-에틸, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 페닐, 또는 나프틸로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, ; 또는 R13 및 R14는 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의대로 더 함유하는 구체예 43에 따르는 화합물.
구체예 45. 구체예 44에 따르는 화합물 이때 R13 및 R14가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 46. R15가 할로겐, 시아노, 하이드록시,카르복시,-CF3, 메틸, 에틸, 또는 프로필인 구체예 1 내지 44중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 47. R15가 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, 메틸, 또는 에틸인 구체예 46에 따르는 화합물.
구체예 48. A가 독립적으로 R7, R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸릴, 4,5, 6, 7-테트라하이드로-벤조티아졸로-피리딜, 6,7-디하이드로-파이라노티아졸릴, 또는 4,5, 6,7- 테트라하이드로벤조티아졸릴 인 구체예 1 내지 47중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 49. A가 다음과 같은 구체예 48에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00160
구체예 50. A가 독립적으로 R7, R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 티아졸릴 또는 티아디아- 졸릴인 구체예 48 에 따르는 화합물.
구체예 51. A가 독립적으로 R7,R8 및 R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 티아졸릴, 1,2, 4- 티아디아졸릴, 또는 1,3, 4-티아디아졸릴인 구체예 50에 따르는 화합물.
구체예 52. A가 다음과 같은 구체예 51에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00161
구체예 53. A가 다음과 같은 구체예 52에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00162
구체예 54. A가 다음과 같은 구체예 53에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00163
구체예 55. R7,R8 및 R9 가 독립적으로 다음으로부터 선택되는 구체예 1 내지 54중 어느 하나에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00164
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로,하이드록시,-CF3,-SCN ; 또는
Figure 112012001641379-pat00165
각각이 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술페닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1-6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00166
각각이 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시,헤테로아릴-티오-C1 -6-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, ; 또는
Figure 112012001641379-pat00167
각각이 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 사이클로알킬 부분에서 임의대로 치환되는 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬,; 또는
Figure 112012001641379-pat00168
각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -NR19R20, -C1 -5-알킬-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬- S(O)2-R21,-S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00169
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 -C(O)NR22R23,-C1-6-알킬-C(O) NR22R23 ; 또는
R7, R8 및 R9 중 2개가 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
구체예 56. R7, R8 및 R9이 독립적으로 다음으로부터 선택되는 구체예 55에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00170
할로겐, 카르복시, 시아노, 또는 -CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00171
각각이 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된C1-6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1-6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00172
각각이 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, ; 또는
Figure 112012001641379-pat00173
각각이 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬;또는
Figure 112012001641379-pat00174
각각의 알킬 부분은 독립적으로 R25 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20, ; 또는
Figure 112012001641379-pat00175
독립적으로 R26로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 -C(O) NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23 ; 또는
R7,R8 및 R9중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
구체예 57. R7, R8 및 R9 가 독립적으로 다음으로부터 선택되는 구체예 56에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00176
할로겐, 카르복시 또는 -CF3 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00177
각각은 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는C1-6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1-6-알킬 또는 -C(O)-O-C1 -6-알킬,; 또는
Figure 112012001641379-pat00178
페닐, 벤질, 또는 헤테로아릴티오, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴이 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고,
Figure 112012001641379-pat00179
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 이들의 각각은 사이클로알킬 부분에서 독립적으로 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00180
-C(O)NR22R23, -S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20 ; 또는
R7,R8 및 R9중 2개는 함께 취해져서 C2 -5-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.
구체예58. 구체예 57에 따르는 화합물 이때 R7,R8 및 R9가 독립적으로 각각이 독립적으로 R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는 할로겐,카르복시,-CF3,-S-CH3,-S-CH2CH3,-S-CH2CH2CH3, 메틸,에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시,-CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3, -C(O)-O-CH3,-C(O)-O-CH2CH3; 또는 헤테로아릴티오(이때 헤테로아릴은 각각이 헤테로아릴 부분에서 R17로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되는 피리딜 또는 이미다졸릴이고), 또는 -S(O)2-R21 로부터 독립적으로 선택된다.
구체예 59. 구체예 58에 따르는 화합물 이때 R7, R8 및 R9는 독립적으로 Cl, F,Br,-CF3,-S-CH3,-S-CH2CH3,-S-CH2CH2CH3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시,-CH2-C(O)-O-CH2CH3,-C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3로부터 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고; 또는 헤테로아릴티오, 이때 헤테로아릴은 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각은 헤테로아릴 부분에서 독립적으로 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 60. R16,R17, 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카르복시,-CF3,카르복시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1-6-알킬, -NR19R20,- C(O)NR19R20 또는 -S(O)2CH3인 구체예 1 내지 59 중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 61. R16,R17, 및 R18가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카르복시,-CF3, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, 또는 -S(O)2CH3인 구체예 60에 따르는 화합물.
구체예 62. R16, R17, 및 R18가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 옥소, 카르복시, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필,하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필,-CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3,-C(O)-O-CH2CH3,-C(O)-O-CH2CH2CH3, 또는 -S(O)2CH3인 구체예 61에 따르는 화합물.
구체예 63. R16, R17, 및 R18이 독립적으로 카르복시,-NR19R20, 또는 -C(O)NR19R20인 구체예 60에 따르는 화합물.
구체예 64. 구체예 1 내지 63중 어느 하나에 따르는 화합물 이때 R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐, 나프틸, C3-8-헤테로사이클릴, 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬을 나타내고, 이들의 각각은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되거나; 또는 R19 및 R20 는 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의대로 더욱 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 65. 구체예 64에 따르는 화합물 이때 R19 및 R20 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시- 프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 페닐, 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 R19 및 R20는 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의대로 더욱 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R24로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 66. 구체예 64에 따르는 화합물 이때 R19 및 R20는 독립적으로 수소, C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는 R19 및 R20는 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의대로 더욱 함유하고, 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 67. 구체예 66에 따르는 화합물 R19 및 R20은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필을 나타내거나, 또는 R19 및 R20는 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 헤테로사이클릭 고리는 파이롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐,호모피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 헤테로사이클릭 고리는 R24로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 68. R21은 다음으로부터 선택되는 구체예 1 내지 67중 어느 하나에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00181
C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 또는 하이드록시-C1 -6-알킬 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00182
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00183
C3 -8-사이클로알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬.
구체예 69. R21이 다음으로부터 선택되는 구체예 68에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00184
메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00185
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분은 독립적으로 R24로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환되고 ; 또는
Figure 112012001641379-pat00186
C3 -8-사이클로알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-C2 -6-알킬.
구체예 70. R21이 다음으로부터 선택되는 구체예 69에 따르는 화합물
Figure 112012001641379-pat00187
메틸, 에틸, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, ; 또는
Figure 112012001641379-pat00188
페닐, 나프틸, 또는 페닐-C1 -6-알킬, 이때 아릴 부분이 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 71. 구체예 1 내지 70중 어느 하나에 따르는 화합물 이때 R22 및 R23 은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 페닐, 나프틸로부터 선택되거나, 또는 R22 및 R23은 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 임의대로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 더욱 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 72. 구체예 71에 따르는 화합물 이때 R22 및 R23는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 페닐, 나프틸로부터 선택되거나, 또는 R22 및 R23는 거기에 부착되는 질소와 함께 상기 질소 원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리는 파이롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된다.
구체예 73. R24가 할로겐, 하이드록시, 카르복시,-CF3, C1 -6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬 또는 -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬인 구체예 1 내지 72중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 74. R24가 카르복시, C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1-6-알킬 또는 -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬인 구체예 73에 따르는 화합물.
구체예 75. R25 및 R26이 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 또는 -CF3인 구체예 1 내지 ?중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 76. R25 및 R26이 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 또는 -CF3인 구체예 75 에 따르는 화합물.
구체예 77. 2 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 시험될 때 화합물이 글루코키나아제의 활성제인 구체예 1 내지 76중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 78. 10 내지 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(1)에서 시험될 때 화합물이 글루코키나아제의 활성제인 구체예 1 내지 77중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 79. 2 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 30μM의 농도에서, 글루코키나아제의 적어도 1.5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 구체예 1 내지 78중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 80. 10 내지 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성 분석(I)에서 30μM의 농도에서, 글루코키나아제의 적어도 1. 5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 구체예 1 내지 79중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 81. 2 mM의 글루코스 농도에서 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 5 μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 구체예 1 내지 80 중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 82. 10 내지 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 5 μM의 농도에서 글루코키나아제의 적어도 1.5, 이를테면 적어도 1.7, 예를 들어 적어도 2.0 배 활성을 제공할 수 있는 구체예 1 내지 81중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 83. 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하는 구체예 1 내지 82중 어느 하나에 따르는 화합물로서, 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성의 증가가는 증가하는 농도의 글루코스와 함께 증가한다.
구체예 84. 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하는 구체예 83에 따르는 화합물로서, 이 증가는 5 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성의 증가보다 상당히 더 높다.
구체예 85. 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 10 μM의 화합물 농도에서 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하는 구체예 83 내지 84중 어느 하나에 따르는 화합물로서, 이 증가는 5 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 10 μM의 화합물 농도에서 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성의 증가보다 상당히 더 높다.
구체예 86. 15 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 10 μM의 화합물 농도에서 글루코키나아제 활성의 증가를 제공하는 구체예 83 내지 85중 어느 하나에 따르는 화합물, 이 증가는 5 mM의 글루코스 농도에서 본원에서 개시된 글루코키나아제 활성화 분석(I)에서 10 uM의 화합물 농도에서 화합물에 의해 제공된 글루코키나아제 활성에서의 증가보다 적어도 1.1 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.2 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.3 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.4 배 더 높고, 예를 들어 1.5 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.6 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.7 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.8 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.9 배 더 높고, 이를테면 적어도 2.0 배 더 높다.
구체예 간(liver) 특이성
87. 구체예 1 내지 86중 어느 하나에 따르는 화합물, 이 화합물은 글루코스에 대한 반응에서 인슐린 분비에서 간 어떤 증가를 유발하지 않고 글루코스 이용을 증가시킨다.
구체예 88. 구체예 1 내지 86중 어느 하나에 따르는 화합물, 이 화합물은 Ins-1 세포에서 화합물의 활성과 비교할때 격리된 간세포에서 상당히 더 높은 활성 을 보여준다.
구체예 89. 구체예 87 내지 88중 어느 하나에 따르는 화합물, 이 화합물은 글루코키나아제 활성 분석(III)에서 기술된 바와 같이 측정된 Ins-1 세포에서 화합물의 활성과 비교할때 글루코키나아제 활성 분석(II)에서 기술된 바와 같이 측정된 격리된 간세포에서 상당히 더 높은 활성을 보여준다.
구체예 90. 글루코키나아제 활성 분석(II)에서 기술된 바와 같이 측정된 격리된 간세포에서 활성을 보여주는 구체예 89에 따르는 화합물, 이 활성은 글루코키나아제 활성 분석(III)에서 기술된 바와 같이 측정된 Ins-1 세포에서 화합물의 활성보다 적어도 1.1 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.2 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.3 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.4 배 더 높고, 예를 들어 1.5 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.6 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.7 배 더 높고, 이를테면 적어도 1.8 배 더 높고, 예를 들어 적어도 1.9 배 더 높고, 이를테면 적어도 2.0 배 더 높고, 예를 들어 적어도 3.0 배 더 높고, 이를테면 적어도 4.0 배 더 높고, 예를 들어 적어도 5.0 배 더 높고, 이를테면 적어도 10 배 더 높다.
구체예 91. 글루코키나아제 활성 분석(III)에서 기술된 바와 같이 측정된 Ins-1 세포에서 활성을 나타내지 않는 구체예 89에 따르는 화합물.
구체예 92. 구체예 1 내지 91 중 어느 하나에 따르는 화합물의 투여를 포함하는 저혈당증을 예방하는 방법.
구체예 93. 저혈당증의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 91의 어느 하나에 따르는 화합물의 사용.
구체예 94. 고혈당증, IGT, 인슐린 내성 증후군, X 증후군, 2형 당뇨병, 제 1형 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택된 징조의 치료에 유용한 약제인 구체예 1 내지 91중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 95. 약제로서 사용하기 위해 구체예 1 내지 94의 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 96. 고혈당증, IGT의 치료, X 증후군의 치료, 제 2형 당뇨병의 치료, 제 1형 당뇨병의 치료, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료, 음식물 섭취를 저하, 식욕 조절, 섭식 행동의 조절, 또는 GLP-1와 같은 엔테로인크레틴의 분비를 강화하기 위한 구체예 1 내지 94중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 97. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서, 구체예 1 내지 96중 어느 하나에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
구체예 98. 구체예 1 내지 96중 어느 하나에 따르는 화합물의 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 포함하는, 단위 투약 형태의 구체예 97에 따르는 약학적 조성물.
구체예 99. 글루코키나아제의 활성을 증가시키기 위한 구체예 1 내지 96의 어느 하나에 따르는 화합물의 사용.
구체예 100. 대사 장애의 치료, 혈액 글루코스 저하, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, 증후군 X의 치료, 손상된 공복 글루코스 (IFG)의 치료, 2형 당뇨병의 치료, 제 1형 당뇨병의 치료, 손상된 글루코스 내성(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위해, 비-인슐린 요구 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위해, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 음식물 섭취의 저하, 식욕 조절, 비만의 치료, 섭식 행동을 조절하기 위해, 또는 엔테로인크레틴의 분비를 강화하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 96 중 어느 하나에 따르는 화합물의 사용.
구체예 101. 당뇨 합병증의 개시를 예방하기 위한 애주번트 제 1형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 96중 어느 하나에 따르는 화합물.
구체예 102. 포유동물 대상에서 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키고, 베타 세포 변성, 특히 베타 세포의 세포자멸사의 치료, 또는 기능성 소화불량, 특히 과민 대장 증후군의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 96의 어느 하나에 따르는 화합물의 사용.
구체예 103. 항당뇨병제로 더 치료하는 것을 포함하는 요법에서 구체예 100 내지 102 중 어느 하나에 따른 사용.
구체예 104. 항고지혈증제로 더 치료하는 것을 포함하는 요법에서 구체예 100 내지 103 중 어느 하나에 따른 사용.
구체예 105. 항비만제로 더 치료하는 것을 포함하는 요법에서 구체예 100 내지 104중 어느 하나에 따른 사용.
구체예 106. 항고혈압제로 더 치료하는 것을 포함하는 요법에서 구체예 100 내지 105 중 어느 하나에 따른 사용.
구체예 107. 대사장애의 치료, 혈중 포도당 감소, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, 증후군 X의 치료, 공복 혈당 장애의 치료, 제2형 당뇨병의 치료, 제1형 당뇨병의 치료, 내당능장애의 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 인슐린을 필요로 하지 않는 제2형 당뇨병의 인슐린을 필요로 하는 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증의 치료, 고지혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 감소, 식욕 조절, 급식행동 조절, 또는 엔테로크레틴의 분비 촉진을 위해서 구체예 1 내지 96 중 어느 하나에 따른 치료 또는 구체예 97 또는 구체예 98에 따른 약학적 조성물.
구체예 108. 당뇨합병증의 발병을 예방하기 위해서 제1형 당뇨병의 보조치료를 위한 구체예 1 내지 96에 따른 화합물 또는 구체예 97 또는 구체예 98에 따른 약학적 조성물의 사용.
구체예 109. 포유류 피험체의 베타 세포의 수와 크기를 증가시키기 위해서, 베타 세포의 퇴화, 특히 베타 세포의 세포자살의 치료를 위해서 또는 기능적 소화불량, 특히 과민성 대장 증후군의 치료를 위해서 구체예 1 내지 96 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 구체예 97 또는 구체예 98에 따른 약학적 조성물의 사용.
구체예 A1. 다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 어떠한 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하여, 어떠한 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태는 물론이고, 일반 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure 112012001641379-pat00189
상기 식에서, R1은 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-헤테로사이클로알케닐, 용성 아릴-C3 -8-사이클로알킬, 또는 용성 헤테로아릴-C3-*-사이클로알킬인데, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 R3, R4, R5 및 R6으로 치환되고;
R2는 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-헤테로사이클로알케닐, 용성 아릴-C3 -8-사이클로알킬, 또는 용성 헤테로아릴-C3 -*-사이클로알킬인데, 이것 각각은 하나 이상의 치환체 R30, R31, R32 및 R33으로 치환되고;
R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33은
Figure 112012001641379-pat00190
할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CF3; 또는
Figure 112012001641379-pat00191
NR10R11; 또는
Figure 112012001641379-pat00192
각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3 -8-사이클로알킬티오, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬술페닐, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오, C1-6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬옥시, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -6-알킬)아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬술파모일, 디(C1-6-알킬)술파모일, C1 -6-알킬술피나모일 또는 디(C1-6-알킬)술피나모일; 또는
Figure 112012001641379-pat00193
-C(O)-R27, -S(O)2-NR13R14, -S(O)2-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14; 또는
동일하거나 인접한 원자에 함께 부착되어 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-를 형성하는 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33으로부터 선택되는 두 개의 치환체
로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R10 또는 R11은 독립적으로 C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬-C(O)OH,-S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 아릴을 나타내고;
R27은 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C2 -6-알케닐, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 아릴록시-C1 -6-알킬, 아릴-C2 -6-알케닐, 헤테로아릴, C3 -8-헤테로사이클릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 카르복시-C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C2 -6-알케닐, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, R10HN-C1 -6-알킬, R10R11-N-C1 -6-알킬, R10R11-N-C2 -6-알케닐, R10R11-N- S(0)2-C1 -6-알킬, R10R11-N-C(O)-C1-6-알킬, C1 -6-알킬-C(O)-NH-C1 -6-알킬, 아릴-C(O)-NH-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C(O)-NH-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C(O)-NH-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 아릴-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-S(O)2-NH-C1 -6-알킬, 또는 C3 -8-사이클로알킬-S(O)2-NH-C1-6-알킬, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R12은 할로겐, 시아노, 히드록시, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 카르복시, -CF3, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -NR10R11, -S(0)2CH3 또는 -S(0)2NH2이고;
R13 및 R14는 수소, Cl-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, 카르복시-C1-6-알킬, 아릴, or 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R15로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 또는 그것들이 부착된 질소를 가진 R13 및 R14는 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 부재의 헤테로사이클릭환을 형성하는데, 상기 헤테로사이클릭환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 헤테로원자를 포함하고;
R15은 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, -CF3, C1 -6-알킬, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2NH2이고;
A는 R7, R8 및 R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 헤테로아릴이고;
R7, R8 및 R9은
Figure 112012001641379-pat00194
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로,히드록시,-CF3,-SCN; 또는
Figure 112012001641379-pat00195
각각이 R16으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C1-6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C2 -6-알케닐티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술페닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 포르밀, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 또는 히드록시-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00196
각각이 R17로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-C1 -6-알킬티오, 헤테로아릴-티오-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-옥시-C1 -6-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C1 -6-알킬아미노, -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로아릴; 또는
Figure 112012001641379-pat00197
각각이 사이클로알킬 부분에서 R18으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬티오, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오; 또는
Figure 112012001641379-pat00198
각각이 R16으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬티오, C3 -8-헤테로사이클릴티오, C3 -8-헤테로사이클릴-아미노-C1 -6-알킬, 또는 -C(O)-C3 -8-헤테로사이클릴; 또는
Figure 112012001641379-pat00199
각 알킬 부분은 R25로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 -NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -C2 -6-알케닐-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬-S(O)2-R21,-S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20; 또는
Figure 112012001641379-pat00200
R26으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 임의 치환되는 -C(O)NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23-C1 -6-알킬-NH-NR22R23, -C1 -6-알킬-NH-C(O)-C1 -6-알킬-NR22R23으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 두 개가 결합되어 R16으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C2 -5-알킬렌 브리지를 형성할 수 있고;
R16, R17 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, -CF3, 카르복시-C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-NR19R20, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬-C(O)-C1 -6-알킬, -NR19R20, -NHS(O)2C1 -6-알킬, -C(O)NR19R20, -S(O)2C1 -6-알킬, 또는 -S(0)2NR19R20이고;
R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 -8-헤테로사이클릴, 아릴-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-NR22R23 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬을 나타내고, 이들 각각은 R24로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 그것들이 부착된 질소를 가진 R19 및 R20은 함께 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 모두 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유며, 헤테로사이클릭 고리는 R24로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R21은
Figure 112012001641379-pat00201
C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬 또는 히드록시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-NR22R23; 또는
Figure 112012001641379-pat00202
아릴 또는 헤테로아릴 부분이 R24로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 또는 헤테로아릴-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00203
C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬
로부터 선택되고;
R22 및 R23은
수소, C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S(O)2-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 그것들이 부착된 질소를 가진 R22 및 R23은 함께 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 모두 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유며, 헤테로사이클릭 고리는 R24로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R24은 각 사이클릭 부분이 R29로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소,-CF3, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-C3 -8-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-C3 -8-헤테로사이클릴-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1-6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-C1 -6-헤테로사이클릴, -C(O)-O-C1 -6-알킬-아릴, -NH-S(O)2R28 또는 -S(O)2R28이고;
R25 및 R26은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, -C (O)-O-C1-6-알킬, 카르복시, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -CF3, -S(O)2CH3 또는 -S(O)2NH2이고;
R28은 C1 -6-알킬, -NH2 또는 -N(CH3)2로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴이고;
R29은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, -CF3, C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시이다.
구체예 A2. R1은 각각이 하나 이상의 치환체 R3,R4, R5 및 R6로 임의 치환되는 C3-8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, 인다닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인 구체예 A1에 따른 화합물.
구체예 A3. R1은 각각이 하나 이상의 치환체 R3, R4, R5 및 R6로부터 임의 치환되는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 노르노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아담안틸, 인다닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴,테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인, 구체예 A1 내지 A2 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A4. R1은 각각이 하나 이상의 치환체 R3, R4, R5 및 R6로 임의 치환되는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 아담안틸, 인다닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인 구체예 A3에 따른 화합물.
구체예 A5. R1은 각각이 하나 이상의 치환체 R3, R4, R5 및 R6로 임의 치환되는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인 구체예 A4에 따른 화합물.
구체예 A6. R1이 하기 화학식으로부터 선택되는, 구체예 A5에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00204
구체예 A7. R1이 하기 화학식으로부터 선택되는, 구체예 A6에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00205
구체예 A8. R1이 하기 화학식으로부터 선택되는, 구체예 A7에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00206
구체예 A9. R1이 하기 화학식으로부터 선택되는, 구체예 A8에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00207
구체예 A10. R1이 하기 화학식으로부터 선택되는, 구체예 A9에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00208
구체예 A11. R1이 하기 화학식인 구체예 A10에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00209
구체예 A12. R1이 하기 화학식인 구체예 A10에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00210
구체예 A13. R1이 하기 화학식인 구체예 A10에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00211
구체예 A14. R2는 각각이 하나 이상의 R30, R31, R32 및 R33로 임의 치환되는 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인 구체예 A1 내지 A13 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A15. R2는 각각이 하나 이상의 R30, R31, R32 및 R33로 임의 치환되는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 비사클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아담안틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인 구체예 A14에 따른 화합물.
구체예 A16. R2은 각각이 하나 이상의 R30, R31, R32 및 R33로 임의 치환되는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 아담안틸, 테트라하하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인 구체예 A15에 따른 화합물.
구체예 A17. R2는 각각이 하나 이상의 R30, R31, R32 및 R33로 임의 치환되는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 테트라하이드로푸릴,테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 피로리디닐, 모르포리닐 또는 피페라지닐인 구체예 A16에 따른 화합물.
구체예 A18. R2가 하기 화학식 중에서 선택되는 구체예 A17에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00212
구체예 A19. R2가 하기 화학식 중에서 선택되는 구체예 A18에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00213
구체예 A20. R2가 하기 화학식 중에서 선택되는 구체예 A19에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00214
구체예 A21. R2가 하기 화학식 중에서 선택되는 구체예 A20에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00215
구체예 A22. R2가 하기 화학식 중에서 선택되는 구체예 A21에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00216
구체예 A23. R2가 하기 화학식인 구체예 A22에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00217
구체예 A24. R2가 하기 화학식인 구체예 A22에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00218
구체예 A25. R2가 하기 화학식인 구체예 A22에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00219
구체예 A26. R1 및 R2가 모두 사이클로헥실인 구체예 A1 내지 A25 중 어느 하나에 따른 화합물
구체예 A27. R1은 하기 화학식이고 R2는 사이클로헥실인 구체예 A1 내지 A25에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00220
구체예A28. R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33은
Figure 112012001641379-pat00221
할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 카르복시, -CF3; 또는
Figure 112012001641379-pat00222
-NR10R11; 또는
Figure 112012001641379-pat00223
각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00224
-C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14, -S(O)2-NR13R14, -C1 -6-알킬-C(O)-NR13R14로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
동일하거나 인접한 원자에 함께 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33 중에서 선택된 두 개의 치환체가 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성하는,
구체예 A1 내지 A27 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A29. R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33은
Figure 112012001641379-pat00225
할로겐, 옥소, -CF3; 또는
Figure 112012001641379-pat00226
NR10R11; 또는
Figure 112012001641379-pat00227
각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 아릴티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
동일하거나 인접한 원자에 함께 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33 중에서 선택되는 두 개의 치환체는 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성하는, 구체예 A28에 따른 화합물.
구체예 A30. R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33은
Figure 112012001641379-pat00228
할로겐, -CF3; 또는
Figure 112012001641379-pat00229
각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐-에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐티오, -C(O)-O-CH3 또는 -C(O)-O-CH2CH3; 또는
Figure 112012001641379-pat00230
C(O)-R27, -S(O)2-NR13R14 또는 -S(O)2-R27로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
동일하거나 인접한 원자에 함께 부착된 R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33 중에서 선택되는 두 개의 치환체는 라디칼 -O-(CH2)1-3-O-을 형성하는, 구체예 A29에 따른 화합물.
구체예 A31. R3, R4, R5 및 R6 또는 R30, R31, R32 및 R33은
Figure 112012001641379-pat00231
할로겐,-CF3; 또는
Figure 112012001641379-pat00232
각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐-에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐티오, -C(O)-O-CH3 또는 -C(O)-O-CH2CH3; 또는
Figure 112012001641379-pat00233
-C(O)-R27, -S(O)2-NR13R14 또는 -S(O)2-R27
로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되는, 구체예 A30에 따른 화합물
구체예 A32. R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33은 F, Cl,-CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시,-C(O)-R27, -S(O)2-NR13R14 또는 -S(0)2-R27 중에서 독립적으로 선택되는, 구체예 A31에 따른 화합물.
구체예 A33. R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 및 R33은 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -S(O)2-R27 또는 -C(O)-R27 중에서 독립적으로 선택되는, 구체예 A29에 따른 화합물.
구체예 A34. R10 및 R11이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)-CH2CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3 또는 페닐을 독립적으로 나타내는 구체예 A1 내지 A33 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A35. R10 및 R11이 수소, 메틸, 에틸, -C(O)-CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -S(0)2CH3 또는 페닐을 독립적으로 나타내는 구체예 A34에 따른 화합물.
구체예 A36. R10 및 R11이 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐을 독립적으로 나타내는 구체예 A35에 따른 화합물.
구체예 A37. R27은 각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C2 -6-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -6-알킬, R10HN-C1-6-알킬, R10R11N-C1 -6-알킬, R10R11N-S(O)2-C1 -6-알킬 또는 R10R11N-C(O)-C1 -6-알킬인, 구체예 A1 내지 A36 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예A38. R27은 각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -4-알킬, 아릴-C2 -6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, R10HN-C1 -6-알킬, R10R11N-C1 -6-알킬, R10R11N-S(O)2-C1-6-알킬 또는 R10R11N-C(O)-C1 -4-알킬인 구체예 A37에 따른 화합물.
구체예 A39. R27은 각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬 또는 헤테로인 구체예 A38에 따른 화합물.
구체예 A40. R27은 각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, 1,1,1-트리풀루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 피리딜, 티오펜, 이미다졸 또는 티아졸인 구체예 A39에 따른 화합물.
구체예 A41. R27은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 페닐 또는 피리딜, 티오펜, 이미다졸 또는 티아졸인 구체예 A40에 따른 화합물.
구체예 A42. R12은 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, -CF3 또는 C1 -6-알킬인 구체예 A1 내지 A41 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A43. R12은 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, -CF3, 메톡시, 메틸, 에틸 또는 프로필인 구체예 A42에 따른 화합물.
구체예 A44. R12은 할로겐, 카르복시, 메틸, 에틸 또는 프로필인 구체예 A43에 따른 화합물.
구체예 A45. R13 및 R14은 각각이 R15 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 수소, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐 또는 나프틸로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 그것들이 부착된 질소를 가진 R13 및 R14은 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임으로 더 함유하는, 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 구체예 A1 내지 A44 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예A46. R13 및 R14은 각각이 R15 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시-메틸, 히드록시-에틸, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 페닐 또는 나프틸로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 그것들이 부착된 질소를 가진 R13 및 R14은 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임으로 더 함유하는, 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 구체예 A45에 따른 화합물.
구체예 A47. R13 및 R14은 각각이 R12 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐인 구체예 A46에 따른 화합물.
구체예 A48. R15은 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, -CF3, 메틸, 에틸 또는 프로필인 구체예 A1 내지 A46에 따른 화합물.
구체예A49. R15은 할로겐, 히드록시, 카르복시, -CF3, 메틸 또는 에틸인 구체예 A48에 따른 화합물.
구체예 A50. A는 R7, R8 및 R9 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸로-피리딜, 6,7-디하이드로-피라노티아졸릴 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴인 구체예 A1 내지 A49 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A51. A가 하기 화학식인 구체예 A50에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00234
구체예 A52. A는 R7, R8 및 R9 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴인 구체예 A50에 따른 화합물.
구체예A53. A가 각각이 R7, R8 및 R9 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴인 구체예 A52에 따른 화합물.
구체예 A54. A가 하기 화학식인 구체예 A53에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00235
구체예 A55. A가 하기 화학식인 구체예 A54에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00236
구체예 A56. A가 하기 화학식인 구체예 A55에 따른 화합물.
Figure 112012001641379-pat00237
구체예 A57. 구체예 A1 내지 A56 중 어느 하나에 따른 화합물.
R7, R8 및 R9은
Figure 112012001641379-pat00238
할로겐, 카르복시, 시아노, 니트로, 히드록시, -CF3, -SCN; 또는
Figure 112012001641379-pat00239
각각이 R16 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬술페닐, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1-6-알킬, -NH-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-S-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬티오; 또는
Figure 112012001641379-pat00240
각각이 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 R17 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, 아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-C1 -6-알콕시, 헤테로아릴-티오-C1 -6-알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오; 또는
Figure 112012001641379-pat00241
각각이 아릴 또는 사이클로알킬 부분에서 R18 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알케닐, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알케닐-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00242
각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C3-8-헤테로사이클릴, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴티오 또는 -C(O)-C3-8-헤테로사이클릴; 또는
Figure 112012001641379-pat00243
각 알킬 부분이 R25 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 -NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -C1 -6-알킬-S-R21, -C1 -6-알킬-S(O)-R21, -C1 -6-알킬-S(O)2-R21, -S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20; 또는
Figure 112012001641379-pat00244
R26 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 -C(O)NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23
중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 두 개가 함께 취해서 C2 -5-알킬렌 브리지를 형성할 수 있다.
구체예A58. R7, R8 및 R9은
Figure 112012001641379-pat00245
할로겐, 카르복시, 시아노 또는 -CF3; 또는
Figure 112012001641379-pat00246
각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1-6-알킬, C2 -6-알케닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C1-6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1 -6-알킬, -C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬-C-알킬;
Figure 112012001641379-pat00247
각각이 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 R17 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00248
각각이 사이클로알킬 부분에서 R18 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00249
각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C3-8-헤테로사이클릴, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬 또는 -C(O)-C3 -8-헤테로사이클릴; 또는
Figure 112012001641379-pat00250
각 알킬 부분이 R25 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 -NR19R20, -C1 -6-알킬-NR19R20, -S(O)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20; 또는
Figure 112012001641379-pat00251
각각이 R26 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 -C(O)NR22R23, -C1 -6-알킬-C(O)NR22R23
중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 두 개가 함께 취해서 C2 -5-알킬렌 브리지를 형성할 수 있는 구체예 A57에 따른 화합물.
구체예 A59. R7, R8 및 R9은
Figure 112012001641379-pat00252
할로겐, 카르복시 또는 -CF3; 또는
Figure 112012001641379-pat00253
각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C1-6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-O-C(O)-C1-6-알킬 또는 -C(O)-O-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00254
헤테로아릴이 피리딜 또는 이미다졸릴이고 각 아릴 또는 헤테로아릴이 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 R17 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 페닐, 벤질 또는 헤테로아릴티오; 또는
Figure 112012001641379-pat00255
각각이 사이클로알킬 부분에서 R18 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실; 또는
Figure 112012001641379-pat00256
각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 피로리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르포리닐; 또는
Figure 112012001641379-pat00257
-C(O)NR22R23, -S(0)2-R21 또는 -S(O)2-NR19R20 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 두 개가 함께 취해서 C2 -5-알킬렌 브리지를 형성하는 구체예 A58에 따른 화합물.
구체예 A60. R7, R8 및 R9은 각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 할로겐, 카르복시, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3; 또는 헤테로아릴이 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각이 헤테로아릴 부분에서 R17 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 헤테로아릴티오, 또는 각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 피로리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르포리닐 또는 -S(O)2-R21으로부터 독립적으로 선택되는 구체예 A59에 따른 화합물.
구체예 A61. R7, R8 및 R9은 각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 Cl, F, Br,-CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3 또는 -C(O)-O-CH2CH3; 또는 헤테로아릴이 피리딜 또는 이미다졸릴이고, 각각이 헤테로아릴 부분에서 R17 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 헤테로아릴티오, 또는 각각이 R16 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 피로리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르포리닐로부터 독립적으로 선택되는 구체예 A60에 따른 화합물.
구체예 A62. R16, R17, 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CF3, 카르복시-C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1-6-알킬, -NR19R20, -C(O)NR19R20 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬인 구체예 A1 내지 A61 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A63. R16, R17 및 R18은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CF3, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 히드록시-메틸, 히드록시-에틸, 히드록시-프로필, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, 또는 -S(O)2CH3인 구체예 A62에 따른 화합물.
구체예 A64. R16, R17 및 R18은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 옥소, 카르복시, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 히드록시-메틸, 히드록시-에틸, 히드록시-프로필, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3 또는 -S(0)2CH3인 구체예 A63에 따른 화합물.
구체예 A65. R16, R17 및 R18은 독립적으로 C1 -6-알킬, 카르복시, -NR19R20, -C(O)-O-C1-6-알킬 또는 -C(O)NR19R20인 구체예 A62에 따른 화합물.
구체예 A66. R19 및 R20은 각각이 R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 수소, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, 페닐, 나프틸, C3 -8-헤테로사이클릴, 페닐-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1-6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-NR22R23 또는 -S(O)2-C1 -6-알킬을 독립적으로 나타내거나; 또는 그들이 부착된 질소를 가진 R19 및 R20은 함께 질소, 산소 및 황 중에서 하나 이상의 헤테로원자를 임으로 더 함유하는, 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 구체예 A1 내지 A65 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A67. R19 및 R20은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 히드록시-메틸, 히드록시-에틸, 히드록시-프로필, 페닐, 페닐-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-NR22R23 또는 나프틸을 독립적으로 나타내거나; 그들이 부착된 질소를 가진 R19 및 R20은 함께 질소, 산소 및 황 중에서 하나 이상의 헤테로원자를 임으로 더 함유하는, 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 구체예 A66에 따른 화합물.
구체예 A68. R19 및 R20은 독립적으로 수소, C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는 그들이 부착된 질소를 가진 R19 및 R20은 함께 질소, 산소 및 황 중에서 하나 이상의 헤테로원자를 임으로 더 함유하는, 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 구체예 A66에 따른 화합물.
구체예 A69. R19 및 R20은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나태내거나, 또는 그들이 부착된 질소를 가진 R19 및 R20은 함께 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 피로리딜, 페페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 모르포리닐이고, R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된, 구체예 A68에 따른 화합물.
구체예 A70. R21은
Figure 112012001641379-pat00258
C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-NR22R23 또는 히드록시-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00259
아릴 부분이 R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐, 나프틸 또는 페닐-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00260
C3 -8-사이클로알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬
중에서 선택되는 구체예 A1 내지 A69 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A71. R21이
Figure 112012001641379-pat00261
메틸, 에틸, 프로필, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필, 히드록시-메틸, 히드록시-에틸, 히드록시-프로필; 또는
Figure 112012001641379-pat00262
아릴 부분이 R24 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 페닐, 나프틸 또는 페닐-C1 -6-알킬; 또는
Figure 112012001641379-pat00263
C3 -8-사이클로알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬
로부터 선택되는 구체예 A70에 따른 화합물.
구체예 A72. R21이
Figure 112012001641379-pat00264
메틸, 에틸, 카르복시-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필; 또는
Figure 112012001641379-pat00265
아릴 부분이 R24 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 페닐, 나프틸 또는 페닐-C1 -6-알킬로부터 선택되는 구체예 A71에 따른 화합물.
구체예 A73. R22 및 R23이 수소, C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, 페닐, 나프틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 부착된 질소를 가진 R22 및 R23은 함께 질소, 산소 및 황 중에서 하나 이상의 헤테로원자를 임으로 더 함유하는, 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 구체예 A1 내지 A72 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A74. R22 및 R23이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 페닐, 나프틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 부착된 질소를 가진 R22 및 R23이 함께 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 피로리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 모르포리닐이고, R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 구체예 A73에 따른 화합물.
구체예 A75. 그들이 부착된 질소를 가진 R22 및 R23이 함께 상기 질소 원자를 가진 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 피로리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 모르포리닐이고, R24 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 구체예 A74에 따른 화합물.
구체예 A76. R24이 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, -CF3, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1-6-알킬-아릴 또는 -S(O)2R23, 상기 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴이 피리딜 또는 피리미딜이고, 상기 각 사이클릭 부분이 R29로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 구체예 A1 내지 A75 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A77. R24이 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, -CF3, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로아릴-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, 또는 -S(O)2R28이고, 상기 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴이 피리딜 또는 피리미딜이고, 상기 각 사이클릭 부분이 R29로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 구체예 A76에 따른 화합물.
구체예 A78. R24이 할로겐, 카르복시, 옥소, -CF3, C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2R28이고, 상기 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 상기 각 사이클릭 부분이 R29로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 구체예 A77에 따른 화합물.
구체예 A79. R24이 카르복시, 옥소, C1 -6-알킬, 카르복시-C1 -6-알킬, -C(O)-O-C1 -6-알킬, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-헤테로사이클릴, C3 -8-헤테로사이클릴-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2R28이고, 상기 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 상기 각 사이클릭 부분이 R29로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 구체예 A78에 따른 화합물.
구체예 A80. R25 및 R26이 독립적으로 C1 -6-알킬, 할로겐, 히드록시, 카르복시 또는 -CF3인 구체예 A1 내지 A79 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A81. R25 및 R26이 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 또는 -CF3인 구체예 A80에 따른 화합물.
구체예 A82. R28이 C1 -6-알킬 또는 -N(CH3)2로 임의 치환된 C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1 -6-알킬, 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜인 구체예 A1 내지 A81에 따른 화합물.
구체예 A83. R28이 C1 -6-알킬, -C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -6-알킬 또는 -N(CH3)2인 구체예 A82에 따른 화합물.
구체예 A84. R29이 할로겐, 카르복시, -CF3, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시인 구체예 A1 내지 A83 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A85. 2 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)으로 시험할 때, 글루코키나제의 활성제인, 구체예 A1 내지 A84 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A86. 10 mM 내지 15 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)으로 시험할 때, 글루코키나제의 활성제인, 구체예 A1 내지 A85 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A87. 30 μM의 농도의 상기 화합물이 2 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)에서 글루코키나제의 적어도 1.5, 예를 들면 적어도 1.7, 예를 들면 적어도 2.0 배 활성화를 제공할 수 있는, 구체예 A1 내지 A86 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예A88. 30 μM의 농도의 상기 화합물이 10 내지 15 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)에서 글루코키나제의 적어도 1.5, 예를 들면 적어도 1.7, 예를 들면 적어도 2.0 배 활성화를 제공할 수 있는, 구체예 A1 내지 A87 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A89. 2 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)에서 글루코키나제의 적어도 1.5, 예를 들면 적어도 1.7, 예를 들면 적어도 2.0 배 활성화를 제공할 수 있는 5 μM의 농도의, 구체예 A1 내지 A88 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A90. 10 내지 15 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)에서 글루코키나제의 적어도 1.5, 예를 들면 적어도 1.7, 예를 들면 적어도 2.0 배 활성화를 제공할 수 있는 5 μM의 농도의, 구체예 A1 내지 A89 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A91. 글루코키나제 활성의 증가를 제공하는, 구체예 A1 내지 A90 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 상기 화합물에 의해 제공되는 글로코키나제 활성의 증가는 포도당의 증가하는 농도와 함께 증가한다.
구체예 A92. 15 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)에서 글루코키나제 활성의 증가를 제공하는, 구체예 A91에 따른 화합물로서, 상기 증가는 5 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I) 내의 화합물에 의하여 제공되는 글루코키나제 활성의 증가보다 현저히 더 높다.
구체예 A93. 15 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)에서 글루코키나제 활성의 증가를 제공하는 10 μM 화합물 농도의, 구체예 A91, A92 중 어느 하나에 다른 화합물로서, 상기 증가는 5 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I) 내의 10 μM의 화합물 농도의 화합물에 의하여 제공되는 글루코키나제 활성의 증가보다 현저히 더 높다.
구체예 A94. 15 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I)에서 글루코키나제 활성의 증가를 제공하는 10 μM 화합물 농도의, 구체예 A91 내지 A93 중 어느 하나에 다른 화합물로서, 상기 증가는 5 mM의 포도당 농도에서 본 명세서에서 개시한 글루코키나제 활성화 분석(I) 내의 10 μM의 화합물 농도의 화합물에 의하여 제공되는 글루코키나제 활성의 증가보다 적어도 1.1 배, 예를 들면 적어도 1.2 배, 예를 들면 적어도 1.3 배, 예를 들면 적어도 1.4 배, 예를 들면 1.5 배, 예를 들면 적어도 1.6 배, 예를 들면 적어도 1.7 배, 예를 들면 적어도 1.8 배, 예를 들면 적어도 1.9 배, 예를 들면 적어도 2.0 배 더 높다.
구체예 A95. 구체예 A1 내지 A94 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 포도당에 반응하여 인슐린 분비의 임의의 증가를 유도하지 않고 간에서의 포도당 이용을 증가시킨다.
구체예 A96. 구체예 A1 내지 A94 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 Ins-1 세포에서의 화합물의 활성에 비해서 격리된 간세포 내에서 현저히 더 높은 활성을 나타낸다.
구체예 A97. 구체예 A95 내지 A96 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 글루코키나제 활성 분석(III)에서 설명한 바와 같이 측정한 Ins-1 세포 내의 화합물의 활성에 비해서 글루코키나제 활성 분석(II)에서 설명한 바와 같이 측정한 격리된 간세포에서 현저히 더 높은 활성을 나타낸다.
구체예 A98. 구체예 A97에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 글루코키나제 활성 분석(II)에서 설명한 바와 같이 측정한 격리된 간세포에서 활성을 보이는데, 상기 활성은 글루코키나제 활성 분석(III)에서 설명한 바와 같이 측정한 Ins-1 세포 내의 화합물의 활성보다 적어도 1.1 배, 예를 들면 적어도 1.2 배, 예를 들면 적어도 1.3 배, 예를 들면 적어도 1.4 배, 예를 들면 적어도 1.5 배, 예를 들면 적어도 1.6 배, 예를 들면 적어도 1.7 배, 예를 들면 적어도 1.8 배, 예를 들면 적어도 1.9 배, 예를 들면 적어도 2.0 배, 예를 들면 적어도 3.0 배, 예를 들면 적어도 4.0 배, 예를 들면 적어도 5.0 배, 예를 들면 적어도 10 배 더 높다.
구체예 A99. 구체예 A97에 따른 화합물로서, 상기 화합물은 글로코키나제 활성 분석(III)에서 설명한 바와 같이 측정한 Ins-1 세포 내의 활성을 나타내지 않는다.
구체예 A100. 구체예 A1 내지 99 중 어느 하나에 따른 화합물의 투여를 포함하는 저혈당증을 예방하는 방법.
구체예 A101. 저혈당증의 예방용 의약의 조제를 위한 구체예 A1 내지 A99 중 어느 하나에 따른 화합물의 사용.
구체예 A102. 고혈당증, IGT, 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만을 구성하는 군 중에서 선택된 징후의 치료에 유용한 제제인, 구체예 A1 내지 A99 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A103. 의약으로서 사용을 위한, 구체예 A1 내지 A102 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A104. 고혈당증의 치료,IGT의 치료, 신드롬 X의 치료, 제2형 당뇨병의 치료, 제1형 당뇨병의 치료, 이상지질혈증의 치료, 고지혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료, 음식 섭취의 감소, 식욕 조절, 급식행동의 조절 또는 엔테로크레틴, 예를 들면 GLP-1의 분비의 촉진을 위한, 구체예 A1 내지 A102 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A105. 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 함께 가지는 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
구체예 A106. 구체예 A1 내지 104 중 어느 하나에 따른 화합물의 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 함유하는 유닛 제형에서 구체예 A105에 따른 약학적 조성물.
구체예 A107. 글루코키나제의 활성을 증가시키기 위한, 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 화합물.
구체예 A108. 대사장애의 치료, 혈중 포도당 감소, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, 증후군 X의 치료, 공복 혈당 장애(IFG)의 치료, 제2형 당뇨병의 치료, 제1형 당뇨병의 치료, 내당능장애(IGT)의 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 인슐린을 필요로 하지 않는 제2형 당뇨병의 인슐린을 필요로 하는 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증의 치료, 고지혈증의 치료, 고혈압의 치료, 음식 섭취의 감소, 식욕 조절, 비만의 치료, 급식행동의 조절 또는 엔테로크레틴의 분비의 촉진을 위한 의약의 조제를 위한, 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 화합물의 사용.
구체예 A109. 당뇨합병증의 발병을 예방하기 위해서 제1형 당뇨병의 보조 치료용 의약의 조제를 위한, 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 화합물의 사용.
구체예 A110. 포유류 피험체 내의 베타 세포의 수 및/또는 크기의 증가, 베타 세포 퇴화, 특히 베타 세포의 세포자살의 치료 또는 기능적 소화불량, 특히 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 의약을 조제하기 위한, 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 화합물의 사용.
구체예 A111. 항당뇨병제로 더 치료하는 것을 더 포함하는 요법에서, 구체예 A108 내지 A110 중 어느 하나에 따른 사용.
구체예A112. 항고지혈증제로 더 치료하는 것을 포함하는 요법에서, 구체예 A108 내지 A111 중 어느 하나에 따른 사용.
구체예 A113. 항비만제로 더 치료하는 것을 포함하는 요법에서, 구체예 A108 내지 A112 중 어느 하나에 따른 사용.
구체예 A114. 항고압제로 더 치료하는 것을 포함하는 요법에서, 구체예 A108 내지 A113 중 어느 하나에 따른 사용.
구체예 A115. 대사장애의 치료, 혈중 포도당 감소, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, 증후군 X의 치료, 공복 혈당 장애(IFG)의 치료, 제2형 당뇨병의 치료, 제1형 당뇨병의 치료, 내당능장애(IGT)의 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 인슐린을 필요로 하지 않는 제2형 당뇨병의 인슐린을 필요로 하는 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증의 치료, 고지혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 감소, 식욕 조절, 급식행동의 조절 또는 엔테로크레틴의 분비의 촉진을 위한, 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 구체예 A105 또는 구체예 A106에 따른 약학적 조성물의 사용.
구체예 A116. 당뇨합병증의 발병을 예방하기 위한 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 구체예 A105 또는 구체예 A106에 따른 약학적 조성물의 사용.
구체예 A117. 포유류 피험체 내의 베타 세포의 수 및/또는 크기의 증가, 베타 세포의 퇴화, 특히 베타 세포의 세포자살의 치료 또는 기능적 소화불량, 특히 과민성 대장 증후군의 치료를 위한, 구체예 A1 내지 A104 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 구체예 A105 또는 구체예 A106에 따른 약학적 조성물의 사용.
조합 치료
본 발명의 다른 양태에서, 본 화합물은 임의의 적합한 비율로 하나 이상의 다른 활성 물질과 조합하여 투여된다. 이 다른 활성제는 항당뇨병제, 항고지혈증제, 항비만제, 항고혈압제 및 당뇨병으로부터 기인하거나 이와 연관된 합병증의 치료용 제제 중에서 선택될 수 있다.
적합한 항당뇨병제는 인슐린, GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체, 예를 들면 본 명세서에서 참고 인용된 WO 98/08871호(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것뿐만 아니라 경구 활성 저혈당증제를 포함한다.
적합한 경구 활성 저혈당증제는 바람직하게는 이미다졸, 술포닐우리아제, 비구아니드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리디네디온, 티아졸리디네디온, 인슐린 증감제, 글루코시다아제 저해제, 췌장 B 세포의 ATP 의존성 칼륨 채널, 예를 들면 본 명세서에서 참고 인용한 WO 97/26265호, WO 99/03861호 및 WO 00/37474호(Novo Nordisk A/S) 칼륨 채널, 칼륨 채널 오프너, 예를 들면 오르미티글리니드, 칼륨 채널 차단제, 예를 들면 나테글리니드 또는 BTS-67582, 글루카곤 대항제, 예를 들면 모두가 본 명세서에서 참고 인용된 WO 99/01423호 및 WO 00/39088호(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals,Inc.)에 개시된 것들, GLP-1 작용제, 예를 들면 본 명세서에서 참고 인용된 WO 00/42026호(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals,Inc.)에 개시된 것들, DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV) 저해제, PTPase(단백질 티로신 포스파타아제) 저해제, 포도당신합성 및/또는 글리코겐분해에 관련된 간 효소의 저해제, 포도당 흡수 조정자, GSK-3(글리코겐 신타아제 키나아제-3) 저해제, 지질 대사를 변경하는 화합물, 예를 들면 항고지혈증제 및ㅎ하항고지질증제 및 항지질증제, 음식 섭취를 감소시키는 화합물 및 PPAR(퍼옥시좀 증식 활성화 수용체) 및 RXR(레티노이드 X 수용체) 작용제, 예를 들면 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069를 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 술포닐우리아, 예를 들면 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드, 글리카지드 또는 글리부리드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 비구아니드, 예를 들면 메트포르민과 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 메글리티니드, 예를 들면 레파글리니드 또는 세나글리니드/나테글리니드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 티아졸리디네디온 인슐린 증감제, 예를 들면 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174 또는 본 명세서에서 참고 인용한 WO 97/41097호(DRF-2344), WO 97/41119호, WO 97/41120호, WO 00/41121호 및 WO 98/45292호(Dr. Reddy's Research Foundation)에 개시된 화합물과 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린 증감제, 예를 들면 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 또는 본 명세서에서 참고 인용한 WO 99/19313호(NN622/DRF-2725), WO 00/50414호, WO 00/63191호, WO 00/63192호, WO 00/23415호, WO 00/23451호, WO 00/23445호, WO 00/23417호, WO 00/23416호, WO 00/63153호, WO 00/63196호, WO 00/63209호, WO 00/63190호 및 WO 00/63189호(Novo Nordisk A/S)와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 α-글루코시다아제 저해제, 예를 들면 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 예를 들면 WO 97/09040호(Novo Nordisk A/S)에 개시된 화합물과 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 췌장 β세포의 ATP 의존성 칼륨 채널에서 작용하는 제제, 예를 들면 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레바글리니드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 항고지질증제 또는 항지질증제, 예를 들면 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 젬피프로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
더욱이,본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수 있다.
이 제제는 CART(코카인 암페타민 조절 전사) 작용제, NPY (신경펩티드 Y) 대항제, MC3(멜라노코르틴 3) 작용제, MC4(멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 대항제, TNF(종양 괴상 인자) 작용제, CRF(부신 피질 자극 호르몬 방출 인자) 작용제, CRF BP(부신 피질 자극 호르몬 방출 인자 결합 단백질) 대항제, 유로코르틴 작용제/ β3 아드레날린성 작용제, 예를 들면 CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140, MSH(멜라닌 세포 자극 호르몬) 작용제, MCH(멜라닌 세포 농축 호르몬) 대항제, CCK(콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 저해제(플루옥세틴, 세로자트 또는 시타로프람), 세로토닌 및 노르에프네프린 재흡수 저해제, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 대항제, 성장 호르몬, 성장 인자, 예를 들면 프로락틴 또는 태반성 락토겐, 성장 호르몬 분비 화합물, TRH(갑상성 자극 호르몬 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3 (탈공역 단백질 2 또는 3) 조정자, 렙틴 작용제s, DA (도파민) 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 저해제, PPAR 조정자, RXR 조정자, TR β작용제, 아드레날린성 CNS 자극제, AGRP(아구티 관련 단백질) 저해제, H3 히스타민 대항제, 예를 들면 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 00/42023호, WO 00/63208호 및 WO 00/64884호에 개시된 것들, 엑센딘-4, GLP-1 작용제, 섬모 향신경성 인자 및 옥신토모듈린으로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다. 다른 항비만제는 부프로피온(항울제), 토피라메이트(경련방지제), 에코피팜(도파민 D1/D5 대항제) 및 날트렉손(오피오이드 대항제)이다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 렙틴이다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예를 들면 시부트라민이다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 리파제 저해제, 예를 들면 올리스타트이다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 아드레날린성 CNS 자극제, 예를 들면 덱삼페타민, 암페타민, 펜테르민, 마진돌 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또한, 본 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제는 β-차단제, 예를 들면 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프로롤, ACE(엔지오텐신 전환 효소) 저해제, 예를 들면 베나제프릴, 캡토프릴, 에나라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 니페디핀, 페로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀 및 α-차단제, 예를 들면 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신이다. 레밍톤을 더 참조할 수 있다: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린, 인슐린 유도체 또는 인슐린 유사체와 조합하여 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 인슐린은 B29-Nε-미리스토일-데스(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-데스(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린,B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일LysB28ProB29 인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28ProB29 인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29LysB30 인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29LysB30 인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-데스(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-데스(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-데스(B30) 인간 인슐린 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린로 구성된 군 중에서 선택되는 인슐린 유도체이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린 유도체는 B29-Nε-미리스토일-데스(B30) 인간 인슐린이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린은 산(acid)-안정화된 인슐린이다. 산-안정화된 인슐린은 하기 아미노산 잔기 치환 중 어느 하나를 가지는 인간 인슐린의 유사체 중에서 선택될 수 있다:
A21G
A21G, B28K, B29P
A21G, B28D
A21G, B28E
A21G, B3K, B29E
A21G, desB27
A21G, B9E
A21G, B9D
A21G, B1OE 인슐린.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린은 인슐린 유사체이다. 인슐린 유사체는위치 B28이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고 위치 B29가 Lys 또는 Pro인 유사체; 및 데스(B28-B30), 데스(B27) 또는 데스(B30) 인간 인슐린으로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 유사체는 위치 B28이 Asp 또는 Lys 그리고 위치 B29가 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린의 유사체이다.
다른 구체예에서, 유사체는 데스(B30) 인간 인슐린이다.
다른 구체예에서, 인슐린 유사체는 위치 B28이 Asp인 인간 인슐린 유사체이다.
다른 구체예에서, 유사체는 위치 B3이 Lys이고 위치 B29가 Glu 또는 Asp인 유사체이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 채택될 GLP-1 유도체는 GLP-1(1-37), 엑센딘-4 (1-39), 그것의 인슐린분비 단편, 그것의 인슐린분비 유사체 및 그것의 인슐린분비 유도체를 나타낸다. GLP-1(1-37)의 인슐린분비 단편은 전체 서열이 GLP-1(1-37)의 서열에서 발견될 수 있고 적어도 하나의 말단 아미노산이 제거된 인슐린분비 펩티드이다. GLP-1(1-37)의 인슐린분비 단편의 예는 GLP-1(1-37)의 위치 1-6 및 37에 있는 아미노산 잔기가 제거되고 GLP-1(7-36) GLP-1(1-37)의 위치 1-6 및 37에 있는 아미노산 잔기가 제거된 GLP-1(7-37)이다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린분비 단편의 예는 엑센딘-4(1-38) 및 엑센딘-4(1-31)이다. 화합물의 인슐린분비 성질은 당업계에 잘 알려진 생체 내 또는 시험관 내 분석을 통해서 결정할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 동물에 투여되어 시간에 따른 인슐린 농도를 모니터할 수 있다. GLP-1(1-37) 및 엑센딘-4(1-39)의 인슐린분비 유사체는 각각의 분자를 나타내는데, 상기 유도체가 인슐린분비 또는 인슐린분비 화합물의 전구 약물이라는 조 건 하에 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 교환되었고/또는 이것으로부터 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거되었고/또는 이것으로부터 하나 이상의 아미노산 잔기가 첨가되었다. GLP-1(7-37)의 인슐린분비 유사체의 예는 예를 들면, 위치 8에 있는 알라닌이 메티오닌으로 대체되고 위치 1 내지 6에 있는 아미노산 잔기가 제거되는 Met8-GLP-1(7-37) 및 위치 34에 있는 발린이 아르기닌으로 대체되고 위치 1 내지 6에 있는 아미노산 잔기가 제거된 Arg34-GLP-1(7-37)이다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린분비 유사체의 예는 위치 2 및 3에 있는 아미노산 잔기가 세린 및 아스파르산으로 각각 대체된 Ser2Asp3-엑센딘-4(1-39)이다(또한 이 특별한 유사체는 당업계에서 엑센딘-3로 알려져 있음). GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39)의 인슐린분비 유도체 및 그것의 유사체는 당업자가 이 펩티드의 유도체인 것, 즉 상기 유도체가 인슐린 분비이거나 인슐린분비 화합물의 전구 약물인 조건하에서 모 펩티드 분자에 존재하지 않은 적어도 하나의 치환체를 가지는 것으로 간주하는 것이다. 치환체의 예는 아미드, 탄수화물, 알킬기 및 지방친화성 치환체이다. GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39)의 인슐린분비 유도체 및 그것의 유사체는 GLP-1(7-36)-아미드, Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nε-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37) 및 Tyr31-엑센딘-4(1-31)-아미드이다. GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39), 그것의 인슐린분비 단편, 그것의 인슐린분비 유사체 및 그것의 인슐린분비 유도체의 다른 예는 WO 98/08871호, WO 99/43706호, US 5424286호 및 WO 00/09666호에서 설명한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 화합물은 상기에서 언급한 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 예를 들면 메트포르민 및 술포닐우리아, 예를 들면 글리부리드; 술포닐우리아 및 아카보스; 나테글리니드 및 메트포르민; 아카보스 및 메트포르민; 술포닐우리아, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우리아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린, 메트포르민 및 술포닐우리아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴; 등과 조합하여 투여된다.
다이어트 및/또는 운동과 함께 본 발명에 따른 화합물, 하나 이상의 상기에서 언급한 화합물 및 임의의 하나 이상의 활성 물질의 임의의 적합한 조합은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주하여 이해해야 한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 예를 들면, 메트포르민 및 술포닐우리아 옐르 들면 글리부리드와 조합하는 본 발명의 화합물; 술포닐우리아 및 아카보스와 조합하는 본 발명의 화합물; 나테글리니드 및 메트포르민; 아카보스 및 메트포르민; 술포닐우리아, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우리아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린, 메트포르민 및 술포닐우리아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및로바스타틴; 등을 포함한다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제와 조합하여, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제뿐만 아니라 종전 기술에 상응한 임의의 다른 공지된 보강제 및 첨가제, 예를 들면 레밍톤(The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)에 개시된 것과 함께 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들면 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 수조 내, 복막 내, 질 및 비경구(피하, 근육 내, 경막 내, 정맥, 진피 내 포함) 경로를 통한 투여를 위해서 특이적으로 제조될 수 있는데, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 일반적 상태 및 치료할 피험자의 나이, 치료할 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 고체 제형, 예를 들면 경성 또는 연성 캡슐, 정제, 구내정, 당의정, 알약, 마름모꼴 정제, 분말 및 과립을 포함한다. 적당한 경우, 그것들을 코팅, 예를 들면 엔테릭 코팅으로 제조할 수 있거나 또는 그것들을 활성 성분의 통제된 분비, 예를 들면 당업계에 공지된 방법에 따른 지속성 또는 장기 분비 제공하도록 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 용액, 에멀션, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 멸균 수성 및 무수성 주사가능한 용액, 분산, 현탁액 또는 에멀션뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산에서 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 또한 저장소 주사가능한 제제는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.
다른 적합한 투여 형태는 좌약, 분무, 연고, 크림, 겔, 흡입물, 피부 부착포, 삽입물 등을 포함한다.
통상적인 경구 제제는 하루 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 하루 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 및 더 바람직하게는 약 0.05 내지 10 mg/kg 체중으로 하나 이상의 제형, 예를 들면 1 내지 3 제형으로 투여된다. 정확한 제형은 투여의 빈도 및 방식, 성별, 나이, 무게 및 치료할 피험자의 일반적 상태, 치료할 상태의 심각성 및 치료할 임의의 수반되는 질병 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 의존할 것이다.
제제는 당업계에 공지된 방법에 의한 유닛 제형으로 편리하게 제시될 수 있다. 하루 한 번 이상, 예를 들면 하루 1 내지 3 번 경구 투여용 통상적 유닛 제형은 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 약 500 mg, 그리고 더 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 포함할 수 있다. 비경구 경로, 예를 들면 피하, 경막내, 근육 내 및 유사한 투여로서, 통상적으로 투여량은 경구 투여를 위해 채택된 투여량의 약 반이다. 대체로 본 발명의 화합물은 자유 물질 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로서 이용된다. 예는 자유 염기의 효용을 가지는 화합물의 산 첨가 염 및 자유 산의 효용을 가지는 화합물의 염기 첨가 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 대체로 자유 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키거나 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 무독성 염을 가리킨다. 본 발명에 따른 화합물이 자유 염기를 함유할 때, 이 염은 화합물의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용되는 산의 화학적 당량으로 처리함으로써 종전의 방식으로 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 자유 산을 함유할 때, 이 염은 화합물의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용되는 염기의 화학적 당량으로 처리함으로써 종전의 방식으로 제조된다. 히드록시기를 가진 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 적합한 양이온, 예를 들면 나트륨 또는 암모니아 이온과 조합한 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용되지 않은 다른 염은 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고 이들은 본 발명의 다른 양태를 형성한다.
비경구 투여로서, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 기름 중의 화학식(I)의 신규한 화합물의 용액이 채택될 수 있다. 이 수용액은 필요하다면 적합하게 완충물이 되어야 하고 먼저 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 포도당으로 등장으로 만들어야 한다. 수용액은 정맥, 근육내, 피하, 복막내 투여에 특히 적합하다. 채택된 멸균 수성 매체는 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해서 쉽게 사용가능하다.
적합한 약학적 담체는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 사이클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로오스의 낮은 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브 기름, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 지속된 분비 물질, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 그 후 본 발명의 신규한 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성된 약학적 조성물은 투여의 개시된 경로에 적합한 다양한 제형으로 쉽게 투여된다. 제제는 약학 분야에 공지된 방법에 의한 유닛 제형으로 편리하게 제시될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분리된 유닛, 예를 들면 캡슐 또는 테브릿으로서 제시될 수 있는데, 각각은 활성 성분의 예정된 양을 함유하고 이는 적합한 첨가제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구로 사용가능한 제제는 분말 또는 과립, 수성 또는 무수성 액체의 용액 또는 현탁액 또는 수 중 유(oil-in water) 또는 유 중 수(water-in oil) 액체 에멀션의 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 임의의 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있고, 이 조성물은 약학적으로 훌륭하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해서 당미제, 향료, 색소 및 보존제로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 태블릿은 태블릿의 제조에 적합한, 무독성 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 첨가제는 예를 들면 비활성 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립 및 붕괴제, 예를 들면 옥수수 녹말 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크가 될 수 있다. 태블릿은 코팅을 하지 않을 수 있거나 위장관 내에서 붕괴 및 흡수를 지연시키는 공지된 기술로 코팅을 하여 장기간 동안 지속적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 채택할 수 있다. 또한 그것들은 통제된 분비를 위한 삼투압 치료용 태블릿을 형성하기 위해서 본 명세서에서 참고 인용한 미국 특허 제 4,356,108호; 제4,166,452호; 및 제 4,265,874호에서 개시한 기술로 코팅할 수 있다.
또한 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경성 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 기름 매체, 예를 들면 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 기름과 혼합된 연성 젤라틴 켑슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 첨가제와 혼합한 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이 첨가제는 현탁제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제는 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들면 레시틴, 또는 지방산을 가진 알킬렌 산화물의 응축 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 긴 사슬 지방성 알콜을 가진 에틸렌 산화물의 응축 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨에서 유래된 부분적 에스테르를 가진 에틸렌 산화물의 응축 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트 또는 지방산 및 무수 헥시톨에서 유래된 부분적 에스테르를 가진 에틸렌 산화물의 응축 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한 수성 현택액은 하나 이상의 색소, 하나 이상의 향료 및 하나 이상의 당미제, 예를 들면 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물 기름, 예를 들면 낙화생유, 올리브 기름, 참깨 기름 또는 코코넛 기름 또는 미네랄 기름, 예를 들면 액체 파라핀에 있는 활성 성분을 부유시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 농유제, 예를 들면 비즈왁스, 경성 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에서 제시한 것들과 같은 당미제 및 향료는 맛좋은 경구 제형을 제공하도록 첨가될 수 있다. 이 조성물은 항산화제, 예를 들면 아스코르빈산의 첨가에 의해서 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해서 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합한 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급한 것들에 의해서 예시된다. 또한 추가적 첨가제, 예를 들면 당미제, 향료 및 색소가 존재할 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 수 중 유 에멀션 형태일 수 있다. 유성 상태는 식물 기름, 예를 들면 올리브 기름 또는 아라키스 기름, 또는 미네랄 기름, 예를 들면 액체 파라핀 또는 그것의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 생성하는 고무, 예를 들면 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 자연적으로 생성하는 인지질, 예를 들면 콩, 레시틴 및 지방산에서 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르 및 무수 헥시콜, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트 및 에틸렌산화물과 상기 부분적 에스테르의 응축 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한 에멀션은 당미제 및 향료를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 당미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제조될 수 있다. 또한 이 제제는 완화제, 보존제 및 향료 및 색소를 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 전술한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 또한 멸균 주사가능한 제제는 예를 들면 1,3-부탄에디올 중의 용액으로서 무독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 채택될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정된 기름은 용매 또는 현탁 매체로서 편리하게 채택된다. 이 목적을 위해서, 임의의 자극성이 적은 고정된 기름은 합성 모노 또는 디글리세리드를 사용하여 채택될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면 올레산은 주사가능한 물질을 제조하는데 사용할 수 있다.
또한, 조성물은 본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약의 형태일 수 있다. 이 조성물은 정상 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 첨가제와 약을 혼합하여 제조할 수 있어서, 직장 내에서 녹아 약물을 분비할 것이다. 이 물질은 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 사용을 위해서, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 고려된다. 이 사용 목적을 위해서는, 국소 사용은 구강 세척 및 양치질을 포함할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀 전달 시스템, 예를 들면 작은 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면 콜레스테롤, 스테아릴라민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 일부 화합물은 물을 가진 용매화합물 또는 일반 유기 용매를 형성할 수 있다. 또한 이 용매화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 또는 그것의 전구약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 첨가제 또는 희석제가 제공된다.
고체 담체가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 제제는 분말 또는 환약 형태로 경성 젤라틴 캡슐에 정제로 되어 놓여질 수 있거나 트로키 또는 마름모꼴 정제 형태로 될 수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 다양하겠지만 대체로 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀션, 연성 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사가능한 액체, 예를 들면 수성 또는 무수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
종전의 테블릿 기술에 의해 제조될 수 있는 통상적인 태블릿은 하기를 함유할 수 있다:
핵심:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 5.0 mg
유럽약전 67.8 mg
셀룰로스, 미결정(Avicel) 31.4 mg
Amberlite lRP88* 1.0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로스 약 9 mg
Mywacett 9-40 T** 약 0.9 mg
* 폴라크릴린 칼륨 NF, 태블릿 붕괴제, Rohm 및 Haas.
** 필름 코팅을 위한 가소제로서 사용되는 아실화된 모노글리세리드.
필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 전술한 것과 같은 다른 활성 물질과 조합한 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 방법을 비롯하여 화학식(I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 화합물은 쉽게 이용가능한 출발물질, 시약 및 종전의 합성 과정을 이용하여 하기 반응식(여기서 모든 변수는 매우 구체화되지 않는다면 이전에 한정한 바와 같다)에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 이 반응에서, 당업자에게 공지된 변형체를 사용하는 것도 가능하지만, 매우 상세하게는 언급하지 않았다.
본 발명의 화합물은 반응식 1에서 개설한 경로에 의해서 제조할 수 있다. 문헌에 공지된 방법에 따른 환원적 아미드화 상태 하에서 케톤(II)을 가진 적합한 1차 아민(I)의 반응은 2차 아민(III)을 허용한다. 화합물(III)은 우리아의 합성을 위한 표준 상태 하에서 예를 들면 카르보닐 디이미다졸 및 적합한 아미노 헤테로사이클(IV)과 반응함으로써 상응하는 우리아(V)로 전환될 수 있다. R1 또는 R2이 추가적 아미노 기능을 함유하는 중간체의 경우, 적합한 보호기(예를 들면 Boc 또는 Cbz)는 채택되어, 문헌에서 설명한 표준 과정을 이용한 탈보호 및 다른 조작(예를 들면 아미드 결합, 환원적 아미드화 등)을 할 수 있다.
R1 또는 R2이 추가적 알콜 기능을 함유하는 중간체의 경우, 적합한 보호기(예를 들면 벤질, tert-부틸디메틸실릴)는 채택되어, 문헌에서 설명한 표준 과정을 이용한 탈보호 및 다른 조작(예를 들면 에테르 결합)을 할 수 있다.
R1, R2 또는 A가 추가적 카르복시 기능을 함유하는 중간체의 경우, 적합한 전구체(예를 들면 알킬 에스테르)는 채택되어, 문헌에서 설명한 표준 과정을 이용한 탈보호 및 다른 조작(예를 들면 산 또는 염기 가수분해, 아민과의 반응을 통한 아미드로의 전환)을 할 수 있다.
반응식 1
Figure 112012001641379-pat00266
실시예
HPLC-MS (방법 A)
하기 기구가 사용된다:
Hewlett Packard series 1100 G1312A Bin Pump
Hewlett Packard series 1100 Column compartment
Hewlett Packard series 1100 G1315A DAD diode array detector
Hewlett Packard series 1100 MSD
Sedere 75 Evaporative Light Scattering detector
기구는 HP Chemstation 소프트웨어에 의해서 통제된다.
HPLC 펌프는 하기를 함유하는 두 개의 용리액 저장소와 연결된다:
A: 물 중의 0.01 % TFA
B: 아세토니트릴 중의 0.01 % TFA
분석은 샘플의 적당한 양(바람직하게는 1 μl)을 아세토니트릴의 기울기로 용리된 칼럼에 주입함으로써 40 ℃에서 수행된다.
사용된 HPLC 상태, 검출기 설정 및 질량 분광계 설정은 하기 표에서 나타낸다.
칼럼 물 Xterra MSC-18 X 3 mm id 5 μm
기울기 1.5 mL/분에서 7.5 분 동안 5%-100% 아세토니트릴 선형
검출 210 nm (DAD로부터 유사체 산출)
ELS (ELS로부터 유사체 산출)
MS 이온화 방식 API-ES
Scan 100-1000 amu step 0.1 amu
DAD 후, 흐름은 ELS에 약 1 mL/분 및 MS에 0.5 mL/분을 생산하면서 나눠진다.
NMR
양자 NMR 스펙트럼을 내부 표준으로서 테트라메틸시란을 가진 Brucker Avance DPX 200 (200 MHz), Brucker Avance DPX 300 (300 MHz) 및 Brucker Avance DPX 400 (400 MHz)을 사용하여 상온에서 기록하였다. 화학 변위(δ)는 ppm으로 나타낸다.
일반 과정 (A)
Figure 112012001641379-pat00267
A가 상기에서 한정된 아미노헤테로사이클(NH2A)을 표준 문헌 과정(예를 들면 WO 2004/002481)을 이용하여 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 DMF와 같은 용매 중의 카르보닐 디이미다졸(CDI)을 가지는 아실 이미다조늄 중간체로 전환할 수 있다. R1 및 R2가 상기에서 상기에서 한정된 R1R2NH로 처리하면 화학식(I)의 화합물을 수득한다. 아미노헤테로사이클(NH2A) 또는 2차 아민(R1R2NH)은 상업적으로 이용가능한 화합물일 수 있거나 또는 문헌에서 설명한 과정을 따라서 제조할 수 있거나 관련 실시예 및 일반 과정에서 설명한 바와 같이 제조할 수 있다.
일반 과정 (B)
R1 및 R2가 전술한 바와 같은, 일반 과정 (A)에서 설명한 소정의 아민 R1R2NH을 상업적으로 이용가능하거나 하기에서 나타내는 바와 같이 문헌(Org. Prep. Proced. Int. 1979,11,201)에서 설명한 과정을 따라서 적합한 1차 아민 및 케톤과의 환원적 아민화를 통해서 제조할 수 있다.
Figure 112012001641379-pat00268
일반 과정 (C)
1,1-디사이클로알킬-3-헤테로아릴-우리아
디클로로에탄(5 ml) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸(98 mg, 0.6 mmol), 아미노 헤테로아릴 화합물(0.6 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(5 mg)을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 디클로로에탄(2 ml) 중의 디사이클로알킬아민(0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종 현탁액을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 그 후 CH2Cl2 중의 5-10% 아세트산에틸)로 정제하여 소정의 우리아 50-60%를 수득하였다.
일반 과정 (D)
1,1-디사이클로알킬-3-(5-티아알킬-티아졸-2-릴)우리아의 합성
Figure 112012001641379-pat00269

Hal=할로겐
화합물 청구항에서 한정한 바와 같은 R1 및 R2, A 및 R17
대표예
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1,1-디사이클로알킬우리아(실시예 49)(1 mmol), 알킬티올(2 mmol) 및 DIEA (2 mmol) 중의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 아세트산에틸(3x25 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2x30 mL), 식염수(1x30 mL)로 세척하고, 건조(무수 Na2SO4)하고, 진공에서 농축하여 3-(5-알킬티오-티아졸-2-릴)-1,1-디사이클로헥실-우리아를 함유하는 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 그 후 CH2Cl2 중의 5-20% 아세트산에틸)로 정제하여 3-(5-알킬티오-티아졸-2-릴)-1,1-디사이클로헥실-우리아를 35-45%로 산출하였다.
일반 과정 (E)
1,1-디사이클로알킬-3-(5-티아헤테로아릴-티아졸-2-릴)우리아의 합성
아릴티올(2 mmol) 및 DMF (5 mL) 중의 tert. BuOK(2 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이 용액에 3-(5-브로모-티아졸-2-릴)-1,1-디사이클로헥실-우리아(실시예 49)(1 mmol) 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 아세트산에틸(3x25 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2x30 mL), 식염수(1x30 mL)로 세척하고, 건조(무수 Na2SO4)하고 진공에서 농축하여 (5-아릴티오-2-티아졸릴)-1,1-디사이클로헥실-우리아를 함유하는 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 그 후 CH2Cl2 중의 5-20% 아세트산에틸 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH)로 정제하여 소정의 우리아를 25-45%로 산출하였다.
일반 과정 (F)
에스테르의 가수분해
에스테르(1 mmol)을 THF 및 메탄올(5 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH(2 mL, 4 mmol)의 2 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 내지 6 시간 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석시키고 수층을 아세트산에틸(2x10 mL)로 세척하였다. 수층을 HCl로 pH 6.0까지 산성화하고 침전된 산을 아세트산에틸(2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2x20 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축하여 거의 정량적인 수율로 상응하는 카르복시산을 수득하였다.
일반 과정 (G)
아실-또는 술포닐-피레리디닐-(티아졸릴)-사이클로알킬 우리아의 합성
Figure 112012001641379-pat00270
단계 1. MeOH(50 ml)과 THF(50 ml)의 혼합물 중의 N-Boc-피페리돈(10g)을 실온에서 사이클로알킬아민(4.5 g)의 등가몰 양을 첨가한다. 시아노보로수소화나트륨(6.3 g, 2 eq)을 첨가하고 반응을 밤새 실온에서 교반한다. 미정제 생성물을 세라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축시키고, 에테르에서 재용해/부유시키고, 1 시간 동안 교반하고 상층액을 가만히 따른다. 이 과정을 4번 반복하고 결합된 에테르 층을 진공에서 농축시켜 단계 2에서 직접 사용되는 황색 기름인 4-사이클로알킬아미노-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 수득한다.
단계 2. 디클로로에탄 중의 1,1-카르보닐디이미다졸, 아미노헤테로아릴 화합물(예를 들면 5-메틸아미노티아졸) 및 DMAP(5 몰%)의 등가몰 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각시킨다. 단계 1로부터 얻어진 아민 생성물(1 당량)을 첨가하고 반응을 밤새 교반한다. Work up 및 크로마토그래피(헥산 중의 5% 아세트산에틸)는 소정의 Boc 보호된 우리아를 수득한다.
단계 3.실온에서 2 시간 동안 DCM 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc 탈보호를 수행한다. 초과 TFA 및 DCM을 진공에서 제거하고 다음 단계에서 직접 사용되는 미정제 아민을 수득한다.
단계 4. HOBt 활성화된 카르복시산 또는 술포닐클로리드과의 아실화는 확립된 문헌 과정을 통하여 필요한 아미드 또는 술폰아미드를 각각 수득한다.
단계 5. 아미노헤테로아릴 부분의 치환체가 에스테르 기능을 함유한다면, 이것을 메탄올 중의 수산화리튬을 사용하여 가수분해시켜 상응하는 산을 수득할 수 있다.
일반 과정 (H)
5-티오알킬/5-티오알킬아미노 치환된 티아졸릴 우리아의 합성
Figure 112012001641379-pat00271
단계 1. THF 중의 1,1-카르보닐디이미다졸, 적합한 5-티오시아나토-티아졸-2-일라민(시중에서 구입가능하거나 J. Am. Chem. Soc 71, 4007,1949 또는 J. Med. Chem, 20,572, 1977에서 설명한 바와 같이 제조됨) 및 DMAP(5 mol%)의 등가몰 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 가열한 후 실온에서 냉각시켰다. 2차 아민(1 당량; 일반 과정(C) 또는 일반 과정(I)에서 설명한 바와 같이 준비)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:CH2Cl2 20:80 → 0:100 또는 헵탄:CH2Cl2:EtOAc 20:80:0 → 0:0:100)로 정제하여 소정의 (5-티오시아나토-티아졸-2-릴) 우리아를 수득하였다.
단계 2. MeOH(4 mL/mmol) 중의 1,4-디티오트레이톨(DTT) 및 적합한 (5-티오시아나토-티아졸-2-릴) 우리아(단계 1에서 설명한 바와 같이 준비)의 등가몰 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 분위기에서 교반하였다. K2CO3(3 당량) 및 적합한 알킬 할라이드(1-3 당량)의 첨가. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 켄칭하였다. CH2Cl2의 첨가. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기층을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH 또는 MeCN에 용해시키고 역층 예비(reverse phase preparative) HPLC(Gilson)로 정제하여 소정의 생성물을 수득하였다.
일반 과정 (I)
N-아실화 사이클로알킬-사이클로알킬아미노-아민의 합성
단계 1. CH2Cl2(1 mL/mmol) 중의 4-피페리돈 모노하이드레이트 염화수소, 디이소프로필에틸아민 및 적합한 염화아실을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 첨가하고 유기층을 1N NaOH(2회) 및 식염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축시켜 단계 2에서 직접 사용되는 아실화 피페리돈을 수득하였다.
단계 2. THF:MeOH (1:1,2 mL/mmol) 및 3Å 몰시브(molsieve) 중의 아실화 피페리돈(단계 1에서 준비) 및 적합한 사이클로알킬아민 등가몰 혼합물을 시아노보로수소화나트륨(2 당량)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하여 미정제 2차 아민을 수득하였고, 이를 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축시키고, 에테르에서 재용해/부유시키고, 1시간 동안 교반하고, 상층액을 가만히 따라냈다. 과정을 4회 반복하고 결합된 에테르 층을 진공에서 농축시켜 소정의 N-아실화 사이클로알킬피페리딘-4-일 아민을 수득한다.
알킬 /아릴 술폰의 생산을 위한 일반 과정 (J):
디알킬-티아졸릴 우리아(0.5 mmol) 의 아릴/알킬-술파닐 유도체를 CH2Cl2(6 mL)에 용해시키고 얼음욕에서 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 페록시 아세트산(10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간동안 교반하고 CH2Cl2(50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화용액 NaHCO3(2x30 mL), 물(3x30 mL), 식염수(1x30 mL), 건조된(무수 Na2SO4)로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 CH2Cl2, 그 후 CH2Cl2 중의 5-20% 아세트산에틸과 함께 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 술폰을 수득하였다.
아미드 합성을 위한 일반 과정 (K)
THF(5 mL) 중의 2-(3,3-디사이클로알킬우레이도)-티아졸-4-카르복실산 또는 2-(3,3-디사이클로알킬우레이도)-티아졸-5-카르복실산(0.60 mmol), DIEA (0.25 mL, 1.50 mmol) 및 TFFH(270 mg, 0.6 mmol) 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아민 또는 아미노산-에스테르(0.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2 및 아세트산에틸(4:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 아미드를 수득하였다.
알킬 /아릴-티아졸 우리아의 합성을 위한 일반과정 (L)
0℃에서 DCM (5 mL) 중의 1,1-디사이클로알킬-3-(4-히드록시메틸-티아졸-2-릴) 우리아(1 mmol)에 PBr3(1. 2 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음욕으로 서서히 켄칭하고 DCM(3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2x20 mL), 식염수(1x20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 1,1-디사이클로알킬-3-(4-브로모메틸-티아졸-2-릴) 우리아를 수득하였다. 이 미정제 브롬화물은 다음 단계를 위해서 사용된다.
DMF (5 mL) 중의 아릴 티올(2 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 1,1-디사이클로알킬-3-(4-브로모메틸-티아졸-2-릴) 우리아(1 mmol)을 첨가하고 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 아세트산에틸(3x25 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2x30 mL), 식염수(1x30 mL)로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공에서 농축시켜 아릴/알킬-티아졸릴 우리아를 함유하는 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2, 그 후 CH2Cl2 중의 5-20% 아세트산에틸 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH)로 정제하여 소정의 우리아를 수득하였다.
일반 과정 (M)
아민 염화수소를 형성하기 위해서 Boc기의 제거를 위한 일반 과정 (M)
Boc-보호된 아민(0.5 mmol)에 디옥산(2 mL) 중의 HCL 4 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 무수 에테르로 세척하고 농축시켜서 거의 정량적인 수율로 수득하였다.
아민의 아실화를 위한 일반 과정 (N)
DCM 중의 아민/아민 염화수소(0.5 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 DIEA(1.5 mmol)에 수반되는 염화아실(0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 그 후 CH2Cl2 중의 5-20% 아세트산에틸 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH)로 정제하여 소정의 생성물을 수득하였다.
환원성 아미노화을 위한 일반 과정 (P)
CH2Cl2(2 ml) 중의 1,1-디알킬-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-우리아(0.30 mmol) 및 건조 분말 분자체의 혼합물에 적합한 알킬-아미노 염화수소(0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이것에 트리아세톡시보로수소화나트륨(0.39 mmol)을 첨가하고 반응을 상온에서 6 내지 12 시간 동안 교반하였다. 반응응을 수성 Na2HCO3(10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2(10 mL)로 한 번, 아세트산에틸(10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 미정제 기름으로 농축시킨 후에, 조정의 티아졸을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤 및 CH2Cl2 중의 5% 아세트산에틸, 그 후 CH2Cl2 중의 1% MeOH 및10% 아세트산에틸, 그 후 CH2Cl2 중의 2% MeOH 및 10% 아세트산에틸)로 정제하여 14 내지 65% 수율로 생성물을 수득하였다.
술폰아미드의 제조를 위한 일반 과정 (Q)
아민 염화수소 (0.20 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(DIEA, 0.40 mmol)을 CH2Cl2(3 mL)에서 결합시켜 상온에서 교반하였다. 소정의 염화술포닐(0.30 mmol)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지(15-45분) 교반하였다. 휘발성 성분을 감압으로 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤 및 CH2Cl2 중의 5% 아세트산에틸, 그 후 CH2Cl2 중의 1% MeOH 및 10% 아세트산에틸)로 정제하여 44 내지 87% 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 1
1,1- 디사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00272
디클로로메탄 중의 아미노티아졸(50 mg, 0.5 mmol) 용액에 카르보닐디이미다졸(81 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 디사이클로-헥실아민(1당량)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산에틸(8 mL)로 희석시키고, 이어서 10% 황산수소나트륨(3 mL), 물(3 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 HPLC(Gilson 1, X-테라 칼럼 ; 0-100% CH3CN/H2O/0.1% TFA; 15분; 흐름 50 ml/분)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d 6):δ7.28-7.35(1H,m), 6.91-6.98(1H, m), 3.35-3.60(2H, m), 1.01-2.11(20H, m); HPLC-MS(방법 A): m/z = 308(M+1); Rt = 4.07 분.
실시예 2
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1,1- 디사이클로헥실 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00273
5-클로로-2-아미노티아졸 및 헥실아민을 사용하는 일반 과정(A)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
1H NMR(CDCl3):δ8.20(1H, bs), 7.15(1H, s), 3.30-3.50(2H, m), 0.80-2.00 (20H, m); HPLC-MS(방법 A): m/z = 342.1 (M+); Rt = 5.41 분.
실시예 3
1,1- 디사이클로헥실 -3-(4- 메틸 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00274
4-메틸-2-아미노티아졸 및 헥실아민을 사용하는 일반과정 (A)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
1NMR(CDCl3):δ8.10(1H, bs), 6.40(1H, s), 3.35-3.55(2H, m), 1.60-1.96 (14H, m), 1.05-1.50(6H, m); HPLC-MS(방법 A): m/z = 322.2 (M+1); Rt = 4.42 분.
실시예 4
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00275
5-메틸-2-아미노티아졸 및 디사이클로헥실아민을 사용하는 일반 과정 (A)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
1H NMR(CDCl3):δ7.93(1H, bs), 6.92(1H, s), 3.39-3.51(2H, m), 1.58-1.92 (14H, m), 1.05-1.45(6H, m); HPLC-MS(방법 A): m/z = 322 (M+1); Rt = 4.22 분.
실시예 5
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00276
5-메틸-2-아미노-1,3,4-티아디아졸 및 디사이클로헥실아민을 사용하는 일반 과정 (A)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
1NMR(CDCl3):δ8.31(1H, bs), 3.35-3. 55(2H, m), 2.63 (3H, s), 1.55-1.95 (14H, m), 1.09-1.45(6H, m); HPLC-MS(방법 A): m/z = 323.2 (M+1); Rt = 4.46 분.
실시예 6
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-4- 메틸 -티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00277
4-메틸-5-카르복시에틸-2-아미노티아졸 및 디사이클로헥실아민을 사용하는 일반 과정 (A)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.05(1H, bs), 4.25(2H, q), 3.31-3.49(2H, m), 2.55(3H, s), 1.55-1.95(14H, m), 1.11-1.45(9H, m); HPLC-MS(방법방법 A): m/z = 394.2 (M+); Rt = 5.61 분.
실시예 7
1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00278
아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(타트라하이드로-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 324 (M+1); Rt = 3.36 분.
실시예 8
1-(4- tert -부틸- 사이클로헥실 )-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00279
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-tert-부틸-사이클로헥실)-사이클로펜틸-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 384 (M+); Rt = 6.28 분.
실시예 9
1- 사이클로펜틸 -1-(4-이소프로필- 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00280
(4-이소프로필-사이클로헥실)-사이클로펜틸-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 336 (M+); Rt = 4.97 분.
실시예 10
1- 비사이클로[2,2,1]헵트 -2-일-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00281
5-클로로-2-아미노티아졸 및 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-사이클로펜틸-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 340 (M+); Rt = 5.48 분.
실시예 11
1-(3,5-디메틸- 사이클로헥실 )-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00282
아미노티아졸 및 (3,5-디메틸-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 350 (M+); Rt = 5.13 분.
실시예 12
4-(1- 사이클로펜틸 -3-티아졸-2-일- 우레이도 )- 사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00283
아미노티아졸 및 4-사이클로펜틸아미노-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 366 (M+1); Rt = 3.84 분.
실시예 13
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-(4- 트리플루오로메틸 -사이클로헥실)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00284
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(4-트리플루오로플루오로메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 424 (M+1); Rt = 5.41 분.
실시예 14
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00285
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 358 (M+); Rt = 4.64 분.
실시예 15
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-( 테트라하이드로 - 티오피란 -4-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00286
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 374 (M+); Rt = 4.91 분.
실시예 16
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-1-(4- 메틸 -사이클로헥실)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00287
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z (M+); Rt = 4.70 분.
실시예 17
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1,1- 비스 -(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00288
5-클로로-2-아미노티아졸 및 비스-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 370 (M+); Rt = 5.78 분.
실시예 18
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00289
5-클로로-2-아미노티아졸 및 사이클로펜틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 342 (M+1); Rt = 5.59 분.
실시예 19
1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일-1-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00290
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 390 (M+1); Rt = 4.67 분.
실시예 20
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1,1- 디사이클로펜틸 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00291
5-클로로-2-아미노티아졸 및 디사이클로펜틸아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 314 (M+); Rt = 5.03 분.
실시예 21
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-( 테트라하이드로 - 티오피란 -4-일)-우 리아
Figure 112012001641379-pat00292
5-클로로-2-아미노티아졸 및 사이클로펜틸-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 346 (M+1); Rt = 4.82 분.
실시예 22
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00293
5-클로로-2-아미노티아졸 및 사이클로펜틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 330 (M+); Rt = 4.09 분.
실시예 23
1,1- 비스 -(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00294
아미노티아졸 및 비스-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 336 (M+1); Rt = 4.88 분.
실시예 24
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]- 사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00295
5-클로로-2-아미노티아졸 및 4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 429 (M+1); Rt = 5.21 분.
실시예 25
1-(4- tert -부틸- 사이클로헥실 )-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00296
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-tert-부틸-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 378 (M+1) ; Rt = 5.84 분.
실시예 26
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 - 우레이도 ]- 사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00297
5-클로로-2-아미노티아졸 및 4-사이클로펜틸아미노-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 400 (M+); Rt = 5.08 분.
실시예 27
1-(4- 이소프로플 - 사이클로헥실 )-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00298
아미노티아졸 및 (4-이소프로필-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 364 (M+1); Rt = 5.52 분.
실시예 28
1- 비사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-3(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00299
5-클로로-2-아미노티아졸 및 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 368 (M+); Rt = 5.95 분.
실시예 29
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4-이소프로필- 사이클로헥실 )-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00300
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-이소프로필-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 399 (M+1); Rt = 6.19 분.
실시예 30
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00301
5-클로로-2-아미노티아졸 및 4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 386 (M+); Rt = 4.55 분.
실시예 31
1- 사이클로펜틸 -1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00302
아미노티아졸 및 사이클로펜틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 308 (M+1); Rt = 4.25 분.
실시예 32
1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-( 테트라하이드로 - 티오피란 -4-일)-3-티아졸-2-일-우리아
Figure 112012001641379-pat00303
아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 340 (M+1); Rt = 4.04 분.
실시예 33
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(3,5-디메틸- 사이클로헥실 )-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00304
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (3,5-디메틸-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 385 (M+1); Rt = 6.00 분.
실시예 34
4-[1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우레이도 ]- 사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00305
아미노티아졸 및 4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 394 (M+1); Rt = 4.43 분.
실시예 35
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(3,5-디메틸- 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00306
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (3,5-디메틸-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로펜틸)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z= 356 (M+1); Rt = 5.86 분.
실시예 36
1-(4- tert -부틸- 사이클로헥실 )-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00307
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-tert-부틸-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 412 (M+1); Rt = 6.44 분.
실시예 37
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(4-이소프로필- 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00308
5-클로로-2-아미노티아졸 및 (4-tert-부틸-사이클로헥실)-사이클로펜틸-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 370 (M+1); Rt = 6.20 분.
실시예 38
1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00309
5-메틸-2-아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 338 (M+1); Rt = 3.50 분.
실시예 39
1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-( 테트라하이드로 - 티오피란 -4-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00310
5-메틸-2-아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 354 (M+1); Rt = 4.15 분.
실시예 40
1-(4- tert - 사이클로헥실 )-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-우리아
Figure 112012001641379-pat00311
5-메틸-2-아미노티아졸 및 (4-tert-부틸-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 392 (M+1); Rt = 5.81 분.
실시예 41
4-[1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 우레이도 ]- 사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00312
5-메틸-2-아미노티아졸 및 4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 408 (M+1); Rt = 4.44 분.
실시예 42
1-(2,3- 디옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00313
5-메틸-2-아미노티아졸 및 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 3.94 (M+1); Rt = 3.88 분.
실시예 43
1-(4-이소프로필- 사이클로헥실 )-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00314
5-메틸-2-아미노티아졸 및 (4-tert-부틸-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 378 (M+1); Rt = 5.57 분.
실시예 44
1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00315
5-메틸-2-아미노티아졸 및 (4-메틸-사이클로헥실)-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 404 (M+1); Rt = 4.81 분.
실시예 45
1,1- 비스 -(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00316
5-메틸-2-아미노티아졸 및 비스-(4-메틸-사이클로헥실)-아민을 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 350 (M+1); Rt = 4.89 분.
실시예 46
[5-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00317
디사이클로헥실아민 및 2-아미노[1,3,4]티아디아졸-2-일]-5-아세트산 에틸 에스테르를 사용하는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 395 (M+1); Rt = 4.37 분.
실시예 47
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00318
디사이클로헥실아민 및 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(Tet. Lett. 2001,8911에서 설명하는 바와 같이 제조되었다) 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 435 (M+1); Rt = 4.81 분.
실시예 48
1,1- 디사이클로헥실 -3-(3- 메틸 -[1, 2, 4] 티아디아졸 -5-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00319
다이사이클로헥실아민 및 3-메틸-5-아미노-[1, 2,4] 티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS (방법 A): m/z = 323 (M+1); Rt = 4.24 min.
실시예 49
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1,1- 디사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00320
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5-브로모티아졸을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 0.80-2. 00 (m, 20H), 3.38 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 8. 18 (br,1H) ; HPLC-MS m/z = 387 (M+1).
실시예 50
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00321
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDC13) : δ 1. 02-1.90 (m, 20H), 3.41 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (br, 1H) ; HPLC-MS: m/z = 366 (M+1).
실시예 51
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00322
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5- 카르복실산 메틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1. 02-1.87 (m, 20H), 3.42 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 11.02 (br, 1H) ; HPLCMS: m/z=352 (M+1).
실시예 52
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 메틸술파닐 -[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00323
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5메틸술파닐-1, 3, 4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정(c)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : 1.12-1. 32 (m, 6H), 1.61-1. 88 (m, 14H), 2.66 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 9.02 (br,1H) ; HPLC-MS: m/z = 355(M+1).
실시예 53
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 메테인술포닐 -[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00324
1,1-디사이클로헥실-3-(5-메테인술파닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-유리아 (0.5mmol)을 CH2Cl2 (6 mL)에 용해시키고 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 CH2Cl2 (5 mL)중의 페라세트산 (10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간동안 교반하였고 CH2Cl2 (50 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 NaHC03 (2 x 30 mL), 물 (3 x 30 mL), 식염수 (1 x 30 mL)의 포화 용액으로 세척하였고, 건조시키고(무수Na2SO4) 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 CH2Cl2 그후 CH2Cl2중의 5-20% 에틸 아세테이트로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1, 1-디사이클로헥실-3-(5-메테인술포닐-[1, 3,4] 티아디아졸-2-일)- 유리아 (155 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) : δ 1.17-1.35 (m, 6H), 1.64-1. 85 (m, 14H), 3.32 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 9.33 (br, 1H) ; HPLC-MS: m/z= 387 (M+1).
실시예 54
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00325
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1- 다이사이클로헥실-유리아 및 메틸 티오글리콜레이트를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.14-1. 36 (m, 6H), 1.60-1. 86 (m, 14H), 3.42 (m, 4H), 3.71 s, 3H), 7.40 (s,1H), 7.86 (br,1H) ; HPLC-MS: m/z = 412(M+1).
실시예 55
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )- 티아조 1-5- 일술파닐 ]-아세트산
[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산 메틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1. 12-1.96 (m, 20H), 3.38 (m, 2H), 3.45 s, 2H), 7.34 (s, 1H), 11.6 (br, 1H) ; HPLC-MS: m/z = 398 (M+1).
실시예 56
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(피리딘-2-일 술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00327
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1-다이사이클로헥실-유리아 및 2-메르캅토피리딘을 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 417 (M+1).
실시예 57
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-1H- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00328
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1다이사이클로헥실-유리아 및 에틸-2-메르캅토-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 1. 09 (t, 3 H), 1.23-1. 33 (m, 6H), 1.60-1. 82 (m, 14H), 3.34 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.89 (br,1H), 7.94 (br,1H) ; HPLC-MS: m/z = 478 (M+1).
실시예 58
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-1H- 이미다졸 -4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00329
2-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.04-1.96 (m, 20H), 3.40 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.79 (br, 1H), 11.2 (br, 1H) ; HPLC-MS: m/z = 450 (M+1).
실시예 59
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-카 르복실 산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00330
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1-다이사이클로헥실-유리아 및 에틸-2-메르캅토-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 1.16 (t, 3 H), 1.29-1. 34 (m, 6H), 1.68-1. 84 (m, 14H), 3.38 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.55 (s,1H), 7.67 (s,1H), 7.93 (br,1H) ;HPLC-MS : m/z = 492(M+1).
실시예 60
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-카 르복실 산
Figure 112012001641379-pat00331
2-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.17-1. 89 (m, 20H), 3.38 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H) ; HPLC-MS: m/z = 464 (M+1).
실시예 61
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00332
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1-다이사이클로헥실-유리아 및 2-메르캅토-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 1. 09-1.31 (m, 6H), 1.64-1. 80 (m, 14H), 3.35 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.88 (d,1H), 6.99 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.14 (br,1H) ; HPLC-MS: m/z = 420(M+1).
실시예 62
1,1- 디사이클로헥실 -3-피라진-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00333
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노피라진을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ1. 15-1.36 (m, 6H), 1.65-1. 86 (m, 14H), 3.49 (m, 2H), . 6.99 (br, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d,1H), 9.33 (s, 1H) ;HPLC-MS : m/z= 303(M+1).
실시예 63
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00334
다이사이클로헥실아민 및 에틸-2-아미노- 4-티아졸카르복실레이트를 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 8. 12 (1H, s), 4.21 (3H, q), 3.30-3. 45 (2H, m), 1.25-1. 90 (23H, m); HPLCMS: m/z = 380 (M+1).
실시예 64
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00335
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸- 4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ11.41 (1H, s), 7.92 (1H, s), 3.95 (2H, m), 1.15-1. 90 (20H, m); HPLC-MS: m/z = 352 (M+1).
실시예 65
아세트산 2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-4- 일메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00336
다이사이클로헥실아민 및 아세트산-2-아미노티아졸-4-일 메틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ7.95 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.40 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.15- 1.90 (20H, m); HPLC-MS: m/z = 380 (M+1).
실시예 66
1,1- 디사이클로헥실 -3-(4- 하이드록시메틸 -티아졸-2-일) 유리아
Figure 112012001641379-pat00337
아세트산-2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-4-일 메틸 에스테르 (2.4 g, 6.3 mmol)는 2: 1 메테이놀/물중의 탄산칼륨 (0.9 g, 6.5mmol)의 용액으로 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였고 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 여과시키고 농축시켜 1, 1-디사이클로헥실-3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일) 유리아 (2.0 g)을 얻었다.
1 NMR (CDCl3) : δ8.95 (1H, s), 6.63 (1H, s), 4.60 (2H, s), 3.46 (2H, m), 1.15-1. 90 (20H, m); HPLC-MS: m/z = 338 (M+1).
실시예 67
에틸{2-[ 다이사이클로헥실우레이도 ]-5- 이미다졸 -1-일-티아졸-4-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00338
다이사이클로헥실아민 및 5-클로로-(2- 아미노-4-티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르(실온에서 3시간동안 아세트산중의 N-클로로숙신아미드를 사용하여 2-아미노티아졸-4-아세트산 에틸 에스테르의 염소화에 의해 제조됨)를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 460 (M+1).
실시예 68
에틸{5- 클로로 -2-[3- 디사이클로헥실우레이도 ]-티아졸-4-일}-아세테이트
Figure 112012001641379-pat00339
다이사이클로헥실아민 및 5-클로로-(2-아미노-4-티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르(아세트산중의 N-클로로숙신아미드를 사용하여 실온에서 3시간동안 2-아미노티아졸-4-아세트산 에틸 에스테르의 염소화에 의해 제조됨)를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 428 (M+1).
실시예 69
1,1- 디사이클로헥실 -3-(4, 5-디메틸-티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00340
다이사이클로헥실아민 및 3,4-디메틸-2- 아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 336 (M+1).
실시예 70
1,1- 디사이클로헥실 -3-[1, 2,4] 티아디아졸 -5-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00341
다이사이클로헥실아민 및 5-아미노-1,2, 4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 309 (M+1).
실시예 71
1, 1- 디사이클로헥실 -3-(4, 5,6, 7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00342
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노- 4,5, 6, 7-테트라하이드로-벤조티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 362 (M+1).
실시예 72
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5,6- 디하이드로 -4H- 사이클로펜타티아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00343
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5,6디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 349 (M+1).
실시예 73
3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-1,1- 디사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00344
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5클로로피리딘을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z= 336 (M+1).
실시예 74
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5- 클로로 -티아졸-4-일]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00345
일반 과정(F)를 사용하여 에틸 {5-클로로-2-[3-디사이클로헥실우레이도]-티아졸-4-일}-아세테이트로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 400 (M+1).
실시예 75
1,1- 디사이클로헥실 -3-(3- 메톡시 -[1, 2,4] 티아디아졸 -5-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00346
다이사이클로헥실아민 및 3-메톡시-5아미노-1,2,4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 339 (M+1).
실시예 76
1,1- 디사이클로헥실 -3-(3- 메틸술파닐 -[1, 2,4] 티아디아졸 -5-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00347
다이사이클로헥실아민 및 3-티오메톡시- 5-아미노-1,2, 4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z= 355 (M+1).
실시예 77(일반 과정 A)
[5-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00348
일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 [5-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-[1, 3,4] 티아디아졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 367 (M+1).
실시예 78
1- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00349
아미노티아졸 및 사이클로-헥실-(테트라하이드로-파이란-4-일)-아민을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 310 (M+1).
실시예 79
1- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00350
아미노티아졸 및 사이클로-헥실-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-아민을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 326 (M+1).
실시예 80
4-(1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 우레이도 )- 사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00351
아미노티아졸 및 4사이클로헥실아미노-사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 380 (M+1).
실시예 81
3-[4-(1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 우레이도 )- 사이클로헥실 ]-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00352
아미노티아졸 및 3-(4-사이클로헥실아미노-사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 408 (M+1).
실시예 82
1- 사이클로헥실 -1-(4-옥소- 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00353
아미노티아졸 및 4사이클로헥실아미노-사이클로헥사논을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z=322 (M+1).
실시예 83
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-l- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00354
5-클로로-2-아미노티아졸 및 사이클로헥실-(테트라하이드로-파이란-4-일)-아민을 사용하여일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z= 344 (M+1).
실시예 84
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00355
5-클로로-2-아미노티아졸 및 사이클로헥실-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-아민을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z=360 (M+1).
실시예 85
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]- 사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00356
5-클로로-2-아미노티아졸 및 4-사이클로헥실아미노-사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 414 (M+1).
실시예 86
3-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]- 사이클로헥실 }-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00357
5-클로로-2-아미노티아졸 및 3-(4-사이클로헥실아미노-사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 442 (M+1).
실시예 87
2-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]- 사이클로헥세인카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00358
5-클로로-2-아미노티아졸 및 2-사이클로헥실아미노-사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 400 (M+1).
실시예 88
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(4-옥소- 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00359
5-클로로-2-아미노티아졸 및 4-사이클로헥실아미노-사이클로헥사논을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 356 (M+1).
실시예 89
1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00360
5-메틸-2-아미노티아졸 및 사이클로헥실-(테트라하이드로-파이란-4-일)-아민을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 324 (M+1).
실시예 90
1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00361
5-메틸-2-아미노티아졸 및 사이클로헥실-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-아민을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 340 (M+1).
실시예 91
4-[1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 우레이도 ]- 사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00362
5-메틸-2-아미노티아졸 및 4-사이클로헥실아미노-사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 394 (M+1).
실시예 92
3-{4-[1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 우레이도 ]- 사이클로헥실 }-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00363
5-메틸-2-아미노티아졸 및 3-(4-사이클로헥실아미노-사이클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 422 (M+1).
실시예 93 (일반 과정 A 및 B)
1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(4-옥소- 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00364
5-메틸-2-아미노티아졸 및 4-사이클로헥실아미노-사이클로헥사논을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z=336 (M+1).
실시예 94
1- 사이클로헥실 -1-피페리딘-1-일-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00365
피페리딘-1-일-아민 (0.25g, 2.5mmol) 및 사이클로헥사논 (0.25 g, 2.5mmol)을 MeOH (5 mL) 및 아세트산(0. 25 mL)에 용해하였다. NaCNBH3 (0.46 g, 7.49mmol)의 대략 2/3를 첨가하고 마지막 1/3을 도입하기 전에 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하기 전에 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 잔여물을 EtOAc (50 mL)과 반 포화 탄산나트륨 (50 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기 상을 건조시켰고(MgS04), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 1, 2-디클로로에테인 (5 mL)에 용해하였다 (용액 1).
또다른 플라스크를 1, 2-디클로로에테인 (10 mL)중의 2-아미노티아졸 (0.25 g, 2.5mmol)로 채우고 CDI (0.40 g, 2.5mmol))을 첨가하였다. 용액을 첨가하기 전에 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하기 전에 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)과 HCI(1 N, 50 mL) 사이에서 생성물을 분리시켰고 유기상을 식염수 (50 mL)로 세척하고 건조시켜(MgS04) 520 mg의 1- 사이클로헥실-1-피페리딘-1-일-3-티아졸-2-일-유리아을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 9. 85 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.30-3. 15 (m, 1H), 2.90-2. 85 (m, 2H), 2.75-2. 65 (m, 2H), 2.45-2. 35 (m, 2H), 1.90-1. 60 (m, 12H), 1.35-1. 10 (m, 5H)
HPLC-MS (방법 A): m/z = 309 (M+1) ; Rt = 3.91 min.
실시예 95
1- 사이클로헥실 -1- 피롤리딘 -1-일-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00366
피롤리딘-1-일-아민 및 사이클로헥사논을 사용하여 실시예 94에서와 같은 과정
HPLC-MS (방법 A): m/z = 295 (M+1); Rt = 3.60 min.
실시예 96
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5- 메틸 -티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00367
다이사이클로헥실아민 및 5-메틸-(2아미노-4-티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 409 (M+1).
실시예 97
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5-에틸-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00368
다이사이클로헥실아민 및 5-에틸-(2아미노-4-티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 422 (M+1).
실시예 98 (일반 과정 A)
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5- 메틸 -티아졸-4-일]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00369
일반 과정(F)를 사용하여 [2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-5-메틸-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨 .
HPLC-MS:m/z = 380 (M+1).
실시예 99
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]- 사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00370
5-클로로-2-아미노티아졸 및 4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-사이클로헥세인카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 428 (M+1).
실시예 100 (일반 과정 A)
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 사이클로프로필 -[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00371
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5사이클로프로필-1, 3,4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 349 (M+1).
실시예 101 (일반 과정 A)
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 에틸술파닐 -[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00372
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5에틸티오-1, 3, 4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 369 (M+1).
실시예 102 (일반 과정 A)
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00373
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5트라이플루오로메틸-1, 3, 4-티아디아졸 을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 377 (M+1).
실시예 103
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-피페리딘-1-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00374
실시예 94와 동일한 방식으로 제조된 1-사이클로헥실-1-피페리딘-1-일-3-티아졸-2-일-유리아(50mg, 0.16mmol)을 DCM(1 mL)에 용해하고 NCS(26 mg, 0.19mmol))을 첨가하였다. DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 3일동안 교반하였다. 유기 상을 건조시켰고(MgS04) 용액을 진공에서 제거하였다. MeCN (1 mL)을 첨가하였고 그결과 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과해버리고 건조시켰다. 수율 : 20 mg.
HPLC-MS (방법 A): m/z = 344 (M+1); Rt = 5.35 min.
실시예 104
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-모르폴린-4-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00375
모르폴린-4-일-아민 및 사이클로헥사논을 사용하여 실시예 94와 동일한 방식의 과정
HPLC-MS (방법 A): m/z = 346 (M+1); Rt = 4.32 min
실시예 105
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5-에틸-티아졸-4-일]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00376
일반 과정(F)를 사용하여 실시예 97로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 394 (M+1).
실시예 106
[5-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 ]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00377
다이사이클로헥실아민 및 에틸2-[5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오] 아세테이트를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 427 (M+1)
실시예 107
6-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )- 티코틴산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00378
다이사이클로헥실아민 및 메틸-6-아미노 니코티네이트를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 360 (M+1).
실시예 108
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5-(피리미딘-2- 일술파닐 )-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00379
에틸{5-클로로-2-[3-다이사이클로헥실우레이도]-티아졸-4-일}-아세테이트 (실시예 68) 및 2-메르캅토피리미딘을 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 504 (M+1).
실시예 109
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5- 페닐술파닐 -티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00380
에틸 {5-클로로-2-[3다이사이클로헥실우레이도]-티아졸-4-일}-아세테이트 (실시예 68)및 티오페놀을 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z= 502(M+1).
실시예 110
5-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-[1, 3,4] 티아디아졸 -2- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00381
일반 과정 (A)와 (B)를 사용하여 다이사이클로헥세인 및 5-아미노-1,3, 4-티아디아졸 카르복실산 에틸 에스테르로부터 5-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-[1, 3,4] 티아디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. 메테이놀중의 수산화리튬를 사용하여 에스테르 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z = 309(M+-CO2).
실시예 111
[5-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00382
일반 과정(F)를 사용하여 [5-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-[1, 3,4] 티아디아졸-2-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르의 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 112
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 페닐 -[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00383
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5- 페닐-[1, 3,4]-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 385 (M+1).
실시예 113
[5- 브로모 -2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00384
일반 과정 (A)에서 기술된 바와 같이 다이사이클로헥실아민 및 (2-아미노-4-티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르 로부터 [2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 이 화합물에 아세트산에 현탁된 1.3 당량의 N-브로모숙신이미드을 첨가하였고, 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 인디클로로메테인에 재용해하였고, 10% 황산나트륨, 물, 수성 이탄산나트륨, 식염수로 세척하였고 그후 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피로 표제화합물을 수득하였다.
HPLC-MS:m/z = 472 (M+1).
실시예 114
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 -푸란-(3R)-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00385
(R)-사이클로헥실-(테트라하이드로푸란-3-일)-아민 및 5-클로로-2-아미노 티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)와(B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS :m/z = 330 (M+1).
실시예 115
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5-(피리미딘-2- 일술파닐 )-티아졸-4-일]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00386
일반 과정(F)를 사용하여 [2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-5-(피리미딘-2-일술파닐)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르의 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 476 (M+1).
실시예 116
{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-5-에틸-티아졸-4-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00387
일반 과정 (A)와 (B)를 사용하여 사이클로펜틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-에틸-2-아미노티아졸-4아세트산 에틸 에스테르 로부터 {2-[3-사이클로펜틸-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-5-에틸-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z = 394 (M+1).
실시예 117
{2-[3,3- 비스 -(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-5-에틸-티아졸-4-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00388
일반 과정 (A)와 (B)를 사용하여 비스-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-에틸-2-아미노티아졸-4-아세트산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-사이클로펜틸-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-5-에틸-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 422 (M+1).
실시예 118
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-(4-옥소- 사이클로헥실 )-유 리아
Figure 112012001641379-pat00389
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-사이클로헥사논 및 5-클로로-2-아미노 티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z= 370(M+1).
실시예 119
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00390
1-(4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논 및 5-클로로-2-아미노 티아졸를 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 365 (M+1).
실시예 120
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00391
1-(4-사이클로헥실아미노- 피페리딘-1-일)-에타논 및 2-아미노 티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS : m/z = 351 (M+1).
실시예 121
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00392
1-(4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논과 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르을 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 469 (M+1).
실시예 122
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00393
1-(4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논 및 5-메틸-2-아미노 티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 365 (M+1).
실시예 123
{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 -푸란-(3R)-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00394
(R)-사이클로헥실-(테트라하이드로- 푸란-3-일)-아민 및 에틸-2-[5-아미노티아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 414 (M+1).
실시예 124
{5-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-[1,3,4] 티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00395
1-(4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논 및 에틸-2-[5-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 470 (M+1).
실시예 125
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 사이클로프로필 -[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00396
1-(4-사이클로헥실아미노피페리딘-1-일)-에타논 및 2-아미노-5-사이클로프로필-1, 3, 4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 392(M+1).
실시예 126
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 트라이플루오로메틸 -[1, 3,4]티 아디 아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00397
1-(4-사이클로헥실아미노- 피페리딘-1-일)-에타논 및 2-아미노-5-트라이플루오로메틸-1, 3,4-티아디아졸을 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 420 (M+1).
실시예 127
{5-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일 술파 닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00398
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 사이클로펜틸-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 에틸-2-[5- 아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 {5-[3-사이클로펜틸-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-[1, 3,4]티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 399.4 (M+1).
실시예 128
{5-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일 술파 닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00399
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술한 바와 같이 사이클로헥실-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 에틸-2-[5- 아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 {5-[3-사이클로헥실-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-[1, 3,4] 티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 413.5 (M+1).
실시예 129
3-[6-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00400
다이사이클로헥실아민 및 3-(6-아미노피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 400.6 (M+1).
실시예 130
{5-[3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-[1, 3,41티 아디아 졸-2- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00401
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술된 바와 같이 (4-메틸-사이클로헥실)-(테트라하이드로-파이란-4-일)-아민 및 에틸-2-[5-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 {5-[3-(4-메틸-사이클로헥실)-3-(테트라하이드로-파이란-4-일)-우레이도]-[1,3,4]티아디아졸-2-일술파닐}- 아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다. HPLC-MS: m/z = 415.5 (M+1).
실시예 131
1,1- 디사이클로헥실 -3-(1H- 이미다졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00402
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노이미다졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 292 (M+1).
실시예 132
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-5-에틸-티아졸-4-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00403
사이클로헥실-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 (2-아미노-5-에틸-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르로부터 일반 과정 (A)와 (B)를 사용하여 {2-[3-사이클로헥실-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-5-에틸-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 408.6 (M+1).
실시예 133
{5-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-[1, 3, 4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00404
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술된 바와 같이 사이클로헥실-(테트라하이드로-파이란-4-일)-아민 및 에틸-2-[5- 아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 {5-[3-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-파이란-4-일)-우레이도]-[1, 3,4]티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다. HPLC-MS: m/z = 401.4 (M+1).
실시예 134
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2-디메틸아미노- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00405
DMF (12 mL)중의 3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1-디사이클로헥실-유리아 (1.25 g, 3.24mmol) (일반 과정 C에 따라서)에 2-디메틸아미노-에테인티올 하이드로클로라이드 (0.92 g, 6.47mmol) 및 NaOH (0.97 mL, 9.7mmol)를 첨가하였고 플라스크를 냉장고로 이동시키기 전에 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였고 2일동안 방치하였다. 반응 혼합물을 예비 HPLC에서 정제하였다. 부분들을 수집하였고 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc에 용해하였고, 탄산나트륨으로 세척하였고 건조하였다(MgS04). 수율 152 mg (11 %).
1H NMR(CDCl3) :δ7. 35 (s, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.0-1. 0 (m, 22H)HPLC-MS :m/z = 412 (M+1).
실시예 135
3-5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1, 1- 디옥소 - 테트라하이드로티오펜 -3-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00406
사이클로헥실-(1, 1-디옥소- 테트라하이드로티오펜-3-일)-아민 및 5-클로로-2-아미노 티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 379 (M+1).
실시예 136
2-[5-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-[1, 3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 ]-N-티아졸-2- 일아세트아미드
Figure 112012001641379-pat00407
다이사이클로헥실아민 및 5-아미노-1,3, 4-티아디아졸-2-일술파닐-N-티아졸-2-일아세트아미드 을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 481 (M+1).
실시예 137
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00408
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z= 413 (M+1).
실시예 138
1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -유리아
Figure 112012001641379-pat00409
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 399 (M+1).
실시예 139
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4-옥소- 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00410
4-(4-메틸사이클로헥실아미노)-사이클로헥사논 및 에틸-2-[5-아미노티아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 440 (M+1).
실시예 140
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00411
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 439 (M+1).
실시예 141
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00412
일반 과정(F)를 사용하여 {2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸로부터 제조됨
HPLC-MS:m/z = 441 (M+1).
실시예 142
1-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헵틸 -3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00413
4-사이클로헵틸아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 365 (M+1).
실시예 143
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00414
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5-(4- 메틸피페라진-1-일)-티아졸을 사용하여 일반 과정(A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 406 (M+1).
실시예 144
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4-옥소- 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00415
일반 과정(F)를 사용하여 {2-[3-사이클로헥실-3-(4-옥소-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨
HPLC-MS: m/z = 412 (M+1).
실시예 145
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00416
4-사이클로펜틸아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 371 (M+1).
실시예 146
1- 사이클로헥실 -1-(1, 1- 디옥소 - 테트라하이드로티오펜 -3-일)-3-티아졸-2-일-유리아
Figure 112012001641379-pat00417
사이클로헥실-(1, 1-디옥소테트라하이드로티오펜-3-일)-아민 및 2-아미노티아졸 을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z= 344 (M+1).
실시예 147
{5-[3- 사이클로헥실 -3-(4-옥소- 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일 술파 닐}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00418
4-사이클로헥실아미노- 사이클로헥사논 및 에틸-2-[5-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 441 (M+1).
실시예 148
3-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-4- 메틸 -티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00419
3-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS : m/z = 426 (M+1).
실시예 149
{5-[3,3- 비스 -(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00420
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술된 바와 같이 {5-[3,3-비스-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-[1, 3,4]티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르 를 비스-(4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 에틸-2-[5-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-2-일티오] 아세테이트로부터 제조하였다. 일반 과정(F)을 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z = 427 (M+1).
실시예 150
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-N- tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘
Figure 112012001641379-pat00421
4-사이클로펜틸아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 443 (M+1).
실시예 151
1-(4-아미노- 사이클로헥실 )-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00422
(4-사이클로헥실아미노-사이클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸를 사용하여 일반 과정 (A), (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 357 (M+1).
실시예 152
4-(1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 우레이도 )-N- tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘
Figure 112012001641379-pat00423
4-사이클로펜틸아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노티아졸 을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 409 (M+1).
실시예 153
1-(1- 벤조일 -피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00424
4-사이클로펜틸아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨 HPLC-MS:m/z = 447 (M+1).
실시예 154
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-4- 메틸 -티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00425
다이사이클로헥실아민 및 3-메틸-5-아미노티아졸-2메르캅토아세트산 에틸 에스테르을 사용하여 [2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z=412 (M+1).
실시예 155
4-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 ) 푸라잔 -3- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00426
다이사이클로헥실아민 및 4-아미노-3-푸라잔카르복실산을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 337 (M+1).
실시예 156
[5-(3- 사이클로헥실 -3- 사이클로펜틸 - 우레이도 )-[1, 3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00427
[5-(3-사이클로헥실-3-사이클로펜틸-우레이도)-[1,3,4] 티아디아졸-2-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르
사이클로헥실-사이클로펜틸-아민 및 에틸-2-[5-아미노-1, 3,4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)을 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 385 (M+1).
실시예 157
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(피리딘-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00428
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 448 (M+1).
실시예 158
1- 사이클로헥실 -3-(5- 사이클로프로필 -[1,3,4] 티아디아졸 -2-일)-1-(4-옥소- 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00429
4-사이클로헥실아미노-사이클로헥사논 및 2-아미노-5-사이클로프로필-1, 3, 4-티아디아졸 을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 363 (M+1).
실시예 159
4-[5-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 ]-부티르산
Figure 112012001641379-pat00430
4-[5-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-[1, 3,4] 티아디아졸-2-일술파닐]-부티르산 에틸 에스테르는 다이사이클로헥실아민 및 4-(5-아미노-[1,3, 4] 티아디아졸-2-일술파닐)-부티르산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z = 427 (M+1).
실시예 160
{5-[3- 사이클로헥실 -3-(4-옥소- 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-[1, 3,4] 티아디아졸 -2-일 술파 닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00431
일반 과정(F)를 사용하여 {5-[3-사이클로헥실-3-(4-옥소-사이클로헥실)-우레이도]-[1, 3,4] 티아디아졸-2-일술파닐}아세트산 에틸 에스테르의 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 413 (M+1).
실시예 161
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1,1- 디옥소 - 테트라하이드로 -1-티오파이란-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00432
사이클로헥실-(1, 1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-아민 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: 392 (M+1).
실시예 162
1- 사이클로헥실 -1-(4, 4-디메틸- 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00433
사이클로헥실-(4, 4-디메틸사이클로헥실)-아민 및 2-아미노 티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 336 (M+1).
실시예 163
[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 ) 벤조티아졸 -6-일] 아세트산
Figure 112012001641379-pat00434
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노벤즈티아졸-6-아세트산을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z=416 (M+1).
실시예 164
{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 -푸란-(3R)-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00435
일반 과정(F)를 사용하여 {2-[3-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-푸란-(3R)-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르의 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 386 (M+1).
실시예 165
3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(4-옥소- 사이클로헥실 )-1-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00436
4-(테트라하이드로-파이란-4-일아미노)-사이클로헥사논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 339 (M+1).
실시예 166
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-4- 일메틸술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00437
다이사이클로헥실아민 및 (2-아미노-티아졸-4일메틸술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-4-일메틸술파닐]-아세트산 에틸 에스테르가 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨(1시간동안 실온에서 DMF 중의 4-클로로메틸-티아졸-2일아민, 에틸-2-메르캅토아세테이트 및 탄산칼륨의 반응에 의해 제조됨). 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 412 (M+1).
실시예 167
1-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 사이클로헥실 )-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-사이클로헥실- 유리아
Figure 112012001641379-pat00438
(4-사이클로헥실아미노사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨 HPLC-MS: m/z= 457(M+1).
실시예 168
1-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 사이클로헥실 )-3-(티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00439
(4-사이클로헥실아미노사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 423 (M+1).
실시예 169
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00440
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 465 (M+1).
실시예 170
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(4- 메톡시 - 벤조일 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00441
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 477 (M+1).
실시예 171
[5-(3,3- 디사이클로펜틸 - 우레이도 )-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00442
[5-(3,3-디사이클로펜틸-우레이도)-[1,3,4] 티아디아졸-2-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르는 다이사이클로펜틸아민 및 에틸-2-[5-아미노- 1,3,4-티아디아졸-2-일-티오] 아세테이트를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 371 (M+1).
실시예 172
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(2- 메톡시 - 벤조일 -피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00443
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 477 (M+1)
실시예 173
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 술포닐 )-티아졸-2-일]-유리아
Figure 112012001641379-pat00444
단계 1: 4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-티아졸-2-일아민의 합성 :
N-아세트아미노-5-티아졸술포닐 클로라이드 (0.9g ;042mmol)을 DCM(15mol) TEA (0.71g ; 7.07mmol)에 용해하였고 1-메틸 피페라진 (0.42g ; 4.24mmol) 를 교반하에서 첨가하였다(발혈과정). 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 물(15ml)을 첨가하였고 DCM(3x25m1)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시켰고, 여과시키고 진공에서 증발시켜 N-[5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드의 1.1g 백색 결정을 제공하였다. 1H NMR (MeOD):δ 9.5 (br s ; 1H) ; 3.2 (br t ; 4H); 2.55 (br t ; 4H); 2.50 (s; 3H); 2.32 (s; 3H); 2.29 (s; 3H).
단계 2: 마이크로파 용기 (20ml)에서 6 N HCI/MeOH (1: 1)에서 상기 화합물을 가수분해하였다. 반응을 완전한 변환 전에 3000@80℃; x4 가열하였다. 반응 혼합물에 DCM (10 ml)을 첨가하고 5분동안 교반하였다. DCM 상을 제거하였고; TLC 은 유기 상에서 어떤 화합물도 보이지 않았고 첫번째 단계로부터 중성 출발 물질을 제거하였다. 그후 염기성 pH가 될때까지 혼합물에 염기를 첨가하였다. 추출 (3x25 ml) DCM, MgS04로 건조하고 증발시켜 4-메틸-5-(4-메틸-피페라진- 1-술포닐)-티아졸-2-일아민의 532 mg 백색 결정을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 277 (M+1).
마이크로파 오븐(EmrysOptimizer (E))에서 제조됨. 4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1- 술포닐)-티아졸-2-일아민 (0.04g ; 0.141 mmol), CDI (0.023g ; 0. 141mmol) 및 DMAP을 마이크로파 용기 (2.5ml)에서 다이클로로에테인 (1. 5ml)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 600초 120℃에서 가열하였고, 다이클로로-에테인 (0.2moi)에 용해된 다이사이클로헥실아민 (0.025g ; 0.141mmol)을 격벽을 통해 첨가하였고 추가의 600sec동안 120℃에서 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물에 물과 DCM(25ml)을 첨가하였다. 물 상을 DCM (3x25ml)로 추출하였고, MgS04로 건조하고 여과시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물, (84mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 예비 HPLC에 의해 정제하여 3mg (수율 : 4%)을 제공하였다
HPLC-MS: m/z = 484 (M+1).
실시예 174
3-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00445
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1- 다이사이클로헥실-유리아 및 3-메르캅토프로피온산 메틸 에스테르을 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : 7.52 (br,1H), 7.34 (s,1H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.61 (t, 3H), 1.05-1. 84 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z426 (M+1).
실시예 175
3-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00446
3-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ12. 62 (br, 1H), 9.86 (br,1H), 7.94 (s, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.10-1. 88 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z 412 (M+1).
실시예 176
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술포닐 ]-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-카 르복실 산 에틸 에스테르.
Figure 112012001641379-pat00447
일반 과정 (J)에서 기술된 바와 같이 2-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 59)로부터 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 9.23 (br, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.70-1. 86 (m, 16 H), 1.36 (t, 3H), 1.10-1. 48 (m, 4H) ppm ; HPLC-MS: m/z 524 (M+1).
실시예 177
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술포닐 ]-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-카 르복실 산
Figure 112012001641379-pat00448
2-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술포닐]-3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 176)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 12.82 (br, 1H), 9.42 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.02-1. 96 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 496 (M+1).
실시예 178
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 술포닐 ]-1H- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00449
일반 과정 (J)에서 기술한 바와 같이 2-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-술파닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 57)로부터 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 9. 34 (br, 1H), 8.10 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.43 (m, 2H), 1.15- 1.86 (m, 23H) ppm; HPLC-MS: m/z 510 (M+1).
실시예 179
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 술포닐 ]-1H- 이미다졸 -4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00450
2-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸- 5-술포닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 178)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12. 34 (br, 1H), 9.28 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.33 (m, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 482 (M+1).
실시예 180
1, 1- 디사이클로헥실 -3-[5-(피리미딘e-2- 술포닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00451
일반 과정 (J)에서 기술한 바와 같이 1, 1-디사이클로헥실-3-[5-(피리미딘-2-술파닐)-티아졸-2-일]-유리아로부터 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 9.18 (br, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.15- 1.85 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 450 (M+1).
실시예 181
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 술포닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00452
일반 과정 (J)에서 기술한 바와 같이 [2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-술파닐]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 54)로부터 제조됨
1H NMR (CDCl3) :δ 7.96 (br,1H), 7.26 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.77 (s,1H), 3.42 (m, 2H), 1.19- 1.86 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 444 (M+1).
실시예 182
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 술포닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00453
[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)- 티아졸-5-술포닐]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 181)로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨 .
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12. 12 (br, 1H), 8.22 (br, 1H), 7.95 (s,1H), 4.46 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.08-1. 90 (m, 20 H) ppm; HPLC-MS:m/z 430 (M+1).
실시예 183
1, 1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4- 메틸 -4H-[1, 2, 4] 트리아졸 -3- 술포닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00454
일반 과정 (J)에서 기술한 바와 같이 1, 1-디사이클로헥실-3-[5-(4-메틸-4H-[1, 2,4]트리아졸-3-술파닐)-티아졸-2-일]-유리아으로부터 제조됨.
1H NMR (CDC13) : δ 8.88 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.11- 1.85 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 453 (M+1).
실시예 184
1, 1- 디사이클로헥실 -3-[5-(피리딘-2- 술포닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00455
일반 과정 (J)에서 기술한 바와 같이 1,1-디사이클로헥실-3-[5-(피리딘-2-술파닐)-티아졸-2-일]-유리아 (실시예 56)으로부터 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 8.86 (br,1H), 8.69 (d, 1H),. 8.14 (d,1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.46 (m,1H) 3.39 (m, 2H), 1.16-1. 84 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z449 (M+1).
실시예 185
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]- 티코틴산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00456
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1다이사이클로헥실-유리아 및 2-메르캅토티코틴산 메틸에스테르을 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z 475 (M+1).
실시예 186
2- l2 -(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]- 티코틴산
Figure 112012001641379-pat00457
2-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-티코틴산 메틸 에스테르 (실시예 185)으로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12. 33 (br,1H), 9.24 (br, 1H), 8. 51 (m, 1H), 8.22 (m,1H), 7.44 (s,1H), 7.27 (m,1H), 3.48 (m, 2H), 1.05-1. 97 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 461 (M+1).
실시예 187
3- l2 -(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술포닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00458
일반 과정 (J)에서 기술된 바와 같이 3-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z 458 (M+1).
실시예 188
3-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술포닐 ]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00459
3-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)- 티아졸-5-일술포닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 187)로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 444 (M+1).
실시예 189
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-l- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00460
사이클로헥실-(테트라하이드로-파이란-4-일)- 아민 및 5-브로모-2-티아졸릴 아민을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ 9.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.87 (br, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.40 (br, 1H), 1.26-2. 28 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 389 (M+1).
실시예 190
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00461
사이클로헥실-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)- 아민 및 5-브로모-2-티아졸릴 아민을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3): δ 8. 11 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 1.14- 2.17 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 405 (M+1).
실시예 191
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1,1- 디옥소 - 테트라하이드로티오파이란 -4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00462
일반 과정 (J)에서 기술된 바와 같이 3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-유리아 (실시예 190)로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z 437 (M+1).
실시예 192
{2-13- 사이클로헥실 -3 ( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00463
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-l-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-파이란-4-일)-유리아 및 메틸 티오글리콜레이트를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨
1H NMR (CDCl3) :δ 8.26 (br, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.89 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (m 2H), 3.41 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 1.15-2. 19 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 414 (M+1).
실시예 193
{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00464
{2-[3-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-파이란-4-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 192)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12. 44 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 7.38 (s,1H), 3.83 (m, 2H), 3.67 (m,1H), 3.45 (s, 2H), 3.32-3. 38 (m, 3H), 1.09-2. 20 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z400 (M+1).
실시예 194
{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00465
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-유리아 (실시예 190) 및 메틸티오글리콜레이트를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z430 (M+1).
실시예 195
{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00466
{2-[3-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 메틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12. 34 (br,1H), 11.2 (br,1H), 7.37 (s,1H), 3.45 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.15-2. 12 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z416 (M+1).
실시예 196
2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-1H- 이미다졸 - 4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00467
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-파이란-4-일)-유리아 (실시예 189) 및 에틸-2-메르캅토-1H-이미다졸-4- 카르복실레이트를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS : m/z480 (M+1).
실시예 197
2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-1H- 이미다졸 - 4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00468
2-{2-[3-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-파이란-4-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 13. 02 (br, 1H), 11.23 (br,1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s,1H), 3.84 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 1.21-2. 40 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 452 (M+1).
실시예 198
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00469
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-유리아 (실시예 190) 및 3-메르캅토프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 9.40 (br,1H), 7.35 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (br, 1H), 3.41 (br, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.69 (dd, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.18-2. 20 (m, 14H) ppm; HPLC-MS:m/z444(M+1).
실시예 199
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00470
3-{2-[3-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 198)로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12.40 (br, 1H), 8.42 (br, 1H), 7.35 (s,1H), 3.82 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.76 (dd, 2H), 2.57 (dd, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.20-2. 23 (m, 14H) ppm; HPLC-MS:m/z430(M+1).
실시예 200
2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00471
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실- 1-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-유리아 (실시예 190) 및 2-메르캅토-3-메틸-3H-이미다졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ8.20 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (br, 1H), 3.39 (br,1H), 2.65-2. 78 (m, 4H), 1.18-2. 24 (m, 17H) ppm;HPLC-MS : m/z 510 (M+1).
실시예 201
2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 테트라하이드로 - 티오파이란 -4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-3- 메틸 - 3H- 이미다졸 -4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00472
2-{2-[3-사이클로헥실-3-(테트라하이드로-티오파이란-4-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 200)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ12. 24 (br, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.57 (s,1H), 7.53 (s,1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.55 (d, 2H), 1.04-1. 89 (m, 14H) ppm;HPLC-MS : m/z482 (M+1).
실시예 202
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00473
사이클로펜틸-(4-메틸-사이클로헥실)아민 및 5-브로모-2-티아졸릴 아민을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ8. 50 (br,1H), 7.26 (1H, s), 3.83 (m,1H), 3.48 (m,1H), 1.07-1. 90 (m, 17H,m), 0.82-1. 05 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 387 (M+1).
실시예 203
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00474
(4-메틸-사이클로헥실)-(테트라하이드로- 파이란-4-일)-아민 및 5-브로모-2-티아졸릴 아민을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 8.44 (br,1H), 7.27(1H, s), 4.02 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.32 (m,1H), 1.05-2. 09 (m, 13H), 0.89-1. 03 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 403 (M+1).
실시예 204
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00475
사이클로헥실-(4-트라이플루오로메틸-사이클로 헥실)-아민 및 5-브로모-2-티아졸릴 아민을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 8.15 (br, 1H), 7.26 (1H, s), 3.70 (m, 1H), 3.32 (m,1H), 1.15-2. 07 (m, 19H), 0.89-1. 03 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 455 (M+1).
실시예 205
{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00476
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로펜틸-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (실시예 202) 및 메틸 티오글리콜레이트를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 8.44 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.12-1. 87 (m, 17H), 0.87-1. 01 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z412 (M+1).
실시예 206
{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00477
{2-[3-사이클로펜틸-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 205)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 11. 94 (br,1H), 8.42 (br1H), 7.37 (s,1H), 3.82 (m,1H), 3.56 (m,1H), 3.45 (s, 2H), 1.14-1. 98 (m, 17H), 0.83-0. 97 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 398 (M+1).
실시예 207
3-{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00478
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-l-사이클로펜틸- 1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (실시예 202) 및 3-메르캅토프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z 426 (M+1).
실시예 208
3-{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00479
3-{2-[3-사이클로펜틸-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 207)로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 11. 44 (br, 1H), 8.54 (br 1H), 7.34 (s,1H), 3.82 (m,1H), 3.56 (m,1H), 3.33 (s,1H), 2.08 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.06-1. 98 (m, 17 H), 0.83-0. 97 (dd, 3H) ppm; HPLCMS: m/z 412 (M+1).
실시예 209
2-{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-1H- 이미다졸 - 4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00480
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로펜틸- 1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (실시예 202) 및 에틸-2-메르캅토-1H-이미다졸-4- 카르복실레이트를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 9.22 (br,1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.82 (m,1H), 3.44 (m,1H), 1.34-1. 82 (m, 20H), 0.78-0. 98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z478 (M+1).
실시예 210
2-{2-13- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-1H- 이미다졸 - 4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00481
2-{2-[3-사이클로펜틸-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12. 92 (br, 1H), 11.94 (br, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 1.08-1. 97 (m, 17H), 0.83-0. 96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z450 (M+1).
실시예 211
2-{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00482
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로펜틸-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (실시예 202) 및 2-메르캅토-3-메틸-3H-이미다졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 9.24 (br, 1H), 7.68 (s,1H), 7.56 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (m,1H), 3.50 (m, 1H), 1.01-1. 84 (m, 20H), 0.82-0. 98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 492 (M+1).
실시예 212
2-{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00483
2-{2-[3-사이클로펜틸-3-(4-메틸- 사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 12.96 (br, 1H), 11.45 (br,1H), 7.61 (br,1H), 7.56 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (m,1H), 3.56(m,1H), 1.03-1. 99 (m, 17H), 0.83-0. 96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z464 (M+1).
실시예 213
{2-[3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00484
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-(4-메틸- 사이클로헥실)-1-(테트라하이드로-파이란-4-일)-유리아 (실시예 203) 및 메틸 티오글리콜레이트를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 8. 28 (br, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3. 85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.05-2. 26 (m, 13H), 0.90-1. 06 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 428 (M+1).
실시예 214
{2-[3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00485
{2-[3-(4-메틸-사이클로헥실)-3-(테트라하이드로-파이란-4-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 213)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 12.2 (br, 1H), 7.6 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (br, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35 (m, 3H), 1.02-2. 26 (m, 13H), 0.84-0. 99 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z414 (M+1).
실시예 215
3- 메틸 -2-{4-[3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00486
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-(4-메틸사이클로헥실)-1-(테트라하이드로-파이란-4-일)-유리아 (실시예 203) 및 2-메르캅토-3-메틸-3H- 이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 9.36 (br,1H), 8.06 (br, 1H), 7.68 (s,1H), 7.55 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (m,1H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m,1H), 1.34-1. 82 (m, 13H), 0.78-0. 98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 508 (M+1).
실시예 216
3- 메틸 -2-{2-[3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-( 테트라하이드로 -파이란-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-3H- 이미다졸 -4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00487
3-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-사이클로헥실)-3-(테트라하이드로-파이란-4-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 215)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ12. 26 (br,1H), 7.8 (br, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 3.48 (m,1H), 3.36 (m, 2H), 1.03-2. 20 (m, 13H), 0.83-0. 96 (dd, 3H) ppm; HPLCMS: m/z 480 (M+1).
실시예 217
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00488
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-유리아 (실시예 204) 및 메틸 티오글리콜레이트를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.62 (br,1H), 7.34 (s,1H), 3.66 (s, 3H), 3.37(s ; 2H), 3.28 (m, 2H), 1.05- 2.26 (m, 19H) ppm; HPLC-MS : m/z 480 (M+1).
실시예 218
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00489
{2-[3-사이클로헥실-3-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 217)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) : δ12. 16 (br, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 1.05-2. 21 (m, 19H) ppm; HPLC-MS: m/z 466 (M+1).
실시예 219
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-( 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00490
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-유리아 (실시예 204) 및 3-메르캅토프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 일반과정(D)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z 494 (M+1).
실시예 220
[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00491
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노티아졸-5-일)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 7.25 (s, 1H), 7.13 (br, 1H), 3.71 (s, 5H), 3.42 (m, 2H), 1.05-1. 99 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 380 (M+1).
실시예 221
[2-(3,3- 다이사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-일]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00492
[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸- 5-일]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 220)로부터 일반과정(F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 12. 16 (br, 1H), 7.29 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 3. 65 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.05-1. 97 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z366 (M+1).
실시예 222
1,1- 디사이클로헥실 -3-(4- 포르밀 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00493
4:1 DCM/DMSO (8 mL)중의 1,1-디사이클로헥실-3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일) 유리아 (850 mg, 2.5mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘-황 삼산화물 (1.59 g, 10.0mmol) 및 트라이에틸아민 (1.55 mL, 11.25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 교반하였고 물 (50 mL)로 식히고 층을 분리시켰다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 포화 염화암모늄 용액, 식염수, 황산나트륨 위에서 건조시켰고 진공에서 농축시켜 1,1-디사이클로헥실-3-(4-포르밀-티아졸-2-일) 유리아 (800 mg, 2.38mmol)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) :δ 9.78 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.74 (s,1H), 3.45 (m, 2H), 1.20-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z 336 (M+1).
실시예 223
[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-4-일] 아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00494
다이사이클로헥실아민 및 에틸-2-아미노-4-티아졸아세테이트로부터 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 63% 수율로 제조되었다.
1H NMR(CDCl3) : δ8.00 (br,1H), 6.65 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 23H) ppm; HPLC-MS:m/z 394 (M+1).
실시예 224
3-(4- 시아노 -티아졸-2-일)-1,1- 디사이클로헥실유리아
Figure 112012001641379-pat00495
다이사이클로헥실 아민 및 4-시아노-2티아졸릴 아민을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) :δ 8.16 (br, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z 333 (M+1).
실시예 225
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4-( 메테인술포닐하이드록시이미노 - 메틸 )-티아졸-2-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00496
DCM (4 mL)중의 1, 1-디사이클로헥실-3-[4-(하이드록시이미노-메틸)-티아졸-2-일]-유리아 (0.15mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.15mmol) 및 다이EA (0.15 mL)을 첨가하였다. 매트릭스를 실온에서 2시간동안 교반하였고 물 (10 mL)로 식혔다. 반응 혼합물을 (3x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥세인 1 : 4 내지 EtOAc/헥세인 1: 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 30% 수율로 제공하였다.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) : δ 8.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.60 (br, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 429 (M+1).
실시예 226
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일술파닐메틸 ) 티아졸-2-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00497
1,1-디사이클로헥실-3-(4- 브로모메틸-티아졸-2-일) 유리아 및 1-메틸-5-메르캅토테트라졸로부터 일반 과정 (L)에서 기술된 바와같이 20% 수율로 제조하였다.
1H NMR (d6-아세톤):δ 6.84 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (br, 2H), 2.80 (br,1H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z 436 (M+1).
실시예 227
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-4- 일메틸술파닐 )-1H- 이미다졸 -4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00498
1,1-디사이클로헥실-3-(4-브로모메틸-티아졸-2-일) 유리아 및 2-메르캅토-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반 과정 (L)에서 기술된 바와 같이 20% 수율로 제조되었다.
HPLC-MS:m/z 492 (M+1).
실시예 228
N-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-4- 일메틸 ]- 메탄술폰아미드
Figure 112012001641379-pat00499
1,1-디사이클로헥실-3-[4-(하이드록시이미노-메틸)-티아졸-2-일]-유리아 (150 mg, 0.45mmol)의 용액에 보레인-THF 복합체 (5.0 mL 1.OM)를 첨가하였고 내용물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHC03 용액으로 식혔고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하였고 (2 x 30 mL), 황산나트륨 위에서 건조시켰고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 대응하는 아민을 얻었다. 이 DCM (5.0 mL)중 아민에 0℃에서 무수 메탄술포닐(0.1 mL) 및 다이EA (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시켰고 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(실리카, CH2CH2- EtOAc 1: 4)에 의해 정제하여 N-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-일메틸]-메탄술폰아미드 (20 mg)을 10% 수율로 제공하였다.
1H NMR (CD30D) :δ 6.90 (d,1H), 4.20 (s, 2H), 3.46 (br, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z 415 (M+1).
실시예 229
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4-(피리딘-2- 일술파닐메틸 )-티아졸-2-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00500
1, 1-디사이클로헥실-3-(4-브로모메틸티아졸-2-일) 유리아 및 2-메르캅토피리딘으로부터 일반 과정 (L)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
1H NMR (d6-DMSO):δ 8.40 (d,1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (s,1H), 4.34 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z 431 (M+1).
실시예 230
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일술파닐메틸 )-티아졸-2-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00501
1,1-디사이클로헥실-3-(4-브로모메틸- 티아졸-2-일) 유리아 및 2-메르캅토-1-메틸-1H-이미다졸로부터 일반 과정 (L)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) : δ 7. 21 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (s,1H), 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z 434 (M+1).
실시예 231
{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00502
2-(3,3- 다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-카르복실산 및 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 일반 과정 (K)에서 기술된 바와 같이 75 % 수율로 제조되었다.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) :δ 8.06 (s,1H), 7.65 (s,1H), 4.24 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm;HPLC-MS :m/z 423 (M+1).
실시예 232
1-{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-아미노} 사이클로프로페인카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00503
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 및 1-아미노사이클로프로페인-1-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (K)에서 기술된 바와 같이 82 % 수율로 제조됨.
1H NMR (d6-DMSO):δ 7.92 (s,1H), 4.04 (q, 2H), 6.48 (d,1H), 3.48 (m, 2H), 1.00-2. 00 (m, 27H) ppm; HPLC-MS:m/z 463 (M+1).
실시예 233
(S)-1-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00504
(S)-1-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 234)의 가수분해에 의해 일반 과정 (F)에서 기술된 바와 같이 90% 수율로 제조됨.
1H NMR (d6-DMSO):δ 7.64 (s, 1H), 4.20 (d,1H), 3.95 (d,1H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.15-1. 90 (m, 26H) ppm; HPLC-MS:m/z 463(M+1).
실시예 234
(S)-1-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00505
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 및 (S)-니페코트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (K)에서 기술된 바와 같이 98% 수율(120 mg)로 제조됨.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) :δ7.64 (s, 1H), 4.10 (d,1H), 4.06 (q, 2H), 3.95 (d,1H), 3.45 (m, 2H), 3.20 (t,1H,), 1.35-1. 90 (m, 20H), 1.15 (t, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 491 (M+1).
실시예 235
{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-아미노]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00506
{[2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-카르보닐]-아미노} 아세트산 메틸 에스테르 (실시예 231)의 가수분해에 의해 일반 과정 (F)에서 기술된 바와 같이 90% 수율로 제조됨.
HPLC-MS :m/z 409 (M+1).
실시예 236
3-{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00507
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 및 메틸-3-아미노 벤조에이트를 사용하여 일반 과정 (K)에서 기술된 바와 같이 21 % 수율로 제조됨.
1H NMR (d6-DMSO: δ 8.60 (t, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS : m/z 485 (M+1).
실시예 237
3-(5- 브로모티아졸 -2-일)-1, 1- 비스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 유리아
Figure 112012001641379-pat00508
비스 (4- 메틸사이클로헥실) 아민 및 2-아미노-5-브로모티아졸을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 52% 수율로 제조됨.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD3OD) : δ7.95 (br,1H), 7.24 (s,1H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 18H), 0-95-1.10 (2 d, 6H) ppm; HPLC-MS:m/z 415 (M+1).
실시예 238
{2-[3,3-비스(4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ]티아졸-5- 일술파닐 }아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00509
3-(5-브로모티아졸-2-일)- 1, 1-비스-4-메틸사이클로헥실) 유리아 (실시예 237) 및 메틸티오글리콜레이트를 사용하여 일반 과정 (D)에서 기술한 바와 같이 41% 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ8.16 (br,1H), 7.35 (s,1H), 3.70 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 18H), 0.91-1. 05 (2 d, 6H) ppm; HPLC-MS:m/z 440 (M+1).
실시예 239
{2-[3,3- 비스 (4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ] 티아졸-5- 일술파닐 } 아세트산
Figure 112012001641379-pat00510
{2-[3,3-비스 (4메틸사이클로헥실) 우레이데오] 티아졸-5-일술파닐} 아세트산 메틸 에스테르 (실시예 238)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 85% 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 8.20 (br,1H), 7.4 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.15- 1.90 (m, 18H), 0.90-1. 05 (2 d, 6H) ppm; HPLC-MS :m/z 426 (M+1).
실시예 240
[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 ) 티아졸-5- 일메틸술파닐 ] 아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00511
1,1-디사이클로헥실-3-(4-브로모메틸- 티아졸-2-일) 유리아 및 메틸 티오글리콜레이트로부터 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 426 (M+1).
실시예 241
3-{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00512
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 및 베타-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 일반 과정(K)에서 기술한 바와 같이 21 % 수율에서 제조됨.
HPLC-MS:m/z 451 (M+1).
실시예 242
3-(5- 브로모티아졸 -2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(4- 메틸사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00513
4-메틸사이클로헥실-사이클로헥실아민 및 2-아미노-5-브로모티아졸을 사용하여 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 8.0 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.48 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 19H), 0.88-1. 05 (2 d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 401 (M+1).
실시예 243
3-{2-[[3,3-비스(4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ]티아졸-5- 일술파닐 }프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00514
3-(5-브로모티아졸-2-일)- 1, 1-비스-4-메틸사이클로헥실) 유리아 (실시예 237) 및 3-메르카팝토프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (D)에서 기술한 바와 같이 20% 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 8.16 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.15-1. 90 (m, 18H), 0.91-1. 05 (2d, 6H) ppm; HPLC-MS:m/z 454 (M+1).
실시예 244
3-{2-13,3- 비스 (4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ]티아졸-5- 일술파닐 } 프로피온산
Figure 112012001641379-pat00515
3-{2-[ [3,3-비스 (4-메틸사이클로헥실) 우레이데오]티아졸-5-일술파닐} 프로피온산 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 85% 수율로 제조됨 .
1H NMR (CDCl3) :δ 7.27 (s,1H), 3.75 (d, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.15-1. 90 (m, 18H), 0.91-1. 05 (2 d, 6H) ppm; HPLC-MS:m/z 440 (M+1).
실시예 245
4-{2-[3,3- 비스 (4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ] 티아졸-5- 일술파닐 벤조산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00516
3-(5-브로모티아졸-2-일)-1, 1-비스-4메틸사이클로헥실) 유리아 (실시예 237) 및 4-메르캅토-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 8. 10 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.15-2. 00 (m, 18H), 0.93-1. 05 (2 d, 6H) ppm; HPLCMS:m/z 502 (M+1).
실시예 246
2-{-2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-3- 메틸 -3H 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00517
3-(5-브로모티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(4-메틸사이클로헥실)-유리아 (실시예 242) 및 2-메르캅토-3-메틸-3H-이미다졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르로부터 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD3OD) :δ 7.69 (s,1H), 7.57 (s,1H), 4.31 (q, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 19H), 1.35 (t, 3H), 0.90-1. 10 (2 d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 506 (M+1).
실시예 247
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ] 티아졸-5- 일술파닐 } 아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00518
3-(5-브로모티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(4-메틸사이클로헥실)-유리아 (실시예 242) 및 메틸 티오글리콜레이트를 사용하여 일반과정(E)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 7.43 (s, 1H), 7.48 (s,1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (d,1H), 3.50 (d,1H), 3.46 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 19H) ppm; 0.90-1. 05 (2 d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 426 (M+1).
실시예 248
3-{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00519
일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 3-{ [2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 241)로부터 90% 수율로 제조됨.
1H NMR (d6-DMSO): 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 423 (M+1).
실시예 249
4-{2-13,3- 비스 (4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ]티아졸-5- 일술파닐 } 벤조산
Figure 112012001641379-pat00520
일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 4-{2-[3,3-비스 (4- 메틸사이클로헥실) 우레이데오]티아졸-5-일술파닐} 벤조산 에틸 에스테르 (실시예 245)로부터 80% 수율로 제조됨.
1H NMR (d6-아세톤):δ 7.84 (d, 2H), 7.35 (s,1H), 7.18 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 18H), 0.95-1. 05 (2 d, 6H) ppm; HPLC-MS:m/z 488 (M+1).
실시예 250
2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸사이클로헥실 ) 우레이데오 ]티아졸-5- 일술파닐 }아세트산
Figure 112012001641379-pat00521
{2-[3-사이클로헥실-3-(4- 메틸사이클로헥실) 우레이데오] 티아졸-5-일술파닐} 아세트산 메틸 에스테르 (실시예 247)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 88% 수율로 제조됨.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) :δ 7.39 (s,1H), 7.06 (s,1H), 3.38 (MeOH 피크에 의해 가려짐), 1.15-1. 90 (m, 19H), 0.95-1. 05 (2 d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 412 (M+1).
실시예 251
2-{-2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-3- 메틸 -3H 이미다졸 -4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00522
2-{-2-[3-사이클로헥실-3-(4- 메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 246)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 80 % 수율로 제조됨
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) : δ 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 1.15- 1.90 (m, 19H), 0.95-1. 05 (2 d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 478 (M+1)
실시예 252
1, 1- 디사이클로헥실 -3- 5- 포르밀 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00523
2-아미노-5-포르밀티아졸 (215 mg, 1.67 mmol), 카르보닐디이미다졸 (275 mg, 1.70 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 40℃에서 2시간동안 5 mL THF에서 함께 가열하였다. 이 용액에 다이사이클로헥실아민 (0.34 mL, 1.70 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 추가의 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2-EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아를 얻었다.
HPLC-MS:m/z 336 (M+1).
실시예 253
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 카르복실산 메톡시 - 메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00524
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5- 카르복실산 및 메톡시 메틸아민을 사용하여 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 395 (M+1).
실시예 254
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-( 피롤리딘 -1-카르보닐)-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00525
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5- 카르복실산 및 피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 405 (M+1).
실시예 255
(4-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-아미노]- 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00526
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5- 카르복실산 및 4-아미노페닐아세트산 에틸에스테르를 사용하여 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 513 (M+1).
실시예 256
(4-{ l2 -(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-카르보닐)-아미노}- 페닐 )-아세트산
Figure 112012001641379-pat00527
(4-{[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 255)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 80 % 수율로 제조됨.
HPLC-MS:m/z 483 (M+1).
실시예 257
3-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00528
THF (5 mL)중의 1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (실시예 252) (90 mg, 0.27mmol) 및 (카르베톡시메틸렌) 트라이페닐포스포레인 (102 mg, 0.30mmol)의 용액을 40℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2-EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 69% 수율로 3-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르 (75 mg)를 얻었다.
HPLC-MS:m/z 406 (M+1).
실시예 258
3-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-일]-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00529
메테이놀중의 3-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르 (실시예 257) (75 mg, 0.18mmol)의 용액에 Pd/C (150 mg)을 첨가하였다. 내용물을 탈가스하고 수소 분위기 하에서 12시간동안 놓았다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 더욱 정제(실리카, CH2Cl2-EtOAc 4 : 1)하여 3-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (35 mg)을 47 % 수율로 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 408 (M+1).
실시예 259
3-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )I-티아졸-5-일]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00530
3-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 258)로부터 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 380 (M+1).
실시예 260
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 메틸이속사졸 -3-일) 유리아
Figure 112012001641379-pat00531
다이사이클로헥실아민 및 3-아미노-5메틸이속사졸을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 306 (M+1).
실시예 261
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헵틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00532
1-(4-사이클로헵틸아미노-피페리딘-1-일)- 에타논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 455 (M+1)
실시예 262
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}- 아세트산
Figure 112012001641379-pat00533
1-[4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-일]-에타논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 455 (M+1)
실시예 263
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로펜틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00534
1-(4-사이클로펜틸아미노-피페리딘-1-일)-에타논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 427 (M+1)
실시예 264
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00535
1-[4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-일]-에타논 및 2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 365 (M+1)
실시예 265
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00536
1-[4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-일]-에타논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 399 (M+1)
실시예 266
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -4, 5,6, 7- 테트라하이드로 - 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00537
다이사이클로헥실아민 및 2-아미노-5-메틸-4, 5,6, 7-테트라하이드로티아졸로 (5,4-c) 피리딘을 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 378 (M+1)
실시예 267
1,1- 디사이클로헥실 -3-(6, 7- 디하이드로 -4H- 파이라노 [4,3-d] 티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00538
단계1. 전구체 6,7-디하이드로-4H-파이라노 [4,3-d] 티아졸-2-일아민의 제조. 얼음 배스 온도에서 에테르 (15mL)중의 4- 케토테트라하이드로파이란 (4.1g)에 브롬 (6.5g)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 20분 후에 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨을 첨가하였다. 수성 상을 분리시켰고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰고, 에테인올에 다시 용해시키고, 티오유리아 (2.8g)을 첨가하였다. 혼합물을 데워서 1시간동안 환류시켰고, 냉각시키고 원하는 생성물을 여과에 의해 분리시켰고 에테르로 세척하였고, 진공에서 건조시켰고, 단계 2에서 직접 사용하였다.
단계 2. 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 유리아 연결은 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 365 (M+1)
실시예 268
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1- 메테인술포닐 -피페리딘-3-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00539
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 2-아미노-5-클로로티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 422 (M+1)
실시예 269
(2-{3- 사이클로헥실 -3-[1-(2,2-디메틸- 프로피오닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산
Figure 112012001641379-pat00540
일반 과정 (G)에서 기술된 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피롤리딘, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2메르캅토아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z=469 (M+1)
실시예 270
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(1- 사이클로펜테인카르보닐 - 피롤리딘 -3-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00541
일반 과정 (G)에서 기술된 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피롤리딘, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2메르캅토아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z =481 (M+1)
실시예 271
(2-{3- 사이클로헥실 -3-[1-(티오펜-2-카르보닐)- 피롤리딘 -3-일]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산
Figure 112012001641379-pat00542
일반 과정 (G)에서 기술된 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피롤리딘, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z =495 (M+1)
실시예 272
{2-[3-(1- 벤조일 - 피롤리딘 -3-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00543
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피롤리딘, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2- 메르캅토아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z =489 (M+1).
실시예 273
(2-{3- 사이클로헥실 -3-[1-(피리딘-3-카르보닐)- 피롤리딘 -3-일]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산
Figure 112012001641379-pat00544
일반 과정 (G)에서 기술된 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피롤리딘, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z=490 (M+1)
실시예 274
2-[5-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-[1, 3,4] 티아디아졸 -2- 일술파닐 ]-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112012001641379-pat00545
다이사이클로헥실아민 및 tert-부틸2-[ (5- 아미노-1,3, 4-티아디아졸-2-일) 티오]-2-메틸프로파노에이트를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 427 (M+1)
실시예 275
N-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]- 사이클로헥실 }- 아세트아미드
Figure 112012001641379-pat00546
일반 과정 (G)을 사용하여 N-Boc-아미노사이클로헥사논, 사이클로헥실아민 및 5-클로로-2-아미노티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 399 (M+1)
실시예 276
N-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]- 사이클로헥실 } 메테인술폰아미드
Figure 112012001641379-pat00547
일반 과정 (G)를 사용하여 N-Boc-아미노사이클로헥사논, 사이클로헥실아민 및 5-클로로-2-아미노티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z =435 (M+1)
실시예 277
1-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00548
일반 과정을 사용하여 (G)에서 기술한 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 5-클로로-2-아미노티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z =384 (M+)
실시예 278
1-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00549
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 5-메틸-2-아미노티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z =366 (M+1)
실시예 279
1-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00550
일반 과정에서 기술한 바와 같이 일반 과정 (G)를 사용하여 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 2-아미노티아졸로부터 제조됨
HPLC-MS: m/z =351 (M+1)
실시예 280
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-5- 메틸 -티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00551
일반 과정 (G)을 사용하여 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 5-메틸-(2-아미노-4-티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z =451 (M+1)
실시예 281
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-5- 클로로 -티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00552
일반 과정 (G)를 사용하여 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 5-클로로-(2-아미노-4티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z=471 (M+1)
실시예 282
N-[4-(1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 우레이도 )- 사이클로헥실 ]- 아세트아미드
Figure 112012001641379-pat00553
일반 과정 (G)를 사용하여 N-Boc-아미노사이클로헥사논, 사이클로헥실아민 및 2-아미노티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z=365 (M+1)
실시예 283
N-[4-(1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 우레이도 )- 사이클로헥실 ]- 메테인술폰아미드
Figure 112012001641379-pat00554
일반 과정 (G)를 사용하여 N-Boc-아미노사이클로헥사논, 사이클로헥실아민 및 2-아미노티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z =401 (M+1)
실시예 284
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-술 포 닐)-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00555
4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-티아졸-2-일아민 및 1-(4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논을 사용하여 실시예 173에 대해서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z=527 (M+1)
실시예 285
1- 사이클로부틸 -1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00556
사이클로헥실-사이클로부틸-아민 및 2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 281 (M+1).
실시예 286
1- 사이클로헵틸 -1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00557
사이클로헥실-사이클로헵틸-아민 및 2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 322 (M+1).
실시예 287
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00558
{2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르는 사이클로헥실-(트랜스- 4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조되었다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z=412 (M+1).
실시예 288
1- 사이클로펜틸 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00559
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 365 (M+1)
실시예 289
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1- 사이클로펜틸 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00560
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 401 (M+Na)
실시예 290
1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-1- 사이클로펜틸 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00561
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 427 (M+Na)
실시예 291
{2-13- 사이클로펜틸 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00562
{2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-메틸-사이클로펜틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르는 사이클로펜틸-(트랜스- 4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조되었다. 일반 과정(F)를 사용하여 가수분해 는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z = 398 (M+1).
실시예 292
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-5- 메틸 -티아졸-4-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00563
일반 과정 (G)를 사용하여 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 5-메틸-(2-아미노-4티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 424 (M+1)
실시예 293
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-5- 이미다졸 -1-일-티아졸-4-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00564
일반 과정 (G)를 사용하여 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 5-메틸-(2-아미노-4티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 475 (M+1)
실시예 294
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-5- 클로로 -티아졸-4-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00565
일반 과정 (G)를 사용하여 3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥사논 및 5-클로로-(2-아미노-4티아졸릴) 아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 443 (M+1).
실시예 295
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2-디메틸아미노- 에틸술파닐 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]-유리아
Figure 112012001641379-pat00566
1,1-디사이클로헥실-3-(4-메틸-5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아 및 다이메틸아미노에틸클로라이드를 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z =425 (M+1)
실시예 296
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 술포닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00567
5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-티아졸-2-일아민 및 다이사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 173에 대해서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z =527 (M+1)
실시예 297
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00568
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS : m/z=385 (M+1)
실시예 298
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 술포닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00569
5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-티아졸-2-일아민 및 1-(4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논을 사용하여 실시예 173에 대해서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z=513 (M+1)
실시예 299
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00570
1-[4-(트랜스-4-메틸- 사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-일]-에타논 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z =399 (M+1)
실시예 300
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00571
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨 1-[4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-일]-에타논 및 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르.
HPLC-MS:m/z =455 (M+1)
실시예 301
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-5- 메틸술파닐 -티아졸-4- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00572
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-5-티오시아나토- 티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 메틸 요오드화물을 사용하여 2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-5-메틸술파닐-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르는 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z=399 (M+1)
실시예 302
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4- 메틸 -5-(2-피페리딘-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-유 리아
Figure 112012001641379-pat00573
1, 1-디사이클로헥실-3-(4-메틸-5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아 및 N-(2-클로로에틸) 피페리딘을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z=580 (M+1)
실시예 303
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4- 메틸 -5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-유 리아
Figure 112012001641379-pat00574
1, 1-디사이클로헥실-3-(4-메틸-5티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아 및 N-(2-클로로에틸)피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z=566 (M+1)
실시예 304
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00575
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z =421 (M+Na)
실시예 305
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-1- 사이클로펜틸 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00576
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-클로로티아졸를 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z =425 (M+1)
실시예 306
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(1- 에테인술포닐 -피페리딘-4-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00577
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z =421 (M+1)
실시예 307
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-[1-(프로페인-1- 술포닐 )-피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00578
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로펜트논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z =435 (M+1)
실시예 308
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 -5- 메틸술파닐 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00579
일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z=412 (M+1)
실시예 309
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4- 메틸 -5-(2-모르폴린-4-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-유 리아
Figure 112012001641379-pat00580
1,1-디사이클로헥실-3-(4-메틸-5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z =582 (M+1)
실시예 310
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1- 펜타노일 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00581
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z =427 (M+1)
실시예 311
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(3- 메틸 - 부티릴 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00582
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z =427 (M+1)
실시예 312
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(2- 메톡시 -아세틸)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00583
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸 을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z=415 (M+1)
실시예 313
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(3,3-디메틸- 부티릴 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00584
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z =463 (M+Na)
실시예 314
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(3-피페리딘-1-일- 프로피오닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00585
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z =483 (M+1)
실시예 315
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00586
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z=462 (M+1)
실시예 316
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(3- 사이클로펜틸 - 프로피오닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00587
3-아미노-l-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸 을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z =490 (M+Na)
실시예 317
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(4-디메틸아미노- 부티릴 )-피페리딘-4-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00588
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z=456 (M+1)
실시예 318
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로피오닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00589
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z =453 (M+1)
실시예 319
4-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-피페리딘-1-일}-4-옥소- 부테인 -1-술폰산 아미드
Figure 112012001641379-pat00590
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z=492 (M+1)
실시예 320
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(3- 메톡시 - 프로피오닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00591
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z=429 (M+1)
실시예 321
1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00592
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z =379 (M+1)
실시예 322
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00593
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z =393 (M+1)
실시예 323
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00594
1-[4-(트랜스-4-메틸- 사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-일]-에타논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z =379 (M+1)
실시예 324
1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00595
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정(G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z=393 (M+1)
실시예 325
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00596
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z=407 (M+1)
실시예 326
{2-[3- 사이클로펜틸 -3-( cis -4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00597
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z=398 (M+1)
실시예 327
1-[1-(3- 메톡시 - 프로피오닐 )-피페리딘-4-일]-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5-메틸- 티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00598
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-메틸티아졸 을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z=423 (M+1)
실시예 328
1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(트랜스-5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-[1-(2, 2, 2- 트라이플루오로 -아세틸)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00599
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z =433 (M+1)
실시예 329
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-인단-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00600
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술된 바와 같이 인데인, 사이클로헥사논 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨
HPLC-MS: m/z=376 (M+1)
실시예 330
2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-4- 메틸티아졸 -5-술폰산 피페리딘-4- 일아미드
Figure 112012001641379-pat00601
에틸 4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트, 다이사이클로헥실아민 및 2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 173에서 기술된 바와 같이 4-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-술포닐아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. 아세트산중의 33% HBr의 반응과 이어서 크로마토그래피로 표제화합물을 수득하였다.
HPLC-MS : m/z =484 (M+1)
실시예 331
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(2,2,2- 트라이플루오로 -아세틸)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00602
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸 을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z=437 (M+1)
실시예 332
(S)-(2-{3- 사이클로헥실 -3-[1-(티오펜-2-카르보닐)- 피롤리딘 -3-일]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산
Figure 112012001641379-pat00603
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 (3S)-3-아미노-1-Boc-피롤리딘, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z =481 (M+1).
실시예 333
1-(1- 벤젠술포닐 -피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -유리아
Figure 112012001641379-pat00604
3-아미노-l-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 483 (M+1)
실시예 334
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1- 메테인술포닐 -피페리딘-4-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00605
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 421 (M+1).
실시예 335
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 술포닐 )-피페리딘- 4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00606
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z= 487 (M+1).
실시예 336
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1- 에테인술포닐 -피페리딘-4-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00607
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 435 (M+1).
실시예 337
트랜스-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(2- 페닐 - 에텐술포닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00608
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 509 (M+1).
실시예 338
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(4- 메톡시 - 벤젠술포닐 )-피페리딘-4-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00609
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헥스논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 513 (M+1).
실시예 339
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸술파닐 -티아졸-2-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00610
4-[l-사이클로헥실-3-(5-메틸술파닐-티아졸-2-일)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 메틸 요오드화물를 사용하여 일반 과정 (H)및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 397 (M+1).
실시예 340
1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-[1-(2, 2, 2- 트라이플루오로 -아세틸)- 피롤리딘 -3-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00611
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피롤리딘 및 사이클로헥사논 제조함.
HPLC-MS: m/z = 405 (M+1).
실시예 341
1-(1-아세틸- 피롤리딘 -3-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00612
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 3-아미노-1-Boc-피롤리딘, 사이클로헥사논 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 제조함.
HPLC-MS: m/z = 351 (M+1).
실시예 342
[2-(3- 사이클로헥실 -3- 인데인 -2-일- 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00613
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술된 바와 같이 인데인, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르로부터 제조됨
HPLC-MS: m/z = 432 (M+1).
실시예 343
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00614
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z= 413 (M+1).
실시예 344
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00615
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z=427 (M+1).
실시예 345
1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸술파닐 -티아졸-2-일)-1-[1-(티오펜-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00616
4-[1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 다이티오에리트리톨 및 메틸 요오드화물를 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 4-[1-사이클로헥실-3-(5-메틸술파닐-티아졸-2-일)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정 (G), 단계 3 및 4에서 기술한 바와 같이 티오펜-2 카르복실산을 사용하여 Boc 기의 제거 및 N-아실화는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z = 466 (M+1).
실시예 346
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸술파닐 -티아졸-2-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00617
1-(1-부티릴-피페리딘-4-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 메틸요오드화물를 사용하여 일반 과정 (H)및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 426 (M+1).
실시예 347
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-[5-(2-모르폴린-4-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00618
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2-클로로에틸)- 모르폴린 을 사용하여 일반 과정 (H)및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 497 (M+1).
실시예 348
1- 사이클로헥실 -3-[5-(2-모르폴린-4-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1-[1-(티오펜-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00619
4-[1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert부틸 에스테르, 다이티오에리트리톨 및 N-(2-클로로에틸)-모르폴린을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 4-{1-사이클로헥실-3-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸술파닐)-티아졸-2-일]-우레이도}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정 (G), 단계 3 및 4에서 기술한 바와 같이 티오펜-2 카르복실산을 사용하여 Boc기의 제거 및 N-아실화는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z = 565 (M+1).
실시예 349
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-[1-(3- 메틸 - 부티릴 )-피페리딘-4-일]-1-(트랜스-4-메 틸사이클로헥 실)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00620
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 441 (M+1).
실시예 350
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-[1-(2- 메톡시 -아세틸)-피페리딘-4-일]-1-(트랜스-4-메틸- 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00621
4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z = 429 (M+1).
실시예 351
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2-피페리딘-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00622
1,1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토- 티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z= 566 (M+1).
실시예 352
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00623
1,1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토- 티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 556 (M+1).
실시예 353
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2-모르폴린-4-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00624
1,1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토- 티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2-클로로에틸)-모르폴린 을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z = 568 (M+1).
실시예 354
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(6-옥소-피페리딘-3-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00625
일반 과정 (A)와 (B)에서 기술된 바와 같이(4S)-아미노발레로락탐, 사이클로헥사논 및 2-아미노-5-클로로티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z= 357(M+1).
실시예 355
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1- 사이클로헵틸 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00626
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 407 (M+1).
실시예 356
1- 사이클로헵틸 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00627
일반 과정 (G)에서 기술된 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 393 (M+1).
실시예 357
1- 사이클로헵틸 -1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00628
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 433(M+1).
실시예 358
1- 사이클로헵틸 -1-(1- 메테인술포닐 -피페리딘-4-일)-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00629
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS:m/z = 415 (M+1).
실시예 359
1- 사이클로헵틸 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-[1-(프로페인-1- 술포닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00630
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 443 (M+1).
실시예 360
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로펜틸 -1-(1- 메테인술포닐 -피페리딘-4-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00631
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z= 407 (M+1).
실시예 361
1- 사이클로헵틸 -1-(1- 에테인술포닐 -피페리딘-4-일)-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-유리아
Figure 112012001641379-pat00632
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 429 (M+1).
실시예 362
[2-(3- 사이클로헥실 -3- 사이클로펜틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00633
사이클로펜틸-사이클로헥실-아민 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B) 및 (F)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS : m/z= 384 (M+1).
실시예 363
1- 사이클로펜틸 -3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-(1- 페닐메테인술포닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00634
일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 사이클로헵틸아민, N-Boc-피페리돈 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 제조됨.
HPLC-MS: m/z = 415 (M+1).
실시예 364
[2-(3- 사이클로헵틸 -3- 사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00635
사이클로헥실-사이클로헵틸아민 및 5아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 [2-(3-사이클로헵틸-3-사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르가 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 412 (M+1).
실시예 365
{2-[3- 사이클로헵틸 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00636
사이클로헵틸-(트랜스-4메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-사이클로헵틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르가 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 426 (M+1).
실시예 366
1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸티아졸 -2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00637
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 434 (M+1).
실시예 367
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(2- 디에틸아미노 - 에틸술파닐 )-티아졸-2-일-1-(트랜스- 4메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00638
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 2-다이에틸아미노-에테인티오l을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술된 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 496 (M+1).
실시예 368
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 프로폭시 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00639
트랜스-4-프로폭시사이클로헥실]-사이클로헥실-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)및 (F)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 456 (M+1).
실시예 369
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 프로폭시 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}- 프로피온산
Figure 112012001641379-pat00640
트랜스-4-프로폭시사이클로헥실]-사이클로헥실-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B) 및 (F) 에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 470 (M+1).
실시예 370
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }프로피온산
Figure 112012001641379-pat00641
3-{2-[3-사이클로헥실-3-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (494 mg, 1.0 mmol)로부터 일반 과정 F 에서 기술된 바와 같이 80% (383 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (아세톤-d6) :δ 7.39 (br 1H), 7.31 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.1 (m,1H), 1.06-2. 01 (m, 18 H) ppm; HPLC-MS: m/z480 (M+1).
실시예 371
트랜스-3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-유리아
Figure 112012001641379-pat00642
트랜스-4메틸사이클로헥실-사이클로헥실아민 (195 mg, 1.0mmol) 및 2-아미노-5-브로모티아졸 (179 mg,1.0 mmol)를 사용하여 일반 과정 C에서 기술된 바와 같이 60% (240 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 8. 4 (br,1H), 7.25 (s,1H), 3.48 (m, 2H), 1.12-1. 99 (m, 19H), 0.90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z401 (M+1).
실시예 372
트랜스-1- 사이클로헥실 -3-(5- 포르밀 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-유리아
Figure 112012001641379-pat00643
사이클로헥실-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-아민 (195 mg, 1.0mmol) 및 2-아미노-5-포르밀티아졸 (128 mg, 1.0mmol)을 사용하여 1,1-디사이클로헥실-3-5-포르밀-티아졸-2-일)- 유리아에 대해 기술한 바와 같이 40% (140 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ9. 9 (s, 1H), 8.92 (br,1H), 7.99 (s,1H), 3.42 (m, 2H), 1.04-1. 92 (m, 19H), 0.90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 350 (M+1).
실시예 373
1- 사이클로헥실 -3-(5- 하이드록시메틸 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00644
MeOH (5 mL)중의 1-사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (175 mg, 0.5mmol)의 용액에 나트륨 보호하이드라이드 (38 mg, 1mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였고 용액을 물 (25 mL) 안에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 20 mL), 식염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수Na2SO4) 농축시켜 (90%, 158 mg) 수율로 트랜스-1- 사이클로헥실-3-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) :δ 9.20 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.63 (br,1H), 3.43 (m, 2H), 1.04- 1.85 (m, 19H), 0.89 (d, 3H) ppm;
HPLC-MS: m/z 352 (M+1).
실시예 374
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{2-[트랜스-3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00645
트랜스-3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (400 mg, 1.0mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-시스테인 메틸 에스테르 (470 mg, 2.0mmol)을 사용하여 일반 과정 (D)에서 기술한 바와 같이 60% (333 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 7.39 (br, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 1.64-1. 82 (m, 16H), 1.44 (s, 9H), 1.1-1. 43 (m, 3H), 0.90 (d, 3H) ppm;
HPLC-MS:m/z 555(M+1).
실시예 375
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{2-[트랜스-3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00646
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{2-[트랜스-3-사이클로헥실-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (139 mg, 0.25 mmol)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 70% (95 mg) 수율로 제조됨.
HPLC-MS: m/z 541 (M+1).
실시예 376
(S)-2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}- 메톡시카르보닐 -에틸-염화암모늄
Figure 112012001641379-pat00647
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{2-[ (3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (139 mg, 0.25mmol)로부터 일반 과정 (M)에서 기술한 바와 같이 75% (86 mg) 수율로 제조됨.
HPLC-MS: m/z 456 (M+1).
실시예 377
(S)-1- 카르복시 -2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-에틸-염화암모늄
Figure 112012001641379-pat00648
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{2-[(트랜스)-3-사이클로헥실-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 (135 mg, 0.25mmol)로부터 일반 과정 (M)에서 기술한 바와 같이 70% (77 mg) 수율로 제조됨.
HPLC-MS: m/z442 (M+1).
실시예 378
4-{1- 사이클로헥실 -3-[5-(4- 에테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-우레이도}-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00649
4-[1-사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (436 mg, 1.0mmol) 및 1-에테인술포닐-피페라진 하이드로클로라이드 (215 mg, 1.0mmol)로부터 일반 과정 (B)에서 기술된 바와 같이 50% (299 mg)수율로 제조됨.
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (282 mg, 1.0mmol) 및 2-아미노-5-포르밀티아졸 (128 mg, 1.0 mmol)을 사용하여, 1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)- 유리아에 대한 과정에서 기술한 바와 같이 4-[1-사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50%, 218 mg)를 제조하였다.
HPLC-MS: m/z 599 (M+1).
실시예 379
4-1- 사이클로헥실 -3-[5-(4- 디메틸술파모일 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-우레이도}-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00650
4-[1-사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-우레이도]-피페리딘-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (436 mg, 1.0mmol) 및 피페라진-1-술폰산다이메틸아미드 하이드로클로라이드 (230 mg, 1.0mmol)로부터 일반 과정 (B)에서 기술된 바와 같이 55 % (338 mg) 수율로 제조됨.
HPLC-MS:m/z614 (M+1).
실시예 380
4-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일메틸 }-피페라진-1-술폰산 다이메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00651
4-{1-사이클로헥실- 3-[5-(4-디메틸술파모일-피페라진-1-일메틸)-티아졸-2-일]-우레이도}-피페리디늄 ; 클로라이드 (275 mg, 0.5mmol) 및 사이클로펜테인카르보닐 클로라이드 (80 mg, 0.6mmol)로부터 일반 과정(N)에서 기술한 바와 같이 75% (229 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.52 (br, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.87-3. 10 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.52 (m, 4H), 1.15-2. 14 (m, 22H) ppm; HPLC-MS: m/z 610 (M+1).
실시예 381
4-{2-[3-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일메틸 }-피페라진-1-술폰산 디메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00652
4-{1-사이클로헥실-3-[5-(4-에테인술포닐-피페라진-1-일메틸)-티아졸-2-일]-우레이도}-피페리디늄 ; 클로라이드 (275 mg) 및 부틸 클로라이드(64mg, 0.6mmol)로부터 일반 과정(N)에서 기술한 바와 같이 70%(204mg) 수율로 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) :δ 7.30 (br,1H), 7.11 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (t, 1H), 2.83 (m, 6H), 2.52(m, 4H), 2.32 (t, 2H), 1.05- 1.21 (m, 16H) 0.95(t, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 584 (M+1).
실시예 382
1- 사이클로헥실 -1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-3-[5-(4- 에테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )티아졸-2-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00653
4-{1-사이클로헥실-3-[5-(4-에테인술포닐-피페라진-1-일메틸)-티아졸-2-일]-우레이도}-피페리디늄 ; 클로라이드 (268 mg, 0.5mmol) 및 사이클로펜테인카르보닐 클로라이드 (80 mg, 0.6mmol)로부터 일반 과정 (N)에서 기술한 바와 같이 65% (193 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 7.52 (br,1H), 7.08 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.87-3. 03 (m, 3H), 2.54 (m, 4H), 1.54-2. 12( (m, 20H), 136 (t, 3H), 1.05- 1.32 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 595 (M+1).
실시예 383
트랜스-1- 사이클로헥실 -3-[5-(4- 에테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00654
트랜스-1사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (349 mg, 1.0mmol) 및 1-에테인술포닐-피페라진 하이드로클로라이드 (215 mg, 1.0 mmol)으로부터 일반 과정 (B)에서 기술된 바와 같이 60% (307 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.60 (br, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.93 (q, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.60-1. 99 (m, 16H), 1.36 (t, 3H), 0.95-1. 35 (m, 3H), 0.88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 512 (M+1).
실시예 384
트랜스-4-{2-13- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 l-티아졸-5-일메틸}-피페라진-1-술폰산 다이메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00655
트랜스-1-사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (349 mg, 1.0mmol) 및 피페라진-1-술폰산 다이메틸아미드 하이드로클로라이드 (230 mg, 1mmol)로부터 일반 과정 (B)에서 기술한 바와 같이 62% (326 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) :δ 7. 58 (br, 1H), 7.11 (s,1H), 3.65 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.52 (m, 4H), 1.01-1. 99 (m, 19H), 0.89 (d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z527 (M+1).
실시예 385
트랜스-3-(4-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 메 틸}피페라진-1- 술포닐 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00656
트랜스-1-사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아(349 mg, 1.0mmol) 및 4-(2-메톡시카르보닐-에테인술포닐)-피페라진-1-늄 ; 클로라이드 (273 mg, 1.0mmol)로부터 일반 과정 (B)에서 기술한 바와 같이 60% (342 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.22 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 (br, 4H), 3.23 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 1.02-1. 94 (m, 19H), 0.88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 570 (M+1).
실시예 386
트랜스-3-(4-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 메 틸}피페라진-1- 술포닐 )-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00657
트랜스-3-(4-{2-[3-사이클로헥실-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일메틸}-피페라진-1-술포닐)- 프로피온산 메틸 에스테르 (285 mg, 0.5mmol)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 80% (223 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 7.08 (s,1H), 6.78 (br, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.14 (br, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.40 (br, 4H), 1.11-1. 87 (m, 19H), 0.84 (d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 556 (M+1).
실시예 387
트랜스-3-(4-{2-[3- 사이클로헵틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 메 틸}-피페라진-1- 술포닐 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00658
트랜스-1-사이클로헵틸-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-유리아 (364 mg, 1.0mmol) 및 4-(2-메톡시카르보닐-에테인술포닐)-피페라진-1-늄 클로라이드 (273 mg, 1 mmol)로부터 일반 과정 (B)에서 기술한 바와 같이 65% (380 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.52 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (br, 4H), 3.22 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (br, 4H), 1.05-2. 1 (m, 21H), 0.88 (d, 3H) ppm; HPLCMS: m/z 584 (M+1).
실시예 388
트랜스-3-(4-{2-[3- 사이클로헵틸 -3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 메 틸}피페라진-1- 술포닐 )-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00659
일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 트랜스-3-(4-{2-[3-사이클로헵틸-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일메틸}-피페라진-1-술포닐)- 프로피온산 메틸 에스테르 (293 mg, 0.5mmol)로부터 75% (214 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (DMSO-d6) :δ 7.07 (br,1H), 7.05 (s,1H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (br, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.14 (br, 4H), 2.431 (t, 2H), 2.41 (br, 4H), 0.88-2. 12 (m,21H), 0.84 (d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z 570 (M+1).
실시예 389
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00660
일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 사이클로헥실-[1-(2- 플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-아민 (276 mg, 1.0mmol) 및 5-브로모-티아졸-2-일아민 (179 mg,1.0 mmol)로부터 50% (241 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ8.12 (br,1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-7. 09 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.51 (d,1H), 3.42 (br, 1H), 3.40 (t,1H), 2.77 (t,1H), 2.63 (t, 1H), 1.68-2. 21 (m, 10H), 1.17-1. 41 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 482 (M+1).
실시예 390
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(4- 페닐 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00661
사이클로헥실-(4페닐-사이클로헥실)-아민 (257 mg, 1.0mmol) 및 5-브로모-티아졸-2-일아민 (179 mg, 1.0mmol)로부터일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 50% (232 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.20 (br, 1H), 7.06-7. 25 (m, 6H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 1.56-2. 51 (m, 17H), 1.14-1. 35 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z463 (M+1).
실시예 391
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-( 이소프로필아미노 - 메틸 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00662
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2yl)-유리아 (100 mg. 0.30mmol), 아이소프로필아민 (30 μL, 0.36mmol) 및 나트륨트라이아세톡시- 보호하이드라이드 (101 mg, 0.48mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조하여 정제 후에 47 mg (42%)의 원하는 생성물을 제공한다.
1H NMR (CDCl3) :δ7. 12 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (br,1H), 3.42 (br, 1H), 3.04 (m,1H), 2.18 (m, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.68 (m, 6H), 1.07-1. 38 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 379 (M+1).
실시예 392
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 사이클로펜틸아미노메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00663
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (100 mg, 0.30mmol), 사이클로펜틸아민 (45 μL, 0.45mmol) 및 나트륨트라이아세톡시- 보호하이드라이드 (102 mg, 0.48mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 45 mg (37%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ 7. 08 (s,1H), 4.53 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (br,1H), 3.12 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.49-1. 75 (m, 8H), 1.78-1. 98 (m, 8H), 1.04-1. 36 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 405 (M+1).
실시예 393
4-{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00664
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2yl)-유리아 (160 mg. 0.48mmol), 아세트산 (27μL, 0.48mmol), 메틸 4-아미노 벤조에이트 (144 mg, 0.95mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (303 mg, 1.43mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 106 mg (47%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ8. 17 (br,1H), 7.86 (d, 2H), 7.23 (s,1H), 6.60 (d, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.78-1. 84 (m, 8H), 1.62-1. 74 (m, 6H), 1.24-1. 38 (m, 4H), 1.10-1. 22 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 471 (M+1).
실시예 394
(4-{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-아미노}- 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00665
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (100 mg. 0.298mmol), 아세트산 (17μL, 0.29mmol),(4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (14 mg, 0.45mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (101 mg, 0.48mmol)를 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 43 mg (30%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ7. 19 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 4.38 (br, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.40 (br,1H), 1.77-1. 86 (m, 8H), 1.60-1. 74 (m, 6H), 1.09-1. 35 (m, 11H) ppm; HPLC- MS:m/z 499 (M+1).
실시예 395
4-({[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 l-아미노}- 메틸 )-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00666
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (150 mg. 0.42mmol), 아세트산 (24 μL, 0.42 mmol),4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 (170 mg, 0.84mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (268 mg, 1.27mmol)를 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 74 mg (36%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
HPLC-MS:m/z485 (M+1).
실시예 396
{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00667
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (31 mg. 0.095mmol), 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (24 mg, 0.20mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (61 mg, 0.286mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 15 mg (39%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) : δ7. 14 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.00 (br, 1H), 1.78- 1.40 (m, 6H), 1.53-1. 75 (m, 10H), 1.11-1. 40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 409 (M+1).
실시예 397
1-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]- 피롤리딘 -2(R)- 카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112012001641379-pat00668
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (75 mg. 0.223mmol), 피롤리딘-2(R)-카르복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (73mg, 0.31mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (71 mg, 0.335mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 92 mg (78%)의 원하는 생성물을 제공할 수 있다.
1H NMR (CDCl3) : δ7. 49 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.16 (q, 2H), 4.54 (m, H), 3.87 (dd, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.91-2. 12 (m, 1H), 1.80- 1.88 (m, 6H), 1.64-1. 76 (m, 8H), 1.12-1. 40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 525 (M+1).
실시예 398
1-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-일- 메틸 ]- 피롤리딘 -2(R)- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00669
1-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일메틸]-피롤리딘-2(R)-카르복실산 벤질 에스테르 (50 mg, 0.095mmol)를 MeOH중의 탄소 상 팔라듐 (25 mg)과 조합시켰다. 진공을 가해서 혼합물의 가스를 제거하였다. 반응에 수소를 가하고 어떠한 에스테르도 검출되지 않을때까지 격렬히 교반하였다(36 시간). 여과와 농축 후에, 분쇄에 의해 35 mg (84%) 순수한 산을 얻었다.
HPLC-MS:m/z435 (M+1).
실시예 399
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(3-옥소-피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00670
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (40 mg, 0.12mmol), 2-피페라지논 (18 mg, 0.18mmol), 아세트산(7μL, 0.12mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (38 mg, 0.18mmol)를 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 20 mg (40%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ7. 14 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.62 (br, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.79-1. 87 (m, 6H), 1.62-1. 73 (m, 6H), 1.12-1. 39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z420 (M+1).
실시예 400
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(3-옥소- 피라졸리딘 -1- 일메틸 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00671
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (42 mg. 0.125 mmol), 3-피라졸리디논 하이드로클로라이드 (23 mg, 0.188mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (40 mg, 0.188mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 8 mg (16%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 8. 07 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.19 (2H), 1.83 (m, 4H), 1.68 (6H), 1.12-1. 40 (8H) ppm; HPLC-MS: m/z 406 (M+1).
실시예 401
{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 l-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00672
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (67 mg. 0.20mmol), 글리신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.30mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (59 mg, 0.28mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 62 mg (68%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ7. 14 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.68 (br, 1H), 1.59- 1.93 (m, 12H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1. 39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 451 (M+1).
실시예 402
{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-아미노}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00673
{[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일메틸]-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (14 mg, 0.03mmol)를 메틸렌 클로라이드중에 용해하였다. 수소 클로라이드(100μL, 다이옥세인 중의 4N)을 첨가하였고 더이상 에스테르가 검출되지 않을때까지 반응을 주위 온도에서 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르로 희석시켰고 농축시켰다. 결과의 잔여물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해하였고, 다이에틸 에테르로 침전시켰고 웃물을 가만히 따랐다. 이것을 반복하여 9 mg (69%)의 원하는 화합물을 수득하였다. HPLC- MS:m/z 395 (M+1).
실시예 403
1-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112012001641379-pat00674
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (67 mg. 0.20mmol), 피롤리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.25mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (55 mg, 0.26mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 52 mg (50%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ7. 34 (m, 5H), 7.11 (s,1H), 5.12 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.95- 3.09 (m, 2H), 2.65-2. 78 (m, 2H), 2.53 (m,1H) 2.00-2. 15 (m, 2H), 1.61-1. 88 (m, 12H), 1.10- 1.37 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 525 (M+1).
실시예 404
1-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00675
1-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르 (30 mg, 0.057mmol)을 MeOH중의 탄소 상 팔라듐 (20 mg)과 조합하였다. 진공을 가하여 혼합물의 가스를 제거하였다. 반응을 수소하에 두고 어떠한 에스테르도 검출되지 않을 때까지 격렬한 교반을 하였다(24 시간). 여과와 농축 후에, 순수한 산을 분쇄에 의해 얻었다.
HPLC-MS:m/z435 (M+1).
실시예 405
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00676
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (100 mg. 0.30mmol), 아세트산(18μL, 0.30mmol), 모르폴린(78 L, 0.90mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (70 mg, 0.33mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 42 mg (34%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ7. 02 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.78- 1.89 (m, 8H), 1.60-1. 74 (m, 8H), 1.11-1. 40 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/z407 (M+1).
실시예 406
4-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-모르폴린-2- 카르복실산
Figure 112012001641379-pat00677
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (70 mg. 0.21mmol) 및 모르폴린-2-카르복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (77 mg, 0.30 mmol)를 사용하여 일반 과정 (P) 및 (F)에 따라 11 mg(58%)을 제조하였다.
HPLC-MS:m/z 451 (M+1).
실시예 407
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 티오모르폴린 -4- 일메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00678
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (60 mg. 0.18mmol) ; 아세트산(11μL, 0.18 mmol), 티오모르폴린(21μL, 0.22mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (38 mg, 0.20mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 7 mg (9%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ7. 15 (s, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.79- 1.92 (m, 8H), 1.62-1. 77 (m, 8H), 1.12-1. 42 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/z423 (M+1).
실시예 408
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(1,1- 디옥소 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-티아졸-2-일]-유리아
Figure 112012001641379-pat00679
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (67 mg. 0.20mmol), 1, 1-디옥소-티오모르폴린 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.30mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (51 mg, 0.24mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되고 정제 후에 16 mg (18%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ7. 12 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.03 (m, 8H), 1.78-1. 96 (m, 6H), 1.61-1. 78 (m, 6H), 1.09-1. 45 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z455 (M+1).
실시예 409
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4-옥소-피페리딘-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00680
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (34 mg. 0.10 mmol), 4-피페리돈 하이드로클로라이드 (46 mg, 0.30mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (25 mg, 0.12mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 5 mg (12%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7. 99 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.79-1. 91 (m, 8H), 1.62-1. 75 (m, 8H), 1.09-1. 41 (m, 4H) ppm; HPLCMS: m/z 419 (M+1).
실시예 410
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4- 프로피오닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00681
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (60 mg, 0.18 mmol), 1-피페라지닐-1-프로파논 (39 mg, 0.22mmol), 촉매 아세트산 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (47 mg, 0.22mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 12 mg (15%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
HPLC-MS:m/z463 (M+1).
실시예 411
4-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00682
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (1.0 g, 3.0mmol),피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (838 mg, 4.5mmol), 아세트산(40uL, 0.6mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (765 mg, 3.6mmol)를 사용하여 일반 과정 P에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 835 mg (55%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7. 98 (br, 1H), 7.12 (s, 1H), 3. 61 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 1.58-1. 92 (m, 12H), 1.47 (s, 9H), 1.07-1. 44 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 506 (M+1).
실시예 412
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4- 메테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-유리아
Figure 112012001641379-pat00683
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2yl)-유리아 (50 mg, 0.15mmol), 4-메테인술포닐-피페라진 하이드로클로라이드 (45 mg, 0.23mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (40 mg, 0.19mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 28 mg (38%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ7. 92 (br, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 1.76-1. 84 (m, 6H), 1.60-1. 72 (m, 6H), 1.10-1. 43 (m, 8H) ppm; HPLCMS: m/z 484 (M+1).
실시예 413
1, 1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4- 에테인술포닐 -1- 피페라지닐 메틸 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00684
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (100 mg, 0.30 mmol), 에테인술포닐-피페라진 하이드로클로라이드 (128 mg, 0.60mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (83 mg, 0.39mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 66 mg (44%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) :δ7. 98 (br,1H), 7.10 (s,1H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.94 (q, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.65-1. 92 (m, 12H), 1.16-1. 44 (m, 11H) ppm;HPLC-MS : m/z 498 (M+1).
실시예 414
1,1- 디사이클로헥실 -3- 5-[4-(프로페인-1- 술포닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-티아졸-2-일}- 유리아
Figure 112012001641379-pat00685
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아(50 mg, 0.15mmol),1-프로페인술포닐-피페라진 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.23mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (48 mg, 0.23mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 21 mg (27%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7. 99 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.77-1. 91 (m, 8H), 1.48-1. 76 (m, 10H), 113-1.40 (m, 8H), 1.07 (t, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 512 (M+1).
실시예 415
1,1- 디사이클로헥실 -3-{5-[4-(프로페인-2- 술포닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-티아졸-2-일}- 유리아
Figure 112012001641379-pat00686
1,1-디사이클로헥실-3-(5-피페라진-1-일 메틸-티아졸-2-일)-유리아 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.08mmol), 다이EA(42uL, 0.24mmol) 및 프로페인-2-술포닐 클로라이드 (18 μL, 0.16mmol)를 사용하여 일반 과정 (Q)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 18 mg (44%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ7. 10 (s,1H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (m, 6H), 3.27 (m, 4H), 3.16 (m,1H), 2.52 (m, 4H), 1.59-1. 96 (m, 12H), 1.04-1. 40 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 512 (M+1).
실시예 416
3-{5-[4-( 부테인 -1- 술포닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-티아졸-2-일}-1,1- 디사이클로헥실 ]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00687
1,1-디사이클로헥실-3-(5-피페라진-1-일메틸-티아졸-2-일)-유리아 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.06mmol), 다이EA (32 μL, 0.18mmol) 및 부테인-1-술포닐 클로라이드(16 μL, 0.12mmol)을 사용하여 일반 과정 (Q)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 19 mg(61%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ7. 13 (s,1H), 3.63 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.31-1. 94 (m, 22H), 0.78-1. 06 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/z 526 (M+1).
실시예 417
3-[5-(4- 벤젠술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일l-1, 1- 디사이클로헥실 -유리아
Figure 112012001641379-pat00688
1,1-디사이클로헥실-3-(5-피페라진-1-일 메틸-티아졸-2-일)-유리아 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.08 mmol), 다이EA (42 L, 0.24mmol) 및 벤젠술포닐클로라이드 (20μL, 0.16mmol)을 사용하여 일반 과정 (Q)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 37 mg(68%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) :δ7. 74 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.78-1. 86 (m, 8H), 1.63-1. 72 (m, 8H), 1.23-1. 38 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/z 546 (M+1).
실시예 418
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4- 페닐메테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00689
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-피페라진-1-일메틸-티아졸-2-일)-유리아 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.05mmol), 다이EA (26 μL, 0.15mmol) 및 알파-톨루엔술포닐 클로라이드 (20 mg, 0.10mmol)을 사용하여 일반 과정 (Q)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 8 mg (29%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ 8. 05 (br, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 1.77-1. 88 (m, 6H), 1.56-1. 75 (m, 6H), 1.10-1. 39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 560 (M+1).
실시예 419
1,1- 디사이클로헥실 -3-{5-[4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 술포닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-티아졸-2-일}- 유리아
Figure 112012001641379-pat00690
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-피페라진-1-일메틸-티아졸-2-일)-유리아 하이드로클로라이드 (27 mg, 0.055mmol), 다이EA (29 μL, 0.17mmol) 및 N-메틸이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (20 mg, 0.11mmol)를 사용하여 일반 과정 (Q)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 20 mg (66%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) :δ 8. 04 (br, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.90 (m,1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 1.44-1. 91 (m, 12H), 1.08-1. 44 (m, 6H), 0.86 (m, 2H) ppm; HPLC-MS:m/z550 (M+1).
실시예 420
프로페인-2-술폰산{2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-아미드
Figure 112012001641379-pat00691
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (21 mg, 0.07mmol), 프로페인-2-술폰산피페리딘-4-일 아미드 하이드로클로라이드 (17 mg, 0.077mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (19 mg, 0.09mmol)를 사용하여 일반 과정(P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 4 mg (11 %)의 원하는 생성물을 수득하였다.
HPLC-MS:m/z 526 (M+1).
실시예 421
4-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]-피페라진-1-술폰산 다이메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00692
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (84 mg, 0.25mmol),피페라진-1-술폰산 다이메틸 아미드 하이드로클로라이드 (115 mg, 0.50mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (70 mg, 0.33mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 54 mg (42%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ7. 09 (s,1H), 3.64 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.51 (m, 4H), 1.77-1. 91 (m, 6H), 1.61-1. 73 (m, 6H), 1.09-1. 41 (m, 8H) ppm; HPLC-MS:m/z 513 (M+1).
실시예 422
4-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00693
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-카르복실산 (176 mg, 0.50mmol), 피페라진 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.75mmol), 및 HBTU (285 mg, 0.75mmol)의 무게를 달고 25 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. DMF (5 mL) 및 다이EA (175 μL, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응을 질소하에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (10 mL)로 희석시켰고 포화 수성 NH4Cl (10 mL)으로 식혔다. EtOAc (2 x 5 mL)으로 분리와 추출 후에 조합된 유기 부분을 MgS04 위에서 건조하였다. 실리카 겔 및 CH2Cl2중의 10% EtOAc 로 정제하여 187 mg (72%)의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8. 08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 1.63-1. 89 (m, 14H), 1.48 (s, 9H), 1.12-1. 39 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z520 (M+1).
실시예 423
4-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-피페라진-1-술폰산 다이- 메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00694
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-카르복실산 (53 mg, 0.15mmol), 피페라진 술폰산 다이메틸아미드 하이드로클로라이드 (44 mg,0. 19mmol), 및 HBTU (74 mg, 0.19mmol)의 무게를 재고 10 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. DMF (1.5 mL) 및 다이EA (65 μL, 0.38mmol)를 첨가하였다. 반응을 질소하에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (5 mL)로 희석시켰고 포화 수성NH4Cl (5 mL)으로 식혔다. EtOAc (2 x 5 mL)으로 분리와 추출 후에 조합된 유기 부분을 MgS04 위에서 건조시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2중의 10% EtOAc 및 1% MeOH)로 정제하여 53 mg (67%)의 원하는 화합물을 산출하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ 8. 13 (br,1H), 7.67 (s,1H), 3.80 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.62-1. 93 (m, 14H), 1.13-1. 42 (m, 6H) ppm; HPLC-MS:m/z527 (M+1).
실시예 424
{1-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일}-술폰산 다이 - 메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00695
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (40 mg, 0.12mmol), 피롤리딘-3-아미노 술폰산다이메틸아미드 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.15mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (32 mg, 0.15mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 36 mg (59%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8. 31 (br, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.69 (br, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.61-1. 93 (m, 16H), 1.10-1. 41 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 513 (M+1).
실시예 425
에테인술폰산{1-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일}- 아미드
Figure 112012001641379-pat00696
1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (50 mg, 0.15mmol), 에테인술폰산피롤리딘-3-일 아미드 하이드로클로라이드 (41 mg, 0.19mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (40 mg, 0.19mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 35 mg (47%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ 8. 46 (br,1H), 7.23 (s, 1H), 6.22 (br, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.93 (m,1H), 2.76 (1H), 2.56 (1H), 2.21-2. 34 (m, 2H), 1.60-1. 95 (m, 19H), 1.33 (t, 3H), 1.18 (m, 2H) ppm; HPLC-MS:m/z498 (M+1).
실시예 426
1,1- 디사이클로헥실 -3- 5-[ (1- 에테인술포닐 - 피롤리딘 -3- 일아미노 )- 메틸 ]-티아졸-2-일}- 유리아
Figure 112012001641379-pat00697
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (50mg, 0.15 mmol), 3-아미노-1-피롤리딘 에테인 술폰아미드 하이드로클로라이드 (41 mg, 0.19mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (40 mg, 0.19mmol)를 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 15 mg (20%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1 NMR (CDCl3) : δ8. 28 (br, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.37-3. 62 (m, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.63-1. 88 (m, 12H), 1.39 (t, 3H). 1.12-1. 38 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 498 (M+1).
실시예 427
4-[3-(5- 포르밀 -티아졸-2-일)-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00698
65℃로 가열과 함께 5-포르밀-2-아미노티아졸 (1.88 g, 14.6mmol), 4-(4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.32 mg, 14.6mmol), 촉매 DMAP, CDI (2.60 g, 1.1mmol) 및 THF을 사용하여 일반 과정 (C)와 유사한 방식으로 제조되었고 정제 후에 1.77 g (27%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ9.91 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.53-1. 82 (m, 8), 1.46 (s, 9H), 1.62-1. 83 (m, 4H), 0.85-1. 15 (m, H) ppm; HPLC-MS: m/z 451 (M+1).
실시예 428
4-[3-[5-(4- 에테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00699
4-[3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.45mmol), 피페라진 에테인 술폰아미드 하이드로클로라이드 (125 mg, 0. 58mmol), 트라이에틸 아민(80μL, 0.58mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (113 mg, 0.53mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되어 정제 후에 160 mg (58%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) :δ 9.37 (br,1H), 7.16 (s,1H), 4.21 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (m, 5H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.82-2. 21 (m, 6H), 1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.92 (m,1H) ppm; HPLC-MS: m/z613 (M+1).
실시예 429
1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-3-[5-(4- 에테인술포닐 -피페라진-1-일메틸)티아졸-2-일]-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00700
3-[5-(4-에테인술포닐-피페라진-l-일메틸)-티아졸-2-일]-1-(4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-유리아 하이드로클로라이드 (48 mg, 0.078mmol), TEA (24 μL, 0.17mmol) 및 사이클로펜테인 카르보닐클로라이드 (11 μL, 0.086mmol)을 사용하여 일반 과정 (N)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 19 mg (40%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8. 22 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.31 (m, 4H), 2.97 (m, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.45-2. 05 (m, 21H), 1.37 (t, 3H), 0.87-1. 10 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/z 609 (M+1).
실시예 430
3-[5-(4- 에테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-1-[1-(4- 플루오로 - 벤조일 )피페리딘-4-일]-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00701
3-[5-(4-에테인술포닐-피페라진-1-일메틸)-티아졸-2-일]-1-(4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-유리아 하이드로클로라이드 (46 mg, 0.075mmol), TEA(26 μL, 0.19mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(10 μL, 0.083mmol)을 사용하여 일반 과정 (N)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 41 mg(86%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ8. 07 (s,1H), 7.45 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 3.86 (m,1H), 3.65 (s, 2H), 3.32 (m, 5H), 2.73-3. 13 (m, 6H), 2.55 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.48-1. 87 (m, 8H), 1.37 (t, 3H), 0.90-1. 13 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/z 635 (M+1).
실시예 431
4-[3-[5-(4- 디메틸술파모일 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-1-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00702
4-[3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (202 mg, 0.45mmol), 피페라진 술폰산 다이메틸아미드 하이드로클로라이드 (132 mg, 0.58mmol), 트라이에틸 아민 (80μL, 0.58mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (118 mg, 0.53mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 110 mg (39%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8. 43 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.57-2. 03 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.82-0. 97 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 628 (M+1).
실시예 432
4-{2-[3-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-우 레이도 ]-티아졸-5- 일메틸 }-피페라진-1- 술폰산다이메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00703
4-{2-[3-(4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일메틸}-피페라진-1-술폰산다이메틸아미드 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.088mmol), TEA(31μL, 0.22mmol) 및 사이클로펜테인 카르보닐 클로라이드 (13 μL, 0.11mmol)을 사용하여 일반 과정 (N)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 27 mg (49%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8. 62 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 1.38-2. 19 (m, 21H), 1.05 (d, 3H), 0.81-0. 98 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 624 (M+1).
실시예 433
4-{2-[3-[1-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-4-일]-3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일메틸 }-피페라진-1- 술폰산다이메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00704
4-{2-[3-(4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일메틸}-피페라진-1-술폰산다이메틸아미드하이드로클로라이드 (47 mg, 0.083mmol), TEA(26μL, 0.19mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (10μL, 0.083mmol)을 사용하여 일반 과정 (N)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 39 mg (73%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ8. 17 (br, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.82 (m,1H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (m, 5H), 3.03 (m,1H), 2.82 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.36-1. 87 (m, 6H), 1.15 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.80-0. 99 (m,1H) ppm; HPLC-MS: m/z650 (M+1).
실시예 434( TTP -00212496)
{4-12-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00705
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-카르복실산(53 mg, 0.15mmol),1-모르폴린-4-일- 2-피페라진-1-일-에타논 (39 mg, 0.23mmol), 및 HBTU (74 mg, 0.19mmol)의 무게를 재고 25 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. DMF (2 mL) 및 다이EA (52μL, 0.30mmol)을 첨가하였다. 반응을 질소하에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (10 mL)으로 희석시켰고 포화 수성 NH4Cl (10 mL)으로 식혔다. EtOAc (2 x 5 mL)로 분리와 추출 후에 조합된 유기 부분을 MgS04 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% EtOAc 및 1% MeOH inCH2Cl2)으로 정제하여 37 mg (49%)의 원하는 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 506 (M+1).
실시예 435
{4-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00706
{4-[2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)- 티아졸-5-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 (16 mg, 0.32mmol)을 사용하여 일반과정 (F)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 6 mg (39%)의 원하는 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS:m/z478 (M+1).
실시예 436
1,1- 디사이클로헥실 -3-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-티아졸-2-일}- 유리아
Figure 112012001641379-pat00707
2-(3,3-디사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-카르복실산 (53 mg, 0.15mmol), 1-모르폴린-4-일- 2-피페라진-1-일-에타논 (42 mg,0. 19mmol), 및 HBTU (71 mg, 0.19mmol)의 무게를 재고 25 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. DMF (2 mL)와 다이EA (65 μL, 0.37mmol)를 첨가하였다. 반응을 질소하에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (10 mL)로 희석시켰고 포화 수성NH4Cl (10 mL)로 식혔다.
EtOAc (2 x 5 mL)로 분리와 추출 후에 조합된 유기 부분을 MgS04 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10% EtOAc 및 1% MeOH)로 정제하여 17 mg (31 %)의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ8. 26 (br,1H), 7.65 (s,1H), 3. 82 (s, 2), 3.65 (m, 8H), 3.33 (m, 6H), 2.58 (m, 4H), 1.59-2. 17 (m, 12H), 1.12-1. 20 (m, 6H), 0.80-0. 92 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 547 (M+1).
실시예 437
4-[3-{5-[4-(2- 메톡시카르보닐 -아세틸)-피페라진-1- 일메틸 ]-티아졸-2-일}-1-(4-메틸- 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00708
4-[3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (68 mg, 0.15mmol), 3-옥소-3-피페라진-1-일-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.19mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (38 mg, 0.18mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 23 mg (25%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
HPLC-MS:m/z 621 (M+1).
실시예 438
3-(4-{2-[3-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-3-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일메틸 }-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00709
3-(4-{2-[3-(4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일메틸}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (17 mg, 0.032mmol), TEA(10μL, 0.050mmol) 및 1-부티릴 클로라이드(5μL, 0.039mmol)를 사용하여 일반 과정 (N)에서 기술된 바와 같이 제조되었고 정제 후에 12 mg (65%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8. 67 (br, 1H), 7. 08 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.53-1. 81 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.05 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 0.79-0. 94 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: m/z 591 (M+1).
실시예 439
1- 사이클로헵틸 -3-[5-(4- 에테인술포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-티아졸-2-일]-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00710
1-사이클로헵틸-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-유리아 (100 mg, 0.28mmol), 에테인 술포닐 피페라진 하이드로클로라이드 (68 mg, 0.30mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (70 mg, 0.33mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 18 mg (13%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ7. 89 (br,1H), 7.11 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.93 (m, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.46-1. 83 (m, 12H), 1.37 (t, 3H), 1.20-1. 35 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.82 (m,1H) ppm; HPLC-MS:m/z 526 (M+1).
실시예 440
4-{2-[3- 사이클로헵틸 -3-(4-트랜스- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일메틸}-피페라진-1- 술폰산다이메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00711
1-사이클로헵틸-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-유리아 (100 mg, 0.28mmol), 피페라진술폰산 다이메틸 아미드 하이드로클로라이드 (69 mg, 0.30mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드 (70 mg, 0.33mmol)을 사용하여 일반 과정 (P)에서 기술한 바와 같이 제조되었고 정제 후에 16 mg(11 %)의 원하는 생성물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 541 (M+1).
실시예 441
1- 사이클로헵틸 -3-(5- 하이드록시메틸 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00712
MeOH (1 mL)중의 1-사이클로헵틸-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-1-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-유리아 (20 mg, 0.055mmol) 및 리튬 보호하이드라이드 (THF중의 45μL, 2M)를 사용하여 제조됨. 워크업 없는 정제 (실리카 겔, CH2Cl2중의 10% EtOAc 및 2%MeOH)로 20 mg (99%)의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) :δ8. 90 (br,1H), 7.18 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (br, 1H), 3.43 (m,1H), 2.07 (m, 2H), 1.65-1. 83 (m, 8H), 1.43-1. 65 (m, 7H), 1.21-1. 43 (m, 2H), 0.99-1. 14 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.85-0. 89 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: m/z 366 (M+1).
실시예 442
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 하이드록시메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00713
MeOH (1 mL)중의 1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (50 mg, 0.15mmol) 및 리튬 보호하이드라이드(95μL, THF중의 2M)를 사용하여 제조하였다. 워크업 없는 정제 (실리카 겔, CH2Cl2중의 10% EtOAc 및 2%MeOH)로 49 mg (97%)의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8. 12 (br, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.60-2. 07 (m, 12H), 1.09-1. 42 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 338 (M+1).
실시예 443
{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00714
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 (210 mg, 0.6mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 (HCl 염, 75 mg, 0.6mmol)로부터 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 30 % 수율(76 mg)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) :δ 8. 06 (s,1H), 7.65 (s,1H), 4.24 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.10- 1.90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z423 (M+1).
실시예 444
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4-(모르폴린-4-카르보닐) 티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00715
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 (210 mg, 0.60mmol) 및 모르폴린 (52 mg, 0.60mmol)로부터 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 24 % 수율(61 mg)에서 제조되었다.
1H NMR (d6-DMSO) : δ8. 10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 421 (M+1).
실시예 445
2(S)-{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-4- 카르보닐아미노 ) 프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00716
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 (210 mg, 0.60mmol) 및 (S)-알라닌 메틸 에스테르 (HCl 염, 84 mg, 0.6mmol)로부터 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 17 % 수율로 (44 mg) 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) :δ 8. 00 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 4.79 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.60- 1.90 (m, 14H), 1.52 (d, 3H), 1.10-1. 40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 437 (M+1).
실시예 446
2(S)-{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-4-카르보닐]-아미노} 프로피온산
Figure 112012001641379-pat00717
일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 94 % 수율 (36 mg)로 제조되었다. 2(S)-{ [2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르보닐]-아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.09mmol)의 가수분해.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) :δ8. 00 (s,1H), 7.62 (s,1H), 4.66 (m,1H), 3.44 (m, 2H), 1.60- 1.90 (m, 14H), 1.55 (d, 3H), 1.10-1. 40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z423 (M+1).
실시예 447
2-{ [2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-4-카르보닐] 아세트산
Figure 112012001641379-pat00718
2-{ [2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르보닐]-아미노} 아세트산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.14mmol)의 가수분해에 의해 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 95 % 수율 (56 mg)로 제조되었다.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) :δ 8. 06 (s,1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z409 (M+1).
실시예 448
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4-(피리딘-2- 일옥시메틸 )-티아졸-4-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00719
1,1-디사이클로헥실-3-(4-하이드록시메틸티아졸-2-일) 유리아 (180 mg, 0.5mmol)는 5.0 mL 무수 DMF에 용해하였고 30분동안 실온에서 NaH (60 mg, 1.50mmol)으로 처리하였다. 2-브로모피리딘 (70 μL, 0.75mmol)의 첨가 후에, 결과의 용액을 12시간동안 95℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, DMF 용액을 20 mL 물로 희석시켰고 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2x10 mL)으로 세척하였고, 황산나트륨 위에서 건조시켰고 황색 오일로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 후에, 원하는 생성물을 25 mg (11.5 %) 수율로 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 10. 80 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z415 (M+1).
실시예 449
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4-(피리딘-2- 일옥시메틸 )-티아졸-4-일] 유리아
Figure 112012001641379-pat00720
[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-일] 아세트산 에틸 에스테르 (2.0 g, 5.1mmol)의 가수분해에 의해 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 정량적인 수율로 (1.85 g) 제조되었다.
1H NMR (4:1 CDCl3-CD30D) :s6. 60 (s, 1H), 3.46 (m, 4H), 1.15-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC- MS:m/z366 (M+1).
실시예 450
{{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-4- 일메틸 ]- 카바모일 }- 메틸 } 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00721
3-(4-아미노메틸티아졸-2-일)-1,1-디사이클로헥실-유리아 (96 mg, 0.28mmol) 및 Boc-글리신 (60 mg, 0.30mmol)로부터 일반 과정 (K)에서 기술한 바와 같이 29 % 수율로 (40 mg)제조되었다.
1H NMR(CDCl3) : δ6. 80 (s,1H), 6.60 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.15-1. 90 (m, 20H), 1.10 (s, 9H) ppm; HPLC-MS:m/z494 (M+1).
실시예 451( TTP -00203346)
1,1- 디사이클로헥실 -3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00722
나트륨 트라이아세톡시보호하이드라이드을 환원제로 사용하여 1, 1-디사이클로헥실-3-(4-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (101 mg, 0.3mmol) 및 모르폴린 (30 μL, 0.3mmol)로부터 일반 과정 A에서 기술한 바와 같이 30 % 수율(30 mg)로 1, 1-디사이클로헥실-3-(4-모르폴린-4-일메틸-티아졸-2-일)-유리아를 제조하였다.
HPLC-MS: m/z 407 (M+1).
실시예 452
1, 1- 디사이클로헥실 -3-{4-[2-(피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-티아졸-2-일}- 유리아
Figure 112012001641379-pat00723
1, 1-디사이클로헥실-3-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-유리아 (50mg, 0.14 mmol ; 0.5 mmol NaH, DMF 용매로서) 및 2-브로모피리딘 (20 mg, 0.14mmol)의 나트륨 염으로부터 1,1-디사이클로헥실-3-{4-[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-티아졸-2-일}-유리아를 제조하였다. 수성 워크업 후에, 결과의 오일을 실리카 겔에서 정제하여 1, 1-디사이클로헥실-3-{4-[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-티아졸-2-일}-유리아를 20 mg (33 %) 수율로 제공하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ8. 08 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.80 (t,1H), 6.67 (d,1H), 6.47 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z429 (M+1).
실시예 453
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-4- 일메틸술파닐 )-1H- 이미다졸 -4-카르복실산
Figure 112012001641379-pat00724
일반 과정 L에서 기술한 바와 같이 2-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-일메틸술파닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 1, 1-디사이클로헥실-3-(4-브로모메틸-티아졸-2-일) 유리아 및 2-메르캅토-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 20% 수율로 제조하였다. 일반 과정 F를 사용하여 에스테르 (30 mg, 0.06mmol)를 가수분해하여 2-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-일메틸술파닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 80 % 수율로 (22 mg) 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 464 (M+1).
실시예 454
3-{[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이도 )-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-벤조산
Figure 112012001641379-pat00725
일반 과정 F에서 기술한 바와 같이 3-{ [2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-5카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르로부터 3-{[2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-벤조산을 40 % 수율로 제조하였고, 이것을 차례로 2-(3,3-디사이클로헥실우레이도)-티아졸-4-카르복실산 및 메틸-3-아미노 벤조에이트를 사용하여 일반 과정 H에서 기술한 바와 같이 21 % 수율로 제조하였다.
HPLC-MS: m/z 471 (M+1).
실시예 455
4-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이데오 )-티아졸-5- 일술파닐 ] 벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00726
3-(5- 브로모티아졸-2-일)-1, 1-비스-4-메틸사이클로헥실) 유리아 및 4-메르캅토-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (E)에서 기술한 바와 같이 20 % 수율 (47 mg)로 제조되었다.
1H NMR (CDCl3) :δ 8.10 (s,1H), 7.89 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z474 (M+1).
실시예 456
4-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이데오 )-티아졸-5- 일술파닐 ]벤조산
Figure 112012001641379-pat00727
4-[2-(3,3다이사이클로헥실우레이데오)-티아졸-5-일술파닐] 벤조산 메틸 에스테르 (30 mg, 0.06mmol)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 85% 수율 (24 mg)로 제조하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.83 (d, 2H), 7.67 (s,1H), 7.22 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 460 (M+1).
실시예 457
{4-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이데오 )-티아졸-5- 일술파닐 ]- 페닐 }-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00728
3-(5- 브로모티아졸-2-일)-1, 1-비스-4-메틸사이클로헥실) 유리아 및 4-메르캅토벤젠아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (E)에서 기술한 바와 같이 15% 수율 (37 mg)로 제조됨.
1HNMR (CDCl3) :δ 8.00 (s,1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d,1H), 7.19 (d,1H), 7.16 (d,1H), 7.13 (d,1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 488 (M+1).
실시예 458
{4-[2-(3,3- 디사이클로헥실우레이데오 )-티아졸-5- 일술파닐 ]- 페닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00729
{4-[2-(3,3-디사이클로헥실우레이데오)-티아졸-5-일술파닐]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (21 mg, 0.04mmol)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 90 % 수율 (18 mg)로 제조됨.
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.49 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 474 (M+1).
실시예 459
3-(2-[3- 사이클로헥실 -3-(4-트랜스- 메틸사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일)-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00730
THF (5 mL)중의 사이클로헥실-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (350 mg, 1.00mmol) 및 (카르베톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인 (420 mg, 1.20mmol)의 용액을 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) 3-{2-[3-사이클로헥실-3-(4-트랜스-메틸사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일}-아크릴산 에틸 에스테르 (300 mg)를 73 % 수율로 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ8.20 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.50-2. 00 (m, 12H), 1.40-1. 50 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.0-1. 20 (M, 5H), 0.91 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 420 (M+1).
실시예 460
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4-트랜스- 메틸사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일}-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00731
3-{2-[3-사이클로헥실-3-(4-트랜스-메틸사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일}-아크릴산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.48mmol)를 Pd/C (300 mg)위에서 수소 (60 psi, 압력 반응 용기)로 환원하여 정제 후에 3-{2-[3-사이클로헥실-3-(4-트랜스-메틸사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일}- 프로피온산 에틸 에스테르 (110 mg) (실리칼 겔, 헥세인중의 20% 에틸 아세테이트)를 수득하였다.
일반 과정 F에 따라서 NaOH를 사용하여 3-{2-[3-사이클로헥실-3-(4-트랜스-메틸사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일}-프로피온산 에틸 에스테르 (100 mg)를 가수분해하여 85 mg (91 % 수율)의 3-{2-[3-사이클로헥실-3-(4-트랜스-메틸사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일}-프로피온산을 제공하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.94 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.10-1. 90 (m, 19H), 0.85 (d, 3H) ppm; HPLC-MS:m/z394 (M+1).
실시예 461
2-(3,3- 디사이클로헥실reido )-티아졸-5- 카르복실산 -(2- 메테인술포닐에틸 ) 아미드
Figure 112012001641379-pat00732
2-(3,3다이사이클로헥실우레이도) 티아졸-5-카르복실산 (175 mg, 0.5mmol) 및 2-아미노에틸메틸술폰 (HCl 염, 80 mg, 0.5 mmol)으로부터 일반 과정 (H)에서 기술된 바와 같이 75 % 수율 (170 mg)로 제조됨.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.83 (s,1H), 7.77 (d, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.10-1. 90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:m/z457 (M+1).
실시예 462
2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 메틸사이크헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00733
사이클로헥실-(4메틸사이클로헥실)-아민 (6.2g, 32mmol) 및 메틸-2-아미노티아졸-5-카르복실레이트 (5.0 g, 31.6 mmol)로부터 일반 과정 (C)에서 기술한 바와 같이 69 % 수율 (8. 3 g)로 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 8.00 (s,1H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 1.15-2. 00 (m, 19H), 1.02 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 380 (M+1).
실시예 463
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 페닐 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00734
3-(5-브로모- 티아졸-2-일)-1-사이클로헥실-1-(4-페닐-사이클로헥실)-유리아 (463 mg, 1.0mmol) 및 메틸티오글리콜레이트 (212 mg, 2.0mmol)로부터 일반 과정 (D)에서 기술한 바와 같이 60 % (292 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 8.16 (br,1H), 7.42 (s, 1H), 7.18-7. 38 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (br,1H), 3.44 (br, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.17-2. 02 (m, 18H) ppm; HPLC-MS: m/z 488 (M+1).
실시예 464
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4- 페닐 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }아세트산
Figure 112012001641379-pat00735
{2-[3-사이클로헥실-3-(4-페닐-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 메틸 에스테르 (244 mg, 0.5mmol)로부터 일반 과정 (F)에서 기술한 바와 같이 80 % (190 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR (CDCl3) : δ 12. 02 (br, 1H), (8.32 (br, 1H), 7.14-7. 39 (m, 6H), 3.45 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.07-1. 96 (m, 18H) ppm; HPLC-MS: m/z 474 (M+1).
실시예 465
1,1- 비스 -(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00736
3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1, 1-디-피페리딘-4-일-유리아 (97 mg, 0.25mmol) 및 아세틸 클로라이드 (78 mg, 1 mmol)로부터 일반 과정 (N)에서 기술한 바와 같이 65% (76 mg) 수율로 제조됨.
1H NMR(CDCl3) :δ 7.38 (br,1H), 7.19 (s,1H), 4.76 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.34 (m, 2H) ppm; HPLC-MS:m/z 473 (M+1).
실시예 466
1- 사이클로헵틸 -3-(5- 포르밀티아졸 -2-일)-1-(트랜스-4- 메틸사이클로헥실 ) 유리아
Figure 112012001641379-pat00737
2-아미노-5-포르밀티아졸 (2.56 g, 20.0mmol), 카르보닐다이이미다졸 (3.25 g, 20.0mmol) 및 촉매량의 DMAP를 60 mL THF에서 50℃에서 3시간동안함께 가열하였다. 이 용액에 사이클로헵틸-(트랜스-4-메틸사이클로헥실) 아민 (4.18 g, 20.0mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2-EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 1,1-디사이클로헥실-3-(5-포르밀-티아졸-2-일)-유리아 (2.3 g, 31 % 수율)을 얻었다.
HPLC-MS: m/z 364 (M+1).
실시예 467
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헵틸 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00738
4-사이클로헵틸아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 427 (M+1).
실시예 468
[2-(3- 사이클로헵틸 -3- 사이클로펜틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00739
사이클로헵틸-사이클로펜틸아민 및 5- 아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 [2-(3-사이클로헵틸-3-사이클로펜틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르 가 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 398 (M+1).
실시예 469
[2-(3- 사이클로부틸 -3- 사이클로헵틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산
Figure 112012001641379-pat00740
[2-(3-사이클로헵틸-3-사이클로부틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르는 사이클로헵틸-사이클로부틸아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 384 (M+1).
실시예 470
{2-[3- 사이클로부틸 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00741
{2-[3-사이클로부틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르가 사이클로부틸-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS : m/z 384 (M+1).
실시예 471
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헵틸 -1-(1- 에테인술포닐 -피페리딘-4-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00742
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헵타논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z449 (M+1).
실시예 472
{[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-일]- 메틸 -아미노}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00743
다이사이클로헥실아민 및 [ (2-아미노- 티아졸-5-일)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 867 (2M+Na).
실시예 473
3-[2-(3- 사이클로부틸 -3- 사이클로헵틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00744
사이클로헵틸-사이클로부틸아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-사이클로헵틸-3-사이클로부틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산 에틸 에스테르가 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다 HPLC-MS:m/z398 (M+1).
실시예 474
3-[2-(3- 사이클로헵틸 -3- 사이클로펜틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00745
사이클로헵틸-사이클로펜틸아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-사이클로헵틸-3-사이클로펜틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산 에틸 에스테르는 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 412 (M+1).
실시예 475
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(1- 사이클로부테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00746
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 439 (M+1).
실시예 476
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00747
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 453 (M+1).
실시예 477
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-(1- 펜타노일 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00748
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸 을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 442 (M+1).
실시예 478
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-술폰산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure 112012001641379-pat00749
다이사이클로헥실아민, N-아세트아미노-5- 티아졸술포닐 클로라이드 및 2-디메틸아미노에틸아민을 사용하여 실시예 173에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 458 (M+1).
실시예 479
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-술폰산 (2- 디에틸아미노 -에틸)-아미드
Figure 112012001641379-pat00750
다이사이클로헥실아민, N-아세트아미노-5티아졸술포닐 클로라이드 및 2-디에틸아미노에틸아민을 사용하여 실시예 173에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 486 (M+1).
실시예 480
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5-술폰산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
Figure 112012001641379-pat00751
다이사이클로헥실아민, N-아세트아미노-5티아졸술포닐 클로라이드 및 1-(2-아미노에틸) 피페리딘을 사용하여 실시예 173에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 501(M+1).
실시예 481
1- 사이클로헥실 -1-(트랜스-4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00752
일반 과정 (A)를 사용한 [트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민 및 2- 아미노티아졸의 반응은 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-1-사이클로헥실-3-티아졸-2-일-유리아를 제공하였다. 1시간동안 실온에서 THF 중에서 테트라부틸암마늄클로라이드 (1.1 당량)의 첨가에 의한 실릴 보호 기의 제거 및 이어지는 플래시 크로마토그래피로 표제화합물을 수득하였다.
HPLC-MS:m/z 324 (M+1).
실시예 482
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2- 디에틸아미노 - 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00753
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 2-디에틸아미노-에테인티올을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 439 (M+1).
실시예 483
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(3-디메틸아미노- 프로필술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00754
1,1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 3-디메틸아미노-1-프로필클로라이드을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 425 (M+1).
실시예 484
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(4, 5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00755
1,1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 2-클로로메틸-2-이미다졸린을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 422 (M+1).
실시예 485
3-[5-(2- 아제판 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1, 1- 디사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00756
1,1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토- 티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 2-(헥사메틸렌이미노) 에틸클로라이드을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨 HPLC-MS:m/z 465 (M+1).
실시예 486
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헵틸 -1-(1- 페닐메테인술포닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00757
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헵타논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨. HPLC-MS:m/z 511 (M+1).
실시예 487
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 메테인술포닐 -티아졸-2-일)-유 리아
Figure 112012001641379-pat00758
다이클로로메테인에서 16시간동안 실온에서 몬트모릴로나이트 클레이, 옥손 (2.5 당량)를 사용하여 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-사이클로헥실-3-(5-메틸술파닐-티아졸-2-일)-유리아 (실시예 339)를 산화함으로써 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC에 의해 정제하였다.
HPLC-MS:m/z 430 (M+1).
실시예 488
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4- 메틸 -5-(2-모르폴린-4-일- 에테인술포닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00759
다이클로로메테인에서 16시간동안 실온에서 몬트모릴로나이트 클레이, 옥손 (2.5 당량)을 사용하여 1,1-디사이클로헥실-3-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-에테인술파닐)- 티아졸-2-일]-유리아 (실시예 309)를 산화함으로써 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC에 의해 정제하였다.
HPLC-MS:m/z 500 (M+1).
실시예 489
1,1- 디사이클로헥실 -3-[4- 메틸 -5-(2-피페리딘-1-일- 에테인술포닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00760
다이클로로메테인에서 16시간동안 실온에서몬트모릴로나이트 클레이, 옥손 (2.5 당량)을 사용하여 1,1-디사이클로헥실-3-[4-메틸-5-(2-피페리딘-1-일-에테인술포닐)-티아졸-2-일]-유리아 (실시예 302)를 산화함으로써 제조되었다. 표제 화합물을 HPLC에 의해 정제하였다.
HPLC-MS:m/z 498 (M+1).
실시예 490
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(6-옥소-피페리딘-3(S)-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00761
5-사이클로헥실아미노피페리딘-2-온 및 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-사이클로헥실-3-(6-옥소-피페리딘-3(S)-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 413 (M+1).
실시예 491
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 에텐술포닐 -4- 메틸 -티아졸-2-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00762
다이클로로메테인에서 16시간동안 실온에서 몬트모릴로나이트 클레이, 옥손 (2.5 당량)을 사용하여 실시예 309를 산화함으로써 제조된 두번째 생성물. 표제 화합물을 HPLC에 의해 정제하였다.
HPLC-MS:m/z 412 (M+1).
실시예 492
(2-{3- 사이클로헥실 -3-[1-(티오펜-2-카르보닐)- 피롤리딘 -3(R)-일]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산
Figure 112012001641379-pat00763
3(R)-아미노-1-Boc-피롤리딘을 사용하여 실시예 271와 동일한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS:m/z 495 (M+1).
실시예 493
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헵틸 -1-[1-(프로페인-1- 술포닐 )-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00764
3-아미노-l-Boc-피페리딘, 사이클로헵타논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨 HPLC-MS:m/z463 (M+1).
실시예 494
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헵틸 -1-(1- 사이클로펜테인카르보닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00765
3-아미노-1-Boc-피페리딘, 사이클로헵타논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨 HPLC-MS:m/z 453 (M+1).
실시예 495
3-[2-(3- 사이클로헥실 -3-인단-2-일- 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00766
인데인, 사이클로헥사논 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 342와 동일한 방식으로 제조됨. HPLC-MS:m/z 446 (M+1).
실시예 496
3-{2-[3- 사이클로부틸 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00767
{2-[3-사이클로부틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르가 사이클로부틸-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 398 (M+1).
실시예 497
3-{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}- 프로피온산
Figure 112012001641379-pat00768
{2-[3-사이클로펜틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르는 사이클로펜틸-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨. 일반 과정 (F)을 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 412 (M+1).
실시예 498
3-2-[3- 사이클로헵틸 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }- 프로피온산
Figure 112012001641379-pat00769
{2-[3-사이클로헵틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르는 사이클로헵틸-(트랜스-4-메틸- 사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 기술한 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 440 (M+1).
실시예 499
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(1- 사이클로프로페인카르보닐 -피페리딘-4-일)- 유리아
Figure 112012001641379-pat00770
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨 HPLC-MS:m/z 411 (M+1).
실시예 500
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(1- 사이클로부테인카르보닐 -피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00771
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨 HPLC-MS:m/z 447 (M+1).
실시예 501
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-[1-(2- 사이클로프로필 -아세틸)-피페리딘-4-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00772
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS: m/z 447 (M+1).
실시예 502
4-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산
Figure 112012001641379-pat00773
4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5-클로로-2-아미노티아졸를 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 443 (M+1).
실시예 503
1,1- 디사이클로헥실 -3-{5-[2-(1H- 테트라zol -5-일)- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}-유리아
Figure 112012001641379-pat00774
1, 1-디사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 5-(2-클로로에틸)-1H-테트라졸을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 437 (M+1).
실시예 504
1-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-3(S)-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 유리아
Figure 112012001641379-pat00775
1-(3(S)-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS :m/z 385 (M+1).
실시예 505
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-3(S)-일)-3- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00776
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-3(S)-일)-3-사이클로헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르는 1-(3(S) 사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에타논 및 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 441 (M+1).
실시예 506
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(4,4- 디플루오로 - 사이클로헥실 )-유리아
Figure 112012001641379-pat00777
사이클로헥실-(4, 4-디플루오로-사이클로헥실)- 아민 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)를 사용하여 제조됨
HPLC-MS:m/z 378 (M+1).
실시예 507
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(1- 사이클로프로페인카르보닐 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00778
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 425 (M+1).
실시예 508
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-[5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00779
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2-클로로에틸) 피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z480 (M+1).
실시예 509
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(2- 아제판 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1-사 이클로헥 실- 유리아
Figure 112012001641379-pat00780
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 2-(헥사메틸렌이미노)에틸클로라이드를 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 508 (M+1).
실시예 510
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-[5-(2- 디에틸아미노 - 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00781
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)- 유리아, 디티오에리트리톨 및 2-디에틸아미노-에테인티올을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
실시예 511
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2-피페리딘-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00782
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2-클로로에틸) 피페리딘을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z508 (M+1).
실시예 512
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00783
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2-클로로에틸) 피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 494 (M+1).
실시예 513
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2-모르폴린-4- 일에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00784
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2- 클로로에틸) 모르폴린을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 510 (M+1).
실시예 514
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(2- 아제판 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00785
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 2-(헥사메틸렌이미노) 에틸클로라이드를 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 기술한 바와 같이 제조됨
HPLC-MS:m/z 522 (M+1).
실시예 515
1-(I-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-인단-2-일- 유리아
Figure 112012001641379-pat00786
인데인, N-아세틸피페리딘-4-온 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 419 (M+1).
실시예 516
{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-인단-2-일- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00787
인데인, N- 아세틸피페리딘-4-온 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-인단-2-일-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정 (F)을 사용하여 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 475 (M+1).
실시예 517
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4,4- 디플루오로 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00788
사이클로헥실-(4, 4-디플루오로-사이클로헥실)- 아민 및 5-아미노티아졸-2-메르캅토아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)와 (B)를 사용하여 {2-[3-사이클로헥실-3-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS: m/z 434 (M+1).
실시예 518
1- 사이클로헥실 -3-(5- 메틸술파닐 -티아졸-2-일)-1-[1-(티오펜-2-카르보닐)- 피롤리딘 - 3(R)-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00789
1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-1-[1-(티오펜-2-카르보닐)-피롤리딘-3 (R)-일]-유리아, 다이티오에리트리톨 및 메틸요오드화물을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 451 (M+1).
실시예 519
1- 사이클로헥실 -1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2-모르폴린-4-일- 에틸술파닐 )- 티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00790
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2- 클로로에틸) 모르폴린 을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z468 (M+1).
실시예 520
1- 사이클로헥실 -1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2-피페리딘-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 유리아
Figure 112012001641379-pat00791
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 N-(2-클로로에틸) 피페리딘을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 466 (M+1).
실시예 521
3-[5-(2- 아제판 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1- 사이클로헥실 -1-(트랜스-4-메틸- 사이클로헥실 )- 유리아
Figure 112012001641379-pat00792
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-유리아, 다이티오에리트리톨 및 2-(헥사메틸렌이미노) 에틸 클로라이드을 사용하여 일반 과정 (H)에서 기술한 바와 같이 제조됨.
HPLC-MS:m/z 480(M+1).
실시예 522
3-{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00793
1-[4-(4- 메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-일]-에타논 및 3-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)- 프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 3-{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르는 일반 과정 (A) 및 (B)에서 기술된 바와 같이 제조됨. 일반 과정(F)를 사용한 가수분해는 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC-MS:m/z 469 (M+1).
실시예 523
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00794
{2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르는 사이클로헥실-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-머캅토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다. 일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 426 (M+1).
실시예 524
3-[2-(3- 사이클로헥실 -3- 사이클로펜틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00795
{2-[3-사이클로펜틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르는 사이클로펜틸-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-아민 및 5-아미노티아졸-2-머캅토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다. 일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 398 (M+1).
실시예 525
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헵틸 -1-(1- 프로피오닐 -피페리딘-4-일)-우리아
Figure 112012001641379-pat00796
3-아미노-l-Boc-피페리딘, 사이클로헵타논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 413(M+1).
실시예 526
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헵틸 -1-(1- 메탄술포닐 -피페리딘-4-일)-우리아
Figure 112012001641379-pat00797
3-아미노-l-Boc-피페리딘, 사이클로헵타논 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 435 (M+1).
실시예 527
1- 사이클로헥실 -3-[5-(2- 디에틸아미노 - 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1-(트랜스-4-메틸- 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00798
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 2-클로로트리에틸아민을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 454 (M+1).
실시예 528
1- 사이클로헥실 -1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(3-모르폴린-4-일- 프로필술파닐 )티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00799
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 4-(3-클로로프로필)모르폴린을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 482 (M+1).
실시예 529
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00800
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 3-클로로에틸-2이미다졸린을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 479 (M+1).
실시예 530
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(3-아미노- 프로필술파닐 )-티아졸-2-일]-1- (트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00801
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 3-클로로프로필아민을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 454 (M+1).
실시예 531
{2-[3- 사이클로펜틸 -3-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00802
{2-[3-사이클로펜틸-3-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산메틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (F)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 452 (M+1).
실시예 532
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-우 리아
Figure 112012001641379-pat00803
2 mL 디메틸포름아미드 중의 실시예 55 (0.1 mmol)에 DHOBt의 1.2 당량 및 EDAC의 1 당량을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 피페리딘 1 당량 및 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응을 EtOAc 10 ml 및 10% NaHS04 5 ml로 희석시키고, 혼합하여 분리하였다. 유기층을 물 3 ml, 포화 NaHC03 3 ml, 식염수 3 ml로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 진공에서 농축시켰다. HPLC에 의한 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 465 (M+1).
실시예 533
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-우 리아
Figure 112012001641379-pat00804
모르폴린을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 467 (M+1).
실시예 534
2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-N,N- 디에틸 - 아세트아미드
Figure 112012001641379-pat00805
디에틸아민을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 453(M+1).
실시예 535
4-{2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00806
tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 566 (M+1).
실시예 536
N-벤질-2-[2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]- 아세트아미드
Figure 112012001641379-pat00807
벤질아민을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 487 (M+1).
실시예 537
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2-모르폴린-4- 일에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00808
1-(1-부티릴-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 539 (M+1).
실시예 538
3-[5-(2- 아제판 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00809
1-(1-부티릴-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 2-(헥사메틸렌이미노)염화에틸을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 452 (M+2).
실시예 539
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00810
1-(1-부티릴-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 N-(2클로로에틸)피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 525 (M+2).
실시예 540
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-3-[5-(2- 디에틸아미노 - 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00811
1-(1-부티릴-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 2-디에틸아미노-에탄티올을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 526 (M+2).
실시예 541
1-(1- 부티릴 -피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸술파닐 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00812
1-(1-부티릴-피페리딘-4-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 이오도메탄을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 441 (M+2).
실시예 542
1-[1-(2- 사이클로프로필 -아세틸)-피페리딘-4-일]-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸티아졸 -2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00813
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 419(M+1).
실시예 543
1-(1-아세틸- 피롤리딘 -3(S)-일)-1- 사이클로헥실 -3-[5-(2-모르폴린-4-일- 에틸술파닐 )티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00814
1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-1-[1-(아세틸)-피롤리딘-3(S)-일]-우리아, 디티오에리스리톨 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 482 (M+1).
실시예 544
1-(1-아세틸- 피롤리딘 -3(R)-일)-1- 사이클로헥실 -3-[5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00815
1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-1-[1-(아세틸)-피롤리딘-3(R)-일]-우리아, 디티오에리스리톨 및 N-(2-클로로에틸)피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 466 (M+1).
실시예 545
1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1-[1-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로피오닐 )-피페리딘-4-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00816
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 447(M+1).
실시예 546
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4-히드록시- 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00817
[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민 및 5-아미노티아졸-2-머캅토아세트산에틸 에스테르를 사용하여 실시예 381에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 414 (M+1).
실시예 547
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(트랜스-4-히드록시- 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00818
[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-사이클로헥실-아민 및 5-클로로 2-아미노티아졸을 사용하여 실시예 381에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 358 (M+1).
실시예 548
{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메톡시 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산
Figure 112012001641379-pat00819
트랜스-4-메톡시사이클로헥실]-사이클로헥실-아민 and 5-아미노티아졸e-2-머캅토아세트산에틸 에스테르를 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B) 및 (F)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 428 (M+1).
실시예 549
1- 사이클로헵틸 -3-[5-(2- 디에틸아미노 - 에틸술파닐 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]-1- (트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00820
디티오에리스리톨 및 N- (2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 481(M+1).
실시예 550
1- 사이클로헵틸 -1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[4- 메틸 -5-(2- 피롤리딘 -1-일에틸술파닐)-티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00821
일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다. 디티오에리스리톨 및 N-(2-클로로에틸)피롤리딘
HPLC-MS: m/z 479 (M+1).
실시예 551
1- 사이클로헵틸 -1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[4- 메틸 -5-(2-피페리딘-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00822
일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다. 디티오에리스리톨 및 N-(2-클로로에틸) 피페리딘
HPLC-MS: m/z 493 (M+1).
실시예 552
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-[1-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로피오닐 )-피페리딘-4-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00823
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 467 (M+1).
실시예 553
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-[1-(2- 사이클로프로필 -아세틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-메틸- 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00824
4-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 439 (M+1).
실시예 554
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1- 카르복실산디메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00825
일반 과정 (G), 단계 1 내지 3에서 설명하는 바와 같이 제조된 3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아(O.8 mmol) 용액 및 10 mL 디옥산 중의 DIPEA 1.2 당량에 1 ml 디옥산 중의 염화디메틸카바모일(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 428 (M+1).
실시예 555
2-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-4- 메틸 -티아졸-5-술폰산(1- 메틸 -피페리딘-4-yl)-아미드
Figure 112012001641379-pat00826
디사이클로헥실아민 및 4-메틸-티아졸-5-술폰산(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드를 사용하여 실시예 173에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 499 (M+1).
실시예 556
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1-술폰산 디메틸아미드
Figure 112012001641379-pat00827
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 염화디메틸술파모일을 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 464 (M+1).
실시예 557
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-[1-(프로판-1-술포닐)피페리딘-4-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00828
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 염화프로판술포닐을 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 463 (M+1).
실시예 558
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00829
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 4-모르폴린카르보닐 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 470 (M+1).
실시예 559
N-(4-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1- 술포닐 }- 페닐 )- 아세트아미드
Figure 112012001641379-pat00830
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 N-아세틸술파닐릴 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 554 (M+1).
실시예 560
1,1- 디사이클로헥실 -3-5-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}- 우리아
Figure 112012001641379-pat00831
1-벤질피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 480 (M+1).
실시예 561
3-{5-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}-1,1- 디사이클로헥실 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00832
1-벤질피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 556 (M+1).
실시예 562
1,1- 디사이클로헥실 -3-{5-[2-옥소-2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일} 우리아
Figure 112012001641379-pat00833
1-페닐피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 542 (M+1).
실시예 563
1,1- 디사이클로헥실 -3-5-[2-옥소-2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}- 우리아
Figure 112012001641379-pat00834
1-(2-피리미딘일)-피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 544 (M+1).
실시예 564
1,1- 디사이클로헥실 -3-5-[2-옥소-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}- 우리아
Figure 112012001641379-pat00835
1-(2-피리딘일)-피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 543 (M+1).
실시예 565
1,1- 디사이클로헥실 -3-{5-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}- 우리아
Figure 112012001641379-pat00836
1-(4-피리딘일)-피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 543 (M+1).
실시예 566
1,1- 디사이클로헥실 -3-{5-[2-(4- 사이클로펜틸 -피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}- 우리아
Figure 112012001641379-pat00837
1-사이클로펜틸-피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 534 (M+1).
실시예 567
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5-{2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-피페라진-1-일]- 에틸술파닐 }-티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00838
1-(2-테트라하이드로퍼퍼릴)-피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 550 (M+1).
실시예 568
1,1- 디사이클로헥실 -3-5-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}- 우리아
Figure 112012001641379-pat00839
1-에틸-피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 494 (M+1).
실시예 569
4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-피페리딘-1- 카르복실산 디에틸아미드
Figure 112012001641379-pat00840
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 염화디에틸카바모일을 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 456(M+1).
실시예 570
3- l2 -(3- 사이클로헵틸 -3- 사이클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 -프로피온산
Figure 112012001641379-pat00841
[2-(3-사이클로헵틸-3-사이클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산 에틸 에스테르는 일반 과정 (A)에서 설명하는 바와 같이 사이클로헵틸-사이클로헥실아민 및 5-아미노티아졸-2-머캅토아세트산에틸 에스테르를 사용하여 제조되었다. 일반 과정 (F)를 사용하는 가수분해를 통해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 426 (M+1).
실시예 571
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-[5-(2-피페리딘-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00842
1-(l-아세틸-피페리딘-4-일)-1-사이클로헥실-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 N-(2-클로로에틸) 피페리딘을 사용하여 일반 과정 (H) 및 (I)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 494 (M+1).
실시예 572
1- 사이클로헥실 -1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸술파닐 )티아졸-2-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00843
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 N-(2-클로로에틸)피롤리딘을 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 452 (M+1).
실시예 573
1,1- 디사이클로헥실 -3-[5-(2-옥소-2-피페라진-1-일- 에틸술파닐 )-티아졸-2-일]-우 리아
Figure 112012001641379-pat00844
2mL 디메틸포름아미드 중의 실시예 55(0.1mmol)에 DHOBt 1.2 당량 및 EDAC 1당량을 첨가하였다. 1시간 동안 교반 한 후에, 피페라진 1 당량 및 디이소프로필에틸아민 1당량을 첨가하였다. 반응을 EtOAc 10 ml 및 10% NaHS04 5 ml로 희석시키고, 혼합하고 분리하였다. 유기층을 물 3 ml, 포화 NaHC03 3 ml, 식염수 3 ml로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 진공에서 농축하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 466 (M+1).
실시예 574
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-[1-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-4-일]- 우리아
Figure 112012001641379-pat00845
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 1-피페리딘카르보닐 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 468 (M+).
실시예 575
3-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(4,4- 디플루오로 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00846
실온에서 24시간 동안 DCM에서 Boc-아미노사이클로헥사논을 DAST와 반응시켜 플래쉬 크로마토그래피를 한 후에 (4,4-디플루오로-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. TFA로 Boc 탈보호한 후 일반 과정 B를 사용하여 사이클로헥사톤으로 환원성 아미노화하여 사이클로헥실-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-아민을 수득하였다. 일반 과정 (A)를 사용하여 CDI 및 5-아미노티아졸-2-머캅토프로피온산 에틸 에스테르로 처리하여 3-{2-[3-사이클로헥실-3-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 448 (M+1).
실시예 576
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-1-[1-(프로판-1-술포닐)피페리딘-4-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00847
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 3-클로로프로판-1-술포닐 클로리드를 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 463 (M+1).
실시예 577
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1- 사이클로헥실 -3-(5- 플루오로 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00848
1-(4-사이클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-에탄온 및 5-플루오로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 391 (M+23).
실시예 578
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 플루오로 -티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00849
디사이클로헥실아민 및 5플루오로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 326 (M+1).
실시예 579
1- 사이클로헥실 -3-(5- 플루오로 -티아졸-2-일)-1-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-우 리아
Figure 112012001641379-pat00850
사이클로헥실-(트랜스-4-메틸- 사이클로헥실)-아민 및 5-플루오로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 340 (M+1).
실시예 580
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 -1-(3- 시아노 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00851
사이클로헥실-(3-시아노사이클로헥실)-아민 및 5-클로로-2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 367 (M+).
실시예 581
6-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-피페리딘-1-일}-6-옥소- 헥사노인산
Figure 112012001641379-pat00852
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 아디프산을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 471 (M+).
실시예 582
1- 사이클로헥실 -1-(2- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00853
사이클로헥실- (2-메틸사이클로헥실)-아민 및 2-아미노티아졸을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 322 (M+).
실시예 583
5-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-피페리딘-1-일}-5-옥소- 펜탄산
Figure 112012001641379-pat00854
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-l-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 글루타르산을 사용하여 일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 457 (M+).
실시예 584
2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00855
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 에틸-2-브로모프로피오네이트를 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 428 (M+1).
실시예 585
7-{4-[3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥실 - 우레이도 ]-피페리딘-1-일}-7-옥소-헵탄산
Figure 112012001641379-pat00856
일반 과정 (G)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-1-피페리딘-4-일-우리아 및 피멜린산.
HPLC-MS: m/z 485 (M+).
실시예 586
(2-3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산
Figure 112012001641379-pat00857
(2-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산에틸 에스테르는 {2-[3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산에틸 에스테르 및 4-모르폴린카르보닐 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다.
일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 526 (M+).
실시예 587
2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-2- 메틸프로피온산
Figure 112012001641379-pat00858
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 에틸-2-브로모-2-메틸 프로피오네이트를 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 441 (M+1).
실시예 588
1-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}- 사이클로부탄카르복실산
Figure 112012001641379-pat00859
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 에틸-1-브로모사이클로부탄 카르복실레이트를 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 453 (M+1).
실시예 589
{2-[3-(1- 디메틸술파모일 -피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00860
{2-[3-(1-디메틸술파모일-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산에틸 에스테르는 {2-[3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산에틸 에스테르 및 디메틸술파모일 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다. 일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 520 (M+1).
실시예 590
{2-[3-(1- 디메틸카바모일 -피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00861
{2-[3-(1-디메틸카바모일-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산에틸 에스테르는 {2-[3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산에틸 에스테르 및 디메틸카바모일 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다. 일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 484 (M+1).
실시예 591
2-{2-[3- 사이클로헥실 -3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-3- 메틸부티르산
Figure 112012001641379-pat00862
1-사이클로헥실-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-(5-티오시아나토-티아졸-2-일)-우리아, 디티오에리스리톨 및 에틸-2-브로모이소발레레이트를 사용하여 일반 과정 (H)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 455 (M+1).
실시예 592
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5- 메틸술파닐 -피라진-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00863
디사이클로헥실아민 및 5-메틸술파닐-피라진-2-일아민을 사용하여 일반 과정 (A) 및 (B)에서 설명하는 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 349 (M+).
실시예 593
4-12-(3,3- 디사이클로헥실 - 우레이도 )-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐아미노 ]-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00864
에틸4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트, 디사이클로헥실아민 및 2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐 클로리드를 사용하여 실시예 173에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 556 (M+1).
실시예 594
1- 사이클로헥스 -3-엔일-1- 사이클로헥실 -3-티아졸-2-일- 우리아
Figure 112012001641379-pat00865
사이클로헥스-3-엔일-사이클로헥실아민은 일반 과정 (B)를 사용하여 사이클로헥스-3-엔일아민 및 사이클로헥사논의 환원성 아미노화에 의해서 제조되었다. 일반 과정 (A)를 사용하여 카르보닐 디이미다졸 및 2-아미노티아졸과의 반응으로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 306 (M+1).
실시예 595
3-(5- 클로로 -티아졸-2-일)-1- 사이클로헥스 -3-엔일-1- 사이클로헥실 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00866
사이클로헥스-3-엔일-사이클로헥실아민은 일반 과정 (B)를 사용하여 사이클로헥스-3-엔일아민 및 사이클로헥사논의 환원성 아미노화에 의해서 제조되었다. ㅇ일반 과정 (A)를 사용하여 5-클로로-2-아미노티아졸과의 반응으로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 341 (M+1).
실시예 596
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5-{2-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-2-옥소- 에틸술파닐 }티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00867
1-(4-메톡소페닐)피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 583(M+1).
실시예 597
3-{5-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}-1,1- 디사이클로헥실 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00868
1-아세틸피페라진을 사용하는 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 508 (M+1).
실시예 598
3-{5-[2-(4- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸술파닐 ]-티아졸-2-일}-1,1- 디사이클로헥실 - 우리아
Figure 112012001641379-pat00869
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 586 (M+1).
실시예 599
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-피페라진-1-일]-2-옥소- 에틸술파닐 }-티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00870
1-(N-메틸-4-피페리딘메틸)피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 577 (M+1).
실시예 600
1,1- 디사이클로헥실 -3-(5-{2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소- 에틸술파닐 }-티아졸-2-일)- 우리아
Figure 112012001641379-pat00871
1-(1-메틸-4-피페리딘일) 피페라진을 사용하여 실시예 532에 유사한 방식으로 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 563 (M+1).
실시예 601
3-(2-{3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00872
3-(2-3-(4-메틸-사이클로헥실)-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸에스테르는 3-{2-[3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-모르폴린카르보닐 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다. 일반 과정 (F)에 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 541 (M+1).
실시예 602
3-{2-[3-(1- 디메틸술파모일 -피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-우레이도]티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00873
3-{2-[3-(1-디메틸술파모일-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르는 3-{2-[3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르 및 디메틸술파모일 클로리드를 사용하여 실시예 554에 유사한 방식으로 제조되었다. 일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 535 (M+1).
실시예 603
3-{2-[3-(1- 디메틸카바모일 -피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥실 )-우레이도]티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00874
3-{2-[3-(1-디메틸카바모일-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르는 3-{2-[3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-피페리딘-4-일-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르 및 디메틸카바모일 클로리드를 사용하여 실시예 554에 따른 유사한 방식으로 제조되었다. 일반 과정 (F)를 사용한 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 499 (M+1).
실시예 604
3-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-1-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일]-1-(4-트랜스- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우리아
Figure 112012001641379-pat00875
표제 화합물은 디클로로에탄 중의 5-브로모-2-아미노티아졸(180 mg, 1.0 mmol), [1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-아민(300 mg, 1.0 mmol), 촉매 DMAP 및 CDI(163 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 일반 과정 (C)에 유사한 방식으로 제조되었다(227 mg, 46%).
1H NMR(CDCl3): δ 8.12(br, 1H), 7.(s, 1H), 4(s, 2H), 3.(m, 2H), 1.(m, 12H), 1.(m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 497 (M+1).
실시예 605 ( TTP -00214142)
{2-[3-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스- 메틸 - 사이클로헥실 )-우 레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }- 아세트산메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00876
표제 화합물은 3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-[1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-1-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우리아(170 mg, 0.34 mmol), 메틸 티오글리콜레이트(122 L, 1.37 mmol) 및 염기로서 분말의 K2C03(332 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 일반 과정 (D)에서 설명한 바와 같이 제조되었다(49 mg, 27%).
1H NMR(CDCl3): δ 8.28(br, 1H), 7.41(s, 1H), 6.92-7.09(m, 4H), 3.85(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.52(d, 2H), 3.40(m, 3H), 2.75(t, 2H), 2.25(m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.42(m, 2H), 1.08(m, 2H), 0.91(d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 521 (M+1).
실시예 606
{2-[3-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스- 메틸 - 사이클로헥실 )-우 레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산
Figure 112012001641379-pat00877
표제 화합물은 {2-[3-[1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산메틸 에스테르(30 mg, 0.057 mmol) 및 수산화리튬을 사용하여 일반 과정 (F)에서 설명한 바와 같이 제조되었다(17 mg, 58%)
HPLC-MS: m/z 507 (M+1).
실시예 607
3-{2-[3-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012001641379-pat00878
표제 화합물은 3-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-[1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-1-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우리아(107 mg, 0.22 mmol), 메틸 티오프로피오네이트(72 μL, 0.65 mmol) 및 염기로서 분말의 K2CO3(180 mg, 1.29 mmol)를 사용하여 일반 과정 (D)에서 설명한 바와 같이 제조되었다(42 mg, 36%).
1H NMR(CDCl3): δ 8.33(br, 1H), 7.35(s, 1H), 6.91-7.11(m, 4H), 3.88(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.53(d, 2H), 3.41(m, 1H), 2.93(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.26(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.60-1.88(m, 5H), 1.45(m, 2H), 1.10(m, 2H), 0.92(d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 535 (M+1).
실시예 608
3-{2-[3-[l-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스- 메틸 - 사이클로헥실 )- 우레이도 ]티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산
Figure 112012001641379-pat00879
표제 화합물은 3-{2-[3-[1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 메틸 에스테르(15 mg, 0.028 mmol) 및 수산화리튬을 사용하여 일반 과정 (F)에서 설명한 바와 같이 제조되었다.
HPLC-MS: m/z 521 (M+1).
약제학적 방법
글루코키나제 활성 분석(I)
글루코키나제의 화합물 활성화를 결정하기 위해서 글루코스 6-포스페이트 디히드로게나아제에 결합시켜 글루코키나제 활성을 분광계로 분석하였다. 마지막 분석은 50 mM Hepes, pH 7.1, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 0.6 mM NADP, 1 mM ATP, 0.195 μM G-6-P 디히드로게나아제(Roche, 127 671로부터), 15 nM 재조합 인간 글루코키나제를 함유한다. 글루코키나제는 N-말단 His-태그((His)8-VEQILA......Q466)로 N-말단이 잘려진 인간 간 글루코키나제이고 간에서 추출한 GK에 비해서 효소적 활성을 가진 가접합 단백질로서 대장균에서 발현된다.
His-태그된 인간 글루코키나제(hGK)의 정제를 하기와 같이 수행하였다: 50 ml 대장균 배지에서 얻은 세포 침전물을 0.25 mg/ml 리조자임 및 50 μg/ml 아지드화 나트륨을 첨가한 5 ml 추출 버퍼 A(25 mM HEPES, pH 8.0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM 머캅토에탄올)에서 재현탁시켰다. 실온에서 5분 후에, 추출 버퍼 B 5 ml(1.5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0.02 mg/ml DNase 1, 단백질분해효소 저해제 태블릿(Complete？1697498): 1 태블릿 pr. 20 ml 버퍼)를 첨가하였다. 그 후 추출물을 30분 동안 15.000 g에서 원심분리하였다. 최종 상층액을 Ni2 + 전하를 가진 1 ml 금속 킬레이트 친화성 크로마토그래피(MCAC) 칼럼에 부었다. 칼럼을 20 mM 이미다졸을 함유하는 2 부피 버퍼 A로 세척하고 이어서 his-태그된 hGK를 버퍼 A에서 20 내지 500 mM의 20분 구배를 사용하여 용출하였다. 분획(fraction)을 SDS-겔-전기영동을 사용하여 검사하고,hGK(MW: 52 KDa)을 함유하는 분획을 모았다. 최종적으로 겔여과 단계는 최종 폴리싱 및 버퍼 교환을 위해서 사용된다. 분획을 함유하는 hGK를 Superdex 75 (16/60) 겔여과 칼럼에 넣고 버퍼 B(25 mM HEPES, pH 8.0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨)로 용출한다. 정제된 hGK를 SDS-겔 정기영동 및 MALDI 질량분석기로 검사하고 최종적으로 냉동 전에 20% 글리세롤을 첨가하였다. 대체로 50 ml 대장균 배지로부터의 수득율은 순도 > 90%의 약 2-3 mg hGK이다.
측정할 화합물을 소정의 농도의 화합물을 수득하기에 충분한 양의 최종 2.5% DMSO 농도, 예를 들면 1,5, 10, 25 또는 50 μM인 웰(well)에 첨가하였다. 반응은 글루코스가 최종 농도 2,5, 10 또는 15 mM에 첨가된 후에 시작한다. 상기 분석은 96-웰 UV판을 사용하고 사용되는 최종 분석 부피는 200 μl/웰이다. 판은 5분 동안 25℃에서 인큐베이션되고 운동(kinetics)을 5분 동안 매 30초 마다 SpectraMax로 340 nm에서 측정한다. 각 화합물의 결과는 글루코키나제 효소도 결핍되고 화합물도 결핍된 "블랭크"에서 뺀 후에 화합물이 결핍된 분석에서 글루코키나제 효소의 활성화에 비해서 글루코키나제 활성의 활성화 배율로서 표현된다. 실시예 각각의 화합물은 이 분석에서의 글루코키나제의 활성화를 나타낸다. 30 μM 이하 농도에서 화합물이 결핍된 분석의 결과 보다 1.5 배 높은 글루코키나제 활성을 제공하는 화합물은 글루코키나제의 활성제로 생각된다. 화합물의 글루코키나제 민감도는 10 μM의 화합물 농도와 5 및 15 mM의 글루코스 농도에서 측정된다.
글루코키나제 활성 분석 ( II )
분리된 쥐 간세포에서 글리코겐 침전의 결정:
간세포를 2단계 관류 기술에 의해서 임으로 먹인 쥐에서 분리한다. 트리판 블루 배제에 의해서 평가되는 트리판 세포 생존력은 일관되게 80%보다 훨씬 크다. 세포를 30,000 세포/웰의 세포 밀도로 4% FCS가 있는 기본 배지(0.1 μM 덱사메타손, 100 유닛/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민 및 1 nM 인슐린이 첨가된배지 199(5.5 mM 글루코스))가 있는 콜라겐 코팅된 96-웰 판에서 평판 배양한다. 배지는 죽은 세포를 제거하기 위해서 초기 평판 배양 1시간 후에 기본 배지로 교체한다. 배지는 24시간 후에 글리코겐 합성을 유도하기 위해서 9.5 mM 글루코스 및 10 nM 인슐린이 첨가된 기본 배지로 변화되고 실험은 그 다음날 수행한다. 간세포를 사전 가온한(37℃) 버퍼 A(117.6 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.82 mM Mg2S04, 1.5 mM KH2PO4, 20 mM HEPES, 9 mM NaHCO3, 0.1% w/v HSA 및 2.25 mM CaCl2, 37℃에서 pH 7.4)로 2회 세척하고 80분 동안 15 mM 글루코스 및 시험 화합물의 증가하는 농도, 예를 들면 1,5, 10, 25, 50 또는 100 μM을 함유하는 100 μl 버퍼 A에서 인큐베이션한다. 글리코겐 양을 표준 과정(Agius, L. et al, Biochem J.266, 91-102 (1990)을 사용하여 측정하였다. 화합물이 결핍된 분석에서의 결과에 비해서 글리코겐 양을 현저히 증가시킨 이 분석에서 사용된 화합물은 이 분석에서 활성을 가지는 것으로 생각된다.
글루코키나제 활성 분석 ( III )
INS -1E 세포에서 글루코키나제 작용제에 의한 인슐린 분비의 자극
글루코스 반응 β-세포주 INS-1E를 문헌(Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992))에서 설명한 바와 같이 배양한다. 그 후 세포를 96 웰 세포 배양판으로 시드(seed)하여 웰 당 약 5x104 밀도로 키운다. 예를 들면 1,5, 10, 25, 50 또는 100 μM의 농도로 화합물을 활성화하는 글루코키나제의 첨가 유무에 따라 2.5 내지 15 mM 글루코스 농도의 Krebs Ringer Hepes 버퍼에서 2시간 동안 인큐베이션하여 글루코스 의존성 인슐린 분비의 자극을 시험하고 상층액을 ELISA(n=4)에 의한 인슐린 농도의 측정을 위해서 수집한다. 이 분석에서 사용시 화합물이 결핍된 분석에서의 결과에 비해서 글루코스에 반응한 인슐린 분비를 현저히 증가시킨 화합물은이 분석에서 활성을 가지는 것으로 생각된다.
본 발명을 그것의 어떠한 바람직한 구체예를 참고하여 기술하고 설명하는 동안, 당업자는 본 발명의 사상 및 범주를 떠나지 않고 그 안에서 다양한 변화, 변형 및 치환이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 본 명세서에서 설정된 바람직한 투여량보다 효과적인 투여량을 글루코키나제 결핍 매개 질병을 치료하는 포유동물의 대응성의 변화 결과에 따라 적용할 수 있다. 유사하게, 관찰되는 특정 약제학적 반응은 제형의 형태 및 체택된 투여 형식 뿐만아니라 선택된 특정 활성 화합물 또는 약제학적 담체 존재 여부에 따라서 그리고 그것에 의존하여 다양할 수 있고, 결과에서 이러한 기대되는 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 시험과 일치하는 것으로 생각된다.

Claims (7)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    Figure 112012001641379-pat00880

    상기식에서
    R1은
    Figure 112012001641379-pat00881
    , 또는
    Figure 112012001641379-pat00882
    이며,
    R2는
    Figure 112012001641379-pat00883
    이고,
    R5 및 R31은 독립적으로
    Figure 112012001641379-pat00884
    할로겐, 및 -CF3 ; 또는
    Figure 112012001641379-pat00885
    각각 선택적으로 R12 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐-에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐티오, -C(O)-O-CH3, 및 -C(O)-O-CH2CH3; 또는
    Figure 112012001641379-pat00886
    -C(O)-R27, -S(O)2-NR13R14 및 -S(O)2-R27
    로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R12는 할로겐, 카르복시, 메틸, 에틸 또는 프로필이며;
    R27는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 아이소부틸, 1,1,1-트라이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 페닐, 피리딜, 티오펜, 이미다졸, 또는 티아졸이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 독립적으로 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의대로 치환된 것이며;
    R15는 할로겐, 하이드록시, 카르복시, -CF3, 메틸, 또는 에틸이며;
    A는
    Figure 112012001641379-pat00887
    이고;
    R8 은 Cl, F, Br, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, 또는 -C(O)-O-CH2CH3이고, 이들의 각각은 선택적으로 R16으로부터 독립적으로선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이며;
    R16은 C1 -6-알킬, 카르복시, -NR19R20, -C(O)-O-C1 -6-알킬 또는 -C(O)NR19R20 이고; 및
    R19 및 R20은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은
    Figure 112012001641379-pat00888
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은
    Figure 112012001641379-pat00889
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R31은 -C(O)-O-CH3 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R31은 선택적으로 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 R12는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R8 은 -S-CH2-CO2H, -S-CH2-CH2-CO2H, -S-CH2-CO2-CH3, -S-CH2-CH2-CO2-CH3, -S-CH2-CO2-CH2-CH3, 또는 -S-CH2-CH2-CO2-CH2-CH3 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    {2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르;
    {2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;
    {2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;
    3-{2-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;
    (2-{3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;
    {2-[3-(1-디메틸술파모일-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;
    3-{2-[3-(1-디메틸술파모일-피페리딘-4-일)-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 ;
    {2-[3-[1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 메틸 에스테르;
    {2-[3-[1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;
    3-{2-[3-[1-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 메틸 에스테르; 및
    3-{2-[3-[l-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트랜스-메틸-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
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